KR102063028B1 - 항-ａｎｇ2 항체를 함유하는 안정화된 제형 - Google Patents

Abstract

본 개시는, 안지오포이에틴 2(Ang-2)에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 본 발명의 제형은, 항-Ang-2 항체 이외에, 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 당 또는 하나 이상의 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 본 개시의 약제학적 제형은 몇 개월 동안의 저장 후와, 열적 및 다른 물리적 스트레스에 적용 후에 상당한 정도의 항체 안정성을 나타낸다.

Description

항-ＡＮＧ2 항체를 함유하는 안정화된 제형{STABILIZED FORMULATIONS CONTAINING ANTI-ANG2 ANTIBODIES}

분야

본 발명은, 치료학적 항체 제형 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 안지오포이에틴-2(Ang-2)에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 약제학적 제형 분야에 관한 것이다.

서열목록

ST.25 컴플라이언트 컴퓨터 판독가능한 텍스트 파일의 서열목록이 PCT Rule 5.2 및 행정 지시 섹션 802에 따라 본 명세서와 동시에 제출된다. 텍스트 파일의 내용은 본원에 인용에 의해 포함된다. ST.25 컴플라이언트 컴퓨터 판독가능한 텍스트 파일의 내용과 동일한, 서열목록의 종이 서류 사본은 본 명세서의 일부로서 포함되며, 본원에 인용에 의해 포함된다.

혈관신생(Angiogenesis)은, 이에 의해 새로운 혈관이 형성되는 생물학적 과정이다. 비정상적인 혈관신생은, 예를 들면, 증식성 망막병증, 류마티스 관절염, 및 건선을 포함하는 몇몇의 질환 병태와 관련된다. 또한, 혈관신생은 종양 성장 및 유지에 중대하다는 것이 익히 인정되어 있다. 안지오포이에틴-2(Ang-2)는 Tie-2 수용체 (Tie-2)에 대한 리간드이고, 혈관신생에서 역할을 행하는 것으로 나타났다. Ang-2는, 또한, Tie-2 리간드로서 당해 분야에 언급되고 있다(US 5,643,755; ancopoulos et al., 2000, Nature 407:242-248).

Ang-2에 결합하는 항체 및 다른 펩타이드 억제제는, 예를 들면, US 6,166, 185; 7,521,053; 7,205,275; 2006/0018909 및 2006/0246071에 어느 정도 기술되어 있다. 혈관신생에 의해 야기되거나 혈관신생에 의해 악화되는 질환 및 병태를 치료하는데 사용될 수 있는, Ang-2 항체를 포함하는, 신규 Ang-2 조절제에 대한 필요성이 당해 분야에 존재한다.

치료학적 항체는, 항체를 환자에게 투여하기에 적합하게 만드는 방식으로뿐만 아니라, 저장 및 후속적 사용 동안 항체의 안정성을 유지하는 방식으로 제형화되어야 한다. 예를 들면, 액체 용액 중의 치료학적 항체는, 용액이 적절하게 제형화되지 않는 경우에, 분해, 응집, 또는 바람직하지 못한 화학적 변형을 일으키기 쉽다. 액체 제형 중의 항체의 안정성은, 제형에 사용된 부형제의 종류뿐만 아니라, 서로에 대한 부형제의 양 및 비에 따라 좌우된다. 또한, 안정성 이외에 다른 고려사항도 액체 항체 제형의 제조시 고려되어야 한다. 상기 부가 고려사항의 예는, 제공된 제형에 의해 수용될 수 있는 용액의 점도 및 항체의 농도, 및 제형의 시각적 품질 또는 시각적 매력을 포함한다. 따라서, 치료학적 항체를 제형화하는 경우에, 안정하게 유지되고, 적당한 항체 농도를 함유하며, 제형을 환자에 편리하게 투여할 수 있도록 하는 다른 특성뿐만 아니라 적합한 점도를 갖는 제형에 큰 관심이 모아져야 한다.

안지오포이에틴-2 단백질(Ang-2)에 대한 항체는, 적절한 제형을 필요로 하는 치료학적으로 관련있는 거대분자의 한 예이다. 일부 항-Ang-2 항체가 알려져 있지만, 그럼에도 불구하고, 환자에게 투여하기에 충분히 안정하고 적합한 항-Ang-2 항체를 포함하는 신규 약제학적 제형에 대한 필요성이 당해 분야에 존재한다.

요약

본 발명은, 사람 안지오포이에틴-2(Ang-2)에 특이적으로 결합하는 사람 항체를 포함하는 약제학적 제형을 제공함으로써 상기 언급한 필요성을 충족시킨다.

한 양상에서, (i) 안지오포이에틴-2(Ang-2)에 특이적으로 결합하는 항체; (ii) 완충제; (iii) 유기 조용매; 및 (iv) 안정화제를 포함하는, 액체 약제학적 제형이 제공된다.

한 실시형태에서, 항체는 약 5 ± 0.75mg/mL 내지 약 150 ± 22.5mg/mL의 농도로 제공된다. 다른 실시형태에서, 항체는 약 5mg/mL ± 0.75mg/mL의 농도로 제공된다. 다른 실시형태에서, 항체는 약 25mg/mL ± 3.75mg/mL의 농도로 제공된다. 다른 실시형태에서, 항체는 약 50mg/mL ± 7.5mg/mL의 농도로 제공된다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 예시적인 항-Ang-2 항체 및 Ang-2 항원-결합 단편은, (i) 서열번호 4, 6, 8, 12, 14 및 16(예를 들면, H1H685); (ii) 서열번호 28, 30, 32, 36, 38 및 40(예를 들면, H1H690); (iii) 서열번호 52, 54, 56, 60, 62 및 64(예를 들면, H1H691); (iv) 서열번호 148, 150, 152, 156, 158 및 160(예를 들면, H1H696); (v) 서열번호 196, 198, 200, 204, 206 및 208(예를 들면, H1H706); (vi) 서열번호 268, 270, 272, 276, 278 및 280(예를 들면, H1M724); 및 (vii) 서열번호 436, 438, 440, 444, 446 및 448(예를 들면, H2M744)로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택되는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 도메인을 포함한다.

관련 실시형태에서, 본 발명은, 항-Ang-2 항체 또는 Ang-2에 특이적으로 결합하는 항체의 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은, 서열번호 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 및 502/504로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열 내에 함유된 중쇄 및 경쇄 CDR 도메인(즉, CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함한다. 한 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은, 서열번호 18/20, 42/44, 66/68, 162/164, 210/212, 266/274, 및 434/442의 아미노산 서열 쌍으로부터 선택되는 HCVR 및 LCVR 내에 함유된 CDR 서열을 포함한다.

한 실시형태에서, 액체 제형의 pH는 약 pH 6.0 ± 0.5, pH 6.0 ± 0.4, pH 6.0 ± 0.3, pH 6.0 ± 0.2, pH 6.0 ± 0.1, pH 6.0 ± 0.05, pH 6.0 ± 0.01, 또는 pH 6.0이다. 특정 실시형태에서, 액체 제형의 pH는 약 pH 6.0 ± 0.3이다. 한 실시형태에서, 액체 약제학적 완충제는, 유효 완충 범위가 약 pH 5.5 내지 약 pH 7.4이거나 pKa가 약 6.0인 하나 이상의 완충제를 포함한다.

한 실시형태에서, 완충제는 히스티딘이다. 한 실시형태에서, 히스티딘은 5mM ± 0.75mM 내지 50mM ± 7.5mM의 농도로 존재한다. 한 실시형태에서, 히스티딘은 5mM ± 0.75mM 또는 약 5mM의 농도로 존재한다. 한 실시형태에서, 히스티딘은 10mM ± 1.5mM 또는 약 10mM의 농도로 존재한다. 한 실시형태에서, 히스티딘은 15mM ± 2.25mM 또는 약 15mM의 농도로 존재한다. 한 실시형태에서, 히스티딘은 20mM ± 3mM 또는 약 20mM의 농도로 존재한다. 한 실시형태에서, 히스티딘은 25mM ± 3.75mM 또는 약 25mM의 농도로 존재한다. 한 실시형태에서, 히스티딘은 30mM ± 4.5mM 또는 약 30mM의 농도로 존재한다. 한 실시형태에서, 히스티딘은 35mM ± 5.25mM 또는 약 35mM의 농도로 존재한다. 한 실시형태에서, 히스티딘은 40 nM ± 6mM 또는 약 40 nM의 농도로 존재한다. 한 실시형태에서, 히스티딘은 45mM ± 6.75mM 또는 약 45mM의 농도로 존재한다. 한 실시형태에서, 히스티딘은 50mM ± 7.5mM 또는 약 50mM의 농도로 존재한다.

한 실시형태에서, 유기 조용매는, 폴리옥시에틸렌 모이어티를 함유하는 비이온성 중합체이다. 일부 실시형태에서, 유기 조용매는 폴리소르베이트 20, 폴록사머 188 및 폴리에틸렌 글리콜 3350 중 임의의 하나 이상이다. 특정 실시형태에서, 유기 조용매는 폴리소르베이트 20이다.

한 실시형태에서, 유기 조용매는 약 0.005% ± 0.00075% 내지 약 1% ± 0.15% "중량 대 용적(weight to volume)" 또는 "w/v"의 농도로 존재하며, 여기서, 예를 들면, 0.1 g/ml = 10%이고, 0.01 g/ml = 1%이다. 한 실시형태에서, 유기 조용매는, 약 0.2% ± 0.03% w/v의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20이다. 다른 실시형태에서, 유기 조용매는, 0.01% ± 0.0015% w/v 또는 약 0.01% w/v의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20이다.

한 실시형태에서, 안정화제는 당이다. 한 실시형태에서, 당은, 슈크로스, 만니톨 및 트레할로스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 안정화제는 슈크로스이다.

한 실시형태에서, 안정화제는 1% ± 0.15% w/v 내지 20% ± 3% w/v의 농도로 존재한다. 특정 실시형태에서, 안정화제는 5% ± 0.75% w/v 또는 약 5% w/v의 농도로의 슈크로스이다. 다른 특정 실시형태에서, 안정화제는 7.5% ± 1.125% w/v 또는 약 7.5% w/v의 농도로의 슈크로스이다. 다른 특정 실시형태에서, 안정화제는 10% ± 1.5% w/v 또는 약 10% w/v의 농도로의 슈크로스이다. 다른 특정 실시형태에서, 안정화제는 12.5% ± 1.875% w/v 또는 약 12.5% w/v의 농도로의 슈크로스이다. 다른 특정 실시형태에서, 안정화제는 15% ± 2.25% w/v 또는 약 15% w/v의 농도로의 슈크로스이다. 다른 특정 실시형태에서, 안정화제는 20% ± 3% w/v 또는 약 20% w/v의 농도로의 슈크로스이다.

한 실시형태에서, 제형의 점도는 약 1 cPoise 내지 약 10 cPoise이다. 한 실시형태에서, 제형의 점도는 1.4 cPoise ± 0.21 cPoise, 또는 약 1.4 cPoise이다.

한 실시형태에서, 제형의 삼투압은 생리학적 범위 내이다. 한 실시형태에서, 제형은, 삼투압이 약 300 milli-Osmoles per kilogram (mOsm) 내지 약 400 mOsm이다. 한 실시형태에서, 제형의 삼투압은 363 mOsm ± 54 mOsm, 또는 약 363 mOsm이다.

한 실시형태에서, -80℃에서 6개월의 저장 후 액체 약제학적 제형으로부터 회수된 항-Ang-2 항체의 96% 이상이, 크기 배제 크로마토그래피(size exclusion chromatography)로 측정시, 응집되지 않고 분해되지 않는다. 한 실시형태에서, -80℃에서 6개월의 저장 후 액체 약제학적 제형으로부터 회수된 항-Ang-2 항체의 55% 이상이, 이온 교환 크로마토그래피로 측정시, 비-염기성 및 비-산성 형태로 존재한다 (즉, 주요 피크 또는 주요 전하 형태 또는 "영역 2 피크").

한 실시형태에서, -30℃에서 6개월의 저장 후 액체 약제학적 제형으로부터 회수된 항-Ang-2 항체의 96% 이상이 크기 배제 크로마토그래피로 측정시, 응집되지 않고 분해되지 않는다. 한 실시형태에서, -30℃에서 6개월의 저장 후 액체 약제학적 제형으로부터 회수된 항-Ang-2 항체의 55% 이상이 이온 교환 크로마토그래피로 측정시, 주요 전하 형태로 존재한다.

한 실시형태에서, -20℃에서 6개월의 저장 후 액체 약제학적 제형으로부터 회수된 항-Ang-2 항체의 96% 이상이 크기 배제 크로마토그래피로 측정시, 응집되지 않고 분해되지 않는다. 한 실시형태에서, -20℃에서 6개월의 저장 후 액체 약제학적 제형으로부터 회수된 항-Ang-2 항체의 55% 이상이 이온 교환 크로마토그래피로 측정시, 주요 전하 형태로 존재한다.

한 실시형태에서, 5℃에서 9개월의 저장 후 액체 약제학적 제형으로부터 회수된 항-Ang-2 항체의 96% 이상이, 크기 배제 크로마토그래피로 측정시, 응집되지 않고 분해되지 않은 형태로 존재한다. 한 실시형태에서, 5℃에서 9개월의 저장 후 액체 약제학적 제형으로부터 회수된 항-Ang-2 항체의 56% 이상이, 이온 교환 크로마토그래피로 측정시, 주요 전하 형태로 존재한다.

한 실시형태에서, 25℃에서 3개월의 저장 후 액체 약제학적 제형으로부터 회수된 항-Ang-2 항체의 98% 이상이, 크기 배제 크로마토그래피로 측정시, 응집되지 않고 분해되지 않은 형태로 존재한다. 한 실시형태에서, 25℃에서 3개월의 저장 후 액체 약제학적 제형으로부터 회수된 항-Ang-2 항체의 54% 이상이, 이온 교환 크로마토그래피로 측정시, 주요 전하 형태로 존재한다.

한 실시형태에서, 37℃에서 1개월의 저장 후 액체 약제학적 제형으로부터 회수된 항-Ang-2 항체의 97% 이상이, 크기 배제 크로마토그래피로 측정시, 응집되지 않고 분해되지 않은 형태로 존재한다. 한 실시형태에서, 37℃에서 1개월의 저장 후 액체 약제학적 제형으로부터 회수된 항-Ang-2 항체의 47% 이상이, 이온 교환 크로마토그래피로 측정시, 주요 전하 형태로 존재한다.

한 실시형태에서, 45℃에서 28일의 저장 후 액체 약제학적 제형으로부터 회수된 항-Ang-2 항체의 95% 이상이, 크기 배제 크로마토그래피로 측정시, 응집되지 않고 분해되지 않은 형태로 존재한다. 한 실시형태에서, 45℃에서 28일의 저장 후 액체 약제학적 제형으로부터 회수된 항-Ang-2 항체의 32% 이상이, 이온 교환 크로마토그래피로 측정시, 주요 전하 형태로 존재한다.

한 양상에서, 약 5.5 내지 약 6.5의 pH에서, (i) 5 ± 0.75mg/mL 내지 150 ± 22.5mg/mL의, 사람 Ang-2에 특이적으로 결합하는 항체; (ii) 5mM ± 0.75mM 내지 50mM ± 7.5mM 히스티딘; (iii) 0.005% ± 0.00075% 내지 1% ± 0.15% (w/v)의 폴리소르베이트 20; 및 (iv) 1% ± 0.15% 내지 20% ± 3% (w/v)의 슈크로스를 포함하는, 액체 약제학적 제형이 제공된다. 이 양상의 항-Ang-2 항체는, HCVR/LCVR 조합물이, 각각 서열번호 4 - 6 - 8 /서열번호 12 - 14 - 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(HCDR1-HCDR2-HCDR3 / LCDR1 -LCDR2-LCDR3)을 포함하도록, 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항-Ang-2 항체는, 각각 서열번호 18 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다(미국 특허 공개 제20110027286호의 항체 HIH685P, 상기 문헌은 이의 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다).

다른 실시형태에서, 액체 제형은, 6.0 ± 0.5의 pH에서, (i) 50 ± 7.5mg/mL의 HIH685P; (ii) 10 ± 1.5mM의 히스티딘; (iii) 0.2% ± 0.03% (w/v)의 폴리소르베이트 20; 및 (iv) 10% ± 1.5% (w/v)의 슈크로스를 포함한다.

이 양상의 한 실시형태에서, 액체 제형은, 6.0 ± 0.5의 pH에서, (i) 25 ± 3.75mg/mL의 HIH685P; (ii) 10 ± 1.5mM의 히스티딘; (iii) 0.2% ± 0.03% (w/v)의 폴리소르베이트 20; 및 (iv) 10% ± 1.5% (w/v)의 슈크로스를 포함한다. 이러한 특정 제형의 한 실시형태에서, 45℃에서 28일 동안 제형을 저장한 후, 항체의 95% 이상이 본래 상태이고, 항체의 32% 이상은 주요 전하 형태로 존재한다. 이 특정 제형의 한 실시형태에서, 37℃에서 1개월 동안 제형을 저장한 후, 항체의 97% 이상은 본래 상태이고, 항체의 47% 이상은 주요 전하 형태로 존재한다. 이 특정 제형의 한 실시형태에서, 25℃에서 3개월 동안 제형을 저장한 후, 항체의 98% 이상은 본래 상태이고, 항체의 54% 이상은 주요 전하 형태로 존재한다. 이 특정 제형의 한 실시형태에서, 5℃에서 9개월 동안 제형을 저장한 후, 항체의 96% 이상은 본래 상태이고, 항체의 56% 이상은 주요 전하 형태로 존재한다. 이 특정 제형의 한 실시형태에서, -20℃에서 3개월 동안 제형을 저장한 후, 항체의 9% 이상은 본래 상태이고, 항체의 55% 이상은 주요 전하 형태로 존재한다. 이 특정 제형의 한 실시형태에서, -30℃에서 6개월 동안 제형을 저장한 후, 항체의 96% 이상은 본래 상태이고, 항체의 55% 이상은 주요 전하 형태로 존재한다. 이 특정 제형의 한 실시형태에서, -80℃에서 6개월 동안 제형을 저장한 후, 항체의 96% 이상은 본래 상태이고, 항체의 55% 이상은 주요 전하 형태로 존재한다.

한 양상에서, 상기한 양상들 중 어느 하나의 액체 약제학적 제형이 용기 내에 제공된다. 한 실시형태에서, 용기는 폴리카보네이트 바이알이다. 다른 실시형태에서, 용기는 유리 바이알이다. 한 실시형태에서, 유리 바이알은, 플루오로카본-코팅된 부틸 고무 마개가 있는 1형 보로실리케이트 유리 바이알이다. 다른 실시형태에서, 용기는 마이크로인퓨져(microinfuser)이다. 다른 실시형태에서, 용기는 시린지이다. 특정 실시형태에서, 시린지는 플루오로카본-코팅된 플런저를 포함한다. 한 특정 실시형태에서, 시린지는 27-G 니들, 플루오로카본-코팅된 부틸 고무 마개 및 라텍스-부재, 비-세포독성의 고무 팁 캡이 장착된 약 500 ppb(parts per billion) 미만의 텅스텐을 함유하는 1mL 길이의 유리 시린지이다. 보다 구체적인 실시형태에서, 시린지는, 27-G 박벽 니들(thin wall needle), FLUROTEC-코팅된 4023/50 고무 마개 및 FM 27 고무 팁 캡이 장착된 NUOVA OMPI 1mL 길이 유리 시린지이다. 다른 특정 실시형태에서, 시린지는 27-G 니들이 장착된 1mL 또는 3mL 플라스틱 시린지이다. 보다 구체적인 실시형태에서, 플라스틱 시린지는 BECTON DICKINSON에 의해 배급되고 있다. 한 실시형태에서, 용기는 폴리비닐 클로라이드 IV 백이다. 다른 실시형태에서, 용기는 폴리올레핀 IV 백이다.

한 양상에서, (a) 50mg/mL ± 7.5mg/mL의 항-Ang-2 항체, (b) 10mM ± 1.5mM의 히스티딘, pH 6 ± 0.5, (c) 0.2% w/v ± 0.03%의 폴리소르베이트 20, 및 (d) 10% w/v ± 1.5%의 슈크로스를 포함하는, 약제학적 제형으로서, (a) 상기 항체는 서열번호 18의 HCVD 및 서열번호 20의 LCVD를 포함하고, (b) 상기 제형 내의 항체의 96% 초과가 약 150.9 kDa ± 1 kDa의 분자량을 갖고, (c) 상기 제형 내의 항체의 53% 이상이 약 8.13 ± 0.01의 등전점을 갖고, (d) 상기 제형 내의 항체의 약 90% 내지 약 92%가 푸코실화되며, (e) 상기 항체의 중쇄의 약 2.5%에는 C-말단 라이신이 결여되어 있는, 약제학적 제형이 제공된다.

한 실시형태에서, (a) 50mg/mL ± 7.5mg/mL의 항-Ang-2 항체, (b) 10mM ± 1.5mM의 히스티딘, pH 6 ± 0.5, (c) 0.2% w/v ± 0.03%의 폴리소르베이트 20, 및 (d) 10% w/v ± 1.5%의 슈크로스로 이루어진 약제학적 제형으로서, (a) 상기 항체는 서열번호 18의 HCVD 및 서열번호 20의 LCVD를 포함하고, (b) 상기 제형 내의 항체의 96% 초과가 약 150.9 kDa ± 1 kDa의 분자량을 갖고, (c) 상기 제형 내의 항체의 53% 이상이 약 8.13 ± 0.01의 등전점을 갖고, (d) 상기 제형 내의 항체의 약 90% 내지 약 92%가 푸코실화되며, (e) 상기 항체의 중쇄의 약 2.5%에는 C-말단 라이신이 결여되어 있는, 약제학적 제형이 제공된다.

한 양상에서, (a) 25mg/mL ± 3.75mg/mL의 항-Ang-2 항체, (b) 10mM ± 1.5mM의 히스티딘, pH 6 ± 0.5, (c) 0.2% w/v ± 0.03%의 폴리소르베이트 20, 및 (d) 10% w/v ± 1.5%의 슈크로스를 포함하는, 약제학적 제형으로서, (a) 상기 항체는 서열번호 18의 HCVD 및 서열번호 20의 LCVD를 포함하고, (b) 상기 제형 내의 항체의 96% 초과가 약 150.9 kDa ± 1 kDa의 분자량을 갖고, (c) 상기 제형 내의 항체의 53% 이상이 약 8.13 ± 0.01의 등전점을 갖고, (d) 상기 제형 내의 항체의 약 90% 내지 약 92%가 푸코실화되며, (e) 상기 항체의 중쇄의 약 2.5%에는 C-말단 라이신이 결여되어 있는, 약제학적 제형이 제공된다.

한 실시형태에서, (a) 25mg/mL ± 3.75mg/mL의 항-Ang-2 항체, (b) 10mM ± 1.5mM의 히스티딘, pH 6 ± 0.5, (c) 0.2% w/v ± 0.03%의 폴리소르베이트 20, 및 (d) 10% w/v ± 1.5%의 슈크로스로 이루어진 약제학적 제형으로서, (a) 상기 항체는 서열번호 18의 HCVD 및 서열번호 20의 LCVD를 포함하고, (b) 상기 제형 내의 항체의 96% 초과가 약 150.9 kDa ± 1 kDa의 분자량을 갖고, (c) 상기 제형 내의 항체의 53% 이상이 약 8.13 ± 0.01의 등전점을 갖고, (d) 상기 제형의 항체의 약 90% 내지 약 92%가 푸코실화되며, (e) 상기 항체의 중쇄의 약 2.5%에는 C-말단 라이신이 결여되어 있는, 약제학적 제형이 제공된다.

한 양상에서, 상기 양상들 중 어느 하나의 약제학적 조성물, 용기, 및 지침서를 포함하는, 키트가 제공된다. 한 실시형태에서, 용기는 사전충진형 시린지(prefilled syringe)이다. 한 실시형태에서, 용기는 FLUROTEC-코팅된 4023/50 고무 마개가 장착된 보로실리케이트 바이알이다.

본 발명의 다른 실시형태는, 이어지는 상세한 설명의 검토로부터 명확해질 것이다.

상세한 설명

본 발명을 기술하기 전에, 본 발명은, 상기 방법들 및 조건들이 변할 수 있기 때문에, 기술된 특정 방법 및 실험 조건에 제한되지 않음을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한될 것이므로, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시형태를 기술할 목적을 위한 것이고, 제한하고자 하는 것이 아님을 이해해야 한다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 속하는 당해 분야의 통상의 숙련가 중 하나가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약"은, 특별히 인용된 수적 값이나 값의 범위와 관련하여 사용되는 경우에, 그 값은 인용된 값으로부터 2% 이하만큼 변할 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 본원에 사용된 바와 같이, 표현 "약 100"은 98 및 102, 이들 사이의 모든 값(예를 들면, 98.00, 98.01, 98.02, 98.03, 98.04, ..., 101.96, 101.97, 101.98, 101.99, 102.00)을 포함한다.

본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이하에 기술된다. 본원에 언급된 모든 공보는 그들의 전문을 기술하기 위하여 본원에 인용에 의해 포함된다.

