JPWO2016068341A1

JPWO2016068341A1 - チオヌクレオシド誘導体またはその塩および医薬組成物

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Publication number: JPWO2016068341A1
Application number: JP2016556227A
Authority: JP
Inventors: 栄喜国吉; 大輔中川; 松本　拓也; 拓也松本; 佑二吉光
Original assignee: Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 2014-10-31
Filing date: 2015-11-02
Publication date: 2017-08-10
Anticipated expiration: 2035-11-02
Also published as: TWI678373B; RU2669806C1; AU2015337512A1; BR112017009168B1; US20170233429A1; CN107148423A; EP3214090B1; CN107148423B; WO2016068341A1; CA2966138A1; US20180319834A1; TW201619179A; US10385089B2; US10059734B2; KR20170058436A; EP3214090A1; KR102056135B1; BR112017009168A2; CA2966138C; JP6353922B2

Abstract

本発明の課題は、腫瘍、特にゲムシタビン耐性を獲得した腫瘍に対して優れた薬効を示す化合物および医薬組成物を提供するである。本発明は、一般式[１]（式中、Ｒ１は、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシ基などを示し；Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基などを示し；Ｒ３は、水素原子などを示す。）で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩を提供する。また、これらのチオヌクレオシド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物を提供する。

Description

本発明は、腫瘍の処置剤として有用なチオヌクレオシド誘導体またはその塩および医薬組成物に関する。

チオヌクレオシドである１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン（以下、化合物Ａともいう。）は、優れた抗腫瘍作用を有し、悪性腫瘍（例えば、肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉腫、黒色腫）などの治療に有用であることが知られている（特許文献１）。
一方、ヌクレオシドであるゲムシタビン（２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン）は、大腸、肺、膵臓、乳房、膀胱および卵巣などの癌性腫瘍に対して有効であることが知られている（非特許文献１、２）。ゲムシタビンは、１９９６年にＦＤＡに承認を受けた後に膵臓癌の標準的な化学療法となり、近年では、非小細胞肺癌、卵巣癌、膀胱癌および乳癌についても承認を受けている。
ここで、ヌクレオシドアナログ（例えば、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビンおよびフルダラビン）に対する先天的または後天的な耐性は癌治療における共通の問題であり、低い患者生存率の重要な原因と考えられている。ゲムシタビンも、他のヌクレオシドアナログと同様に、多数の先天的または後天的な薬剤耐性の問題に直面している（非特許文献３）。腫瘍細胞がゲムシタビンに対する耐性を獲得することにより、癌患者の全生存期間が低下することが報告されている（非特許文献４）。
ゲムシタビンに対する耐性を克服するために、耐性メカニズムに基づく新たな薬剤の開発などが行われており、例えば、アミド亜リン酸エステルをゲムシタビンに付加した化合物が知られている（非特許文献３）。

国際公開第１９９７／０３８００１号パンフレット

キャンサー・リサーチ(Cancer Research)、第50巻、第4417〜4422頁、1990年アンチ‐キャンサー・ドラッグス(Anti-Cancer Drugs)、第6巻、第7〜13頁、1995年ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、第57巻、第1531〜1542頁、2014年ネオプラシア(Neoplasia)、第12巻、第807〜817頁、2010年

本発明の課題は、腫瘍、特にゲムシタビン耐性を獲得した腫瘍に対して優れた薬効を示す化合物および医薬組成物を提供することである。

本発明者らは鋭意研究を行った結果、化合物Ａの特定の誘導体が、腫瘍、特にゲムシタビン耐性を獲得した腫瘍に対して優れた薬効を示すことを見出し、本発明を完成させた。

本発明は下記を提供する。
（１）一般式[１] で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩：

式中、Ｒ^１は、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいＣ_１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し；Ｒ^２は、置換されていてもよいＣ_１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合するリン原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・リン複素環、置換されていてもよい５〜１０員の含酸素・リン複素環または５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環を形成してもよく；Ｒ^３は、水素原子を示し；あるいはＲ^２およびＲ^３は、Ｒ^２が結合するリン原子、酸素原子、メチレン、テトラヒドロチオフェン環を構成する２つの炭素原子およびＲ^３が結合する酸素原子と一緒になって、置換されていてもよい６〜１０員の含酸素・リン複素環を形成してもよい。
（２）Ｒ^１が、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、（１）に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
（３）Ｒ^２が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、（１）または（２）に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
（４）Ｒ^１が、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ^２が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、（１）〜（３）のいずれか一に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
（５）Ｒ^１が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基であり、Ｒ^２が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、または、
Ｒ^１が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基であり、Ｒ^２が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基である、（１）〜（４）のいずれか一に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
（６）チオヌクレオシド誘導体が、
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（２Ｓ）−メチル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（２Ｓ）−メチル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−ブロモフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（２Ｓ）−メチル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−ヨードフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（Ｓ−ピバロイル−２−メルカプトエタン−１−イル）ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（Ｓ−イソブチリル−２−メルカプトエタン−１−イル）ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（Ｓ−プロピオニル−２−メルカプトエタン−１−イル）ホスファート、
（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）オキシ）メチルピバラート、
Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（ピバロイルオキシメチル）ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（２−（（２−（ベンジルオキシ）エチル）ジスルファニル）エチル）ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（２−（（２−ピバロイルオキシエチル）ジスルファニル）エチル）ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（２−（（２−イソブチロイルオキシエチル）ジスルファニル）エチル）ホスファート、
Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート、
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（（（（ＲＳ）−２−オキシド−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）オキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（２ＲＳ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−７−フルオロ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）アミノ）プロパノアート、および
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（２ＲＳ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−７−フルオロ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）アミノ）プロパノアートから選ばれる化合物である（１）に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
（７）（１）〜（６）のいずれか一に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
（８）腫瘍の処置に用いるための、（７）に記載の医薬組成物。
（９）肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉腫、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫または悪性リンパ腫の処置に用いるための、（７）に記載の医薬組成物。

本発明はまた、下記を提供する。
（ａ）医薬として用いるための、上で定義した一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
（ｂ）腫瘍の処置に用いるための、一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
（ｃ）肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉腫、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫または悪性リンパ腫の処置に用いるための、一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
（ｄ）一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩とともに、薬理学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
（ｅ）一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩の、腫瘍の処置に用いるための、医薬の製造における、使用。
（ｆ）一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩の、肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉腫、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫または悪性リンパ腫の処置に用いるための、医薬の製造における、使用。
（ｇ）腫瘍の処置のための、方法であって、一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩の治療上有効量をそのような処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与する工程を含む、方法。
（ｈ）肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉腫、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫または悪性リンパ腫の処置のための、方法であって、一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩の治療上有効量をそのような処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与する工程を含む、方法。

本発明のチオヌクレオシド誘導体またはその塩は、腫瘍の処置剤として有用である。本発明のチオヌクレオシド誘導体またはその塩は、特に、ゲムシタビン耐性を獲得した腫瘍の処置剤として有用である。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

Ｃ_１−６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、２−ペンチル、３−ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−６アルキル基を意味する。
Ｃ_１−２０アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２-ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシルおよびエイコサニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−２０アルキル基を意味する。
Ｃ_１−６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ_１−６アルキルスルホニル基を意味する。
Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
Ｃ_１−６アルキルジスルファニル基とは、メチルジスルファニル、エチルジスルファニル、プロピルジスルファニル、イソプロピルジスルファニル、ブチルジスルファニル、ｓｅｃ−ブチルジスルファニル、イソブチルジスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル、ペンチルジスルファニル、イソペンチルジスルファニル、２−メチルブチルジスルファニル、２−ペンチルジスルファニル、３−ペンチルジスルファニルおよびヘキシルジスルファニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−６アルキルジスルファニル基を意味する。

Ｃ_２−６アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_２−６アルケニル基を意味する。

Ｃ_２−６アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_２−６アルキニル基を意味する。

Ｃ_３−８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基などのＣ_３−８シクロアルキル基を意味する。
Ｃ_３−８シクロアルキルジスルファニル基とは、シクロプロピルジスルファニル、シクロブチルジスルファニル、シクロペンチルジスルファニル、シクロヘキシルジスルファニルおよびシクロヘプチルジスルファニル基などのＣ_３−８シクロアルキルジスルファニル基を意味する。

Ｃ_１−６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−６アルキルオキシ基を意味する。
Ｃ_１−２０アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシおよびエイコサニルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−２０アルキルオキシ基を意味する。
Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基とは、メトキシメチルおよび１−エトキシエチル基などのＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基を意味する。
Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
Ｃ_１−２０アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル、トリデシルオキシカルボニル、テトラデシルオキシカルボニル、ペンタデシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル、ヘプタデシルオキシカルボニル、オクタデシルオキシカルボニル、ノナデシルオキシカルボニルおよびエイコサニルオキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−２０アルキルオキシカルボニル基を意味する。
Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ基とは、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシおよびヘキシルオキシカルボニルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルオキシ基を意味する。

Ｃ_３−８シクロアルコキシ基とは、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシ基などのＣ_３−８シクロアルキルオキシ基を意味する。
Ｃ_３−８シクロアルコキシカルボニル基とは、シクロプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニルおよびシクロオクチルオキシカルボニル基などのＣ_３−８シクロアルコキシカルボニル基を意味する。

アリール基とは、フェニルまたはナフチル基を意味する。
アリールオキシ基とは、フェノキシ、ナフタレン−１−イルオキシまたはナフタレン−２−イルオキシ基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を意味する。
アリールジスルファニル基とは、フェニルジスルファニルまたはナフチルジスルファニル基を意味する。
アルＣ_１−６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピルおよびナフチルメチル基などのアルＣ_１−６アルキル基を意味する。
アルＣ_１−６アルコキシ基とは、ベンジルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリチルオキシ、フェネチルオキシ、２−フェニルプロポキシ、３−フェニルプロポキシおよびナフチルメトキシ基などのアルＣ_１−６アルキルオキシ基を意味する。
アルＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基とは、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチル基などのアルＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基を意味する。
アルＣ_１−６アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。

単環の含窒素複素環式基とは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味する。
単環の含酸素複素環式基とは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニル基などの上記環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む単環の含酸素複素環式基を意味する。
単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基を意味する。
単環の含窒素・酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニルおよびオキサゼパニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニルおよび１，１−ジオキシドチオモルホリニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。

二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
二環式の含酸素複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキサニルおよび１，４−ベンゾジオキサニル基などの上記環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
二環式の含硫黄複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの上記環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジオキソロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。

スピロ式複素環式基とは、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デシルおよび１−チア−８−アザスピロ［４．５］デシル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含むスピロ式複素環式基を意味する。
架橋式複素環式基とは、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチルおよびキヌクリジニル基などの上記を形成する異項原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む架橋式複素環式基を意味する。

複素環式基とは、単環の複素環式基、二環式の複素環式基、スピロ式複素環基または架橋式複素環基を意味する。
複素環式オキシ基とは、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシおよびテトラヒドロチオピラニルオキシなどの複素環式基に酸素原子が結合した置換基を意味する。

５〜１０員の含窒素・リン複素環とは、１，３，２−ジアザホスホリジン、１，３，２−ジアザホスフィナン、１，３，２−ジアザホスフェパンおよび１，３，２−ジアザホスホカンなどの上記環を形成する異項原子として窒素原子およびリン原子のみを含む、縮合していてもよい、５〜１０員の含窒素・リン複素環を意味する。
５〜１０員の含酸素・リン複素環とは、１，３，２−ジオキサホスホラン、１，３，２−ジオキサホスフィナン、１，３，２−ジオキサホスフェパン、１，３，２−ジオキサホスホカン、ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスホルおよび４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニンなどの上記環を形成する異項原子として酸素原子およびリン原子のみを含む、縮合していてもよい、５〜１０員の含酸素・リン複素環を意味する。
５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環とは、１，３，２−オキサザホスホリジン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサザホスホール、１，３，２−オキサザホスフィナンおよび３，４−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３，２］オキサザホスフィニンなどの上記環を形成する異項原子として窒素原子、酸素原子およびリン原子のみを含む、縮合していてもよい、５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環を意味する。
６〜１０員の含酸素・リン複素環とは、１，３，２−ジオキサホスフィナン、１，３，２−ジオキサホスフェパンおよび１，３，２−ジオキサホスホカンなどの上記環を形成する異項原子として酸素原子およびリン原子のみを含む、縮合していてもよい、６〜１０員の含酸素・リン複素環を意味する。

Ｃ_２−６アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_２−６アルカノイル基を意味する。
Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニル基とは、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルおよびシクロヘプチルカルボニル基などのＣ_３−８シクロアルキルカルボニル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基などを意味する。
複素環式カルボニル基とは、ピロリルカルボニル、ピリジルカルボニル、フラニルカルボニルまたはチエニルカルボニルなどの複素環式カルボニル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ_２−６アルカノイル基、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニル基、アロイル基または複素環式カルボニル基を意味する。

