KR102119198B1 - 의료용 폴리옥시프로필렌 중합체의 제조방법 및 의료용 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체의 제조방법 - Google Patents

의료용 폴리옥시프로필렌 중합체의 제조방법 및 의료용 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 불포화 에테르 함량이 낮고 착색이 억제되는 의료용 폴리옥시프로필렌 중합체 및 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체의 제조방법을 제공하는 것이다. (A) 프로필렌 옥사이드와 반응하는 활성 수소를 갖는 출발 물질에 프로필렌 옥사이드를 고리-열림 중합시켜 얻어지고 불순물로 알릴 에테르를 함유하는 폴리옥시프로필렌 중합체에, 출발 물질의 활성 수소의 몰수를 기준으로 과량의 알칼리 금속의 3차 알콕사이드를 가한 다음, 115℃ 이하에서 가열 처리하여 알릴 에테르를 프로페닐 에테르로 이성질체화하는 단계; 및 (B) 단계 (A)에서 얻은 혼합물에 무기산을 가하여 pH 4 이하로 조절한 다음, 70℃ 이하로 처리하여 프로페닐 에테르를 가수분해하는 단계.

Description

의료용 폴리옥시프로필렌 중합체의 제조방법 및 의료용 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체의 제조방법 {METHOD FOR PRODUCING MEDICAL POLYOXYPROPYLENE POLYMER, AND METHOD FOR PRODUCING MEDICAL POLYOXYPROPYLENE/POLYOXYETHYLENE BLOCK COPOLYMER}
본 발명은 폴리옥시프로필렌 중합체 및 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체의 제조방법에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명은 의료용 재료에 사용하기 위한 고순도의 폴리옥시프로필렌 중합체 및 고순도의 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체의 제조방법에 관한 것이다.
활성 수소를 갖는 출발 물질에 고리형 에테르 화합물, 예를 들어 알킬렌 옥사이드를 고리-열림 중합(ring-opening polymerization)시켜 얻어진 폴리옥시알킬렌 중합체는, 비-항원성이고, 생체적합성이 우수하며, 의료용 재료 분야에서 창상피복재, 유착방지재, 약물 서방출 재료 또는 재생의학에서의 지지체의 용도로 사용된다. 그 중, 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체는 소수성 폴리옥시프로필렌과 친수성 폴리옥시에틸렌의 조성을 변화시켜 팽창성, 유연성, 기계적 강도 또는 세포·조직 유착성을 임의로 조절할 수 있고, 이의 높은 다양성 때문에 의료용 재료로서 광범위하게 이용될 수 있다.
폴리옥시알킬렌 중합체의 제조는 보통 염기 촉매의 존재 하에 활성 수소를 갖는 출발 물질에 알킬렌 옥사이드를 고리-열림 중합시켜 수행된다. 그러나, 프로필렌 옥사이드의 고리-열림 중합이 염기 촉매를 이용하여 수행될 경우, 프로필렌 옥사이드의 이성질체화가 발생하여 프로필렌 옥사이드의 중합 반응과 동시에 알릴 알콜을 생성한다. 생성된 알릴 알콜은 새로운 중합 출발점으로 작용하여 프로필렌 옥사이드의 고리-열림 중합을 수행하고, 그 결과 폴리옥시프로필렌 중합체는 폴리옥시프로필렌 모노알릴 에테르를 함유한다.
폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체는 폴리옥시프로필렌 중합체에 에틸렌 옥사이드를 고리-열림 중합시켜 얻어진다. 이 경우, 폴리옥시프로필렌 중합체는 프로필렌 옥사이드의 이성질체화로부터 유도된 폴리옥시프로필렌 모노알릴 에테르를 함유하고, 에틸렌 옥사이드도 폴리옥시프로필렌 모노알릴 에테르의 히드록시 기로부터 중합된다. 그 결과, 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체의 모노알릴 에테르가 부생성된다.
폴리옥시프로필렌 중합체 및 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체에서 불포화 에테르, 예를 들어 알릴 에테르의 존재는 히드록시 기의 상당한 감소를 야기하고, 의료용 재료로서 사용하기 위해 히드록시 기가 다른 작용기로 화학 변환을 수행하는 경우, 이의 기능은 손상된다. 또한, 불포화 에테르는 예상치 못한 표면 활성 효과, 부작용 등에 의해 의료용 재료의 물성에 악영향을 미칠 가능성이 있다.
종래에는, 프로필렌 옥사이드의 고리-열림 중합에서 부생성된 알릴 에테르가 염기의 촉매 작용에 의해 프로페닐 에테르로 이성질체화되고, 프로페닐 에테르는 산 처리에 의해 프로피온알데히드 및 히드록시 기로 더 가수분해된다 (비-특허문헌 1). 이러한 방법을 기준으로 한 불포화 에테르 (알릴 에테르 및 프로페닐 에테르는 총괄하여 불포화 에테르라고 하며, 이하 동일함) 의 감소에 관한 많은 선행 예가 있다. 그러나, 불포화 에테르의 감소는 실제로 쉽지 않고, 거의 모든 선행 예에서, 불포화 에테르는 다량으로 남아있다.
예를 들어, 특허문헌 1에서, 수산화칼륨 또는 나트륨 메톡사이드를 이용하여 알릴 에테르를 프로페닐 에테르로 이성질체화한 다음 프로페닐 에테르를 가수분해하는 방법이 기재되어 있다. 여기에 기재된 방법에서, 비록 염기 촉매로서 알칼리 금속의 수산화물 또는 알칼리 금속의 제 1차 또는 제 2차 알콕사이드를 이용하여 120℃에서 처리될지라도, 프로페닐 에테르로 알릴 에테르의 이성질체화 효율은 낮고, 프로페닐 에테르의 차후 가수분해 후에, 불포화 에테르는 다량으로 남아있다.
