KR102056135B1

KR102056135B1 - 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염 및 의약 조성물

Info

Publication number: KR102056135B1
Application number: KR1020177011667A
Authority: KR
Inventors: 히데노부 쿠니요시; 다이스케 나카가와; 타쿠야 마츠모토; 유지 요시미츠
Original assignee: 후지필름 가부시키가이샤
Priority date: 2014-10-31
Filing date: 2015-11-02
Publication date: 2019-12-16
Also published as: JPWO2016068341A1; KR20170058436A; TWI678373B; EP3214090A4; US10385089B2; BR112017009168A2; WO2016068341A1; EP3214090B1; JP6353922B2; US20180319834A1; TW201619179A; CA2966138A1; EP3214090A1; RU2669806C1; CN107148423B; AU2015337512A1; BR112017009168B1; CN107148423A; US20170233429A1; AU2015337512B2

Abstract

본 발명의 과제는, 종양, 특히 젬시타빈 내성을 획득한 종양에 대하여 우수한 약효를 나타내는 화합물 및 의약 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명은, 일반식 [1]

(식 중, R¹은, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-20 알콕시기 등을 나타내고; R²는, 치환되어 있어도 되는 C_1-20 알콕시기 또는 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알콕시기 등을 나타내며; R³은, 수소 원자 등을 나타냄)로 나타나는 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염을 제공한다. 또, 이들 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.

Description

싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염 및 의약 조성물{THIONUCLEOSIDE DERIVATIVE OR SALT THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION}

본 발명은, 종양의 처치제로서 유용한 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염 및 의약 조성물에 관한 것이다.

싸이오뉴클레오사이드인 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)사이토신(이하, 화합물 A라고도 함)은, 우수한 항종양 작용을 갖고, 악성 종양(예를 들면, 폐암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 췌장암, 유방암, 신장암, 방광암, 자궁암, 골육종, 흑색종) 등의 치료에 유용하다는 것이 알려져 있다(특허문헌 1).

한편, 뉴클레오사이드인 젬시타빈(2',2'-다이플루오로-2'-데옥시사이티딘)은, 대장, 폐, 췌장, 유방, 방광 및 난소 등의 암성 종양에 대하여 유효하다는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1, 2). 젬시타빈은, 1996년에 FDA에 승인을 받은 후에 췌장암의 표준적인 화학 요법이 되어, 최근에는, 비소세포 폐암, 난소암, 방광암 및 유방암에 대해서도 승인을 받았다.

여기에서, 뉴클레오사이드 아날로그(예를 들면, 젬시타빈, 5-플루오로유라실, 사이타라빈 및 플루다라빈)에 대한 선천적 또는 후천적인 내성은 암치료에 있어서의 공통의 문제이며, 낮은 환자 생존률의 중요한 원인이라고 생각되고 있다. 젬시타빈도, 다른 뉴클레오사이드 아날로그와 마찬가지로, 다수의 선천적 또는 후천적인 약제 내성의 문제에 직면하고 있다(비특허문헌 3). 종양 세포가 젬시타빈에 대한 내성을 획득함으로써, 암환자의 전체 생존 기간이 저하되는 것이 보고되고 있다(비특허문헌 4).

젬시타빈에 대한 내성을 극복하기 위하여, 내성 메카니즘에 근거하는 새로운 약제의 개발 등이 행해지고 있으며, 예를 들면 아마이드 아인산 에스터를 젬시타빈에 부가한 화합물이 알려져 있다(비특허문헌 3).

특허문헌 1: 국제 공개공보 제1997/038001호

비특허문헌 1: 캔서·리서치(Cancer Research), 제50권, 제4417~4422페이지, 1990년 비특허문헌 2: 안티-캔서·드럭스(Anti-Cancer Drugs), 제6권, 제7~13페이지, 1995년 비특허문헌 3: 저널·오브·메디시날·케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), 제57권, 제1531~1542페이지, 2014년 비특허문헌 4: 네오플라시아(Neoplasia), 제12권, 제807~817페이지, 2010년

본 발명의 과제는, 종양, 특히 젬시타빈 내성을 획득한 종양에 대하여 우수한 약효를 나타내는 화합물 및 의약 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 예의 연구를 행한 결과, 화합물 A의 특정 유도체가, 종양, 특히 젬시타빈 내성을 획득한 종양에 대하여 우수한 약효를 나타내는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.

본 발명은 하기를 제공한다.

(1) 일반식 [1]로 나타나는 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염:

[화학식 1]

식 중, R¹은, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기, 치환되어 있어도 되는 C_1-20 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알콕시기, 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기 또는 치환되어 있어도 되는 아미노기를 나타내고; R²는, 치환되어 있어도 되는 C_1-20 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알콕시기, 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기 또는 치환되어 있어도 되는 아미노기를 나타내며; 혹은 R¹ 및 R²는, 그들이 결합하는 인 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 5~10원의 함질소·인 복소환, 치환되어 있어도 되는 5~10원의 함산소·인 복소환 또는 5~10원의 함질소·산소·인 복소환을 형성해도 되고; R³은, 수소 원자를 나타내며; 혹은 R² 및 R³은, R²가 결합하는 인 원자, 산소 원자, 메틸렌, 테트라하이드로싸이오펜환을 구성하는 2개의 탄소 원자 및 R³이 결합하는 산소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 6~10원의 함산소·인 복소환을 형성해도 된다.

(2) R¹이, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기인, (1)에 기재된 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염.

(3) R²가, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기인, (1) 또는 (2)에 기재된 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염.

(4) R¹이, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기이며; R²가, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염.

(5) R¹이 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기이며, R²가 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기이거나, 또는

R¹이 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기이며, R²가 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기인, (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염.

(6) 싸이오뉴클레오사이드 유도체가,

(2S)-벤질 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트,

(2S)-메틸 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(4-클로로페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트,

(2S)-사이클로뷰틸 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트,

(2S)-메틸 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(4-브로모페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트,

(2S)-메틸 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(4-아이오도페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(S-피발로일-2-머캅토에탄-1-일) 포스페이트,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(S-아이소뷰티릴-2-머캅토에탄-1-일) 포스페이트,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(S-프로피온일-2-머캅토에탄-1-일) 포스페이트,

(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(2-(피발로일싸이오)에톡시)포스포릴)옥시)메틸 피발레이트,

S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(((아이소프로폭시카보닐)옥시)메톡시)포스포릴)옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(피발로일옥시메틸) 포스페이트,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(2-((2-(벤질옥시)에틸)다이설판일)에틸) 포스페이트,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(2-((2-피발로일옥시에틸)다이설판일)에틸) 포스페이트,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(2-((2-아이소뷰티로일옥시에틸)다이설판일)에틸) 포스페이트,

S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트,

4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-((((RS)-2-옥시도-4H-벤조[d][1,3,2]다이옥사포스피닌-2-일)옥시)메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)피리미딘-2(1H)-온,

(2S)-벤질 2-(((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-6-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-7-플루오로-2-옥시도테트라하이드로-4H-티에노[3,2-d][1,3,2]다이옥사포스피닌-2-일)아미노)프로파노에이트, 및

(2S)-아이소프로필 2-(((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-6-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-7-플루오로-2-옥시도테트라하이드로-4H-티에노[3,2-d][1,3,2]다이옥사포스피닌-2-일)아미노)프로파노에이트로부터 선택되는 화합물인 (1)에 기재된 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염.

(7) (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물.

(8) 종양의 처치에 이용하기 위한, (7)에 기재된 의약 조성물.

(9) 폐암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 췌장암, 유방암, 신장암, 방광암, 자궁암, 골육종, 흑색종, 백혈병, 다발성 골수종 또는 악성 림프종의 처치에 이용하기 위한, (7)에 기재된 의약 조성물.

본 발명은 또, 하기를 제공한다.

(a) 의약으로서 이용하기 위한, 위에서 정의한 일반식 [1]로 나타나는 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염.

(b) 종양의 처치에 이용하기 위한, 일반식 [1]로 나타나는 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염.

(c) 폐암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 췌장암, 유방암, 신장암, 방광암, 자궁암, 골육종, 흑색종, 백혈병, 다발성 골수종 또는 악성 림프종의 처치에 이용하기 위한, 일반식 [1]로 나타나는 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염.

(d) 일반식 [1]로 나타나는 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염과 함께, 약리학적으로 허용되는 첨가물을 포함하는, 의약 조성물.

(e) 일반식 [1]로 나타나는 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염의, 종양의 처치에 이용하기 위한, 의약의 제조에 있어서의 사용.

(f) 일반식 [1]로 나타나는 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염의, 폐암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 췌장암, 유방암, 신장암, 방광암, 자궁암, 골육종, 흑색종, 백혈병, 다발성 골수종 또는 악성 림프종의 처치에 이용하기 위한, 의약의 제조에 있어서의 사용.

(g) 종양의 처치를 위한 방법으로서, 일반식 [1]로 나타나는 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염의 치료상 유효량을 그와 같은 처치가 필요한 대상(인간을 포함하는 포유동물)에 투여하는 공정을 포함하는 방법.

(h) 폐암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 췌장암, 유방암, 신장암, 방광암, 자궁암, 골육종, 흑색종, 백혈병, 다발성 골수종 또는 악성 림프종의 처치를 위한 방법으로서, 일반식 [1]로 나타나는 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염의 치료상 유효량을 그와 같은 처치가 필요한 대상(인간을 포함하는 포유동물)에 투여하는 공정을 포함하는 방법.

본 발명의 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염은, 종양의 처치제로서 유용하다. 본 발명의 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염은, 특히, 젬시타빈 내성을 획득한 종양의 처치제로서 유용하다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명에 있어서, 특별히 설명하지 않는 한, 각 용어는, 다음의 의미를 갖는다.

할로젠 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자 또는 아이오딘 원자를 의미한다.

C_1-6 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, 펜틸, 아이소펜틸, 2-메틸뷰틸, 2-펜틸, 3-펜틸 및 헥실기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C_1-6 알킬기를 의미한다.

C_1-20 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, 펜틸, 아이소펜틸, 2-메틸뷰틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-다이메틸뷰틸, 2,2-다이메틸뷰틸, 1,1-다이메틸뷰틸, 1,2-다이메틸뷰틸, 1,3-다이메틸뷰틸, 2,3-다이메틸뷰틸, 2-에틸뷰틸, 헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1-프로필뷰틸, 4,4-다이메틸펜틸, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 5-메틸헵틸, 6-메틸헵틸, 1-프로필펜틸, 2-에틸헥실, 5,5-다이메틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트라이데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실 및 에이코산일기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C_1-20 알킬기를 의미한다.

C_1-6 알킬설폰일기란, 메틸설폰일, 에틸설폰일 및 프로필설폰일기 등의 C_1-6 알킬설폰일기를 의미한다.

C_1-6 알킬설폰일옥시기란, 메틸설폰일옥시 및 에틸설폰일옥시기 등의 C_1-6 알킬설폰일옥시기를 의미한다.

C_1-6 알킬다이설판일기란, 메틸다이설판일, 에틸다이설판일, 프로필다이설판일, 아이소프로필다이설판일, 뷰틸다이설판일, sec-뷰틸다이설판일, 아이소뷰틸다이설판일, tert-뷰틸다이설판일, 펜틸다이설판일, 아이소펜틸다이설판일, 2-메틸뷰틸다이설판일, 2-펜틸다이설판일, 3-펜틸다이설판일 및 헥실다이설판일기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C_1-6 알킬다이설판일기를 의미한다.

C_2-6 알켄일기란, 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일, 아이소뷰텐일, 1,3-뷰타다이엔일, 펜텐일 및 헥센일기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C_2-6 알켄일기를 의미한다.

C_2-6 알카인일기란, 에타인일, 프로파인일, 뷰타인일, 펜타인일 및 헥사인일기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C_2-6 알카인일기를 의미한다.

C_3-8 사이클로알킬기란, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸기 등의 C_3-8 사이클로알킬기를 의미한다.

C_3-8 사이클로알킬다이설판일기란, 사이클로프로필다이설판일, 사이클로뷰틸다이설판일, 사이클로펜틸다이설판일, 사이클로헥실다이설판일 및 사이클로헵틸다이설판일기 등의 C_3-8 사이클로알킬다이설판일기를 의미한다.

C_1-6 알콕시기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, tert-뷰톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C_1-6 알킬옥시기를 의미한다.

C_1-20 알콕시기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, tert-뷰톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데실옥시, 도데실옥시, 트라이데실옥시, 테트라데실옥시, 펜타데실옥시, 헥사데실옥시, 헵타데실옥시, 옥타데실옥시, 노나데실옥시 및 에이코산일옥시 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C_1-20 알킬옥시기를 의미한다.

C_1-6 알콕시 C_1-6 알킬기란, 메톡시메틸 및 1-에톡시에틸기 등의 C_1-6 알킬옥시 C_1-6 알킬기를 의미한다.

C_1-6 알콕시카보닐기란, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 아이소프로폭시카보닐, 뷰톡시카보닐, 아이소뷰톡시카보닐, sec-뷰톡시카보닐, tert-뷰톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐 및 헥실옥시카보닐기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C_1-6 알킬옥시카보닐기를 의미한다.

C_1-20 알콕시카보닐기란, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 아이소프로폭시카보닐, 뷰톡시카보닐, 아이소뷰톡시카보닐, sec-뷰톡시카보닐, tert-뷰톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐, 헵틸옥시카보닐, 옥틸옥시카보닐, 노닐옥시카보닐, 데실옥시카보닐, 운데실옥시카보닐, 도데실옥시카보닐, 트라이데실옥시카보닐, 테트라데실옥시카보닐, 펜타데실옥시카보닐, 헥사데실옥시카보닐, 헵타데실옥시카보닐, 옥타데실옥시카보닐, 노나데실옥시카보닐 및 에이코산일옥시카보닐기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C_1-20 알킬옥시카보닐기를 의미한다.

C_1-6 알콕시카보닐옥시기란, 메톡시카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 프로폭시카보닐옥시, 아이소프로폭시카보닐옥시, 뷰톡시카보닐옥시, 아이소뷰톡시카보닐옥시, sec-뷰톡시카보닐옥시, tert-뷰톡시카보닐옥시, 펜틸옥시카보닐옥시 및 헥실옥시카보닐옥시기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C_1-6 알킬옥시카보닐옥시기를 의미한다.

C_3-8 사이클로알콕시기란, 사이클로프로폭시, 사이클로뷰톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 및 사이클로헵틸옥시기 등의 C_3-8 사이클로알킬옥시기를 의미한다.

C_3-8 사이클로알콕시카보닐기란, 사이클로프로폭시카보닐, 사이클로뷰톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 사이클로헵틸옥시카보닐 및 사이클로옥틸옥시카보닐기 등의 C_3-8 사이클로알콕시카보닐기를 의미한다.

아릴기란, 페닐 또는 나프틸기를 의미한다.

아릴옥시기란, 페녹시, 나프탈렌-1-일옥시 또는 나프탈렌-2-일옥시기를 의미한다.

아릴설폰일기란, 벤젠설폰일, p-톨루엔설폰일 또는 나프탈렌설폰일기를 의미한다.

아릴설폰일옥시기란, 벤젠설폰일옥시 또는 p-톨루엔설폰일옥시기를 의미한다.

아릴다이설판일기란, 페닐다이설판일 또는 나프틸다이설판일기를 의미한다.

아르 C_1-6 알킬기란, 벤질, 다이페닐메틸, 트리틸, 펜에틸, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필 및 나프틸메틸기 등의 아르 C_1-6 알킬기를 의미한다.

아르 C_1-6 알콕시기란, 벤질옥시, 다이페닐메톡시, 트리틸옥시, 펜에틸옥시, 2-페닐프로폭시, 3-페닐프로폭시 및 나프틸메톡시기 등의 아르 C_1-6 알킬옥시기를 의미한다.

아르 C_1-6 알콕시 C_1-6 알킬기란, 벤질옥시메틸 및 펜에틸옥시메틸기 등의 아르 C_1-6 알킬옥시 C_1-6 알킬기를 의미한다.

아르 C_1-6 알콕시카보닐기란, 벤질옥시카보닐 및 펜에틸옥시카보닐기 등의 아르 C_1-6 알킬옥시카보닐기를 의미한다.

단환의 함질소 복소환식기란, 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 피롤일, 피페리딜, 테트라하이드로피리딜, 다이하이드로피리딜, 피리딜, 호모피페리딘일, 옥타하이드로아조신일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피라졸일, 피페라진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 호모피페라진일, 트라이아졸일 및 테트라졸일기 등의 상기 환을 형성하는 이항(異項) 원자로서 질소 원자만을 포함하는 단환의 함질소 복소환식기를 의미한다.

단환의 함산소 복소환식기란, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피란일, 1,3-다이옥산일 및 1,4-다이옥산일기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 산소 원자만을 포함하는 단환의 함산소 복소환식기를 의미한다.

단환의 함황 복소환식기란, 싸이엔일기를 의미한다.

단환의 함질소·산소 복소환식기란, 옥사졸일, 아이소옥사졸일, 옥사다이아졸일, 모폴린일 및 옥사제판일기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 질소 원자 및 산소 원자만을 포함하는 단환의 함질소·산소 복소환식기를 의미한다.

단환의 함질소·황 복소환식기란, 싸이아졸일, 아이소싸이아졸일, 싸이아다이아졸일, 싸이오모폴린일, 1-옥시도싸이오모폴린일 및 1,1-다이옥시도싸이오모폴린일기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 질소 원자 및 황 원자만을 포함하는 단환의 함질소·황 복소환식기를 의미한다.

단환의 복소환식기란, 단환의 함질소 복소환식기, 단환의 함산소 복소환식기, 단환의 함황 복소환식기, 단환의 함질소·산소 복소환식기 또는 단환의 함질소·황 복소환식기를 의미한다.

2환식의 함질소 복소환식기란, 인돌린일, 인돌일, 아이소인돌린일, 아이소인돌일, 벤즈이미다졸일, 인다졸일, 벤조트라이아졸일, 피라졸로피리딘일, 퀴놀일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퀴놀리진일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 다이하이드로퀴녹살린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일, 퓨린일, 프테리딘일 및 퀴누클리딘일기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 질소 원자만을 포함하는 2환식의 함질소 복소환식기를 의미한다.

2환식의 함산소 복소환식기란, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 크로만일, 크로멘일, 아이소크로만일, 1,3-벤조다이옥솔일, 1,3-벤조다이옥산일 및 1,4-벤조다이옥산일기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 산소 원자만을 포함하는 2환식의 함산소 복소환식기를 의미한다.

2환식의 함황 복소환식기란, 2,3-다이하이드로벤조싸이엔일 및 벤조싸이엔일기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 황 원자만을 포함하는 2환식의 함황 복소환식기를 의미한다.

2환식의 함질소·산소 복소환식기란, 벤조옥사졸일, 벤조아이소옥사졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조모폴린일, 다이하이드로피라노피리딜, 다이옥솔로피리딜, 퓨로피리딘일, 다이하이드로다이옥시노피리딜 및 다이하이드로피리도옥사진일기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 질소 원자 및 산소 원자만을 포함하는 2환식의 함질소·산소 복소환식기를 의미한다.

2환식의 함질소·황 복소환식기란, 벤조싸이아졸일, 벤조아이소싸이아졸일 및 벤조싸이아다이아졸일기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 질소 원자 및 황 원자를 포함하는 2환식의 함질소·황 복소환식기를 의미한다.

2환식의 복소환식기란, 2환식의 함질소 복소환식기, 2환식의 함산소 복소환식기, 2환식의 함황 복소환식기, 2환식의 함질소·산소 복소환식기 또는 2환식의 함질소·황 복소환식기를 의미한다.