Ｃ_２−６アルカノイルオキシ基とは、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシおよびピバロイルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_２−６アルカノイルオキシ基を意味する。
Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルオキシ基とは、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシおよびシクロヘプチルカルボニルオキシ基などのＣ_３−８シクロアルキルカルボニルオキシ基を意味する。
アロイルオキシ基とは、ベンゾイルオキシまたはナフトイルオキシ基などを意味する。
複素環式カルボニルオキシ基とは、ピロリルカルボニルオキシ、ピリジルカルボニルオキシ、フラニルカルボニルオキシまたはチエニルカルボニルオキシなどの複素環式カルボニルオキシ基を意味する。
アシルオキシ基とは、Ｃ_２−６アルカノイルオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルオキシ基、アロイルオキシ基または複素環式カルボニルオキシ基を意味する。

Ｃ_２−６アルカノイルチオ基とは、アセチルチオ、プロピオニルチオ、バレリルチオ、イソバレリルチオおよびピバロイルチオ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_２−６アルカノイルチオ基を意味する。
Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルチオ基とは、シクロプロピルカルボニルチオ、シクロブチルカルボニルチオ、シクロペンチルカルボニルチオ、シクロヘキシルカルボニルチオおよびシクロヘプチルカルボニルチオ基などのＣ_３−８シクロアルキルカルボニルチオ基を意味する。
アロイルチオ基とは、ベンゾイルチオまたはナフトイルチオ基などを意味する。
複素環式カルボニルチオ基とは、ピロリルカルボニルチオ、ピリジルカルボニルチオ、フラニルカルボニルチオまたはチエニルカルボニルチオなどの複素環式カルボニルチオ基を意味する。
アシルチオ基とは、Ｃ_２−６アルカノイルチオ基、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルチオ基、アロイルチオ基または複素環式カルボニルチオ基を意味する。

シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル基またはｔｅｒｔ−ブチルメチルシリルを意味する。

脱離基とは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基、アリールオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を意味する。Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基、アリールオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基は、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_１−６アルコキシ基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16〜299頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（JohnWiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、アルＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、アルＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、アシル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、アルＣ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。

脂肪族炭化水素類とは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンまたはエチルシクロヘキサンを意味する。
ハロゲン化炭化水素類とは、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
ケトン類とは、アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンまたはメチルイソブチルケトンを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
アミド類とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンを意味する。
ニトリル類とは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルを意味する。
スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドまたはスルホランを意味する。
芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。

無機塩基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、酢酸カリウム、フッ化セシウム、炭酸セシウムまたはｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドを意味する。
有機塩基とは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはイミダゾールを意味する。

各置換基群は、次の意味を有する。
＜置換基群Ａ＞ハロゲン原子；保護されていてもよいヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルバモイル基；オキソ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_２−６アルキニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニルオキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルコキシカルボニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルチオ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基；または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルチオ基
＜置換基群Ｂ＞ハロゲン原子；ヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；カルバモイル基；ヒドロキシメチル基；Ｃ_１−６アルキル基；Ｃ_２−６アルケニル基；Ｃ_２−６アルキニル基；Ｃ_３−８シクロアルキル基；Ｃ_１−６アルコキシ基；Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基；Ｃ_３−８シクロアルコキシカルボニル基；アルＣ_１−６アルコキシカルボニル基；アリール基；アリールオキシ基；ヒドロキシル基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；アルＣ_１−６アルコキシ基；またはアシルオキシ基

一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。

予防とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
治療とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制などを意味する。
処置とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
処置剤とは、各種疾患に対して予防または治療などの目的で供せられる物質を意味する。
良性腫瘍とは、腫瘍細胞およびその配列がその由来する正常細胞に近い形態をとり、浸潤性または転移性のない腫瘍を意味する。
悪性腫瘍とは、腫瘍細胞の形態やその配列がその由来する正常細胞と異なっており、浸潤性または転移性を示す腫瘍を意味する。
腫瘍とは、良性腫瘍または悪性腫瘍を意味する。

本発明のチオヌクレオシド誘導体またはその塩は、腫瘍の処置に用いることができる。
本発明のチオヌクレオシド誘導体またはその塩は、たとえば、肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉腫、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫または悪性リンパ腫の処置に用いることが好ましい。
別の態様において、本発明のチオヌクレオシド誘導体またはその塩は、ゲムシタビン耐性を獲得した腫瘍の処置に用いることが好ましい。

本発明のチオヌクレオシド誘導体は、一般式［１］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、上記と同様の意味を有する。）で表される。

Ｒ ^１
Ｒ^１は、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいＣ_１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基である。

Ｒ^１としては、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基が好ましく、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基がより好ましく、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基がさらに好ましい。

Ｒ^１の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基の置換基としては、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルジスルファニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルチオ基が好ましく、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルジスルファニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_２−６アルカノイルオキシ基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_２−６アルカノイルチオ基がより好ましい。
ここで、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルジスルファニル基の置換基としては、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アルＣ_１−６アルコキシ基またはアシルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アルＣ_１−６アルコキシ基またはＣ_２−６アルカノイルオキシ基がより好ましい。

Ｒ^１の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基の置換基としては、ハロゲン原子または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基が好ましい。

Ｒ^１の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基が好ましい。
ここで、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基の置換基としては、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、アリール基またはアルＣ_１−６アルコキシカルボニル基が好ましい。

Ｒ ^２
Ｒ^２は、置換されていてもよいＣ_１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基である。

Ｒ^２としては、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基が好ましく、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基がより好ましい。

Ｒ^２の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基の置換基としては、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルジスルファニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルチオ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルチオ基が好ましく、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルジスルファニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルチオ基がより好ましく、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルジスルファニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_２−６アルカノイルオキシ基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_２−６アルカノイルチオ基がさらに好ましい。
ここで、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルジスルファニル基の置換基としては、ヒドロキシル基、アルＣ_１−６アルコキシ基またはアシルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、アルＣ_１−６アルコキシ基またはＣ_１−６アルカノイルオキシ基がより好ましい。
置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基の置換基としては、ヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基が好ましい。

Ｒ^２の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基が好ましい。
ここで、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基の置換基としては、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_３−８シクロアルコキシカルボニル基、アリール基またはアルＣ_１−６アルコキシカルボニル基が好ましい。

Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合するリン原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・リン複素環、置換されていてもよい５〜１０員の含酸素・リン複素環または置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環を形成してもよい。

Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合するリン原子と一緒になって形成する環としては、置換されていてもよい５〜１０員の含酸素・リン複素環が好ましく、１，３，２−ジオキサホスフィナンまたは４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニンがより好ましい。

Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合するリン原子と一緒になって形成する、置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・リン複素環、置換されていてもよい５〜１０員の含酸素・リン複素環または置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環の置換基としては、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基が好ましい。
ここで、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基の置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。

Ｒ ^３
Ｒ^３は、水素原子である。

Ｒ^２およびＲ^３は、Ｒ^２が結合するリン原子、酸素原子、メチレン、テトラヒドロチオフェン環を構成する２つの炭素原子およびＲ^３が結合する酸素原子と一緒になって、置換されていてもよい６〜１０員の含酸素・リン複素環を形成してもよい。

Ｒ^２およびＲ^３が、Ｒ^２が結合するリン原子、酸素原子、メチレン、テトラヒドロチオフェン環を構成する２つの炭素原子およびＲ^３が結合する酸素原子と一緒になって形成する環としては、１，３，２−ジオキサホスフィナンが好ましい。

一般式［１］で表される化合物としては、Ｒ^１が保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいＣ_１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ^２が置換されていてもよいＣ_１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ^３が水素原子である化合物が好ましく、Ｒ^１が保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ^２が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ^３が水素原子である化合物がより好ましい。

一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩において、異性体（たとえば、互変異性体、光学異性体および幾何異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含する。

次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。

［製造法Ａ］

（式中、Ｒ^ａは、置換されていてもよいシリル基を示し；Ｒ^ｂは、置換されていてもよいＣ_１−２０アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルコキシカルボニル基を示し；Ｘ^１は、脱離基を示す。）

第一工程
一般式［Ｓ１］の化合物として、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランが知られている。
一般式［Ａ２］の化合物は、塩基の存在下、式［Ａ１］の化合物に一般式［Ｓ１］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［Ａ１］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ１］の化合物の使用量は、式［Ａ１］の化合物に対して、1〜5倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられ、有機塩基が好ましく、イミダゾールがより好ましい。
塩基の使用量は、式［Ａ１］の化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、0〜100℃、好ましくは、10〜50℃で30分間〜48時間実施すればよい。

第二工程
一般式［Ｓ２］の化合物として、たとえば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートが知られている。
一般式［Ａ３］の化合物は、塩基の存在下、一般式［Ａ２］の化合物に一般式［Ｓ２］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ２］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ２］の化合物の使用量は、一般式［Ａ２］の化合物に対して、3〜10倍モル、好ましくは、3〜6倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられ、有機塩基が好ましく、ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。これらの塩基は、混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式［Ａ２］の化合物に対して、3〜20倍モル、好ましくは、3〜10倍モルであればよい。また、塩基を溶媒として使用してもよい。
この反応には、反応促進剤を添加することが好ましい。
反応促進剤としては、たとえば、４−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。
反応促進剤の使用量は、一般式［Ａ２］の化合物に対して、0.01〜1倍モルであればよい。
この反応は、0〜100℃、好ましくは、10〜50℃で30分間〜48時間実施すればよい。

第三工程
一般式［Ａ４］の化合物は、一般式［Ａ３］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、たとえば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16〜366頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法に準じて行えばよい。

［製造法Ｂ］

（式中、Ｒ^ｃは、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいＣ_１−２０アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルコキシカルボニル基を示し；Ｘ^２は、脱離基を示し；Ｒ^ａは、上記と同様の意味を有する。）

第一工程
一般式［Ｓ３］の化合物として、たとえば、塩化ベンゾイルが知られている。
一般式［Ａ５］の化合物は、塩基の存在下、一般式［Ａ２］の化合物に一般式［Ｓ３］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類およびアミド類が挙げられ、塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ２］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ３］の化合物の使用量は、一般式［Ａ２］の化合物に対して、2〜20倍モル、好ましくは、2〜5倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられ、有機塩基が好ましく、ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。これらの塩基は、混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式［Ａ２］の化合物に対して、2〜20倍モル、好ましくは、2〜10倍モルであればよい。また、塩基を溶媒として使用してもよい。
この反応には、必要に応じて、反応促進剤を添加してもよい。
反応促進剤としては、たとえば、４−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。
反応促進剤の使用量は、一般式［Ａ２］の化合物に対して、0.01〜1倍モルであればよい。
この反応は、0〜100℃、好ましくは、0〜40℃で30分間〜48時間実施すればよい。

第二工程
一般式［Ａ６］の化合物は、一般式［Ａ５］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法Ａの第三工程に準じて行えばよい。

［製造法Ｃ］

（式中、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｘ^２は、上記と同様の意味を有する。）

第一工程
一般式［Ｓ２］の化合物として、たとえば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートが知られている。
一般式［Ａ７］の化合物は、塩基の存在下、式［Ａ１］の化合物に一般式［Ｓ２］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、エーテル類および水が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよび水が挙げられ、テトラヒドロフランおよび水の混合溶媒ならびに１，４−ジオキサンおよび水の混合溶媒がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ１］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ２］の化合物の使用量は、一般式［Ａ１］の化合物に対して、2〜20倍モル、好ましくは、2〜10倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられ、無機塩基が好ましく、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムがより好ましい。これらの塩基は、混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式［Ａ１］の化合物に対して、2〜30倍モル、好ましくは、2〜15倍モルであればよい。また、塩基を溶媒として使用してもよい。
この反応には、必要に応じて、反応促進剤を添加してもよい。
反応促進剤としては、たとえば、４−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。
反応促進剤の使用量は、一般式［Ａ１］の化合物に対して、0.01〜1倍モルであればよい。
この反応は、0〜100℃、好ましくは、0〜40℃で30分間〜48時間実施すればよい。

第二工程
一般式［Ａ８］の化合物は、塩基の存在下、一般式［Ａ７］の化合物に一般式［Ｓ３］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応は、製造法Ｂの第一工程に準じて行えばよい。

第三工程
一般式［Ａ９］の化合物は、一般式［Ａ８］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法Ａの第三工程に準じて行えばよい。

［製造法１］

（式中、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａは、同一または異なって、置換されていてもよいＣ_１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し；またはＲ^１ａおよびＲ^２ａは、それらが結合するリン原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・リン複素環、置換されていてもよい５〜１０員の含酸素・リン複素環または置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環を形成してもよく；Ｘ^３は、脱離基を示し：Ｒ^ｂは上記と同様の意味を有する。）

第一工程
一般式［Ｓ４］の化合物として、たとえば、（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−クロロ（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）アミノ)プロパノアート、Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−クロロ（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアートおよび（２ＲＳ，４Ｒ）−２−（４−ニトロフェノキシ）−４−フェニル−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−オキシドが知られている。
一般式［Ａ１０］の化合物は、塩基の存在下、一般式［Ａ４］の化合物に一般式［Ｓ４］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、エーテル類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられ、テトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ４］の化合物の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドが挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜5倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応は、-78〜100℃、好ましくは、-78〜40℃で30分間〜48時間実施すればよい。

