JP7337855B2 - （２，２－ビスヒドロキシメチル）メチレンシクロプロパンヌクレオチドを用いたがんの治療 - Google Patents

（２，２－ビスヒドロキシメチル）メチレンシクロプロパンヌクレオチドを用いたがんの治療 Download PDF

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Description

本発明は、がんの治療において有用なグアニン誘導体シクロプロパビル（ＣＰＶ）を含む、（２，２－ビスヒドロキシメチル）メチレンシクロプロパンヌクレオシド類似体およびその誘導体のリンプロドラッグに関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物および組合せ、ならびにがん、特に白血病の治療におけるこれらの使用のための方法にさらに関する。
メチレンシクロプロパンヌクレオシド類似体は、様々なヘルペスウイルス、例えばサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）およびヒトヘルペスウイルス６および８（ＨＨＶ－６およびＨＨＶ－８）に対して有効な確立した抗ウイルス剤である。このような１種の抗ウイルス剤がシクロプロパビル、２，２－ビス－（ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチルグアニン（他の呼び方ではＣＰＶ、フィロシクロビルまたはＭＢＸ４００として公知）であり、これらの合成および抗ヘルペス活性はＷＯ２００３／１０４４４０に開示されている。ＣＰＶはヌクレオシドとして投与される。
ＣＰＶは最初にウイルスタンパク質キナーゼＵＬ９７によりリン酸化されるのに対して、ＣＰＶモノホスフェート（ＣＰＶ－ＭＰ）のＣＰＶジホスフェート（ＣＰＶ－ＤＰ）およびＣＰＶトリホスフェート（ＣＰＶ－ＴＰ）への変換は細胞キナーゼにより実施され得ることを作用機序実験は示している。したがって、ＣＰＶは、ヘルペスウイルスの１種に感染した細胞内で抗ウイルス活性のある種に単純に活性化される。ＣＰＶは２０１７年に徴候性ＣＭＶ感染症において第１相治験を完了した。
ＷＯ２００３／１０４４４０にも、学術文献または他所にも、シクロプロパビルまたはその誘導体に対するがん活性がこれまでに開示されたことはないが、これはＣＰＶがヘルペスウイルスに感染した細胞においてのみリン酸化されることを考慮すると当然であり、ヌクレオシドＣＰＶは未感染の細胞には無毒であることを意味する。
Ｙａｎら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、２００５年、４８巻、９１～９９頁は、環式ホスフェートまたはトリエステルホスホラリニネート手法：
Figure 0007337855000001
を使用して、ＣＰＶの抗ウイルス範囲を拡大する試みについて記載している。
しかし、上記化合物７ａは、対応するヌクレオシドＣＰＶと比べて、マウスおよびヒトサイトメガロウイルスに対する効き目が１０分の１未満であることをＹａｎは開示しているが、ＣＭＶ感染症がＣＰＶに対する臨床的標的であることを忘れてはならない。化合物７ａはまたヘルペスウイルス１および２に対しても不活性であるが、ＥＢＶに対して親ヌクレオシドＣＰＶと実質的に等しい効力を有する。ただし、Ｙａｎらは、この活性がアッセイ依存性であると述べることにより、これを認定している。明らかに、化合物７ａは、ヘルペスＵＬ９７キナーゼが存在しないオンコロジー徴候において新規化合物を開発する有望な出発点ではない。さらに、以下の比較実施例１により実証されているように、本発明の特許出願人は、化合物７ａで表されている化合物のクラス、すなわち、ＣＰＶのトリエステルホスホラリニネートは不安定であることを立証した。溶液中では、これらは分解し、これら全体のおよそ４分の１が２２日以内に失われる。類似の現象がこのクラスの化合物の固体形態で観察されたが、未だ定量化されていない。
Ｙａｎらは、９３頁、右段、表１の下の最初の完全な文章において、他の形で合成または単離されない限り、Ｙａｎらのスキーム５において、示されている「環式ホスフェート２６：
Figure 0007337855000002
の形成に対する証拠はない」ことをさらに開示している。
本発明は、以下に定義されているような式Ｉの化合物、このような化合物を含む医薬組成物および化合物を合成する方法に関する。したがって、一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007337855000003
（式中、
Ｂは、基（ａ）～（ｄ）：
Figure 0007337855000004
から選択される核酸塩基であり、
ＵはＯまたはＳであり、
Ｒｘは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒｙ）ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｙであるか、または
ＲｘおよびＲ１は、一緒になって結合を定義し、環式ホスフェートを形成し、
Ｒｙは、Ｃ１～Ｃ２０アルキルもしくはＣ２～Ｃ２０アルケニルであり、これらのいずれかは、フルオロ、ヒドロキシおよびアミノからそれぞれ独立して選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよいか、または
Ｒｙは、ＤもしくはＬ配置であってもよい、天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ１は、Ｈであるか、またはフェニル、ベンジル、ナフチル、ピリジルもしくはインドリルから選択される環式基であり、環式基のそれぞれは、１、２または３つのＲ２２で置換されていてもよいか、あるいは
Ｒ１およびＲｘは、一緒になって結合を定義し、環式ホスフェートを形成し、