불포화 에테르 함량을 충분히 감소시킬 수 있는 예로서, 비-특허문헌 2가 예시된다. 불포화 에테르는 글리세롤의 히드록시 기를 기준으로 약 10 mole%의 수산화칼륨의 존재 하에 프로필렌 옥사이드의 고리-열림 중합 후 3시간 동안 160℃에서 처리한 다음 무기산 처리를 수행하여 거의 제거된다. 그러나, 여기에 기재된 방법에 따르면, 알릴 에테르를 이성질체화하기 위해 오랜 시간 동안 160℃의 고온에서 처리하는 것이 필요하기 때문에, 폴리옥시프로필렌 중합체는 착색되기 쉽다는 단점을 갖는다. 착색 물품은 의료용 재료 분야에서 기피되기 때문에, 불포화 에테르 함량을 충분히 감소시키고 착색을 억제하는 방법의 개발이 매우 중요하다.
반면에, 알릴 에테르는 또한 산 촉매에 의해서만 프로페닐 에테르로 이성질체화되기 때문에, 특허문헌 2에서, 불포화 에테르 함량은 프로필렌 옥사이드의 고리-열림 중합 후 폴리옥시프로필렌 중합체에 무기산을 가하여 pH 2 내지 4로 조절한 다음, 80 내지 150℃로 처리하여 감소시킨다. 그러나, 여기에 기재된 방법에서 알릴 에테르의 이성질체화 효율은 낮고, 비록 낮은 pH 또는 고온에서 처리함으로써 불포화 에테르를 더 감소시키는 가능성이 있을지라도, 품질 저하, 예를 들어 자극적인 냄새가 발생하기 때문에, 이것은 의료용 재료의 제조방법으로서 적당하지 않다.
또한, 특허문헌 3에서, 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체 내에 함유된 불포화 에테르는 겔 투과 크로마토그래피에 의해 제거되며, 불포화 에테르를 함유하지 않은 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체는 의료용 재료로서 사용된다. 그러나, 여기에 기재된 방법은 기술적 측면 및 비용 문제 때문에 산업적인 규모로 적용하는데 어려움이 있다.
상기 기재된 바와 같이, 불포화 에테르 함량이 낮고 착색이 억제되는 폴리옥시프로필렌 중합체 및 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체의 제조방법에 관하여, 산업적인 규모로 용이하게 수행될 수 있는 예는 알려져 있지 않다.
일본공개특허공보 평9-40769호 일본공개특허공보 평4-153219호 일본특허번호 제 2,647,556호
J. Polymer Sci., 1960, 44, 303-311 Journal of the Chemical Society of Japan, 1993, 9, 1085-1090
본 발명의 목적은 의료용 재료에 사용되고 불포화 에테르 함량이 낮으며 착색이 억제되는 폴리옥시프로필렌 중합체 및 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 기재된 목적을 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 불포화 에테르 함량이 낮고 착색이 억제되는 폴리옥시프로필렌 중합체가, 활성 수소를 갖는 출발 물질에 프로필렌 옥사이드를 고리-열림 중합시켜 얻어진 폴리옥시프로필렌 중합체에, 출발 물질의 활성 수소의 몰수를 기준으로 과량의 알칼리 금속의 3차 알콕사이드를 가하여, 낮은 온도에서 알릴 에테르를 프로페닐 에테르로 이성질체화한 다음, 무기산을 이용하여 프로페닐 에테르를 가수분해하여 얻어질 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
구체적으로는, 본 발명은 하기 사항을 포함한다.
(1) 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 의료용 폴리옥시프로필렌 중합체의 제조방법:
(A) 프로필렌 옥사이드와 반응하는 활성 수소를 갖는 출발 물질에 프로필렌 옥사이드를 고리-열림 중합시켜 얻어지고 불순물로 알릴 에테르를 함유하는 폴리옥시프로필렌 중합체에, 출발 물질의 활성 수소의 몰수를 기준으로 과량의 알칼리 금속의 3차 알콕사이드를 가한 다음, 115℃ 이하에서 가열 처리하여 알릴 에테르를 프로페닐 에테르로 이성질체화하는 단계; 및
(B) 단계 (A)에서 얻은 생성물에 무기산을 가하여 pH 4 이하로 조절하고 70℃ 이하로 처리하여 프로페닐 에테르를 가수분해하는 단계.
(2) 단계 (B) 이후에, (C) 폴리옥시프로필렌 중합체를 물로 세척하는 단계 및 (D) 폴리옥시프로필렌 중합체를 알루미늄 및 실리콘 중 적어도 하나를 함유하는 옥사이드로 구성된 무기 흡착제로 처리하는 단계 중 적어도 하나를 수행하는 것을 특징으로 하는, (1)의 방법.
(3) (1) 또는 (2)의 방법에 의해 얻어진 폴리옥시프로필렌 중합체에 에틸렌 옥사이드의 고리-열림 중합을 수행하는 단계를 포함하는, 의료용 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체의 제조방법.
본 발명에 따르면, 폴리옥시프로필렌에 함유된 알릴 에테르를 프로페닐 에테르로의 이성질체화는 온화한 온도 조건 하에 정량적으로 이루어질 수 있으며, 그 결과, 불포화 에테르 함량을 현저히 감소시키고 착색을 억제시키는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명에 따른 제조방법은 산업적 규모로 의료용 재료에 적합한 고품질을 갖는 각각의 폴리옥시프로필렌 중합체 및 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체를 용이하게 제공할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 기재할 것이다.
