JP2015505539A - 抗ang2抗体を含有する安定化製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
ST.25に準拠したコンピュータ読み込み可能な配列表のテキストファイルを、PCT規則5.2および実施細則セクション802に従って本明細書と同時に提出する。テキストファイルの内容を参照によって本明細書に組み入れる。ST.25に準拠したコンピュータ読み込み可能なテキストファイルと内容が同一である配列表のハードコピーを本明細書の一部として含め、参照によって本明細書に組み入れる。
本明細書で使用する場合、語句「医薬製剤」は、少なくとも1種の有効成分(例えば、ヒトまたは非ヒト動物において生物学的効果を発揮することができる小分子、巨大分子、化合物等)と、有効成分または1種もしくはそれ以上の追加の不活性成分と組み合わされる場合にヒトまたは非ヒト動物への治療的投与に適している少なくとも1種の不活性成分との組合せを意味する。用語「製剤」は本明細書で使用する場合、特に示さない限り「医薬製剤」を意味する。本発明は、少なくとも1種の治療用ポリペプチドを含む医薬製剤を提供する。本発明のある実施形態によれば、治療用ポリペプチドは、ヒトアンジオポエチン−2(Ang−2)タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。より具体的には、本発明は、(i)ヒトAng−2に特異的に結合するヒト抗体、(ii)ヒスチジン緩衝剤;(iii)非イオン性界面活性剤である有機共溶媒;および(iv)炭水化物である熱安定剤を含む医薬製剤を含む。本発明に含まれる成分および製剤の具体例を以下に詳細に説明する。
本発明の医薬製剤は、ヒトAng−2に特異的に結合するヒト抗体またはその抗原結合フラグメントを含むことができる。本明細書で使用する場合、用語「Ang−2」または「ANG2」はヒトアンジオポエチン2を意味しており、該ヒトアンジオポエチン2は、Tie2活性化の自己分泌型アンタゴニストとして一般に知られている。Ang−2は、サイトカインの効果を受けるために血管内皮を「刺激する」ことが当分野で一般に知られている。Ang−2は腫瘍血管系で強く発現され、血管形成および腫瘍の進行を促進するために他のサイトカイン(即ち血管内皮成長因子)と相乗的に作用すると一般に考えられている。例示的なヒトAng−2アミノ酸配列を配列番号518に記載する。ヒトAng−2に対する抗体が特許出願公開であるUS2010/0166768、US2011/0065902、WO2010/077854およびUS2011/0027286に記載されており、これらを参照によって本明細書に組み入れる。
本発明の医薬製剤は、1種またはそれ以上の賦形剤を含む。用語「賦形剤」は本明細書で使用する場合、所望の硬度、粘度または安定効果をもたらすために製剤に添加される任意の非治療薬を意味する。
本発明の一態様によれば、医薬製剤は、低粘度の、即ち10センチポアズ未満または約1.4±0.21センチポアズの粘度を有する、一般に生理学的に等張な、即ち300〜400mOsmまたは約363±54mOsmである液剤であり、該液剤は、(i)25mg/mL±3.75mg/mLまたは50mg/mL±7.5mg/mLの濃度でヒトAng−2に特異的に結合するヒト抗体(例えばHIH685P);(ii)約pH6.0±0.3で十分な緩衝をもたらす緩衝系;(iii)熱安定剤としての役割を果たす糖;および(iv)抗体の場合に構造的完全性を保護する有機共溶媒を含む。
本発明の医薬製剤は、典型的には高レベルの安定性を示す。用語「安定な」は医薬製剤に関して本明細書で使用する場合、医薬製剤中の抗体が規定の条件下での保存後に許容される程度の化学構造または生物学的機能を保持することを意味する。製剤に含有される抗体が規定量の時間保存後にその化学構造または生物学的機能を100%維持しなくても、製剤は安定であることができる。ある状況下において、規定量の時間保存後の抗体の構造または機能の約90%、約95%、約96%、約97%、約98%または約99%の維持を「安定している」とみなすことができる。
本発明の医薬製剤は、医薬品および他の治療用組成物の保存または投与に適した任意の容器内に含有され得る。例えば、医薬製剤は、規定の体積を有する、密封されたおよび滅菌されたプラスチック容器またはガラス容器内に、例えばバイアル、アンプル、注射器、カートリッジ、ボトルまたはIV袋内に含有され得る。例えば透明のおよび不透明(琥珀色)のガラスバイアルまたはプラスチックバイアル等の、様々なタイプのバイアルが本発明の製剤を含有するために使用され得る。同様に、任意のタイプの注射器が、本発明の医薬製剤を含有するまたは投与するために使用され得る。