第二工程
一般式［１ａ］の化合物は、一般式［Ａ１０］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法Ａの第三工程に準じて行えばよい。

［製造法２］

（式中、Ｒ^１ｂおよびＲ^２ｂは、同一または異なって、置換されていてもよいＣ_１−２０アルコキシ基または置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルコキシ基を示し；Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、同一または異なって、置換されていてもよいＣ_１−２０アルキル基を示し；Ｒ^ｂは、上記と同様の意味を有する。）

第一工程
一般式［Ｓ５］の化合物として、たとえば、Ｓ，Ｓ’−（（（（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２，２−ジメチルプロパンチオアート）およびＳ−（２−（（（２−シアノエトキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアートが知られている。
一般式［Ａ１１］の化合物は、一般式［Ａ４］の化合物に一般式［Ｓ５］の化合物を反応させた後、酸化剤を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類およびニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルが挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ５］の化合物の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応には、反応促進剤を添加することが好ましい。
反応促進剤としては、たとえば、１Ｈ−テトラゾールが挙げられる。
反応促進剤の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
一般式［Ｓ５］の化合物との反応は、-78〜40℃で30分間〜24時間実施すればよい。
この反応に使用される酸化剤としては、たとえば、メタクロロ過安息香酸が挙げられる。
酸化剤の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜5倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
酸化剤との反応は、-78〜40℃で30分間〜24時間実施すればよい。

第二工程
一般式［１ｂ］の化合物は、一般式［Ａ１１］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法Ａの第三工程に準じて行えばよい。

［製造法３］

（式中、Ｒ^１ｃは、置換されていてもよいＣ_１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルコキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し；Ｘ^４は、脱離基を示し：Ｒ^ｂは上記と同様の意味を有する。）

第一工程
一般式［Ｓ６］の化合物として、たとえば、オキシ塩化リンが知られている。
一般式［Ｓ７］の化合物として、たとえば、Ｌ-アラニンベンジルエステルおよび２，２’−ジスルファンジイルジエタノールが知られている。
一般式［Ａ１２］および一般式［Ａ１３］の化合物は、一般式［Ａ４］の化合物に、塩基の存在下、一般式［Ｓ６］の化合物を反応させた後、一般式［Ｓ７］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ６］の化合物の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜3倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、有機塩基が好ましく、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。これらの塩基は、混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、3〜15倍モル、好ましくは、3〜6倍モルであればよい。
一般式［Ｓ６］の化合物との反応は、-78〜0℃で30分間〜24時間実施すればよい。
一般式［Ｓ７］の化合物の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜5倍モル、好ましくは、2〜3倍モルであればよい。
一般式［Ｓ７］の化合物との反応は、-78〜0℃で30分間〜24時間実施すればよい。
一般式［Ｓ７］の化合物との反応は、0〜100℃、好ましくは、0〜40℃で30分間〜24時間実施すればよい。

第二工程
一般式［１ｃ］および一般式の［１ｄ］の化合物は、一般式［Ａ１２］および一般式の［Ａ１３］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法Ａの第三工程に準じて行えばよい。

［製造法４］

（式中、Ｒ^４ａは、置換されていてもよいＣ_１−２０アルキル基を示し；Ｘ^５は、脱離基を示し：Ｒ^ｂおよびＲ^１ｃは、上記と同様の意味を有する。）

第一工程
一般式［Ｓ８］の化合物として、たとえば、クロロメチルイソプロピルカルボナートおよびクロロメチルピバラートが知られている。
一般式［Ａ１４］の化合物は、塩基の存在下、一般式［Ａ１２］の化合物に一般式［Ｓ８］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、アミド類、ニトリル類およびスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ１２］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ８］の化合物の使用量は、一般式［Ａ１２］の化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられ、有機塩基が好ましく、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。これらの塩基は、混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式［Ａ１２］の化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。また、塩基を溶媒として使用してもよい。
この反応は、0〜100℃、好ましくは、50〜80℃で30分間〜48時間実施すればよい。

第二工程
一般式［１e］の化合物は、一般式［Ａ１４］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法Ａの第三工程に準じて行えばよい。

［製造法５］

（式中、Ｒ^４ａ、Ｒ^ｂ、Ｘ^４およびＸ^５は、上記と同様の意味を有する。）

第一工程
一般式［Ｓ６］の化合物として、たとえば、オキシ塩化リンが知られている。
一般式［Ａ１５］の化合物は、塩基の存在下、式［Ａ４］の化合物に一般式［Ｓ６］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ６］の化合物の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜3倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、有機塩基が好ましく、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。これらの塩基は、混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜5倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
一般式［Ｓ６］の化合物との反応は、-78〜0℃で30分間〜24時間実施すればよい。
一般式［Ａ１５］の化合物は、単離せずに、そのまま次の工程に使用することが好ましい。
第二工程
一般式[Ａ１６］の化合物は、一般式［Ａ１５］の化合物を塩基の存在下、水と反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される塩基としては、有機塩基が好ましく、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。これらの塩基は、混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式［Ａ１５］の化合物に対して、2〜10倍モル、好ましくは、2〜4倍モルであればよい。
この反応は、0〜50℃で30分間〜24時間実施すればよい。

第三工程
一般式［Ｓ８］の化合物として、たとえば、クロロメチルイソプロピルカルボナートおよびクロロメチルピバラートが知られている。
一般式［Ａ１７］および一般式［Ａ１８］の化合物は、塩基の存在下、一般式［Ａ１６］の化合物に一般式［Ｓ８］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、アミド類、ニトリル類およびスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ１６］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ８］の化合物の使用量は、一般式［Ａ１６］の化合物に対して、2〜20倍モル、好ましくは、2〜10倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられ、有機塩基が好ましく、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。これらの塩基は、混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式［Ａ１６］の化合物に対して、2〜20倍モル、好ましくは、2〜10倍モルであればよい。また、塩基を溶媒として使用してもよい。
この反応は、0〜100℃、好ましくは、50〜80℃で30分間〜48時間実施すればよい。

第四工程
一般式［１f］および［１g］の化合物は、一般式［Ａ１７］および一般式［Ａ１８］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法Ａの第三工程に準じて行えばよい。

［製造法６］

（式中、Ｒ^ｆは、置換されていてもよいＣ_１−２０アルコキシ基を示し；Ｒ^ｃ、Ｒ^ｅおよびＲ^１ｃは、上記と同様の意味を有する。）

第一工程
一般式［Ｓ９］の化合物として、たとえば、２−シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミジットが知られている。
一般式［Ａ１９］の化合物は、一般式［Ａ９］の化合物に一般式［Ｓ９］の化合物を反応させた後、酸化剤を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類およびニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルが挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ９］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ９］の化合物の使用量は、一般式［Ａ９］の化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応には、反応促進剤を添加することが好ましい。
反応促進剤としては、たとえば、１Ｈ−テトラゾールが挙げられる。
反応促進剤の使用量は、一般式［Ａ９］の化合物に対して、2〜10倍モル、好ましくは、2〜5倍モルであればよい。
一般式［Ｓ９］の化合物との反応は、-78〜40℃で30分間〜24時間実施すればよい。
この反応に使用される酸化剤としては、たとえば、メタクロロ過安息香酸が挙げられる。
酸化剤の使用量は、一般式［Ａ９］の化合物に対して、1〜5倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
酸化剤との反応は、-78〜40℃で30分間〜24時間実施すればよい。

第二工程
式［１ｈ］の化合物は、一般式［Ａ１９］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法Ａの第三工程に準じて行えばよい。

第三工程
一般式［Ｓ７］の化合物として、たとえば、Ｌ-アラニンベンジルエステルおよびイソプロピルアルコールが知られている。
一般式［１ｉ］の化合物は、式［１ｈ］の化合物を活性化剤と反応させた後、一般式［Ｓ７］の化合物と反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［１ｈ］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
活性化剤としては、たとえば、塩化オキサリルが挙げられる。
活性化剤の使用量は、式［１ｈ］の化合物に対して、1〜5倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
活性化剤との反応は、-78〜40℃、好ましくは-78〜0℃で30分間〜24時間実施すればよい。
一般式［Ｓ７］の化合物の使用量は、式［１ｈ］の化合物に対して、1〜5倍モル、好ましくは、2〜3倍モルであればよい。
この反応には、反応促進剤を添加することが好ましい。
反応促進剤としては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
反応促進剤の使用量は、式［１ｈ］の化合物に対して、0.01〜1倍モルであればよい。
一般式［Ｓ７］の化合物との反応は、0〜100℃、好ましくは、0〜40℃で30分間〜24時間実施すればよい。

上記した製造法で得られる化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物に誘導することができる。

上記した製造法で得られる化合物およびそれらの中間体において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基が存在する場合、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。また、保護基が２以上ある場合、自体公知の反応に付すことによって、選択的に脱保護することができる。

上記した製造法で使用される化合物において、塩の形態を取り得る化合物は、塩として使用することもできる。それらの塩としては、たとえば、前述した本発明のチオヌクレオシド誘導体である一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体の塩と同様の塩が挙げられる。

上記した製造法で使用される化合物において、異性体（たとえば、互変異性体、光学異性体および幾何異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。

本発明の一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物において、通常、製剤化に使用される添加物を適宜混合してもよい。
添加物としては、たとえば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤および可塑剤が挙げられる。
賦形剤としては、たとえば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類が挙げられる。
崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α化デンプンが挙げられる。
結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウムおよびメチルセルロースが挙げられる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色１０２号、食用黄色４号および食用黄色５号が挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
コーティング剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびメタクリル酸コポリマーＳが挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチンおよびプロピレングリコールが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。
配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
適宜混合物が添加された医薬組成物は、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、紛体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口投与することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤または紛体製剤などの形態で、経口投与することが好ましい。
本発明の一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩の投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、１日、0.01〜1000mg/kgを1回から数回に分割して経口または非経口投与すればよく、１日、0.01〜1000mg/kgを1回から数回に分割して経口投与することが好ましい。

本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ＩＳＯＬＥＲＡ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）または中圧液体クロマトグラフＹＦＬＣ−Ｗｐｒｅｐ２ＸＹ．Ｎ（山善株式会社製）を使用した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＳＮＡＰＫＰ−ＳｉｌＣａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）、ハイフラッシュカラムＷ００１、Ｗ００２、Ｗ００３、Ｗ００４またはＷ００５（山善株式会社製）を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＳＮＡＰＫＰ−ＮＨＣａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）を使用した。
分取用薄層クロマトグラフィーは、ＰＬＣガラスプレートシリカゲルＦ_６０（メルク株式会社製）を使用した。
逆相分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ２９９８ＰｈｏｔｏｄｉｏｄｅＡｒｒａｙ（ＰＤＡ）Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ社製）、Ｗａｔｅｒｓ６００Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ社製）、Ｗａｔｅｒｓ２７６７ＳａｍｐｌｅＭａｎａｇｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ社製）およびＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＰｒｏＣ１８，30X50mmカラム（ＹＭＣ社製）を用いた。
溶離液における混合比は、容量比である。たとえば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝100：0〜50：50」は、100％ヘキサン／0％酢酸エチルの溶離液を最終的に50％ヘキサン／50％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
ＭＳスペクトルは、ＡＣＱＵＩＴＹＳＱＤＬＣ／ＭＳＳｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製、イオン化法：ＥＳＩ（ＥｌｅｃｔｒｏＳｐｒａｙＩｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法）、Ｍ−８０００型（日立製作所製、イオン化法：ＥＳＩ法）またはＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ（島津製作所製、イオン化法：ＥＳＩとＡＰＣＩ（ＡｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃＰｒｅｓｓｕｒｅＣｈｅｍｉｃａｌＩｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化）を同時に行うイオン化法）を用いて測定した。
ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、ＢｒｕｋｅｒＡＶ３００（Ｂｒｕｋｅｒ社製、３００ＭＨｚ）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
保持時間（ＲＴ）は、ＳＱＤ（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて測定し、分（min）で示した。
カラム：ＢＥＨＣ 18 1.7μm, 2.1x30 mm（Ｗａｔｅｒｓ社製）
溶媒：Ａ液：0.1％ギ酸−水
Ｂ液：0.1％ギ酸−アセトニトリル
グラジエントサイクル:0.00min（Ａ液/Ｂ液＝95/5）、2.00min（Ａ液/Ｂ液＝5/95）、3.00min（Ａ液/Ｂ液＝5/95）、3.01min（Ａ液/Ｂ液＝100/0）、3.80min（Ａ液/Ｂ液＝100/0）
流速：0.5 mL/min
カラム温度：室温
検出波長:254nm

各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ａｃ：アセチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＢＤＰＳ:ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
Ｔｓ：トシル（パラトルエンスルホニル）
ＲＴ（ｍｉｎ）：保持時間（分）
ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド
＊：結合位置

参考例１

第一工程
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンのメタンスルホン酸塩(10.0g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(100mL)の混合物に、イミダゾール(5.70g)、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン(11.5g)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(13.8g)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):500(M+H)
RT(min):1.50