약제학적 제형

본원에 사용된 바와 같은 표현 "약제학적 제형"은, 하나 이상의 활성 성분(예를 들면, 사람 또는 비-사람 동물에서 생물학적 효과를 발휘할 수 있는, 소분자, 거대분자, 화합물 등), 및 활성 성분 또는 하나 이상의 부가의 비활성 성분과 병용되는 경우에, 사람 또는 비-사람 동물에의 치료학적 투여에 적합한 하나 이상의 비활성 성분의 조합물을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "제형"은 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 "약제학적 제형"을 의미한다. 본 발명은, 하나 이상의 치료학적 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 본 발명의 소정 실시형태에 따르면, 치료학적 폴리펩타이드는, 사람 안지오포이에틴-2(Ang-2) 단백질에 특이적으로 결합하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, (i) 사람 Ang-2에 특이적으로 결합하는 사람 항체; (ii) 히스티딘 완충제; (iii) 비-이온성 계면활성제인 유기 조용매; 및 (iv) 탄수화물인 열적 안정화제를 포함하는 약제학적 제형을 포함한다. 본 발명의 범위 내에 포함되는 특정한 예시적 구성성분 및 제형이 하기에 상세히 기술된다.

ANG-2에 특이적으로 결합하는 항체

본 발명의 약제학적 제형은, 사람 Ang-2에 특이적으로 결합하는 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "Ang-2" 또는 "ANG2"는 사람 안지오포이에틴-2를 의미하며, 이는 일반적으로 Tie2 활성화의 자가분비 길항제로서 공지되어 있다. Ang-2는, 일반적으로, 사이토카인의 효과를 수용하는 혈관 내피세포를 "프라이밍"하는(prime) 것으로 당해 분야에 공지되어 있다. Ang-2는, 종양 혈관구조에서 강력히 발현되고, 일반적으로, 다른 사이토카인(즉, 혈관 내피 성장인자)과 상승적으로 작용하여 혈관신생 및 종양 진행을 촉진하는 것으로 여겨진다. 예시적인 사람 Ang-2 아미노산 서열은 서열번호 518에 기술되어 있다. 사람 Ang-2에 대한 항체는 미국 특허 출원 공개 US 2010/0166768, US 2011/0065902, WO 2010/077854, 및 US 2011/0027286에 기술되어 있으며, 이들은 본원에 인용에 의해 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는, 일반적으로, 4개의 폴리펩타이드 쇄: 디설파이드 결합에 의해 상호-연결되는 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 이의 다합체(예를 들면, IgM)를 나타내는 것으로 의도되지만; 단지 중쇄만으로 이루어진(즉, 경쇄가 결여된) 면역글로불린 분자도, 또한, 용어 "항체"의 정의 내에 포함된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 V_H로서 약기함) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 LCVR 또는 V_L로서 약기함) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. V_H 및 V_L 영역은, 프레임워크 영역(FR)들로 불리우는 보다 보존성인 영역들 사이에 배치된, 상보성 결정 영역(CDR)들로 불리우는 초가변성 영역들로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 V_H 및 V_L은 하기의 순서로 아미노-말단으로부터 카복시-말단으로 배열된, 3개의 CDR들 및 4개의 FR들로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.

달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 이의 항원-결합 단편뿐만 아니라, 완전 항체 분자를 포함하는 것으로 이해해야 할 것이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 항체의 "항원-결합부" 또는 "항원-결합 단편"(또는 간단히 "항체부" 또는 "항체 단편")은, 사람 Ang-2 또는 이의 에피토프에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "단리된 항체(isolated antibody)"는, 상이한 항원성 특이성을 갖는 다른 항체를 실질적으로 포함하지 않는 항체(예를 들면, 사람 Ang-2 이외의 다른 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 실질적으로 포함하지 않는, 사람 Ang-2에 특이적으로 결합하는 단리된 항체)를 나타내는 것으로 의도된다.

용어 "특이적으로 결합한다(specifically binds)" 등은, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이, 생리학적 조건 하에 비교적 안정한 항원과의 복합체를 형성함을 의미한다. 특이적 결합은, 해리 상수가 적어도 약 1x10^-6 M 또는 그 이상인 것을 특징으로 할 수 있다. 두 분자가 특이적으로 결합하는지를 측정하는 방법은 당해 분야에 익히 알려져 있으며, 예를 들면, 평형 투석, 및 표면 플라스몬 공명 등이 포함된다. 그러나, 사람 Ang-2에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는, 다른 항원, 예를 들면, 다른 종 유래의 Ang-2 분자(오쏠로그(ortholog))에 대한 교차-반응성(cross-reactivity)을 가질 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 하나 이상의 부가 항원뿐만 아니라, 사람 Ang-2에 결합하는 다중특이적(예를 들면, 이특이적) 항체는, 사람 Ang-2에 "특이적으로 결합하는" 것으로 여겨진다. 또한, 단리된 항체는 다른 세포물질 또는 화학물질을 실질적으로 포함하지 않을 수 있다.

본 발명의 약제학적 제형에 포함될 수 있는 예시적인 항-사람 Ang-2 항체가 특허 출원 공개 US 2010/0166768, US 2011/0065902, US 2011/0027286 및 WO 2010/077854에 제시되어 있으며, 이들의 개시는 이들의 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다.

본 발명의 소정 실시형태에 따르면, 항-사람 Ang-2 HIH685P 항체는, IGHV3-13.01 서브타입인 중쇄 가변 영역, 및 IGKV3-20.01 서브타입인 경쇄 가변 영역을 포함하는, 사람 IgG1이다(참조: Barbie and Lefranc, The Human Immunoglobulin Kappa Variable (IGKV) Genes and Joining (IGKJ) Segments, Exp. Clin. Immunogenet. 1998; 15:171-183; 및 Scaviner, D. et al., Protein Displays of the Human Immunoglobulin Heavy, Kappa and Lambda Variable and Joining Regions, Exp. Clin. Immunogenet., 1999; 16:234-240). 생식계열 IGHV3-13 및 IGKV3-20 서열, 및 본원에 제시된 아미노산 위치 배치 번호는 문헌[Lefranc, M.-P., et al., IMGT®, the international ImMunoGeneTics information system®, Nucl. Acids Res, 37, D1006-D1012 (2009)]에 기술된 바와 같은, 국제 면역유전학(IMGT) 정보 시스템에 따른다.

일부 실시형태에서, 항-사람 Ang-2 HIH685P는 정규 중쇄 가변 영역에 대한 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하고, 이는 생식계열 IGHV3-13 서열에 대한 항체의 노출 표면을 변경시킬 것으로 상당히 예상되는, CDR 내의 펩타이드 쇄의 회전각의 변화를 초래한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 치환은, IGHV3-13의 CDR2 내의 39번 위치에서의 이소류신에 대한 프롤린의 치환을 포함한다.

일부 실시형태에서, 항-사람 Ang-2 HIH685P 항체는 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하고, 이는 생식계열 IGKV3-20의 제3 CDR 내에서 전하 변화를 생성한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 치환 또는 치환들은, (a) IGKV3-20의 CDR3 내에서(예를 들면, 106번 위치에서) 비하전된 극성 아미노산에 대해 치환되는 염기성 아미노산, 및 (b) IGKV3-20의 CDR3 내에서(예를 들면, 108번 위치에서) 비하전된 극성 아미노산에 대해 치환되는 산성 아미노산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. CDR 표면에서의 전하 디스플레이의 변화는, 용매와 항체의 계면에 영향을 미침으로써, 용액에서 항체의 안정성을 유지하거나 개선하기 위한 예상할 수 없는 상태를 생성하는 것으로 예상된다.

본 발명의 소정 실시형태에 따르면, 항-사람 Ang-2 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 4의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, 서열번호 6의 HCDR2, 및 서열번호 8의 HCDR3을 포함한다. 소정 실시형태에서, 항-사람 Ang-2 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 18의 HCVD를 포함한다.

본 발명의 소정 실시형태에 따르면, 항-사람 Ang-2 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 12의 경(카파)쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, 서열번호 14의 LCDR2, 및 서열번호 16의 LCDR3을 포함한다. 소정 실시형태에서, 항-사람 Ang-2 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 20의 LCVD를 포함한다.

본원의 실시예에 사용된 비-제한적인 예시적 항체는 US 2011/0027286에서와 같이 "HIH685P"로서 언급된다. 이 항체는 서열번호 18/20의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍, 및 서열번호 4 - 6 - 8 / 서열번호 12 - 14 - 16으로 나타내어지는 HCDR1-HCDR2-HCDR3 / LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함한다.

본 발명의 약제학적 제형 내에 함유된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 양은, 제형을 사용하고자 하는 특정 상황 및 목적뿐만 아니라, 제형의 원하는 특정 특성에 따라 변할 수 있다. 소정 실시형태에서, 약제학적 제형은, 5 ± 0.75mg/mL 내지 150 ± 22.5mg/mL의 항체; 7.5 ± 1.125mg/mL 내지 140 ± 21mg/mL의 항체; 10 ± 1.5mg/mL 내지 130 ± 19.5mg/mL의 항체; 12.5 ± 1.875mg/mL 내지 120 ± 18mg/mL의 항체; 15 ± 2.25mg/mL 내지 110 ± 16.5mg/mL의 항체; 17.5 ± 2.625mg/mL 내지 100 ± 15mg/mL의 항체; 20 ± 3mg/mL 내지 90 ± 13.5mg/mL의 항체; 22.5 ± 3.375mg/mL 내지 80 ± 12mg/mL의 항체; 25 ± 3.75mg/mL 내지 70 ± 10.5mg/mL의 항체; 27.5 ± 4.125mg/mL 내지 60 ± 9mg/mL의 항체; 30 ± 4.5mg/mL 내지 50 ± 7.5mg/mL의 항체; 25 ± 3.75mg/mL의 항체; 또는 50 ± 7.5mg/mL를 함유할 수 있는 액체 제형이다. 예를 들면, 본 발명의 제형은 약 20mg/mL; 약 25mg/mL; 약 30mg/mL; 약 35mg/mL; 약 40mg/mL; 약 45mg/mL; 약 50mg/mL; 약 55mg/mL; 또는 약 60mg/mL의, 사람 Ang-2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다.

부형제 및 PH

본 발명의 약제학적 제형은, 하나 이상의 부형제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "부형제"는, 원하는 조도(consistency), 점도 또는 안정화 효과를 제공하기 위하여 제형에 부가되는 임의의 비-치료학적 제제를 의미한다.

소정 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 제형은, 거친 취급 또는 교반 조건(예를 들면, 와류 교반(vortexing)) 하에 사람 Ang-2 항체를 안정화시키는 형태 및 양으로 하나 이상의 유기 조용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, "안정화시킨다"는 거친 취급 과정에 걸쳐 항체의 총량 중 4% 초과(몰 기준)의 응집된 항체 형성의 방지를 의미한다. 일부 실시형태에서, 거친 취급은, 약 60분 또는 약 120분 동안 항체 및 유기 조용매를 함유하는 용액을 와류 교반하는 것이다.

소정 실시형태에서, 유기 조용매는 비-이온성 계면활성제, 예를 들면, 알킬 폴리(에틸렌 옥사이드)이다. 본 발명의 제형에 포함될 수 있는 특정 비이온성 계면활성제로는, 예를 들면, 폴리소르베이트(예: 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 28, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 및 폴리소르베이트 85); 폴록사머(예: 폴록사머 181, 폴록사머 188, 폴록사머 407); 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이 포함된다. 폴리소르베이트 20은 TWEEN 20, 소르비탄 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트로서도 공지되어 있다. 폴록사머 188은 PLURONIC F68로서도 공지되어 있다.

본 발명의 약제학적 제형 내에 함유된 비-이온성 계면활성제의 양은, 제형을 사용하고자 하는 특정 상황 및 목적뿐만 아니라, 제형의 원하는 특정 특성에 따라 변할 수 있다. 소정 실시형태에서, 제형은 0.01% ± 0.0015% 내지 1% ± 0.15%의 계면활성제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제형은 약 0.0085%; 약 0.01%; 약 0.02%; 약 0.03%; 약 0.04%; 약 0.05%; 약 0.06%; 약 0.07%; 약 0.08%; 약 0.09%; 약 0.1%; 약 0.11%; 약 0.12%; 약 0.13%; 약 0.14%; 약 0.15%; 약 0.16%; 약 0.17%; 약 0.18%; 약 0.19%; 약 0.20%; 약 0.21%; 약 0.22%; 약 0.23%; 약 0.24%; 약 0.25%; 약 0.3%; 약 0.4%; 약 0.5%; 약 0.6%; 약 0.7%; 약 0.8%; 약 0.9%; 약 1%; 약 1.1%; 약 1.15%; 또는 약 1.2%의 폴리소르베이트 20 또는 폴록사머 188을 포함할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제형은, 또한, 열적 스트레스 조건 하에 사람 Ang-2 항체를 안정화시키는 형태 및 양으로 하나 이상의 안정화제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, "안정화시킨다"는, 항체 및 열적 안정화제를 함유하는 용액을 약 45℃에서 약 28일 이하 동안 유지하는 경우에, 약 93% 초과의 항체를 본래 로 유지하는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, "안정화시킨다"는, 항체 및 열적 안정화제를 함유하는 용액을 약 45℃에서 약 28일 이하 동안 유지하는 경우에, 항체의 약 4% 미만이 응집되는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, "안정화시킨다"는, 항체 및 열적 안정화제를 함유하는 용액을 약 37℃에서 약 28일 이하 동안 유지하는 경우에, 약 96% 초과의 항체를 본래의 구조로 유지하는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, "안정화시킨다"는, 항체 및 열적 안정화제를 함유하는 용액을 약 37℃에서 약 28일 이하 동안 유지하는 경우에 항체의 약 2% 미만이 응집되는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "본래(native)"는 크기 배제에 의한 항체의 주요 형태를 의미하며, 이는 일반적으로 온전한 단량체의 항체이다.

소정 실시형태에서, 열적 안정화제는, 슈크로스, 소르비톨, 글리세롤, 트레할로스 및 만니톨, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 당 또는 당 알콜이며, 제형 내에 함유되는 이들의 양은, 제형이 사용되는 특정 상황 및 의도하는 목적에 따라 변할 수 있다. 소정 실시형태에서, 제형은 약 3% 내지 약 20%의 당 또는 당 알콜; 약 4% 내지 약 19%의 당 또는 당 알콜; 약 5% 내지 약 18%의 당 또는 당 알콜; 약 6% 내지 약 17%의 당 또는 당 알콜; 약 7% 내지 약 16%의 당 또는 당 알콜; 약 8% 내지 약 15%의 당 또는 당 알콜; 약 9% 내지 약 16%의 당 또는 당 알콜; 약 7% 내지 약 13%의 당 또는 당 알콜; 약 8% 내지 약 12%의 당 또는 당 알콜; 약 9% 내지 약 11%의 당 또는 당 알콜; 또는 약 10%의 당 또는 당 알콜을 함유할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 제형은 4% ± 0.6%; 5% ± 0.75%; 6% ± 0.9%; 7% ± 1.05%; 8% ± 1.2%; 9% ± 1.35%; 10% ± 1.5%; 11% ± 1.65%; 12% ± 1.8%; 13% ± 1.95%; 또는 약 14% ± 2.1%의 당 또는 당 알콜(예를 들면, 슈크로스, 트레할로스 또는 만니톨)을 포함할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제형은, 또한, 안정한 pH를 유지하고 사람 Ang-2 항체의 안정화를 돕는 작용을 하는, 완충제 또는 완충제 시스템을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, "안정화시킨다"는, 항체 및 완충제를 함유하는 용액을 약 45℃에서 약 28일 이하 동안 유지하는 경우에, 항체의 5% ± 0.5% 미만 또는 약 4.3% 이하가 응집되는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, "안정화시킨다"는, 항체 및 완충제를 함유하는 용액을 약 45℃에서 약 28일 이하 동안 유지하는 경우에, 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정시 항체의 92% ± 0.5% 이상이 항체의 본래의 구조로 존재하는 것을 의미한다. "본래(native)" 또는 "본래의 구조(native conformation)"는, 응집되거나 분해되지 않는 항체 분획을 의미하는 것이다. 이는 일반적으로 항체 실체(entity)의 상대적 크기를 측정하는 검정법, 예를 들면, 크기 배제 크로마토그래피 검정법에 의해 측정한다. 비-응집 및 비-분해 항체는 본래 항체와 동등한 분획으로 용출되며, 일반적으로 주요 용출 분획이다. 응집된 항체는, 본래 항체보다 큰 크기를 나타내는 분획으로 용출된다. 분해된 항체는 본래 항체보다 작은 크기를 나타내는 분획으로 용출된다.

일부 실시형태에서, "안정화시킨다"는, 항체 및 완충제를 함유하는 용액을 약 45℃에서 약 28일 이하 동안 유지하는 경우에, 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 측정시, 항체의 52% ± 0.5% 이상이 항체의 주요 전하 형태로 존재하는 것을 의미한다. "주요 전하(main charge)" 또는 "주요 전하 형태(main charge form)"는 주요 피크로 이온 교환 수지로부터 용출되는 항체 분획을 의미하며, 이는 일반적으로 한편으론 보다 "염기성" 피크 및 다른 한편으론 보다 "산성" 피크에 의해 플랭킹된다(flanked).

본 발명의 약제학적 제형은 약 5.5 내지 약 6.5의 pH를 가질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제형은 약 5.5; 약 5.6; 약 5.7; 약 5.8; 약 5.9; 약 6.0; 약 6.1; 약 6.2; 약 6.3; 약 6.4; 또는 약 6.5의 pH를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, pH는 6.0 ± 0.4; 6.0 ± 0.3; 6.0 ±0.2; 6.0 ± 0.1; 약 6.0; 또는 6.0이다.

일부 실시형태에서, 완충제 또는 완충제 시스템은, 완전히 또는 부분적으로 pH 5.5 내지 7.4의 범위가 중복되는 완충 범위를 갖는 하나 이상의 완충제를 포함한다. 한 실시형태에서, 완충제는 약 6.0 ± 0.5의 pKa를 갖는다. 소정 실시형태에서, 완충제는 히스티딘 완충제를 포함한다. 소정 실시형태에서, 히스티딘은 5mM ± 0.75mM 내지 15mM ± 2.25mM; 6mM ± 0.9mM 내지 14mM ± 2.1mM; 7mM ± 1.05mM 내지 13mM ± 1.95mM; 8mM ± 1.2mM 내지 12mM ± 1.8mM; 9mM ± 1.35mM 내지 11mM ± 1.65mM; 10mM ± 1.5mM; 또는 약 10mM의 농도로 존재한다. 소정 실시형태에서, 완충제 시스템은 6.0 ± 0.3 또는 6.4 ± 0.3의 pH에서 10mM ± 1.5mM의 히스티딘을 포함한다.

예시적 제형

본 발명의 한 양상에 따르면, 약제학적 제형은 (i) 25mg/mL ± 3.75mg/mL, 또는 50mg/mL ± 7.5mg/mL의 농도의 사람 Ang-2에 특이적으로 결합하는 사람 항체(예를 들면, HIH685P); (ii) 약 pH 6.0 ± 0.3에서 충분한 완충효과를 제공하는 완충제 시스템; (iii) 열적 안정화제로서 작용하는 당; 및 (iv) 항체라면 구조적 온전성을 보호하는 유기 조용매를 포함하는, 저점도, 즉, 10 cPoise 또는 약 1.4 ± 0.21 cPoise 하의 점도를 갖고, 일반적으로 생리학적으로 등장성, 즉, 300 내지 400 mOsm 또는 약 363 ± 54 mOsm의 액체 제형이다.

한 실시형태에 따르면, 약제학적 제형은, (i) 사람 Ang-2에 특이적으로 결합하고, 치환된 IGHV3-13.01형 중쇄 가변 영역 및 치환된 IGKV3-20.01 형 경쇄 가변 영역을 20 ± 3mg/mL 내지 약 60 ± 9mg/mL의 농도로 포함하는, 사람 IgG1 항체(예를 들면, HIH685P); (ii) 약 pH 6.0 ± 0.3에서 효과적으로 완충하는, 히스티딘을 포함하는 완충제 시스템; (iii) 슈크로스; 및 (iv) 비-이온성 세제(예를 들면, 폴리소르베이트)를 포함한다.

한 실시형태에 따르면, 약제학적 제형은, (i) 사람 Ang-2에 특이적으로 결합하고, 서열번호 4의 HCDR1, 서열번호 6의 HCDR2, 서열번호 8의 HCDR3, 서열번호 14의 LCDR1, 서열번호 14의 LCDR2, 및 서열번호 16의 LCDR3을 25mg/mL ± 3.75mg/mL의 농도로 포함하는, 사람 IgG1 항체; (ii) pH 6.0 ± 0.3에서 완충하는, 10mM ± 1.5mM의 히스티딘; (iii) 10% w/v ± 1.5% w/v의 슈크로스; 및 (iv) 0.2% w/v ± 0.03% w/v의 폴리소르베이트 20을 포함한다.

한 실시형태에 따르면, 약제학적 제형은, (i) 사람 Ang-2에 특이적으로 결합하고, 서열번호 4의 HCDR1, 서열번호 6의 HCDR2, 서열번호 8의 HCDR3, 서열번호 14의 LCDR1, 서열번호 14의 LCDR2, 및 서열번호 16의 LCDR3을 약 50mg/mL ± 7.5mg/mL의 농도로 포함하는, 사람 IgG1 항체; (ii) pH 6.0 ± 0.3에서 완충하는, 10mM ± 1.5mM의 히스티딘; (iii) 10% w/v ± 1.5% w/v의 슈크로스; 및 (iv) 0.2% w/v ± 0.03% w/v의 폴리소르베이트 20을 포함한다.

한 실시형태에 따르면, 약제학적 제형은, (i) 사람 Ang-2에 특이적으로 결합하고, 서열번호 18의 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 20의 경쇄 가변 도메인을 25mg/mL ± 3.75mg/mL의 농도로 포함하는, 사람 IgG1 항체; (ii) pH 6.0 ± 0.3에서 완충하는, 10mM ± 1.5mM의 히스티딘; (iii) 10% w/v ± 1.5% w/v의 슈크로스; 및 (iv) 0.2% w/v ± 0.03% w/v의 폴리소르베이트 20을 포함한다.

한 실시형태에 따르면, 약제학적 제형은, (i) 사람 Ang-2에 특이적으로 결합되고, 서열번호 18의 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 20의 경쇄 가변 도메인을 약 50mg/mL ± 7.5mg/mL의 농도로 포함하는, 사람 IgG1 항체; (ii) pH 6.0 ± 0.3에서 완충하는, 10mM ± 1.5mM의 히스티딘; (iii) 10% w/v ± 1.5% w/v의 슈크로스; 및 (iv) 0.2% w/v ± 0.03% w/v의 폴리소르베이트 20을 포함한다.

본 발명에 포함되는 약제학적 제형의 부가적인 비-제한적 예가, 하기 제시되는 작업 실시예를 포함하는 본원의 다른 곳에 제시되어 있다.

약제학적 제형의 안정성 및 점도

본 발명의 약제학적 제형은 전형적으로 높은 수준의 안정성을 나타낸다. 약제학적 제형과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "안정한(stable)"은, 약제학적 제형 내의 항체가, 정의된 조건 하에 저장 후 허용되는 정도의 화학적 구조 또는 생물학적 기능을 유지함을 의미한다. 제형은, 심지어 제형 내에 함유된 항체가, 정의된 시간 동안의 저장 후 제형의 화학적 구조 또는 생물학적 기능의 100%를 유지하지 않더라도 안정할 수 있다. 소정 상황 하에, 정의된 시간 동안의 저장 후 항체의 구조 또는 기능의 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 유지가 "안정한 것"으로 간주될 수 있다.