의료용은 생체에 적용되는 것, 예를 들어 창상피복재, 유착방지재, 약물 서방출 재료 또는 재생의학에서의 지지체로의 사용을 의미한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 "프로필렌 옥사이드와 반응하는 활성 수소를 갖는 출발 물질"은 프로필렌 옥사이드의 고리-열림 중합을 수행하기 위한 출발 물질이다. 활성 수소를 갖는 작용기는 프로필렌 옥사이드의 고리-열림 중합의 출발점으로 작용하는 한 제한되지 않으며, 구체적으로는, 출발 물질은 히드록시 기, 아미노 기, 설파닐 기 및 카복실 기로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 갖는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 히드록시 기 및/또는 아미노 기, 가장 바람직하게는 히드록시 기이다.
히드록시 기를 갖는 출발 물질의 구체적인 예로서, 하기에 기재된 알콜이 예시된다. 일가 알콜로서, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 페놀 및 벤질 알콜이 예시된다. 이가 알콜로서, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 물, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올 및 1,4-벤젠디올이 예시된다. 삼가 이상의 다가 알콜로서, 글리세롤, 트리메틸올 프로판, 펜타에리트리톨, 디글리세롤, N,N,N',N'-테트라키스(2-히드록시프로필)에틸렌디아민, 자일리톨, 트리글리세롤, 디펜타에리트리톨, 소르비톨 및 헥사글리세롤이 예시된다. 바람직한 실시예에 따르면, 삼가 이상의 다가 알콜이 출발 물질로서 사용된다. 또한, 일반적으로, 다가 알콜 내 히드록시 기의 원자가는 8-원자가 이하가 바람직하다.
아미노 기를 갖는 출발 물질의 구체적인 예로서, 디메틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 모폴린, 아닐린, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 암모니아, 에틸렌디아민, 톨루일렌디아민 및 디에틸렌트리아민이 예시된다. 바람직한 실시예에 따르면, 2 이상의 아미노 기를 함유하는 화합물이 출발 물질로서 사용된다.
본 발명에 따른 활성 수소를 갖는 출발 물질에 프로필렌 옥사이드를 고리-열림 중합시켜 얻어진 폴리옥시프로필렌 중합체의 히드록시 기 당 수평균분자량은 300 내지 10,000이 바람직하고, 500 내지 5,000이 더 바람직하다. 여기서, 수평균분자량은 히드록실 값으로부터 변환된 수평균분자량이고, 56,100 × (출발 물질의 활성 수소 수)/(히드록실 값)으로 표시된다.
본 발명의 단계 (A)에서 사용될 수 있는 알칼리 금속의 3차 알콕사이드는 3차 알콜 내 히드록시 기의 수소 원자가 알칼리 금속으로 치환된 화합물이다.
알칼리 금속의 3차 알콕사이드를 구성하는 알칼리 금속은 리튬, 나트륨 또는 칼륨이 바람직하다. 또한, 3차 알콕사이드의 탄소 수는 4 이상이나, 6 이하가 바람직하고, 5 이하가 더 바람직하다. 알칼리 금속의 3차 알콕사이드의 구체적인 예로서, 리튬 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 리튬 tert-펜톡사이드, 나트륨 tert-펜톡사이드 또는 칼륨 tert-펜톡사이드가 바람직하고, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-펜톡사이드 또는 칼륨 tert-펜톡사이드가 더 바람직하며, 나트륨 tert-부톡사이드 또는 칼륨 tert-부톡사이드가 가장 바람직하다.
본 발명의 단계 (A)에서 알칼리 금속의 3차 알콕사이드의 작용에 의해 프로페닐 에테르로 알릴 에테르의 이성질체화를 효율적으로 진행하기 위하여, 알칼리 금속의 3차 알콕사이드의 사용량으로서, 출발 물질의 활성 수소의 몰수보다 과도하게 사용하는 것이 필요하다. 알칼리 금속의 3차 알콕사이드의 사용량이 출발 물질의 활성 수소의 몰수보다 적은 경우, 단지 폴리옥시프로필렌 중합체의 알콕사이드만 생성되고 알릴 에테르의 이성질체화 효율은 현저히 감소한다. 바람직한 실시예에 따르면, 알칼리 금속의 3차 알콕사이드의 사용량은, 출발 물질의 활성 수소의 몰수를 기준으로, 1.1 배 당량 이상, 더 바람직하게는 1.3 배 당량 이상, 더욱 더 바람직하게는 1.5 배 당량 이상, 특히 바람직하게는 2.0 배 당량 이상이다. 또한, 단계 (B)에서 사용된 무기산의 필요량 및 처리-후의 복잡성을 고려하여, 바람직하게는 5.0 배 당량 이하, 더 바람직하게는 4.0 배 당량 이하이다.
본 발명에서 단계 (A)의 처리 온도는 115℃ 이하, 바람직하게는 110℃ 이하, 더 바람직하게는 105℃ 이하, 더욱 더 바람직하게는 100℃ 이하이다. 115℃ 보다 높은 온도는 착색이 강하게 되기 때문에 바람직하지 않다.
또한, 본 발명에서 단계 (A)의 처리 온도는, 이성질체화 반응을 촉진시키는 관점에서 보면, 바람직하게는 70℃ 이상, 더 바람직하게는 80℃ 이상이다.
본 발명의 단계 (B)에서 사용될 수 있는 무기산으로서, 염산, 황산, 아황산, 질산, 인산 또는 차아인산이 바람직하고; 염산, 황산 또는 인산이 더 바람직하며, 염산 또는 황산이 더욱 더 바람직하다. 무기산은 적당한 농도로 희석하여 사용될 수 있다.