스파이로식 복소환식기란, 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵틸, 1,4-다이옥사스파이로[4.5]데실, 1-옥사-8-아자스파이로[4.5]데실 및 1-싸이아-8-아자스파이로[4.5]데실기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하는 스파이로식 복소환식기를 의미한다.

가교식 복소환식기란, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸 및 퀴누클리딘일기 등의 상기를 형성하는 이항 원자로서 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하는 가교식 복소환식기를 의미한다.

복소환식기란, 단환의 복소환식기, 2환식의 복소환식기, 스파이로식 복소환기 또는 가교식 복소환기를 의미한다.

복소환식 옥시기란, 피롤리딘일옥시, 피페리딘일옥시, 테트라하이드로퓨란일옥시, 테트라하이드로피란일옥시 및 테트라하이드로싸이오피란일옥시 등의 복소환식기에 산소 원자가 결합한 치환기를 의미한다.

5~10원의 함질소·인 복소환이란, 1,3,2-다이아자포스폴리딘, 1,3,2-다이아자포스피네인, 1,3,2-다이아자포스페페인 및 1,3,2-다이아자포스포세인(diazaphosphocane) 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 질소 원자 및 인 원자만을 포함하는, 축합하고 있어도 되는, 5~10원의 함질소·인 복소환을 의미한다.

5~10원의 함산소·인 복소환이란, 1,3,2-다이옥사포스폴레인, 1,3,2-다이옥사포스피네인, 1,3,2-다이옥사포스페페인, 1,3,2-다이옥사포스포세인, 벤조[d][1,3,2]다이옥사포스포르 및 4H-벤조[d][1,3,2]다이옥사포스피닌 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 산소 원자 및 인 원자만을 포함하는, 축합하고 있어도 되는, 5~10원의 함산소·인 복소환을 의미한다.

5~10원의 함질소·산소·인 복소환이란, 1,3,2-옥사자포스폴리딘, 2,3-다이하이드로벤조[d][1,3,2]옥사자포스포르, 1,3,2-옥사자포스피네인 및 3,4-다이하이드로-4H-벤조[e][1,3,2]옥사자포스피닌 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 인 원자만을 포함하는, 축합하고 있어도 되는, 5~10원의 함질소·산소·인 복소환을 의미한다.

6~10원의 함산소·인 복소환이란, 1,3,2-다이옥사포스피네인, 1,3,2-다이옥사포스페페인 및 1,3,2-다이옥사포스포세인 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 산소 원자 및 인 원자만을 포함하는, 축합하고 있어도 되는, 6~10원의 함산소·인 복소환을 의미한다.

C_2-6 알칸오일기란, 아세틸, 프로피온일, 발레릴, 아이소발레릴 및 피발로일기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C_2-6 알칸오일기를 의미한다.

C_3-8 사이클로알킬카보닐기란, 사이클로프로필카보닐, 사이클로뷰틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐 및 사이클로헵틸카보닐기 등의 C_3-8 사이클로알킬카보닐기를 의미한다.

아로일기란, 벤조일 또는 나프토일기 등을 의미한다.

복소환식 카보닐기란, 피롤일카보닐, 피리딜카보닐, 퓨란일카보닐 또는 싸이엔일카보닐 등의 복소환식 카보닐기를 의미한다.

아실기란, 폼일기, 석신일기, 글루타릴기, 말레오일기, 프탈로일기, C_2-6 알칸오일기, C_3-8 사이클로알킬카보닐기, 아로일기 또는 복소환식 카보닐기를 의미한다.

C_2-6 알칸오일옥시기란, 아세틸옥시, 프로피온일옥시, 발레릴옥시, 아이소발레릴옥시 및 피발로일옥시기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C_2-6 알칸오일옥시기를 의미한다.

C_3-8 사이클로알킬카보닐옥시기란, 사이클로프로필카보닐옥시, 사이클로뷰틸카보닐옥시, 사이클로펜틸카보닐옥시, 사이클로헥실카보닐옥시 및 사이클로헵틸카보닐옥시기 등의 C_3-8 사이클로알킬카보닐옥시기를 의미한다.

아로일옥시기란, 벤조일옥시 또는 나프토일옥시기 등을 의미한다.

복소환식 카보닐옥시기란, 피롤일카보닐옥시, 피리딜카보닐옥시, 퓨란일카보닐옥시 또는 싸이엔일카보닐옥시 등의 복소환식 카보닐옥시기를 의미한다.

아실옥시기란, C_2-6 알칸오일옥시기, C_3-8 사이클로알킬카보닐옥시기, 아로일옥시기 또는 복소환식 카보닐옥시기를 의미한다.

C_2-6 알칸오일싸이오기란, 아세틸싸이오, 프로피온일싸이오, 발레릴싸이오, 아이소발레릴싸이오 및 피발로일싸이오기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C_2-6 알칸오일싸이오기를 의미한다.

C_3-8 사이클로알킬카보닐싸이오기란, 사이클로프로필카보닐싸이오, 사이클로뷰틸카보닐싸이오, 사이클로펜틸카보닐싸이오, 사이클로헥실카보닐싸이오 및 사이클로헵틸카보닐싸이오기 등의 C_3-8 사이클로알킬카보닐싸이오기를 의미한다.

아로일싸이오기란, 벤조일싸이오 또는 나프토일싸이오기 등을 의미한다.

복소환식 카보닐싸이오기란, 피롤일카보닐싸이오, 피리딜카보닐싸이오, 퓨란일카보닐싸이오 또는 싸이엔일카보닐싸이오 등의 복소환식 카보닐싸이오기를 의미한다.

아실싸이오기란, C_2-6 알칸오일싸이오기, C_3-8 사이클로알킬카보닐싸이오기, 아로일싸이오기 또는 복소환식 카보닐싸이오기를 의미한다.

실릴기란, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이뷰틸실릴기 또는 tert-뷰틸메틸실릴을 의미한다.

탈리기란, 할로젠 원자, C_1-6 알킬설폰일옥시기, 아릴옥시기 또는 아릴설폰일옥시기를 의미한다. C_1-6 알킬설폰일옥시기, 아릴옥시기 및 아릴설폰일옥시기는, 할로젠 원자, 나이트로기, C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 된다.

하이드록실 보호기로서는, 통상의 하이드록실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면 T. W. 그린(T. W. Greene) 등, 프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis) 제4판, 제16~299페이지, 2007년, 존·와일리·앤드·선즈사(John Wiley & Sons, INC.)에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면 C_1-6 알킬기, C_2-6 알켄일기, 아르 C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시 C_1-6 알킬기, 아르 C_1-6 알콕시 C_1-6 알킬기, 아실기, C_1-6 알콕시카보닐기, 아르 C_1-6 알콕시카보닐기, C_1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기, 실릴기, 테트라하이드로퓨란일기 또는 테트라하이드로피란일기를 들 수 있다.

지방족 탄화 수소류란, 펜테인, 헥세인, 헵테인, 사이클로헥세인, 메틸사이클로헥세인 또는 에틸사이클로헥세인을 의미한다.

할로젠화 탄화 수소류란, 다이클로로메테인, 클로로폼 또는 다이클로로에테인을 의미한다.

에터류란, 다이에틸에터, 다이아이소프로필에터, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 아니솔, 에틸렌글라이콜다이메틸에터, 다이에틸렌글라이콜다이메틸에터 또는 다이에틸렌글라이콜다이에틸에터를 의미한다.

케톤류란, 아세톤, 2-뷰탄온, 4-메틸-2-펜탄온 또는 메틸아이소뷰틸케톤을 의미한다.

에스터류란, 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필 또는 아세트산 뷰틸을 의미한다.

아마이드류란, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 또는 N-메틸피롤리돈을 의미한다.

나이트릴류란, 아세토나이트릴 또는 프로피오나이트릴을 의미한다.

설폭사이드류란, 다이메틸설폭사이드 또는 설포레인을 의미한다.

방향족 탄화 수소류란, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌을 의미한다.

무기 염기란, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, tert-뷰톡시나트륨, tert-뷰톡시칼륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 인산 삼칼륨, 아세트산 칼륨, 불화 세슘, 탄산 세슘 또는 tert-뷰틸마그네슘 클로라이드를 의미한다.

유기 염기란, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 1,8-다이아자바이사이클로(5.4.0)운데스-7-엔(DBU), 피리딘, 4-다이메틸아미노피리딘, N-메틸모폴린 또는 이미다졸을 의미한다.

각 치환기군은, 다음의 의미를 갖는다.

<치환기군 A> 할로젠 원자; 보호되어 있어도 되는 하이드록실기; 사이아노기; 나이트로기; 카바모일기; 옥소기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬다이설판일기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_2-6 알켄일기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_2-6 알카인일기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알킬기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알킬다이설판일기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시카보닐옥시기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알콕시카보닐기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴다이설판일기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아실옥시기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아실싸이오기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노카보닐옥시기; 또는 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노카보닐싸이오기

<치환기군 B> 할로젠 원자; 하이드록실기; 사이아노기; 나이트로기; 카복실기; 카바모일기; 하이드록시메틸기; C_1-6 알킬기; C_2-6 알켄일기; C_2-6 알카인일기; C_3-8 사이클로알킬기; C_1-6 알콕시기; C_1-6 알콕시카보닐기; C_3-8 사이클로알콕시카보닐기; 아르 C_1-6 알콕시카보닐기; 아릴기; 아릴옥시기; 하이드록실기 및 하이드록시메틸기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기; 아르 C_1-6 알콕시기; 또는 아실옥시기

일반식 [1]로 나타나는 싸이오뉴클레오사이드 유도체의 염으로서는, 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기, 하이드록실기 및 카복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수 있다.

염기성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면 염산, 브로민화 수소산, 질산 및 황산 등의 광산과의 염; 폼산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 말산, 타타르산, 아스파라진산, 트라이클로로아세트산 및 트라이플루오로아세트산 등의 유기 카복실산과의 염; 또한 메테인설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메시틸렌설폰산 및 나프탈렌설폰산 등의 설폰산과의 염을 들 수 있다.

산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염; 암모늄염; 또한 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, 피리딘, N,N-다이메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모폴린, 다이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 프로카인, 다이벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민 등의 함질소 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.

상기한 염 중에서, 바람직한 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.

예방이란, 발증의 저해, 발증 리스크의 저감 또는 발증의 지연 등을 의미한다.

치료란, 대상이 되는 질환 또는 상태의 개선 또는 진행의 억제 등을 의미한다.

처치란, 각종 질환에 대한 예방 또는 치료 등을 의미한다.

처치제란, 각종 질환에 대하여 예방 또는 치료 등의 목적으로 사용되는 물질을 의미한다.

양성 종양이란, 종양 세포 및 그 배열이 그 유래하는 정상 세포에 가까운 형태를 취하고, 침윤성 또는 전이성이 없는 종양을 의미한다.

악성 종양이란, 종양 세포의 형태나 그 배열이 그 유래하는 정상 세포와 다르며, 침윤성 또는 전이성을 나타내는 종양을 의미한다.

종양이란, 양성 종양 또는 악성 종양을 의미한다.

본 발명의 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염은, 종양의 처치에 이용할 수 있다.

본 발명의 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염은, 예를 들면 폐암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 췌장암, 유방암, 신장암, 방광암, 자궁암, 골육종, 흑색종, 백혈병, 다발성 골수종 또는 악성 림프종의 처치에 이용하는 것이 바람직하다.

다른 양태에 있어서, 본 발명의 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염은, 젬시타빈 내성을 획득한 종양의 처치에 이용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 싸이오뉴클레오사이드 유도체는, 일반식 [1]

[화학식 2]

(식 중, R¹, R² 및 R³은, 상기와 동일한 의미를 가짐)로 나타난다.

R ¹

R¹은, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기, 치환되어 있어도 되는 C_1-20 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알콕시기, 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기 또는 치환되어 있어도 되는 아미노기이다.

R¹로서는, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기가 바람직하고, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기가 보다 바람직하며, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기가 더 바람직하다.

R¹의 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기의 치환기로서는, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬다이설판일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시카보닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아실옥시기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아실싸이오기가 바람직하고, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬다이설판일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시카보닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_2-6 알칸오일옥시기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_2-6 알칸오일싸이오기가 보다 바람직하다.

여기에서, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬다이설판일기의 치환기로서는, 하이드록실기, C_1-6 알콕시기, 아르 C_1-6 알콕시기 또는 아실옥시기가 바람직하고, 하이드록실기, C_1-6 알콕시기, 아르 C_1-6 알콕시기 또는 C_2-6 알칸오일옥시기가 보다 바람직하다.

R¹의 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기의 치환기로서는, 할로젠 원자 또는 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기가 바람직하다.

R¹의 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기의 치환기로서는, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬기가 바람직하다.

여기에서, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬기의 치환기로서는, C_1-6 알콕시카보닐기, 아릴기 또는 아르 C_1-6 알콕시카보닐기가 바람직하다.

R ²

R²는, 치환되어 있어도 되는 C_1-20 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알콕시기, 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기 또는 치환되어 있어도 되는 아미노기이다.

R²로서는, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기가 바람직하고, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기가 보다 바람직하다.

R²의 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기의 치환기로서는, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬다이설판일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시카보닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아실옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아실싸이오기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노카보닐옥시기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노카보닐싸이오기가 바람직하고, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬다이설판일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시카보닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아실옥시기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아실싸이오기가 보다 바람직하며, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬다이설판일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시카보닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_2-6 알칸오일옥시기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_2-6 알칸오일싸이오기가 더 바람직하다.

여기에서, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬다이설판일기의 치환기로서는, 하이드록실기, 아르 C_1-6 알콕시기 또는 아실옥시기가 바람직하고, 하이드록실기, 아르 C_1-6 알콕시기 또는 C_1-6 알칸오일옥시기가 보다 바람직하다.

치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기의 치환기로서는, 하이드록실기 또는 하이드록시메틸기가 바람직하다.

R²의 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기의 치환기로서는, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식기가 바람직하다.

여기에서, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬기의 치환기로서는, 카복실기, C_1-6 알콕시카보닐기, C_3-8 사이클로알콕시카보닐기, 아릴기 또는 아르 C_1-6 알콕시카보닐기가 바람직하다.

R¹ 및 R²는, 그들이 결합하는 인 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 5~10원의 함질소·인 복소환, 치환되어 있어도 되는 5~10원의 함산소·인 복소환 또는 치환되어 있어도 되는 5~10원의 함질소·산소·인 복소환을 형성해도 된다.

R¹ 및 R²가, 그들이 결합하는 인 원자와 하나가 되어 형성하는 환으로서는, 치환되어 있어도 되는 5~10원의 함산소·인 복소환이 바람직하고, 1,3,2-다이옥사포스피네인 또는 4H-벤조[d][1,3,2]다이옥사포스피닌이 보다 바람직하다.

R¹ 및 R²가, 그들이 결합하는 인 원자와 하나가 되어 형성하는, 치환되어 있어도 되는 5~10원의 함질소·인 복소환, 치환되어 있어도 되는 5~10원의 함산소·인 복소환 또는 치환되어 있어도 되는 5~10원의 함질소·산소·인 복소환의 치환기로서는, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴기가 바람직하다.

여기에서, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴기의 치환기로서는, 할로젠 원자가 바람직하다.

R ³

R³은, 수소 원자이다.

R² 및 R³은, R²가 결합하는 인 원자, 산소 원자, 메틸렌, 테트라하이드로싸이오펜환을 구성하는 2개의 탄소 원자 및 R³이 결합하는 산소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 6~10원의 함산소·인 복소환을 형성해도 된다.

R² 및 R³이, R²가 결합하는 인 원자, 산소 원자, 메틸렌, 테트라하이드로싸이오펜환을 구성하는 2개의 탄소 원자 및 R³이 결합하는 산소 원자와 하나가 되어 형성하는 환으로서는, 1,3,2-다이옥사포스피네인이 바람직하다.

일반식 [1]로 나타나는 화합물로서는, R¹이 보호되어 있어도 되는 하이드록실기, 치환되어 있어도 되는 C_1-20 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알콕시기, 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기 또는 치환되어 있어도 되는 아미노기이며; R²가 치환되어 있어도 되는 C_1-20 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알콕시기, 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기 또는 치환되어 있어도 되는 아미노기이고; R³이 수소 원자인 화합물이 바람직하며, R¹이 보호되어 있어도 되는 하이드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기이고; R²가 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기이며; R³이 수소 원자인 화합물이 보다 바람직하다.

일반식 [1]로 나타나는 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염에 있어서, 이성체(예를 들면, 호변 이성체, 광학 이성체 및 기하 이성체 등)가 존재하는 경우, 본 발명은, 그들 이성체를 포함하고, 또 용매화물, 수화물 및 다양한 형상의 결정을 포함한다.

다음으로, 본 발명 화합물의 제조법에 대하여 설명한다.

본 발명 화합물은, 자체 공지의 방법을 조합함으로써 제조되는데, 예를 들면 다음에 나타내는 제조법에 따라 제조할 수 있다.

[제조법 A]

[화학식 3]

(식 중, R^a는, 치환되어 있어도 되는 실릴기를 나타내고; R^b는, 치환되어 있어도 되는 C_1-20 알콕시카보닐기 또는 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알콕시카보닐기를 나타내며; X¹은, 탈리기를 나타낸다.)

제1 공정

일반식 [S1]의 화합물로서, 예를 들면 tert-뷰틸다이페닐클로로실레인이 알려져 있다.

일반식 [A2]의 화합물은, 염기의 존재하, 식 [A1]의 화합물에 일반식 [S1]의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화 수소류, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 케톤류, 에스터류, 아마이드류, 나이트릴류, 설폭사이드류 및 방향족 탄화 수소류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.

바람직한 용매로서는, 아마이드류를 들 수 있으며, N,N-다이메틸폼아마이드가 보다 바람직하다.

용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [A1]의 화합물에 대하여, 1~50배량(v/w)이면 된다.

일반식 [S1]의 화합물의 사용량은, 식 [A1]의 화합물에 대하여, 1~5배몰, 바람직하게는 1~2배몰이면 된다.

이 반응에 사용되는 염기로서는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있으며, 유기 염기가 바람직하고, 이미다졸이 보다 바람직하다.

염기의 사용량은, 식 [A1]의 화합물에 대하여, 1~10배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 된다.

이 반응은, 0~100℃, 바람직하게는 10~50℃에서 30분간~48시간 실시하면 된다.

제2 공정

일반식 [S2]의 화합물로서, 예를 들면 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트가 알려져 있다.

일반식 [A3]의 화합물은, 염기의 존재하, 일반식 [A2]의 화합물에 일반식 [S2]의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

바람직한 용매로서는, 할로젠화 탄화 수소류를 들 수 있으며, 염화 메틸렌이 보다 바람직하다.

용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [A2]의 화합물에 대하여, 1~50배량(v/w)이면 된다.

일반식 [S2]의 화합물의 사용량은, 일반식 [A2]의 화합물에 대하여, 3~10배몰, 바람직하게는 3~6배몰이면 된다.

이 반응에 사용되는 염기로서는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있으며, 유기 염기가 바람직하고, 피리딘, 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민이 보다 바람직하다. 이들 염기는 혼합하여 사용해도 된다.

염기의 사용량은, 일반식 [A2]의 화합물에 대하여, 3~20배몰, 바람직하게는 3~10배몰이면 된다. 또, 염기를 용매로서 사용해도 된다.

이 반응에는, 반응 촉진제를 첨가하는 것이 바람직하다.

반응 촉진제로서는, 예를 들면 4-다이메틸아미노피리딘을 들 수 있다.

반응 촉진제의 사용량은, 일반식 [A2]의 화합물에 대하여, 0.01~1배몰이면 된다.

제3 공정

일반식 [A4]의 화합물은, 일반식 [A3]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.

이 반응은, 예를 들면 T. W. 그린(T. W. GREENE) 등, 프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis) 제4판, 제16~366페이지, 2007년, 존·와일리·앤드·선즈사(John Wiley & Sons, INC.)에 기재된 방법에 준하여 행하면 된다.