안정성은, 특히, 정의된 온도에서 정의된 양의 시간 동안의 저장 후 제형에서 유지되는 본래 항체의 %를 측정함으로써 측정될 수 있다. 본래 항체의 %는, 특히 본래 항체가 비-응집 및 비-분해를 의미하도록, 크기 배제 크로마토그래피(예를 들면, 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피[SE-HPLC])로 측정할 수 있다. 어구가 본원에 사용된 바와 같이, "허용되는 안정성 정도"는, 주어진 온도에서 정의된 양의 시간 동안의 저장 후 제형에서 항체 본래 형태의 90% 이상이 검출될 수 있음을 의미한다. 소정 실시형태에서, 항체 본래 형태의 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%가 정의된 온도에서 정의된 양의 시간 동안의 저장 후 제형에서 검출될 수 있다. 안정성이 측정되는 정의된 양의 시간은 적어도 14일, 적어도 28일, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월 또는 그 이상일 수 있다. 안정성의 평가시 약제학적 제형이 저장될 수 있는 정의된 온도는 약 -80℃ 내지 약 45℃의 임의의 온도, 예를 들면, 약 -80℃, 약 -30℃, 약 -20℃, 약 0℃, 약 4 내지 8℃, 약 5℃, 약 25℃, 약 35℃, 약 37℃, 또는 약 45℃에서의 저장일 수 있다. 예를 들면, 약제학적 제형은 5℃에서 9개월의 저장 후, 본래 항체의 약 96%, 96.5%, 97%, 97.5%, 98%, 98.5%, 99% 또는 99.5% 초과가 SE-HPLC에 의해 검출된다면 안정한 것으로 여겨질 수 있다. 약제학적 제형은, 또한, 25℃에서의 6개월의 저장 후, 본래 항체의 약 96%, 96.5%, 97%, 97.5%, 98%, 98.5%, 99% 또는 99.5% 초과가 SE-HPLC에 의해 검출된다면 안정한 것으로 여겨질 수 있다. 약제학적 제형은, 또한, 37℃에서의 28일의 저장 후, 본래 항체의 약 96%, 96.5%, 97%, 97.5%, 98%, 98.5%, 99% 또는 99.5% 초과가 SE-HPLC에 의해 검출된다면 안정한 것으로 여겨질 수 있다. 약제학적 제형은, 또한, 45℃에서 28일의 저장 후, 본래 항체의 약 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 초과가 SE-HPLC에 의해 검출된다면 안정한 것으로 여겨질 수 있다. 약제학적 제형은, 또한, -20℃에서 6개월의 저장 후, 본래 항체의 약 96%, 96.5%, 97%, 97.5%, 98%, 98.5%, 99% 또는 99.5% 초과가 SE-HPLC에 의해 검출된다면 안정한 것으로 여겨질 수 있다. 약제학적 제형은, 또한, -30℃에서 6개월의 저장 후, 본래 항체의 약 96%, 96.5%, 97%, 97.5%, 98%, 98.5%, 99% 또는 99.5% 초과가 SE-HPLC에 의해 검출된다면 안정한 것으로 여겨질 수 있다. 약제학적 제형은, 또한, -80℃에서 6개월의 저장 후, 본래 항체의 약 97%, 97.5%, 98%, 98.5%, 99% 또는 99.5% 초과가 SE-HPLC에 의해 검출된다면 안정한 것으로 여겨질 수 있다.

안정성은, 특히, 정의된 온도에서 정의된 양의 시간 동안의 저장 후 제형 내에 응집물을 형성하는 항체의 %를 측정함으로써 측정될 수 있으며, 여기서, 안정성은, 형성되는 응집물 %에 반비례한다. 응집된 항체의 %는, 특히, 크기 배제 크로마토그래피(예를 들면, 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피[SE-HPLC])로 측정할 수 있다. 어구가 본원에 사용된 바와 같이, "허용되는 안정성 정도"는, 항체의 최대 6%가, 제시된 온도에서 정의된 양의 시간 동안의 저장 후 제형에서 응집물 형태로 검출됨을 의미한다. 소정 실시형태에서, 허용되는 안정성 정도는, 항체의 최대 약 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.1%가, 제시된 온도에서 정의된 양의 시간 동안의 저장 후 제형에서 응집물로 검출될 수 있음을 의미한다. 정의된 양의 시간 후에 안정성이 측정되는 상기 정의된 양의 시간은, 적어도 2주, 적어도 28일, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월 또는 그 이상일 수 있다. 안정성의 평가시 약제학적 제형이 저장될 수 있는 온도는, 약 -80℃ 내지 약 45℃의 임의의 온도, 예를 들면, 약 -80℃, 약 -30℃, 약 -20℃, 약 0℃, 약 4 내지 8℃, 약 5℃, 약 25℃, 약 35℃, 약 37℃, 또는 약 45℃에서의 저장일 수 있다. 예를 들면, 약제학적 제형은, 5℃에서 9개월의 저장 후, 항체의 약 2%, 1.75%, 1.5%, 1.25%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 미만이 응집물 형태로 검출된다면 안정한 것으로 여겨질 수 있다. 약제학적 제형은, 또한, 25℃에서 6개월의 저장 후, 항체의 약 2%, 1.75%, 1.5%, 1.25%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 미만이 응집물 형태로 검출된다면 안정한 것으로 여겨질 수 있다. 약제학적 제형은, 또한, 45℃에서 28일의 저장 후, 항체의 약 4%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 또는 0.1% 미만이 응집물 형태로 검출된다면 안정한 것으로 여겨질 수 있다. 약제학적 제형은, 또한, -20℃, -30℃, 또는 -80℃에서 3개월의 저장 후, 항체의 약 2%, 1.9%, 1.8%, 1.7%, 1.6%, 1.5%, 1%, 0.5%, 또는 0.1% 미만이 응집물 형태로 검출된다면 안정한 것으로 여겨질 수 있다.

안정성은, 특히, 항체의 주요 분획("주요 전하 형태")으로보다 이온 교환 동안 더 산성인 분획("산성 형태")으로 이동하는 항체의 %를 측정함으로써 측정될 수 있고, 여기서, 안정성은, 산성 형태로의 항체의 분획에 반비례한다. 이론에 얽매이는 것을 바라는 것은 아니지만, 항체의 탈아미드화는 항체를 보다 음으로 하전되도록 함으로써, 비-탈아미드화 항체에 비하여 보다 산성이 되게 할 수 있다(참조예: Robinson, N., Protein Deamidation, PNAS, April 16, 2002, 99(8):5283-5288). "산성화된" 항체의 %는 이온 교환 크로마토그래피(예를 들면, 양이온 교환 고성능 액체 크로마토그래피[CEX-HPLC])로 측정할 수 있다. 어구가 본원에 사용된 바와 같이, "허용되는 안정성 정도"는, 항체의 최대 52%가 정의된 온도에서 정의된 양의 시간 동안의 저장 후 제형에서 보다 산성인 형태로 검출됨을 의미한다. 소정 실시형태에서, 허용되는 안정성 정도는, 항체의 최대 약 52%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.1%가 제시된 온도에서 정의된 양의 시간 동안의 저장 후 제형에서 산성 형태로 검출될 수 있음을 의미한다. 정의된 양의 시간 후에 안정성이 측정되는 상기 정의된 시간은, 적어도 2주, 적어도 28일, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월 또는 그 이상일 수 있다. 안정성의 평가시 약제학적 제형이 저장될 수 있는 온도는 약 -80℃ 내지 약 45℃의 임의의 온도, 예를 들면, 약 -80℃, 약 -30℃, 약 -20℃, 약 0℃, 약 4 내지 8℃, 약 5℃, 약 25℃, 또는 약 45℃에서의 저장일 수 있다. 예를 들면, 약제학적 제형은, -80℃, -30℃, 또는 -20℃에서의 3개월 저장 후, 항체의 약 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.1% 미만이 보다 산성인 형태로 존재한다면 안정한 것으로 여겨질 수 있다. 약제학적 제형은, 또한, 5℃에서의 9개월 저장 후, 항체의 약 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.1% 미만이 보다 산성 형태로 존재한다면 안정한 것으로 여겨질 수 있다. 약제학적 제형은, 또한, 25℃에서의 28일 저장 후, 항체의 약 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.1% 미만이 보다 산성인 형태로 존재한다면 안정한 것으로 여겨질 수 있다. 약제학적 제형은, 또한, 37℃에서의 28일 저장 후, 항체의 약 37%, 36%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.1% 미만이 보다 산성인 형태로 존재한다면 안정한 것으로 여겨질 수 있다. 약제학적 제형은, 또한, 45℃에서의 28일 저장 후, 항체의 약 52%, 51%, 50%, 49%, 48%, 47%, 46%, 45%, 44%, 43%, 42%, 41%, 40%, 39%, 38%, 37%, 36%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.1% 미만이 보다 산성인 형태로 검출될 수 있다면 안정한 것으로 여겨질 수 있다.

항체의 표적에 대한 항체의 결합 친화성의 측정은, 또한, 안정성을 평가하기 위해서도 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제형은, 정의된 양의 시간(예를 들면, 14일 내지 6개월) 동안, 예를 들면, -80℃, -30℃, -20℃, 5℃, 25℃, 37℃, 45℃ 등에서의 저장 후, 제형 내에 함유된 항-Ang-2 항체가 상기 저장 전 항체의 결합 친화성의 적어도 84%, 90%, 95%, 또는 그 이상인 친화성으로 Ang-2에 결합된다면 안정한 것으로 간주할 수 있다. 결합 친화성은 임의의 방법, 예를 들면, ELISA 또는 플라스몬 공명에 의해 측정할 수 있다. 생물학적 활성은 Ang-2 활성 검정법, 예를 들면, Ang-2를 발현하는 세포와 항 Ang-2 항체를 포함하는 제형을 접촉시킴으로써 측정할 수 있다. 상기 세포에 대한 항체의 결합은 직접적으로, 예를 들면, FACS 분석을 통해 측정할 수 있다. 대안으로, Ang-2 시스템의 하류 활성은 항체의 존재 하에 측정할 수 있고, 항체의 부재 하에 Ang-2 시스템의 활성과 비교할 수 있다. 일부 실시형태에서, Ang-2는 세포에 대해 내인성일 수 있다. 다른 실시형태에서, Ang-2는 세포에서 이소성 발현(즉, 이종 발현)될 수 있다.

제형에서 항체의 안정성을 평가하는 부가 방법은, 하기에 제시된 실시예에서 입증된다.

투여 용기 및 방법

본 발명의 약제학적 제형은, 의약 및 다른 치료학적 조성물의 저장 또는 투여에 적합한 임의의 용기 내에 함유될 수 있다. 예를 들면, 약제학적 제형은, 정의된 용적을 갖는 밀봉되고 멸균된 플라스틱 또는 유리 용기, 예를 들면, 바이알, 앰플, 시린지, 카트리지, 병 또는 IV 백 내에 함유될 수 있다. 예를 들면, 맑고 불투명한(예를 들면, 호박색) 유리 또는 플라스틱 바이알을 포함하는 상이한 형태의 바이알을 사용하여 본 발명의 제형을 함유할 수 있다. 마찬가지로, 임의의 형태의 시린지가 본 발명의 약제학적 제형을 함유하거나 투여하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 약제학적 제형은 "표준 텅스텐(normal tungsten)" 시린지 또는 "로우 텅스텐(low tungsten)" 시린지 내에 함유될 수 있다. 당해 분야의 통상의 숙련가가 이해하게 되는 바와 같이, 유리 시린지의 제조 방법은 일반적으로 유리를 뚫는 작용을 하는 뜨거운 텅스텐 막대를 사용함으로써, 이로부터 액체가 밀려서 시린지로부터 배출되는 구멍을 생성함을 포함한다. 이 방법은 시린지의 내부 표면에 미량의 텅스텐의 침착을 초래한다. 시린지에서 텅스텐의 양을 감소시키기 위하여 후속적 세척 및 다른 공정 단계가 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "표준 텅스텐"은, 시린지가 500ppb(parts per billion) 이상의 텅스텐을 함유함을 의미한다. 용어 "로우 텅스텐"은, 시린지가 500 ppb 미만의 텅스텐을 함유함을 의미한다. 예를 들면, 본 발명에 따른 로우 텅스텐 시린지는 약 490, 480, 470, 460, 450, 440, 430, 420, 410, 390, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 또는 더 적은 ppb 미만의 텅스텐을 함유할 수 있다.

시린지에 사용되는 고무 플런저, 및 바이알의 개구를 막기 위해 사용되는 고무 마개는 시린지 또는 바이알의 의료용 내용물의 오염을 방지하거나, 이들의 안정성을 보존하기 위하여 코팅될 수 있다. 따라서, 소정 실시형태에 따른 본 발명의 약제학적 제형은, 코팅된 플런저를 포함하는 시린지 내에, 또는 코팅된 고무 마개로 밀봉시킨 바이알 내에 함유될 수 있다. 예를 들면, 플런저 또는 마개는 플루오로카본 필름으로 코팅시킬 수 있다. 본 발명의 약제학적 제형을 함유하는 바이알 및 시린지와 함께 사용하기에 적합한 코팅된 마개 또는 플런저의 예는, 예를 들면, 미국 특허 제4,997,423호; 제5,908,686호; 제6,286,699호; 제6,645,635호; 및 제7,226,554호에 언급되어 있고, 이의 내용들은 본원에 이들의 전문이 인용에 의해 포함된다. 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 특정 예시적인 코팅된 고무 마개 및 플런저가 상표명 "FluroTec®"(제조원: West Pharmaceutical Services, Inc. (Lionville, PA))으로 시판되고 있다. FluroTec®은 약물 제품이 고무 표면에 부착되는 것을 최소화하거나 방지하기 위해 사용되는 플루오로카본 코팅물의 한 예이다.

본 발명의 소정 실시형태에 따르면, 약제학적 제형은, 플루오로카본-코팅된 플런저를 포함하는 로우 텅스텐 시린지 내에 함유될 수 있다.

약제학적 제형은 비경구 경로, 예를 들면, 주사(예를 들면, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내 등) 또는 경피, 점막, 비내, 폐 또는 경구 투여에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 다수의 재사용가능한 펜 또는 오토인젝터 전달 장치를 사용하여 본 발명의 약제학적 제형을 피하 전달할 수 있다. 그 예로는, 이들에 제한되는 것은 아니지만, AUTOPEN™(Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜(Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜(Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II 및 III(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ 펜(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPENPRO™, OPTIPEN STARLET™, 및 OPTICLIK™(sanofi-aventis, Frankfurt, Germany)이 포함된다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용하기 위한 1회용 펜 또는 오토인젝터 전달 장치의 예로는, 이들에 제한되는 것은 아니지만, SOLOSTAR™ 펜(sanofi-aventis), FLEXPEN™(Novo Nordisk), 및 KWIKPEN™(Eli Lilly), SURECLICK™ 오토인젝터(Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™(Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN(Dey, L.P.), 및 HUMIRA™ 펜(Abbott Labs, Abbott Park, IL)을 포함한다.

또한, 본 발명의 약제학적 제형을 전달하기 위한 마이크로인퓨저의 사용도 본원에서 시도되었다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "마이크로인퓨저(microinfusor)"는, 연장된 기간(예를 들면, 약 10, 15, 20, 25, 30분 또는 그 이상)에 걸쳐 큰 용적(예를 들면, 약 2.5mL 이상까지)의 치료학적 제형을 서서히 투여하도록 고안된 피하 전달 장치를 의미한다. 예를 들면, 문헌[U.S. 6,629,949; US 6,659,982; 및 Meehan et al., J. Controlled Release 46:107-116 (1996)]을 참조한다. 마이크로인퓨저는, 고농도(예를 들면, 약 100, 125, 150, 175, 200mg/mL 또는 그 이상) 또는 점성 용액 내에 함유된 큰 용량의 치료학적 단백질의 전달에 특히 유용하다.

한 실시형태에서, 약제학적 제형은, 제형이 생리학적으로 허용되는 용액을 함유하는 IV 백에서 희석되도록, IV 드립을 통해 투여된다. 한 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 단일 용량의 약물 제품이 100mL, 250mL(또는 정맥내 드립 전달에 적합한 다른 유사한 양)의 생리학적 완충제(예: 0.9% 염수)에 희석되도록, 정맥내 주입 백에서 합성되는 멸균 제제이다. 일부 실시형태에서, 주입 백은 폴리비닐 클로라이드로 제조된다(예를 들면, VIAFLEX, Baxter, Deerfield, Illinois). 일부 실시형태에서, 주입 백은 폴리올레핀으로 제조된다(EXCEL IV Bags, Braun Medical Inc., Bethlehem, Pennsylvania).

약제학적 제형의 치료학적 용도

본 발명의 약제학적 제형은, 특히, Ang-2에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 포함하는, Ang-2 활성과 관련된 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 개선에 유용하다. 본 발명의 약제학적 제형의 투여에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 예시적인, 비-제한적 질환 및 장애는, 이에 의해 새로운 혈관이 형성되는 생물학적 과정인, 혈관신생을 포함하는 다양한 질환을 포함한다. 비정상적인 혈관신생은, 예를 들면, 증식성 망막병증, 류마티스 관절염 및 건선을 포함하는 몇몇 질환 병태와 관련된다. 또한, 혈관신생은 종양 성장 및 유지에 결정적인 것으로 잘 정립되어 있다.

실시예

하기 실시예는, 본 발명의 방법 및 조성물의 제조 및 사용 방법의 완전한 기재 및 설명을 당해 분야의 통상의 숙련가에게 제공하기 위하여 제시되는 것이고, 본 발명자들이 이들의 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 사용된 숫자(예: 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위한 노력이 이루어져 왔지만, 일부 실험적 오차 및 편차는 고려되어야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부(part)는 몰 기준 부이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 ℃이고, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.

초기 제형 개발 활동은, 정맥내 및 피하 주사를 위해 생리학적 삼투압 및 저점도에 가깝게 유지하면서, 단백질과 혼화성인 부형제를 확인하고 이의 안정성을 개선하기 위하여, 실증적 실험 및 항-Ang-2 항체의 액체 및 동결건조된 제형에서의 유기 조용매, 열적 안정화제 및 완충제의 스크리닝을 포함했다. 완충제 조건도, 또한, 최대 단백질 안정성을 위한 최적의 pH를 결정하기 위하여 검사했다.

실시예 1: 항-ANG-2 제형의 개발

제형 개발 활동은, 단백질의 안정성을 개선하는 부형제를 확인하기 위하여 항-Ang-2 항체의 액체 제형 중의 완충제, 유기 조용매 및 열적 안정화제의 스크리닝을 포함하였다. 완충제 조건도, 또한, 최대 단백질 안정성을 위한 최적의 pH를 결정하기 위하여 검사했다. 이들 연구로부터 생성된 결과는 임상적 용도에 적합한 안정한 액체 제형을 개발하기 위하여 사용되었다. 항-Ang-2(예를 들면, HIH685P)는 25 ± 3.75mg/mL 및 50 ± 7.5mg/mL으로 제형화되었다. 한 실시형태에서, 항-Ang-2 항체는 10 ± 1.5mM 히스티딘(pH 6.0 ± 0.3), 0.2% ± 0.03% 폴리소르베이트 20, 10% ± 1.5% 슈크로스에서 제형화된다.

실시예 2: 완충제 및 PH

항-Ang-2의 안정성에 대한 pH 및 완충제 유형의 영향을 고려했다. 25mg/mL인 HIH685P는, 단백질의 열적 안정성에 대한 완충제 및 pH의 영향을 평가하기 위하여, 45℃에서 아세테이트(pH 5.0 내지 5.5), 시트레이트(pH 5.5 내지 6.0), 석시네이트(pH 6.0), 히스티딘(pH 5.5 내지 6.5), 포스페이트(pH 6.0 내지 8.0), 또는 트리스(pH 8.0) 완충제에서 항온배양시켰다(표 1). 크기 배제 크로마토그래피(SE-HPLC)에 의한 단백질 안정성의 분석은, 아세테이트(pH 5.5), 포스페이트(pH 6.0), 히스티딘(pH 5.5 내지 6.5), 및 석시네이트가 HIH685P의 제형에 대한 다른 완충제 시스템보다 더 양호하게 수행되었음을 나타냈다. 양이온 교환 크로마토그래피(CEX HPLC)로 측정시, 최대 단백질 안정성은, HIH685P가 pH 6.0의 히스티딘 완충제에서 제형화된 경우에 관찰되었다. 이들 분석은, 또한, 항체에 대한 분해가 주로 응집물, 절단 생성물, 및 전하 변이체의 형성을 초래하였음을 나타냈다. 5.5 내지 6.5의 pH 범위에서 양호한 안정성이 관찰되었음에도 불구하고, 히스티딘 완충제에서 HIH685P 안정성에 대한 최적의 pH는 6.0인 것으로 관찰되었다. 이들 결과를 근거로 하여, pH 6.0인 10mM 히스티딘이 항체 약물 제품(DP)의 제형에 대해 선택되었다.

표 1에 제시된 결과를 위해, FluroTec® 코팅된 4432/50 부틸 고무 마개가 있는 2mL 1형 보로실리케이트 유리 바이알에서 10mM 시험 완충제 중 25mg/mL HIH685P 0.35mL를 45에서 28일 동안 시험했다. ¹탁도는, 출발 물질과 비교하여 405nm에서의 OD의 상대적 변화로서 보고되었다. ²SE-HPLC 및 CEX-HPLC 출발 물질 결과는 14개의 모든 제형에 대한 출발 물질의 평균이었다. OD = 광학 밀도; RP-HPLC = 역상 고성능 액체 크로마토그래피; SE-HPLC = 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피; CEX-HPLC = 양이온 교환 고성능 액체 크로마토그래피.

실시예 3: 교반 스트레스에 대한 보호제의 선택

HIH685P 항-Ang-2 항체 (즉, 약물 물질(drug substance) 또는 "DS")는, 교반 스트레스에 적용시킨 경우에 제한된 안정성을 나타냈다. 교반된 DS의 탁도 분석은, HIH685P를 120분 동안 와류 교반한 경우에 405nm에서의 광학 밀도(OD)의 증가를 입증하였다(표 2, 조용매 없음(No Cosolvent) 데이터 참조). 이러한 탁도의 증가는 교반 스트레스의 결과로서 미립자의 유의적인 형성을 나타낸다. 조용매의 부재시의 제형의 교반은, 또한, 응집물 형성의 유의적인 증가를 초래했다. 평가된 조용매 중 임의의 것을 갖는 제형은, HIH685P의 탁도 및 응집물 수준의 교반 의존성 증가를 방지했다(표 2). 그러나, 제형에 0.2% Pluronic F68, 20% PEG 300, 10% PEG 300, 및 20% 프로필렌 글리콜의 부가는 SE-HPLC 및 CEX-HPLC로 측정시 HIH685P의 열적 안정성을 유의적으로 감소시켰다(표 3). 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 PEG 3350을 함유하는 제형은, SE-HPLC 및 CEX-HPLC로 측정시 HIH685P의 열적 안정성에 대해 유의적 영향을 갖지 않았고, 이들 조용매가 HIH685P의 제형에 적합하도록 만들었다(표 3). 폴리소르베이트 20이 HIH685P 제형의 개발을 위한 유기 조용매로서 선택되었고, 이는, 폴리소르베이트 20이, 교반 스트레스에 대해 단백질을 안정화시켰고, 이의 열적 안정성에 대한 영향이 없었으며, 폴리에틸렌 글리콜에 비하여 단백질을 안정화시키는데 낮은 조용매 농도를 필요로 하기 때문이었다.

표 2에 나타낸 항체 안정성 결과를 위해, FluroTec® 코팅된 4432/50 부틸 고무 마개가 있는 2mL 1형 보로실리케이트 유리 바이알에서 pH 6.0 내지 6.1인 10mM 히스티딘 중 5mg/mL HIH685P 0.8mL를 유기 조용매와 합하고, 120분 동안 와류 교반하였다. ¹탁도는 출발 물질과 비교하여 405nm에서의 OD의 상대적 변화로서 보고되었다. ²SE-HPLC 및 CEX-HPLC 출발 물질 결과는 9개의 모든 제형에 대한 출발 물질의 평균이었다. OD = 광학 밀도; RP-HPLC = 역상 고성능 액체 크로마토그래피; SE-HPLC = 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피.

표 3에 나타낸 항체 안정성 결과를 위해, FluroTec® 코팅된 4432/50 부틸 고무 마개가 있는 2mL 1형 보로실리케이트 유리 바이알에서 pH 6.0 내지 6.1인 10mM 히스티딘 중 5mg/mL HIH685P 0.35mL를 유기 조용매와 합하고, 45℃에 28일 동안 적용시켰다. ¹탁도는 출발 물질과 비교하여 405nm에서의 OD의 상대적 변화로서 보고되었다. ²SE-HPLC 및 CEX-HPLC 출발 물질 결과는 9개의 모든 제형에 대한 출발 물질의 평균이었다. OD = 광학 밀도; RP = 역상 고성능 액체 크로마토그래피; SE = 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피; CEX = 양이온 교환 고성능 액체 크로마토그래피.

실시예 4: 열적 스트레스에 대한 보호제의 선택

당, 아미노산 및 무기염과 같은 안정화제를 HIH685P의 열적 안정성을 증가시키는 이들의 능력에 대해 검사했다. 검사한 열적 안정화제의 요약이 표 4에 제시되어 있다. 20% 슈크로스, 10% 만니톨 및 20% 트레할로스를 함유하는 제형은 열적 스트레스에 이어서 SE-HPLC 및 CEX-HPLC로 측정시 최소량의 HIH685P 분해를 가졌다. 그러나, 만니톨을 갖는 제형은 다수의 동결 및 해동 주기에 대해 단백질을 탈안정화시켰다. HIH685P는 슈크로스 또는 트레할로스와 함께 제형화된 경우에 열적 스트레스에 대해 유사한 안정성을 가졌다. 슈크로스가 액체 HIH685P 제형의 개발을 위한 열적 안정화제로서 선택되었다.

HIH685P는 pH 6.0에서 히스티딘, 폴리소르베이트 20, 및 슈크로스의 존재하에 제형화된 경우에 최대 안정성을 나타냈다. 10% 슈크로스가 HIH685P DP 제형에 대해 선택되었고, 이는 이소-삼투압에 근접한다. HIH685P 액체 제형의 개발 동안 확인된 주요 분해 경로는 응집물, 절단 생성물, 및 전하 변이체의 형성이었고, 최고 분해 속도(전하 변이체의 증가)는 단백질을 45℃에서 항온배양한 경우에 관찰되었다.