各Ｒ２２は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルカルボニル、アジド、シアノ、アミノから選択されるか、または隣接する環炭素原子に結合している任意の２つのＲ２２基が組み合わさって、－Ｏ－（ＣＨ２）１～２－Ｏ－を形成することができ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ２’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルＣ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ベンジルおよびインドリルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキレン基を形成し、
各Ｃ１～Ｃ６アルキルはハロもしくはＯＲ１２で置換されていてもよく、各Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキレン、フェニルおよびベンジルは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロおよびＯＲ１２から独立して選択される１もしくは２つの基で置換されていてもよいか、または
Ｒ２およびＲ２’のうちの一方はＨであり、他方は天然アミノ酸の側鎖であり、ＡｓｐもしくはＧｌｕのカルボキシ末端はＣ１～Ｃ６アルキルでエステル化されていてもよく、
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキルＣ３～Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、これらのいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシおよびＮ（Ｒ１２）２からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、－ＯＲ１２または－Ｎ（Ｒ１２）２であり、
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２または－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｃ２～Ｃ６アルケニルおよびＣ２～Ｃ６アルキニルは、ハロまたはＣ３～Ｃ５シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｒ１２またはＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
またはその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、化合物は、
Figure 0007337855000005
ではないものとする。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の形態で提供されてもよい。一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される塩の形態で提供する。別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される溶媒和物の形態で提供する。別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物をその遊離形態で提供する。
本発明の典型的な実施形態では、核酸塩基Ｂは、基（ｄ）：
Figure 0007337855000006
である（式中、Ｒ１１は、ＮＨ２またはＮＨＣＯＣ１～Ｃ６アルキル、特にグアニンである）。
本発明の代替の実施形態では、核酸塩基Ｂは、基（ｃ）：
Figure 0007337855000007
である（式中、Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミンまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルアミンであり、Ｒ１０はＮＨ２またはＮＨＣＯＣ１～Ｃ６アルキルである）。
本発明の代替の実施形態では、核酸塩基Ｂは、基（ｃ）：
Figure 0007337855000008
である（式中、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＮＨ２である）。
本発明の代替の実施形態では、核酸塩基Ｂは、基（ａ）：
Figure 0007337855000009
内のシトシンまたは５－フルオロシトシンである（式中、Ｒ４はＨであり、
Ｒ５はＦまたはＨであり、
Ｒ６はＮＨ２である）。
本発明のある特定の実施形態は、Ｒ１をＨとして有する。
本発明の他の実施形態は、Ｒ１を、１または２つのＲ２２で置換されていてもよいフェニルとして有し、各Ｒ２２は、独立して、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキルカルボニルから選択され、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキルはメチルで置換されていてもよい。
本発明の一実施形態は、Ｒ１をフェニルとして有し、このフェニルは、４位においてＢｒで置換されている。代替の実施形態は、非置換フェニルをＲ１として有する。
ある特定の実施形態では、式Ｉ内の－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＲ２’（Ｒ２）－ＮＨ－部位は、天然アミノ酸の側鎖のいずれかを保持するＬ－、またはＤ－またはＤＬ－アミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギンまたはグルタミンを表す。ＡｓｐまたはＧｌｕ側鎖のカルボキシ末端は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｒ３と同じアルキルでエステル化されていてもよい。
本発明のある特定の実施形態は、Ｒ２’をＨとして有し、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロＣ１～Ｃ６アルキル、例えば、ｔ－ブチル、ｎ－ブチルまたはフルオロロイシンの側鎖である。