[제조법 B]

[화학식 4]

(식 중, R^c는, 치환되어 있어도 되는 아실기, 치환되어 있어도 되는 C_1-20 알콕시카보닐기 또는 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알콕시카보닐기를 나타내고; X²는, 탈리기를 나타내며; R^a는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.)

제1 공정

일반식 [S3]의 화합물로서, 예를 들면 염화 벤조일이 알려져 있다.

일반식 [A5]의 화합물은, 염기의 존재하, 일반식 [A2]의 화합물에 일반식 [S3]의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

바람직한 용매로서는, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류 및 아마이드류를 들 수 있으며, 염화 메틸렌, 테트라하이드로퓨란 및 N,N-다이메틸폼아마이드가 보다 바람직하다.

일반식 [S3]의 화합물의 사용량은, 일반식 [A2]의 화합물에 대하여, 2~20배몰, 바람직하게는 2~5배몰이면 된다.

염기의 사용량은, 일반식 [A2]의 화합물에 대하여, 2~20배몰, 바람직하게는 2~10배몰이면 된다. 또, 염기를 용매로서 사용해도 된다.

이 반응에는, 필요에 따라, 반응 촉진제를 첨가해도 된다.

이 반응은, 0~100℃, 바람직하게는 0~40℃에서 30분간~48시간 실시하면 된다.

제2 공정

일반식 [A6]의 화합물은, 일반식 [A5]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.

이 반응은, 제조법 A의 제3 공정에 준하여 행하면 된다.

[제조법 C]

[화학식 5]

(식 중, R^b, R^c, X²는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.)

제1 공정

일반식 [A7]의 화합물은, 염기의 존재하, 식 [A1]의 화합물에 일반식 [S2]의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 에터류 및 물을 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.

바람직한 용매로서는, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인 및 물을 들 수 있으며, 테트라하이드로퓨란 및 물의 혼합 용매와 1,4-다이옥세인 및 물의 혼합 용매가 보다 바람직하다.

용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [A1]의 화합물에 대하여, 1~50배량(v/w)이면 된다.

일반식 [S2]의 화합물의 사용량은, 일반식 [A1]의 화합물에 대하여, 2~20배몰, 바람직하게는 2~10배몰이면 된다.

이 반응에 사용되는 염기로서는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있으며, 무기 염기가 바람직하고, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨이 보다 바람직하다. 이들 염기는 혼합하여 사용해도 된다.

염기의 사용량은, 일반식 [A1]의 화합물에 대하여, 2~30배몰, 바람직하게는 2~15배몰이면 된다. 또, 염기를 용매로서 사용해도 된다.

이 반응에는, 필요에 따라, 반응 촉진제를 첨가해도 된다.

반응 촉진제의 사용량은, 일반식 [A1]의 화합물에 대하여, 0.01~1배몰이면 된다.

제2 공정

일반식 [A8]의 화합물은, 염기의 존재하, 일반식 [A7]의 화합물에 일반식 [S3]의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은, 제조법 B의 제1 공정에 준하여 행하면 된다.

제3 공정

일반식 [A9]의 화합물은, 일반식 [A8]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.

이 반응은, 제조법 A의 제3 공정에 준하여 행하면 된다.

[제조법 1]

[화학식 6]

(식 중, R^1a 및 R^2a는, 동일 또는 다르며, 치환되어 있어도 되는 C_1-20 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알콕시기, 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기 또는 치환되어 있어도 되는 아미노기를 나타내고; 또는 R^1a 및 R^2a는, 그들이 결합하는 인 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 5~10원의 함질소·인 복소환, 치환되어 있어도 되는 5~10원의 함산소·인 복소환 또는 치환되어 있어도 되는 5~10원의 함질소·산소·인 복소환을 형성해도 되며; X³은, 탈리기를 나타내고: R^b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)

제1 공정

일반식 [S4]의 화합물로서, 예를 들면 (2S)-벤질 2-(((RS)-클로로(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트, (2S)-벤질 2-(((RS)-클로로(4-클로로페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트, S-(2-(((RS)-클로로(페녹시)포스포릴)옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트 및 (2RS,4R)-2-(4-나이트로페녹시)-4-페닐-1,3,2-다이옥사포스피네인 2-옥사이드가 알려져 있다.

일반식 [A10]의 화합물은, 염기의 존재하, 일반식 [A4]의 화합물에 일반식 [S4]의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 에터류 및 방향족 탄화 수소류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.

바람직한 용매로서는, 에터류를 들 수 있으며, 테트라하이드로퓨란이 보다 바람직하다.

용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [A4]의 화합물에 대하여, 1~50배량(v/w)이면 된다.

일반식 [S4]의 화합물의 사용량은, 일반식 [A4]의 화합물에 대하여, 1~20배몰, 바람직하게는 1~10배몰이면 된다.

이 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면 tert-뷰틸마그네슘 클로라이드를 들 수 있다.

염기의 사용량은, 일반식 [A4]의 화합물에 대하여, 1~5배몰, 바람직하게는 1~2배몰이면 된다.

이 반응은, -78~100℃, 바람직하게는 -78~40℃에서 30분간~48시간 실시하면 된다.

제2 공정

일반식 [1a]의 화합물은, 일반식 [A10]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.

이 반응은, 제조법 A의 제3 공정에 준하여 행하면 된다.

[제조법 2]

[화학식 7]

(식 중, R^1b 및 R^2b는, 동일 또는 다르며, 치환되어 있어도 되는 C_1-20 알콕시기 또는 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알콕시기를 나타내고; R^d 및 R^e는, 동일 또는 다르며, 치환되어 있어도 되는 C_1-20 알킬기를 나타내고; R^b는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.)

제1 공정

일반식 [S5]의 화합물로서, 예를 들면 S,S'-((((다이아이소프로필아미노)포스핀다이일)비스(옥시))비스(에테인-2,1-다이일)) 비스(2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트) 및 S-(2-(((2-사이아노에톡시)(다이아이소프로필아미노)포스피노)옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트가 알려져 있다.

일반식 [A11]의 화합물은, 일반식 [A4]의 화합물에 일반식 [S5]의 화합물을 반응시킨 후, 산화제를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 아마이드류 및 나이트릴류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.

바람직한 용매로서는, 염화 메틸렌, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드 및 아세토나이트릴을 들 수 있으며, 염화 메틸렌이 보다 바람직하다.

일반식 [S5]의 화합물의 사용량은, 일반식 [A4]의 화합물에 대하여, 1~10배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 된다.

이 반응에는, 반응 촉진제를 첨가하는 것이 바람직하다.

반응 촉진제로서는, 예를 들면 1H-테트라졸을 들 수 있다.

반응 촉진제의 사용량은, 일반식 [A4]의 화합물에 대하여, 1~10배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 된다.

일반식 [S5]의 화합물과의 반응은, -78~40℃에서 30분간~24시간 실시하면 된다.

이 반응에 사용되는 산화제로서는, 예를 들면 메타클로로과벤조산을 들 수 있다.

산화제의 사용량은, 일반식 [A4]의 화합물에 대하여, 1~5배몰, 바람직하게는 1~2배몰이면 된다.

산화제와의 반응은, -78~40℃에서 30분간~24시간 실시하면 된다.

제2 공정

일반식 [1b]의 화합물은, 일반식 [A11]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.

이 반응은, 제조법 A의 제3 공정에 준하여 행하면 된다.

[제조법 3]

[화학식 8]

(식 중, R^1c는, 치환되어 있어도 되는 C_1-20 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알콕시기 또는 치환되어 있어도 되는 아미노기를 나타내고; X⁴는, 탈리기를 나타내며: R^b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)

제1 공정

일반식 [S6]의 화합물로서, 예를 들면 옥시 염화 인이 알려져 있다.

일반식 [S7]의 화합물로서, 예를 들면 L-알라닌벤질에스터 및 2,2'-다이설페인다이일다이에탄올이 알려져 있다.

일반식 [A12] 및 일반식 [A13]의 화합물은, 일반식 [A4]의 화합물에, 염기의 존재하, 일반식 [S6]의 화합물을 반응시킨 후, 일반식 [S7]의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 할로젠화 탄화 수소류, 에터류 및 방향족 탄화 수소류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.

일반식 [S6]의 화합물의 사용량은, 일반식 [A4]의 화합물에 대하여, 1~3배몰, 바람직하게는 1~2배몰이면 된다.

이 반응에 사용되는 염기로서는, 유기 염기가 바람직하고, 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민이 보다 바람직하다. 이들 염기는 혼합하여 사용해도 된다.

염기의 사용량은, 일반식 [A4]의 화합물에 대하여, 3~15배몰, 바람직하게는 3~6배몰이면 된다.

일반식 [S6]의 화합물과의 반응은, -78~0℃에서 30분간~24시간 실시하면 된다.

일반식 [S7]의 화합물의 사용량은, 일반식 [A4]의 화합물에 대하여, 1~5배몰, 바람직하게는 2~3배몰이면 된다.

일반식 [S7]의 화합물과의 반응은, -78~0℃에서 30분간~24시간 실시하면 된다.

일반식 [S7]의 화합물과의 반응은, 0~100℃, 바람직하게는 0~40℃에서 30분간~24시간 실시하면 된다.

제2 공정

일반식 [1c] 및 일반식의 [1d]의 화합물은, 일반식 [A12] 및 일반식의 [A13]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.

이 반응은, 제조법 A의 제3 공정에 준하여 행하면 된다.

[제조법 4]

[화학식 9]

(식 중, R^4a는, 치환되어 있어도 되는 C_1-20 알킬기를 나타내고; X⁵는, 탈리기를 나타내며: R^b 및 R^1c는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.)

제1 공정

일반식 [S8]의 화합물로서, 예를 들면 클로로메틸 아이소프로필 카보네이트 및 클로로메틸 피발레이트가 알려져 있다.

일반식 [A14]의 화합물은, 염기의 존재하, 일반식 [A12]의 화합물에 일반식 [S8]의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 아마이드류, 나이트릴류 및 설폭사이드류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.

용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [A12]의 화합물에 대하여, 1~50배량(v/w)이면 된다.

일반식 [S8]의 화합물의 사용량은, 일반식 [A12]의 화합물에 대하여, 1~10배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 된다.

이 반응에 사용되는 염기로서는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있으며, 유기 염기가 바람직하고, 트라이에틸아민 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민이 보다 바람직하다. 이들 염기는 혼합하여 사용해도 된다.

염기의 사용량은, 일반식 [A12]의 화합물에 대하여, 1~20배몰, 바람직하게는 1~10배몰이면 된다. 또, 염기를 용매로서 사용해도 된다.

이 반응은, 0~100℃, 바람직하게는 50~80℃에서 30분간~48시간 실시하면 된다.

제2 공정

일반식 [1e]의 화합물은, 일반식 [A14]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.

이 반응은, 제조법 A의 제3 공정에 준하여 행하면 된다.

[제조법 5]

[화학식 10]

(식 중, R^4a, R^b, X⁴ 및 X⁵는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.)

제1 공정

일반식 [A15]의 화합물은, 염기의 존재하, 식 [A4]의 화합물에 일반식 [S6]의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식 [A15]의 화합물은, 단리하지 않고, 그대로 다음의 공정에 사용하는 것이 바람직하다.

제2 공정

일반식 [A16]의 화합물은, 일반식 [A15]의 화합물을 염기의 존재하, 물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

염기의 사용량은, 일반식 [A15]의 화합물에 대하여, 2~10배몰, 바람직하게는 2~4배몰이면 된다.

이 반응은, 0~50℃에서 30분간~24시간 실시하면 된다.

제3 공정

일반식 [S8]의 화합물로서, 예를 들면 클로로메틸 아이소프로필카보네이트 및 클로로메틸 피발레이트가 알려져 있다.

일반식 [A17] 및 일반식 [A18]의 화합물은, 염기의 존재하, 일반식 [A16]의 화합물에 일반식 [S8]의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [A16]의 화합물에 대하여, 1~50배량(v/w)이면 된다.

일반식 [S8]의 화합물의 사용량은, 일반식 [A16]의 화합물에 대하여, 2~20배몰, 바람직하게는 2~10배몰이면 된다.

염기의 사용량은, 일반식 [A16]의 화합물에 대하여, 2~20배몰, 바람직하게는 2~10배몰이면 된다. 또, 염기를 용매로서 사용해도 된다.

제4 공정

일반식 [1f] 및 [1g]의 화합물은, 일반식 [A17] 및 일반식 [A18]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.

이 반응은, 제조법 A의 제3 공정에 준하여 행하면 된다.

[제조법 6]

[화학식 11]

(식 중, R^f는, 치환되어 있어도 되는 C_1-20 알콕시기를 나타내고; R^c, R^e 및 R^1c는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.)

제1 공정

일반식 [S9]의 화합물로서, 예를 들면 2-사이아노에틸 N,N,N',N'-테트라아이소프로필포스포로다이아미다이트가 알려져 있다.

일반식 [A19]의 화합물은, 일반식 [A9]의 화합물에 일반식 [S9]의 화합물을 반응시킨 후, 산화제를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [A9]의 화합물에 대하여, 1~50배량(v/w)이면 된다.

일반식 [S9]의 화합물의 사용량은, 일반식 [A9]의 화합물에 대하여, 1~10배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 된다.

이 반응에는, 반응 촉진제를 첨가하는 것이 바람직하다.

반응 촉진제로서는, 예를 들면 1H-테트라졸을 들 수 있다.

반응 촉진제의 사용량은, 일반식 [A9]의 화합물에 대하여, 2~10배몰, 바람직하게는 2~5배몰이면 된다.

일반식 [S9]의 화합물과의 반응은, -78~40℃에서 30분간~24시간 실시하면 된다.

산화제의 사용량은, 일반식 [A9]의 화합물에 대하여, 1~5배몰, 바람직하게는 1~2배몰이면 된다.

제2 공정

식 [1h]의 화합물은, 일반식 [A19]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.

이 반응은, 제조법 A의 제3 공정에 준하여 행하면 된다.

제3 공정

일반식 [S7]의 화합물로서, 예를 들면 L-알라닌벤질에스터 및 아이소프로필알코올이 알려져 있다.

일반식 [1i]의 화합물은, 식 [1h]의 화합물을 활성화제와 반응시킨 후, 일반식 [S7]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [1h]의 화합물에 대하여, 1~50배량(v/w)이면 된다.

활성화제로서는, 예를 들면 염화 옥살일을 들 수 있다.

활성화제의 사용량은, 식 [1h]의 화합물에 대하여, 1~5배몰, 바람직하게는 1~2배몰이면 된다.

활성화제와의 반응은, -78~40℃, 바람직하게는 -78~0℃에서 30분간~24시간 실시하면 된다.

일반식 [S7]의 화합물의 사용량은, 식 [1h]의 화합물에 대하여, 1~5배몰, 바람직하게는 2~3배몰이면 된다.

이 반응에는, 반응 촉진제를 첨가하는 것이 바람직하다.

반응 촉진제로서는, 예를 들면 N,N-다이메틸폼아마이드를 들 수 있다.

반응 촉진제의 사용량은, 식 [1h]의 화합물에 대하여, 0.01~1배몰이면 된다.

상기한 제조법으로 얻어지는 화합물은, 예를 들면 축합, 부가, 산화, 환원, 전위(轉位), 치환, 할로젠화, 탈수 혹은 가수분해 등의 자체 공지의 반응을 행함으로써, 또는 그들 반응을 적절히 조합함으로써, 다른 화합물로 유도할 수 있다.

상기한 제조법으로 얻어지는 화합물 및 그들의 중간체에 있어서, 아미노기, 하이드록실기 또는 카복실기가 존재하는 경우, 그들의 보호기를 적절히 재조합하여 반응을 행할 수 있다. 또, 보호기가 2 이상 있는 경우, 자체 공지의 반응을 행함으로써, 선택적으로 탈보호할 수 있다.

상기한 제조법에서 사용되는 화합물에 있어서, 염의 형태를 취할 수 있는 화합물은, 염으로서 사용할 수도 있다. 그들 염으로서는, 예를 들면 상술한 본 발명의 싸이오뉴클레오사이드 유도체인 일반식 [1]로 나타나는 싸이오뉴클레오사이드 유도체의 염과 동일한 염을 들 수 있다.

상기한 제조법에서 사용되는 화합물에 있어서, 이성체(예를 들면, 호변 이성체, 광학 이성체 및 기하 이성체 등)가 존재하는 경우, 이들 이성체도 사용할 수 있다. 또, 용매화물, 수화물 및 다양한 형상의 결정이 존재하는 경우, 이들 용매화물, 수화물 및 다양한 형상의 결정도 사용할 수 있다.

본 발명의 일반식 [1]로 나타나는 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물에 있어서, 통상, 제제화에 사용되는 첨가물을 적절히 혼합해도 된다.

첨가물로서는, 예를 들면 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 교미제(矯味劑), 착색제, 착향제, 계면활성제, 코팅제 및 가소제를 들 수 있다.

부형제로서는, 예를 들면 에리트리톨, 만니톨, 자일리톨 및 소비톨 등의 당알코올류; 백당, 분당, 유당 및 포도당 등의 당류; α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필β-사이클로덱스트린 및 설포뷰틸에터β-사이클로덱스트린나트륨 등의 사이클로덱스트린류; 결정 셀룰로스 및 미결정 셀룰로스 등의 셀룰로스류; 또한 옥수수 전분, 감자 전분 및 알파화 전분 등의 전분류를 들 수 있다.

붕괴제로서는, 예를 들면 카메로스, 카메로스칼슘, 크로스카메로스나트륨, 카복시메틸 스타치 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스 및 부분 α화 전분을 들 수 있다.

결합제로서는, 예를 들면 하이드록시프로필셀룰로스, 카메로스나트륨 및 메틸셀룰로스를 들 수 있다.

활택제로서는, 예를 들면 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탤크, 함수(含水) 이산화 규소, 경질 무수 규산 및 자당 지방산 에스터를 들 수 있다.

교미제로서는, 예를 들면 아스파탐, 사카린, 스테비아, 토마틴 및 아세설팜칼륨을 들 수 있다.

착색제로서는, 예를 들면 이산화 타이타늄, 삼이산화 철, 황색 삼이산화 철, 흑산화 철, 식용 적색 102호, 식용 황색 4호 및 식용 황색 5호를 들 수 있다.

착향제로서는, 예를 들면 오렌지 오일, 레몬 오일, 박하 오일 및 파인 오일 등의 정유(精油); 오렌지 에센스 및 페퍼민트 에센스 등의 에센스; 체리 플레이버, 바닐라 플레이버 및 프루트 플레이버 등의 플레이버; 애플 미크론, 바나나 미크론, 피치 미크론, 스트로베리 미크론 및 오렌지 미크론 등의 분말 향료; 바닐린; 또한 에틸바닐린을 들 수 있다.

계면활성제로서는, 예를 들면 라우릴 황산 나트륨, 설포석신산 다이옥틸나트륨, 폴리소베이트 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자 오일을 들 수 있다.

코팅제로서는, 예를 들면 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 에틸셀룰로스, 아세트산 프탈산 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 메타크릴산 코폴리머 L, 메타크릴산 코폴리머 LD 및 메타크릴산 코폴리머 S를 들 수 있다.

가소제로서는, 예를 들면 시트르산 트라이에틸, 마크로골, 트라이아세틴 및 프로필렌글라이콜을 들 수 있다.

이들 첨가물은, 어느 1종 또는 2종 이상을 조합하여 이용해도 된다.

배합량은, 특별히 한정되지 않으며, 각각의 목적에 따라 그 효과가 충분히 발현되도록 적절히 배합하면 된다.