本発明の医薬製剤は、Ang−2によって媒介される疾患または障害を含む、Ang−2活性に関連する任意の疾患または障害の治療、予防または改善に特に有用である。本発明の医薬製剤の投与によって治療され得るまたは予防され得る例示的で非限定的な疾患および障害として、生物学的過程であり、それにより新しい血管が形成される血管形成を含む様々な疾患が挙げられる。異常な血管形成は、例えば増殖網膜症、リウマチ性関節炎および乾癬を含む、いくつかの病状と関連する。加えて、血管形成が腫瘍の増殖および維持に重要であることが十分に立証されている。
抗Ang−2製剤の開発
製剤開発の作業に、タンパク質の安定性を増大させる賦形剤を特定すべく抗Ang−2抗体の液剤中における緩衝剤、有機共溶媒および熱安定剤をスクリーニングすることを含めた。最大のタンパク質安定性に最適のpHを決定するために、緩衝条件も調べた。これらの調査からもたらされた結果を、臨床用途に適した安定な液剤の開発に使用した。抗Ang−2(例えばHIH685P)を25±3.75mg/mlおよび50±7.5mg/mlで製剤化した。一実施形態では、抗Ang−2抗体を、10±1.5mMのヒスチジン(pH6.0±0.3)、0.2%±0.03%のポリソルベート20、10%±1.5%のスクロースで製剤化する。
緩衝剤およびpH
抗Ang−2の安定性へのpHおよび緩衝剤のタイプの影響を検討した。25mg/mLのHIH685Pを45℃でアセテート(pH5.0〜5.5)、シトレート(pH5.5〜6.0)、スクシネート(pH6.0)、ヒスチジン(pH5.5〜6.5)、ホスフェート(pH6.0〜8.0)またはトリス(pH8.0)のいずれかの緩衝剤中においてインキュベートし、タンパク質の熱安定性への緩衝剤およびpHの影響を評価した(表1)。サイズ排除クロマトグラフィー(SE−HPLC)によるタンパク質安定性の分析によって、アセテート(pH5.5)、ホスフェート(pH6.0)、ヒスチジン(pH5.5〜6.5)およびスクシネートでは、他の緩衝系よりもHIH685Pの製剤化が良好であることが明らかになった。HIH685PをpH6.0においてヒスチジン緩衝剤で製剤化した場合、陽イオン交換クロマトグラフィー(CEX HPLC)で決定した場合に最大のタンパク質安定性を観測した。これらの分析により、抗体の分解によって凝集体、切断産物および電荷バリアントの形成が主にもたらされることも明らかとなった。ヒスチジン緩衝剤中ではHIH685Pの安定性に最適なpHが6.0であることを観測したが、良好な安定性を5.5〜6.5の範囲のpHで観測した。これらの結果に基づいて、抗体医薬品(DP)の製剤化のために、pH6.0の10mMのヒスチジン緩衝剤を選択した。
撹拌ストレスに対する保護剤の選択
HIH685P抗Ang−2抗体(即ち、医薬物質または「DS」)は、撹拌ストレスに曝される場合に限定された安定性を示した。撹拌したDSの濁度分析により、HIH685Pを120分にわたってボルテックスした場合に405nmでの光学密度(OD)が増加することが明らかになった(表2、共溶媒なしのデータを参照)。濁度のこの増加は、撹拌ストレスの結果としての粒子の著しい形成を示す。共溶媒の不存在下での製剤の撹拌により、凝集体形成の著しい増加ももたらされる。評価した任意の共溶媒を含む製剤では、濁度およびHIH685Pの凝集レベルの撹拌依存性の増加が防止された(表2)。しかしながら、0.2%のプルロニックF68、20%のPEG300、10%のPEG300および20%のプロピレングリコールの製剤への添加により、SE−HPLCおよびCEX−HPLCで決定した場合にHIH685Pの熱安定性が著しく減少した(表3)。ポリソルベート20、ポリソルベート80、およびPEG3350を含有する製剤は、SE−HPLCおよびCEX−HPLCで決定した場合にHIH685Pの熱安定性への大きな影響を有さず、これらの共溶媒はHIH685Pの製剤に適していた(表3)。ポリソルベート20を、HIH685P製剤の開発のための有機共溶媒として選択した。なぜならば、ポリソルベート20は撹拌ストレスに対してタンパク質を安定化させ、タンパク質の熱安定性への影響を有さず、ポリエチレングリコールと比べてタンパク質を安定化させるのに必要な共溶媒濃度が低いからであった。
熱的ストレスに対する保護剤の選択
安定剤、例えば糖、アミノ酸および無機塩のHIH685Pの熱安定性を向上させる能力を調べた。調べた熱安定性の要約を表4に示す。20%のスクロース、10%のマンニトールおよび20%のトレハロースを含有する製剤では、熱的ストレス後にSE−HPLCおよびCEX−HPLC分析で決定した場合にHIH685P分解は最小量であった。しかしながら、マンニトールを含む製剤では、複数回の凍結融解サイクルに対するタンパク質が弱体化した。スクロースまたはトレハロースを含む製剤の場合、HIH685Pは熱的ストレスに対して同様の安定性を有した。スクロースを、液状のHIH685P製剤の開発のための熱安定剤として選択した。