표 4에 나타낸 항체 안정성 결과를 위해, FluroTec® 코팅된 4432/50 부틸 고무 마개가 있는 2mL 1형 보로실리케이트 유리 바이알에서 pH 6.0 내지 6.2인 10mM 히스티딘, 0.2% 폴리소르베이트 20, 및 25mg/mL HIH685P 0.35mL + 표시된 열적 안정화제를 45℃에 28일 동안 적용시켰다. ¹탁도는 출발 물질과 비교하여 405nm에서의 OD의 상대적 변화로서 보고되었다. ²SE-HPLC 및 CEX-HPLC 출발 물질 결과는, 45℃에서 항온배양되지 않은 10개의 모든 제형에 대한 출발 물질의 평균값을 나타낸다. OD = 광학 밀도; RP = 역상 고성능 액체 크로마토그래피; SE = 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피; CEX = 양이온 교환 고성능 액체 크로마토그래피.

실시예 5: 안정한 액체 약제학적 제형

결론적으로, HIH685P DP는, pH 6.0인 10mM 히스티딘, 0.2% (w/v) 폴리소르베이트 20, 10% (w/v) 슈크로스, 및 25mg/mL HIH685P를 함유하는 최적화된 수성 완충 제형으로 액체로서 제조했다. 25mg/mL인 HIH685P DP는 다양한 스트레스 조건에 적용시 물리적으로 그리고 화학적으로 안정했다(표 5). DP를 와류 교반하고, 여러번 동결 및 해동시키거나, 14일 동안 25℃에서 항온배양한 경우에, 회수된 HIH685P의 pH, 외관, 탁도, 또는 양에 대한 영향은 없었다. 37℃에서 28일 동안 항온배양한 후, DP는 SE-HPLC 분석으로 측정시, 비스트레스 샘플인 대조군에 비하여 0.6% 이상 분해되었고, CEX-HPLC 분석으로 측정시 10% 이상 분해되었다(주요 피크 %의 감소). 45℃에서 28일 동안 항온배양한 후, DP는 SE-HPLC 분석으로 측정시, 비스트레스 대조군에 비하여 3.6% 이상 분해되었고, CEX-HPLC 분석으로 측정시 23.8% 이상 분해되었다(주요 피크 %의 감소). 하기 기술되는 HIH685P 결합 검정법을 사용하여 측정시, 유의적인 효력의 손실은 스트레스 샘플 중 어떠한 것에서도 관찰되지 않았다.

제형화된 HIH685P의 효력은, 경쟁적 샌드위치(competition sandwich) ELISA(결합 검정법)을 통해 사람 Tie2-뮤린 Fc-융합 단백질(hTie2-mFc)로 코팅된 플레이트에 대한 사람 안지오포이에틴-2-His-태그된 융합 단백질(hAng2-His)의 결합을 차단하는 HIH685P의 능력을 측정함으로써 결정하였다. hAng2-His을 다양한 양의 HIH685P로 적정했다. hAng2-His 농도는 50.1 kDa의 단량체성 분자량을 가정하여 계산했다. 리간드-항체 복합체는 hTie2-mFc로 코팅된 미세역가 플레이트로 이동시키기 전에 25℃에서 1시간 동안 항온배양했다. 1시간 항온배양한 후, 웰을 세척하고, 결합된 hAng2-His는 HRP-접합된 항-His 태그 모노클로날 항체를 사용하여 검출했다. Tie2-mFc에 대한 His-태그된 hAng2의 50%를 차단하는데 필요한 항체의 농도로서 정의되는 계산된 IC₅₀ 값은, 차단 효력의 지표로서 사용되었다.

표 5에 나타낸 항체 안정성 결과를 위해, FluroTec® 코팅된 4432/50 부틸 고무 마개가 있는 2mL 1형 보로실리케이트 유리 바이알에서 pH 6.0 내지 6.1인 10mM 히스티딘, 0.2% 폴리소르베이트 20, 10% 슈크로스, 및 25mg/mL HIH685P 0.35mL를 유기 조용매와 합하고, 다양하게 고안된 스트레스에 적용시켰다. ⁴⁰⁵¹탁도는 출발 물질과 비교하여 405nm에서의 OD의 상대적 변화로서 보고되었다. ²결합 검정법에 대한 허용 기준은 참조 표준의 50 내지 150%였다. OD = 광학 밀도; RP = 역상 고성능 액체 크로마토그래피; SE = 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피; CEX = 양이온 교환 고성능 액체 크로마토그래피.

실시예 6: 제형화된 항-ANG-2 항체의 안정성

안정성 연구는, 25mg/mL 항체, 10mM 히스티딘, pH 6.0 ± 0.3, 0.2% 폴리소르베이트 20, 및 10% 슈크로스를 함유하는 항-Ang-2 항체 제형의 저장 안정성 및 스트레스 안정성 둘 다를 측정하기 위하여 수행했다. 탁도 및 RP-HPLC 검정은 항체의 물리적 안정성을 평가하기 위하여 사용되었다. 물리적 안정성은 용액 중 항-Ang-2 항체의 가용성 형태의 회수로서 정의된다. 단백질 손실은 단백질 침전 또는 표면 흡착에 기인할 수 있다. 용액 중 미립자의 존재는 육안 검사에 의해 또는 405nm에서의 광학 밀도(OD) 측정에 의해 검출될 수 있다(탁도 측정). 이러한 후자의 검정에서, OD의 증가는 미립자의 형성으로 인한 탁도의 증가를 나타낸다. OD 측정에 의해 결정된 바와 같이 미립자의 존재는, 샘플이 안정성을 유지하지 못했음을 나타낸다. 항체의 회수는 RP-HPLC로 측정된다. RP-HPLC 검정에서, 항-Ang-2 항체는 단일 피크로서 역상 컬럼으로부터 용출된다. 각 시험 샘플의 농도는 한정된 단백질 부하의 항체 표준을 사용하여 생성된 보정 곡선과 비교되는 용출된 항체 피크의 면적으로부터 결정된다.

화학적 안정성은 샘플에서 항-Ang-2 항체의 화학적 구조의 온전성(integrity)을 의미한다. 대부분의 화학적 불안정성은 항체의 공유적으로 변형된 형태(예를 들면, 공유 응집물, 절단 생성물, 또는 전하 변이체) 및 항체의 비-공유적으로 변형된 형태(예를 들면, 비-공유 응집물)의 형성에 기인할 수 있다. 따라서, 지금까지, 검출된 HIH685P의 유일한 분해 생성물은, 분자량 또는 전하가 상이한 종이다. 보다 높은 분자량 및 보다 낮은 분자량 분해 생성물은 SE-HPLC에 의해 본래 항체로부터 분리될 수 있다. 크기 배제 크로마토그래피 방법에서 본래 항체의 %는 모든 항-Ang-2 항체 피크의 전체 면적에 대한 본래 피크의 면적 비로 결정된다.

항-Ang-2 항체의 전하 변이체(charge varinat) 형태는, 양이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 본래 항체로부터 분해시켰다. 주요 피크의 것보다 이른 체류 시간을 갖는 CEX-HPLC 컬럼으로부터 용출된 피크는 "산성 피크"로 표지한 반면에, 주요 피크의 것보다 늦은 체류 시간을 갖는 CEX-HPLC 컬럼으로부터 용출된 피크는 "염기성 피크"로 표지했다. 양이온 교환 크로마토그래피 방법에서 분해된 항-Ang-2 항체의 %는, 모든 항-Ang-2 항체 피크의 전체 면적과 비교되는 주요 피크, 산성 피크, 및 염기성 피크 면적의 상대적 %의 변화로 결정된다.

가속화된 조건 하에 항체의 평가는, 다양한 스트레스 시험에 항체를 적용시킴으로써 수행했다. 이들 시험은, 제형화된 약물 물질이 약물 제품의 제조, 저장 또는 운반 동안 적용될 수 있는 극단적인 취급 조건을 나타낸다. 제형화된 항-Ang-2 항체는 교반, 동결/해동 주기, 및 동결 저장 조건을 위해 5mL 폴리카보네이트 바이알에 충전시켰다. 제형화된 항체는 고온에서 스트레스 안정성을 검사하기 위하여 유리 바이알에 충전시켰다.

실시예 7: 저장 안정성

-80℃, -30℃, -20℃, 및 5℃에서 6개월 동안, 및 5℃에서 9개월 동안 저장한 경우에, 10mM 히스티딘, pH 6.0 ± 0.3, 0.2% 폴리소르베이트 20, 및 10% 슈크로스를 함유하는 25mg/mL HIH685P 항체 제형의 물리적 및 화학적 안정성에서 어떠한 변화도 관찰되지 않았다. 결합 활성에서 사소한 감소(상기 기술한 ELISA 경쟁적 검정법)가 -80℃, -30℃, 및 -20℃에서 6개월에, 즉, 각각 기준선의 약 86%, 약 84%, 및 약 91%로 관찰되었다(참조 표 6).

실시예 8: 스트레스 안정성

10mM 히스티딘, pH 6.0 ± 0.3, 0.2% 폴리소르베이트 20, 10% 슈크로스에서 제형화된 25mg/mL 항-Ang-2 항체(HIH685P)의 스트레스 안정성은, 제형을 교반, 열적 스트레스(45℃, 37℃, 25℃), 및 동결 해동 스트레스에 적용시켜 알아냈다. 0.35mL의 제형은, FLUROTEC-코팅된 4432/50 부틸 고무 마개가 장착된 2mL 1형 보로실리케이트 유리 바이알에 충전시켰다. 결과는 표 7에 제시되어 있다.

실시예 9: 분자 질량(MOLECULAR MASS) 측정

일련의 분석적, 생화학적 및 생물물리학적 기술을 사용하여, 제형화된 HIH685P 항체를 특성확인하였다. 글리코실화 및 탈글리코실화된 HIH685P 항체 샘플의 중쇄 및 경쇄의 분자량은 환원 조건 하에 모세관 전기영동-나트륨 도데실 설페이트(Capillary Electrophoresis - Sodium Dodecyl Sulfate)(CE-SDS) 분석에 따라 측정했다. 샘플은 60℃에서 10분 동안 0.5% w/v 나트륨 도데실 설페이트(SDS) 및 40mM 디티오트레이톨(DTT)에서 변성시켰다. 변성 및 환원에 이어서, 1 x G7 완충제 v/v(1% Nonidet 40 및 50mM 인산나트륨 pH 7.5)를 샘플에 가했다. HIH685P(50㎍)의 탈글리코실화는 펩타이드 N-글리코시다제 F(PNGase F) 1250 유닛의 부가 및 37℃에서 3시간 동안의 항온배양에 의해 달성하였다. 미처리된 대조군 샘플은, PNGase F 효소를 3시간 항온배양으로부터 생략한 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다. 샘플은 항온배양에 이어서 탈염시켜 CE-SDS 분석을 방해할 수 있는 반응 완충제의 구성성분을 제거했다. 탈염된 샘플은 1% w/v SDS 및 4.5% w/v β-머캅토에탄올에서 완전히 변성시켜, 80℃에서 10분 동안 항온배양시켰다. 10 kDa 분자량 표준(Beckman Coulter)을 각 샘플에 가하여, 피크 정체성(peak identity)을 결정하고 단백질 이동성을 계산하기 위한 내부 표준으로서 사용했다.

3개의 주요 피크가 HIH685P 미처리된 대조군 샘플의 전기영동도에서 관찰되었다. 피크 1은, 대략 28 kDa의 계산된 분자량을 갖는 감소된 경쇄(34.0 내지 34.1% 총 피크 면적)를 나타낸다. 피크 2 및 피크 3은, 각각 비-글리코실화 중쇄(약 51kDa; 3.1 내지 3.8%) 및 글리코실화 중쇄(약 56kDa; 62.2 내지 62.8% 총 피크 면적)를 나타낸다. 중쇄 및 경쇄의 합(피크 1, 피크 2 및 피크 3)은 HIH685P lot 샘플 모두에 대해 이 방법으로 검출된 총 피크 %의 99% 이상을 나타낸다.

PNGase F로 처리된 샘플에 있어서, 각각의 전기영동도에서 피크 2의 강도에서 수반되는 증가와 함께 피크 3의 강도의 상당한 감소가 있었고, 글리코실화 중쇄로부터 글리칸 쇄의 제거를 나타내는 것이다. PNGase F 처리된 HIH685P lot 샘플 (66%)의 모세관 전기영동에 따라 생성된 전기영동도로부터의 피크 2의 평균 보정 피크 면적 %는 대조군, 비-PNGase F 처리된 샘플(66%)의 모세관 전기영동에 따라 생성된 전기영동도로부터의 피크 2 및 피크 3의 평균 피크 면적 %의 합과 동등했으며, PNGase F 항온배양에 따른 중쇄의 완전한 탈글리코실화를 나타내는 것이다. 예상한 바와 같이, 경쇄의 분자량 및 상대적 이동 시간은 변하지 않았다.

다각 레이저 광 산란(Multi-angle laser light scattering)(MALLS)은, 단백질 또는 당단백질의 분자 질량의 추정치를 제공하는 분석법이다. 본래 HIH685P의 몰 질량은, 각각 분리된 약물 물질 구성성분의 분자 질량 분석을 허용하도록 겔 여과 컬럼에 광 산란 검출기의 유동 셀을 연결하여 분석했다(SEC-MALLS). 단백질 농도는 미분 굴절률 및 흡광도 검출기로 모니터링했다. 제형화된 HIH685P lot 샘플은, 10mM 인산 나트륨, 500mM NaCl, pH 6.1 완충제(SEC 완충제)로 미리-평형화된, TSK Gel G3000SWxl(Tosoh Biosciences, cat 08541 ; 컬럼 치수 0.78cm x 30cm, 5μm 입자 크기, 및 250Å의 다공성) 상에 직접 주입시켰다. 데이터는, 이동상 완충제의 높은 이온 강도에 대해 보정된, 단백질 농도 변화로 나눈 굴절률 변화(dn/dc)로서 정의되는 비 굴절률 증가(specific refractive index increment)를 사용하여 Astra 소프트웨어(Wyatt Technology)로 분석했다. SEC-MALLS 분석에 의하면, HIH685P에 대한 주요 피크(피크 4, 용출 용적 약 7.9mL)는 대략 151kDa의 분자량에 상응하였다. 주요 피크(피크 4)에 대해 확인된 몰 질량은 온전한 항-Ang-2 항체에 상응하였으며, 이는, 용액에 존재하는 우세한 종이었다(총 단백질 피크 면적의 96.1 내지 96.9%). 피크 2(용출 용적 약 6.2mL) 및 피크 3(용출 용적 6.5mL)에 상응하는 2개의 고분자량 종 및 피크 5(용출 용적 약 8.4mL) 및 피크 6(용출 용적 약 9.8mL)에 상응하는 2개의 저분자량 종의 매우 작은 %가, 시험된 모든 제형화된 HIH685P 샘플에서 검출되었다. 대략 300 kDa의 피크 3(용출 용적 약 6.5mL)으로부터 계산된 몰 질량은 HIH685P 항체의 이합체 형태와 일치하며, 용액에 존재하는 총 항체 분자량 형태의 작은 분획(1.5 내지 1.9%)을 나타낸다. 피크 5(용출 용적 약 8.4mL)에 대해 계산된 분자량은 대략 66 kDa이고, 샘플에 존재하는 총 분자량 형태의 ≤1.5%를 나타낸다. HIH685P 약물 물질의 SEC-MALLS 분석으로부터의 결과는, 대부분의 단백질이 대략 151kDa의 평균 몰 질량을 갖는 온전한 항체로서 존재함을 입증했다.

제형화된 HIH685P의 독립적인 lot는, 질량 측정을 통해 온전한 단백질의 분자량을 확인하기 위하여 추가로 분석했다. 각각의 단백질 샘플의 1.5 ㎍은 질량 측정을 위해 Waters Synapt 질량 분광 분석기가 결합된 1.7μm BEH130 C18 컬럼 상에 주입시켰다. ESI-TOF 질량 스펙트럼은, 11회 반복되는 최대 엔트로피 알고리즘을 사용하여 온전한 단백질에 대해 디컨볼루션시켰다(deconvoluted). HIH685P의 중쇄 및 경쇄 cDNA 서열을 기반으로 하여, 온전한 항체 (중쇄 C-말단 Lys 제거됨)는 144604.4 Da의 분자량을 갖는 것으로 예상되었다. 온전한 HIH685P lot의 디컨볼루션된 질량 스펙트럼은 유사한 패턴을 보였고, 각각의 스펙트럼은 146 달톤(푸코스) 또는 162 달톤(갈락토스)의 질량으로 상이한 다중 피크를 함유하고, 이는, 글리코실화 관련된 미소-이질성(micro-heterogeneity)의 존재를 시사하였다. 이들 글리칸 질량은 관찰된 온전한 질량으로부터 144604.4의 예상 분자량을 뺄셈하여 수득하였다. 예를 들면, 2번째 ESI/MS 피크는 m/z 147493 Da이고, 144604.4 Da인 온전한 MAb MW 중 더 적은 것이 2889 Da인 글리칸 질량을 남긴다. 글리칸이 Fc의 양 면에 부가되므로, 글리칸 질량은 1445 Da이어야 한다.

이들 글리칸 질량은 주요 HIH685P 글리칸 구조 형태를 배치하기 위하여 사용되었다. 분석은, 이들 글리칸이 주로 글리칸 쇄 말단에서 0, 1 및 2개의 갈락토스와 푸코실화된 복합체 바이-안테나리(bi-antennary) 구조로 구성됨을 나타냈다. 단백질 아미노산 서열에 대한 예상 및 관찰 질량 사이에 질량 차이(4 달톤)가 Synapt MS의 질량 정확도 사양 내에 존재했다. 이들 결과는 1차 서열 수준에서 HIH685P의 정체성을 확인했다.

실시예 10: 등전점 측정

HIH685P는 온전한 항체의 등전점(pI)을 측정하기 위한 본래 조건 하에 1차원 등전점 초점화(isoelectric focusing(IEF))에 의해 분석했다. 일련의 pI 표준이 콜로이달 블루 염색에 의해 가시화된 단백질 밴드와 함께 연구에 포함되었다. HIH685P의 모든 샘플 제제는 7.9 내지 8.4의 pI 사이에서 이동하는 다양한 강도의 총 8개 밴드를 나타냈고, 우세한 형태는 8.2의 pI를 가졌다. 대략 8.2의 pI에서 이동하는 밴드는, 온전한 항체에 대한 8.6의 예상 pI보다 다소 낮은 pI를 나타냈다. 이 주요 밴드는 아마도 C-말단 라이신이 결여된 완전 글리코실화된 온전한 항체를 나타낸다(예상 pI 8.54). 이 해석은, 단백질분해 소화 및 역상 분리에 따른 중쇄의 질량 분광 분석기 분석과 일치한다. 질량 분광 분석에서, HIH685P 중쇄 유래의 우세한 C-말단 펩타이드는 cDNA 서열로부터 존재하는 것으로 예상되는, 말단 라이신 잔기가 결여된 것으로 관찰되었다. 3개의 주요 기본 변이체(8.3 내지 8.4의 pI 범위에 상응)가 관찰되었다. 이론에 얽매이는 것을 바라는 것은 아니지만, 이들 소수의 종은, 항체의 부분 형태, 예를 들면, 단지 중쇄 이합체(예상 pI 8.9), 또는 1 또는 2개의 C-말단 라이신이 결여된 중쇄 이합체를 갖는 항체 형태를 나타낼 수 있다. 대안으로, 이들 종은 1 또는 2개의 C-말단 라이신을 함유하는 온전한 항체의 하전된 변이체 형태 소량과 일치할 수 있다. 이 해석은 트립신 소화 및 역상 크로마토그래피에 의한 펩타이드의 분리 후 중쇄의 질량 분광 분석과 일치한다. HIH685P 중쇄의 대략 2.5%가 C-말단 라이신을 함유하는 것으로 질량 분광 분석기에 의해 확인되었다.

HIH685P로부터의 카파 경쇄의 본래 단량체 형태의 pI는 6.4인 것으로 예상된다. 사용된 조건 하에서는 6.4의 pI에 상응하는 밴드가 검출되지 않았으며, 이는, 존재한다면, 제형화된 HIH685P 제제에 최소량의 유리 경쇄가 존재함을 시사한다. 현재 확인되어 있지 않음에도 불구하고, 주요 밴드(7.9 내지 8.1의 pI에 상응)에 비하여 보다 산성인 pH로 이동한 4개의 부가 소수 밴드가 모든 시험된 샘플에 존재했고, 탈아미드화 형태, 부정확하게 형성된 분자간 디설파이드 결합, 또는 소량의 절삭된(truncated) 형태의 항체와 함께 온전한 글리코실화 항체를 나타내는 것으로 추측할 수 있다.

제형화된 HIH685P의 전하 이질성(charge heterogenecity)은, 또한, 모세관 전기영동(clEF) 기반 방법을 사용하는 등전점 초점화에 의해 정량적으로 평가했다. 이 연구를 위해, 각각의 HIH685P 샘플은, 39mM 아르기닌, 2.3mM 이미노디아세트산, 및 3-10 Pharmalytes(GE Healthcare; 12μL)를 함유하는 clEF 겔(Beckman Coulter, cat 477497)에서 0.4mg/mL(100μg)로 희석시켰다. 다양한 강도의 총 7개의 피크가 7.77 내지 8.48의 범위에서 관찰되었다. clEF에 의해 관찰된 생성물 관련 피크의 pI 범위는 모세관의 증가된 분해능으로 인하여 겔-기반 등전점 초점화 방법에 의해 관찰된 pI 범위보다 다소 더 크다(7.9 내지 8.4의 pI 범위). 상당히 유사한 정량적 피크 패턴이 각각의 시험된 DS lot로부터의 전기영동도로부터 관찰되었다. 총 피크 면적의 대략 92 내지 93%를 나타낸 총 4개의 주요 피크(피크 4 내지 피크 7)가 존재했다. 이론에 얽매이는 것을 바라는 것은 아니지만, 이들 피크는 C-말단 라이신이 결여된 온전한 항체, 절삭되거나 부분 형태인 항체, 비-공유 온전한 형태의 항체, 또는 부정확하게 형성된 디설파이드를 갖는 형태를 나타낼 수 있다. 이들 피크 중 일부는 샘플 제조 동안 또는 사용되는 전기영동 조건하에 생성될 수 있음이 가능하다. 피크 4는 대략 8.1의 pI 및 시험된 두 제형화된 HIH685P 샘플 lot 각각에 대한 57.5% 및 53.4%의 평균 피크 면적 %를 갖는 우세한 전하 변이체 종을 나타낸다.

HIH685P 제형화된 항체의 전하 이질성을 추가로 검사하기 위하여, 몇몇의 샘플은 2차원 겔 전기영동으로 분석했다. 2-D 겔 방법을 위해, 단백질을 환원시킨 다음, 등전점 초점화를 사용하여 제1차원의 전하를 기준으로 하여 분리시켰다. 후속적으로, 분리된 하전된 종은, 환원 조건 하에 수행되는 SDS-PAGE를 사용하여 분자량을 기준으로 하는 제2차원으로 추가로 분해시켰다. 각각의 환원된 HIH685P 샘플(2μg)을, Bio-Rad 2-D pI 표준의 존재 또는 부재 하에 제1 차원으로 분석을 위해 pH 3 내지 10 고정화된 pH 구배(IPG) 스트립 상에 부하했다. 등전점 초점화에 이어서, IPG 스트립을, 제2 차원으로의 분석을 위해 4 내지 20% Novex 트리스 글라이신 겔 상에 부하했다. 제2 차원은 분자량 표준의 존재하에 수행했다. 또한, 공지된 pI의 일련의 내부 표준이 등전점 초점화 분석에 포함되었다. 모든 단백질은 쿠마시 블루(Coomassie Blue) 염색에 의해 가시화했다. 2-D 겔 전기영동 및 단백질 스폿 분석에 이어서, 모든 HIH685P lot 샘플은 견줄만한 스폿 패턴을 나타냈는데, 아마도 중쇄의 동등한 이질성으로 인한 것일 수 있는 유사한 전하 변이체 종이 존재한다. 총 3개의 HIH685P-관련 스폿이, 대략 8.2에 상응하는 pI을 나타내는 1개의 상당히 풍부한 형태와 함께, 대략 55 kDa의 질량에 상응하는 겔에서 관찰되었다. 이 스폿(약 8.2의 pI)은 질량 분광 분석으로 검출되는, C-말단 라이신이 결여된 환원된, 글리코실화 중쇄 폴리펩타이드와 일치한다. 2-D 겔에서 검출된, 2개의 확인되지 않은 소수의 스폿은 대략 pH 7.5 내지 8.0의 등전점을 나타냈다. 한 이론적 시나리오에서, 이들 스폿은 검정 의존성 탈아미드화 단백질 형태 또는 절삭된 형태의 중쇄로 이루어진다고 할 수 있다. 대안으로, 샘플 처리 또는 겔 인공결함이 스폿 스프레딩을 유도하여, 다양한 등전점의 부가적인 소수 스폿의 외관을 초래할 수 있다.

예상되는 바와 같이, HIH685P 경쇄는, 대략 25kDa의 분자량을 가지면서, 대략 6.0의 pI에 상응하는, 단일 주요 스폿으로서 2 D 겔 내에서 이동했다. 분자량이 약 25 kDa인 확인되지 않은 소수의 스폿(약 5.8의 pI)이 또한 관찰되었다. 이 스폿은 질량 분광 분석으로 또한 검출된, 작은 %의 탈아미드화 경쇄를 나타낼 수 있다.