적절히 혼합물이 첨가된 의약 조성물은, 통상의 방법에 따라, 정제, 캡슐제, 산제(散劑), 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 분체제제, 좌제(坐劑), 점안제, 점비제, 점이제, 첨부제, 연고제 또는 주사제 등의 형태로, 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제 또는 분체제제 등의 형태로, 경구 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 일반식 [1]로 나타나는 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염의 투여 방법, 투여량 및 투여 회수는, 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라 적절히 선택할 수 있다. 통상, 성인에 대해서는, 1일, 0.01~1000mg/kg을 1회부터 수 회로 분할하여 경구 또는 비경구 투여하면 되고, 1일, 0.01~1000mg/kg을 1회부터 수 회로 분할하여 경구 투여하는 것이 바람직하다.

실시예

본 발명을 참고예 및 실시예를 들어 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

특별히 기재가 없는 경우, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는, 자동 정제 장치 이솔레라(ISOLERA)(바이오타지(Biotage)사제) 또는 중압 액체 크로마토그래프 YFLC-Wprep2XY. N(야마젠 가부시키가이샤제)을 사용했다.

특별히 기재가 없는 경우, 실리카젤 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는, 스냅(SNAP) KP-Sil 카트리지(Cartridge)(바이오타지사제), 하이플래시 칼럼 W001, W002, W003, W004 또는 W005(야마젠 가부시키가이샤제)를, 염기성 실리카젤 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는, 스냅 KP-NH 카트리지(바이오타지사제)를 사용했다.

분취용 박층 크로마토그래피는, PLC 유리 플레이트 실리카젤 F₆₀(머크 가부시키가이샤제)을 사용했다.

역상 분취 HPLC는, 워터스(Waters) 2998 포토다이오드 어레이(Photodiode Array)(PDA) 디텍터(Detector)(워터스사제), 워터스 600 컨트롤러(Controller)(워터스사제), 워터스 2767 샘플 매니저(Sample Manager)(워터스사제) 및 YMC-액터스 프로(Actus Pro)C18, 30×50mm 칼럼(YMC사제)을 이용했다.

용리액에 있어서의 혼합비는, 용량비이다. 예를 들면, "헥세인:아세트산 에틸의 구배 용리=100:0~50:50"은, 100% 헥세인/0% 아세트산 에틸의 용리액을 최종적으로 50% 헥세인/50% 아세트산 에틸의 용리액으로 변화시킨 것을 의미한다.

MS 스펙트럼은, 엑퀴티(ACQUITY) SQD LC/MS 시스템(System)(워터스사제, 이온화법: ESI(Electro Spray Ionization, 일렉트로 스프레이 이온화)법), M-8000형(히타치 세이사쿠쇼제, 이온화법: ESI법) 또는 LCMS-2010EV(시마즈 세이사쿠쇼제, 이온화법: ESI와 APCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization, 대기압 화학 이온화)를 동시에 행하는 이온화법)를 이용하여 측정했다.

NMR 스펙트럼은, 내부 기준으로서 테트라메틸실레인을 이용하여 브루커(Bruker) AV300(브루커사제, 300MHz)을 이용하여 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타냈다.

유지 시간(RT)은, SQD(워터스사제)를 이용하여 측정하고, 분(min)으로 나타냈다.

칼럼: BEHC 18 1.7μm, 2.1×30mm(워터스사제)

용매: A액: 0.1% 폼산-물

B액: 0.1% 폼산-아세토나이트릴

그래디언트 사이클: 0.00min(A액/B액=95/5), 2.00min(A액/B액=5/95), 3.00min(A액/B액=5/95), 3.01min(A액/B액=100/0), 3.80min(A액/B액=100/0)

유속: 0.5mL/min

칼럼 온도: 실온

검출 파장: 254nm

각 실시예에 있어서 각 약호는, 이하의 의미를 갖는다.

Ac: 아세틸

Boc: tert-뷰톡시카보닐

TBDPS: tert-뷰틸다이페닐실릴

Ts: 토실(파라톨루엔설폰일)

RT(min): 유지 시간(분)

DMSO-d₆: 중 다이메틸설폭사이드

*: 결합 위치

참고예 1

[화학식 12]

제1 공정

4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)피리미딘-2(1H)-온의 메테인설폰산염(10.0g) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(100mL)의 혼합물에, 이미다졸(5.70g), tert-뷰틸다이페닐클로로실레인(11.5g)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-4-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)피리미딘-2(1H)-온(13.8g)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 500(M+H)

RT(min): 1.50

제2 공정

제1 공정에서 얻어진 4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-4-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)피리미딘-2(1H)-온(13.8g) 및 염화 메틸렌(100mL)의 혼합물에, N,N-다이메틸-4-아미노피리딘(100mg) 및 트라이에틸아민(12.5mL)을 첨가하고, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(20mL) 및 염화 메틸렌(20mL)의 혼합물을 실온에서 천천히 적하했다. 실온에서 6시간 교반한 후, 트라이에틸아민(5.0mL) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(5.0mL)를 첨가하고, 20분간 교반했다. 반응액에, 트라이에틸아민(3.0mL) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(3.0mL)를 첨가하고, 30분간 교반한 후, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=100:0~70:30)로 정제하여, tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-5-(((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-3-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트(21.8g)를 백색 고체로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 800(M+H)

RT(min): 2.52

제3 공정

tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-5-(((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-3-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트(14.8g) 및 테트라하이드로퓨란(30mL)의 혼합물에, 아세트산(3.0mL) 및 1mol/L 테트라뷰틸암모늄플루오라이드/테트라하이드로퓨란 용액(30mL)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 45분간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=100:0~50:50)로 정제하여, tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트(7.50g)를 백색 고체로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 562(M+H)

RT(min): 1.71

참고예 2

[화학식 13]

제1 공정

4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-4-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)피리미딘-2(1H)-온(11.5g) 및 피리딘(115mL)의 혼합물에, 빙랭하에서 염화 벤조일(7.94mL)을 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=90:10~0:100)로 정제하여, (2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-(((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-3-일 벤조에이트(8.48g)를 백색 고체로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 708(M+H)

RT(min): 2.28

제2 공정

(2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-(((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-3-일 벤조에이트(8.48g) 및 테트라하이드로퓨란(48mL)의 혼합물에, 1mol/L 테트라뷰틸암모늄플루오라이드/테트라하이드로퓨란 용액(24mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 염화 메틸렌을 첨가하고, 유기층을 물로 세정하며, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=90:10~0:100)로 정제하여, (2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-3-일 벤조에이트(5.56g)를 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 11.36(s, 1H), 8.71(d, 1H, J=7.6Hz), 8.05-7.99(m, 4H), 7.76-7.45(m, 7H), 6.60(dd, 1H, J=12.4, 5.4Hz), 5.86-5.79(m, 1H), 5.71-5.48(m, 2H), 3.82-3.68(m, 3H).

MS(ESI m/z): 470(M+H)

RT(min): 1.24

참고예 3

[화학식 14]

제1 공정

(2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-3-일 벤조에이트(9.50g), 1H-테트라졸(4.30g) 및 염화 메틸렌(190mL)의 혼합물에, 다이-tert-뷰틸 N,N-다이아이소프로필포스포르아미다이트(12.8mL)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. -40℃에서 메타클로로과벤조산(7.00g)을 첨가하고, 빙랭하에서 30분간 교반했다. 빙랭하에서 아황산 나트륨(7.70g)과 물(100mL)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 수층을 제거하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=50:50~20:80)로 정제하여, (2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-(((다이-tert-뷰톡시포스포릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-3-일 벤조에이트(4.93g)를 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 11.38(s, 1H), 8.56(d, 1H, J=7.9Hz), 8.05-8.00(m, 4H), 7.76-7.71(m, 1H), 7.67-7.45(m, 6H), 6.62(dd, 1H, J=14.4, 5.1Hz), 5.92-5.83(m, 1H), 5.76-5.53(m, 1H), 4.37-4.17(m, 2H), 3.97-3.89(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.41(s, 9H).

MS(ESI m/z): 662(M+H)

RT(min): 1.71

제2 공정

(2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-(((다이-tert-뷰톡시포스포릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-3-일 벤조에이트(3.50g) 및 4.0mol/L 염화 수소/1,4-다이옥세인 용액(27mL)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 아세트산 에틸로 세정하여, (2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-2-((포스포노옥시)메틸)테트라하이드로싸이오펜-3-일 벤조에이트(2.63g)를 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 8.61(d, 1H, J=7.6Hz), 8.05-8.00(m, 4H), 7.77-7.70(m, 1H), 7.68-7.49(m, 5H), 7.45(d, 1H, J=7.6Hz), 6.62(dd, 1H, J=13.5, 5.3Hz), 5.87-5.80(m, 1H), 5.74-5.54(m, 1H), 4.31-4.12(m, 2H), 3.91(dd, 1H, J=11.1, 6.1Hz).

MS(ESI m/z): 550(M+H)

RT(min): 0.92

참고예 4

[화학식 15]

(2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-2-((포스포노옥시)메틸)테트라하이드로싸이오펜-3-일 벤조에이트(1.70g) 및 7.0mol/L 암모니아/메탄올 용액(100mL)의 혼합물을 실온에서 17시간 교반했다. 불용물을 여과 분리하고, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 아세톤으로 세정하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 다이하이드로젠 포스페이트(733mg)를 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 8.00(d, 1H, J=7.6Hz), 7.31(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.42(dd, 1H, J=11.2, 5.3Hz), 5.80(d, 1H, J=7.6Hz), 5.04-4.80(m, 1H), 4.34-4.22(m, 1H), 3.97-3.79(m, 2H), 3.34-3.26(m, 1H).

MS(ESI m/z): 342(M+H)

RT(min): 0.19

참고예 5

[화학식 16]

제1 공정

4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)피리미딘-2(1H)-온의 메테인설폰산염(2.40g) 및 1.0mol/L 수산화 칼륨 수용액(160mL)의 혼합물에, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(17.4g) 및 1,4-다이옥세인(160mL)의 혼합물을 20분 동안 천천히 첨가했다. 적하 종료 후, 실온에서 3.5시간 교반한 후, 반응액에 1.0mol/L 수산화 칼륨 수용액(80mL) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(8.72g)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 실온에서 15시간 정치한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올=100:0~90:10)로 정제하여, tert-뷰틸 ((2R,3S,4S,5R)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 카보네이트(1.35g)를 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 462(M+H)

RT(min): 1.29

제2 공정

tert-뷰틸 ((2R,3S,4S,5R)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 카보네이트(50.0mg), N,N-다이아이소프로필에틸아민(36.7μL) 및 염화 메틸렌(1.0mL)의 혼합물에, 염화 벤조일(18.8μL)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하여, tert-뷰틸 (((2R,3S,4S,5R)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸) 카보네이트(38.0mg)를 백색 고체로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 566(M+H)

RT(min): 1.78

제3 공정

tert-뷰틸 (((2R,3S,4S,5R)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸) 카보네이트(31.0mg)에, 트라이플루오로아세트산(1.0mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸(1.0mL) 및 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(1.0mL)을 첨가하고, 교반했다. 수층을 제거하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하며, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(클로로폼:메탄올=95:5~88:12)로 정제하여, N-(1-((2R,3S,4S,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)벤즈아마이드(9.2mg)를 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 11.31(s, 1H), 8.63(d, 1H, J=7.6Hz), 8.01(d, 2H, J=7.6Hz), 7.67-7.59(m, 1H), 7.56-7.47(m, 2H), 7.40(d, 1H, J=7.3Hz), 6.47(dd, 1H, J=10.9, 5.6Hz), 5.96(d, 1H, J=5.3Hz), 5.38-5.30(m, 1H), 5.20-4.95(m, 1H), 4.34-4.21(m, 1H), 3.83-3.62(m, 2H), 3.30-3.21(m, 1H).

MS(ESI m/z): 366(M+H)

RT(min): 0.88

참고예 6

[화학식 17]

아인산 다이페닐(272μL) 및 피리딘(1.8mL)의 혼합물에, tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트(400mg) 및 피리딘(1.8mL)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 물(712μL) 및 트라이에틸아민(712μL)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(클로로폼:메탄올=100:0~60:40)로 정제하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 하이드로젠 포스포네이트(283mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 626(M+H)

RT(min): 1.26

참고예 7

[화학식 18]

(2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-3-일 벤조에이트(3.90g), 2-사이아노에틸 N,N,N',N'-테트라아이소프로필포스포로다이아미다이트(5.00g), N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.2mL), 아세토나이트릴(28mL) 및 테트라하이드로퓨란(28mL)의 혼합물에, 1H-테트라졸(870mg)을 첨가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=50:50~0:100)로 정제하여, 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 메탄올, 아세트산 에틸에 용해한 후, 헥세인을 첨가하고, 석출시켜, (2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-((((2-사이아노에톡시)(다이아이소프로필아미노)포스포릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-3-일 벤조에이트(1.50g)를 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 11.37(s, 1H), 8.70-8.54(m, 1H), 8.07-7.39(m, 10H), 6.66-6.55(m, 1H), 5.93-5.80(m, 1H), 5.76-5.66(m, 1H), 5.60-5.48(m, 1H), 4.12-3.70(m, 5H), 3.65-3.48(m, 2H), 2.85-2.74(m, 2H), 1.18-1.09(m, 12H).

참고예 8-1

[화학식 19]

제1 공정

2-머캅토에탄올(1.5mL), 트라이에틸아민(4.0mL) 및 염화 메틸렌(55mL)의 혼합물에, -78℃에서 염화 피발로일(2.64mL)을 1시간 동안 천천히 적하하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물(30mL)을 첨가하고, 30분간 교반한 후, 아세트산 에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, S-(2-하이드록시에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트(3.69g)를 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 3.76(t, 2H, J=6.1Hz), 3.06(t, 2H, J=6.1Hz), 1.25(s, 9H).

제2 공정

S-(2-하이드록시에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트(1.62g), 트라이에틸아민(3.0mL) 및 테트라하이드로퓨란(25mL)의 혼합물에, 1,1-다이클로로-N,N-다이아이소프로필포스핀아민(1.01g) 및 테트라하이드로퓨란(35mL)의 혼합물을 -78℃에서 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과 분리한 후, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=96:4~75:25)로 정제하여, S,S'-((((다이아이소프로필아미노)포스핀다이일)비스(옥시))비스(에테인-2,1-다이일)) 비스(2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트)(751mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 4.24(t, 4H, J=7.3Hz), 3.79-3.59(m, 2H), 2.89-2.76(m, 4H), 1.27-1.15(m, 30H).

참고예 8-2

[화학식 20]

참고예 8-1과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

S,S'-((((다이아이소프로필아미노)포스핀다이일)비스(옥시))비스(에테인-2,1-다이일)) 비스(2-메틸프로페인싸이오에이트)

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 4.25(t, 4H, J=6.9Hz), 2.89-2.77(m, 4H), 2.63-2.47(m, 4H), 1.24-1.14(m, 24H).

참고예 8-3

[화학식 21]

참고예 8-1과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

S,S'-((((다이아이소프로필아미노)포스핀다이일)비스(옥시))비스(에테인-2,1-다이일)) 다이프로페인싸이오에이트

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 4.26(t, 4H, J=6.9Hz), 3.79-3.60(m, 2H), 2.90-2.73(m, 4H), 1.19(d, 12H, J=6.6Hz), 1.14(t, 6H, J=7.6Hz).

참고예 9-1

[화학식 22]

S-(2-하이드록시에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트(500mg), 피리딘(0.5mL) 및 염화 메틸렌(5.0mL)의 혼합물에, 파라톨루엔설폰일 클로라이드(881mg)를 첨가하고, 실온에서 19시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(5.0mL)을 첨가하고, 1.5시간 교반한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 1.0mol/L 염산, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, S-(2-(토실옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트(762mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.80(d, 2H, J=8.3Hz), 7.35(d, 2H, J=8.3Hz), 4.08(t, 2H, J=6.6Hz), 3.08(t, 2H, J=6.6Hz), 2.45(s, 3H), 1.18(s, 9H).

참고예 9-2

[화학식 23]

참고예 9-1과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

S-(4-(토실옥시)뷰틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트

MS(ESI m/z): 345(M+H)

RT(min): 1.90

참고예 10-1

[화학식 24]

질소 분위기하, 2,2'-다이설페인다이일다이에탄올(500mg) 및 테트라하이드로퓨란(5.0mL)의 혼합물에, 60% 수소화 나트륨(130mg)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응액에 아이오딘화 메틸(202μL)을 첨가하고, 3시간 교반한 후, 물을 첨가하며, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=72:28~51:49)로 정제하여, 2-((2-메톡시에틸)다이설판일)에탄올(187mg)을 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 3.95-3.85(m, 2H), 3.67(t, 2H, J=6.3Hz), 3.39(s, 3H), 2.91(t, 2H, J=6.3Hz), 2.88(t, 2H, J=5.6Hz), 2.23-2.15(m, 1H).

참고예 10-2

[화학식 25]

참고예 10-1과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

2-((2-(벤질옥시)에틸)다이설판일)에탄올

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.39-7.27(m, 5H), 4.56(s, 2H), 3.92-3.81(m, 2H), 3.75(t, 2H, J=6.3Hz), 2.94(t, 2H, J=6.3Hz), 2.83(t, 2H, J=5.9Hz), 2.12-1.95(m, 1H).

참고예 11-1

[화학식 26]

제1 공정

2-머캅토에탄올(980μL), 트라이에틸아민(3.9mL) 및 톨루엔(14mL)의 혼합물에, -78℃에서 아이소사이안산 에틸(1.1mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, S-(2-하이드록시에틸) 에틸카바모싸이오에이트(2.10g)를 얻었다.

제2 공정

S-(2-하이드록시에틸) 에틸카바모싸이오에이트(1.05g), 피리딘(1.1mL) 및 염화 메틸렌(14mL)의 혼합물에, 빙랭하에서 파라톨루엔설폰일 클로라이드(2.00g)를 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 30분간 교반한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 2-((에틸카바모일)싸이오)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(470mg)를 얻었다.