第二工程
第一工程で得られた４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(13.8g)および塩化メチレン(100mL)の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン(100mg)およびトリエチルアミン(12.5mL)を加え、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(20mL)および塩化メチレン(20mL)の混合物を室温でゆっくり滴下した。室温で6時間攪拌した後、トリエチルアミン(5.0mL)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(5.0mL)を加え、20分間攪拌した。反応液に、トリエチルアミン(3.0mL)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(3.0mL)を加え、30分間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜70:30)で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(21.8g)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):800(M+H)
RT(min):2.52

第三工程
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(14.8g)およびテトラヒドロフラン(30mL)の混合物に、酢酸(3.0mL)および1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液(30mL)の混合物を加え、室温で45分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(7.50g)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):562(M+H)
RT(min):1.71

参考例２

第一工程
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(11.5g)およびピリジン(115mL)の混合物に、氷冷下で塩化ベンゾイル(7.94mL)を加えた後、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜0:100)で精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イルベンゾアート(8.48g)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):708(M+H)
RT(min):2.28

第二工程
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イルベンゾアート(8.48g)およびテトラヒドロフラン(48mL)の混合物に、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液(24mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜0:100)で精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−イルベンゾアート(5.56g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.36 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.05-7.99 (m, 4H), 7.76-7.45 (m, 7H), 6.60 (dd, 1H, J = 12.4, 5.4 Hz), 5.86-5.79 (m, 1H), 5.71-5.48 (m, 2H), 3.82-3.68 (m, 3H).
MS(ESI m/z):470(M+H)
RT(min):1.24

参考例３

第一工程
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−イルベンゾアート(9.50g)、１Ｈ−テトラゾール(4.30g)および塩化メチレン(190mL)の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミジッド(12.8mL)を加え、室温で30分間攪拌した。-40℃でメタクロロ過安息香酸(7.00g)を加え、氷冷下で30分間攪拌した。氷冷下で亜硫酸ナトリウム(7.70g)と水(100mL)の混合物を加え、室温で30分間攪拌した。水層を除き、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50〜20:80)で精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イルベンゾアート(4.93g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.38 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.05-8.00 (m, 4H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.67-7.45 (m, 6H), 6.62 (dd, 1H, J = 14.4, 5.1 Hz), 5.92-5.83 (m, 1H), 5.76-5.53 (m, 1H), 4.37-4.17 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 9H).
MS(ESI m/z):662(M+H)
RT(min):1.71

第二工程
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イルベンゾアート(3.50g)および4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン溶液(27mL)の混合物を室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチルで洗浄し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−３−イルベンゾアート(2.63g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.61 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.05-8.00 (m, 4H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.68-7.49 (m, 5H), 7.45 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 13.5, 5.3 Hz), 5.87-5.80 (m, 1H), 5.74-5.54 (m, 1H), 4.31-4.12 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H, J = 11.1, 6.1 Hz).
MS(ESI m/z):550(M+H)
RT(min):0.92

参考例４

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−３−イルベンゾアート(1.70g)および7.0mol/Lアンモニア／メタノール溶液(100mL)の混合物を室温で17時間攪拌した。不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をアセトンで洗浄し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルジハイドロゲンホスファート(733mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.00 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.42 (dd, 1H, J = 11.2, 5.3 Hz), 5.80 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.04-4.80 (m, 1H), 4.34-4.22 (m, 1H), 3.97-3.79 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 1H).
MS(ESI m/z):342(M+H)
RT(min):0.19

参考例５

第一工程
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンのメタンスルホン酸塩(2.40g)および1.0mol/L水酸化カリウム水溶液(160mL)の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(17.4g)および１，４−ジオキサン(160mL)の混合物を20分間かけてゆっくりと加えた。滴下終了後、室温で3.5時間攪拌した後、反応液に1.0mol/L水酸化カリウム水溶液(80mL)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(8.72g)を加え、室温で30分間攪拌した。室温で15時間静置した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルカルボナート(1.35g)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):462(M+H)
RT(min):1.29

第二工程
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルカルボナート(50.0mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(36.7μL)および塩化メチレン(1.0mL)の混合物に、塩化ベンゾイル(18.8μL)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチル（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロ−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル）カルボナート(38.0mg)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):566(M+H)
RT(min):1.78

第三工程
ｔｅｒｔ−ブチル（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロ−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル）カルボナート(31.0mg)に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、室温で3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル(1.0mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0mL)を加えて攪拌した。水層を除き、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5〜88:12)で精製し、Ｎ−（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド(9.2mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.31 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.40 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.47 (dd, 1H, J = 10.9, 5.6 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 5.38-5.30 (m, 1H), 5.20-4.95 (m, 1H), 4.34-4.21 (m, 1H), 3.83-3.62 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H).
MS(ESI m/z):366(M+H)
RT(min):0.88

参考例６

亜リン酸ジフェニル(272μL)およびピリジン(1.8mL)の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(400mg)およびピリジン(1.8mL)の混合物を加え、室温で10分間攪拌した。水(712μL)およびトリエチルアミン(712μL)の混合物を加え、室温で5分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜60:40)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルハイドロゲンホスホナート(283mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):626 (M+H)
RT(min):1.26

参考例７

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−イルベンゾアート(3.90g)、２−シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’―テトライソプロピルホスホルジアミジット(5.00g)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(2.2mL)、アセトニトリル(28mL)およびテトラヒドロフラン(28mL)の混合物に、１Ｈ−テトラゾール(870mg)を加え、室温で20分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50〜0:100)で精製し、白色固体を得た。得られた白色固体をメタノール、酢酸エチルに溶解した後、ヘキサンを加えて析出させ、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（（２−シアノエトキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イルベンゾアート(1.50g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.37 (s, 1H), 8.70-8.54 (m, 1H), 8.07-7.39 (m, 10H), 6.66-6.55 (m, 1H), 5.93-5.80 (m, 1H), 5.76-5.66 (m, 1H), 5.60-5.48 (m, 1H), 4.12-3.70 (m, 5H), 3.65-3.48 (m, 2H), 2.85-2.74 (m, 2H), 1.18-1.09 (m, 12H).

参考例８−１

第一工程
２−メルカプトエタノール(1.5mL)、トリエチルアミン(4.0mL)および塩化メチレン(55mL)の混合物に、-78℃で塩化ピバロイル(2.64mL)を1時間かけてゆっくりと滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液に水(30mL)を加え、30分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート(3.69g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.76 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.06 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 1.25 (s, 9H).

第二工程
Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート(1.62g)、トリエチルアミン(3.0mL)およびテトラヒドロフラン(25mL)の混合物に、１，１−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスフィンアミン(1.01g)およびテトラヒドロフラン(35mL)の混合物を-78℃で滴下し、室温で2時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=96:4〜75:25)で精製し、Ｓ，Ｓ’−（（（（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２，２−ジメチルプロパンチオアート）(751mg)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.24 (t, 4H, J = 7.3 Hz), 3.79-3.59 (m, 2H), 2.89-2.76 (m, 4H), 1.27-1.15 (m, 30H).

参考例８−２

参考例８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｓ，Ｓ’−（（（（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−メチルプロパンチオアート）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.25 (t, 4H, J = 6.9 Hz), 2.89-2.77 (m, 4H), 2.63-2.47 (m, 4H), 1.24-1.14 (m, 24H).

参考例８−３

参考例８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｓ，Ｓ’−（（（（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ジプロパンチオアート
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.26 (t, 4H, J = 6.9 Hz), 3.79-3.60 (m, 2H), 2.90-2.73 (m, 4H), 1.19 (d, 12H, J = 6.6 Hz), 1.14 (t, 6H, J = 7.6 Hz).

参考例９−１

Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート(500mg)、ピリジン(0.5mL)および塩化メチレン(5.0mL)の混合物に、パラトルエンスルホニルクロリド(881mg)を加え、室温で19時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5.0mL)を加え、1.5時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を1.0mol/L塩酸、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、Ｓ−（２−（トシルオキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート(762mg)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.80 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.08 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.45 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).

参考例９−２

参考例９−１と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｓ−（４−（トシルオキシ）ブチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート
MS(ESI m/z):345(M+H)
RT(min):1.90

参考例１０−１

窒素雰囲気下、２，２’−ジスルファンジイルジエタノール(500mg)およびテトラヒドロフラン(5.0mL)の混合物に、60%水素化ナトリウム(130mg)を加え、室温で10分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル(202μL)を加え、3時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=72:28〜51:49)で精製し、２−（（２−メトキシエチル）ジスルファニル）エタノール(187mg)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.95-3.85 (m, 2H), 3.67 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.91 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.88 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.23-2.15 (m, 1H).

参考例１０−２

参考例１０−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（（２−（ベンジルオキシ）エチル）ジスルファニル）エタノール
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.39-7.27 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.75 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.83 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.12-1.95 (m, 1H).

参考例１１−１

第一工程
２−メルカプトエタノール(980μL)、トリエチルアミン(3.9mL)およびトルエン(14mL)の混合物に、-78℃でイソシアン酸エチル(1.1mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）エチルカルバモチオアート(2.10g)を得た。

第二工程
Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）エチルカルバモチオアート(1.05g)、ピリジン(1.1mL)および塩化メチレン(14mL)の混合物に、氷冷下でパラトルエンスルホニルクロリド(2.00g)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、30分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、２−（（エチルカルバモイル）チオ）エチル４−メチルベンゼンスルホナート(470mg)を得た。
MS(ESI m/z):304(M+H)
RT(min):1.35

参考例１１−２

参考例１１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（（イソプロピルカルバモイル）チオ）エチル４−メチルベンゼンスルホナート
MS(ESI m/z):318(M+H)
RT(min):1.46

参考例１１−３

参考例１１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（（シクロヘキシルカルバモイル）チオ）エチル４−メチルベンゼンスルホナートMS(ESI m/z):358(M+H)
RT(min):1.60

参考例１２−１

窒素雰囲気下、２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホルアミジト(223μL)およびジエチルエーテル(4.0mL)の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(172μL)、１−ドデカノール(224μL)およびジエチルエーテル(6.0mL)の混合物を氷冷下で滴下した。室温で2.5時間攪拌した後、不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去し、２−シアノエチルドデシルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミジト(298mg)を無色油状物として得た。

参考例１２−２

参考例１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−シアノエチル２−エチルヘキシルジイソプロピルホスホルアミジト

参考例１２−３

参考例１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−シアノエチルオクタデシルジイソプロピルホスホルアミジト

参考例１３−１

４−ニトロフェニルホスホルジクロリダート(5.12g)とテトラヒドロフラン(51mL)の混合物に、氷冷下でピリジン(4.8mL)を加えた。氷冷下で30分間攪拌した後、氷冷下で１，３−プロパンジオール(1.52g)を加えて、室温で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20〜20：80）で精製し、２−（４−ニトロフェノキシ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−オキシド(2.74g)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z): 260(M+H)
RT(min):0.98

参考例１３−２

参考例１３−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（２ＲＳ，４Ｒ）−２−（４−ニトロフェノキシ）−４−フェニル−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−オキシド
MS(ESI m/z): 336(M+H)
RT(min):1.39

参考例１３−３

参考例１３−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（２ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−オキシド
MS(ESI m/z): 370(M+H)
RT(min):1.51

参考例１３−４

参考例１３−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（ＲＳ）−２−（４−ニトロフェノキシ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン２−オキシド
MS(ESI m/z): 308(M+H)
RT(min):1.36

参考例１３−５

参考例１３−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（ＲＳ）−８−メトキシ−２−（４−ニトロフェノキシ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン２−オキシド
MS(ESI m/z): 338(M+H)
RT(min):1.34

参考例１４−１

エチレングリコール(11.4mL)、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン(10.6mL)および塩化メチレン(80mL)の混合物に、イミダゾール(8.30g)を加え、室温で25分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜60:40)で精製し、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エタノール(3.87g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.74-7.33 (m, 10H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).

参考例１４−２

参考例１４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エタノール
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.70-7.36 (m, 10H), 3.90 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.87-3.79 (m, 2H), 2.85 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 1.90(t, 1H, J = 5.9 Hz), 1.06 (s, 9H).

参考例１５

２，３，４，６−テトラ―Ｏ―アセチル―β―Ｄ−グルコピラノース(100mg)および塩化メチレン(1.5mL)の混合物に、氷冷下でトリクロロアセトニトリル(115μL)を加え、5分間攪拌した。反応液にジアザビシクロウンデセン(10μL)を加え、室温で40分間攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜65:35)で精製し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２，２，２−トリクロロ−１−イミノエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート(95.0mg)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.70 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 5.62-5.51 (m, 1H), 5.22-5.07 (m, 2H), 4.33-4.06 (m, 3H), 2.12-1.96 (m, 12H).

参考例１６−１

第一工程
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２，２，２−トリクロロ−１−イミノエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート(525mg)、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エタノール(318mg)、モレキュラーシーブ４Ａおよび塩化メチレン(5.3mL)の混合物に、氷冷下で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(54μL)を加え、室温で10分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜50:50)で精製し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート(170mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.71-7.33 (m, 10H), 5.26-4.96 (m, 3H), 4.63 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.94-3.61 (m, 5H), 2.13-1.93 (m, 12H), 1.03 (s, 9H).