安定した液状の医薬製剤
結論として、HIH685P DPを、10mMのヒスチジン、pH6.0、0.2%(w/v)のポリソルベート20、10%(w/v)のスクロースおよび25mg/mLのHIH685Pを含有する、最適化した水性緩衝化製剤中における液体として製造した。HIH685P DPは、様々なストレス条件に曝した場合に25mg/mLで物理的におよび化学的に安定であった(表5)。DPを複数回ボルテックスし、凍結し、および融解した場合に、または14日わたり25℃でインキュベートした場合に、pH、外観、濁度、または回収したHIH685Pの量への影響はなかった。37℃での28日のインキュベーション後に、DPは、SE−HPLC分析で決定した場合に、ストレスをかけていないサンプルである対照と比べて0.6%以上分解し、CEX−HPLC分析で決定した場合に10.1%以上分解した(%主要ピークにおける低下)。45℃での28日のインキュベーション後に、DPは、SE−HPLC分析で決定した場合に、ストレスをかけていない対照と比較して3.6%以上分解し、CEX−HPLC分析で決定した場合に23.8%以上分解した(%主要ピークにおける低下)。任意のストレスをかけたサンプルに関しては、以下に記載するHIH685P結合アッセイを使用して決定した場合に力価の著しい低下を観察しなかった。
製剤化した抗Ang−2抗体の安定性
25mg/mLの抗体、10mMのヒスチジン、pH6.0±0.3、0.2%のポリソルベート20および10%のスクロースを含有する抗Ang−2抗体製剤の保存安定性およびストレス安定性の両方を決定するために、安定性の調査を行った。濁度およびRP−HPLCアッセイを使用して、抗体の物理的安定性を評価した。物理的安定性を、溶液中における可溶形態の抗Ang−2抗体の回収率として定義する。タンパク質の喪失は、タンパク質の沈殿または表面吸着を起因とする可能性があった。溶液中における粒子の存在は、外観検査により、または405nmでの光学密度(OD)測定(濁度測定)により検出され得る。この後者のアッセイにおいて、ODの増加は、粒子の形成に起因する濁度の増加を示す。OD測定により決定した場合の粒子の存在は、サンプルが安定性を維持することができなかったことを示す。抗体の回収率をRP−HPLCで測定した。RP−HPLCアッセイにおいて、抗Ang−2抗体は、単一のピークとして逆相カラムから溶出される。各試験サンプルの濃度を、規定のタンパク質負荷の抗体標準を使用して生成した校正曲線と比較した、溶出した抗体ピークの面積から決定する。
保存安定性
−80℃、−30℃、−20℃および5℃で6カ月にわたっておよび5℃で9カ月にわたって保存した場合に、10mMのヒスチジン、pH6.0±0.3、0.2%のポリソルベート20および10%のスクロースを含有する25mg/mLのHIH685P抗体製剤の物理的安定性および化学的安定性に変化を観測しなかった。−80℃、−30℃および−20℃での6カ月において、結合活性(上記に記載したELISA競合アッセイ)のわずかな減少、即ち、それぞれベースラインの約86%、約84%および約91%を観測した。表6を参照。
ストレス安定性
製剤に撹拌、熱的ストレス(45℃、37℃、25℃)および凍結融解ストレスをかけることにより、10mMのヒスチジン、pH6.0±0.3、0.2%のポリソルベート20、10%のスクロース中で製剤化した25mg/mLの抗Ang−2抗体(HIH685P)のストレス安定性を判断した。0.35mLの製剤を、FluroTecがコーティングされた4432/50ブチルゴム栓が取り付けられている2mLのタイプ1のホウケイ酸塩ガラスバイアルに充填した。結果を表7に示す。
分子質量の決定
一連の分析技術、生化学技術および生物物理学技術を使用して、製剤化したHIH685P抗体の特性を明らかにした。還元条件下でのキャピラリー電気泳動−ドデシル硫酸ナトリウム(CE−SDS)分析後に、グリコシル化されたHIH685P抗体サンプルおよび脱グリコシル化されたHIH685P抗体サンプルの重鎖および軽鎖の分子量を決定した。サンプルを、0.5%w/vのドデシル硫酸ナトリウム(SDS)および40mMのジチオスレイトール(DTT)中において60℃で10分間変性させた。変性および還元後に、1×G7緩衝液v/v(1%のノニデット40および50mMのリン酸ナトリウムpH7.5)をサンプルに添加した。HIH685P(50μg)の脱グリコシル化を、1250単位のペプチドN−グリコシダーゼF(PNGase F)の添加および37℃での3時間インキュベーションにより完了した。未処理の対照サンプルを、3時間のインキュベーションからPNGase F酵素を省略した以外は同じように調製した。サンプルをインキュベーション後に脱塩し、CE−SDS分析を妨げる可能性がある反応緩衝液の成分を除去した。脱塩したサンプルを、1%w/vのSDSおよび4.5%w/vのβ−メルカプトエタノール中で完全に変性させ、80℃で10分間インキュベートした。10kDa分子量標準(Beckman Coulter)を各サンプルに添加して内部標準として使用し、ピークの実体を決定し、およびタンパク質移動度を算出した。