MS(ESI m/z): 304(M+H)

RT(min): 1.35

참고예 11-2

[화학식 27]

참고예 11-1과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

2-((아이소프로필카바모일)싸이오)에틸 4-메틸벤젠설포네이트

MS(ESI m/z): 318(M+H)

RT(min): 1.46

참고예 11-3

[화학식 28]

참고예 11-1과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

2-((사이클로헥실카바모일)싸이오)에틸 4-메틸벤젠설포네이트

MS(ESI m/z): 358(M+H)

RT(min): 1.60

참고예 12-1

[화학식 29]

질소 분위기하, 2-사이아노에틸 N,N-다이아이소프로필클로로포스포르아미다이트(223μL) 및 다이에틸에터(4.0mL)의 혼합물에, N,N-다이아이소프로필에틸아민(172μL), 1-도데칸올(224μL) 및 다이에틸에터(6.0mL)의 혼합물을 빙랭하에서 적하했다. 실온에서 2.5시간 교반한 후, 불용물을 여과 분리하고, 감압하 용매를 증류 제거하여, 2-사이아노에틸 도데실 N,N-다이아이소프로필포스포르아미다이트(298mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

참고예 12-2

[화학식 30]

참고예 12-1과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

2-사이아노에틸 2-에틸헥실 다이아이소프로필포스포르아미다이트

참고예 12-3

[화학식 31]

참고예 12-1과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

2-사이아노에틸 옥타데실 다이아이소프로필포스포르아미다이트

참고예 13-1

[화학식 32]

4-나이트로페닐 포스포르다이클로리데이트(5.12g)와 테트라하이드로퓨란(51mL)의 혼합물에, 빙랭하에서 피리딘(4.8mL)을 첨가했다. 빙랭하에서 30분간 교반한 후, 빙랭하에서 1,3-프로페인다이올(1.52g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하며, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=80:20~20:80)로 정제하여, 2-(4-나이트로페녹시)-1,3,2-다이옥사포스피네인 2-옥사이드(2.74g)를 백색 고체로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 260(M+H)

RT(min): 0.98

참고예 13-2

[화학식 33]

참고예 13-1과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

(2RS,4R)-2-(4-나이트로페녹시)-4-페닐-1,3,2-다이옥사포스피네인 2-옥사이드

MS(ESI m/z): 336(M+H)

RT(min): 1.39

참고예 13-3

[화학식 34]

참고예 13-1과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

(2RS,4RS)-4-(3-클로로페닐)-2-(4-나이트로페녹시)-1,3,2-다이옥사포스피네인 2-옥사이드

MS(ESI m/z): 370(M+H)

RT(min): 1.51

참고예 13-4

[화학식 35]

참고예 13-1과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

(RS)-2-(4-나이트로페녹시)-4H-벤조[d][1,3,2]다이옥사포스피닌 2-옥사이드

MS(ESI m/z): 308(M+H)

RT(min): 1.36

참고예 13-5

[화학식 36]

참고예 13-1과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

(RS)-8-메톡시-2-(4-나이트로페녹시)-4H-벤조[d][1,3,2]다이옥사포스피닌 2-옥사이드

MS(ESI m/z): 338(M+H)

RT(min): 1.34

참고예 14-1

[화학식 37]

에틸렌글라이콜(11.4mL), tert-뷰틸다이페닐클로로실레인(10.6mL) 및 염화 메틸렌(80mL)의 혼합물에, 이미다졸(8.30g)을 첨가하고, 실온에서 25분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화 메틸렌으로 추출하여, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=95:5~60:40)로 정제하여, 2-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)에탄올(3.87g)을 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.74-7.33(m, 10H), 3.80-3.73(m, 2H), 3.72-3.64(m, 2H), 1.07(s, 9H).

참고예 14-2

[화학식 38]

참고예 14-1과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

2-((2-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)에틸)다이설판일)에탄올

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.70-7.36(m, 10H), 3.90(t, 2H, J=6.6Hz), 3.87-3.79(m, 2H), 2.85(t, 2H, J=6.6Hz), 2.75(t, 2H, J=5.9Hz), 1.90(t, 1H, J=5.9Hz), 1.06(s, 9H).

참고예 15

[화학식 39]

2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스(100mg) 및 염화 메틸렌(1.5mL)의 혼합물에, 빙랭하에서 트라이클로로아세토나이트릴(115μL)을 첨가하고, 5분간 교반했다. 반응액에 다이아자바이사이클로운데센(10μL)을 첨가하고, 실온에서 40분간 교반하며, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=80:20~65:35)로 정제하여, (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(2,2,2-트라이클로로-1-이미노에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(95.0mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.70(s, 1H), 6.56(d, 1H, J=4.0Hz), 5.62-5.51(m, 1H), 5.22-5.07(m, 2H), 4.33-4.06(m, 3H), 2.12-1.96(m, 12H).

참고예 16-1

[화학식 40]

제1 공정

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(2,2,2-트라이클로로-1-이미노에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(525mg), 2-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)에탄올(318mg), 몰레큘러 시브 4A 및 염화 메틸렌(5.3mL)의 혼합물에, 빙랭하에서 삼불화 붕소 다이에틸에터 착체(54μL)를 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화 메틸렌으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=80:20~50:50)로 정제하여, (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(2-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(170mg)를 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.71-7.33(m, 10H), 5.26-4.96(m, 3H), 4.63(d, 1H, J=7.9Hz), 4.30-4.21(m, 1H), 4.14-4.07(m, 1H), 3.94-3.61(m, 5H), 2.13-1.93(m, 12H), 1.03(s, 9H).

제2 공정

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(2-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(170mg), 아세트산(31μL) 및 테트라하이드로퓨란(2.7mL)의 혼합물에, 1mol/L 테트라뷰틸암모늄플루오라이드/테트라하이드로퓨란 용액(540μL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=50:50~0:100)로 정제하여, (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(2-하이드록시에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(79.0mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 5.30-5.16(m, 1H), 5.11-4.97(m, 2H), 4.56(d, 1H, J=7.9Hz), 4.20(d, 2H, J=4.0Hz), 3.88-3.66(m, 5H), 2.13-1.97(m, 12H).

참고예 16-2

[화학식 41]

제1 공정

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(2,2,2-트라이클로로-1-이미노에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(525mg), 2-((2-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)에틸)다이설판일)에탄올(417mg), 몰레큘러 시브 4A 및 염화 메틸렌(5.3mL)의 혼합물에, 빙랭하에서 삼불화 붕소 다이에틸에터 착체(54μL)를 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화 메틸렌으로 추출하여, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=80:20~50:50)로 정제하여, (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(2-((2-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)에틸)다이설판일)에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(75.0mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.70-7.34(m, 10H), 5.24-4.94(m, 3H), 4.51(d, 1H, J=8.9Hz), 4.31-3.99(m, 3H), 3.92-3.64(m, 4H), 2.86-2.71(m, 4H), 2.15-1.98(m, 12H), 1.06(s, 9H).

제2 공정

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(2-((2-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)에틸)다이설판일)에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(75.0mg), 아세트산(12μL) 및 테트라하이드로퓨란(1.0mL)의 혼합물에, 1mol/L 테트라뷰틸암모늄플루오라이드/테트라하이드로퓨란 용액(540μL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=50:50~0:100)로 정제하여, (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(2-((2-하이드록시에틸)다이설판일)에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(33.0mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 5.26-5.17(m, 1H), 5.14-5.05(m, 1H), 5.04-4.96(m, 1H), 4.57-4.54(m, 1H), 4.32-2.82(m, 11H), 2.06-2.02(m, 12H).

실시예 1-1

[화학식 42]

제1 공정

(1) 다이클로로인산 페닐(600μL), L-알라닌벤질에스터 염산염(864mg) 및 염화 메틸렌(20mL)의 혼합물에, -78℃에서 트라이에틸아민(1.1mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 11분간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 다이에틸에터를 첨가하고, 불용물을 여과 분리했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, (2S)-벤질 2-(((RS)-클로로(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 조생성물로서 얻었다.

(2) 질소 분위기하, tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트(80.0mg) 및 테트라하이드로퓨란(2.0mL)의 혼합물에, -78℃에서 1.0mol/L tert-뷰틸마그네슘 클로라이드/테트라하이드로퓨란 용액(710μL)을 적하하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응액에, (1)에서 얻어진 (2S)-벤질 2-(((RS)-클로로(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(150mg) 및 테트라하이드로퓨란(900μL)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 40분간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, (2S)-벤질 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 얻었다.

MS(ESI m/z): 879(M+H)

RT(min): 2.06

제2 공정

(2S)-벤질 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 및 염화 메틸렌(1.4mL)의 혼합물에, 빙랭하에서 트라이플루오로아세트산(1.4mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올=100:0~85:15)로 정제하여, 무색 유상물을 얻었다. 얻어진 무색 유상물을 역상 분취 HPLC(0.1% 폼산 수용액-0.1% 폼산 아세토나이트릴 용액)로 정제하여 (2S)-벤질 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 폼산염(3.6mg)을 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.14(s, 1H), 8.16-7.99(m, 1H), 7.42-7.13(m, 10H), 6.69-6.58(m, 1H), 5.92-5.85(m, 1H), 5.15(s, 2H), 5.09-4.86(m, 1H), 4.45-4.17(m, 3H), 4.09-3.94(m, 1H), 3.61-3.48(m, 1H), 1.41-1.30(m, 3H).

MS(ESI m/z): 579(M+H)

RT(min): 1.13

실시예 1-2

실시예 1-1과 동일하게 하여, 표 1 및 표 2의 화합물을 얻었다.

[표 1]

[표 2]

실시예 2-1

[화학식 43]

제1 공정

(1) 다이클로로인산 페닐(300μL), L-페닐알라닌벤질에스터 염산염(460mg) 및 염화 메틸렌(10mL)의 혼합물에, -78℃에서 트라이에틸아민(553μL)을 첨가하여 15분간 교반하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 다이에틸에터를 첨가하고, 불용물을 여과 분리했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, (2S)-에틸 2-(((RS)-클로로(페녹시)포스포릴)아미노)-3-페닐프로파노에이트를 얻었다.

(2) 질소 분위기하, tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트(80.0mg) 및 테트라하이드로퓨란(2.0mL)의 혼합물에, -78℃에서 1.0mol/L tert-뷰틸마그네슘 클로라이드/테트라하이드로퓨란(710μL) 용액을 적하하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응액에, (1)에서 얻어진 (2S)-에틸 2-(((RS)-클로로(페녹시)포스포릴)아미노)-3-페닐프로파노에이트(150mg) 및 테트라하이드로퓨란(900μL)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 4시간 45분간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, (2S)-에틸 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-3-페닐프로파노에이트를 얻었다.

MS(ESI m/z): 893(M+H)

RT(min): 2.09

제2 공정

(2S)-에틸 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-3-페닐프로파노에이트 및 염화 메틸렌(1.4mL)의 혼합물에, 빙랭하에서 트라이플루오로아세트산(1.4mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 역상 분취 HPLC(0.1% 폼산 수용액-0.1% 폼산 아세토나이트릴 용액)로 정제하여 무색 유상물을 얻었다. 얻어진 무색 유상물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올=100:0~85:15)로 정제하여, (2S)-에틸 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-3-페닐프로파노에이트(2.3mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.05-7.97(m, 1H), 7.36-7.05(m, 10H), 6.70-6.58(m, 1H), 5.91-5.83(m, 1H), 5.07-4.86(m, 1H), 4.39-3.40(m, 7H), 3.15-3.01(m, 1H), 2.93-2.80(m, 1H), 1.22-1.13(m, 3H).

MS(ESI m/z): 593(M+H)

RT(min): 1.14

실시예 2-2

[화학식 44]

제1 공정

실시예 2-1의 제1 공정과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

(2S)-에틸 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-4-메틸펜타노에이트

MS(ESI m/z): 859(M+H)

RT(min): 2.12

제2 공정

실시예 2-1의 제2 공정과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

(2S)-에틸 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-4-메틸펜타노에이트

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.18-8.01(m, 1H), 7.41-7.14(m, 5H), 6.74-6.59(m, 1H), 5.93-5.86(m, 1H), 5.10-4.88(m, 1H), 4.50-3.52(m, 7H), 1.81-1.68(m, 1H), 1.59-1.45(m, 2H), 1.27-1.19(m, 3H), 0.96-0.77(m, 6H).

MS(ESI m/z): 559(M+H)

RT(min): 1.15

실시예 3-1

[화학식 45]

제1 공정

(1) L-알라닌벤질에스터 염산염(646mg), (4-클로로페닐)포스포릴 다이클로라이드(500μL) 및 염화 메틸렌(1.5mL)의 혼합물에, -78℃에서 트라이에틸아민(827μL)을 첨가하고 5분간 교반하며, 실온에서 70분간 교반했다. 반응액에 헥세인을 첨가하고, 불용물을 여과 분리했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, (2S)-벤질 2-(((RS)-클로로(4-클로로페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 얻었다.

(2) 질소 분위기하, tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트(448mg) 및 테트라하이드로퓨란(10.6mL)의 혼합물에, -78℃에서 1.0mol/L tert-뷰틸마그네슘 클로라이드/테트라하이드로퓨란 용액(2.0mL)을 적하하고, 5분간 교반했다. 반응액에, (1)에서 얻어진 (2S)-벤질 2-(((RS)-클로로(4-클로로페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 및 테트라하이드로퓨란(5.3mL)의 혼합물을 -78℃에서 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=80:20~0:100)로 정제하여, (2S)-벤질 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(4-클로로페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(539mg)를 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 913(M+H)

RT(min): 2.13

제2 공정

(2S)-벤질 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(4-클로로페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(514mg) 및 염화 메틸렌(1.5mL)의 혼합물에, 트라이플루오로아세트산(1.5mL)을 첨가한 후, 실온에서 40분간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올=100:0~50:50)로 정제하여, (2S)-벤질 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(4-클로로페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(135mg)를 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.08-8.00(m, 1H), 7.38-7.13(m, 9H), 6.71-6.59(m, 1H), 5.91-5.83(m, 1H), 5.16-4.84(m, 3H), 4.45-4.16(m, 3H), 4.09-3.93(m, 1H), 3.62-3.47(m, 1H), 1.40-1.34(m, 3H).

MS(ESI m/z): 613(M+H)

RT(min): 1.23

실시예 3-2

[화학식 46]

제1 공정

실시예 3-1의 제1 공정과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

(2S)-메틸 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트

MS(ESI m/z): 803(M+H)

RT(min): 1.89

제2 공정

실시예 3-1의 제2 공정과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

(2S)-메틸 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.15-8.05(m, 1H), 7.42-7.16(m, 5H), 6.73-6.61(m, 1H), 5.95-5.87(m, 1H), 5.12-4.83(m, 1H), 4.50-4.23(m, 3H), 4.05-3.91(m, 1H), 3.72-3.53(m, 4H), 1.40-1.29(m, 3H).

MS(ESI m/z): 503(M+H)

RT(min): 0.87

실시예 4-1

[화학식 47]

제1 공정

(1) L-알라닌사이클로뷰틸에스터(148mg) 및 염화 메틸렌(1.5mL)의 혼합물에, -78℃에서 다이클로로인산 페닐(153μL) 및 트라이에틸아민(143μL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 다이에틸에터를 첨가하고 불용물을 여과 분리했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, (2S)-사이클로뷰틸 2-(((RS)-클로로(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 얻었다.

(2) 질소 분위기하, tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트(100mg) 및 테트라하이드로퓨란(2.0mL)의 혼합물에, -78℃에서 1.0mol/L tert-뷰틸마그네슘 클로라이드/테트라하이드로퓨란 용액(500μL)을 적하하고, 30분간 교반했다. 반응액에, (1)에서 얻어진 (2S)-사이클로뷰틸 2-(((RS)-클로로(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 및 테트라하이드로퓨란(2.0mL)의 혼합물을 -78℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸 =100:0~70:30)로 정제하여, (2S)-사이클로뷰틸 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(33.7mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 843(M+H)

RT(min): 1.76

제2 공정

(2S)-사이클로뷰틸 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(33.7mg) 및 염화 메틸렌(1.0mL)의 혼합물에, 트라이플루오로아세트산(1.0mL)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 염화 메틸렌(2.0mL) 및 트라이에틸아민(1.0mL)을 첨가하고, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올=100:0~80:20)로 정제하여, (2S)-사이클로뷰틸 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(11.3mg)를 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.13-8.00(m, 1H), 7.42-7.32(m, 2H), 7.29-7.15(m, 3H), 6.72-6.60(m, 1H), 5.93-5.84(m, 1H), 5.11-4.89(m, 2H), 4.49-4.21(m, 3H), 3.99-3.86(m, 1H), 3.66-3.51(m, 1H), 2.39-2.24(m, 2H), 2.15-1.97(m, 2H), 1.86-1.71(m, 1H), 1.70-1.58(m, 1H), 1.39-1.27(m, 3H).

MS(ESI m/z): 543(M+H)

RT(min): 1.09

실시예 4-2

[화학식 48]

제1 공정

실시예 4-1의 제1 공정과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

(2S)-사이클로헥실 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트

MS(ESI m/z): 871(M+H)

RT(min): 1.72

제2 공정

실시예 4-1의 제2 공정과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

(2S)-사이클로헥실 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.12-8.02(m, 1H), 7.41-7.32(m, 2H), 7.28-7.15(m, 3H), 6.72-6.60(m, 1H), 5.92-5.85(m, 1H), 5.10-4.90(m, 1H), 4.81-4.66(m, 1H), 4.49-4.23(m, 3H), 3.99-3.86(m, 1H), 3.65-3.50(m, 1H), 1.88-1.66(m, 4H), 1.58-1.23(m, 9H).

MS(ESI m/z): 571(M+H)

RT(min): 1.27

실시예 5-1

[화학식 49]

제1 공정

(1) 옥시 염화 인(139μL) 및 염화 메틸렌(15mL)의 혼합물에, -78℃에서 4-아이오도페놀(330mg) 및 트라이에틸아민(207μL)을 첨가하고, 5분간 교반했다. 반응액을 실온에서 10분간 교반하며, -78℃에서 L-알라닌벤질에스터 염산염(324mg) 및 트라이에틸아민(415μL)을 첨가하고, 5분간 교반했다. 실온에서 30분간 교반한 후, 반응액에 헥세인을 첨가하고, 불용물을 여과 분리했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, (2S)-벤질 2-(((RS)-클로로(4-아이오도페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 얻었다.

(2) 질소 분위기하, tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트(185mg) 및 테트라하이드로퓨란(4.5mL)의 혼합물에, -78℃에서 1.0mol/L tert-뷰틸마그네슘 클로라이드/테트라하이드로퓨란 용액(833μL)을 적하하고, 5분간 교반했다. 반응액에, (1)에서 얻어진 (2S)-벤질 2-(((RS)-클로로(4-아이오도페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 및 테트라하이드로퓨란(2.2mL)의 혼합물을 -78℃에서 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=80:20~0:100)로 정제하여, (2S)-벤질 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(4-아이오도페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(123mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 1005(M+H)

RT(min): 2.14

제2 공정

(2S)-벤질 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(4-아이오도페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(123mg) 및 염화 메틸렌(1.0mL)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(1.0mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올=100:0~50:50)로 정제하여, (2S)-벤질 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(4-아이오도페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(68.0mg)를 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD)δ: 8.11-7.99(m, 1H), 7.89-7.79(m, 1H), 7.50-7.24(m, 7H), 6.99-6.88(m, 1H), 6.73-6.58(m, 1H), 5.94-5.83(m, 1H), 5.21-4.83(m, 3H), 4.50-4.02(m, 4H), 3.70-3.48(m, 1H), 1.46-1.31(m, 3H).

MS(ESI m/z): 705(M+H)

RT(min): 1.26

실시예 5-2

실시예 5-1과 동일하게 하여, 표 3, 표 4-1 및 표 4-2의 화합물을 얻었다.

[표 3]

[표 4-1]

[표 4-2]

실시예 6-1

[화학식 50]

제1 공정

(1) 질소 분위기하, 옥시 염화 인(96μL) 및 염화 메틸렌(2.0mL)의 혼합물에, -78℃에서 4-클로로-3-플루오로페놀(146mg) 및 트라이에틸아민(150μL)을 첨가하고, 1시간 교반했다. 반응액에, -78℃에서 L-알라닌벤질에스터 염산염(226mg) 및 트라이에틸아민(300μL)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 다이에틸에터를 첨가하고, 불용물을 여과 분리했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, (2S)-벤질 2-(((RS)-클로로(4-클로로-3-플루오로페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 얻었다.

(2) 질소 분위기하, tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트(100mg) 및 테트라하이드로퓨란(2.0mL)의 혼합물에, -78℃에서 1.0mol/L tert-뷰틸마그네슘 클로라이드/테트라하이드로퓨란 용액(500μL)을 적하하고, 30분간 교반했다. 반응액에, (1)에서 얻어진 (2S)-벤질 2-(((RS)-클로로(4-클로로-3-플루오로페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 및 테트라하이드로퓨란(2.0mL)의 혼합물을 -78℃에서 첨가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=100:0~70:30)로 정제하여, (2S)-벤질 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(4-클로로-3-플루오로페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(79.7mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 931(M+H)

RT(min): 2.14

제2 공정

(2S)-벤질 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(4-클로로-3-플루오로페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(79.7mg) 및 염화 메틸렌(1.0mL)의 혼합물에, 트라이플루오로아세트산(1.0mL)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 염화 메틸렌(2.0mL) 및 트라이에틸아민(1.0mL)을 첨가하고, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올=100:0~80:20)로 정제하여, (2S)-벤질 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(4-클로로-3-플루오로페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(23.2mg)를 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.09-7.99(m, 1H), 7.48-7.40(m, 1H), 7.39-7.29(m, 5H), 7.23-7.12(m, 1H), 7.10-7.01(m, 1H), 6.71-6.61(m, 1H), 5.92-5.86(m, 1H), 5.19-5.04(m, 3H), 4.45-4.19(m, 3H), 4.14-3.97(m, 1H), 3.63-3.51(m, 1H), 1.43-1.34(m, 3H).