第二工程
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート(170mg)、酢酸(31μL)およびテトラヒドロフラン(2.7mL)の混合物に、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液(540μL)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50〜0:100)で精製し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート(79.0mg)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.30-5.16 (m, 1H), 5.11-4.97 (m, 2H), 4.56 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.20 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 3.88-3.66 (m, 5H), 2.13-1.97 (m, 12H).

参考例１６−２

第一工程
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２，２，２−トリクロロ−１−イミノエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（525mg）、２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エタノール(417mg)、モレキュラーシーブ４Ａおよび塩化メチレン(5.3mL)の混合物に、氷冷下で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(54μL)を加え、室温で10分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜50:50)で精製し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート (75.0mg)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.70-7.34 (m, 10H), 5.24-4.94 (m, 3H), 4.51 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 4.31-3.99 (m, 3H), 3.92-3.64 (m, 4H), 2.86-2.71 (m, 4H), 2.15-1.98 (m, 12H), 1.06 (s, 9H).

第二工程
(２Ｒ,３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキリメチル）−６−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート (75.0mg)、酢酸(12μL)およびテトラヒドロフラン(1.0mL)の混合物に、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液(540μL)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50〜0:100)で精製し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（（２−ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート(33.0mg)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.26-5.17 (m, 1H), 5.14-5.05 (m, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.32-2.82 (m, 11H), 2.06-2.02 (m, 12H).

実施例１−１

第一工程
（１）ジクロロリン酸フェニル(600μL)、Ｌ−アラニンベンジルエステル塩酸塩(864mg)および塩化メチレン(20mL)の混合物に、-78℃でトリエチルアミン(1.1mL)を加え、室温で2時間11分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートを粗生成物として得た。
（２）窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(80.0mg)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物に、-78℃で1.0mol/Lｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液(710μL)を滴下し、室温で10分間攪拌した。反応液に、（１）で得られた（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(150mg)およびテトラヒドロフラン(900μL)の混合物を加え、室温で40分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートを得た。
MS(ESI m/z):879(M+H)
RT(min):2.06

第二工程
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートおよび塩化メチレン(1.4mL)の混合物に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(1.4mL)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)で精製し、無色油状物を得た。得られた無色油状物を逆相分取HPLC(0.1％ギ酸水溶液−0.1％ギ酸アセトニトリル溶液)で精製し（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートのギ酸塩(3.6mg)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.14 (s, 1H), 8.16-7.99 (m, 1H), 7.42-7.13 (m, 10H), 6.69-6.58 (m, 1H), 5.92-5.85 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.09-4.86 (m, 1H), 4.45-4.17 (m, 3H), 4.09-3.94 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 3H).
MS(ESI m/z):579(M+H)
RT(min):1.13

実施例１−２
実施例１−１と同様にして、表１および表２の化合物を得た。

実施例２−１

第一工程
（１）ジクロロリン酸フェニル(300μL)、Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(460mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に、-78℃でトリエチルアミン(553μL)を加え15分間攪拌し、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、（２Ｓ）−エチル２−（（（ＲＳ）−クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノアートを得た。
（２）窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(80.0mg)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物に、-78℃で1.0mol/Lｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン(710μL)溶液を滴下し、室温で10分間攪拌した。反応液に、（１）で得られた（２Ｓ）−エチル２−（（（ＲＳ）−クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノアート(150mg)およびテトラヒドロフラン(900μL)の混合物を加え、室温で4時間45分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、（２Ｓ）−エチル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノアートを得た。
MS(ESI m/z):893(M+H)
RT(min):2.09

第二工程
（２Ｓ）−エチル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノアートおよび塩化メチレン(1.4mL)の混合物に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(1.4mL)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を逆相分取HPLC(0.1％ギ酸水溶液−0.1％ギ酸アセトニトリル溶液)で精製し無色油状物を得た。得られた無色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)で精製し、（２Ｓ）−エチル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノアート(2.3mg)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.05-7.97 (m, 1H), 7.36-7.05 (m, 10H), 6.70-6.58 (m, 1H), 5.91-5.83 (m, 1H), 5.07-4.86 (m, 1H), 4.39-3.40 (m, 7H), 3.15-3.01 (m, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 1.22-1.13 (m, 3H).
MS(ESI m/z):593(M+H)
RT(min):1.14

実施例２−２

第一工程
実施例２−１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−エチル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−４−メチルペンタノアート
MS(ESI m/z): 859(M+H)
RT(min):2.12

第二工程
実施例２−１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−エチル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−４−メチルペンタノアート
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.18-8.01 (m, 1H), 7.41-7.14 (m, 5H), 6.74-6.59 (m, 1H), 5.93-5.86 (m, 1H), 5.10-4.88 (m, 1H), 4.50-3.52 (m, 7H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.59-1.45 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 3H), 0.96-0.77 (m, 6H).
MS(ESI m/z): 559(M+H)
RT(min):1.15

実施例３−１

第一工程
（１）Ｌ-アラニンベンジルエステル塩酸塩(646mg)、（４−クロロフェニル）ホスホリルジクロリド(500μL)および塩化メチレン(1.5mL)の混合物に、-78℃でトリエチルアミン(827μL)を加え5分間攪拌し、室温で70分間攪拌した。反応液にヘキサンを加え、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−クロロ（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）アミノ)プロパノアートを得た。
（２）窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(448mg)およびテトラヒドロフラン(10.6mL)の混合物に、-78℃で1.0mol/Lｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液(2.0mL)を滴下し、5分間攪拌した。反応液に、（１）で得られた（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−クロロ（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）アミノ)プロパノアートおよびテトラヒドロフラン(5.3mL)の混合物を-78℃で加え、室温で30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜0:100)で精製し、（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(539mg)を黄色固体として得た。
MS(ESI m/z): 913(M+H)
RT(min):2.13

第二工程
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(514mg)および塩化メチレン(1.5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えた後、室温で40分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜50:50)で精製し、（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(135mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.08-8.00 (m, 1H), 7.38-7.13 (m, 9H), 6.71-6.59 (m, 1H), 5.91-5.83 (m, 1H), 5.16-4.84 (m, 3H), 4.45-4.16 (m, 3H), 4.09-3.93 (m, 1H), 3.62-3.47 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 3H).
MS(ESI m/z): 613(M+H)
RT(min):1.23

実施例３−２

第一工程
実施例３−１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−メチル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート
MS(ESI m/z): 803(M+H)
RT(min):1.89

第二工程
実施例３−１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−メチル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.15-8.05 (m, 1H), 7.42-7.16 (m, 5H), 6.73-6.61 (m, 1H), 5.95-5.87 (m, 1H), 5.12-4.83 (m, 1H), 4.50-4.23 (m, 3H), 4.05-3.91 (m, 1H), 3.72-3.53 (m, 4H), 1.40-1.29 (m, 3H).
MS(ESI m/z): 503(M+H)
RT(min):0.87

実施例４−１

第一工程
（１）Ｌ-アラニンシクロブチルエステル(148mg)および塩化メチレン(1.5mL)の混合物に、-78℃でジクロロリン酸フェニル(153μL)およびトリエチルアミン(143μL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（ＲＳ）−クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートを得た。
（２）窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(100mg)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物に、-78℃で1.0mol/Lｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液(500μL)を滴下し、30分間攪拌した。反応液に、（１）で得られた（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（ＲＳ）−クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートおよびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物を-78℃で加え、室温で16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル =100:0〜70:30)で精製し、（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(33.7mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z): 843(M+H)
RT(min):1.76

第二工程
（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(33.7mg)および塩化メチレン(1.0mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、室温で2.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に塩化メチレン(2.0mL)およびトリエチルアミン(1.0mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜80:20)で精製し、（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(11.3mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.13-8.00 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.29-7.15 (m, 3H), 6.72-6.60 (m, 1H), 5.93-5.84 (m, 1H), 5.11-4.89 (m, 2H), 4.49-4.21 (m, 3H), 3.99-3.86 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 1H), 2.39-2.24 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.39-1.27 (m, 3H).
MS(ESI m/z): 543(M+H)
RT(min):1.09

実施例４−２

第一工程
実施例４−１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−シクロヘキシル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート
MS(ESI m/z): 871(M+H)
RT(min):1.72

第二工程
実施例４−１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−シクロヘキシル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.12-8.02 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 3H), 6.72-6.60 (m, 1H), 5.92-5.85 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.81-4.66 (m, 1H), 4.49-4.23 (m, 3H), 3.99-3.86 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 1.88-1.66 (m, 4H), 1.58-1.23 (m, 9H).
MS(ESI m/z): 571(M+H)
RT(min):1.27

実施例５−１

第一工程
（１）オキシ塩化リン(139μL)および塩化メチレン(15mL)の混合物に、-78℃で４−ヨードフェノール(330mg)およびトリエチルアミン(207μL)を加え、5分間攪拌した。反応液を室温で10分間攪拌し、-78℃でＬ−アラニンベンジルエステル塩酸塩(324mg)およびトリエチルアミン(415μL)を加え、5分間攪拌した。室温で30分間攪拌した後、反応液にヘキサンを加え、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−クロロ（４−ヨードフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートを得た。
（２）窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(185mg)およびテトラヒドロフラン(4.5mL)の混合物に、-78℃で1.0mol/Lｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液(833μL)を滴下し、5分間攪拌した。反応液に、（１）で得られた（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−クロロ（４−ヨードフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートおよびテトラヒドロフラン(2.2mL)の混合物を-78℃で加え、室温で30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜0:100)で精製し、（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−ヨードフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(123mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z): 1005(M+H)
RT(min):2.14

第二工程
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−ヨードフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(123mg)および塩化メチレン(1.0mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜50:50)で精製し、（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−ヨードフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(68.0mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CD₃OD)δ: 8.11-7.99 (m, 1H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.50-7.24 (m, 7H), 6.99-6.88 (m, 1H), 6.73-6.58 (m, 1H), 5.94-5.83 (m, 1H), 5.21-4.83 (m, 3H), 4.50-4.02 (m, 4H), 3.70-3.48 (m, 1H), 1.46-1.31 (m, 3H).
MS(ESI m/z): 705(M+H)
RT(min):1.26

実施例５−２
実施例５−１と同様にして、表３、表４−１および表４−２の化合物を得た。

実施例６−１

第一工程
（１）窒素雰囲気下、オキシ塩化リン(96μL)および塩化メチレン(2.0mL)の混合物に、-78℃で４−クロロ−３−フルオロフェノール(146mg)およびトリエチルアミン(150μL)を加え、1時間攪拌した。反応液に、-78℃でＬ−アラニンベンジルエステル塩酸塩(226mg)およびトリエチルアミン(300μL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−クロロ（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートを得た。
（２）窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(100mg)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物に、-78℃で1.0mol/Lｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液(500μL)を滴下し、30分間攪拌した。反応液に、（１）で得られた（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−クロロ（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートおよびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物を-78℃で加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜70:30)で精製し、（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(79.7mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):931(M+H)
RT(min):2.14

第二工程
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(79.7mg)および塩化メチレン(1.0mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、室温で2.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に塩化メチレン(2.0mL)およびトリエチルアミン(1.0mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜80:20)で精製し、（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(23.2mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.09-7.99 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.23-7.12 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.71-6.61 (m, 1H), 5.92-5.86 (m, 1H), 5.19-5.04 (m, 3H), 4.45-4.19 (m, 3H), 4.14-3.97 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 1H), 1.43-1.34 (m, 3H).
MS(ESI m/z):631(M+H)
RT(min):1.32、1.33

実施例６−２
実施例６−１と同様にして、表５および表６の化合物を得た。

実施例６−３

第一工程
実施例６−１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ピリジン−３−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート
MS(ESI m/z):780(M+H)
RT(min):1.59

第二工程
実施例６−１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ピリジン−３−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート
MS(ESI m/z):580(M+H)
RT(min):0.93

実施例７−１

第一工程
窒素雰囲気下、オキシ塩化リン(84μL)および塩化メチレン(2.2mL)の混合物に、-78℃でトリエチルアミン(620μL)を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(500mg)および塩化メチレン(2.2mL)の混合物を加え、1時間攪拌した。反応液に、Ｌ-アラニンベンジルエステル塩酸塩(192mg)および塩化メチレン(0.9mL)の混合物を加えた後、室温で30分間攪拌した。水(0.5mL)を加え、1.5時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5〜70:30)で精製し、（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(308mg)を黄色固体として得た。
MS(ESI m/z):803(M+H)
RT(min):1.70

第二工程
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(20.0mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(17μL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.0mL)の混合物に、クロロメチルイソプロピルカルボナート(10μL)を加え、80℃で5時間攪拌した。反応液に室温で水を加え、酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物に、塩化メチレン(0.5mL)およびトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にトリエチルアミン(2.0mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5〜88:12)で精製し、（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(6.0mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.11-8.02 (m, 1H), 7.41-7.27 (m, 5H), 6.72-6.58 (ｍ, 1H), 5.92 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.64-5.51 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.10-4.88 (m, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.34-4.11 (m, 2H), 4.05-3.89 (m, 1H), 3.70-3.42 (m, 2H), 1.41 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.28 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):619(M+H)
RT(min):1.17