ある特定の実施形態では、立体配置は、部分式：
Figure 0007337855000010
で示されている通りである。
特に、Ｒ２がメチルのものである。
本発明の実施形態は、Ｒ３を、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、好ましくはメチル、イソプロピル、２－プロピルペンチルまたは２－エチルブチルとして有する。
本発明の代替の実施形態は、Ｒ３を、ベンジルまたはＣ３～Ｃ７シクロアルキル、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルとして有する。
本発明のある特定の実施形態は、Ｒｘを、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルとして、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル部位がメチル、イソプロピル、イソブチルまたはｔ－ブチルであるものを有する。
本発明のまたさらなる実施形態は、Ｒｘを、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１６～Ｃ２０アルキル、好ましくは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１７アルキル、例えば、セチル、ステアロイルまたはエイコシルとして有する。
代替の実施形態では、Ｒｘは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒｙ）ＮＨ２であり、Ｒｙは、天然アミノ酸、例えば、イソロイシン、ロイシンおよび好ましくはバリンの側鎖であり、Ｒｙが結合しているキラル中心における配置はＬ－アミノ酸の配置である。
本発明の代替の実施形態では、Ｒｘは、－ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３または－ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３であり、好ましくは－ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。
本発明の好ましい実施形態では、ＵはＯである。
本発明の特定の実施形態は、
Figure 0007337855000011
およびその薬学的に許容される塩を含む。
本発明のさらなる特定の実施形態は、
Figure 0007337855000012
Figure 0007337855000013
Figure 0007337855000014
Figure 0007337855000015
Figure 0007337855000016
およびその薬学的に許容される塩を含む。
本発明の特定の実施形態は、式：
Figure 0007337855000017
およびその薬学的に許容される塩を有する。
本発明の特定の実施形態は、式：
Figure 0007337855000018
およびその薬学的に許容される塩を有する。
本発明の特定の実施形態は、式：
Figure 0007337855000019
およびその薬学的に許容される塩を有する。
本発明の特定の実施形態は、式：
Figure 0007337855000020
およびその薬学的に許容される塩を有する。
本発明の特定の実施形態は、式：
Figure 0007337855000021
およびその薬学的に許容される塩を有する。
本発明の化合物は、がん、特にリンパ性および骨髄性タイプの白血病に対して活性を示し、このようながんを有する温血動物、特にヒトの治療における薬として使用することができる。本発明が適用され得るリンパ性がんとして、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）が挙げられる。本発明が適用され得る骨髄性白血病として、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄芽球性白血病、および慢性骨髄単球性白血病を含む、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が挙げられる。他の白血病として、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）および若年性骨髄単球性白血病が挙げられる。
これより上および下に使用されている場合にはいつでも、「式（Ｉ）の化合物」、または「本発明の化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」、または「本発明の化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語または類似の用語は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、第四級アミン、立体異性体および互変異性体および金属錯体を含むことを意味する。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含んでもよい。組成物は、従来の混合、造粒またはコーティング方法にそれぞれ従い調製することができ、本発明の医薬組成物は、重量または容量に基づき約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または約１％～約２０％の開示化合物を含有することができる。
別の態様では、本発明は、特にがん、例えば、白血病の治療における医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体を提供する。
別の態様では、本発明は、がんの治療または予防における、特にがん、例えば、白血病の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体を提供する。