본 발명의 단계 (B)에서, 무기산을 단계 (A)에서 얻어진 생성물에 가하여 pH를 4 이하로 조절한다. pH는 바람직하게는 3 이하, 더 바람직하게는 2.5 이하, 더욱 더 바람직하게는 2 이하이다. 또한, 0 미만의 pH는 품질 저하, 예를 들어 자극적인 냄새를 야기하기 때문에, pH는 바람직하게는 0 이상, 더 바람직하게는 1 이상이다. pH가 4 이상인 경우, 산 농도가 좋지 못하기 때문에, 프로페닐 에테르의 가수분해는 불충분하거나 또는 가수분해는 오랜 시간을 필요로 한다.
본 발명에서 단계 (B)의 처리 온도는 70℃ 이하, 바람직하게는 60℃ 이하, 더 바람직하게는 50℃ 이하, 더욱 더 바람직하게는 40℃ 이하이다. 또한, 처리 온도가 0℃ 미만인 경우, 점도, 중화염의 침적 등의 증가로 인해 교반시 부하가 적용되기 때문에, 바람직하게는 0℃ 이상, 더 바람직하게는 10℃ 이상이다.
본 발명에 따르면, 단계 (B) 이후에 폴리옥시프로필렌 중합체로부터 과량의 무기산 및 중화염을 제거하는 것이 바람직하고, 구체적으로는 단계 (C) 및 단계 (D) 중 적어도 하나에 의해 이들을 제거하는 것이 바람직하다. 단계 (C) 및 단계 (D)는 개별적으로 또는 조합하여 수행될 수 있다.
단계 (C)에서 물 세척의 경우, 물 또는 알칼리 수용액이 사용될 수 있다. 알칼리 수용액의 제조에 사용될 수 있는 염기의 바람직한 예는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨(sodium hydrogen carbonate), 탄산수소칼륨 및 아세트산나트륨을 포함하고, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨이 바람직하다. 상기 기재된 염기는 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 물 세척은 반복하여 수행될 수 있다.
단계 (C)의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (B)에서 사용된 무기산을 제거하기 위해 사용된 물 또는 알칼리 수용액의 사용량을 억제하기 위하여, 무기산을 염기로 대략 중성으로 미리 중화한 다음, 물 또는 알칼리 수용액으로 물 세척하는 단계를 수행한다. 무기산의 중화에 사용될 수 있는 염기의 구체적인 예는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드 및 나트륨 에톡사이드를 포함하고, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 바람직하다.
단계 (C)에서 물 세척에 사용된 물 또는 알칼리 수용액의 사용량은, 폴리옥시프로필렌 중합체를 기준으로, 바람직하게는 0.5 내지 10 배 중량, 더 바람직하게는 1 내지 8 배 중량, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 6 배 중량이다.
단계 (C)에서, 층 분리가 유화 현상 등으로 인해 어렵거나 또는 장시간 걸리는 경우, 이러한 문제점을 개선시키기 위하여, 적당한 무기염 또는 저급 알콜을 가하여 물 세척을 수행할 수 있다. 무기염의 구체적인 예로서, 염화나트륨, 염화칼륨, 브롬화나트륨 및 브롬화칼륨이 예시되고, 염화나트륨이 바람직하다. 무기염의 사용량은, 물 세척에 사용된 물 또는 알칼리 수용액을 기준으로, 바람직하게는 1 내지 20 중량%, 더 바람직하게는 2 내지 15 중량%, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 10 중량% 이다. 또한, 저급 알콜의 구체적인 예로서, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 tert-부탄올이 예시되며, 메탄올 또는 에탄올이 바람직하다.
저급 알콜의 사용량은, 물 세척에 사용된 물 또는 알칼리 수용액을 기준으로, 바람직하게는 0.1 내지 3 배 중량, 더 바람직하게는 0.2 내지 2.5 배 중량, 더욱 더 바람직하게는 0.3 내지 2 배 중량이다. 상기 기재된 무기염 및 저급 알콜은 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
또한, 단계 (C)에서, 폴리옥시프로필렌 중합체를 적당한 유기 용매에 용해시킨 다음, 물 세척을 수행한다. 유기 용매의 구체적인 예로서, 비양성자성 용매, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 에틸 아세테이트, 헥산, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 클로로포름 또는 디클로로메탄이 예시되고, 톨루엔, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 클로로포름 또는 디클로로메탄이 바람직하고, 클로로포름 또는 디클로로메탄이 더 바람직하다. 유기 용매의 사용량은, 폴리옥시프로필렌 중합체를 기준으로, 바람직하게는 0.5 내지 10 배 중량, 더 바람직하게는 1 내지 8 배 중량, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 6 배 중량이다. 상기 기재된 유기 용매는 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
단계 (D)에서 사용될 수 있는, 알루미늄 및 실리콘 중 적어도 하나를 함유하는 옥사이드로 구성된 무기 흡착제는, 알루미늄 및 실리콘 중 하나 또는 둘 다를 함유하는 옥사이드이다. 구체적으로는, 알루미늄 옥사이드, 실리콘 디옥사이드, 알루미늄 옥사이드 및 실리콘 디옥사이드의 복합 옥사이드, 알루미늄 옥사이드 및 기타 금속의 복합 옥사이드, 및 실리콘 디옥사이드 및 기타 금속의 복합 옥사이드가 예시된다. 본 명세서에 정의된 기타 금속은 나트륨, 마그네슘 및 칼슘을 포함한다.