실시예 11: 번역 후(POST-TRANSLATIONAL) 변형

대부분의 IgG1 항체와 같이, HIH685P 중쇄는, 예상되는 아미노산 서열, Pro-Gly-Lys로 종결화되고, C-말단 Lys 잔기는 단백질 발현 동안 확인되지 않은 염기성 카복시펩티다제에 의해 제거되기 쉽다. 말단 Lys의 부분적 제거는 항체 약물 물질 내에서 전하 이질성을 유도할 수 있다. 환원된 HIH685P의 펩타이드 맵핑 분석으로부터, 트립신분해 펩타이드에서 C-말단 Lys⁴⁵² 잔기의 대부분이 중쇄로부터 제거되어, ⁴⁴⁵SLSLSPG⁴⁵¹(서열번호 532)의 서열을 갖는 C-말단 펩타이드를 생성하는 것으로 확인되었다. C-말단 Lys 잔기를 함유하는 트립신분해 펩타이드(⁴⁴⁵SLSLSPGK⁴⁵²; 서열번호 533)의 단지 매우 작은 %만이 트립신분해 맵에서 관찰되었다. 각각의 HIH685P lot로부터 2개의 트립신분해 C-말단 중쇄 펩타이드의 통합된 피크 면적을 기준으로 하여, HIH685P 항체 중쇄의 대략 1.0% 및 1.5%는 각각 독성학적 및 임상학적 lot에 C-말단 Lys⁴⁵²을 함유했다.

아스파라긴의 비-효소적 탈아미드화는, 항체에서 빈번하게 관찰되는 다른 통상적인 변형이다. 가수분해에 따른 석신이미드 중간체의 형성을 통해 일어나는 탈아미드화는 이소아스파테이트 및 아스파테이트를 형성한다. 각각의 탈아미드화 사건은 항체에 1개의 부가적인 음 전하를 도입시켜, 전하 이질성을 생성한다. 주요 아미노산 서열 내에서 글라이신 또는 세린이 이어지는 아스파라긴 잔기는 지금까지 단백질 내에서 탈아미드화되기 가장 쉬운 부위이다. HIH685P에서, 중쇄 중 2개의 아스파라긴 잔기(Asn³²⁰ 및 Asn³⁸⁹)에 글라이신 잔기가 직접 이어지므로, 탈아미드화를 위한 후보 부위이다. 질량 분광 분석은, HIH685P 샘플 lot 중 임의의 것의 Asn³²⁰에서 탈아미드화가 거의 일어나지 않았음을 나타냈다. 초점화 질량 분석은, Asn³⁸⁹가 피크 53으로서 용출된 펩타이드 내에서 확인되었음을 나타냈다. Asn³⁸⁹의 탈아미드화 형태를 함유하는 펩타이드가 피크 52 내에서 용출되었다. 피크 52 내에 다른 공-용출 펩타이드로 인하여, UV 신호를 기준으로 하는 탈아미드화의 상대적 양의 정량 분석을 수득할 수 없었다. 그러나, 질량 스펙트럼으로부터 이온 강도를 사용하여, HIH685P의 lot 각각에서 탈아미드화된 Asn³⁸⁹의 상대적 %는 2% 미만인 것으로 측정되었다. HIH685P의 환원된 펩타이드 맵에서, 질량 분석은, 또한, 피크 49를, 세린이 이어지는 아스파라긴 94의 본래 형태를 함유한 경쇄 트립신분해 펩타이드로서 확인했다. 경쇄로부터 Asn⁹⁴의 탈아미드화 형태를 함유하는 등가의 펩타이드가 또한 확인되었다(피크 48). 이들 두 피크의 통합은, 이 아스파라긴의 총량의 대략 4.2%가 독성학적 및 임상학적 lot 모두에 탈아미드화 형태로 존재하였음을 밝혔다. 경쇄 아스파라긴 94는, HIH685P에서 탈아미드화 최종 생성물을 나타내는 유일한 Asn-Ser 함유 펩타이드로서 확인되었다. 경쇄 Asn⁹⁴는 세 번째 상보성-결정 영역(CDR)에 위치한다. 펩타이드 맵핑 샘플을 제조하기 위하여 사용되는 구조적으로 지장을 주는 조건으로 인하여, Asn⁹⁴에서 관찰된 탈아미드화는 트립신분해 소화 과정 동안 생성될 수 있었음을 배제할 수 없다. 임의의 다른 아스파라긴 잔기에서 어떠한 탈아미드화도 임의의 검출가능한 수준으로 관찰되지 않았다. 결과는, 아스파라긴의 탈아미드화가 HIH685P의 제조 동안 임의의 상당한 수준으로 발생하는 것으로 예상되지 않음을 시사한다.

잠재적으로 HIH685P 안정성 및 활성에 영향을 미칠 수 있는 표면 메티오닌 잔기의 산화 잠재력도 또한 검사하였다. HIH685P는, 중쇄 내에 위치한 3개의 메티오닌 잔기를 함유한다. 메티오닌 잔기 중 일부는, 항체 표면 상에 위치하여 이들을 산화되기 쉽게 만드는 것으로 예상된다. 설파이드 형태의 메티오닌 측쇄의 산화는 16달톤만큼 측쇄 질량을 증가시키고, 측쇄를 보다 극성으로 만든다. 메티오닌-함유 펩타이드에 대해 집중된, 광범위한 질량 데이터 분석은, 시험된 HIH685P lot 중 어떠한 것에서도 3개의 메티오닌 잔기 중 임의의 것에서 산화되지 않음을 나타냈으며, 이는, 약물 물질의 저장 조건뿐만 아니라, 발현 및 정제 과정이 단백질에 화학적 변화를 일으키지 않음을 시사하는 것이다.

실시예 12: 글리코실화 패턴

글리코실화는, 항체의 분자 질량 이질성을 유도할 수 있는 주요 번역-후 변형이다. 사람 IgG1 이소타입 항체는 중쇄 불변 영역 내에 위치한 단일 정규(canonical) 아스파라긴-결합(N-결합된) 글리코실화 부위를 함유한다(Fc 도메인). 환원된 HIH685P 트립신분해 맵의 분석으로 Fc 도메인으로부터 2개의 트립신분해 펩타이드에 상응하는 2개의 당펩타이드가 확인되었다 [²⁹⁸EEQFNSTYR³⁰⁶ (서열번호 534) 및 ²⁹⁴TKPREEQFNSTYR³⁰⁶ (서열번호 535)의 아미노산 서열]. 이들 당펩타이드 상의 주요 글리칸 형태는 MS 분석을 기반으로 설명되었고, 표 8에 요약되어 있다. 당펩타이드 질량 분석은, HIH685P N-결합된 당이, 주로 글리칸 쇄 말단에 코어 푸코스 및 0, 1 또는 2개의 갈락토스 잔기를 갖는 바이-안테나리 구조의 복합체로 구성됨을 나타냈다. 이들 구조는, 포유동물 세포로부터 발현된 재조합 항체 상에서 발견된 전형적인 글리칸 형태와 일치한다. LS/MS 분석은, 또한, Fc 글리코실화 부위 (Asn³⁰²)를 함유하지만 글리칸 수용(ocupancy)은 결여된 펩타이드를 밝혔다(피크 18 및 피크 23). UV 크로마토그램에서 피크 면적의 합은 4.8%를 나타냈고, Fc에서 N-결합된 부위의 5.2%는 각각 독성학적 및 임상학적 lot에서 글리칸 수용을 나타내지 않았다. 이들 결과는 모세관 전기영동 분석과 일치한다. 트립신분해 맵으로부터 생성된 각각의 펩타이드의 MS 분석은, HIH685P가 HIH685P 항체 분자 내에 다른 N-결합되거나 O 결합된 글리코실화 부위를 갖지 않음을 나타내고 있다.

^a컬럼 1: 크로마토그래피 피크 번호에 상응하는 피크 번호. ^b컬럼 2: 각 펩타이드 피크의 체류 시간(분). ^c컬럼 3: HIH685P 서열 내에서의 펩타이드의 위치. H 및 L은, 각각 HIH685P 중쇄 및 경쇄 내에 위치한 서열을 나타낸다. ^d컬럼4: LC/MS 및 LC/MS/MS 분석으로부터 실험적으로 측정된 펩타이드 질량. ^e컬럼 5: HIH685P 서열의 아미노산 서열 내에 예상되는 트립신 소화 절단 부위로부터 계산된 이론적 펩타이드 질량.