一態様では、本発明の化合物は、１種もしくは複数種の治療剤（薬学的組合せ）またはモダリティ、例えば、非薬物療法との併用療法において、治療有効量が投与される。例えば、他の抗増殖性、抗がん性、免疫調節性または抗炎症性物質と共に相乗効果が生じ得る。本発明の化合物が他の療法と併せて投与される場合、共投与される化合物の投与量は、利用される共薬のタイプ、利用される特定の薬物、治療を受けている状態などに応じて変動することになる。
本発明の化合物を、１種または複数種の他の生物活性成分と併用して投与することを含む本発明による併用療法は、これらに限定されないが、第２のおよび異なる抗悪性腫瘍剤、または、これらに限定されないが、手術もしくは放射線治療を含む、ＤＮＡ修復および非薬物療法を標的とする第２の薬剤を含む。例えば、本発明の化合物は、他の薬学的活性のある化合物、好ましくは、本発明の化合物の作用を増強することができる化合物と併用して使用することができる。本発明の化合物は、例えば、単一の調製物または別個の調製物として、他の薬物療法または治療モダリティと同時にまたは逐次的に投与されてもよい。一般的に、併用療法は、単一サイクルの間または療法の過程の間に２種またはそれより多くの薬物の投与を想定している。
一実施形態では、本発明は、抗がん剤での治療を受けている哺乳動物において、がんの化学療法的治療を増強する方法であって、哺乳動物に有効量の本発明の化合物を共投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、抗がん剤はＤＮＡ損傷剤である。ＤＮＡ損傷剤は任意の適切なＤＮＡ損傷剤であってよい。適切なＤＮＡ損傷剤の非限定的例として、ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ｃｙｔｏｘａｎ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、メルクロエタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびエトポシドが挙げられる。好ましい実施形態では、ＤＮＡ損傷剤はシスプラチンである。ＤＮＡ損傷剤はまた、放射線または生物学的薬剤、例えば、抗体などであってよい。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、放射線、例えば、細胞に適用された場合、細胞内でＤＮＡ架橋を誘発する放射線であってよい。ＤＮＡ架橋放射線として、電離放射線および紫外線（ＵＶ）放射が挙げられる。電離放射線は、原子または分子から電子を分離することにより電離を引き起こすのに十分なエネルギーを持つ亜原子粒子または電磁波からなる。電離は、衝突する個々の粒子または波のエネルギーに依存する。一般的に、数電子ボルトを超えるエネルギーを有する電離粒子またはフォトンは電離できる。電離粒子の非限定的例はアルファ粒子、β粒子、および中性子である。原子または分子を電離するフォトンの能力はその周波数に依存する。短い波長の放射線、例えば、高周波数の紫外線、Ｘ線、およびγ線は電離する。電離放射線は、放射性物質、Ｘ線チューブ、および粒子加速器によってもたらされる。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の投与は、細胞周期または細胞生存度の変化を誘発する。
本発明の方法は、対象にさらなる治療剤を投与するステップをさらに含み得る。さらなる治療剤は、好ましくは：
（ｉ）免疫系チェックポイントを遮断もしくは阻害する追加の免疫調節剤；および／または
（ｉｉ）免疫エフェクター応答、例えば、サイトカインもしくはケモカイン（またはいずれかの産生を刺激する薬剤）、腫瘍特異的な、養子移入Ｔ細胞集団、もしくは腫瘍細胞により発現されるタンパク質に対して特異的な抗体を直接的に刺激する薬剤；および／または
（ｉｉｉ）腫瘍抗原もしくはその免疫原性断片を含む組成物；および／または
（ｉｖ）化学療法剤；および／または
（ｖ）放射線
であってよい。
本発明の化合物は、さらなる治療剤と同時に、またはさらなる治療剤の前に、またはさらなる治療剤の後に投与されてもよい。本発明の化合物は、さらなる治療剤と同じもしくは異なる投与経路により別々に、またはさらなる治療剤と同じ医薬組成物内で一緒に投与されてもよい。
免疫系チェックポイントの例として、
ａ）インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）とその基質との間の相互作用、
ｂ）ＰＤ１とＰＤＬ１との間、および／またはＰＤ１とＰＤＬ２との間の相互作用、
ｃ）ＣＴＬＡ４とＣＤ８６との間、および／またはＣＴＬＡ４とＣＤ８０との間の相互作用、
ｄ）Ｂ７－Ｈ３および／またはＢ７－Ｈ４と、これらのそれぞれのリガンドとの間の相互作用、
ｅ）ＨＶＥＭとＢＴＬＡとの間の相互作用、
ｆ）ＧＡＬ９とＴＩＭ３との間の相互作用、
ｇ）ＭＨＣクラスＩまたはＩＩとＬＡＧ３の間との相互作用、および
ｈ）ＭＨＣクラスＩまたはＩＩとＫＩＲとの間の相互作用、
ｉ）ＯＸ４０（ＣＤ１３４）とＯＸ４０Ｌ（ＣＤ２５２）との間の相互作用、
ｋ）ＣＤ４０とＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４）との間の相互作用、
ｌ）４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）と、４－１ＢＢＬを含むリガンドとの間の相互作用、
ｍ）ＧＩＴＲと、ＧＩＴＲＬを含むリガンドとの間の相互作用
が挙げられる。
本発明の目的に対する好ましいチェックポイントは、チェックポイント（ｂ）、すなわち、ＰＤ１と、そのリガンドＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２のいずれかとの間の相互作用である。ＰＤ１はエフェクターＴ細胞上に発現される。いずれかのリガンドとの会合は活性化を下方調節するシグナルを結果として生じる。リガンドは一部の腫瘍により発現される。特にＰＤ－Ｌ１は、黒色腫を含む多くの固形腫瘍により発現される。したがって、これらの腫瘍は、Ｔ細胞上の阻害性ＰＤ－１受容体の活性化を介して免疫媒介性抗腫瘍作用を下方調節し得る。ＰＤ１と、そのリガンドのうちの１つまたは両方との間の相互作用を遮断することにより、免疫応答チェックポイントは除去されることがあり、抗腫瘍Ｔ細胞応答の増大をもたらす。したがって、ＰＤ１およびそのリガンドは、好ましくは本発明と併用して標的にされ得る免疫系チェックポイントの成分の例である。