단계 (D)에서, 과량의 무기산을 제거하기 위하여, 산성 물질 흡착 능력을 갖는 흡착제가 바람직하며, 이의 구체적인 예는 Kyowa Chemical Industry Co., Ltd 등에 의해 제조된 KYOWAARD 시리즈 중 KYOWAARD 300 (2.5MgO·Al2O3·0.7CO3·nH2O), KYOWAARD 500 (Mg6Al2(OH)16(CO3)·4H2O), KYOWAARD 1000 (Mg4 . 5Al2(OH)13(CO3)·3.5H2O)을 포함한다. 또한, 중화염을 제거하기 위하여, 고염 흡착 능력을 갖는 흡착제가 바람직하며, 이의 구체적인 예는 KYOWAARD 2000 (4.5MgO·Al2O3), KYOWAARD 200B (Al2O3·2.0H2O) 등을 포함한다. 흡착제는 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에서 단계 (D)에 따르면, 단계 (C)에서 무기산을 제거한 후 약간 남아있는 염기를 제거할 수 있다. 목적을 위해 사용될 수 있는 흡착제의 구체적인 예는 염기성 물질 흡착 능력을 갖는 흡착제, 예를 들어 KYOWAARD 600 (MgO·3SiO2·nH2O) 또는 KYOWAARD 700 (Al2O3·9SiO2·nH2O)을 포함하고, KYOWAARD 700 (Al2O3·9SiO2·nH2O)이 바람직하다. 흡착제는 개별적으로 또는 다른 흡착제와 조합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에서 단계 (D)에 따르면, 단계 (A) 및 단계 (B)에서 약간 생성된 착색 성분을 제거할 수 있다. 목적을 위해 사용될 수 있는 흡착제의 구체적인 예는 염료 흡착제, 예를 들어 KYOWAARD 500 (Mg6Al2(OH)16(CO3)·4H2O) 또는 KYOWAARD 1000 (Mg4 . 5Al2(OH)13(CO3)·3.5H2O)을 포함하고, KYOWAARD 1000 (Mg4.5Al2(OH)13(CO3)·3.5H2O)이 바람직하다. 흡착제는 개별적으로 또는 다른 흡착제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 단계 (D)에서 무기 흡착제의 사용량은, 폴리옥시프로필렌 중합체를 기준으로, 바람직하게는 10 중량% 이하, 더 바람직하게는 8 중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 5 중량% 이하이다. 10 중량%를 초과하는 사용량은, 여과 작업에 부하가 적용되고 여과 케이크도 증가하기 때문에, 바람직하지 않다.
비록 단계 (D)가 단계 (A) 및 단계 (B)에서 약간 생성된 소량의 착색 성분을 제거하는데 효과적일지라도, 비교예에 나타난 불포화 에테르의 고온 처리에 의해 생성된 착색 성분에 미치는 영향이 제한되고, 착색 성분의 상당한 양이 제거되지 않고 남아있다. 구체적으로는, 본 발명이 단계 (D) 만을 적용함으로써 이루어질 수 있을 정도로 착색을 감소시키는 것이 불가능하다고 할 수 있다.
본 발명에 따라 얻어진 폴리옥시프로필렌 중합체에 에틸렌 옥사이드의 고리-열림 중합을 수행함으로써, 불포화 에테르 함량이 낮고 착색이 억제되는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체에서, 폴리옥시에틸렌 부분의 히드록시 기 당 수평균분자량은 바람직하게는 600 내지 20,000, 더 바람직하게는 1,000 내지 10,000 이다. 여기서, 폴리옥시에틸렌 부분의 수평균분자량은, 히드록실 값으로부터 변환된 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체의 수평균분자량에서 에틸렌 옥사이드의 중합 전의 폴리옥시프로필렌 중합체의 수평균분자량을 뺌으로써 얻어질 수 있다.
착색도로서, 하젠 색수(Hazen color number)로 평가된 값이 사용된다. 하젠 색수는 염화백금산(chloroplatinic acid) 및 염화코발트의 혼합 용액을 이용하여 제조된 하제 표준 비색 용액의 투명한 색과 JIS K 0071에 기재된 샘플을 비교하여 측정된 색수이다. 또한, 하젠 색수는 하젠 색수 측정 기기를 이용하여 측정될 수 있다. 하젠 색수의 값이 증가할수록, 색은 무색에서 황색, 갈색 및 암갈색으로 바뀐다. 본 발명에 따른 폴리옥시프로필렌 중합체 또는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체의 하젠 색수는 바람직하게는 100 이하, 더 바람직하게는 80 이하, 더욱 더 바람직하게는 60 이하, 특히 바람직하게는 40 이하이다.
실시예
본 발명은 실시예 및 비교예를 참조하여 더 구체적으로 기재될 것이나, 본 발명이 이에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.
여기서, 착색도는 하젠 색수로 표시된다. 불포화 에테르 함량은 1H-NMR로 측정되고 폴리옥시프로필렌 중합체 또는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체의 g 당 불포화 에테르의 밀리당량 (meq/g, 이하 동일)으로 표시된다.
착색도는 Kanto Chemical Co., Inc.에 의해 제조된 특별 등급 에탄올 (99.5)로 샘플을 4배 중량으로 희석하여 제조된 용액의 투명한 색과 JIS K 0071에 기재된 하젠 표준 비색 용액을 비교하여 평가하였다.
1H-NMR 분석에서, Jeol Datum Co., Ltd.에 의해 제조된 JNM-ECP400 또는 JNM-ECA600을 사용하였고, φ5mm 튜브를 사용하였다. 측정은 CDCl3 또는 중수소화 용매로서 CD3OD 및 내부 표준 물질로서 TMS (tetramethylsilane)를 이용하여 수행하였다.
불포화 에테르 함량은 각각 I1, I2 및 I3로서 폴리옥시프로필렌 중합체에서 옥시프로필렌 반복 단위의 메틸 신호 (1.1 ppm 근처), 알릴 에테르 말단의 메틸렌 신호 (5.1 내지 5.3 ppm 근처) 및 프로페닐 에테르 말단의 메틸 신호 (1.55 ppm 근처)의 적분값을 가지고 하기에 나타낸 계산식에 따라 계산하였다.