SEQUENCE LISTING <110> REGENERON PHARMACEUTICALS, INC. <120> STABILIZED FORMULATIONS CONTAINING ANTI-ANG2 ANTIBODIES <130> 7200P <150> US 61/589,427 <151> 2012-01-23 <160> 535 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 1 caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctacgaca tacactgggt ccgtcaagct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggtcctg ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag aggtttgatt 300 acgtttgggg ggcttatcgc cccgtttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 2 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 2 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Pro Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Leu Ile Thr Phe Gly Gly Leu Ile Ala Pro Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 3 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 3 ggattcacct tcagtagcta cgac 24 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 4 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp 1 5 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 5 attggtcctg ctggtgacac a 21 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 6 Ile Gly Pro Ala Gly Asp Thr 1 5 <210> 7 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 7 gcaagaggtt tgattacgtt tggggggctt atcgccccgt ttgactac 48 <210> 8 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 8 Ala Arg Gly Leu Ile Thr Phe Gly Gly Leu Ile Ala Pro Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 9 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 9 gacatccagt tgacccagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcacctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cattatgata actcacaaac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324 <210> 10 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 10 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asp Asn Ser Gln 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 11 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 11 cagagtgtta gcagcaccta c 21 <210> 12 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 12 Gln Ser Val Ser Ser Thr Tyr 1 5 <210> 13 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 13 ggtgcatcc 9 <210> 14 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 14 Gly Ala Ser 1 <210> 15 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 15 cagcattatg ataactcaca aacg 24 <210> 16 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 16 Gln His Tyr Asp Asn Ser Gln Thr 1 5 <210> 17 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 17 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctacgaca tacactgggt ccgtcaagct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggtcctg ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag aggtttgatt 300 acgtttgggg ggcttatcgc cccgtttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 18 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 18 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Pro Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Leu Ile Thr Phe Gly Gly Leu Ile Ala Pro Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 19 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 19 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcacctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cattatgata actcacaaac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 20 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 20 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asp Asn Ser Gln 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 21 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 21 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggtcctg ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag aggtttgatt 300 acgtttgggg ggcttatcgc cccgtttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 22 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 22 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Pro Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Leu Ile Thr Phe Gly Gly Leu Ile Ala Pro Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 23 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 23 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcacctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cattatgata actcacaaac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa ac 322 <210> 24 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 24 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asp Asn Ser Gln 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 25 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 25 gaggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggttcagc ctggggagtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccagggt 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaagt attactggga gtggtgatac cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcacatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatttt 300 cttgactaca gtacctacct tgcttttgat ctctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360 tcttca 366 <210> 26 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 26 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Thr Gly Ser Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Phe Leu Asp Tyr Ser Thr Tyr Leu Ala Phe Asp Leu Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 27 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 27 ggattcacct ttagcagcta tgcc 24 <210> 28 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 28 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 29 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 29 attactggga gtggtgatac caca 24 <210> 30 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 30 Ile Thr Gly Ser Gly Asp Thr Thr 1 5 <210> 31 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 31 gcgaaagatt ttcttgacta cagtacctac cttgcttttg atctc 45 <210> 32 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 32 Ala Lys Asp Phe Leu Asp Tyr Ser Thr Tyr Leu Ala Phe Asp Leu 1 5 10 15 <210> 33 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 33 gacatccaga tgacccagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttaa cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct cagctatgat gcatctaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324 <210> 34 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 34 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ser 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 35 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 35 cagagtgtta gcagctac 18 <210> 36 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 36 Gln Ser Val Ser Ser Tyr 1 5 <210> 37 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 37 gatgcatct 9 <210> 38 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 38 Asp Ala Ser 1 <210> 39 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 39 cagcagcgta gcaactggcc gctcact 27 <210> 40 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 40 Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr 1 5 <210> 41 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 41 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggttcagc ctggggagtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccagggt 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaagt attactggga gtggtgatac cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcacatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatttt 300 cttgactaca gtacctacct tgcttttgat ctctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360 tcttca 366 <210> 42 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 42 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Thr Gly Ser Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Phe Leu Asp Tyr Ser Thr Tyr Leu Ala Phe Asp Leu Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 43 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 43 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttaa cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct cagctatgat gcatctaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 44 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 44 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ser 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 45 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 45 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attactggga gtggtgatac cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatttt 300 cttgactaca gtacctacct tgcttttgat ctctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360 tcttca 366 <210> 46 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 46 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Thr Gly Ser Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Phe Leu Asp Tyr Ser Thr Tyr Leu Ala Phe Asp Leu Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 47 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 47 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatctaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggagagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa ac 322 <210> 48 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 48 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Arg Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 49 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 49 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtga cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctcaggac acggccttgt attactgtgc aaaagcttac 300 ggtgactact actactttta cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 50 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 50 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Asp Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gln Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ala Tyr Gly Asp Tyr Tyr Tyr Phe Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 51 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 51 ggattcacct ttgatgatta tgcc 24 <210> 52 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 52 Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 1 5 <210> 53 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 53 attagttgga atagtggtga cata 24 <210> 54 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 54 Ile Ser Trp Asn Ser Gly Asp Ile 1 5 <210> 55 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 55 gcaaaagctt acggtgacta ctactacttt tacggtatgg acgtc 45 <210> 56 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 56 Ala Lys Ala Tyr Gly Asp Tyr Tyr Tyr Phe Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 57 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 57 gacatcgtga tgacccagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatcttt agtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatgata actcactcac tttcggcgga 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 58 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 58 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Phe Ser Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 59 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 59 cagagtgtta gcagcagcta c 21 <210> 60 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 60 Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr 1 5 <210> 61 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 61 agtgcatcc 9 <210> 62 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 62 Ser Ala Ser 1 <210> 63 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 63 cagcagtatg ataactcact cact 24 <210> 64 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 64 Gln Gln Tyr Asp Asn Ser Leu Thr 1 5 <210> 65 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 65 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtga cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctcaggac acggccttgt attactgtgc aaaagcttac 300 ggtgactact actactttta cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360 tcc 363 <210> 66 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 66 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Asp Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gln Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ala Tyr Gly Asp Tyr Tyr Tyr Phe Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 <210> 67 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 67 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatcttt agtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatgata actcactcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 68 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 68 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Phe Ser Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 69 <211> 364 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 69 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtga cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagcttac 300 ggtgactact actactttta cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360 tcct 364 <210> 70 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 70 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Asp Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ala Tyr Gly Asp Tyr Tyr Tyr Phe Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 <210> 71 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 71 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat agtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatgata actcactcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa ac 322 <210> 72 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 72 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 73 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 73 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggttcagc ctggggagtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccagggt 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaagt attagtggga gtggtggtac cacttactac 180 gcagactccg tggagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcacatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatttt 300 cttgactaca gtacctacct tgcttttgat ctctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360 tcttca 366 <210> 74 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 74 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Phe Leu Asp Tyr Ser Thr Tyr Leu Ala Phe Asp Leu Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 75 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 75 ggattcacct ttagcagcta tgcc 24 <210> 76 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 76 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 77 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 77 attagtggga gtggtggtac cact 24 <210> 78 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 78 Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr 1 5 <210> 79 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 79 gcgaaagatt ttcttgacta cagtacctac cttgcttttg atctc 45 <210> 80 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 80 Ala Lys Asp Phe Leu Asp Tyr Ser Thr Tyr Leu Ala Phe Asp Leu 1 5 10 15 <210> 81 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 81 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 82 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 82 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 83 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 83 cagggtatta gcagctgg 18 <210> 84 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 84 Gln Gly Ile Ser Ser Trp 1 5 <210> 85 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 85 gctgcatcc 9 <210> 86 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 86 Ala Ala Ser 1 <210> 87 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 87 caacaggcta acagtttccc tcggacg 27 <210> 88 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 88 Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Arg Thr 1 5 <210> 89 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 89 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggttcagc ctggggagtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccagggt 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaagt attagtggga gtggtggtac cacttactac 180 gcagactccg tggagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcacatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatttt 300 cttgactaca gtacctacct tgcttttgat ctctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360 tcttca 366 <210> 90 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 90 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Phe Leu Asp Tyr Ser Thr Tyr Leu Ala Phe Asp Leu Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 91 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 91 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 92 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 92 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 93 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 93 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggga gtggtggtac cacttactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatttt 300 cttgactaca gtacctacct tgcttttgat ctctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360 tcttca 366 <210> 94 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 94 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Phe Leu Asp Tyr Ser Thr Tyr Leu Ala Phe Asp Leu Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 95 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 95 gacatccaga tgacccagtc tccatcttct gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ctatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa ac 322 <210> 96 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 96 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 97 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 97 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaca 300 gatggcgtag cagctcgtta ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 98 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 98 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Thr Asp Gly Val Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 99 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 99 ggattcactt tcagtaacgc ctgg 24 <210> 100 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 100 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala Trp 1 5 <210> 101 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 101 attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 30 <210> 102 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 102 Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr 1 5 10 <210> 103 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 103 accacagatg gcgtagcagc tcgttacttt gactac 36 <210> 104 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 104 Thr Thr Asp Gly Val Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 105 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 105 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 106 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 106 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 107 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 107 cagagtatta gtagctgg 18 <210> 108 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 108 Gln Ser Ile Ser Ser Trp 1 5 <210> 109 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 109 aaggcgtct 9 <210> 110 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 110 Lys Ala Ser 1 <210> 111 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 111 caacagtata atagttattc tcggacg 27 <210> 112 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 112 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg Thr 1 5 <210> 113 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 113 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaca 300 gatggcgtag cagctcgtta ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 114 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 114 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Thr Asp Gly Val Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 115 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 115 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 116 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 116 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 117 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 117 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaca 300 gatggcgtag cagctcgtta ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 118 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 118 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Thr Asp Gly Val Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 119 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 119 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa ac 322 <210> 120 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 120 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 121 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 121 gaggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atgtggtatg atgaaactaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagatatagt 300 ggctacgagg actactacca cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 122 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 122 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Met Trp Tyr Asp Glu Thr Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Ser Gly Tyr Glu Asp Tyr Tyr His Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 123 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 123 ggattcacct tcagtagcta tggc 24 <210> 124 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 124 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 5 <210> 125 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 125 atgtggtatg atgaaactaa taaa 24 <210> 126 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 126 Met Trp Tyr Asp Glu Thr Asn Lys 1 5 <210> 127 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 127 gcgagatata gtggctacga ggactactac cacggtatgg acgtc 45 <210> 128 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 128 Ala Arg Tyr Ser Gly Tyr Glu Asp Tyr Tyr His Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 129 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 129 gccatccaga tgacccagtc tccagccacc ccgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcac tataataact ggatcacctt cggccaaggg 300 acacgactgg agattaaacg a 321 <210> 130 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 130 Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Pro Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Trp Ile Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 131 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 131 cagagtatta gcagcaac 18 <210> 132 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 132 Gln Ser Ile Ser Ser Asn 1 5 <210> 133 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 133 ggtgcatcc 9 <210> 134 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 134 Gly Ala Ser 1 <210> 135 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 135 cagcactata ataactggat cacc 24 <210> 136 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 136 Gln His Tyr Asn Asn Trp Ile Thr 1 5 <210> 137 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 137 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atgtggtatg atgaaactaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagatatagt 300 ggctacgagg actactacca cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360 tcc 363 <210> 138 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 138 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Met Trp Tyr Asp Glu Thr Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Ser Gly Tyr Glu Asp Tyr Tyr His Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 <210> 139 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 139 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ccgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcac tataataact ggatcacctt cggccaaggg 300 acacgactgg agattaaa 318 <210> 140 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 140 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Pro Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Trp Ile Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 141 <211> 364 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 141 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atgtggtatg atgaaactaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca actccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagatatagt 300 ggctacgagg actactacca cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360 tcct 364 <210> 142 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 142 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Met Trp Tyr Asp Glu Thr Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Ser Gly Tyr Glu Asp Tyr Tyr His Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 <210> 143 <211> 319 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 143 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcac tataataact ggatcacctt cggccaaggg 300 acacgactgg agattaaac 319 <210> 144 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 144 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Trp Ile Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 145 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 145 caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagttata ctggtaggac catatactac 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatacg 300 gactacggtg acttctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 146 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 146 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Arg Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Thr Asp Tyr Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 147 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 147 ggattcacct tcagtgacta ctac 24 <210> 148 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 148 Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr 1 5 <210> 149 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 149 attagttata ctggtaggac cata 24 <210> 150 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 150 Ile Ser Tyr Thr Gly Arg Thr Ile 1 5 <210> 151 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 151 gcgagagata cggactacgg tgacttcttt gactac 36 <210> 152 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 152 Ala Arg Asp Thr Asp Tyr Gly Asp Phe Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 153 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 153 gccatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 154 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 154 Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 155 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 155 cagggcatta gcaattat 18 <210> 156 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 156 Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 1 5 <210> 157 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 157 gctgcatcc 9 <210> 158 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 158 Ala Ala Ser 1 <210> 159 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 159 caacagtata atagttaccc gctcact 27 <210> 160 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 160 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 161 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 161 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagttata ctggtaggac catatactac 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatacg 300 gactacggtg acttctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 162 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 162 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Arg Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Thr Asp Tyr Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 163 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 163 gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 164 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 164 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 165 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 165 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagttata ctggtaggac catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatacg 300 gactacggtg acttctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 166 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 166 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Arg Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Thr Asp Tyr Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 167 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 167 gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa ac 322 <210> 168 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 168 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 169 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 169 caggtgcagc tggtgcagtc ggggggagac gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg gactggagtg ggtggcaatt atatggtatg atggaagtaa taaatattat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctttat 240 ctccaaatga acagcctgag agtcgaggac acggctgtgt actcctgtgc gagagatttt 300 agtatatcat ctcgccactt tgactattgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 170 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 170 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Asp Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ser Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Phe Ser Ile Ser Ser Arg His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 171 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 171 ggattcacct tcagtagtta tggc 24 <210> 172 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 172 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 5 <210> 173 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 173 atatggtatg atggaagtaa taaa 24 <210> 174 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 174 Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys 1 5 <210> 175 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 175 gcgagagatt ttagtatatc atctcgccac tttgactat 39 <210> 176 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 176 Ala Arg Asp Phe Ser Ile Ser Ser Arg His Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 177 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 177 gacatccaga tgacccagtc tccatcctct ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggccattaac aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct acatccaatt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 cagttcagcg gcagtggatc tgggacagat tacactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tattatattt acccgatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa acga 324 <210> 178 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 178 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Gln Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 179 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 179 caggccatta acaattat 18 <210> 180 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 180 Gln Ala Ile Asn Asn Tyr 1 5 <210> 181 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 181 gctacatcc 9 <210> 182 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 182 Ala Thr Ser 1 <210> 183 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 183 caacagtatt atatttaccc gatcacc 27 <210> 184 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 184 Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Ile Thr 1 5 <210> 185 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 185 caggtgcagc tggtggagtc tgggggagac gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg gactggagtg ggtggcaatt atatggtatg atggaagtaa taaatattat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctttat 240 ctccaaatga acagcctgag agtcgaggac acggctgtgt actcctgtgc gagagatttt 300 agtatatcat ctcgccactt tgactattgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 186 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 186 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ser Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Phe Ser Ile Ser Ser Arg His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 187 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 187 gacatccaga tgacccagtc tccatcctct ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggccattaac aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct acatccaatt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 cagttcagcg gcagtggatc tgggacagat tacactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tattatattt acccgatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa a 321 <210> 188 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 188 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Gln Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 189 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 189 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctagagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatttt 300 agtatatcat ctcgccactt tgactattgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 190 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 190 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Phe Ser Ile Ser Ser Arg His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 191 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 191 gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggccattaac aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct acatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tattatattt acccgatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa ac 322 <210> 192 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 192 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 193 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 193 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccagacaagg ggctggagtg ggtggcagtt aaatgggatg atggaagtaa taaatattat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaaggc 300 ccttacgatt tttacagtgg ttatggagct tttgatatct ggggccaagg gacaatggtc 360 accgtctctt ca 372 <210> 194 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 194 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Asp Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Lys Trp Asp Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Asp Phe Tyr Ser Gly Tyr Gly Ala Phe Asp 100 105 110 Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 195 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 195 ggattcacct tcagtagcta tggc 24 <210> 196 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 196 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 5 <210> 197 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 197 aaatgggatg atggaagtaa taaa 24 <210> 198 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 198 Lys Trp Asp Asp Gly Ser Asn Lys 1 5 <210> 199 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 199 gcgagagaag gcccttacga tttttacagt ggttatggag cttttgatat c 51 <210> 200 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 200 Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Asp Phe Tyr Ser Gly Tyr Gly Ala Phe Asp 1 5 10 15 Ile <210> 201 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 201 gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt accctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 202 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 202 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 203 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 203 cagggcatta gcaattat 18 <210> 204 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 204 Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 1 5 <210> 205 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 205 gctgcatcc 9 <210> 206 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 206 Ala Ala Ser 1 <210> 207 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 207 caacagtata atagttaccc tcggacg 27 <210> 208 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 208 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg Thr 1 5 <210> 209 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 209 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccagacaagg ggctggagtg ggtggcagtt aaatgggatg atggaagtaa taaatattat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaaggc 300 ccttacgatt tttacagtgg ttatggagct tttgatatct ggggccaagg gacaatggtc 360 accgtctctt ca 372 <210> 210 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 210 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Asp Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Lys Trp Asp Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Asp Phe Tyr Ser Gly Tyr Gly Ala Phe Asp 100 105 110 Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 211 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 211 gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt accctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 212 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 212 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 213 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 213 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctagagtg ggtggcagtt aaatgggatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaaggc 300 ccttacgatt tttacagtgg ttatggagct tttgatatct ggggccaagg gacaatggtc 360 accgtctctt ca 372 <210> 214 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 214 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Lys Trp Asp Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Asp Phe Tyr Ser Gly Tyr Gly Ala Phe Asp 100 105 110 Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 215 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 215 gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt accctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa ac 322 <210> 216 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 216 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 217 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 217 gaggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccagacaagg ggctggagtg ggtggcagtt aaatgggatg atggaagtaa taaatattat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaaggc 300 ccttacgatt tttacagtgg ttatggagct tttgatatct ggggccaagg gacaatggtc 360 accgtctctt ca 372 <210> 218 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 218 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Asp Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Lys Trp Asp Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Asp Phe Tyr Ser Gly Tyr Gly Ala Phe Asp 100 105 110 Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 219 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 219 ggattcacct tcagtagcta tggc 24 <210> 220 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 220 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 5 <210> 221 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 221 aaatgggatg atggaagtaa taaa 24 <210> 222 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 222 Lys Trp Asp Asp Gly Ser Asn Lys 1 5 <210> 223 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 223 gcgagagaag gcccttacga tttttacagt ggttatggag cttttgatat c 51 <210> 224 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 224 Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Asp Phe Tyr Ser Gly Tyr Gly Ala Phe Asp 1 5 10 15 Ile <210> 225 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 225 gacatccagt tgacccagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcactcac tttcggcgga 300 gggaccaagc tggagatcaa acga 324 <210> 226 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 226 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 227 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 227 cagagtgtta gcagcagcta c 21 <210> 228 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 228 Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr 1 5 <210> 229 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 229 ggtgcatcc 9 <210> 230 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 230 Gly Ala Ser 1 <210> 231 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 231 cagcagtatg gtagctcact cact 24 <210> 232 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 232 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Leu Thr 1 5 <210> 233 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 233 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccagacaagg ggctggagtg ggtggcagtt aaatgggatg atggaagtaa taaatattat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaaggc 300 ccttacgatt tttacagtgg ttatggagct tttgatatct ggggccaagg gacaatggtc 360 accgtctctt ca 372 <210> 234 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 234 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Asp Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Lys Trp Asp Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Asp Phe Tyr Ser Gly Tyr Gly Ala Phe Asp 100 105 110 Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 235 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 235 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcactcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 236 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 236 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 237 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 237 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctagagtg ggtggcagtt aaatgggatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaaggc 300 ccttacgatt tttacagtgg ttatggagct tttgatatct ggggccaagg gacaatggtc 360 accgtctctt ca 372 <210> 238 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 238 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Lys Trp Asp Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Asp Phe Tyr Ser Gly Tyr Gly Ala Phe Asp 100 105 110 Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 239 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 239 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcactcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa ac 322 <210> 240 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 240 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 241 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 241 gaggtgcaat tggtggagtc ggggggaggc ttggtaaggc cgggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcact aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg gattggccag attaaaagca aaactgatgg tgggacaata 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accgtctcaa gagatgattc agaaaatacg 240 ctgtttctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtgcgggg 300 aactggaact acgtggactt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 242 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 242 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gln Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Ile Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Glu Asn Thr 65 70 75 80 Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Gly Asn Trp Asn Tyr Val Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 243 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 243 ggattcactt tcactaacgc ctgg 24 <210> 244 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 244 Gly Phe Thr Phe Thr Asn Ala Trp 1 5 <210> 245 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 245 attaaaagca aaactgatgg tgggacaata 30 <210> 246 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 246 Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Ile 1 5 10 <210> 247 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 247 gcggggaact ggaactacgt ggactttgac tac 33 <210> 248 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 248 Ala Gly Asn Trp Asn Tyr Val Asp Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 249 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 249 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaggtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt accctttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa a 321 <210> 250 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 250 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 251 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 251 caggacatta gaaatgat 18 <210> 252 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 252 Gln Asp Ile Arg Asn Asp 1 5 <210> 253 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 253 gctgcatcc 9 <210> 254 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 254 Ala Ala Ser 1 <210> 255 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 255 ctacagcata atagttaccc tttcact 27 <210> 256 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 256 Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Phe Thr 1 5 <210> 257 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 257 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaggc cgggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcact aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg gattggccag attaaaagca aaactgatgg tgggacaata 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accgtctcaa gagatgattc agaaaatacg 240 ctgtttctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtgcgggg 300 aactggaact acgtggactt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 258 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 258 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gln Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Ile Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Glu Asn Thr 65 70 75 80 Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Gly Asn Trp Asn Tyr Val Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 259 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 259 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaggtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt accctttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa a 321 <210> 260 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 260 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 261 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 261 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcact aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaata 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtgcgggg 300 aactggaact acgtggactt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 262 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 262 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Ile Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Gly Asn Trp Asn Tyr Val Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 263 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 263 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt accctttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa ac 322 <210> 264 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 264 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 265 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 265 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccctcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggcatg atggaagtaa tacatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attctaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggctgtgt attactgtac gagagagggg 300 ctcgattttt ggagtggtta ttaccctaac tggttcgacc cctggggcca gggaaccctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 266 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 266 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp His Asp Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Glu Gly Leu Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn Trp Phe 100 105 110 Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 267 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 267 ggattcaccc tcagtaacta tggc 24 <210> 268 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 268 Gly Phe Thr Leu Ser Asn Tyr Gly 1 5 <210> 269 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 269 atatggcatg atggaagtaa taca 24 <210> 270 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 270 Ile Trp His Asp Gly Ser Asn Thr 1 5 <210> 271 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 271 acgagagagg ggctcgattt ttggagtggt tattacccta actggttcga cccc 54 <210> 272 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 272 Thr Arg Glu Gly Leu Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn Trp Phe 1 5 10 15 Asp Pro <210> 273 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 273 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccaatt tgcaaggtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg cagcttatta ctgtctacag cataatattt acccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 274 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 274 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ile Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 275 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 275 cagggcatta gaaatgat 18 <210> 276 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 276 Gln Gly Ile Arg Asn Asp 1 5 <210> 277 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 277 gctgcatcc 9 <210> 278 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 278 Ala Ala Ser 1 <210> 279 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 279 ctacagcata atatttaccc gctcact 27 <210> 280 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 280 Leu Gln His Asn Ile Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 281 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 281 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccctcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggcatg atggaagtaa tacatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attctaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggctgtgt attactgtac gagagagggg 300 ctcgattttt ggagtggtta ttaccctaac tggttcgacc cctggggcca gggaaccctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 282 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 282 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp His Asp Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Glu Gly Leu Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn Trp Phe 100 105 110 Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 283 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 283 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccaatt tgcaaggtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg cagcttatta ctgtctacag cataatattt acccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 284 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 284 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ile Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 285 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 285 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccctcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctagagtg ggtggcagtt atatggcatg atggaagtaa tacatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtac gagagagggg 300 ctcgattttt ggagtggtta ttaccctaac tggttcgacc cctggggcca gggaaccctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 286 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 286 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp His Asp Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Glu Gly Leu Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn Trp Phe 100 105 110 Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 287 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 287 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatattt acccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa ac 322 <210> 288 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 288 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ile Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 289 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 289 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagac ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtacag cctctggatt cacctttagt aaatattgga tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaggg ggctggagtg ggtggccaac ataaaggaag atggaaatga aaaatacttt 180 ctggactctg tgaagggccg cttcaccatt tccagagaca acgccaagga tttattgttt 240 ctgcaaatga acagcctgag aggcgaggac acggctgtgt attactgtgt gagagatcga 300 ggtatagaag tggctggccc ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 290 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 290 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Asn Glu Lys Tyr Phe Leu Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asp Leu Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Asp Arg Gly Ile Glu Val Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 291 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 291 ggattcacct ttagtaaata ttgg 24 <210> 292 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 292 Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr Trp 1 5 <210> 293 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 293 ataaaggaag atggaaatga aaaa 24 <210> 294 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 294 Ile Lys Glu Asp Gly Asn Glu Lys 1 5 <210> 295 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 295 gtgagagatc gaggtataga agtggctggc ccctttgact ac 42 <210> 296 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 296 Val Arg Asp Arg Gly Ile Glu Val Ala Gly Pro Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 297 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 297 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgttgggga cagagtcacc 60 gtcacttgcc gggccagtca gactattatt aattggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctctaag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccattagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataataggt attggacgtt cggccaaggg 300 accatggtgg aaatcaaa 318 <210> 298 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 298 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Val Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ile Asn Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Ser Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Met Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 299 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 299 cagactatta ttaattgg 18 <210> 300 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 300 Gln Thr Ile Ile Asn Trp 1 5 <210> 301 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 301 aaggcgtct 9 <210> 302 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 302 Lys Ala Ser 1 <210> 303 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 303 caacagtata ataggtattg gacg 24 <210> 304 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 304 Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Trp Thr 1 5 <210> 305 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 305 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagac ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtacag cctctggatt cacctttagt aaatattgga tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaggg ggctggagtg ggtggccaac ataaaggaag atggaaatga aaaatacttt 180 ctggactctg tgaagggccg cttcaccatt tccagagaca acgccaagga tttattgttt 240 ctgcaaatga acagcctgag aggcgaggac acggctgtgt attactgtgt gagagatcga 300 ggtatagaag tggctggccc ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 306 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 306 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Asn Glu Lys Tyr Phe Leu Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asp Leu Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Asp Arg Gly Ile Glu Val Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 307 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 307 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgttgggga cagagtcacc 60 gtcacttgcc gggccagtca gactattatt aattggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctctaag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccattagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataataggt attggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaa 318 <210> 308 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 308 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Val Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ile Asn Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Ser Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 309 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 309 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt aaatattgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaaggaag atggaaatga aaaatactat 180 gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgt gagagatcga 300 ggtatagaag tggctggccc ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 310 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 310 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Asn Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Asp Arg Gly Ile Glu Val Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 311 <211> 319 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 311 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gactattatt aattggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataataggt attggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaac 319 <210> 312 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 312 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ile Asn Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 313 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 313 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgaatttaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagagaga 300 gagagtggat acagttatgg ttttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 314 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 314 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Glu Phe Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Arg Glu Ser Gly Tyr Ser Tyr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 315 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 315 ggattcacct tcagtagcta tggc 24 <210> 316 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 316 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 5 <210> 317 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 317 atatggtatg atgaatttaa taaa 24 <210> 318 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 318 Ile Trp Tyr Asp Glu Phe Asn Lys 1 5 <210> 319 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 319 gcgagagaga gagagagtgg atacagttat ggttttgact ac 42 <210> 320 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 320 Ala Arg Glu Arg Glu Ser Gly Tyr Ser Tyr Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 321 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 321 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccggtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcaaaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcgtccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggtggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaa 318 <210> 322 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 322 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Gly Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 323 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 323 cagagtgtta gcagcaac 18 <210> 324 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 324 Gln Ser Val Ser Ser Asn 1 5 <210> 325 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 325 ggtgcgtcc 9 <210> 326 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 326 Gly Ala Ser 1 <210> 327 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 327 cagcagtata ataactggtg gacg 24 <210> 328 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 328 Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Trp Thr 1 5 <210> 329 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 329 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgaatttaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagagaga 300 gagagtggat acagttatgg ttttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 330 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 330 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Glu Phe Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Arg Glu Ser Gly Tyr Ser Tyr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 331 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 331 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccggtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcaaaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcgtccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggtggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaa 318 <210> 332 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 332 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Gly Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 333 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 333 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgaatttaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca actccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagagaga 300 gagagtggat acagttatgg ttttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 334 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 334 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Glu Phe Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Arg Glu Ser Gly Tyr Ser Tyr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 335 <211> 319 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 335 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcgtccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggtggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaac 319 <210> 336 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 336 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 337 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 337 caggttcagc tggtgcagtc tggacctgag gtgaaggagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc acctatagta tcacctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaattatga cacaaattat 180 gcacagaaga tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgaa cacagcctac 240 atggaactga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagaggcgat 300 ttctggatta attattccta ctactactac ggtgtggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 338 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 338 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Glu Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Ser Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Tyr Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Ile 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Phe Trp Ile Asn Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Val 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 339 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 339 ggttacacct ttaccaccta tagt 24 <210> 340 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 340 Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Ser 1 5 <210> 341 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 341 atcagcgctt acaattatga caca 24 <210> 342 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 342 Ile Ser Ala Tyr Asn Tyr Asp Thr 1 5 <210> 343 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 343 gcgagaggcg atttctggat taattattcc tactactact acggtgtgga cgtc 54 <210> 344 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 344 Ala Arg Gly Asp Phe Trp Ile Asn Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Val 1 5 10 15 Asp Val <210> 345 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 345 gacattgtga tgacgcagtc tccactctcc ctgcccgtca tccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccc 300 atgtacactt ttggccaggg gaccaagctg gagatcaaa 339 <210> 346 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 346 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Ile Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 347 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 347 cagagcctcc tgcatagtaa tggatacaac tat 33 <210> 348 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 348 Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr 1 5 10 <210> 349 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 349 ttgggttct 9 <210> 350 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 350 Leu Gly Ser 1 <210> 351 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 351 atgcaagctc tacaaactcc catgtacact 30 <210> 352 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 352 Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Met