MS(ESI m/z): 631(M+H)

RT(min): 1.32, 1.33

실시예 6-2

실시예 6-1과 동일하게 하여, 표 5 및 표 6의 화합물을 얻었다.

[표 5]

[표 6]

실시예 6-3

[화학식 51]

제1 공정

실시예 6-1의 제1 공정과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

(2S)-벤질 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(피리딘-3-일옥시)포스포릴)아미노)프로파노에이트

MS(ESI m/z): 780(M+H)

RT(min): 1.59

제2 공정

실시예 6-1의 제2 공정과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

(2S)-벤질 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(피리딘-3-일옥시)포스포릴)아미노)프로파노에이트

MS(ESI m/z): 580(M+H)

RT(min): 0.93

실시예 7-1

[화학식 52]

제1 공정

질소 분위기하, 옥시 염화 인(84μL) 및 염화 메틸렌(2.2mL)의 혼합물에, -78℃에서 트라이에틸아민(620μL)을 첨가한 후, tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트(500mg) 및 염화 메틸렌(2.2mL)의 혼합물을 첨가하고, 1시간 교반했다. 반응액에, L-알라닌벤질에스터 염산염(192mg) 및 염화 메틸렌(0.9mL)의 혼합물을 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반했다. 물(0.5mL)을 첨가하고, 1.5시간 교반하여, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(클로로폼:메탄올=95:5~70:30)로 정제하여, (2S)-벤질 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(하이드록시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(308mg)를 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 803(M+H)

RT(min): 1.70

제2 공정

(2S)-벤질 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(하이드록시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(20.0mg), N,N-다이아이소프로필에틸아민(17μL) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(1.0mL)의 혼합물에, 클로로메틸 아이소프로필 카보네이트(10μL)를 첨가하고, 80℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 실온에서 물을 첨가하고, 아세트산 아이소프로필로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에, 염화 메틸렌(0.5mL) 및 트라이플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 트라이에틸아민(2.0mL)을 첨가하고, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(클로로폼:메탄올=95:5~88:12)로 정제하여, (2S)-벤질 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(((아이소프로폭시카보닐)옥시)메톡시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(6.0mg)를 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.11-8.02(m, 1H), 7.41-7.27(m, 5H), 6.72-6.58(m, 1H), 5.92(d, 1H, J=7.9Hz), 5.64-5.51(m, 2H), 5.18(s, 2H), 5.10-4.88(m, 1H), 4.47-4.36(m, 1H), 4.34-4.11(m, 2H), 4.05-3.89(m, 1H), 3.70-3.42(m, 2H), 1.41(d, 3H, J=7.3Hz), 1.28(d, 6H, J=6.6Hz).

MS(ESI m/z): 619(M+H)

RT(min): 1.17

실시예 7-2

[화학식 53]

제1 공정

실시예 7-1의 제1 공정과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

(2S)-아이소프로필 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(하이드록시)포스포릴)아미노)프로파노에이트

MS(ESI m/z): 755(M+H)

RT(min): 1.61

제2 공정

실시예 7-1의 제2 공정과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

(2S)-아이소프로필 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(((아이소프로폭시카보닐)옥시)메톡시)포스포릴)아미노)프로파노에이트

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.14-8.01(m, 1H), 6.74-6.58(m, 1H), 5.97-5.88(m, 1H), 5.69-5.54(m, 2H), 5.11-4.78(m, 3H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.38-4.15(m, 2H), 3.94-3.77(m, 1H), 3.65-3.50(m, 1H), 1.44-1.34(m, 3H), 1.33-1.16(m, 12H).

MS(ESI m/z): 571(M+H)

RT(min): 1.05

실시예 7-3

실시예 7-1의 제2 공정과 동일하게 하여, 표 7의 화합물을 얻었다.

[표 7]

실시예 8

[화학식 54]

제1 공정

tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트(100mg), 1H-테트라졸(49.9mg) 및 아세토나이트릴(0.5mL)의 혼합물에, S,S'-((((다이아이소프로필아미노)포스핀다이일)비스(옥시))비스(에테인-2,1-다이일)) 비스(2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트)(161mg) 및 아세토나이트릴(0.5mL)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 21.5시간 교반했다. 반응액에 메타클로로과벤조산(88.0mg)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(1.0mL) 및 아황산 나트륨(10.0mg)을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반하여, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=71:29~50:50)로 정제하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(S-피발로일-2-머캅토에탄-1-일) 포스페이트(54.0mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 930(M+H)

RT(min): 2.26

제2 공정

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(S-피발로일-2-머캅토에탄-1-일) 포스페이트(25.0mg) 및 염화 메틸렌(0.5mL)의 혼합물에, 트라이플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 정치했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸(1.0mL)을 첨가하고, 교반하여, 4.0mol/L 염화 수소/1,4-다이옥세인 용액(10μL)을 첨가했다. 반응액에 헥세인(0.5mL)을 첨가하고, 1시간 교반한 후, 석출한 고체를 여과 채취하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(S-피발로일-2-머캅토에탄-1-일) 포스페이트의 염산염(12.0mg)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 9.36-9.15(m, 1H), 8.39-8.25(m, 1H), 8.19(d, 1H, J=7.6Hz), 6.42(dd, 1H, J=16.2, 5.0Hz), 6.32-6.17(m, 1H), 6.09(d, 1H, J=7.6Hz), 5.20-4.96(m, 1H), 4.55-4.42(m, 1H), 4.39-4.21(m, 6H), 3.68-2.96(m, 5H), 1.16(s, 18H).

MS(ESI m/z): 630(M+H)

RT(min): 1.32

실시예 9-1

[화학식 55]

제1 공정

tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트(50.0mg), 1H-테트라졸(24.9mg) 및 아세토나이트릴(0.5mL)의 혼합물에, S,S'-((((다이아이소프로필아미노)포스핀다이일)비스(옥시))비스(에테인-2,1-다이일)) 비스(2-메틸프로페인싸이오에이트)(75.8mg) 및 아세토나이트릴(0.4mL)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액에 아이오딘(57.4mg), 물(90μL) 및 피리딘(0.9mL)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 아황산 나트륨(10.0mg)을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=70:30~50:50)로 정제하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(S-아이소뷰티릴-2-머캅토에탄-1-일) 포스페이트(63.3mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 902(M+H)

RT(min): 2.14

제2 공정

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(S-아이소뷰티릴-2-머캅토에탄-1-일) 포스페이트(61.3mg) 및 염화 메틸렌(0.5mL)의 혼합물에, 트라이플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물과 아세트산 에틸(1.0mL)의 혼합물에, 4.0mol/L 염화 수소/1,4-다이옥세인 용액(26μL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 헥세인(1.5mL)을 첨가하고, 1시간 교반하며, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸(1.0mL)을 첨가하고, 30분간 교반한 후, 석출한 고체를 여과 채취하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(S-아이소뷰티릴-2-머캅토에탄-1-일) 포스페이트의 염산염(13.7mg)을 백색 고체로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 602(M+H)

RT(min): 1.21

실시예 9-2

실시예 9-1과 동일하게 하여, 표 8 및 표 9의 화합물을 얻었다.

[표 8]

[표 9]

실시예 10-1

[화학식 56]

제1 공정

(1) 질소 분위기하, 2-사이아노에틸 N,N-다이아이소프로필클로로포스포르아미다이트(200mg), 트라이에틸아민(1.5mL) 및 테트라하이드로퓨란(2.0mL)의 혼합물에, 빙랭하에서 S-(2-하이드록시에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트(137mg) 및 테트라하이드로퓨란(0.5mL)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 불용물을 여과 분리한 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, S-(2-(((2-사이아노에톡시)(다이아이소프로필아미노)포스피노)옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트를 얻었다.

(2) (1)에서 얻어진 S-(2-(((2-사이아노에톡시)(다이아이소프로필아미노)포스피노)옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트, tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트(316mg) 및 테트라하이드로퓨란(3.0mL)의 혼합물에, 1H-테트라졸(118mg)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에, 아이오딘(214mg), 물(0.1mL) 및 피리딘(1.0mL)의 혼합물을 첨가하고, 30분간 교반했다. 반응액에 아황산 나트륨(213mg)을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(2-사이아노에톡시)포스포릴)옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트(593mg)를 얻었다.

MS(ESI m/z): 839(M+H)

RT(min): 2.05

제2 공정

S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(2-사이아노에톡시)포스포릴)옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트(593mg) 및 7.0mol/L 암모니아/메탄올 용액(3.0mL)의 혼합물을, 실온에서 1시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(하이드록시)포스포릴)옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트의 암모늄염(459mg)을 얻었다.

MS(ESI m/z): 786(M+H)

RT(min): 1.59

제3 공정

S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(하이드록시)포스포릴)옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트의 암모늄염(50.0mg), 클로로메틸 아이소프로필 카보네이트(27μL), N,N-다이아이소프로필에틸아민(43μL) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(0.5mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 실온에서 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, (((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(2-(피발로일싸이오)에톡시)포스포릴)옥시)메틸 피발레이트를 얻었다.

MS(ESI m/z): 900(M+H)

RT(min): 2.21

제4 공정

(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(2-(피발로일싸이오)에톡시)포스포릴)옥시)메틸 피발레이트 및 염화 메틸렌(0.5mL)의 혼합물에, 트라이플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 트라이에틸아민(2.0mL)을 첨가하고, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(클로로폼:메탄올=95:5~88:12)로 정제하여, (((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(2-(피발로일싸이오)에톡시)포스포릴)옥시)메틸 피발레이트(12.8mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.06-7.95(m, 1H), 6.76-6.60(m, 1H), 6.10-5.98(m, 1H), 5.73-5.58(m, 2H), 5.27-5.01(m, 1H), 4.63-4.51(m, 1H), 4.42-4.05(m, 4H), 3.75-3.64(m, 1H), 3.21-3.03(m, 3H), 1.23(s, 18H).

MS(ESI m/z): 600(M+H)

RT(min): 1.35

실시예 10-2

[화학식 57]

제1 공정

실시예 10-1의 제3 공정과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(((아이소프로폭시카보닐)옥시)메톡시)포스포릴)옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트

MS(ESI m/z): 902(M+H)

RT(min): 2.14

제2 공정

실시예 10-1의 제4 공정과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(((아이소프로폭시카보닐)옥시)메톡시)포스포릴)옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.03-7.92(m, 1H), 6.85-6.72(m, 1H), 5.99-5.89(m, 1H), 5.72-5.60(m, 2H), 5.27-5.03(m, 1H), 5.01-4.86(m, 1H), 4.66-4.52(m, 1H), 4.42-4.07(m, 4H), 3.75-3.64(m, 1H), 3.21-3.08(m, 2H), 1.32(d, 6H, J=6.6Hz), 1.24(s, 9H).

MS(ESI m/z): 602(M+H)

RT(min): 1.22

실시예 11-1

[화학식 58]

제1 공정

질소 분위기하, 옥시 염화 인(84μL) 및 염화 메틸렌(2.2mL)의 혼합물에, -78℃에서 트라이에틸아민(620μL)을 첨가한 후, tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트(500mg) 및 염화 메틸렌(2.2mL)의 혼합물을 첨가하고, 1시간 교반했다. 반응액에, 물(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(클로로폼:메탄올=95:5~70:30)로 정제하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 다이하이드로젠 포스페이트(306mg)를 얻었다.

MS(ESI m/z): 642(M+H)

RT(min): 1.33

제2 공정

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 다이하이드로젠 포스페이트(100mg), 클로로메틸 아이소프로필 카보네이트(124μL), N,N-다이아이소프로필에틸아민(221μL) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(1.0mL)의 혼합물을 60℃에서 4.5시간 교반하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 실온에서 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여, 유기층을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물과 염화 메틸렌(0.5mL)의 혼합물에, 트라이플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 트라이에틸아민(2.0mL)을 첨가하고, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(클로로폼:메탄올=100:0~70:30)로 정제하여, (((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(하이드록시)포스포릴)옥시)메틸 아이소프로필 카보네이트(2.8mg) 및 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(아이소프로필옥시카보닐옥시메틸) 포스페이트(1.8mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

실시예 11-1-1

(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(하이드록시)포스포릴)옥시)메틸 아이소프로필 카보네이트

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.31-8.23(m, 1H), 6.62-6.52(m, 1H), 5.99-5.92(m, 1H), 5.57-5.47(m, 2H), 5.09-4.89(m, 1H), 4.51-4.38(m, 1H), 4.15-4.05(m, 2H), 3.55-3.26(m, 2H), 1.27(d, 6H, J=5.9Hz).

MS(ESI m/z): 458(M+H)

RT(min): 0.63

실시예 11-1-2

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(아이소프로필옥시카보닐옥시메틸) 포스페이트

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.00(dd, 1H, J=7.6, 1.7Hz), 6.84(dd, 1H, J=21.8, 4.0Hz), 5.78(d, 1H, J=7.6Hz), 5.74-5.61(m, 5H), 5.24-5.02(m, 1H), 5.01-4.87(m, 2H), 4.66-4.58(m, 1H), 4.39-4.28(m, 2H), 3.72-3.59(m, 1H), 1.33(d, 12H).

MS(ESI m/z): 574(M+H)

RT(min): 1.08

실시예 11-2

실시예 11-1의 제2 공정과 동일하게 하여, 표 10의 화합물을 얻었다.

[표 10]

실시예 12-1

[화학식 59]

제1 공정

질소 분위기하, 옥시 염화 인(84μL) 및 염화 메틸렌(2.2mL)의 혼합물에, -78℃에서 트라이에틸아민(620μL)을 첨가한 후, tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)-테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트(500mg) 및 염화 메틸렌(2.2mL)의 혼합물을 첨가하고, 1시간 교반했다. 반응액에, 2,2'-다이설페인다이일다이에탄올(685mg) 및 염화 메틸렌(2.2mL)의 혼합물을 -78℃에서 첨가하여, 1.5시간 교반하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 2시간 교반하여, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(클로로폼:메탄올=100:0~70:30)로 정제하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(2-((2-하이드록시에틸)다이설판일)에틸) 포스페이트(218mg)를 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 914(M+H)

RT(min): 1.71

제2 공정

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(2-((2-하이드록시에틸)다이설판일)에틸) 포스페이트(50.0mg) 및 염화 메틸렌(0.5mL)의 혼합물에, 트라이플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 트라이에틸아민(2.0mL)을 첨가하고, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(클로로폼:메탄올=90:10~70:30)로 정제하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(2-((2-하이드록시에틸)다이설판일)에틸) 포스페이트(2.6mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.08(dd, 1H, J=7.3, 2.0Hz), 6.69(dd, 1H, J=19.5, 4.3Hz), 5.94(d, 1H, J=7.3Hz), 5.12-4.89(m, 1H), 4.51-4.26(m, 7H), 3.79(t, 4H, J=6.3Hz), 3.68-3.59(m, 1H), 3.04(t, 4H, J=6.3Hz), 2.87(t, 4H, J=6.3Hz).

MS(ESI m/z): 614(M+H)

RT(min): 0.80

실시예 12-2

실시예 12-1과 동일하게 하여, 표 11 및 표 12의 화합물을 얻었다.

[표 11]

[표 12]

실시예 13-1

[화학식 60]

제1 공정

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(2-((2-하이드록시에틸)다이설판일)에틸) 포스페이트(100mg), 트라이에틸아민(68.7μL) 및 테트라하이드로퓨란(1.0mL)의 혼합물에, 빙랭하에서 염화 피발로일(36μL)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응액에, 빙랭하에서 트라이에틸아민(137μL) 및 염화 피발로일(73μL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하며, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 30분간 교반한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(2-((2-피발로일옥시에틸)다이설판일)에틸) 포스페이트를 얻었다.

MS(ESI m/z): 1082(M+H)

RT(min): 2.33

제2 공정

제1 공정에서 얻어진, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(2-((2-피발로일옥시에틸)다이설판일)에틸) 포스페이트 및 염화 메틸렌(1.0mL)의 혼합물에, 트라이플루오로아세트산(1.0mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 트라이에틸아민(2.0mL)을 첨가하고, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(클로로폼:메탄올=94:6~70:30)로 정제하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(2-((2-피발로일옥시에틸)다이설판일)에틸) 포스페이트(1.7mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.07(dd, 1H, J=7.3, 2.0Hz), 6.69(dd, 1H, J=19.5, 4.3Hz), 5.93(d, 1H, J=7.3Hz), 5.11-4.90(m, 1H), 4.51-4.26(m, 11H), 3.70-3.59(m, 1H), 3.05(t, 4H, J=5.9Hz), 2.99(t, 4H, J=6.3Hz), 1.20(s, 18H).

MS(ESI m/z): 782(M+H)

RT(min): 1.67

실시예 13-2

실시예 13-1과 동일하게 하여, 표 13 및 표 14의 화합물을 얻었다.

[표 13]

[표 14]

실시예 14-1

[화학식 61]

제1 공정

(1) 질소 분위기하, 다이클로로인산 페닐(58μL), 트라이에틸아민(99μL) 및 염화 메틸렌(1.0mL)의 혼합물에, S-(2-하이드록시에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트(57.8mg) 및 염화 메틸렌(1.0mL)의 혼합물을 빙랭하에서 첨가하고 빙랭하에서 2시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 메틸 tert-뷰틸 에터(5.0mL)를 첨가하고, 불용물을 여과 분리했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, S-(2-(((RS)-클로로(페녹시)포스포릴)옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트를 얻었다.

(2) 질소 분위기하, tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)-테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트(100mg) 및 테트라하이드로퓨란(1.0mL)의 혼합물에, -78℃에서 1.0mol/L tert-뷰틸마그네슘 클로라이드/테트라하이드로퓨란 용액(214μL)을 첨가하고, 30분간 교반했다. 반응액에, (1)에서 얻은 S-(2-((클로로(페녹시)포스포릴)옥시)에틸)2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트 및 테트라하이드로퓨란(1.0mL)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 42시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여, 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트를 조생성물로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 862(M+H)

RT(min): 2.18

제2 공정

제1 공정에서 얻어진, S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트 및 염화 메틸렌(0.5mL)의 혼합물에, 트라이플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(클로로폼:메탄올=100:0~70:30)로 정제하여, S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트(1.7mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.08-7.99(m, 1H), 7.46-7.21(m, 5H), 6.73-6.62(m, 1H), 5.89(d, 1H, J=7.3Hz), 5.37-5.04(m, 1H), 4.55-4.32(m, 3H), 4.31-4.20(m, 2H), 3.68-3.58(m, 1H), 3.19(t, 2H, J=6.3Hz), 1.24-1.15(m, 9H).

MS(ESI m/z): 562(M+H)

RT(min): 1.28

실시예 14-2

[화학식 62]

제1 공정

실시예 14-1의 제1 공정과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

S-(4-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)옥시)뷰틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트

MS(ESI m/z): 890(M+H)

RT(min): 2.24

제2 공정

실시예 14-1의 제2 공정과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

S-(4-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)옥시)뷰틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.08-7.99(m, 1H), 7.46-7.19(m, 5H), 6.73-6.61(m, 1H), 5.89(d, 1H, J=7.9Hz), 5.10-4.96(m, 1H), 4.53-4.31(m, 3H), 4.29-4.19(m, 2H), 3.68-3.58(m, 1H), 2.86(t, 2H, J=6.9Hz), 1.84-1.55(m, 4H), 1.21(s, 9H).