불포화 에테르 함량 (meq/g) = [(I2/2)+(I3/3)]/(I1/3) × (Mn-60.10)/58.08 × 103/Mn
여기서, I2 및 I3의 계산된 값은 각각 알릴 에테르 함량 및 프로페닐 에테르 함량을 나타낸다. Mn은 샘플의 히드록실 값으로부터 변환된 수평균분자량을 나타내고, 60.10은 에틸렌디아민의 분자량을 나타내고, 58.08은 프로필렌 옥사이드의 분자량을 나타낸다.
폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체로서, 불포화 에테르 함량은 각각 Mn 및 Mn'로서 에틸렌 옥사이드의 중합 전에 폴리옥시프로필렌 중합체의 히드록실 값으로부터 변환된 수평균분자량 및 에틸렌 옥사이드의 중합 후에 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체의 히드록실 값으로부터 변환된 수평균분자량을 가지고 하기에 나타낸 계산식에 따라 계산하였다.
불포화 에테르 함량 (meq/g) = [(I2/2)+(I3/3)]/(I1/3) × (Mn-60.10)/58.08 × 103/Mn'
실시예 및 비교예에서 사용된 폴리옥시프로필렌 중합체는 하기에 나타낸 프로필렌 옥사이드 중합 반응에 따라 합성하였다.
(합성예 1)
5-L 고압멸균기(autoclave) 용기에 146.2 g (0.500 mol)의 N,N,N',N'-테트라키스(2-히드록시프로필)에틸렌디아민, 9.87 g (88.0 mmol)의 50 중량% 수산화칼륨 수용액 및 730 g의 톨루엔을 채우고, 시스템 내 공기를 질소로 대체한 다음, 온도를 110℃로 올려 톨루엔과 함께 공비(azeotropy)에 의해 물을 제거하였다. 110℃ 이하 및 0.5 Mpa 이하에서, 2,325 g (40.0 mol)의 프로필렌 옥사이드를 여기에 가하고, 용기 내 압력이 평형에 도달할 때까지 2시간 이상 동일한 온도에서 반응을 계속하였다. 감압 하에 미반응 프로필렌 옥사이드 기체를 제거한 후, 폴리옥시프로필렌 중합체를 무색이고 투명하며, 저점도 액체로서 얻었다.
(실시예 1)
온도계, 질소 주입 튜브, 교반기, 딘-스탁 튜브 및 응축기 튜브가 장착된 1-L 4구 플라스크에, 프로필렌 옥사이드 중합 반응에 의해 얻어진 300 g (60.0 mmol)의 폴리옥시프로필렌 중합체 및 300 g의 톨루엔을 채우고, 질소 분위기 하에 온도를 110℃로 올려 톨루엔과 함께 공비에 의해 물을 제거하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 90 g의 탈수 톨루엔과 함께 슬러리 형태의 53.9 g (480 mmol)의 칼륨 tert-부톡사이드를 가하고, 2시간 동안 질소 분위기 하에 110℃에서 반응을 수행하였다. 40℃로 냉각시킨 후, 냉각을 유지하면서 80 g의 이온-교환수를 여기에 천천히 가하였다. 120 ml (720 mmol)의 6N 염산을 가하여 pH를 1.5로 조절한 후, 2시간 동안 질소 분위기 하에 40℃에서 반응을 수행하였다. 냉각시키면서 14 ml (140 mmol)의 400g/l 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 600 g의 5 중량% 염화나트륨 수용액, 450 g의 메탄올 및 600 g의 클로로포름을 여기에 가한 다음, 분별 깔때기에 의해 세척하였다. 수층을 버리고, 유기층을 600 g의 5 중량% 염화나트륨 수용액 / 5 중량% 탄산수소나트륨 용액 및 450 g의 메탄올의 혼합 용액으로 세척한 다음, 유기층의 용매를 증류하여 제거하였다. 톨루엔과 함께 공비에 의해 잔류물에 포함된 물을 제거한 후, 300 g의 톨루엔과 함께 슬러리 형태의 Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.에 의해 제조된 9 g의 KYOWAARD 700 및 9 g의 KYOWAARD 1000을 가한 다음, 1시간 동안 질소 분위기 하에 40℃에서 교반하였다. Toyo Roshi Kaisha, Ltd.에 의해 제조된 No. 5A 여과지로 여과한 후, 용매를 증류하여 제거하고, 무색이고 투명하며, 저점도 액체로서 폴리옥시프로필렌 중합체를 얻었다.
(실시예 2)
5-L 고압멸균기 용기에, 실시예 1에서 얻은 250 g (50.0 mmol)의 폴리옥시프로필렌 중합체, 282 g의 톨루엔 및 1.56 g (13.9 mmol)의 50 중량% 수산화칼륨 수용액 및 5.5 g의 메탄올의 혼합 용액을 채우고, 시스템 내 공기를 질소로 대체한 다음, 온도를 110℃로 올려 톨루엔과 함께 공비에 의해 물과 메탄올을 제거하였다. 120℃ 이하 및 0.5 Mpa 이하에서, 500 g (11.4 mol)의 에틸렌 옥사이드를 여기에 가하고, 용기 내 압력이 평형에 도달할 때까지 2시간 이상 동일한 온도에서 반응을 계속하였다. 감압 하에 미반응 에틸렌 옥사이드 기체를 제거한 후, 반응 생성물을 80℃로 냉각시키고 85 중량% 인산으로 중화하여 거의 무색의 고체로서 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체를 얻었다.
참고를 위해, 상기 기재된 폴리옥시프로필렌 중합체의 합성예 및 실시예 1 및 2에 상응하는 화학식을 나타내었다.
Figure 112016041506333-pct00001
(비교예)
하기에 나타낸 비교 실험은, 선행기술에서 가장 낮은 불포화 에테르 함량으로 간주된 비-특허문헌 2를 기준으로 수행하였다.