本発明と組み合わせるという目的に対して別の好ましいチェックポイントは、チェックポイント（ｃ）、すなわち、Ｔ細胞受容体ＣＴＬＡ－４と、そのリガンド、Ｂ７タンパク質（Ｂ７－１およびＢ７－２）との間の相互作用である。ＣＴＬＡ－４は通常、最初の活性化に続いてＴ細胞表面上で上方調節され、リガンド結合はさらなる／継続した活性化を阻害するシグナルを結果として生じる。ＣＴＬＡ－４は、Ｂ７タンパク質への結合に対して、受容体ＣＤ２８と競合し、この受容体ＣＤ２８はまたＴ細胞表面上にも発現するが、活性化を上方調節する。したがって、Ｂ７タンパク質とのＣＤ２８相互作用を遮断しないで、Ｂ７タンパク質とのＣＴＬＡ－４相互作用を遮断することにより、１つの免疫応答の正常なチェックポイントが除去され得、抗腫瘍Ｔ細胞応答の増大をもたらす。したがってＣＴＬＡ４およびそのリガンドは、好ましくは本発明と併せて標的にされ得る免疫系チェックポイントの成分の例である。
免疫調節剤
「免疫調節剤」は、対象に投与された場合、免疫系チェックポイントの作用を遮断または阻害し、対象において免疫エフェクター応答、通常、抗腫瘍Ｔ細胞エフェクター応答を含むことが好ましい、Ｔ細胞エフェクター応答の上方調節をもたらす任意の薬剤を意味するように本明細書で使用されている。
本発明の方法において使用されている免疫調節剤は、上記に記載されている免疫系チェックポイントのいずれかを遮断または阻害することができる。薬剤は、前記遮断または阻害を結果として生じる抗体または他の任意の適切な薬剤であってよい。したがって、薬剤は、一般的に前記チェックポイントの阻害剤と呼ばれてもよい。
「抗体」とは、本明細書で使用される場合、全抗体および任意の抗原結合断片（すなわち、「抗原結合部分」）またはその単鎖を含む。抗体は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体であってよく、任意の適切な方法で生産され得る。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合断片の例として、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｄＡｂ断片および単離した相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。単鎖抗体、例えば、ｓｃＦｖおよび重鎖抗体、例えば、ＶＨＨおよびラクダ抗体も、抗体の「抗原結合部分」という用語内に包含されることが意図される。
Ｂ７タンパク質とのＣＴＬＡ－４相互作用を遮断または阻害する好ましい抗体として、イピリムマブ（ｉｐｉｌｕｍｕｍａｂ）、トレメリムマブ、またはＷＯ２０１４／２０７０６３に開示された抗体のいずれかが挙げられる。他の分子として、ポリペプチド、または溶解性突然変異体ＣＤ８６ポリペプチドが挙げられる。イピリムマブが最も好ましい。
ＰＤ－Ｌ１とのＰＤ１相互作用を遮断または阻害する好ましい抗体として、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ラムブロリズマブ、ピディリズマブ（Ｐｉｄｉｌｚｕｍａｂ）、ＢＧＢ－Ａ３１７およびＡＭＰ－２２４が挙げられる。ニボルマブまたはペムブロリズマブが最も好ましい。抗ＰＤ－Ｌ１抗体として、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｅｍａｂ）、アベルマブまたはデュルバルマブ、ＭＥＤＩ－４７３６およびＭＰＤＬ３２８０Ａが挙げられる。
４－１ＢＢと、そのリガンドとの間の相互作用を遮断または阻害する好ましい抗体として、ウトミルマブが挙げられる。
他の適切な阻害剤として小分子阻害剤（ＳＭＩ）が挙げられ、この小分子阻害剤は通常有機小分子である。ＩＤＯ１の好ましい阻害剤として、エパカドスタット（ＩＮＣＢ２４３６０）、インドキシモド、ＧＤＣ－０９１９（ＮＬＧ９１９）およびＦ００１２８７が挙げられる。他のＩＤＯ１阻害剤として１－メチルトリプトファン（１ＭＴ）が挙げられる。
免疫エフェクター応答の直接的な刺激
本明細書で使用される場合、「免疫エフェクター応答を直接的に刺激する薬剤」とは、任意の適切な薬剤を意味するが、通常サイトカインまたはケモカイン（または、いずれかの産生を刺激する薬剤）、腫瘍特異的な、養子導入Ｔ細胞集団、または腫瘍細胞により発現されるタンパク質に特異的な抗体を指す。
サイトカインは、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγおよびＩＦＮλ、またはインターロイキンから選択されるインターフェロン、好ましくはＩＬ－２であってよい。ケモカインは、例えば、ＣＸＣＬ９、１０、および１１から選択される炎症性伝達物質であってよく、ＣＸＣＲ３を発現するＴ細胞を誘引する。サイトカインまたはケモカインの産生を刺激する薬剤は、ヒトへの投与に適したアジュバントであってよい。好ましい例は、Ｂａｃｉｌｌｅ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）であり、ＢＣＧは通常膀胱がんの治療のために膀胱内（すなわち尿道カテーテル）に投与される。膀胱がんに対するＢＣＧの典型的な投与計画は週１回、６週間であるが、その長い安全性の歴史を考慮するとＢＣＧはまた維持のために無期限に投与される。ＢＣＧは、膀胱がんへの免疫応答を刺激することが示されている。ＢＣＧはまた、通常それが皮内投与される場合、特に結腸がんに対する腫瘍抗原を含む組成物と併用して（すなわち、がんワクチンと共に）アジュバントとして使用される。このようなＢＣＧの使用も本発明で想定されている。