Tyr Thr 1 5 10 <210> 353 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 353 caggttcagc tggtgcagtc tggacctgag gtgaaggagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc acctatagta tcacctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaattatga cacaaattat 180 gcacagaaga tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgaa cacagcctac 240 atggaactga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagaggcgat 300 ttctggatta attattccta ctactactac ggtgtggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cc 372 <210> 354 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 354 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Glu Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Ser Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Tyr Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Ile 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Phe Trp Ile Asn Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Val 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 <210> 355 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 355 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca tccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccc 300 atgtacactt ttggccaggg gaccaagctg gagatcaaa 339 <210> 356 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 356 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Ile Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 357 <211> 373 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 357 caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc acctatagta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaattatga cacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagaggcgat 300 ttctggatta attattccta ctactactac ggtgtggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cct 373 <210> 358 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 358 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Ser Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Tyr Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Phe Trp Ile Asn Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Val 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 <210> 359 <211> 340 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 359 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccc 300 atgtacactt ttggccaggg gaccaagctg gagatcaaac 340 <210> 360 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 360 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 361 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 361 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cgcctttaga agttattgga tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac atacagcaag atggaaatga taaatactat 180 gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatacc 300 ggtatagcag aagctggtcc ttttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 362 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 362 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Arg Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Gln Gln Asp Gly Asn Asp Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Thr Gly Ile Ala Glu Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 363 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 363 ggattcgcct ttagaagtta ttgg 24 <210> 364 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 364 Gly Phe Ala Phe Arg Ser Tyr Trp 1 5 <210> 365 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 365 atacagcaag atggaaatga taaa 24 <210> 366 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 366 Ile Gln Gln Asp Gly Asn Asp Lys 1 5 <210> 367 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 367 gcgagagata ccggtatagc agaagctggt ccttttgact ac 42 <210> 368 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 368 Ala Arg Asp Thr Gly Ile Ala Glu Ala Gly Pro Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 369 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 369 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtctcc 60 atcacttgcc gggccagtca gactattatt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaggctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcaacag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatcgtt attggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaa 318 <210> 370 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 370 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ile Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 371 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 371 cagactatta ttagctgg 18 <210> 372 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 372 Gln Thr Ile Ile Ser Trp 1 5 <210> 373 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 373 aaggcgtct 9 <210> 374 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 374 Lys Ala Ser 1 <210> 375 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 375 caacagtata atcgttattg gacg 24 <210> 376 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 376 Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Trp Thr 1 5 <210> 377 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 377 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cgcctttaga agttattgga tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac atacagcaag atggaaatga taaatactat 180 gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatacc 300 ggtatagcag aagctggtcc ttttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 378 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 378 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Arg Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Gln Gln Asp Gly Asn Asp Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Thr Gly Ile Ala Glu Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 379 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 379 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtctcc 60 atcacttgcc gggccagtca gactattatt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaggctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcaacag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatcgtt attggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaa 318 <210> 380 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 380 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ile Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 381 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 381 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cgcctttaga agttattgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac atacagcaag atggaaatga taaatactat 180 gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatacc 300 ggtatagcag aagctggtcc ttttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 382 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 382 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Arg Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Gln Gln Asp Gly Asn Asp Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Thr Gly Ile Ala Glu Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 383 <211> 319 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 383 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gactattatt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatcgtt attggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaac 319 <210> 384 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 384 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ile Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 385 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 385 gacgtgcaac tgttggagtc tgggggagac ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgaag cctctggatt cacctttaga aactatgtca tgatctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attagtaata gtggtggtac tacacactac 180 acagactccg tgaagggccg gttcaccatt tccagagaca attccaaaaa cacgctgtat 240 ctgcaaatta acagtctgcg agccgaggat acggccgtct attactgtgc gaagggctac 300 ttagacacat ctctgattga ggggaactgg ttcgacccct ggggccaggg aaccctggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 386 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 386 Asp Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Val Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Asn Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Thr Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Tyr Leu Asp Thr Ser Leu Ile Glu Gly Asn Trp Phe Asp 100 105 110 Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 387 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 387 ggattcacct ttagaaacta tgtc 24 <210> 388 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 388 Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr Val 1 5 <210> 389 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 389 attagtaata gtggtggtac taca 24 <210> 390 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 390 Ile Ser Asn Ser Gly Gly Thr Thr 1 5 <210> 391 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 391 gcgaagggct acttagacac atctctgatt gaggggaact ggttcgaccc c 51 <210> 392 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 392 Ala Lys Gly Tyr Leu Asp Thr Ser Leu Ile Glu Gly Asn Trp Phe Asp 1 5 10 15 Pro <210> 393 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 393 aatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctccta catagtaatg gattcaacta tttgaattgg 120 ttcctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaagtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaacatc 240 aacagagtgg aggctgagga tgttggaatt tatttctgca tgcagactct acaaactccc 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336 <210> 394 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 394 Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Phe Asn Tyr Leu Asn Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Lys Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile 65 70 75 80 Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Phe Cys Met Gln Thr 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 395 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 395 cagagcctcc tacatagtaa tggattcaac tat 33 <210> 396 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 396 Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Phe Asn Tyr 1 5 10 <210> 397 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 397 ttgggttct 9 <210> 398 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 398 Leu Gly Ser 1 <210> 399 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 399 atgcagactc tacaaactcc cctcact 27 <210> 400 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 400 Met Gln Thr Leu Gln Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 401 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 401 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggagac ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgaag cctctggatt cacctttaga aactatgtca tgatctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attagtaata gtggtggtac tacacactac 180 acagactccg tgaagggccg gttcaccatt tccagagaca attccaaaaa cacgctgtat 240 ctgcaaatta acagtctgcg agccgaggat acggccgtct attactgtgc gaagggctac 300 ttagacacat ctctgattga ggggaactgg ttcgacccct ggggccaggg aaccctggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 402 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 402 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Val Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Asn Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Thr Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Tyr Leu Asp Thr Ser Leu Ile Glu Gly Asn Trp Phe Asp 100 105 110 Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 403 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 403 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctccta catagtaatg gattcaacta tttgaattgg 120 ttcctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaagtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaacatc 240 aacagagtgg aggctgagga tgttggaatt tatttctgca tgcagactct acaaactccc 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336 <210> 404 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 404 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Phe Asn Tyr Leu Asn Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Lys Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile 65 70 75 80 Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Phe Cys Met Gln Thr 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 405 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 405 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttaga aactatgtca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtaata gtggtggtac tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaagggctac 300 ttagacacat ctctgattga ggggaactgg ttcgacccct ggggccaggg aaccctggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 406 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 406 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Asn Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Tyr Leu Asp Thr Ser Leu Ile Glu Gly Asn Trp Phe Asp 100 105 110 Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 407 <211> 337 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 407 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctccta catagtaatg gattcaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcagactct acaaactccc 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaac 337 <210> 408 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 408 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Phe Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Thr 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 409 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 409 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagg aagtatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt attagtgtta gtggtggtaa cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaactga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaggatcta 300 acggatattg tacttatggt gtatgtcgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 410 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 410 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Ser Val Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Leu Thr Asp Ile Val Leu Met Val Tyr Val Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 411 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 411 ggattcacct ttaggaagta tgcc 24 <210> 412 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 412 Gly Phe Thr Phe Arg Lys Tyr Ala 1 5 <210> 413 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 413 attagtgtta gtggtggtaa caca 24 <210> 414 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 414 Ile Ser Val Ser Gly Gly Asn Thr 1 5 <210> 415 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 415 gcgaaggatc taacggatat tgtacttatg gtgtatgtcg actac 45 <210> 416 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 416 Ala Lys Asp Leu Thr Asp Ile Val Leu Met Val Tyr Val Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 417 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 417 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggatattgac aggtggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcac cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tgccgttcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 418 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 418 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asp Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Thr Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Leu Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 419 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 419 caggatattg acaggtgg 18 <210> 420 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 420 Gln Asp Ile Asp Arg Trp 1 5 <210> 421 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 421 gctgcatcc 9 <210> 422 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 422 Ala Ala Ser 1 <210> 423 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 423 caacaggcta acagtttgcc gttcact 27 <210> 424 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 424 Gln Gln Ala Asn Ser Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 425 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 425 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagg aagtatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt attagtgtta gtggtggtaa cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaactga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaggatcta 300 acggatattg tacttatggt gtatgtcgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 426 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 426 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Ser Val Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Leu Thr Asp Ile Val Leu Met Val Tyr Val Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 427 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 427 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggatattgac aggtggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcac cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tgccgttcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 428 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 428 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asp Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Thr Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Leu Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 429 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 429 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagg aagtatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtgtta gtggtggtaa cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaggatcta 300 acggatattg tacttatggt gtatgtcgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 430 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 430 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Val Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Leu Thr Asp Ile Val Leu Met Val Tyr Val Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 431 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 431 gacatccaga tgacccagtc tccatcttct gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggatattgac aggtggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ctatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tgccgttcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa ac 322 <210> 432 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 432 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asp Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Leu Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 433 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 433 caggttcaat tggtacagtc tggagttgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaaga cttctggtta cacttttagc aacaatggtt tcagctgggt gcggcaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gctgggatgg atcagcggtt acaatggaaa cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag tacagcctac 240 atggagttga ggactctgag atctgacgac acggccgtct attactgtgc gagagatcag 300 gactacagta acttccactg gctcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtcgcc 360 tca 363 <210> 434 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 434 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Asn 20 25 30 Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Gly Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Thr Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gln Asp Tyr Ser Asn Phe His Trp Leu Asp Pro Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ala Ser 115 120 <210> 435 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 435 ggttacactt ttagcaacaa tggt 24 <210> 436 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 436 Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Asn Gly 1 5 <210> 437 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 437 atcagcggtt acaatggaaa caca 24 <210> 438 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 438 Ile Ser Gly Tyr Asn Gly Asn Thr 1 5 <210> 439 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 439 gcgagagatc aggactacag taacttccac tggctcgacc cc 42 <210> 440 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 440 Ala Arg Asp Gln Asp Tyr Ser Asn Phe His Trp Leu Asp Pro 1 5 10 <210> 441 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 441 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcatt 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtcttagt agttggctag cctggtatca gcagaaacca 120 gggacagccc ctaagctcct gatccattct gcatccagtt tgcaaactgg ggtcccatca 180 agattcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcgctctca ccatcaacag cctgcagcct 240 gaagattttg gaacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgctcac tttcggcggg 300 gggaccaggg tggagatcaa a 321 <210> 442 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 442 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ile Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Leu Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 His Ser Ala Ser Ser Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ala Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 443 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 443 cagggtctta gtagttgg 18 <210> 444 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 444 Gln Gly Leu Ser Ser Trp 1 5 <210> 445 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 445 tctgcatcc 9 <210> 446 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 446 Ser Ala Ser 1 <210> 447 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 447 caacaggcta acagtttccc gctcact 27 <210> 448 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 448 Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 449 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 449 caggttcagc tggtgcagtc tggagttgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaaga cttctggtta cacttttagc aacaatggtt tcagctgggt gcggcaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gctgggatgg atcagcggtt acaatggaaa cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag tacagcctac 240 atggagttga ggactctgag atctgacgac acggccgtct attactgtgc gagagatcag 300 gactacagta acttccactg gctcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 450 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 450 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Asn 20 25 30 Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Gly Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Thr Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gln Asp Tyr Ser Asn Phe His Trp Leu Asp Pro Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 451 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 451 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcatt 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtcttagt agttggctag cctggtatca gcagaaacca 120 gggacagccc ctaagctcct gatccattct gcatccagtt tgcaaactgg ggtcccatca 180 agattcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcgctctca ccatcaacag cctgcagcct 240 gaagattttg gaacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgctcac tttcggcggg 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 452 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 452 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ile Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Leu Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 His Ser Ala Ser Ser Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ala Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 453 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 453 caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacttttagc aacaatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcggtt acaatggaaa cacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagatcag 300 gactacagta acttccactg gctcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 454 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 454 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Gly Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gln Asp Tyr Ser Asn Phe His Trp Leu Asp Pro Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 455 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 455 gacatccaga tgacccagtc tccatcttct gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtcttagt agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctattct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ctatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa ac 322 <210> 456 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 456 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Leu Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 457 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 457 caggtgaagt tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagagtc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg gttggcaatt atatggtatg atggagataa taaatactat 180 tcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgagt attactgtgt gagagatgcg 300 agtatagcat ctcgtttctt ggactattgg ggccagggaa ccttggtcac cgtctcctca 360 <210> 458 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 458 Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Asp Asn Lys Tyr Tyr Ser Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Glu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Asp Ala Ser Ile Ala Ser Arg Phe Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 459 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 459 ggattcacct tcagtagcta tggc 24 <210> 460 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 460 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 5 <210> 461 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 461 atatggtatg atggagataa taaa 24 <210> 462 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 462 Ile Trp Tyr Asp Gly Asp Asn Lys 1 5 <210> 463 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 463 gtgagagatg cgagtatagc atctcgtttc ttggactat 39 <210> 464 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 464 Val Arg Asp Ala Ser Ile Ala Ser Arg Phe Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 465 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 465 gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgactca ggacattaac aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct acatccaatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat tacactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttt caacttatta ctgtcaacag tatcatagtt acccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 466 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 466 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Thr Gln Asp Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ser Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 467 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 467 caggacatta acaattat 18 <210> 468 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 468 Gln Asp Ile Asn Asn Tyr 1 5 <210> 469 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 469 gctacatcc 9 <210> 470 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 470 Ala Thr Ser 1 <210> 471 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 471 caacagtatc atagttaccc gctcact 27 <210> 472 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 472 Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 473 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 473 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagagtc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg gttggcaatt atatggtatg atggagataa taaatactat 180 tcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgagt attactgtgt gagagatgcg 300 agtatagcat ctcgtttctt ggactattgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 474 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 474 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Asp Asn Lys Tyr Tyr Ser Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Glu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Asp Ala Ser Ile Ala Ser Arg Phe Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 475 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 475 gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgactca ggacattaac aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct acatccaatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat tacactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttt caacttatta ctgtcaacag tatcatagtt acccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 476 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 476 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Thr Gln Asp Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ser Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 477 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 477 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggagataa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca actccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgt gagagatgcg 300 agtatagcat ctcgtttctt ggactattgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 478 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 478 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Asp Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Asp Ala Ser Ile Ala Ser Arg Phe Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 479 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 479 gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggacattaac aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct acatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tatcatagtt acccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa ac 322 <210> 480 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 480 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 481 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 481 gaggtgcaac tgttggagtc tgggggagac ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgaatt cacctttagc ggctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtg attcgtggta gtggtgataa cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcagcatc tccagagaca attccaagaa cacactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gagagtgtat 300 tacgattttt gggaaggggc ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctct 360 tca 363 <210> 482 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 482 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Thr Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Arg Gly Ser Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Tyr Tyr Asp Phe Trp Glu Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 483 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 483 gaattcacct ttagcggcta tgcc 24 <210> 484 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 484 Glu Phe Thr Phe Ser Gly Tyr Ala 1 5 <210> 485 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 485 attcgtggta gtggtgataa caca 24 <210> 486 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 486 Ile Arg Gly Ser Gly Asp Asn Thr 1 5 <210> 487 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 487 gcgagagtgt attacgattt ttgggaaggg gcttttgata tc 42 <210> 488 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 488 Ala Arg Val Tyr Tyr Asp Phe Trp Glu Gly Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 489 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 489 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc acctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcaaccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctcg ccatcagcgg cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacaatt tcccgtacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa a 321 <210> 490 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 490 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Asn Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 491 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 491 cagggtatta gcacctgg 18 <210> 492 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 492 Gln Gly Ile Ser Thr Trp 1 5 <210> 493 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 493 gctgcaacc 9 <210> 494 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 494 Ala Ala Thr 1 <210> 495 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 495 caacaggcta acaatttccc gtacact 27 <210> 496 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 496 Gln Gln Ala Asn Asn Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 497 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 497 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggagac ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgaatt cacctttagc ggctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtg attcgtggta gtggtgataa cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcagcatc tccagagaca attccaagaa cacactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gagagtgtat 300 tacgattttt gggaaggggc ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctct 360 tca 363 <210> 498 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 498 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Thr Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Arg Gly Ser Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Tyr Tyr Asp Phe Trp Glu Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 499 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 499 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc acctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcaaccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctcg ccatcagcgg cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacaatt tcccgtacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa a 321 <210> 500 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 500 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Asn Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 501 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 501 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgaatt cacctttagc ggctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attcgtggta gtggtgataa cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gagagtgtat 300 tacgattttt gggaaggggc ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctct 360 tca 363 <210> 502 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 502 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Thr Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Arg Gly Ser Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Tyr Tyr Asp Phe Trp Glu Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 503 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 503 gacatccaga tgacccagtc tccatcttct gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc acctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcaaccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ctatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacaatt tcccgtacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa ac 322 <210> 504 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 504 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Asn Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 505 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 505 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt gcctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcaatt atatggtatg atggaagtaa taaatactac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attattgtgc gagagaggat 300 acctctatgg ttctctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 506 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 506 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asp Thr Ser Met Val Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 507 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 507 ggattcacct tcagtgccta tggc 24 <210> 508 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 508 Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr Gly 1 5 <210> 509 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 509 atatggtatg atggaagtaa taaa 24 <210> 510 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 510 Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys 1 5 <210> 511 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 511 gcgagagagg atacctctat ggttctcttt gactac 36 <210> 512 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 512 Ala Arg Glu Asp Thr Ser Met Val Leu Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 513 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 513 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt gcctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcaatt atatggtatg atggaagtaa taaatactac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attattgtgc gagagaggat 300 acctctatgg ttctctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 514 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 514 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asp Thr Ser Met Val Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 515 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 515 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt gcctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctagagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaggat 300 acctctatgg ttctctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 516 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 516 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asp Thr Ser Met Val Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 517 <211> 1488 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 517 atgtggcaga ttgttttctt tactctgagc tgtgatcttg tcttggccgc agcctataac 60 aactttcgga agagcatgga cagcatagga aagaagcaat atcaggtcca gcatgggtcc 120 tgcagctaca ctttcctcct gccagagatg gacaactgcc gctcttcctc cagcccctac 180 gtgtccaatg ctgtgcagag ggacgcgccg ctcgaatacg atgactcggt gcagaggctg 240 caagtgctgg agaacatcat ggaaaacaac actcagtggc taatgaagct tgagaattat 300 atccaggaca acatgaagaa agaaatggta gagatacagc agaatgcagt acagaaccag 360 acggctgtga tgatagaaat agggacaaac ctgttgaacc aaacagctga gcaaacgcgg 420 aagttaactg atgtggaagc ccaagtatta aatcagacca cgagacttga acttcagctc 480 ttggaacact ccctctcgac aaacaaattg gaaaaacaga ttttggacca gaccagtgaa 540 ataaacaaat tgcaagataa gaacagtttc ctagaaaaga aggtgctagc tatggaagac 600 aagcacatca tccaactaca gtcaataaaa gaagagaaag atcagctaca ggtgttagta 660 tccaagcaaa attccatcat tgaagaacta gaaaaaaaaa tagtgactgc cacggtgaat 720 aattcagttc ttcaaaagca gcaacatgat ctcatggaga cagttaataa cttactgact 780 atgatgtcca catcaaactc agctaaggac cccactgttg ctaaagaaga acaaatcagc 840 ttcagagact gtgctgaagt attcaaatca ggacacacca caaatggcat ctacacgtta 900 acattcccta attctacaga agagatcaag gcctactgtg acatggaagc tggaggaggc 960 gggtggacaa ttattcagcg acgtgaggat ggcagcgttg attttcagag gacttggaaa 1020 gaatataaag tgggatttgg taacccttca ggagaatatt ggctgggaaa tgagtttgtt 1080 tcgcaactga ctaatcagca acgctatgtg cttaaaatac accttaaaga ctgggaaggg 1140 aatgaggctt actcattgta tgaacatttc tatctctcaa gtgaagaact caattatagg 1200 attcacctta aaggacttac agggacagcc ggcaaaataa gcagcatcag ccaaccagga 1260 aatgatttta gcacaaagga tggagacaac gacaaatgta tttgcaaatg ttcacaaatg 1320 ctaacaggag gctggtggtt tgatgcatgt ggtccttcca acttgaacgg aatgtactat 1380 ccacagaggc agaacacaaa taagttcaac ggcattaaat ggtactactg gaaaggctca 1440 ggctattcgc tcaaggccac aaccatgatg atccgaccag cagatttc 1488 <210> 518 <211> 496 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 518 Met Trp Gln Ile Val Phe Phe Thr Leu Ser Cys Asp Leu Val Leu Ala 1 5 10 15 Ala Ala Tyr Asn Asn Phe Arg Lys Ser Met Asp Ser Ile Gly Lys Lys 20 25 30 Gln Tyr Gln Val Gln His Gly Ser Cys Ser Tyr Thr Phe Leu Leu Pro 35 40 45 Glu Met Asp Asn Cys Arg Ser Ser Ser Ser Pro Tyr Val Ser Asn Ala 50 55 60 Val Gln Arg Asp Ala Pro Leu Glu Tyr Asp Asp Ser Val Gln Arg Leu 65 70 75 80 Gln Val Leu Glu Asn Ile Met Glu Asn Asn Thr Gln Trp Leu Met Lys 85 90 95 Leu Glu Asn Tyr Ile Gln Asp Asn Met Lys Lys Glu Met Val Glu Ile 100 105 110 Gln Gln Asn Ala Val Gln Asn Gln Thr Ala Val Met Ile Glu Ile Gly 115 120 125 Thr Asn Leu Leu Asn Gln Thr Ala Glu Gln Thr Arg Lys Leu Thr Asp 130 135 140 Val Glu Ala Gln Val Leu Asn Gln Thr Thr Arg Leu Glu Leu Gln Leu 145 150 155 160 Leu Glu His Ser Leu Ser Thr Asn Lys Leu Glu Lys Gln Ile Leu Asp 165 170 175 Gln Thr Ser Glu Ile Asn Lys Leu Gln Asp Lys Asn Ser Phe Leu Glu 180 185 190 Lys Lys Val Leu Ala Met Glu Asp Lys His Ile Ile Gln Leu Gln Ser 195 200 205 Ile Lys Glu Glu Lys Asp Gln Leu Gln Val Leu Val Ser Lys Gln Asn 210 215 220 Ser Ile Ile Glu Glu Leu Glu Lys Lys Ile Val Thr Ala Thr Val Asn 225 230 235 240 Asn Ser Val Leu Gln Lys Gln Gln His Asp Leu Met Glu Thr Val Asn 245 250 255 Asn Leu Leu Thr Met Met Ser Thr Ser Asn Ser Ala Lys Asp Pro Thr 260 265 270 Val Ala Lys Glu Glu Gln Ile Ser Phe Arg Asp Cys Ala Glu Val Phe 275 280 285 Lys Ser Gly His Thr Thr Asn Gly Ile Tyr Thr Leu Thr Phe Pro Asn 290 295 300 Ser Thr Glu Glu Ile Lys Ala Tyr Cys Asp Met Glu Ala Gly Gly Gly 305 310 315 320 Gly Trp Thr Ile Ile Gln Arg Arg Glu Asp Gly Ser Val Asp Phe Gln 325 330 335 Arg Thr Trp Lys Glu Tyr Lys Val Gly Phe Gly Asn Pro Ser Gly Glu 340 345 350 Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Val Ser Gln Leu Thr Asn Gln Gln Arg 355 360 365 Tyr Val Leu Lys Ile His Leu Lys Asp Trp Glu Gly Asn Glu Ala Tyr 370 375 380 Ser Leu Tyr Glu His Phe Tyr Leu Ser Ser Glu Glu Leu Asn Tyr Arg 385 390 395 400 Ile His Leu Lys Gly Leu Thr Gly Thr Ala Gly Lys Ile Ser Ser Ile 405 410 415 Ser Gln Pro Gly Asn Asp Phe Ser Thr Lys Asp Gly Asp Asn Asp Lys 420 425 430 Cys Ile Cys Lys Cys Ser Gln Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp 435 440 445 Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Tyr Tyr Pro Gln Arg Gln 450 455 460 Asn Thr Asn Lys Phe Asn Gly Ile Lys Trp Tyr Tyr Trp Lys Gly Ser 465 470 475 480 Gly Tyr Ser Leu Lys Ala Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Ala Asp Phe 485 490 495 <210> 519 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 519 Arg Asp Cys Ala Glu Val Phe Lys Ser Gly His Thr Thr Asn Gly Ile 1 5 10 15 Tyr Thr Leu Thr Phe Pro Asn Ser Thr Glu Glu Ile Lys Ala Tyr Cys 20 25 30 Asp Met Glu Ala Gly Gly Gly Gly Trp Thr Ile Ile Gln Arg Arg Glu 35 40 45 Asp Gly Ser Val Asp Phe Gln Arg Thr Trp Lys Glu Tyr Lys Val Gly 50 55 60 Phe Gly Asn Pro Ser Gly Glu Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Val Ser 65 70 75 80 Gln Leu Thr Asn Gln Gln Arg Tyr Val Leu Lys Ile His Leu Lys Asp 85 90 95 Trp Glu Gly Asn Glu Ala Tyr Ser Leu Tyr Glu His Phe Tyr Leu Ser 100 105 110 Ser Glu Glu Leu Asn Tyr Arg Ile His Leu Lys Gly Leu Thr Gly Thr 115 120 125 Ala Gly Lys Ile Ser Ser Ile Ser Gln Pro Gly Asn Asp Phe Ser Thr 130 135 140 Lys Asp Gly Asp Asn Asp Lys Cys Ile Cys Lys Cys Ser Gln Met Leu 145 150 155 160 Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly 165 170 175 Met Tyr Tyr Pro Gln Arg Gln Asn Thr Asn Lys Phe Asn Gly Ile Lys 180 185 190 Trp Tyr Tyr Trp Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Leu Lys Ala Thr Thr Met 195 200 205 Met Ile Arg Pro Ala Asp Phe 210 215 <210> 520 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 520 Arg Asp Cys Ala Glu Ile Phe Lys Ser Gly Leu Thr Thr Ser Gly Ile 1 5 10 15 Tyr Thr Leu Thr Phe Pro Asn Ser Thr Glu Glu Ile Lys Ala Tyr Cys 20 25 30 Asp Met Asp Val Gly Gly Gly Gly Trp Thr Val Ile Gln His Arg Glu 35 40 45 Asp Gly Ser Val Asp Phe Gln Arg Thr Trp Lys Glu Tyr Lys Glu Gly 50 55 60 Phe Gly Ser Pro Leu Gly Glu Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Val Ser 65 70 75 80 Gln Leu Thr Gly Gln His Arg Tyr Val Leu Lys Ile Gln Leu Lys Asp 85 90 95 Trp Glu Gly Asn Glu Ala His Ser Leu Tyr Asp His Phe Tyr Leu Ala 100 105 110 Gly Glu Glu Ser Asn Tyr Arg Ile His Leu Thr Gly Leu Thr Gly Thr 115 120 125 Ala Gly Lys Ile Ser Ser Ile Ser Gln Pro Gly Ser Asp Phe Ser Thr 130 135 140 Lys Asp Ser Asp Asn Asp Lys Cys Ile Cys Lys Cys Ser Gln Met Leu 145 150 155 160 Ser Gly Gly Trp Trp Phe Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly 165 170 175 Gln Tyr Tyr Pro Gln Lys Gln Asn Thr Asn Lys Phe Asn Gly Ile Lys 180 185 190 Trp Tyr Tyr Trp Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Leu Lys Ala Thr Thr Met 195 200 205 Met Ile Arg Pro Ala Asp Phe 210 215 <210> 521 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 521 Arg Asp Cys Ala Glu Val Phe Lys Ser Gly His Thr Thr Asn Gly Val 1 5 10 15 Tyr Thr Leu Thr Leu Pro Asn Ser Thr Glu Glu Val Lys Ala Tyr Cys 20 25 30 Asp Met Glu Ala Gly Gly Gly Gly Trp Thr Ile Ile Gln Arg Arg Glu 35 40 45 Asp Gly Ser Val Asp Phe Gln Arg Thr Trp Lys Glu Tyr Lys Val Gly 50 55 60 Phe Gly Asn Pro Ser Gly Glu Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Val Ser 65 70 75 80 Gln Leu Thr Asn Gln Gln Arg Tyr Val Leu Lys Ile His Leu Lys Asp 85 90 95 Trp Glu Gly Asn Glu Ala Tyr Ser Leu Tyr Glu His Phe Tyr Leu Ser 100 105 110 Ser Glu Glu Leu Asn Tyr Arg Ile His Leu Lys Gly Leu Thr Gly Thr 115 120 125 Ala Gly Lys Ile Ser Ser Ile Ser Gln Pro Gly Asn Asp Phe Ser Thr 130 135 140 Lys Asp Ala Asp Asn Asp Lys Cys Ile Cys Lys Cys Ser Gln Met Leu 145 150 155 160 Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly 165 170 175 Met Tyr Tyr Pro Gln Arg Gln Asn Thr Asn Lys Phe Asn Gly Ile Lys 180 185 190 Trp Tyr Tyr Trp Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Leu Lys Gly Thr Thr Met 195 200 205 Met Ile Arg Pro Ala Asp Phe 210 215 <210> 522 <211> 674 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 522 Arg Asp Cys Ala Glu Val Phe Lys Ser Gly His Thr Thr Asn Gly Ile 1 5 10 15 Tyr Thr Leu Thr Phe Pro Asn Ser Thr Glu Glu Ile Lys Ala Tyr Cys 20 25 30 Asp Met Glu Ala Gly Gly Gly Gly Trp Thr Ile Ile Gln Arg Arg Glu 35 40 45 Asp Gly Ser Val Asp Phe Gln Arg Thr Trp Lys Glu Tyr Lys Val Gly 50 55 60 Phe Gly Asn Pro Ser Gly Glu Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Val Ser 65 70 75 80 Gln Leu Thr Asn Gln Gln Arg Tyr Val Leu Lys Ile His Leu Lys Asp 85 90 95 Trp Glu Gly Asn Glu Ala Tyr Ser Leu Tyr Glu His Phe Tyr Leu Ser 100 105 110 Ser Glu Glu Leu Asn Tyr Arg Ile His Leu Lys Gly Leu Thr Gly Thr 115 120 125 Ala Gly Lys Ile Ser Ser Ile Ser Gln Pro Gly Asn Asp Phe Ser Thr 130 135 140 Lys Asp Gly Asp Asn Asp Lys Cys Ile Cys Lys Cys Ser Gln Met Leu 145 150 155 160 Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly 165 170 175 Met Tyr Tyr Pro Gln Arg Gln Asn Thr Asn Lys Phe Asn Gly Ile Lys 180 185 190 Trp Tyr Tyr Trp Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Leu Lys Ala Thr Thr Met 195 200 205 Met Ile Arg Pro Ala Asp Phe Gly Gly Pro Gly Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ala Pro Arg Asp Cys Ala Glu 450 455 460 Val Phe Lys Ser Gly His Thr Thr Asn Gly Ile Tyr Thr Leu Thr Phe 465 470 475 480 Pro Asn Ser Thr Glu Glu Ile Lys Ala Tyr Cys Asp Met Glu Ala Gly 485 490 495 Gly Gly Gly Trp Thr Ile Ile Gln Arg Arg Glu Asp Gly Ser Val Asp 500 505 510 Phe Gln Arg Thr Trp Lys Glu Tyr Lys Val Gly Phe Gly Asn Pro Ser 515 520 525 Gly Glu Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Val Ser Gln Leu Thr Asn Gln 530 535 540 Gln Arg Tyr Val Leu Lys Ile His Leu Lys Asp Trp Glu Gly Asn Glu 545 550 555 560 Ala Tyr Ser Leu Tyr Glu His Phe Tyr Leu Ser Ser Glu Glu Leu Asn 565 570 575 Tyr Arg Ile His Leu Lys Gly Leu Thr Gly Thr Ala Gly Lys Ile Ser 580 585 590 Ser Ile Ser Gln Pro Gly Asn Asp Phe Ser Thr Lys Asp Gly Asp Asn 595 600 605 Asp Lys Cys Ile Cys Lys Cys Ser Gln Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp 610 615 620 Phe Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Tyr Tyr Pro Gln 625 630 635 640 Arg Gln Asn Thr Asn Lys Phe Asn Gly Ile Lys Trp Tyr Tyr Trp Lys 645 650 655 Gly Ser Gly Tyr Ser Leu Lys Ala Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Ala 660 665 670 Asp Phe <210> 523 <211> 663 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 523 Arg Asp Cys Ala Glu Val Phe Lys Ser Gly His Thr Thr Asn Gly Ile 1 5 10 15 Tyr Thr Leu Thr Phe Pro Asn Ser Thr Glu Glu Ile Lys Ala Tyr Cys 20 25 30 Asp Met Glu Ala Gly Gly Gly Gly Trp Thr Ile Ile Gln Arg Arg Glu 35 40 45 Asp Gly Ser Val Asp Phe Gln Arg Thr Trp Lys Glu Tyr Lys Val Gly 50 55 60 Phe Gly Asn Pro Ser Gly Glu Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Val Ser 65 70 75 80 Gln Leu Thr Asn Gln Gln Arg Tyr Val Leu Lys Ile His Leu Lys Asp 85 90 95 Trp Glu Gly Asn Glu Ala Tyr Ser Leu Tyr Glu His Phe Tyr Leu Ser 100 105 110 Ser Glu Glu Leu Asn Tyr Arg Ile His Leu Lys Gly Leu Thr Gly Thr 115 120 125 Ala Gly Lys Ile Ser Ser Ile Ser Gln Pro Gly Asn Asp Phe Ser Thr 130 135 140 Lys Asp Gly Asp Asn Asp Lys Cys Ile Cys Lys Cys Ser Gln Met Leu 145 150 155 160 Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly 165 170 175 Met Tyr Tyr Pro Gln Arg Gln Asn Thr Asn Lys Phe Asn Gly Ile Lys 180 185 190 Trp Tyr Tyr Trp Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Leu Lys Ala Thr Thr Met 195 200 205 Met Ile Arg Pro Ala Asp Phe Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu 245 250 255 Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro 260 265 270 Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala 275 280 285 Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val 290 295 300 Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys 355 360 365 Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn 370 375 380 Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys 405 410 415 Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly 420 425 430 Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 435 440 445 Arg Asp Cys Ala Glu Val Phe Lys Ser Gly His Thr Thr Asn Gly Ile 450 455 460 Tyr Thr Leu Thr Phe Pro Asn Ser Thr Glu Glu Ile Lys Ala Tyr Cys 465 470 475 480 Asp Met Glu Ala Gly Gly Gly Gly Trp Thr Ile Ile Gln Arg Arg Glu 485 490 495 Asp Gly Ser Val Asp Phe Gln Arg Thr Trp Lys Glu Tyr Lys Val Gly 500 505 510 Phe Gly Asn Pro Ser Gly Glu Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Val Ser 515 520 525 Gln Leu Thr Asn Gln Gln Arg Tyr Val Leu Lys Ile His Leu Lys Asp 530 535 540 Trp Glu Gly Asn Glu Ala Tyr Ser Leu Tyr Glu His Phe Tyr Leu Ser 545 550 555 560 Ser Glu Glu Leu Asn Tyr Arg Ile His Leu Lys Gly Leu Thr Gly Thr 565 570 575 Ala Gly Lys Ile Ser Ser Ile Ser Gln Pro Gly Asn Asp Phe Ser Thr 580 585 590 Lys Asp Gly Asp Asn Asp Lys Cys Ile Cys Lys Cys Ser Gln Met Leu 595 600 605 Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly 610 615 620 Met Tyr Tyr Pro Gln Arg Gln Asn Thr Asn Lys Phe Asn Gly Ile Lys 625 630 635 640 Trp Tyr Tyr Trp Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Leu Lys Ala Thr Thr Met 645 650 655 Met Ile Arg Pro Ala Asp Phe 660 <210> 524 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 524 Arg Asp Cys Ala Glu Val Phe Lys Ser Gly His Thr Thr Asn Gly Ile 1 5 10 15 Tyr Thr Leu Thr Phe Pro Asn Ser Thr Glu Glu Ile Lys Ala Tyr Cys 20 25 30 Asp Met Glu Ala Gly Gly Gly Gly Trp Thr Ile Ile Gln Arg Arg Glu 35 40 45 Asp Gly Ser Val Asp Phe Gln Arg Thr Trp Lys Glu Tyr Lys Val Gly 50 55 60 Phe Gly Asn Pro Ser Gly Glu Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Val Ser 65 70 75 80 Gln Leu Thr Asn Gln Gln Arg Tyr Val Leu Lys Ile His Leu Lys Asp 85 90 95 Trp Glu Gly Asn Glu Ala Tyr Ser Leu Tyr Glu His Phe Tyr Leu Ser 100 105 110 Ser Glu Glu Leu Asn Tyr Arg Ile His Leu Lys Gly Leu Thr Gly Thr 115 120 125 Ala Gly Lys Ile Ser Ser Ile Ser Gln Pro Gly Asn Asp Phe Ser Thr 130 135 140 Lys Asp Gly Asp Asn Asp Lys Cys Ile Cys Lys Cys Ser Gln Met Leu 145 150 155 160 Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly 165 170 175 Met Tyr Tyr Pro Gln Arg Gln Asn Thr Asn Lys Phe Asn Gly Ile Lys 180 185 190 Trp Tyr Tyr Trp Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Leu Lys Ala Thr Thr Met 195 200 205 Met Ile Arg Pro Ala Asp Phe Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu 245 250 255 Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro 260 265 270 Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala 275 280 285 Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val 290 295 300 Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys 355 360 365 Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn 370 375 380 Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys 405 410 415 Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly 420 425 430 Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 525 <211> 981 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 525 Met Asp Ser Leu Ala Ser Leu Val Leu Cys Gly Val Ser Leu Leu Leu 1 5 10 15 Ser Gly Thr Val Glu Gly Ala Met Asp Leu Ile Leu Ile Asn Ser Leu 20 25 30 Pro Leu Val Ser Asp Ala Glu Thr Ser Leu Thr Cys Ile Ala Ser Gly 35 40 45 Trp Arg Pro His Glu Pro Ile Thr Ile Gly Arg Asp Phe Glu Ala Leu 50 55 60 Met Asn Gln His Gln Asp Pro Leu Glu Val Thr Gln Asp Val Thr Arg 65 70 75 80 Glu Trp Ala Lys Lys Val Val Trp Lys Arg Glu Lys Ala Ser Lys Ile 85 90 95 Asn Gly Ala Tyr Phe Cys Glu Gly Arg Val Arg Gly Glu Ala Ile Arg 100 105 110 Ile Arg Thr Met Lys Met Arg Gln Gln Ala Ser Phe Leu Pro Ala Thr 115 120 125 Leu Thr Met Thr Val Asp Lys Gly Asp Asn Val Asn Ile Ser Phe Lys 130 135 140 Lys Val Leu Ile Lys Glu Glu Asp Ala Val Ile Tyr Lys Asn Gly Ser 145 150 155 160 Phe Ile His Ser Val Pro Arg His Glu Val Pro Asp Ile Leu Glu Val 165 170 175 His Leu Pro His Ala Gln Pro Gln Asp Ala Gly Val Tyr Ser Ala Arg 180 185 190 Tyr Ile Gly Gly Asn Leu Phe Thr Ser Ala Phe Thr Arg Leu Ile Val 195 200 205 Arg Arg Cys Glu Ala Gln Lys Trp Gly Pro Glu Cys Asn His Leu Cys 210 215 220 Thr Ala Cys Met Asn Asn Gly Val Cys His Glu Asp Thr Gly Glu Cys 225 230 235 240 Ile Cys Pro Pro Gly Phe Met Gly Arg Thr Cys Glu Lys Ala Cys Glu 245 250 255 Leu His Thr Phe Gly Arg Thr Cys Lys Glu Arg Cys Ser Gly Gln Glu 260 265 270 Gly Cys Lys Ser Tyr Val Phe Cys Leu Pro Asp Pro Tyr Gly Cys Ser 275 280 285 Cys Ala Thr Gly Trp Lys Gly Leu Gln Cys Asn Glu Ala Cys His Pro 290 295 300 Gly Phe Tyr Gly Pro Asp Cys Lys Leu Arg Cys Ser Cys Asn Asn Gly 305 310 315 320 Glu Met Cys Asp Arg Phe Gln Gly Cys Leu Cys Ser Pro Gly Trp Gln 325 330 335 Gly Leu Gln Cys Glu Arg Glu Gly Ile Pro Arg Met Thr Pro Lys Ile 340 345 350 Val Asp Leu Pro Asp His Ile Glu Val Asn Ser Gly Lys Phe Asn Pro 355 360 365 Ile Cys Lys Ala Ser Gly Trp Pro Leu Pro Thr Asn Glu Glu Met Thr 370 375 380 Leu Val Lys Pro Asp Gly Thr Val Leu His Pro Lys Asp Phe Asn His 385 390 395 400 Thr Asp His Phe Ser Val Ala Ile Phe Thr Ile His Arg Ile Leu Pro 405 410 415 Pro Asp Ser Gly Val Trp Val Cys Ser Val Asn Thr Val Ala Gly Met 420 425 430 Val Glu Lys Pro Phe Asn Ile Ser Val Lys Val Leu Pro Lys Pro Leu 435 440 445 Asn Ala Pro Asn Val Ile Asp Thr Gly His Asn Phe Ala Val Ile Asn 450 455 460 Ile Ser Ser Glu Pro Tyr Phe Gly Asp Gly Pro Ile Lys Ser Lys Lys 465 470 475 480 Leu Leu Tyr Lys Pro Val Asn His Tyr Glu Ala Trp Gln His Ile Gln 485 490 495 Val Thr Asn Glu Ile Val Thr Leu Asn Tyr Leu Glu Pro Arg Thr Glu 500 505 510 Tyr Glu Leu Cys Val Gln Leu Val Arg Arg Gly Glu Gly Gly Glu Gly 515 520 525 His Pro Gly Pro Val Arg Arg Phe Thr Thr Ala Ser Ile Gly Leu Pro 530 535 540 Pro Pro Arg Gly Leu Asn Leu Leu Pro Lys Ser Gln Thr Thr Leu Asn 545 550 555 560 Leu Thr Trp Gln Pro Ile Phe Pro Ser Ser Glu Asp Asp Phe Tyr Val 565 570 575 Glu Val Glu Arg Arg Ser Val Gln Lys Ser Asp Gln Gln Asn Ile Lys 580 585 590 Val Pro Gly Asn Leu Thr Ser Val Leu Leu Asn Asn Leu His Pro Arg 595 600 605 Glu Gln Tyr Val Val Arg Ala Arg Val Asn Thr Lys Ala Gln Gly Glu 610 615 620 Trp Ser Glu Asp Leu Thr Ala Trp Thr Leu Ser Asp Ile Leu Pro Pro 625 630 635 640 Gln Pro Glu Asn Ile Lys Ile Ser Asn Ile Thr His Ser Ser Ala Val 645 650 655 Ile Ser Trp Thr Ile Leu Asp Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Ile Thr Ile 660 665 670 Arg Tyr Lys Val Gln Gly Lys Asn Glu Asp Gln His Val Asp Val Lys 675 680 685 Ile Lys Asn Ala Thr Ile Ile Gln Tyr Gln Leu Lys Gly Leu Glu Pro 690 695 700 Glu Thr Ala Tyr Gln Val Asp Ile Phe Ala Glu Asn Asn Ile Gly Ser 705 710 715 720 Ser Asn Pro Ala Phe Ser His Glu Leu Val Thr Leu Pro Glu Ser Gln 725 730 735 Ala Pro Ala Asp Leu Gly Gly Gly Lys Gly Pro Gly Glu Pro Arg Gly 740 745 750 Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu 755 760 765 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val 770 775 780 Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 785 790 795 800 Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val 805 810 815 Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser 820 825 830 Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met 835 840 845 Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala 850 855 860 Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro 865 870 875 880 Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln 885 890 895 Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr 900 905 910 Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr 915 920 925 Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu 930 935 940 Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser 945 950 955 960 Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser 965 970 975 Arg Thr Pro Gly Lys 980 <210> 526 <211> 753 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 526 Met Asp Ser Leu Ala Ser Leu Val Leu Cys Gly Val Ser Leu Leu Leu 1 5 10 15 Ser Gly Thr Val Glu Gly Ala Met Asp Leu Ile Leu Ile Asn Ser Leu 20 25 30 Pro Leu Val Ser Asp Ala Glu Thr Ser Leu Thr Cys Ile Ala Ser Gly 35 40 45 Trp Arg Pro His Glu Pro Ile Thr Ile Gly Arg Asp Phe Glu Ala Leu 50 55 60 Met Asn Gln His Gln Asp Pro Leu Glu Val Thr Gln Asp Val Thr Arg 65 70 75 80 Glu Trp Ala Lys Lys Val Val Trp Lys Arg Glu Lys Ala Ser Lys Ile 85 90 95 Asn Gly Ala Tyr Phe Cys Glu Gly Arg Val Arg Gly Glu Ala Ile Arg 100 105 110 Ile Arg Thr Met Lys Met Arg Gln Gln Ala Ser Phe Leu Pro Ala Thr 115 120 125 Leu Thr Met Thr Val Asp Lys Gly Asp Asn Val Asn Ile Ser Phe Lys 130 135 140 Lys Val Leu Ile Lys Glu Glu Asp Ala Val Ile Tyr Lys Asn Gly Ser 145 150 155 160 Phe Ile His Ser Val Pro Arg His Glu Val Pro Asp Ile Leu Glu Val 165 170 175 His Leu Pro His Ala Gln Pro Gln Asp Ala Gly Val Tyr Ser Ala Arg 180 185 190 Tyr Ile Gly Gly Asn Leu Phe Thr Ser Ala Phe Thr Arg Leu Ile Val 195 200 205 Arg Arg Cys Glu Ala Gln Lys Trp Gly Pro Glu Cys Asn His Leu Cys 210 215 220 Thr Ala Cys Met Asn Asn Gly Val Cys His Glu Asp Thr Gly Glu Cys 225 230 235 240 Ile Cys Pro Pro Gly Phe Met Gly Arg Thr Cys Glu Lys Ala Cys Glu 245 250 255 Leu His Thr Phe Gly Arg Thr Cys Lys Glu Arg Cys Ser Gly Gln Glu 260 265 270 Gly Cys Lys Ser Tyr Val Phe Cys Leu Pro Asp Pro Tyr Gly Cys Ser 275 280 285 Cys Ala Thr Gly Trp Lys Gly Leu Gln Cys Asn Glu Ala Cys His Pro 290 295 300 Gly Phe Tyr Gly Pro Asp Cys Lys Leu Arg Cys Ser Cys Asn Asn Gly 305 310 315 320 Glu Met Cys Asp Arg Phe Gln Gly Cys Leu Cys Ser Pro Gly Trp Gln 325 330 335 Gly Leu Gln Cys Glu Arg Glu Gly Ile Pro Arg Met Thr Pro Lys Ile 340 345 350 Val Asp Leu Pro Asp His Ile Glu Val Asn Ser Gly Lys Phe Asn Pro 355 360 365 Ile Cys Lys Ala Ser Gly Trp Pro Leu Pro Thr Asn Glu Glu Met Thr 370 375 380 Leu Val Lys Pro Asp Gly Thr Val Leu His Pro Lys Asp Phe Asn His 385 390 395 400 Thr Asp His Phe Ser Val Ala Ile Phe Thr Ile His Arg Ile Leu Pro 405 410 415 Pro Asp Ser Gly Val Trp Val Cys Ser Val Asn Thr Val Ala Gly Met 420 425 430 Val Glu Lys Pro Phe Asn Ile Ser Val Lys Val Leu Pro Lys Pro Leu 435 440 445 Asn Ala Pro Asn Val Ile Asp Thr Gly His Asn Phe Ala Val Ile Asn 450 455 460 Ile Ser Ser Glu Pro Tyr Phe Gly Asp Gly Pro Ile Lys Ser Lys Lys 465 470 475 480 Leu Leu Tyr Lys Pro Val Asn His Tyr Glu Ala Trp Gln His Ile Gln 485 490 495 Val Thr Asn Glu Ile Val Thr Leu Asn Tyr Leu Glu Pro Arg Thr Glu 500 505 510 Tyr Glu Leu Cys Val Gln Leu Val Arg Arg Gly Glu Gly Gly Glu Gly 515 520 525 His Pro Gly Pro Val Arg Arg Phe Thr Thr Ala Ser Ile Gly Leu Pro 530 535 540 Pro Pro Arg Gly Leu Asn Leu Leu Pro Lys Ser Gln Thr Thr Leu Asn 545 550 555 560 Leu Thr Trp Gln Pro Ile Phe Pro Ser Ser Glu Asp Asp Phe Tyr Val 565 570 575 Glu Val Glu Arg Arg Ser Val Gln Lys Ser Asp Gln Gln Asn Ile Lys 580 585 590 Val Pro Gly Asn Leu Thr Ser Val Leu Leu Asn Asn Leu His Pro Arg 595 600 605 Glu Gln Tyr Val Val Arg Ala Arg Val Asn Thr Lys Ala Gln Gly Glu 610 615 620 Trp Ser Glu Asp Leu Thr Ala Trp Thr Leu Ser Asp Ile Leu Pro Pro 625 630 635 640 Gln Pro Glu Asn Ile Lys Ile Ser Asn Ile Thr His Ser Ser Ala Val 645 650 655 Ile Ser Trp Thr Ile Leu Asp Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Ile Thr Ile 660 665 670 Arg Tyr Lys Val Gln Gly Lys Asn Glu Asp Gln His Val Asp Val Lys 675 680 685 Ile Lys Asn Ala Thr Ile Ile Gln Tyr Gln Leu Lys Gly Leu Glu Pro 690 695 700 Glu Thr Ala Tyr Gln Val Asp Ile Phe Ala Glu Asn Asn Ile Gly Ser 705 710 715 720 Ser Asn Pro Ala Phe Ser His Glu Leu Val Thr Leu Pro Glu Ser Gln 725 730 735 Ala Pro Ala Asp Leu Gly Gly Gly Lys Ile Asp His His His His His 740 745 750 His <210> 527 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 527 Met Thr Val Phe Leu Ser Phe Ala Phe Leu Ala Ala Ile Leu Thr His 1 5 10 15 Ile Gly Cys Ser Asn Gln Arg Arg Ser Pro Glu Asn Ser Gly Arg Arg 20 25 30 Tyr Asn Arg Ile Gln His Gly Gln Cys Ala Tyr Thr Phe Ile Leu Pro 35 40 45 Glu His Asp Gly Asn Cys Arg Glu Ser Thr Thr Asp Gln Tyr Asn Thr 50 55 60 Asn Ala Leu Gln Arg Asp Ala Pro His Val Glu Pro Asp Phe Ser Ser 65 70 75 80 Gln Lys Leu Gln His Leu Glu His Val Met Glu Asn Tyr Thr Gln Trp 85 90 95 Leu Gln Lys Leu Glu Asn Tyr Ile Val Glu Asn Met Lys Ser Glu Met 100 105 110 Ala Gln Ile Gln Gln Asn Ala Val Gln Asn His Thr Ala Thr Met Leu 115 120 125 Glu Ile Gly Thr Ser Leu Leu Ser Gln Thr Ala Glu Gln Thr Arg Lys 130 135 140 Leu Thr Asp Val Glu Thr Gln Val Leu Asn Gln Thr Ser Arg Leu Glu 145 150 155 160 Ile Gln Leu Leu Glu Asn Ser Leu Ser Thr Tyr Lys Leu Glu Lys Gln 165 170 175 Leu Leu Gln Gln Thr Asn Glu Ile Leu Lys Ile His Glu Lys Asn Ser 180 185 190 Leu Leu Glu His Lys Ile Leu Glu Met Glu Gly Lys His Lys Glu Glu 195 200 205 Leu Asp Thr Leu Lys Glu Glu Lys Glu Asn Leu Gln Gly Leu Val Thr 210 215 220 Arg Gln Thr Tyr Ile Ile Gln Glu Leu Glu Lys Gln Leu Asn Arg Ala 225 230 235 240 Thr Thr Asn Asn Ser Val Leu Gln Lys Gln Gln Leu Glu Leu Met Asp 245 250 255 Thr Val His Asn Leu Val Asn Leu Cys Thr Lys Glu Gly Val Leu Leu 260 265 270 Lys Gly Gly Lys Arg Glu Glu Glu Lys Pro Phe Arg Asp Cys Ala Asp 275 280 285 Val Tyr Gln Ala Gly Phe Asn Lys Ser Gly Ile Tyr Thr Ile Tyr Ile 290 295 300 Asn Asn Met Pro Glu Pro Lys Lys Val Phe Cys Asn Met Asp Val Asn 305 310 315 320 Gly Gly Gly Trp Thr Val Ile Gln His Arg Glu Asp Gly Ser Leu Asp 325 330 335 Phe Gln Arg Gly Trp Lys Glu Tyr Lys Met Gly Phe Gly Asn Pro Ser 340 345 350 Gly Glu Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Ile Phe Ala Ile Thr Ser Gln 355 360 365 Arg Gln Tyr Met Leu Arg Ile Glu Leu Met Asp Trp Glu Gly Asn Arg 370 375 380 Ala Tyr Ser Gln Tyr Asp Arg Phe His Ile Gly Asn Glu Lys Gln Asn 385 390 395 400 Tyr Arg Leu Tyr Leu Lys Gly His Thr Gly Thr Ala Gly Lys Gln Ser 405 410 415 Ser Leu Ile Leu His Gly Ala Asp Phe Ser Thr Lys Asp Ala Asp Asn 420 425 430 Asp Asn Cys Met Cys Lys Cys Ala Leu Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp 435 440 445 Phe Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Phe Tyr Thr Ala 450 455 460 Gly Gln Asn His Gly Lys Leu Asn Gly Ile Lys Trp His Tyr Phe Lys 465 470 475 480 Gly Pro Ser Tyr Ser Leu Arg Ser Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Leu 485 490 495 Asp Phe <210> 528 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 528 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 529 <211> 327 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 529 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 530 <211> 327 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 530 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 531 <211> 88 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 531 Thr Ala Gly Lys Gln Ser Ser Leu Ile Leu His Gly Ala Asp Phe Ser 1 5 10 15 Thr Lys Asp Ala Asp Asn Asp Asn Cys Met Cys Lys Cys Ala Leu Met 20 25 30 Leu Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn 35 40 45 Gly Met Phe Tyr Thr Ala Gly Gln Asn His Gly Lys Leu Asn Gly Ile 50 55 60 Lys Trp His Tyr Phe Lys Gly Pro Ser Tyr Ser Leu Arg Ser Thr Thr 65 70 75 80 Met Met Ile Arg Pro Leu Asp Phe 85 <210> 532 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 532 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 <210> 533 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 533 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 1 5 <210> 534 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 534 Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 1 5 <210> 535 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 535 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 1 5 10