等電点の決定
天然条件下での一次元等電点電気泳動(IEF)によりHIH685Pを分析し、無傷の抗体の等電点(pI)を決定した。タンパク質のバンドがコロイダルブルー染色により視覚化されている一連のpI標準を本調査に含めた。HIH685Pの全てのサンプル調製物は、8.2のpIを有する主な形態を含む、7.9および8.4のpIの間で移動する様々な強度の合計8つのバンドを示した。約8.2のpIでのバンド移動は、無傷の抗体に関して予測した8.6のpIよりもわずかに低いpIを示した。この主要なバンドは、C末端リシンを欠失している、完全にグリコシル化された無傷の抗体(8.54の予測pI)を表す可能性が最も高い。この解釈は、タンパク質分解および逆相分離後の重鎖のマススペクトロメトリー分析と一致する。マススペクトロメトリー分析では、HIH685Pの重鎖由来の主なC末端ペプチドが、cDNA配列から存在すると予測される末端リシン残基を欠失していることを観測した。3つの主要ではない塩基性バリアント(8.3〜8.4のpI範囲に相当する)を観測した。理論によって拘束されることを望まないが、これらの主要ではない種は、抗体の部分形態、例えば重鎖二量体のみを有する抗体形態(8.9の予測pI)、または1つもしくは2つのC末端リシンを欠失している重鎖二量体を表す可能性がある。あるいは、これらの種は、1つまたは2つのC末端リシンを含有する無傷の抗体の少量の電荷バリアント形態と一致する可能性がある。この解釈は、トリプシン消化および逆相クロマトグラフィーによるペプチドの分離後の重鎖のマススペクトロメトリー分析と一致する。マススペクトロメトリーにより、HIH685Pの重鎖の約2.5%がC末端リシンを含有することを確認した。
翻訳後修飾
ほとんどのIgG1抗体と同様に、HIH685Pの重鎖は、タンパク質の発現中に未特定の塩基性カルボキシペプチダーゼによる除去を受けやすいC末端Lys残基を有する、予想したアミノ酸配列Pro−Gly−Lysで終結する。末端Lysの部分的除去により、抗体医薬物質内の電荷不均一性がもたらされる可能性があった。還元したHIH685Pのペプチドマッピング分析から、トリプシンペプチド中の大部分のC末端Lys452残基が重鎖から除去され、445SLSLSPG451(配列番号532)の配列を有するC末端ペプチドとなることを確認した。C末端Lys残基を含有する非常に小さい割合のトリプシンペプチド(445SLSLSPGK452;配列番号533)をトリプシンマップで観測した。HIH685Pの各ロット由来の2つのトリプシンC末端重鎖ペプチドの積分したピーク面積に基づくと、毒性ロットおよび臨床ロットにおいて、HIH685P抗体の重鎖の約1.0%および1.5%がC末端Lys452をそれぞれ含有した。
グリコシル化パターン
グリコシル化は、抗体の分子質量不均一性をもたらす可能性がある主要な翻訳後修飾である。ヒトIgG1アイソタイプ抗体は、重鎖定常領域(Fcドメイン)内に位置する単一の基準アスパラギン結合(N−結合)グリコシル化部位を含有する。還元したHIH685Pトリプシンマップの分析により、Fcドメイン由来の2つのトリプシンペプチドに対応する2つの糖ペプチドを同定した(298EEQFNSTYR306(配列番号534)および294TKPREEQFNSTYR306(配列番号535)のアミノ酸配列)。MS分析に基づいて、これらの糖ペプチドに関する主要なグリカン形態を解明し、表8にまとめる。糖ペプチドの質量分析により、HIH685PのN結合糖は、グリカン鎖末端でコアフコースおよび0個、1個または2個のガラクトース残基を有する、二分岐構造体である複合体から主に構成されることが明らかになった。これらの構造は、哺乳動物の細胞から発現される組み換え抗体で発見されている典型的なグリカン形態と一致する。LC/MS分析により、Fcグリコシル化部位(Asn302)を含有するがグリカンの占有が不足しているペプチドも明らかになった(ピーク18およびピーク23)。UVクロマトグラムにおけるピーク面積の積分により、FcでのN結合部位の4.8%および5.2%が毒性ロットおよび臨床ロットにおいてグリカン占有をそれぞれ示さないことが明らかになった。これらの結果は、キャピラリー電気泳動分析と一致する。トリプシンマップから生成した各ペプチドのMS分析から、HIH685Pは、HIH685P抗体分子内の他のN結合またはO結合グリコシル化部位を有さないことが明らかになる。