MS(ESI m/z): 590(M+H)

RT(min): 1.38

실시예 15-1

[화학식 63]

L-페닐알라닌에틸에스터 염산염(644mg), 옥시 염화 인(130μL) 및 염화 메틸렌(5.6mL)의 혼합물에, -78℃에서 트라이에틸아민(775μL)을 첨가하고, 실온에서 25분간 교반했다. 반응액에 4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)피리미딘-2(1H)-온의 메테인설폰산염(100mg) 및 트라이에틸아민(775μL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하며, 클로로폼으로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올=100:0~85:15)로 정제하여, 무색 유상물을 얻었다. 얻어진 무색 유상물을 역상 분취 HPLC(0.1% 폼산 수용액-0.1% 폼산 아세토나이트릴 용액)로 정제하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 N,N'-비스((1S)-1-에톡시카보닐-2-페닐에탄-1-일)포스포로다이아미데이트의 폼산염(3.2mg)을 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.32(d, 1H, J=7.6Hz), 8.12(s, 1H), 7.28-7.04(m, 10H), 6.62-6.49(m, 1H), 5.92(d, 1H, J=7.6Hz), 5.19-4.93(m, 1H), 4.50-4.37(m, 1H), 4.22-4.07(m, 4H), 4.01-3.90(m, 2H), 3.87-3.80(m, 2H), 3.44-3.33(m, 1H), 3.27-3.13(m, 4H), 1.39-1.18(m, 3H), 1.14-1.02(m, 3H).

MS(ESI m/z): 692(M+H)

RT(min): 1.27

실시예 15-2

[화학식 64]

실시예 15-1과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 N,N'-비스((1S)-1-에톡시카보닐-3-메틸뷰탄-1-일)포스포로다이아미데이트의 폼산염

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.55-8.42(m, 1H), 6.61-6.48(m, 1H), 6.24-6.11(m, 1H), 5.13-4.90(m, 1H), 4.45-4.31(m, 1H), 4.17(q, 2H, J=7.0Hz), 4.02(q, 2H, J=7.3Hz), 3.96-3.76(m, 4H), 3.42-3.32(m, 1H), 1.92-1.75(m, 1H), 1.75-1.60(m, 1H), 1.60-1.45(m, 4H), 1.35-1.09(m, 6H), 1.01-0.91(m, 6H), 0.91-0.76(m, 6H).

MS(ESI m/z): 624(M+H)

RT(min): 1.27

실시예 16-1

[화학식 65]

제1 공정

질소 분위기하, 옥시 염화 인(17μL)과 염화 메틸렌(0.9mL)의 혼합물에, -78℃에서 트라이에틸아민(248μL)을 첨가한 후, tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트(50.0mg) 및 염화 메틸렌(0.9mL)의 혼합물을 첨가하고, 30분간 교반했다. 반응액에, L-알라닌벤질에스터 염산염(76.8mg) 및 염화 메틸렌(1.7mL)의 혼합물을 -78℃에서 첨가하고, 20분간 교반한 후, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여, 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 N,N'-비스((1S)-1-벤질옥시카보닐에탄-1-일)포스포로다이아미데이트를 얻었다.

MS(ESI m/z): 964(M+H)

RT(min): 2.05

제2 공정

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 N,N'-비스((1S)-1-벤질옥시카보닐에탄-1-일)포스포로다이아미데이트와 염화 메틸렌(0.5mL)의 혼합물에, 트라이플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(클로로폼:메탄올=94:6~86:14)로 정제하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 N,N'-비스((1S)-1-벤질옥시카보닐에탄-1-일)포스포로다이아미데이트(6.0mg)를 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 7.88-7.82(m, 1H), 7.39-7.18(m, 12H), 6.53(dd, 1H, J=17.8, 4.6Hz), 6.01(d, 1H, J=4.6Hz), 5.79(d, 1H, J=7.3Hz), 5.16-4.81(m, 7H), 4.36-4.25(m, 1H), 4.18-4.05(m, 1H), 3.99-3.76(m, 3H), 3.52-3.24(m, 1H), 1.33-1.21(m, 6H).

MS(ESI m/z): 664(M+H)

RT(min): 1.21

실시예 16-2

실시예 16-1과 동일하게 하여, 표 15 및 표 16의 화합물을 얻었다.

[표 15]

[표 16]

실시예 17

[화학식 66]

4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)피리미딘-2(1H)-온의 메테인설폰산염(50.0mg), 클로로인산 다이페닐(35μL) 및 피리딘(1.0mL)의 혼합물에, N,N-다이메틸아미노피리딘(1.7mg)을 첨가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액에 클로로인산 다이페닐(35μL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 메탄올(35μL)을 첨가한 후, 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올=90:10~81:19)로 정제하여, 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 역상 분취 HPLC(0.1% 폼산 수용액-0.1% 폼산 아세토나이트릴 용액)로 정제하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 다이페닐 포스페이트의 폼산염(2.0mg)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.12(s, 1H), 7.89-7.71(m, 1H), 7.39-7.10(m, 12H), 7.06-6.93(m, 1H), 6.68-6.49(m, 1H), 5.94-5.77(m, 1H), 5.19-4.88(m, 1H), 4.50-4.22(m, 3H), 3.72-3.59(m, 1H).

MS(ESI m/z): 494(M+H)

RT(min): 1.08

실시예 18

[화학식 67]

(2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-(((다이-tert-뷰톡시포스포릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-3-일 벤조에이트(50.0mg)의 메탄올(1.0mL) 현탁액에, 28% 나트륨메톡사이드/메탄올 용액(15.0mL)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 아세트산(30μL)을 첨가하고, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올=100:0~70:30)로 정제하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 다이-tert-뷰틸 포스페이트(28.8mg)를 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 7.92-7.87(m, 1H), 7.33-7.21(m, 2H), 6.53(dd, 1H, J=17.1, 5.1Hz), 6.06(d, 1H, J=4.8Hz), 5.78(d, 1H, J=7.2Hz), 5.08-4.86(m, 1H), 4.36-4.25(m, 1H), 4.25-4.14(m, 1H), 4.10-3.98(m, 1H), 3.48-3.38(m, 1H), 1.43(s, 18H).

MS(ESI m/z): 454(M+H)

RT(min): 0.93

실시예 19-1

[화학식 68]

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 다이하이드로젠 포스페이트(100mg), 2-((에틸카바모일)싸이오)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(445mg), N,N-다이아이소프로필에틸아민(250μL) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(1.0mL)의 혼합물을 80℃에서 6시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(클로로폼:메탄올=86:14~39:61)로 정제하여, S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(하이드록시)포스포릴)옥시)에틸) 에틸카바모싸이오에이트(2.9mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.30(d, 1H, J=7.3Hz), 6.56(dd, 1H, J=13.2, 5.3Hz), 5.98(d, 1H, J=7.9Hz), 5.11-4.87(m, 1H), 4.49-4.38(m, 1H), 4.19-4.07(m, 2H), 4.04-3.91(m, 2H), 3.57-3.41(m, 1H), 3.27-3.07(m, 4H), 1.10(t, 3H, J=7.3Hz).

MS(ESI m/z): 473(M+H)

RT(min): 0.56

실시예 19-2

실시예 19-1과 동일하게 하여, 표 17의 화합물을 얻었다.

[표 17]

실시예 20-1

[화학식 69]

제1 공정

(2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-3-일 벤조에이트(100mg), 2-사이아노에틸 옥타데실 다이아이소프로필포스포르아미다이트(314mg), 1H-테트라졸(100mg) 및 염화 메틸렌(4.0mL)의 혼합물을, 실온에서 5시간 교반했다. 14.5시간 정치한 후, -78℃에서 메타클로로과벤조산(60.0mg)을 첨가하고, 1.5시간 동안 -10℃로 승온하며, 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화 메틸렌으로 추출하여, 유기층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 10% 아황산 수소 나트륨 수용액 및 물로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=57:43~0:100)로 정제하여, (2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-((((RS)-(2-사이아노에톡시)(옥타데실옥시)포스포릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-3-일 벤조에이트(41.0mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 855(M+H)

RT(min): 2.64

제2 공정

(2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-((((RS)-(2-사이아노에톡시)(옥타데실옥시)포스포릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-3-일 벤조에이트(41.0mg) 및 7.0mol/L 암모니아/메탄올 용액(4.0mL)의 혼합물을, 실온에서 10시간 교반했다. 12시간 정치한 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 아세톤을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 옥타데실 하이드로젠 포스페이트의 암모늄염(13.8mg)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 7.99(d, 1H, J=7.3Hz), 7.43-6.89(m, 4H), 6.44(dd, 1H, J=12.9, 5.6Hz), 5.79(d, 1H, J=7.3Hz), 5.06-4.78(m, 1H), 4.32-4.20(m, 1H), 4.01-3.78(m, 2H), 3.71-3.57(m, 2H), 3.50-3.17(m, 1H), 1.56-1.37(m, 2H), 1.37-1.12(m, 30H), 0.92-0.78(m, 3H).

MS(ESI m/z): 594(M+H)

RT(min): 2.12

실시예 20-2

실시예 20-1과 동일하게 하여, 표 18 및 표 19의 화합물을 얻었다.

[표 18]

[표 19]

실시예 21-1

[화학식 70]

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 다이하이드로젠 포스페이트(100mg), L-알라닌벤질에스터 염산염(126mg), 트라이에틸아민(82μL), tert-뷰틸알코올(4.0mL) 및 물(1.0mL)의 혼합물에, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(90.0mg) 및 tert-뷰틸알코올(1.0mL)의 혼합물을 첨가하고, 가열 환류하에서 4시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올=50:50~25:75)로 정제하여, (2S)-벤질 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(하이드록시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(62.3mg)를 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.30(d, 1H, J=7.3Hz), 7.46-7.22(m, 5H), 6.60-6.43(m, 1H), 5.97(d, 1H, J=7.3Hz), 5.34-4.99(m, 3H), 4.51-4.31(m, 1H), 4.18-3.87(m, 3H), 3.66-3.50(m, 1H), 1.46(d, 3H, J=6.6Hz).

MS(ESI m/z): 503(M+H)

RT(min): 0.79

실시예 21-2

실시예 21-1과 동일하게 하여, 표 20의 화합물을 얻었다.

[표 20]

실시예 22

[화학식 71]

(2S)-메틸 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(하이드록시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(10.0mg), 물(100μL) 및 트라이에틸아민(100μL)의 혼합물을 실온에서 11.5시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 아세톤을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하여, (2S)-2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(하이드록시)포스포릴)아미노)프로판산의 트라이에틸아민염(4.3mg)을 백색 고체로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 413(M+H)

RT(min): 0.39

실시예 23-1

[화학식 72]

제1 공정

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 하이드로젠 포스포네이트(214mg), 2-아미노피리딘(64.0mg), 피리딘(340μL) 및 염화 메틸렌(3.4mL)의 혼합물에, 클로로인산 다이페닐(142μL)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 아이오딘(96.0mg), 피리딘(3.4mL) 및 물(308μL)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 아황산 수소 나트륨 수용액을 첨가한 후, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(0.5% 트라이에틸아민클로로폼 용액:메탄올=100:0~50:50)로 정제하여, 무색 유상물을 얻었다. 얻어진 무색 유상물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(0.5% 트라이에틸아민/클로로폼:메탄올=100:0~70:30)로 정제하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 하이드로젠 (피리딘-2-일)포스포르아미데이트의 트라이에틸아민염(213mg)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 718(M+H)

RT(min): 1.40

제2 공정

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 하이드로젠 (피리딘-2-일)포스포르아미데이트(213mg) 및 염화 메틸렌(2.0mL)의 혼합물에, 트라이플루오로아세트산(2.0mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(0.5% 트라이에틸아민/클로로폼:메탄올=100:0~0:100)로 정제하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 하이드로젠 피리딘-2-일포스포르아미데이트의 트라이에틸아민염(29.5mg)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 8.05-7.96(m, 1H), 7.92-7.84(m, 1H), 7.54-7.44(m, 1H), 7.39-7.14(m, 3H), 6.96-6.79(m, 1H), 6.72-6.61(m, 1H), 6.49-6.36(m, 1H), 6.33-6.15(m, 1H), 5.79-5.70(m, 1H), 5.01-4.73(m, 1H), 4.31-4.16(m, 1H), 4.04-3.75(m, 2H), 3.38-3.25(m, 1H), 3.07-2.93(m, 6H), 1.22-1.12(m, 9H).

MS(ESI m/z): 418(M+H)

RT(min): 0.31

실시예 23-2

[화학식 73]

제1 공정

실시예 23-1의 제1 공정과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-3-일)메틸 하이드로젠 (피리딘-2-일)포스포르아미데이트

MS(ESI m/z): 718(M+H)

RT(min): 1.29

제2 공정

실시예 23-1의 제2 공정과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 하이드로젠 (피리딘-3-일)포스포르아미데이트

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 8.29-8.22(m, 1H), 7.90-7.84(m, 1H), 7.82-7.78(m, 1H), 7.47-7.40(m, 1H), 7.34-7.14(m, 2H), 7.05-6.99(m, 1H), 6.79-6.71(m, 1H), 6.48-6.35(m, 1H), 6.34-6.23(m, 1H), 5.80-5.71(m, 1H), 5.05-4.75(m, 1H), 4.29-4.15(m, 1H), 3.96-3.73(m, 2H), 3.31-3.24(m, 1H), 3.12-2.91(m, 6H), 1.24-1.09(m, 9H).

MS(ESI m/z): 418(M+H)

RT(min): 0.26

실시예 24-1

[화학식 74]

제1 공정

(2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-((((2-사이아노에톡시)(다이아이소프로필아미노)포스피노)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-3-일 벤조에이트(203mg), (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(2-하이드록시에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(79.0mg) 및 아세토나이트릴(4.0mL)의 혼합물에, 1H-테트라졸(28.0mg)을 첨가하고, 실온에서 35분간 교반했다. 반응액에 1H-테트라졸(28.0mg)을 첨가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 반응액에 아이오딘(103mg), 피리딘(2.0mL) 및 물(200μL)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응액에 아황산 수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올=100:0~90:10)로 정제하여, (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(2-사이아노에톡시)포스포릴)옥시)에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(49.0mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 977(M+H)

RT(min): 1.45

제2 공정

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(2-사이아노에톡시)포스포릴)옥시)에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(49.0mg) 및 7.0mol/L 암모니아/메탄올 용액(3.0mL)의 혼합물을 실온에서 8시간 40분간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 수층을 아세트산 에틸로 3회 세정했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 (2-(((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸 하이드로젠 포스페이트의 암모늄염을 백색 고체(27.3mg)로서 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) δ: 8.29(d, 1H, J=7.9Hz), 6.34-6.28(m, 1H), 6.01(d, 1H, J=7.9Hz), 5.18-4.93(m, 1H), 4.41-4.30(m, 2H), 4.09-3.95(m, 5H), 3.81-3.76(m, 2H), 3.62-3.54(m, 1H), 3.44-3.16(m, 5H).

MS(ESI m/z): 548(M+H)

RT(min): 0.26

실시예 24-2

[화학식 75]

제1 공정

(2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-((((2-사이아노에톡시)(다이아이소프로필아미노)포스피노)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-3-일 벤조에이트(68.0mg), (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(2-((2-하이드록시에틸)다이설판일)에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(33.0mg) 및 아세토나이트릴(1.4mL)의 혼합물에, 1H-테트라졸(9.5mg)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 반응액에, 아이오딘(35.0mg), 피리딘(680μL) 및 물(68μL)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올=100:0~90:10)로 정제하여, (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(2-((2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(2-사이아노에톡시)포스포릴)옥시)에틸)다이설판일)에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(36.0mg)를 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 1069(M+H)

RT(min): 1.56

제2 공정

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(2-((2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(2-사이아노에톡시)포스포릴)옥시)에틸)다이설판일)에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(36.0mg) 및 7.0mol/L 암모니아/메탄올 용액(3.0mL)의 혼합물을 실온에서 8시간 40분간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 수층을 아세트산 에틸로 3회 세정했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 역상 분취 HPLC(0.1% 폼산 수용액-0.1% 폼산 아세토나이트릴 용액)로 정제하여, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 (2-((2-(((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)다이설판일)에틸) 하이드로젠 포스페이트의 폼산염(7.6mg)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) δ: 8.52(d, 1H, J=7.9Hz), 6.31-6.25(m, 1H), 6.16(d, 1H, J=7.9Hz), 5.23-4.99(m, 1H), 4.41-4.29(m, 2H), 4.13-4.00(m, 5H), 3.91-3.76(m, 2H), 3.65-3.56(m, 1H), 3.47-3.12(m, 5H), 2.95-2.84(m, 4H).

MS(ESI m/z): 640(M+H)

RT(min): 0.51

실시예 25

[화학식 76]

제1 공정

(2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-2-((포스포노옥시)메틸)테트라하이드로싸이오펜-3-일 벤조에이트(43.3mg), 1-클로로에틸 다이에틸카바메이트(280mg), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.60mL) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(0.9mL)의 혼합물을 50℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 실온에서 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여, 유기층을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, (2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-(((1-((다이에틸카바모일)옥시)에톡시)(하이드록시)포스포릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-3-일 벤조에이트를 얻었다.

MS(ESI m/z): 693(M+H)

RT(min): 1.24

제2 공정

제1 공정에서 얻어진, (2R,3S,4S,5R)-5-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-(((1-((다이에틸카바모일)옥시)에톡시)(하이드록시)포스포릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로싸이오펜-3-일 벤조에이트 및 7.0mol/L 암모니아/메탄올 용액(1.5mL)의 혼합물을 실온에서 16.5시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올=100:0~20:80)로 정제하여, 1-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(하이드록시)포스포릴)옥시)에틸 다이에틸카바메이트(21.7 mg)를 황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.40-8.19(m, 1H), 6.63-6.46(m, 1H), 6.46-6.32(m, 1H), 6.14-5.99(m, 1H), 5.13-4.88(m, 1H), 4.48-4.34(m, 1H), 4.22-4.05(m, 2H), 3.56-3.43(m, 1H), 3.43-3.23(m, 4H), 1.53(d, 3H, J=5.3Hz), 1.36-1.27(m, 6H)

MS(ESI m/z): 485(M+H)

RT(min): 0.72

실시예 26-1

[화학식 77]

제1 공정

질소 분위기하, tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트(168mg) 및 테트라하이드로퓨란(17mL)의 혼합물에, -78℃에서 2.0mol/L tert-뷰틸마그네슘 클로라이드/테트라하이드로퓨란 용액(450μL)을 적하하고, 15분간 교반했다. 반응액에, 2-(4-나이트로페녹시)-1,3,2-다이옥사포스피네인 2-옥사이드(389mg) 및 테트라하이드로퓨란(3.0mL)의 혼합물을 -78℃에서 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=20:80~80:20)로 정제하여, 4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3-플루오로-5-(((2-옥시도-1,3,2-다이옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)피리미딘-2(1H)-온(204mg)을 갈색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 682(M+H)

RT(min): 1.70

제2 공정

4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3-플루오로-5-(((2-옥시도-1,3,2-다이옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)피리미딘-2(1H)-온(204mg) 및 트라이플루오로아세트산(1.0mL)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올=100:0~80:20)로 정제하여, 4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(((2-옥시도-1,3,2-다이옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)피리미딘-2(1H)-온(47.0mg)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 7.90-7.88(m, 1H), 7.34(s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.59-6.53(m, 1H), 6.12(d, 1H, J=4.6Hz), 5.81-5.78(m, 1H), 5.10-4.85(m, 1H), 4.45-4.31(m, 6H), 4.22-4.11(m, 1H), 3.56-3.47(m, 1H), 2.14-1.79(m, 2H).