Claims (43)

1. (i) 5 mg/ml 내지 150 mg/ml 농도의, 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하는, 사람 안지오포이에틴 2 (사람 Ang-2)에 특이적으로 결합하는 항체;
   (ii) 5 mM 내지 15 mM 농도의 히스티딘;
   (iii) 0.1% w/v 내지 0.3% w/v 농도의 폴리소르베이트; 및
   (iv) 3% w/v 내지 20% w/v 농도의 슈크로스
   를 포함하는 약제학적 제형으로서, 상기 제형이 pH 5.5 내지 6.5를 갖는, 약제학적 제형.
2. 제1항에 있어서, 상기 항체가 20 ± 3 mg/ml 내지 60 ± 9 mg/ml의 농도인, 약제학적 제형.
3. 제2항에 있어서, 상기 항체 농도가 25mg/ml ± 3.75mg/ml인, 약제학적 제형.
4. 제2항에 있어서, 상기 항체 농도가 50mg/ml ± 7.5mg/ml인, 약제학적 제형.
5. 제1항에 있어서, 상기 히스티딘 농도가 10mM ± 1.5mM인, 약제학적 제형.
6. 제1항에 있어서, 상기 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 20인, 약제학적 제형.
7. 제6항에 있어서, 상기 폴리소르베이트 20 농도가 0.2% w/v ± 0.03%인, 약제학적 제형.
8. 제1항에 있어서, 상기 슈크로스 농도가 10% ± 1.5% w/v인, 약제학적 제형.
9. 제1항에 있어서, 상기 항체 농도가 25mg/ml ± 3.75mg/ml이고, 상기 히스티딘 농도가 10mM ± 1.5mM, pH 6 ± 0.3이며, 상기 폴리소르베이트 농도가 0.2% w/v ± 0.03% w/v이고, 상기 슈크로스 농도가 10% w/v ± 1.5% w/v인, 약제학적 제형.
10. 제1항에 있어서, 상기 항체 농도가 50mg/ml ± 7.5mg/ml이고, 상기 히스티딘 농도가 10mM ± 1.5mM, pH 6 ± 0.3이며, 상기 폴리소르베이트 농도가 0.2% w/v ± 0.03% w/v이고, 상기 슈크로스 농도가 10% w/v ± 1.5% w/v인, 약제학적 제형.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 93% 내지 100%가 45℃에서 28일에 본래의 구조(native conformation)를 갖는, 약제학적 제형.
12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 32% 내지 100%가 45℃에서 28일에 항체의 주요 전하 변이체(main charge variant)인, 약제학적 제형.
13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 97% 내지 100%가 25℃에서 28일에 본래의 구조를 갖는, 약제학적 제형.
14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 53% 내지 100%가 25℃에서 28일에 항체의 주요 전하 변이체인, 약제학적 제형.
15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 96% 내지 100%가 37℃에서 28일에 본래의 구조를 갖는, 약제학적 제형.
16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 45% 내지 100%가 37℃에서 28일에 항체의 주요 전하 변이체인, 약제학적 제형.
17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 97% 내지 100%가 5℃에서 6개월에 본래의 구조를 갖는, 약제학적 제형.
18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 55% 내지 100%가 5℃에서 6개월에 항체의 주요 전하 변이체인, 약제학적 제형.
19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 5℃에서 6개월에 상기 항체의 상대적인 효력%가 저장 전 상기 항체의 효력의 100%인, 약제학적 제형.
20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 97% 내지 100%가 -80℃에서 6개월에 본래의 구조를 갖는, 약제학적 제형.
21. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 55% 내지 100%가 -80℃에서 6개월에 항체의 주요 전하 변이체인, 약제학적 제형.
22. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, -80℃에서 6개월에 상기 항체의 상대적인 효력%가 저장 전 상기 항체의 효력의 85% 내지 100%인, 약제학적 제형.
23. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 96% 내지 100%가 -30℃에서 6개월에 본래의 구조를 갖는, 약제학적 제형.
24. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 55% 내지 100%가 -30℃에서 6개월에 항체의 주요 전하 변이체인, 약제학적 제형.
25. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, -30℃에서 6개월에 상기 항체의 상대적인 효력%가 저장 전 상기 항체의 효력의 84% 내지 100%인, 약제학적 제형.
26. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 96% 내지 100%가 -20℃에서 6개월에 본래의 구조를 갖는, 약제학적 제형.
27. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 55% 내지 100%가 -20℃에서 6개월에 항체의 주요 전하 변이체인, 약제학적 제형.
28. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, -20℃에서 6개월에 상기 항체의 상대적인 효력%가 저장 전 상기 항체의 효력의 90% 내지 100%인, 약제학적 제형.
29. (a) 25mg/ml ± 3.75mg/ml의 항-Ang-2 항체, (b) 10mM ± 1.5mM 히스티딘, pH 6 ± 0.3, (c) 0.2% w/v ± 0.03% 폴리소르베이트 20, 및 (d) 10% w/v ± 1.5% w/v 슈크로스를 포함하는 약제학적 제형으로서, 상기 항체가 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하는 것인, 약제학적 제형.
30. 제29항에 있어서, 수(水)중 (a) 25mg/ml ± 3.75mg/ml의 항체, (b) 10mM ± 1.5mM 히스티딘, pH 6 ± 0.3, (c) 0.2% w/v ± 0.03% 폴리소르베이트 20, 및 (d) 10% w/v ± 1.5% 슈크로스로 이루어진, 약제학적 제형.
31. (a) 50mg/ml ± 7.5mg/ml의 항-Ang-2 항체, (b) 10mM ± 1.5mM 히스티딘, pH 6 ± 0.3, (c) 0.2% w/v ± 0.03% 폴리소르베이트 20, 및 (d) 10% w/v ± 1.5% 슈크로스를 포함하는 약제학적 제형으로서, 상기 항체가 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하는 것인, 약제학적 제형.
32. 제31항에 있어서, 수(水)중 (a) 50mg/ml ± 7.5mg/ml의 항체, (b) 10mM ± 1.5mM 히스티딘, pH 6 ± 0.3, (c) 0.2% w/v ± 0.03% 폴리소르베이트 20, 및 (d) 10% w/v ± 1.5% 슈크로스로 이루어진, 약제학적 제형.
33. 제1항 내지 제10항 및 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 용기 내에 함유되는, 약제학적 제형.
34. 제33항에 있어서, 상기 용기가 바이알인, 약제학적 제형.
35. 제34항에 있어서, 상기 바이알이 유리인, 약제학적 제형.
36. 제33항에 있어서, 상기 용기가 IV 드립 백(drip bag)인, 약제학적 제형.
37. 제36항에 있어서, 상기 백이 폴리비닐 클로라이드로 제조되는, 약제학적 제형.
38. 제36항에 있어서, 상기 백이 폴리올레핀으로 제조되는, 약제학적 제형.
39. 제1항 내지 제10항 및 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항의 약제학적 제형, 용기, 및 지침서를 포함하는, 키트.
40. 제39항에 있어서, 상기 용기가 플루오로카본-코팅된 고무 마개가 장착된 유리 바이알인, 키트.
41. 삭제
42. 삭제
43. 삭제