本発明の化合物の投与は、全身投与または局所的投与、例えば、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、経膣、口腔内頬側、直腸または局所投与モードを含む、治療剤の任意の投与モードを介して達成することができる。一実施形態では、投与は、経口、非経口、皮下、注射または点滴により実施される。
意図される投与モードに応じて、開示された組成物は、固体、半固体または液体剤形、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ、乳剤、シロップ剤、散剤、液体、懸濁液などで、時には投与単位で、従来の薬務と一致したものであってよい。組成物はまた、静脈内（ボーラスと点滴の両方）、腹腔内、皮下または筋肉内の形態で投与することができ、すべては薬学分野の当業者に周知の形態を使用する。
例示的医薬組成物は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体、例えば、
ａ）希釈剤、例えば精製水、トリグリセリド油、例えば、水素添加されたもしくは部分的に水素添加された硬化植物油、またはこれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはこれらのエステルもしくはトリグリセリドまたはこれらの混合物、オメガ－３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコール；同様に錠剤用のもの；
ｃ）必要に応じて、結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然の糖、例えば、グルコースもしくはβ－ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム、例えば、アカシア、トラガントもしくはアルギン酸ナトリウム、ワックスおよび／またはポリビニルピロリドン；
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤および甘味剤；
ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファック、ラブラフィル、ペセオール、トランスクトール、カプムルＭＣＭ、カプムルＰＧ－１２、キャプテックス３５５、ゲルシア、ビタミンＥ ＴＧＰＳまたは他の許容される乳化剤；ならびに／あるいは
ｇ）化合物の吸収を増強する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、およびＰＥＧ２００
とを含む、錠剤およびゼラチンカプセル剤である。
液体、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散などにより調製され得る。例えば、本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、生理食塩水、水性ブドウ糖、グリセロール、エタノールなどに溶解するか、またはこれらと混合し、したがって、注射用等張液または懸濁液を形成する。タンパク質、例えば、アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質は、開示化合物を可溶化させるために使用することができる。
本発明の化合物はまた、ポリアルキレングリコール、例えば、プロピレングリコールを担体として使用して、脂肪性乳剤または懸濁液から調製され得る坐剤として製剤化され得る。
本発明の化合物はまた、リポソーム送達系、例えば、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多層ベシクルの形態で投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成され得る。一部の実施形態では、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，２６２，５６４号に記載されているように、脂質成分のフィルムが、薬物を封入する脂質層を形成するために薬物の水溶液で水和される。
本発明の化合物はまた、開示化合物がカップリングしている個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することより送達され得る。本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物担体として溶解性ポリマーとカップリングすることもできる。このようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出性を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングすることができる。一実施形態では、開示化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマー、またはポリアクリレートに共有結合していない。
非経口の注射可能な投与は、皮下、筋肉内または静脈内注射および点滴に対して一般的に使用されている。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液として、または注射の前に液体に溶解するのに適した固体形態として従来の形態で調製され得る。
本発明の化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、性別および医学的状態、治療を受ける状態の性質、投与経路、患者の腎臓もしくは肝臓機能ならびに利用される特定の化合物を含む様々な要因に従い選択される。当技術分野の通常の技能の医師または獣医は、状態の進行を予防する、状態の進行に対抗するまたは抑止するのに必要とされる薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