実施例７−２

第一工程
実施例７−１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート
MS(ESI m/z):755(M+H)
RT(min):1.61

第二工程
実施例７−１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.14-8.01 (m, 1H), 6.74-6.58 (m, 1H), 5.97-5.88 (m, 1H), 5.69-5.54 (m, 2H), 5.11-4.78 (m, 3H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.38-4.15 (m, 2H), 3.94-3.77 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 3H), 1.33-1.16 (m, 12H).
MS(ESI m/z):571(M+H)
RT(min):1.05

実施例７−３
実施例７−１の第二工程と同様にして、表７の化合物を得た。

実施例８

第一工程
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(100mg)、１Ｈ−テトラゾール(49.9mg)およびアセトニトリル(0.5mL)の混合物に、Ｓ，Ｓ’−（（（（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２，２−ジメチルプロパンチオアート）(161mg)およびアセトニトリル(0.5mL)の混合物を加え、室温で21.5時間攪拌した。反応液にメタクロロ過安息香酸(88.0mg)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0mL)および亜硫酸ナトリウム(10.0mg)を加え、室温で0.5時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=71:29〜50:50)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（Ｓ−ピバロイル−２−メルカプトエタン−１−イル）ホスファート(54.0mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):930(M+H)
RT(min):2.26

第二工程
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（Ｓ−ピバロイル−２−メルカプトエタン−１−イル）ホスファート(25.0mg)および塩化メチレン(0.5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で1時間静置した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル(1.0mL)を加えて攪拌し、4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン溶液(10μL)を加えた。反応液にヘキサン(0.5mL)を加え、1時間攪拌した後、析出した固体を濾取し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（Ｓ−ピバロイル−２−メルカプトエタン−１−イル）ホスファートの塩酸塩(12.0mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.36-9.15 (m, 1H), 8.39-8.25 (m, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.42 (dd, 1H, J = 16.2, 5.0 Hz), 6.32-6.17 (m, 1H), 6.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.20-4.96 (m, 1H), 4.55-4.42 (m, 1H), 4.39-4.21 (m, 6H), 3.68-2.96 (m, 5H), 1.16 (s, 18H).
MS(ESI m/z):630(M+H)
RT(min):1.32

実施例９−１

第一工程
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(50.0mg)、１Ｈ−テトラゾール(24.9mg)およびアセトニトリル(0.5mL)の混合物に、Ｓ，Ｓ’−（（（（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−メチルプロパンチオアート）(75.8mg)およびアセトニトリル(0.4mL)の混合物を加え、室温で18時間攪拌した。反応液にヨウ素(57.4mg)、水(90μL)およびピリジン(0.9mL)の混合物を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム(10.0mg)を加え、室温で0.5時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30〜50:50)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（Ｓ−イソブチリル−２−メルカプトエタン−１−イル）ホスファート(63.3mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):902(M+H)
RT(min):2.14

第二工程
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（Ｓ−イソブチリル−２−メルカプトエタン−１−イル）ホスファート(61.3mg)および塩化メチレン(0.5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物と酢酸エチル(1.0mL)の混合物に、4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン溶液(26μL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液にヘキサン(1.5mL)を加え、1時間攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル(1.0mL)を加え、30分間攪拌した後、析出した固体を濾取し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（Ｓ−イソブチリル−２−メルカプトエタン−１−イル）ホスファートの塩酸塩(13.7mg)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):602(M+H)
RT(min):1.21

実施例９−２
実施例９−１と同様にして、表８および表９の化合物を得た。

実施例１０−１

第一工程
（１）窒素雰囲気下、２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホルアミジト(200mg)、トリエチルアミン(1.5mL)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物に、氷冷下でＳ−（２−ヒドロキシエチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート(137mg)およびテトラヒドロフラン(0.5mL)の混合物を加え、室温で1.5時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、Ｓ−（２−（（（２−シアノエトキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアートを得た。
（２）（１）で得られたＳ−（２−（（（２−シアノエトキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(316mg)およびテトラヒドロフラン(3.0mL)の混合物に、１Ｈ−テトラゾール(118mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に、ヨウ素(214mg)、水(0.1mL)およびピリジン(1.0mL)の混合物を加え、30分間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム(213mg)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート(593mg)を得た。
MS(ESI m/z):839(M+H)
RT(min):2.05

第二工程
Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート(593mg)および7.0mol/Lアンモニア／メタノール溶液(3.0mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、Ｓ−（２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアートのアンモニウム塩(459mg)を得た。
MS(ESI m/z):786(M+H)
RT(min):1.59

第三工程
Ｓ−（２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアートのアンモニウム塩(50.0mg)、クロロメチルイソプロピルカルボナート(27μL)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(43μL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.5mL)の混合物を80℃で2時間攪拌した。反応液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）オキシ）メチルピバラートを得た。
MS(ESI m/z):900(M+H)
RT(min):2.21

第四工程
（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）オキシ）メチルピバラートおよび塩化メチレン(0.5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にトリエチルアミン(2.0mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5〜88:12)で精製し、（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）オキシ）メチルピバラート(12.8mg)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.06-7.95 (m, 1H), 6.76-6.60 (m, 1H), 6.10-5.98 (m, 1H), 5.73-5.58 (m, 2H), 5.27-5.01 (m, 1H), 4.63-4.51 (m, 1H), 4.42-4.05 (m, 4H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.21-3.03 (m, 3H), 1.23 (s, 18H).
MS(ESI m/z):600(M+H)
RT(min):1.35

実施例１０−２

第一工程
実施例１０−１の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート
MS(ESI m/z):902(M+H)
RT(min):2.14

第二工程
実施例１０−１の第四工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.03-7.92 (m, 1H), 6.85-6.72 (m, 1H), 5.99-5.89 (m, 1H), 5.72-5.60 (m, 2H), 5.27-5.03 (m, 1H), 5.01-4.86 (m, 1H), 4.66-4.52 (m, 1H), 4.42-4.07 (m, 4H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 2H), 1.32 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.24 (s, 9H).
MS(ESI m/z):602(M+H)
RT(min):1.22

実施例１１−１

第一工程
窒素雰囲気下、オキシ塩化リン(84μL)および塩化メチレン(2.2mL)の混合物に、-78℃でトリエチルアミン(620μL)を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(500mg)および塩化メチレン(2.2mL)の混合物を加え、1時間攪拌した。反応液に、水(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5〜70:30)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルジハイドロゲンホスファート (306mg)を得た。
MS(ESI m/z):642(M+H)
RT(min):1.33

第二工程
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルジハイドロゲンホスファート(100mg)、クロロメチルイソプロピルカルボナート(124μL)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(221μL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.0mL)の混合物を60℃で4.5時間攪拌し、80℃で3時間攪拌した。反応液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物と塩化メチレン(0.5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にトリエチルアミン(2.0mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜70:30)で精製し、（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチルイソプロピルカルボナート(2.8mg)および（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスファート(1.8mg)を無色油状物として得た。
実施例１１−１−１
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチルイソプロピルカルボナート
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.31-8.23 (m, 1H), 6.62-6.52 (m, 1H), 5.99-5.92 (m, 1H), 5.57-5.47 (m, 2H), 5.09-4.89 (m, 1H), 4.51-4.38 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.55-3.26 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 5.9 Hz).
MS(ESI m/z):458(M+H)
RT(min):0.63
実施例１１−１−２
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスファート
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.00 (dd, 1H, J = 7.6, 1.7 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 21.8, 4.0 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.74-5.61 (m, 5H), 5.24-5.02 (m, 1H), 5.01-4.87 (m, 2H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 2H), 3.72-3.59 (m, 1H), 1.33 (d, 12H).
MS(ESI m/z):574(M+H)
RT(min):1.08

実施例１１−２
実施例１１−１の第二工程と同様にして、表１０の化合物を得た。

実施例１２−１

第一工程
窒素雰囲気下、オキシ塩化リン(84μL)および塩化メチレン(2.2mL)の混合物に、-78℃でトリエチルアミン(620μL)を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(500mg)および塩化メチレン(2.2mL)の混合物を加え、1時間攪拌した。反応液に、２，２’−ジスルファンジイルジエタノール(685mg)および塩化メチレン(2.2mL)の混合物を-78℃で加え、1.5時間攪拌し、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、2時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜70:30)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（２−（（２−ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エチル）ホスファート(218mg)を黄色固体として得た。
MS(ESI m/z):914(M+H)
RT(min):1.71

第二工程
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（２−（（２−ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エチル）ホスファート(50.0mg)および塩化メチレン(0.5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にトリエチルアミン(2.0mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=90:10〜70:30)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（２−（（２−ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エチル）ホスファート(2.6mg)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.08 (dd, 1H, J = 7.3, 2.0 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 19.5, 4.3 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.12-4.89 (m, 1H), 4.51-4.26 (m, 7H), 3.79 (t, 4H, J = 6.3 Hz), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.04 (t, 4H, J = 6.3 Hz), 2.87 (t, 4H, J = 6.3 Hz).
MS(ESI m/z):614(M+H)
RT(min):0.80

実施例１２−２
実施例１２−１と同様にして、表１１および表１２の化合物を得た。

実施例１３−１

第一工程
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（２−（（２−ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エチル）ホスファート(100mg)、トリエチルアミン(68.7μL)およびテトロヒドロフラン(1.0mL)の混合物に、氷冷下で塩化ピバロイル(36μL)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に、氷冷下でトリエチルアミン(137μL)および塩化ピバロイル(73μL)を加え、室温で5時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、30分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（２−（（２−ピバロイルオキシエチル）ジスルファニル）エチル）ホスファートを得た。
MS(ESI m/z):1082(M+H)
RT(min):2.33

第二工程
第一工程で得られた、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（２−（（２−ピバロイルオキシエチル）ジスルファニル）エチル）ホスファートおよび塩化メチレン(1.0mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にトリエチルアミン(2.0mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=94:6〜70:30)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（２−（（２−ピバロイルオキシエチル）ジスルファニル）エチル）ホスファート(1.7mg)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.07 (dd, 1H, J = 7.3, 2.0 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 19.5, 4.3 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.11-4.90 (m, 1H), 4.51-4.26 (m, 11H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.05 (t, 4H, J = 5.9 Hz), 2.99 (t, 4H, J = 6.3 Hz), 1.20 (s, 18H).
MS(ESI m/z):782(M+H)
RT(min):1.67

実施例１３−２
実施例１３−１と同様にして、表１３および表１４の化合物を得た。

実施例１４−１

第一工程
（１）窒素雰囲気下、ジクロロリン酸フェニル(58μL)、トリエチルアミン(99μL)および塩化メチレン(1.0mL)の混合物に、Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート(57.8mg)および塩化メチレン(1.0mL)の混合物を氷冷下で加え、氷冷下で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(5.0mL)を加え、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−クロロ（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアートを得た。
（２）窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(100mg)およびテトラヒドロフラン(1.0mL)の混合物に、-78℃で1.0mol/Lｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液(214μL)を加え、30分間攪拌した。反応液に、（１）で得たＳ−（２−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアートおよびテトラヒドロフラン(1.0mL)の混合物を加え、室温で42時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアートを粗生成物として得た。
MS(ESI m/z):862(M+H)
RT(min):2.18

第二工程
第一工程で得られた、Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアートおよび塩化メチレン(0.5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜70:30)で精製し、Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート(1.7mg)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.08-7.99 (m, 1H), 7.46-7.21 (m, 5H), 6.73-6.62 (m, 1H), 5.89 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.37-5.04 (m, 1H), 4.55-4.32 (m, 3H), 4.31-4.20 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.19 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.24-1.15 (m, 9H).
MS(ESI m/z):562(M+H)
RT(min):1.28

実施例１４−２

第一工程
実施例１４−１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｓ−（４−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）ブチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート
MS(ESI m/z):890(M+H)
RT(min):2.24

第二工程
実施例１４−１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｓ−（４−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）ブチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.08-7.99 (m, 1H), 7.46-7.19 (m, 5H), 6.73-6.61 (m, 1H), 5.89 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.10-4.96 (m, 1H), 4.53-4.31 (m, 3H), 4.29-4.19 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 1H), 2.86 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.84-1.55 (m, 4H), 1.21 (s, 9H).
MS(ESI m/z):590(M+H)
RT(min):1.38