Claims (43)
- (i)ヒトアンジオポエチン2(ヒトAng−2)に特異的に結合する抗体;(ii)pH6.0±0.3での緩衝剤;(iii)非イオン性界面活性剤;および(iv)安定剤を含む医薬製剤。
- 抗体は、配列番号4のHCDR1、配列番号6のHCDR2、配列番号8のHCDR3、配列番号12のLCDR1、配列番号14のLCDR2、および配列番号16のLCDR3を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 抗体は、配列番号18のHCVDおよび配列番号20のLCVDを含む、請求項1または2に記載の医薬製剤。
- (a)抗体の96%超は151kDa±1kDaの分子量を有し;
(b)抗体の少なくとも53%は約8.13±0.01の等電点を有し;および
(c)抗体の約90%〜約92%はフコシル化されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬製剤。 - 抗体濃度は、約25mg/mL±0.375mg/mLまたは約50mg/mL±7.5mg/mLである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 緩衝剤はヒスチジンである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- ヒスチジン濃度は10mM±1.5mMである、請求項6に記載の医薬製剤。
- 非イオン性界面活性剤はポリソルベート20である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- ポリソルベート20濃度は約0.2%w/v±0.03%である、請求項8に記載の医薬製剤。
- 安定剤はスクロースである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- スクロース濃度は約10%±1.5%(w/v)である、請求項10に記載の医薬製剤。
- 抗体濃度は25mg/mL±3.75mg/mLであり、緩衝剤は10mM±1.5mMのヒスチジン、pH6±0.3であり、非イオン性界面活性剤は0.2%w/v±0.03%であり、および安定剤は10%w/v±1.5%のスクロースである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 抗体濃度は50mg/mL±7.5mg/mLであり、緩衝剤は10mM±1.5mMのヒスチジン、pH6±0.3であり、非イオン性界面活性剤は0.2%w/v±0.03%であり、および安定剤は10%w/v±1.5%のスクロースである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも93%は、45℃で28日後において天然の高次構造を有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも32%は、45℃で28日後において抗体の主要な電荷バリアントである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも97%は、25℃で28日後において天然の高次構造を有する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも53%は、25℃で28日後において抗体の主要な電荷バリアントである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも96%は、37℃で28日後において天然の高次構造を有する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも45%は、37℃で28日後において抗体の主要な電荷バリアントである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも97%は、5℃で6カ月後において天然の高次構造を有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも55%は、5℃で6カ月後において抗体の主要な電荷バリアントである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 5℃で6カ月後の抗体のパーセント相対力価(percent relative