示された作用のためのｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用に対する組成物中の本発明の化合物の有効な投与量は、約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの化合物の範囲、例えば、０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、または５０００ｍｇの化合物の範囲にあり、または、ある量から別の量までの範囲内にある。しかし一般的には、適切な用量は、１日当たり約０．００５～約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、好ましくは０．０５～２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。所望の用量は、単回用量で、または適当な間隔で、例えば１日当たり２回、３回、４回、またはそれより多くの投薬で投与される分割用量として、好都合に提示される。治療および／または予防の必要性に応じて、所望の投薬はまた、例えば、２日に１回、３日に１回、またはさらに１週間に１回であってもよい。
化合物は、例えば、単位剤形１個当たり０．５～１５００ｍｇ、好都合には１～１０００ｍｇ、最も好都合には５～７００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で好都合に投与される。
本発明の化合物は通常、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下もしくは他の注射による様式、口腔内頬側、直腸、経膣、経皮および／もしく経鼻経路を介して、ならびに／または吸入を介して、活性成分またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグもしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物を、薬学的に許容される剤形内に含む薬学的調製物の形態で投与される。治療すべき障害および患者ならびに投与経路に応じて、組成物は異なる用量で投与されてもよい。
本発明の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩も提供される。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基から誘導された塩を意味する。本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｓｕｌｐｈｏｎｉｃ）、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、パラ－トルエンスルホン酸、２－メシチレンスルホン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、マレイン酸、１，２－エタンジスルホン酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸またはニコチン酸との酸付加塩である。加えて、本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に酸性である本発明の化合物の塩基付加塩、例えば、金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛またはアルミニウム、アンモニウム塩、生理学的に許容されるカチオンを生成する有機塩基との塩であり、これには、第四級アンモニウムイオン、例えばメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチルアミン、シクロヘキシルエチルアミン、トリス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、ヒドロキシエチルジエチルアミン、（１Ｒ、２Ｓ）－２－ヒドロキシインデン－１－アミン、モルホリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アダマンチルアミン、水酸化コリン、テトラブチルアンモニウム水酸化物、トリス－（ヒドロキシメチル）メチルアミン水酸化物、Ｌ－アルギニン、Ｎ－メチルＤ－グルカミン、リシン、アルギニンなどが含まれる。
本発明は、非標識化合物ならびに１個または複数の原子がその原子の同位体、すなわち同じ原子番号を有するが、通常自然界に見られる原子量とは異なる原子量を有する原子で置き換えられている化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、これらに限定されないが、水素の同位体、例えば、２Ｈ（重水素、またＤで表される）および３Ｈ（トリチウム、またＴで表される）、炭素、例えば、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、窒素、例えば、１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素、例えば、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リン、例えば、３１Ｐおよび３２Ｐ、フッ素、例えば、１８Ｆ、塩素、例えば、３６Ｃｌ、ならびに臭素、例えば、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒが挙げられる。同位体標識された化合物は、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈおよび１４Ｃが存在する化合物、または非放射性同位体、例えば、２Ｈおよび１３Ｃが存在する化合物を含む。