実施例１５−１

Ｌ-フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩(644mg)、オキシ塩化リン(130μL)および塩化メチレン(5.6mL)の混合物に、-78℃でトリエチルアミン(775μL)を加え、室温で25分間攪拌した。反応液に４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンのメタンスルホン酸塩(100mg)およびトリエチルアミン(775μL)を加え、室温で3時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)で精製し、無色油状物を得た。得られた無色油状物を逆相分取HPLC(0.1％ギ酸水溶液−0.1％ギ酸アセトニトリル溶液)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルＮ，Ｎ’−ビス（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−フェニルエタン−１−イル）ホスホルジアミダートのギ酸塩(3.2mg)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.32 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.12 (s, 1H), 7.28-7.04 (m, 10H), 6.62-6.49 (m, 1H), 5.92 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.19-4.93 (m, 1H), 4.50-4.37 (m, 1H), 4.22-4.07 (m, 4H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 4H), 1.39-1.18 (m, 3H), 1.14-1.02 (m, 3H).
MS(ESI m/z):692(M+H)
RT(min):1.27

実施例１５−２

実施例１５−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルＮ，Ｎ’−ビス（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−メチルブタン−１−イル）ホスホルジアミダートのギ酸塩
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.55-8.42 (m, 1H), 6.61-6.48 (m, 1H), 6.24-6.11 (m, 1H), 5.13-4.90 (m, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 4.17 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.02 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.96-3.76 (m, 4H), 3.42-3.32 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.35-1.09 (m, 6H), 1.01-0.91 (m, 6H), 0.91-0.76 (m, 6H).
MS(ESI m/z):624(M+H)
RT(min):1.27

実施例１６−１

第一工程
窒素雰囲気下、オキシ塩化リン(17μL)と塩化メチレン(0.9mL)の混合物に、-78℃でトリエチルアミン(248μL)を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(50.0mg)および塩化メチレン(0.9mL)の混合物を加え、30分間攪拌した。反応液に、Ｌ-アラニンベンジルエステル塩酸塩(76.8mg)および塩化メチレン(1.7mL)の混合物を-78℃で加え、20分間攪拌した後、室温で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルＮ，Ｎ’−ビス（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルエタン−１−イル）ホスホルジアミダートを得た。
MS(ESI m/z):964(M+H)
RT(min):2.05

第二工程
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルＮ，Ｎ’−ビス（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルエタン−１−イル）ホスホルジアミダートと塩化メチレン(0.5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=94:6〜86:14)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルＮ，Ｎ’−ビス（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルエタン−１−イル）ホスホルジアミダート(6.0mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.88-7.82 (m, 1H), 7.39-7.18 (m, 12H), 6.53 (dd, 1H, J = 17.8, 4.6 Hz), 6.01 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 5.79 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.16-4.81 (m, 7H), 4.36-4.25 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.99-3.76 (m, 3H), 3.52-3.24 (m, 1H), 1.33-1.21 (m, 6H).
MS(ESI m/z):664(M+H)
RT(min):1.21

実施例１６−２
実施例１６−１と同様にして、表１５および表１６の化合物を得た。

実施例１７

４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンのメタンスルホン酸塩(50.0mg)、クロロリン酸ジフェニル(35μL)およびピリジン(1.0mL)の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン(1.7mg)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応液にクロロリン酸ジフェニル(35μL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液にメタノール(35μL)を加えた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=90:10〜81:19)で精製し、白色固体を得た。得られた白色固体を逆相分取HPLC(0.1％ギ酸水溶液−0.1％ギ酸アセトニトリル溶液)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルジフェニルホスファートのギ酸塩（2.0mg）を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.12 (s, 1H), 7.89-7.71 (m, 1H), 7.39-7.10 (m, 12H), 7.06-6.93 (m, 1H), 6.68-6.49 (m, 1H), 5.94-5.77 (m, 1H), 5.19-4.88 (m, 1H), 4.50-4.22 (m, 3H), 3.72-3.59 (m, 1H).
MS(ESI m/z):494(M+H)
RT(min):1.08

実施例１８

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イルベンゾアート(50.0mg)のメタノール(1.0mL)懸濁液に、28%ナトリウムメトキシド／メタノール溶液(15.0mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に酢酸(30μL)を加え、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜70:30)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート(28.8mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.92-7.87 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 6.53 (dd, 1H, J = 17.1, 5.1 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.08-4.86 (m, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 1.43 (s, 18H).
MS(ESI m/z):454(M+H)
RT(min):0.93

実施例１９−１

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルジハイドロゲンホスファート(100mg)、２−（（エチルカルバモイル）チオ）エチル４−メチルベンゼンスルホナート(445mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(250μL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.0mL)の混合物を80℃で6時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=86:14〜39:61)で精製し、Ｓ−（２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）エチルカルバモチオアート(2.9mg)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.30 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.56 (dd, 1H, J = 13.2, 5.3 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.11-4.87 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 2H), 4.04-3.91 (m, 2H), 3.57-3.41 (m, 1H), 3.27-3.07 (m, 4H), 1.10 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
MS(ESI m/z):473(M+H)
RT(min):0.56

実施例１９−２
実施例１９−１と同様にして、表１７の化合物を得た。

実施例２０−１

第一工程
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−イルベンゾアート(100mg)、２−シアノエチルオクタデシルジイソプロピルホスホルアミジト(314mg)、１Ｈ−テトラゾール(100mg)および塩化メチレン(4.0mL)の混合物を、室温で5時間攪拌した。14.5時間静置した後、-78℃でメタクロロ過安息香酸(60.0mg)を加え、1.5時間かけて−10℃に昇温し、1時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=57:43〜0:100)で精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（（ＲＳ）−（２−シアノエトキシ）（オクタデシルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イルベンゾアート(41.0mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):855(M+H)
RT(min):2.64

第二工程
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（（ＲＳ）−（２−シアノエトキシ）（オクタデシルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イルベンゾアート(41.0mg)および7.0mol/Lアンモニア／メタノール溶液(4.0mL)の混合物を、室温で10時間攪拌した。12時間静置した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にアセトンを加え、析出した固体を濾取し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルオクタデシルハイドロゲンホスファートのアンモニウム塩(13.8mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.99 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.43-6.89 (m, 4H), 6.44 (dd, 1H, J = 12.9, 5.6 Hz), 5.79 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.06-4.78 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 4.01-3.78 (m, 2H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.50-3.17 (m, 1H), 1.56-1.37 (m, 2H), 1.37-1.12 (m, 30H), 0.92-0.78 (m, 3H).
MS(ESI m/z):594(M+H)
RT(min):2.12

実施例２０−２
実施例２０−１と同様にして、表１８および表１９の化合物を得た。

実施例２１−１

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルジハイドロゲンホスファート(100mg)、Ｌ−アラニンベンジルエステル塩酸塩(126mg)、トリエチルアミン(82μL)、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール(4.0mL)および水(1.0mL)の混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(90.0mg)およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール(1.0mL)の混合物を加え、加熱還流下で4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=50:50〜25:75)で精製し、（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(62.3mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.30 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.46-7.22 (m, 5H), 6.60-6.43 (m, 1H), 5.97 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.34-4.99 (m, 3H), 4.51-4.31 (m, 1H), 4.18-3.87 (m, 3H), 3.66-3.50 (m, 1H), 1.46 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):503(M+H)
RT(min):0.79

実施例２１−２
実施例２１−１と同様にして、表２０の化合物を得た。

実施例２２

（２Ｓ）−メチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(10.0mg)、水(100μL)およびトリエチルアミン(100μL)の混合物を室温で11.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にアセトンを加え、析出した固体を濾取し、（２Ｓ）−２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸のトリエチルアミン塩(4.3mg)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):413(M+H)
RT(min):0.39

実施例２３−１

第一工程
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルハイドロゲンホスホナート(214mg)、２−アミノピリジン(64.0mg)、ピリジン(340μL)および塩化メチレン(3.4mL)の混合物に、クロロリン酸ジフェニル (142μL)を加え、室温で10分間攪拌した。ヨウ素(96.0mg)、ピリジン(3.4mL)および水(308μL)の混合物を加え、室温で30分間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンクロロホルム溶液:メタノール=100:0〜50:50)で精製し、無色油状物を得た。得られた無色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミン／クロロホルム:メタノール=100:0〜70:30)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルハイドロゲン（ピリジン−２−イル）ホスホルアミダートのトリエチルアミン塩(213mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):718(M+H)
RT(min):1.40

第二工程
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルハイドロゲン（ピリジン−２−イル）ホスホルアミダート(213mg)および塩化メチレン(2.0mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミン／クロロホルム:メタノール=100:0〜0:100)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルハイドロゲンピリジン−２−イルホスホルアミダートのトリエチルアミン塩(29.5mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.05-7.96 (m, 1H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.39-7.14 (m, 3H), 6.96-6.79 (m, 1H), 6.72-6.61 (m, 1H), 6.49-6.36 (m, 1H), 6.33-6.15 (m, 1H), 5.79-5.70 (m, 1H), 5.01-4.73 (m, 1H), 4.31-4.16 (m, 1H), 4.04-3.75 (m, 2H), 3.38-3.25 (m, 1H), 3.07-2.93 (m, 6H), 1.22-1.12 (m, 9H).
MS(ESI m/z):418(M+H)
RT(min):0.31

実施例２３−２

第一工程
実施例２３−１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イル）メチルハイドロゲン（ピリジン−２−イル）ホスホルアミダート
MS(ESI m/z):718(M+H)
RT(min):1.29

第二工程
実施例２３−１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルハイドロゲン（ピリジン−３−イル）ホスホルアミダート
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.29-8.22 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.34-7.14 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.79-6.71 (m, 1H), 6.48-6.35 (m, 1H), 6.34-6.23 (m, 1H), 5.80-5.71 (m, 1H), 5.05-4.75 (m, 1H), 4.29-4.15 (m, 1H), 3.96-3.73 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.12-2.91 (m, 6H), 1.24-1.09 (m, 9H).
MS(ESI m/z):418(M+H)
RT(min):0.26

実施例２４−１

第一工程
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（（２−シアノエトキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イルベンゾアート(203mg)、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート(79.0mg)およびアセトニトリル(4.0mL)の混合物に、１Ｈ−テトラゾール(28.0mg)を加え、室温で35分間攪拌した。反応液に１Ｈ−テトラゾール(28.0mg)を加え、室温で5分間攪拌した。反応液にヨウ素(103mg)、ピリジン(2.0mL)および水(200μL)の混合物を加え、室温で10分間攪拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート(49.0mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):977 (M+H)
RT(min):1.45

第二工程
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート(49.0mg)および7.0mol/Lアンモニア／メタノール溶液(3.0mL)の混合物を室温で8時間40分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、水層を酢酸エチルで３回洗浄した。減圧下溶媒を留去し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル（２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチルハイドロゲンホスファートのアンモニウム塩を白色固体(27.3 mg)として得た。
¹H-NMR (D₂O) δ : 8.29 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.34-6.28 (m, 1H), 6.01 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.18-4.93 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 4.09-3.95 (m, 5H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.44-3.16 (m, 5H).
MS(ESI m/z):548(M+H)
RT(min):0.26

実施例２４−２

第一工程
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（（２−シアノエトキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イルベンゾアート(68.0mg)、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（（２−ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート(33.0mg)およびアセトニトリル(1.4mL)の混合物に、１Ｈ−テトラゾール(9.5mg)を加え、室温で15分間攪拌した。反応液に、ヨウ素(35.0mg)、ピリジン(680μL)および水(68μL)の混合物を加え、室温で10分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（（２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート(36.0mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):1069(M+H)
RT(min):1.56

第二工程
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（（２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート(36.0mg)および7.0mol/Lアンモニア／メタノール溶液(3.0mL)の混合物を室温で8時間40分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、水層を酢酸エチルで３回洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を逆相分取HPLC(0.1％ギ酸水溶液−0.1％ギ酸アセトニトリル溶液)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル（２−（（２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エチル）ハイドロゲンホスファートのギ酸塩(7.6mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (D₂O) δ : 8.52 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.31-6.25 (m, 1H), 6.16 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.23-4.99 (m, 1H), 4.41-4.29 (m, 2H), 4.13-4.00 (m, 5H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.47-3.12 (m, 5H), 2.95-2.84 (m, 4H).
MS(ESI m/z):640(M+H)
RT(min):0.51

実施例２５

第一工程
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−３−イルベンゾアート(43.3mg)、１−クロロエチルジエチルカルバマート(280mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.60mL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.9mL)の混合物を50℃で3時間攪拌した。反応液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（１−（（ジエチルカルバモイル）オキシ）エトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イルベンゾアートを得た。
MS(ESI m/z):693(M+H)
RT(min):1.24

第二工程
第一工程で得られた、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（１−（（ジエチルカルバモイル）オキシ）エトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イルベンゾアートおよび7.0mol/Lアンモニア／メタノール溶液(1.5mL)の混合物を室温で16.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜20:80)で精製し、１−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）エチルジエチルカルバマート（21.7mg）を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.40-8.19 (m, 1H), 6.63-6.46 (m, 1H), 6.46-6.32 (m, 1H), 6.14-5.99 (m, 1H), 5.13-4.88 (m, 1H), 4.48-4.34 (m, 1H), 4.22-4.05 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 1H), 3.43-3.23 (m, 4H), 1.53 (d, 3H, J = 5.3 Hz), 1.36-1.27 (m, 6H)
MS(ESI m/z):485(M+H)
RT(min):0.72