(비교예 1)
온도계, 질소 주입 튜브, 교반기, 딘-스탁 튜브 및 응축기 튜브가 장착된 1-L 4구 플라스크에, 프로필렌 옥사이드 중합 반응에 의해 얻어진 360 g (72.0 mmol)의 폴리옥시프로필렌 중합체, 360 g의 톨루엔 및 1.62 g (14.4 mmol)의 50 중량% 수산화칼륨 수용액을 채우고, 질소 분위기 하에 온도를 110℃로 올려 톨루엔과 함께 공비에 의해 물을 제거하였다. 톨루엔의 총량을 증류하여 제거한 후, 3시간 동안 질소 분위기 하에 160℃에서 반응을 수행하였다. 40℃로 냉각시킨 후, 50 중량% 인산으로 pH를 3으로 조절하고, 1시간 동안 질소 분위기 하에 100℃에서 반응을 수행하였다. 40℃로 냉각시킨 후, 생성물을 3 부분으로 나누어 비교예 2 내지 5의 실험에 사용하였다.
(비교예 2)
온도계, 질소 주입 튜브, 교반기, 딘-스탁 튜브 및 응축기 튜브가 장착된 300-ml 4구 플라스크에, 비교예 1에서 얻은 120 g (24.0 mmol)의 폴리옥시프로필렌 중합체, 2.5 g의 이온-교환수, Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.에 의해 제조된 1.8 g의 KYOWAARD 600 및 0.6 g의 KYOWAARD 700을 채우고, 혼합물을 1시간 동안 질소 분위기 하에 100℃에서 교반하였다. 40℃로 냉각시키고 Toyo Roshi Kaisha, Ltd.에 의해 제조된 No. 5A 여과지로 여과한 후, 용매를 증류하여 제거하고, 갈색이고 투명하며, 저점도 액체로서 폴리옥시프로필렌 중합체를 얻었다.
(비교예 3)
분별 깔때기에, 비교예 1에서 얻은 120 g (24.0 mmol)의 폴리옥시프로필렌 중합체, 120 g의 톨루엔 및 120 g의 이온-교환수를 채우고, 혼합물을 실온에서 충분히 흔든 다음, 액체를 분리하기 위해 정치하였다. 하층의 수층을 제거한 후, 동일한 양의 이온-교환수를 다시 채우고 동일한 실행을 반복하였다. 그 다음, 수층을 제거하고, 상층의 유기층을 감압 하에 농축시켜 공비에 의해 남아있는 물을 제거한 다음, Toyo Roshi Kaisha, Ltd.에 의해 제조된 No. 5A 여과지로 여과하여, 갈색이고 투명하며, 저점도 액체로서 폴리옥시프로필렌 중합체를 얻었다.
(비교예 4)
비교예 1에서 얻은 120 g (24.0 mmol)의 폴리옥시프로필렌 중합체를 240 g의 클로로포름에 용해된 실시예 1에 따른 400g/l 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 240 g의 5 중량% 염화나트륨 수용액 및 180 g의 메탄올을 여기에 가한 다음, 분별 깔때기에 의해 세척하였다. 수층을 버리고, 유기층을 240 g의 5 중량% 염화나트륨 수용액 / 5 중량% 탄산수소나트륨 용액 및 180 g의 메탄올의 혼합 용액으로 세척한 다음, 유기층의 용매를 증류하여 제거하였다. 톨루엔과 함께 공비에 의해 잔류물에 포함된 물을 제거한 후, 120 g의 톨루엔과 함께 슬러리 형태의 Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.에 의해 제조된 3.6 g의 KYOWAARD 700 및 3.6 g의 KYOWAARD 1000을 가한 다음, 1시간 동안 질소 분위기 하에 40℃에서 교반하였다. Toyo Roshi Kaisha, Ltd.에 의해 제조된 No. 5A 여과지로 여과한 후, 용매를 증류하여 제거하고, 황색이고 투명하며, 저점도 액체로서 폴리옥시프로필렌 중합체를 얻었다.
(비교예 5)
5-L 고압멸균기 용기에, 비교예 1에서 얻은 100 g (20.0 mmol)의 폴리옥시프로필렌 중합체, 113 g의 톨루엔 및 0.62 g (5.5 mmol)의 50 중량% 수산화칼륨 수용액 및 2.2 g의 메탄올의 혼합 용액을 채우고, 시스템 내 공기를 질소로 대체한 다음, 온도를 110℃로 올려 톨루엔과 함께 공비에 의해 물과 메탄올을 제거하였다. 120℃ 이하 및 0.5 Mpa 이하에서, 200 g (4.5 mol)의 에틸렌 옥사이드를 여기에 가하고, 용기 내 압력이 평형에 도달할 때까지 2시간 이상 동일한 온도에서 반응을 계속하였다. 감압 하에 미반응 에틸렌 옥사이드 기체를 제거한 후, 반응 생성물을 80℃로 냉각시키고 85 중량% 인산으로 중화하여 갈색의 고체로서 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체를 얻었다.
(비교예 6)
온도계, 질소 주입 튜브, 교반기, 딘-스탁 튜브 및 응축기 튜브가 장착된 300-ml 4구 플라스크에, 프로필렌 옥사이드 중합 반응에 의해 얻어진 100 g (20.0 mmol)의 폴리옥시프로필렌 중합체 및 100 g의 톨루엔을 채우고, 질소 분위기 하에 온도를 110℃로 올려 톨루엔과 함께 공비에 의해 물을 제거하였다. 실온으로 냉각시킨 후, Kawaken Fine Chemical Co., Ltd.에 의해 제조된 30.9 g (160 mmol)의 SM-28 (28 중량% 나트륨 메톡사이드 메탄올 용액)을 가하고, 온도를 100℃로 올리는 동안 메탄올을 제거하였다. 이어서, 2시간 동안 질소 분위기 하에 100℃에서 반응을 수행하였다.