potency)は、保存前の抗体の力価の少なくとも100%である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも97%は、−80℃で6カ月後において天然の高次構造を有する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも55%は、−80℃で6カ月後において抗体の主要な電荷バリアントである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- −80℃で6カ月後の抗体のパーセント相対力価は、保存前の抗体の力価の少なくとも85%である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも96%は、−30℃で6カ月後において天然の高次構造を有する、請求項1〜25のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも55%は、−30℃で6カ月後において抗体の主要な電荷バリアントである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- −30℃で6カ月後の抗体のパーセント相対力価は、保存前の抗体の力価の少なくとも84%である、請求項1〜27のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも96%は、−20℃で6カ月後において天然の高次構造を有する、請求項1〜28のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも55%は、−20℃で6カ月後において抗体の主要な電荷バリアントである、請求項1〜29のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- −20℃で6カ月後の抗体のパーセント相対力価は、保存前の抗体の力価の少なくとも90%である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- (a)25mg/mL±3.75mg/mLの抗Ang−2抗体、(b)10mM±1.5mMのヒスチジン、pH6±0.3、(c)0.2%w/v±0.03%のポリソルベート20、および(d)10%w/v±1.5%のスクロースを含む医薬製剤であって、
(a)抗体は配列番号18のHCVDおよび配列番号20のLCVDを含み;
(b)抗体の96%超は151kDa±1kDaの分子量を有し;
(c)抗体の少なくとも53%は約8.13±0.01の等電点を有し;および
(d)抗体の約90%〜約92%はフコシル化されている、上記医薬製剤。 - 水中の(a)25mg/mL±3.75mg/mLの抗体、(b)10mM±3mMのヒスチジン、pH6±0.3、(c)0.2%w/v±0.03%のポリソルベート20、および(d)10%w/v±1.5%のスクロースから成る請求項32に記載の医薬製剤。
- (a)50mg/mL±7.5mg/mLの抗Ang−2抗体、(b)10mM±1.5mMのヒスチジン、pH6±0.3、(c)0.2%w/v±0.03%のポリソルベート20、および(d)10%w/v±1.5%のスクロースを含む医薬製剤であって、
(a)抗体は配列番号18のHCVDおよび配列番号20のLCVDを含み;
(b)抗体の96%超は151kDa±1kDaの分子量を有し;
(c)抗体の少なくとも53%は約8.13±0.01の等電点を有し;および
(d)抗体の約90%〜92%はフコシル化されている、上記医薬製剤。 - 水中の(a)50mg/mL±7.5mg/mLの抗体、(b)10mM±1.5mMのヒスチジン、pH6±0.3、(c)0.2%w/v±0.03%のポリソルベート20、および(d)10%w/v±1.5%のスクロースから成る請求項34に記載の医薬製剤。
- 容器内に含有されている、請求項1〜35のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 容器はバイアルである、請求項36に記載の医薬組成物。
- バイアルはガラスである、請求項37に記載の医薬組成物。
- 容器はIV点滴袋である、請求項36に記載の医薬組成物。
- 袋はポリ塩化ビニル製である、請求項39に記載の医薬組成物。
- 袋はポリオレフィン製である、請求項39に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜35のいずれか1項に記載の医薬組成物、容器および使用説明書を含むキット。
- 容器は、FLUROTECがコーティングされた4023/50ゴム栓が取り付けられているガラスバイアルである、請求項42に記載のキット。
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