MS(ESI m/z): 382(M+H)

RT(min): 0.49

실시예 26-2

실시예 26-1과 동일하게 하여, 표 21 및 표 22의 화합물을 얻었다.

[표 21]

[표 22]

실시예 27

[화학식 78]

제1 공정

N-(1-((2R,3S,4S,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)벤즈아마이드(920mg), 2-사이아노에틸 N,N,N',N'-테트라아이소프로필포스포르다이아미다이트(800mg), 1H-테트라졸(530mg) 및 염화 메틸렌(10.0mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 20분간 교반했다. 반응액에, 메타클로로과벤조산(618mg) 및 염화 메틸렌(10.0mL)의 혼합물을 -40℃에서 첨가하고, 2시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 10% 아황산 수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 염화 메틸렌으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 헥세인 및 아세트산 에틸(=1/1)의 혼합물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하여, N-(1-((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-2-(2-사이아노에톡시)-7-플루오로-2-옥시도테트라하이드로-4H-티에노[3,2-d][1,3,2]다이옥사포스피닌-6-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)벤즈아마이드(580mg)를 백색 고체로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 481(M+H)

RT(min): 1.02, 1.05

제2 공정

N-(1-((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-2-(2-사이아노에톡시)-7-플루오로-2-옥시도테트라하이드로-4H-티에노[3,2-d][1,3,2]다이옥사포스피닌-6-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)벤즈아마이드(580mg) 및 7.0mol/L 암모니아/메탄올 용액(10.0mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하여, N-(1-((4aR,6R,7S,7aS)-7-플루오로-2-하이드록시-2-옥시도테트라하이드로-4H-티에노[3,2-d][1,3,2]다이옥사포스피닌-6-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)벤즈아마이드(467mg)를 담황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI m/z): 428(M+H)

RT(min): 0.74

제3 공정

N-(1-((4aR,6R,7S,7aS)-7-플루오로-2-하이드록시-2-옥시도테트라하이드로-4H-티에노[3,2-d][1,3,2]다이옥사포스피닌-6-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)벤즈아마이드(350mg) 및 7.0mol/L 암모니아/메탄올 용액(4.0mL)의 혼합물을 40℃에서 4시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하여, 4-아미노-1-((4aR,6R,7S,7aS)-7-플루오로-2-하이드록시-2-옥시도테트라하이드로-4H-티에노[3,2-d][1,3,2]다이옥사포스피닌-6-일)피리미딘-2(1H)-온(265mg)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.05(d, 1H, J=7.9Hz), 6.72-6.60(m, 1H), 5.98(d, 1H, J=7.9Hz), 5.33-5.04(m, 1H), 4.83-4.65(m, 1H), 4.41-4.21(m, 2H), 3.57-3.39(m, 1H).

MS(ESI m/z): 324(M+H)

RT(min): 0.21, 0.26

실시예 28

[화학식 79]

4-아미노-1-((4aR,6R,7S,7aS)-7-플루오로-2-하이드록시-2-옥시도테트라하이드로-4H-티에노[3,2-d][1,3,2]다이옥사포스피닌-6-일)피리미딘-2(1H)-온(20.0mg), 인산 트라이메틸(1.0mL), N,N-다이메틸폼아마이드(10μL) 및 염화 메틸렌(1.0mL)의 혼합물에, 빙랭하에서 염화 옥살일(20μL)을 첨가하고, 40분간 교반했다. 반응액에 아이소프로필알코올(2.0mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 40분간 교반한 후, 12시간 정치했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 염화 메틸렌을 첨가하고, 불용물을 여과 분리했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 염화 메틸렌으로 추출하여, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 다이아이소프로필에터를 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하여, 4-아미노-1-((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-7-플루오로-2-아이소프로폭시-2-옥시도테트라하이드로-4H-티에노[3,2-d][1,3,2]다이옥사포스피닌-6-일)피리미딘-2(1H)-온(3.4mg)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.08-8.02(m, 1H), 6.75-6.68(m, 1H), 5.97(d, 1H, J=7.3Hz), 5.47-5.19(m, 1H), 5.14-4.99(m, 1H), 4.82-4.70(m, 1H), 4.70-4.56(m, 2H), 3.84-3.71(m, 1H), 1.37(d, 6H, J=5.9Hz).

MS(ESI m/z): 366(M+H)

RT(min): 0.71

실시예 29-1

[화학식 80]

4-아미노-1-((4aR,6R,7S,7aS)-7-플루오로-2-하이드록시-2-옥시도테트라하이드로-4H-티에노[3,2-d][1,3,2]다이옥사포스피닌-6-일)피리미딘-2(1H)-온(20.0mg), 인산 트라이메틸(1.0mL), N,N-다이메틸폼아마이드(10μL) 및 염화 메틸렌(1.0mL)의 혼합물에, 빙랭하에서 염화 옥살일(40μL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 20분간 교반했다. L-알라닌벤질에스터 염산염(20.0mg), N,N-다이아이소프로필에틸아민(200μL) 및 염화 메틸렌(2.0mL)의 혼합물에, 빙랭하에서 반응액을 첨가하고, 실온에서 2시간 40분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화 메틸렌으로 추출하여, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 다이아이소프로필에터를 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하여, (2S)-벤질 2-(((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-6-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-7-플루오로-2-옥시도테트라하이드로-4H-티에노[3,2-d][1,3,2]다이옥사포스피닌-2-일)아미노)프로파노에이트(6.7mg)를 담갈색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.07-8.01(m, 1H), 7.41-7.30(m, 5H), 6.73-6.66(m, 1H), 5.97(d, 1H, J=7.3Hz), 5.40-5.11(m, 3H), 5.02-4.91(m, 1H), 4.63-4.47(m, 2H), 4.04-3.89(m, 1H), 3.65-3.50(m, 1H), 1.39(d, 3H, J=5.9Hz).

MS(ESI m/z): 485(M+H)

RT(min): 1.00

실시예 29-2

[화학식 81]

실시예 29-1과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

(2S)-아이소프로필 2-(((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-6-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-7-플루오로-2-옥시도테트라하이드로-4H-티에노[3,2-d][1,3,2]다이옥사포스피닌-2-일)아미노)프로파노에이트

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 8.05(d, 1H, J=7.6Hz), 6.74-6.67(m, 1H), 5.97(d, 1H, J=7.6Hz), 5.42-5.15(m, 1H), 5.06-4.91(m, 2H), 4.65-4.52(m, 2H), 3.95-3.81(m, 1H), 3.70-3.56(m, 1H), 1.41-1.32(m, 3H), 1.32-1.20(m, 6H).

MS(ESI m/z): 437(M+H)

RT(min): 0.81

비교예 1

저널·오브·메디시날·케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), 제52권, 제1531~1542페이지, 2014년에 기재된 방법에 준하여, 이하의 화합물을 얻었다.

[화학식 82]

(2S)-벤질 2-(((RS)-(((2R,3R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-다이플루오로-3-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 7.57-7.45(m, 1H), 7.39-7.26(m, 6H), 7.26-7.14(m, 3H), 6.28-6.17(m, 1H), 5.89-5.78(m, 1H), 5.19-5.07(m, 2H), 4.50-4.38(m, 1H), 4.38-4.26(m, 1H), 4.26-4.10(m, 1H), 4.10-3.94(m, 2H), 1.39-1.32(m, 3H).

MS(ESI m/z): 581(M+H)

RT(min): 1.14

비교예 2

뉴클레오사이즈·뉴클레오타이즈·앤드·뉴클레익·애시즈(Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids), 제24권, 제10~12호, 제1635~1649페이지, 2005년에 기재된 방법에 준하여, 이하의 화합물을 얻었다.

[화학식 83]

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 비스(S-피발로일-2-머캅토에탄-1-일) 포스페이트

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 7.81(d, 1H, J=7.3Hz), 6.26-6.20(m, 1H), 5.88(d, 1H, J=7.3Hz), 4.46-4.23(m, 2H), 4.21-4.07(m, 6H), 4.04-3.99(m, 1H), 3.22-3.09(m, 4H), 1.26-1.18(m, 18H).

MS(ESI m/z): 612(M+H)

RT(min): 1.31

비교예 3

바이오오가닉·앤드·메디시날·케미스트리(Bioorganic & Medicinal Chemistry), 제17권, 제17호, 제6340~6347페이지, 2009년에 기재된 방법에 준하여, 이하의 화합물을 얻었다.

[화학식 84]

S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 7.82-7.68(m, 1H), 7.45-7.32(m, 2H), 7.28-7.18(m, 3H), 6.27-6.19(m, 1H), 5.84-5.73(m, 1H), 4.58-4.30(m, 2H), 4.29-4.08(m, 4H), 4.06-3.99(m, 1H), 3.23-3.12(m, 2H), 1.23-1.18(m, 9H).

MS(ESI m/z): 544(M+H)

RT(min): 1.16

비교예 4

[화학식 85]

제1 공정

참고예 1과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

tert-뷰틸 tert-뷰톡시카보닐(1-((2R,4S,5R)-4-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-3,3-다이플루오로-5-(하이드록시메틸)-테트라하이드로퓨란-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)카바메이트

MS(ESI m/z): 564(M+H)

RT(min): 1.72

제2 공정

실시예 11의 제2 공정과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

((2R,3S,5R)-5-(4-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((tert-뷰톡시카보닐)옥시)-4,4-다이플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 다이하이드로젠 포스페이트

MS(ESI m/z): 644(M+H)

RT(min): 1.35

제3 공정

실시예 11의 제1 공정과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.

((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4,4-다이플루오로-3-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 비스(피발로일옥시메틸) 포스페이트

¹H-NMR(CD₃OD) δ: 7.61(d, 1H, J=7.9Hz), 6.31-6.21(m, 1H), 5.95(d, 1H, J=7.9Hz), 5.73-5.63(m, 4H), 4.53-4.32(m, 1H), 4.30-4.14(m, 1H), 4.13-4.03(m, 1H), 1.26-1.18(m, 18H).

MS(ESI m/z): 572(M+H)

RT(min): 1.20

시험예 젬시타빈 내성 세포 증식 저해 시험

췌장암 세포주 카판(Capan)-1(ATCC 넘버(Number): HTB-79)의 젬시타빈 내성주를 네오플라시아(Neoplasia), 제12권, 제807~817페이지, 2010년에 기재된 방법에 따라 제작하고, 그것을 이용하여 본 발명 화합물 및 비교예 화합물의 세포 증식 저해 시험을 행했다. 세포 증식 저해 시험은, 이하에 기재된 방법에 따라 행했다.

화합물에 의한 증식 저해를 측정할 목적으로, 반딧불이 루시페라제를 사용한 셀티터 글로(CellTiter Glo)(프로메가(Promega)사) 시약을 이용하여, 전체 세포 ATP 농도를 근거로 하여 전체 세포수를 정량화했다. 카판-1을 페니실린/스트렙토마이신(penn/strep) 및 20% FBS를 함유하는 IMDM 배지(라이프 테크놀로지스(Life technologies)사)에 현탁하고, 33333개/mL가 되도록 조정하며, 96 웰플레이트(코닝(Corning)사)에 웰 1개당 90μL(3000개)씩 파종했다.

상기 세포를 표준적 세포 증식 조건(37℃, 5% CO₂)하에서 24시간 전체 배양하고, 화합물의 단계 희석액 또는 0.1% DMSO(용매 대조)를 10μL 첨가한 후, 표준적 세포 증식 조건(37℃, 5% CO₂)하에서 72시간 배양 증식시켰다. 전체 세포 증식을 측정할 목적으로, 셀티터 글로의 사용 설명서에 따라, 각 웰에 동일한 체적의 셀티터 글로 반응액을 첨가한 후, 발광 카운트수(상대적 광단위, RLU)를 정량했다. 증식 저해에 관한 IC₅₀값은, 배양 72시간 후의 DMSO 용매 대조가 나타낸 RLU 시그널을 0% 저해로서 정의하고, 그 DMSO 용매 대조에 있어서의 전체 세포 증식의 50% 저해를 초래하는 화합물액 농도에 상당한다. 각 데이터 점은, 이중복(二重複) 샘플에 의하여 얻었다.

IC₅₀은, 이하의 방법으로 산출했다.

세포 처리 농도(nmol/L)의 대수(對數)를 X축, 세포 증식 억제율(%)을 Y축으로 하여, 피험물질 처리군의 결과를 플롯했다. 세포 증식 억제율 Y=50(%)을 사이에 두는 가장 근방의 2점 사이를 연결하는 직선을 구하고, 상기 직선으로 정의되는 50% 세포 증식 억제 농도(IC₅₀값)를 산출했다. 대조 물질군의 결과에 대해서도 동일한 방법에 의하여 IC₅₀값을 구했다.

IC₅₀은 합계 3회의 시험 결과에 대하여 산출하고, 3회의 평균값 및 표준 편차를 구했다. 결과를 이하의 표에 나타낸다.

평가 기준

+++ 2μmol/L>IC₅₀

++ 5μmol/L>IC₅₀≥2μmol/L

+ 15μmol/L>IC₅₀≥5μmol/L

- IC₅₀≥15μmol/L

[표 23]

본 발명 화합물은, 종양 세포의 젬시타빈 내성주에 대하여 우수한 세포 증식 저해 활성을 갖고 있었다.

산업상 이용가능성

본 발명의 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염은, 종양 세포에 대한 우수한 증식 저해 활성을 갖고 있어, 종양의 처치제로서 유용하다. 또한 본 발명의 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염은, 젬시타빈 내성을 획득한 종양 세포에 대한 우수한 증식 저해 활성을 갖고 있어, 젬시타빈 내성을 획득한 종양의 처치제로서 유용하다.

Claims

일반식 [1]로 나타나는 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염:
[화학식 1]

식 중,
R¹은, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-20 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기를 나타내고;
R²는, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-20 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기를 나타내며;
혹은 R¹ 및 R²는, 그들이 결합하는 인 원자와 하나가 되어, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5~10원의 함질소·인 복소환, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5~10원의 함산소·인 복소환 또는 5~10원의 함질소·산소·인 복소환을 형성해도 되고;
R³은, 수소 원자를 나타내며;
혹은 R² 및 R³은, R²가 결합하는 인 원자, 산소 원자, 메틸렌, 테트라하이드로싸이오펜환을 구성하는 2개의 탄소 원자 및 R³이 결합하는 산소 원자와 하나가 되어, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6~10원의 함산소·인 복소환을 형성해도 된다.
치환기군 A:
할로젠 원자; 보호되어 있어도 되는 하이드록실기; 사이아노기; 나이트로기; 카바모일기; 옥소기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬다이설판일기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_2-6 알켄일기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_2-6 알카인일기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알킬기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알킬다이설판일기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시카보닐옥시기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_3-8 사이클로알콕시카보닐기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴다이설판일기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아실옥시기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아실싸이오기; 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노카보닐옥시기; 또는 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노카보닐싸이오기
치환기군 B:
할로젠 원자; 하이드록실기; 사이아노기; 나이트로기; 카복실기; 카바모일기; 하이드록시메틸기; C_1-6 알킬기; C_2-6 알켄일기; C_2-6 알카인일기; C_3-8 사이클로알킬기; C_1-6 알콕시기; C_1-6 알콕시카보닐기; C_3-8 사이클로알콕시카보닐기; 아르 C_1-6 알콕시카보닐기; 아릴기; 아릴옥시기; 하이드록실기 및 하이드록시메틸기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기; 아르 C_1-6 알콕시기; 또는 아실옥시기
상기 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에 있어서 보호기는, C_1-6 알킬기, C_2-6 알켄일기, 아르 C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시 C_1-6 알킬기, 아르 C_1-6 알콕시 C_1-6 알킬기, 아실기, C_1-6 알콕시카보닐기, 아르 C_1-6 알콕시카보닐기, C_1-6 알킬설폰일기, 아릴설폰일기, 실릴기, 테트라하이드로퓨란일기 또는 테트라하이드로피란일기이다.
상기 아릴옥시기, 아릴기, 아릴다이설판일기, 아르 C_1-6 알콕시카보닐기 또는 아르 C_1-6 알콕시기에 있어서 아릴은 페닐 또는 나프틸이다.
상기 아실옥시기 또는 아실싸이오기에 있어서 아실은 폼일, 석신일, 글루타릴, 말레오일, 프탈로일, C_2-6 알칸오일, C_3-8 사이클로알킬카보닐, 아로일 또는 복소환식 카보닐이다.
상기 복소환식 옥시기 또는 복소환식기에 있어서 복소환식은 단환의 복소환식, 2환식의 복소환식, 스파이로식 복소환식 또는 가교식 복소환식을 나타낸다.
청구항 1에 있어서,
R¹이, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기인, 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
R²가, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기인, 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
R¹이, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기이며; R²가, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기인, 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염.
청구항 3에 있어서,
R¹이, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식 옥시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기이며; R²가, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기인, 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
R¹이 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기이며, R²가 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기이거나, 또는
R¹이 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기이며, R²가 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기인, 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염.
청구항 3에 있어서,
R¹이 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기이며, R²가 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 아미노기이거나, 또는
R¹이 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기이며, R²가 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기인, 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염.
청구항 1에 있어서,
싸이오뉴클레오사이드 유도체가,
(2S)-벤질 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트,
(2S)-메틸 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(4-클로로페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트,
(2S)-사이클로뷰틸 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트,
(2S)-메틸 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(4-브로모페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트,
(2S)-메틸 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(4-아이오도페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트,
((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(S-피발로일-2-머캅토에탄-1-일) 포스페이트,
((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(S-아이소뷰티릴-2-머캅토에탄-1-일) 포스페이트,
((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(S-프로피온일-2-머캅토에탄-1-일) 포스페이트,
(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(2-(피발로일싸이오)에톡시)포스포릴)옥시)메틸 피발레이트,
S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(((아이소프로폭시카보닐)옥시)메톡시)포스포릴)옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트,
((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(피발로일옥시메틸) 포스페이트,
((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(2-((2-(벤질옥시)에틸)다이설판일)에틸) 포스페이트,
((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(2-((2-피발로일옥시에틸)다이설판일)에틸) 포스페이트,
((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸 비스(2-((2-아이소뷰티로일옥시에틸)다이설판일)에틸) 포스페이트,
S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로싸이오펜-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)옥시)에틸) 2,2-다이메틸프로페인싸이오에이트,
4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-((((RS)-2-옥시도-4H-벤조[d][1,3,2]다이옥사포스피닌-2-일)옥시)메틸)테트라하이드로싸이오펜-2-일)피리미딘-2(1H)-온,
(2S)-벤질 2-(((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-6-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-7-플루오로-2-옥시도테트라하이드로-4H-티에노[3,2-d][1,3,2]다이옥사포스피닌-2-일)아미노)프로파노에이트, 및
(2S)-아이소프로필 2-(((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-6-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-7-플루오로-2-옥시도테트라하이드로-4H-티에노[3,2-d][1,3,2]다이옥사포스피닌-2-일)아미노)프로파노에이트로부터 선택되는 화합물인 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염.
청구항 1 또는 청구항 2에 기재된 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염을 함유하는, 종양의 처치에 이용하기 위한, 의약 조성물.
청구항 8에 기재된 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염을 함유하는, 종양의 처치에 이용하기 위한, 의약 조성물.
삭제
청구항 9에 있어서,
폐암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 췌장암, 유방암, 신장암, 방광암, 자궁암, 골육종, 흑색종, 백혈병, 다발성 골수종 또는 악성 림프종의 처치에 이용하기 위한, 의약 조성물.
청구항 9에 있어서,
상기 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염과 함께, 약리학적으로 허용되는 첨가물을 포함하는 의약 조성물.
청구항 10에 있어서,
상기 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염과 함께, 약리학적으로 허용되는 첨가물을 포함하는 의약 조성물.