분석점 하젠 색수 불포화 에테르 함량
(x 10-3 meq/g)		 알릴/프로페닐 비율
알릴 프로페닐
처리 전의 폴리옥시프로필렌 중합체 10 이하 30.1 4.0 88/12
실시예 1 단계 (A) 이후 - 0 33.4 0/100
단계 (B) 이후 - 0 0 0/0
단계 (C) 및 (D) 이후 10 이하 0 0 0/0
2 EO 중합 후 15 0 0 0/0
비교예 1 고온 처리 후 - 5.2 27.7 16/84
산 가수분해 후 - 5.4 3.8 59/41
2 흡착제 처리 후 500 이상 5.1 3.5 59/41
3 물 세척 후 500 이상 5.5 3.7 60/40
4 단계 (D) 이후 120 5.7 4.1 58/42
5 EO 중합 후 500 이상 1.9 1.5 56/44
6 나트륨 메톡사이드 처리 후 - 30.0 4.0 88/12
표 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1에서 얻은 폴리옥시프로필렌 중합체는 10 이하의 하젠 색수를 가졌으며, 거의 무색이었다.
반면에, 비교예 1의 고온 처리 다음에 산 가수분해를 포함하는 비교예 2 및 3에서, 하젠 색수는 500 이상이었고, 착색은 강하였으며, 불포화 에테르 함량은 더 컸다.
또한, 실시예 1과 동일한 단계 (D)에 의해 후-처리를 수행한 비교예 4에서, 착색은 다소 감소하였으나, 실시예 1과 동등한 수준으로 착색을 감소시키는 것은 불가능하였다. 따라서, 비교예 1에서 발생된 착색은 실시예 1과 동일한 단계 (D)에 의해 제거될 수 없는 성분을 함유한다고 생각된다.
표 1에서 에틸렌 옥사이드가 각각 실시예 1 및 비교예 2의 폴리옥시프로필렌 중합체로 고리-열림 중합된 실시예 2 및 비교예 5를 비교하면, 비교예 5에서 얻어진 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체의 착색이 명확하게 강하고, 이는 에틸렌 옥사이드의 중합 전에 폴리옥시프로필렌 중합체의 착색이 크게 영향을 미친다는 것을 암시한다.
또한, 표 1에서 특허문헌 1에 기재된 나트륨 메톡사이드가 동일 몰수의 실시예 1에서 사용된 칼륨 tert-부톡사이드 대신 사용되고 처리가 동일한 온도에서 수행된 비교예 6에서, 프로페닐 에테르로 알릴 에테르의 이성질체화는 진행되지 않았다.
비록 본 발명이 특정 실시예를 참조하여 상세히 기재되어 있을지라도, 변경 및 변형이 발명의 정신 및 범위에서 벗어나지 않는 한 다양한 변경 및 변형을 수행하는 것이 가능하다는 것은 당업자에게 명백하다.
본 출원은 2013년 10월 31일에 출원된 일본특허출원 (일본특허 출원번호 제 2013-227328호)을 기초로 하고, 이의 전체 내용은 참조로 본 명세서에 포함된다. 또한, 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 전체로서 포함된다.

Claims (4)

  1. 하기 단계를 포함하는 의료용 폴리옥시프로필렌 중합체의 제조방법:
    (A) 프로필렌 옥사이드와 반응하는 활성 수소를 갖는 출발 물질에 프로필렌 옥사이드를 고리-열림 중합시켜 얻어지고 불순물로 알릴 에테르를 함유하는 폴리옥시프로필렌 중합체에, 출발 물질의 활성 수소의 몰수를 기준으로 과량의 알칼리 금속의 3차 알콕사이드를 가한 다음, 115℃ 이하에서 가열 처리하여 알릴 에테르를 프로페닐 에테르로 이성질체화하는 단계; 및
    (B) 단계 (A)에서 얻은 생성물에 무기산을 가하여 pH 4 이하로 조절하고 70℃ 이하로 처리하여 프로페닐 에테르를 가수분해하는 단계.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 기재된 단계 (B) 이후에, (C) 폴리옥시프로필렌 중합체를 물로 세척하는 단계 및 (D) 폴리옥시프로필렌 중합체를 알루미늄 및 실리콘 중 적어도 하나를 함유하는 옥사이드로 구성된 무기 흡착제로 처리하는 단계 중 적어도 하나를 수행하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  3. 하기 단계를 포함하는 의료용 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체의 제조방법:
    (A) 프로필렌 옥사이드와 반응하는 활성 수소를 갖는 출발 물질에 프로필렌 옥사이드를 고리-열림 중합시켜 얻어지고 불순물로 알릴 에테르를 함유하는 폴리옥시프로필렌 중합체에, 출발 물질의 활성 수소의 몰수를 기준으로 과량의 알칼리 금속의 3차 알콕사이드를 가한 다음, 115℃ 이하에서 가열 처리하여 알릴 에테르를 프로페닐 에테르로 이성질체화하는 단계;
    (B) 단계 (A)에서 얻은 생성물에 무기산을 가하여 pH 4 이하로 조절하고 70℃ 이하로 처리하여 프로페닐 에테르를 가수분해하는 단계; 및
    (E) 단계 (B)에서 얻은 폴리옥시프로필렌 중합체에 에틸렌 옥사이드의 고리-열림 중합을 수행하는 단계.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 기재된 단계 (B) 이후에,
    (C) 상기 폴리옥시프로필렌 중합체를 물로 세척하는 단계 및 (D) 상기 폴리옥시프로필렌 중합체를 알루미늄 및 실리콘 중 적어도 하나를 함유하는 옥사이드로 구성된 무기 흡착제로 처리하는 단계 중 적어도 하나를 수행하는 것을 특징으로 하는, 방법.
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