実施例２６−１

第一工程
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(168mg)およびテトラヒドロフラン(17mL)の混合物に、-78℃で2.0mol/Lｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液（450μL）を滴下し、15分間攪拌した。反応液に、２−（４−ニトロフェノキシ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−オキシド(389mg)およびテトラヒドロフラン(3.0mL)の混合物を-78℃で加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20：80〜80：20）で精製し、４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（（（２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(204mg)を褐色油状物として得た。
MS(ESI m/z):682(M+H)
RT(min):1.70

第二工程
４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（（（２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(204mg)およびトリフルオロ酢酸(1.0mL)の混合物を室温で1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝100：0〜80：20）で精製し、４−アミノ−１−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ)−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（（（２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル)ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(47.0mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 7.90-7.88 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.59-6.53 (m, 1H), 6.12 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 5.81-5.78 (m, 1H), 5.10-4.85 (m, 1H), 4.45-4.31 (m, 6H), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 2.14-1.79 (m, 2H).
MS(ESI m/z):382(M+H)
RT(min):0.49

実施例２６−２
実施例２６−１と同様にして、表２１および表２２の化合物を得た。

実施例２７

第一工程
Ｎ−（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド(920mg)、２−シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホルジアミジト(800mg)、１Ｈ−テトラゾール(530mg)および塩化メチレン(10.0mL)の混合物を室温で1時間20分間攪拌した。反応液に、メタクロロ過安息香酸(618mg)および塩化メチレン(10.0mL)の混合物を-40℃で加え、2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にヘキサンおよび酢酸エチル(=1/1)の混合物を加え、析出した固体を濾取し、Ｎ−（１−（（２ＲＳ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−２−（２−シアノエトキシ）−７−フルオロ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド(580mg)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):481(M+H)
RT(min):1.02, 1.05

第二工程
Ｎ−（１−（（２ＲＳ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−２−（２−シアノエトキシ）−７−フルオロ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド(580mg) および7.0mol/Lアンモニア／メタノール溶液(10.0mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取し、Ｎ−（１−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド(467mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI m/z):428(M+H)
RT(min):0.74

第三工程
Ｎ−（１−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド(350mg)および7.0mol/Lアンモニア／メタノ−ル溶液(4.0mL)の混合物を40℃で4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取し、４−アミノ−１−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(265mg)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.05 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.72-6.60 (m, 1H), 5.98 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.33-5.04 (m, 1H), 4.83-4.65 (m, 1H), 4.41-4.21 (m, 2H), 3.57-3.39 (m, 1H).
MS(ESI m/z):324(M+H)
RT(min):0.21, 0.26

実施例２８

４−アミノ−１−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(20.0mg)、リン酸トリメチル(1.0mL)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10μL)および塩化メチレン(1.0mL)の混合物に、氷冷下で塩化オキサリル(20μL)を加え、40分間攪拌した。反応液にイソプロピルアルコール(2.0mL)を加え、室温で3時間40分間攪拌した後、12時間静置した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に塩化メチレンを加え、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、４−アミノ−１−（（２ＲＳ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−７−フルオロ−２−イソプロポキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(3.4mg)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.08-8.02 (m, 1H), 6.75-6.68 (m, 1H), 5.97 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.47-5.19 (m, 1H), 5.14-4.99 (m, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 4.70-4.56 (m, 2H), 3.84-3.71 (m, 1H), 1.37 (d, 6H, J = 5.9 Hz).
MS(ESI m/z):366(M+H)
RT(min):0.71

実施例２９−１

４−アミノ−１−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(20.0mg)、リン酸トリメチル(1.0mL)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10μL)および塩化メチレン(1.0mL)の混合物に、氷冷下で塩化オキサリル(40μL)を加え、室温で1時間20分間攪拌した。Ｌ−アラニンベンジルエステル塩酸塩(20.0mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(200μL)および塩化メチレン(2.0mL)の混合物に、氷冷下で反応液を加え、室温で2時間40分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、（２Ｓ）−ベンジル２−（（（２ＲＳ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−７−フルオロ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）アミノ）プロパノアート(6.7mg)を淡褐色固体として得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.07-8.01 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 6.73-6.66 (m, 1H), 5.97 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.40-5.11 (m, 3H), 5.02-4.91 (m, 1H), 4.63-4.47 (m, 2H), 4.04-3.89 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 1.39 (d, 3H, J = 5.9 Hz).
MS(ESI m/z):485(M+H)
RT(min):1.00

実施例２９−２

実施例２９−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（２ＲＳ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−７−フルオロ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）アミノ）プロパノアート
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.05 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.74-6.67 (m, 1H), 5.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.42-5.15 (m, 1H), 5.06-4.91 (m, 2H), 4.65-4.52 (m, 2H), 3.95-3.81 (m, 1H), 3.70-3.56 (m, 1H), 1.41-1.32 (m, 3H), 1.32-1.20 (m, 6H).
MS(ESI m/z):437(M+H)
RT(min):0.81

比較例１
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、第52巻、第1531〜1542頁、2014年に記載の方法に準じて、以下の化合物を得た。

（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 7.57-7.45 (m, 1H), 7.39-7.26 (m, 6H), 7.26-7.14 (m, 3H), 6.28-6.17 (m, 1H), 5.89-5.78 (m, 1H), 5.19-5.07 (m, 2H), 4.50-4.38 (m, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 4.26-4.10 (m, 1H), 4.10-3.94 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 3H).
MS(ESI m/z):581(M+H)
RT(min):1.14

比較例２
ヌクレオシズ・ヌクレオチズ・アンド・ヌクレイック・アシッズ（Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids）、第24巻、第10〜12号、第1635〜1649頁、2005年に記載の方法に準じて、以下の化合物を得た。

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルビス（Ｓ−ピバロイル−２−メルカプトエタン−１−イル）ホスファート
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 7.81 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.26-6.20 (m, 1H), 5.88 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.46-4.23 (m, 2H), 4.21-4.07 (m, 6H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 4H), 1.26-1.18 (m, 18H).
MS(ESI m/z):612(M+H)
RT(min):1.31

比較例３
バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー（Bioorganic & Medicinal Chemistry）、第17巻、第17号、第6340〜6347頁、2009年に記載の方法に準じて、以下の化合物を得た。

Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 7.82-7.68 (m, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 3H), 6.27-6.19 (m, 1H), 5.84-5.73 (m, 1H), 4.58-4.30 (m, 2H), 4.29-4.08 (m, 4H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 9H).
MS(ESI m/z):544(M+H)
RT(min):1.16

比較例４

第一工程
参考例１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート
MS(ESI m/z):564(M+H)
RT(min):1.72

第二工程
実施例１１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチルジハイドロゲンホスファート
MS(ESI m/z):644(M+H)
RT(min):1.35

第三工程
実施例１１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルビス（ピバロイルオキシメチル）ホスファート
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 7.61 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.31-6.21 (m, 1H), 5.95 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.73-5.63 (m, 4H), 4.53-4.32 (m, 1H), 4.30-4.14 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 1.26-1.18 (m, 18H).
MS(ESI m/z):572(M+H)
RT(min):1.20

試験例ゲムシタビン耐性細胞増殖阻害試験
膵臓癌細胞株Capan-1(ATCC Number:HTB-79)のゲムシタビン耐性株をネオプラシア(Neoplasia)、第12巻、第807〜817頁、2010年に記載の方法に従って作製し、それを用いて本発明化合物および比較例化合物の細胞増殖阻害試験を行った。細胞増殖阻害試験は、以下に記載の方法に従って行った。
化合物による増殖阻害を測定する目的で、ホタルルシフェラーゼを使ったCellTiter Glo（Promega社）試薬を用い、全細胞ＡＴＰ濃度を基にして全細胞数を定量化した。Capan-1をペニシリン／ストレプトマイシン（penn/strep）および20%ＦＢＳを含有するIMDM培地（Life technologies社)に懸濁し、33333個／ｍLとなるように調整し、96ウエルプレート（Corning社）にウエル1個当たり90μL（3000個）ずつ播種した。
上記細胞を標準的細胞増殖条件（37℃、5％CO₂）下で24時間全培養し、化合物の段階希釈液または0.1％ＤＭＳＯ（溶媒対照）を10μL加えた後、標準的細胞増殖条件（37℃、5％CO₂）下で72時間培養増殖させた。全細胞増殖を測定する目的で、CellTiter Gloの使用説明書に従い、各ウエルに等しい体積のCellTiter Glo反応液を加えた後、発光カウント数（相対的光単位、RLU）を定量した。増殖阻害に関するIC₅₀値は、培養72時間後のＤＭＳＯ溶媒対照が示したＲＬＵシグナルを0％阻害として定義し、そのＤＭＳＯ溶媒対照における全細胞増殖の50％阻害をもたらす化合物液濃度に相当する。各データ点は、二重複サンプルにより得た。
IC₅₀は、以下の方法で算出した。
細胞処理濃度(nmol/L)の対数をX軸、細胞増殖抑制率(％)をY軸として、被験物質処理群の結果をプロットした。細胞増殖抑制率Y＝50(％)を挟む最も近傍の2点間を結ぶ直線を求め、上記直線で定義される50%細胞増殖抑制濃度(IC₅₀値)を算出した。対照物質群の結果についても同様の方法によりIC₅₀値を求めた。
IC₅₀は計3回の試験結果について算出し、3回の平均値および標準偏差を求めた。結果を以下の表に示す。

評価基準
＋＋＋ 2μmol/L＞IC₅₀
＋＋ 5μmol/L＞IC₅₀≧2μmol/L
＋ 15μmol/L＞IC₅₀≧5μmol/L
− IC₅₀≧15μmol/L

本発明化合物は、腫瘍細胞のゲムシタビン耐性株に対して優れた細胞増殖阻害活性を有していた。

本発明のチオヌクレオシド誘導体またはその塩は、腫瘍細胞に対する優れた増殖阻害活性を有し、腫瘍の処置剤として有用である。さらに、本発明のチオヌクレオシド誘導体またはその塩は、ゲムシタビン耐性を獲得した腫瘍細胞に対する優れた増殖阻害活性を有し、ゲムシタビン耐性を獲得した腫瘍の処置剤として有用である。

Claims

一般式[１] で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩：

式中、
Ｒ^１は、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいＣ_１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し；
Ｒ^２は、置換されていてもよいＣ_１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し；
あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合するリン原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・リン複素環、置換されていてもよい５〜１０員の含酸素・リン複素環または５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環を形成してもよく；
Ｒ^３は、水素原子を示し；
あるいはＲ^２およびＲ^３は、Ｒ^２が結合するリン原子、酸素原子、メチレン、テトラヒドロチオフェン環を構成する２つの炭素原子およびＲ^３が結合する酸素原子と一緒になって、置換されていてもよい６〜１０員の含酸素・リン複素環を形成してもよい。
Ｒ^１が、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、請求項１に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
置換基群Ａ：
ハロゲン原子；保護されていてもよいヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルバモイル基；オキソ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_２−６アルキニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニルオキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルコキシカルボニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルチオ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基；または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルチオ基
置換基群Ｂ：
ハロゲン原子；ヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；カルバモイル基；ヒドロキシメチル基；Ｃ_１−６アルキル基；Ｃ_２−６アルケニル基；Ｃ_２−６アルキニル基；Ｃ_３−８シクロアルキル基；Ｃ_１−６アルコキシ基；Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基；Ｃ_３−８シクロアルコキシカルボニル基；アルＣ_１−６アルコキシカルボニル基；アリール基；アリールオキシ基；ヒドロキシル基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；アルＣ_１−６アルコキシ基；またはアシルオキシ基
Ｒ^２が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、請求項１または２に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
Ｒ^１が、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ^２が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
Ｒ^１が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基であり、Ｒ^２が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、または、
Ｒ^１が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基であり、Ｒ^２が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
チオヌクレオシド誘導体が、
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（２Ｓ）−メチル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（２Ｓ）−メチル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−ブロモフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（２Ｓ）−メチル２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−ヨードフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（Ｓ−ピバロイル−２−メルカプトエタン−１−イル）ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（Ｓ−イソブチリル−２−メルカプトエタン−１−イル）ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（Ｓ−プロピオニル−２−メルカプトエタン−１−イル）ホスファート、
（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）オキシ）メチルピバラート、
Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（ピバロイルオキシメチル）ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（２−（（２−（ベンジルオキシ）エチル）ジスルファニル）エチル）ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（２−（（２−ピバロイルオキシエチル）ジスルファニル）エチル）ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルビス（２−（（２−イソブチロイルオキシエチル）ジスルファニル）エチル）ホスファート、
Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアート、
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（（（（ＲＳ）−２−オキシド−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）オキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（２ＲＳ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−７−フルオロ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）アミノ）プロパノアート、および
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（２ＲＳ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−７−フルオロ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）アミノ）プロパノアートから選ばれる化合物である請求項１に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
請求項１〜６のいずれか一項に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
腫瘍の処置に用いるための、請求項７に記載の医薬組成物。
肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉腫、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫または悪性リンパ腫の処置に用いるための、請求項７に記載の医薬組成物。