同位体含有化合物に含まれる同位体の選択は、その化合物の具体的な用途に依存することになる。例えば、薬物または基質組織分布アッセイに対して、または代謝実験において、放射性同位体、例えば、３Ｈまたは１４Ｃが組み込まれている化合物は一般的に最も有用である。放射線画像処理の応用、例えばポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）に対しては、ポジトロン放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎまたは１５Ｏが有用である。より重い同位体、例えば、重水素、すなわち２Ｈの組込みは、より大きな代謝安定性からもたらされるある特定の治療上の利点を本発明の化合物に提供することができ、これは、例えば、化合物のｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加、必要投与量の減少、または治療指数の改善をもたらすことができる。
同位体標識された式（Ｉ）の化合物またはそのあらゆるサブグループは、当業者に公知の従来技術により、または本明細書のスキームおよび／または実施例に記載されているものと類似のプロセスで、対応する非同位体標識試薬（non-isotopically-labelled reagent）または出発材料の代わりに適当な同位体標識された試薬または出発材料を使用することにより一般的に調製することができる。
薬学的に許容される溶媒和物として、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい溶媒和物、例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが挙げられる。
互変異性体が本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグに存在する場合、すべての個々の互変異性体形態およびそれらの組合せは、個々の特定の実施形態として本発明の範囲内にあることが意図されている。
本発明の化合物中の１つまたは複数のキラル中心の存在は、立体異性体を生じることができる。結果的に、１つまたは複数のキラル中心を有する本発明の化合物は、ラセミまたはエナンチオマーに富む形態で、立体異性体の混合物として存在し得る、すなわち、各キラル中心は、（Ｒ）－、（Ｓ）－または（Ｒ，Ｓ）－配置を有し得る。各キラル中心において、２つの配置の比は好ましくは少なくとも７５／２５、少なくとも８０／２０、少なくとも８５／１５、少なくとも９０／１０、少なくとも９８／２または少なくとも９９．５／０．５である。化合物がエナンチオマーである本発明の実施形態では、エナンチオ過剰率は少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％である。２つまたはそれより多くのキラル中心を有する本発明の化合物はさらにそれぞれエピマーまたはジアステレオマーであってもよく、すなわち１つまたは複数の立体中心において異なる立体配置を有する。不飽和の二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、ｃｉｓ－（Ｚ）－またはｔｒａｎｓ－（Ｅ）－形態で存在し得る。立体配置が化学構造により明確に定義されていない限り、いずれの場合も本発明は、純粋な形態でも互いに混合した形態でも、エナンチオマー、エピマー、ジアステレオマー、およびそのラセミ混合物を含む混合物を含む、すべてのこのような立体異性体にまで及ぶと考えられている。
したがって、すべての可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体、ジアステレオマー、光学異性体、ラセミ体およびこれらの混合物を含む、すべての異性体形態の本発明の化合物が本発明の範囲内にあることが意図されている。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥまたはＺ配置にあってもよい。
任意の結果として生じる異性体混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何学的または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体へと、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離され得る。
任意の結果として生じる最終生成物または中間体のラセミ体は、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得た、そのジアステレオマー塩を分離し、これに続いて光学活性な酸性または塩基性化合物を遊離することにより光学対掌体へと分割することができる。特に、塩基性部位を使用して、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー－１０－スルホン酸を用いて形成された塩の分別結晶化により、本発明の化合物をこれらの光学対掌体へと分割することができる。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル固定相を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分割することができる。
式（Ｉ）の化合物は金属結合、キレート化または複合体形成特性を有し得る、したがって金属錯体または金属キレートとして存在し得ることを認識されたい。式（Ｉ）の化合物のこのようなメタル化誘導体（metalated derivative）は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
これより上および下に使用されている科学的および技術的用語および命名法は、当業者により共通して理解されている意味と同じ意味を有し、さらに、以下の定義は、他に具体的に述べられていない限り、明細書および添付の特許請求の範囲全体にわたり適用されるものとする。
符号「－」は時折、どの結合が接続点としての機能を果たすのかを明らかにするために加えられる。例えば、ＲＯ－は、Ｒが酸素原子に結合されており、前記酸素原子が全部の基に対する接続点にある基を表し、同様に、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒは、Ｃ原子を介して足場に連結された、Ｒ置換カルボニル部位を表す。
「Ｃｍ～Ｃｎアルキル」という用語は、例えば、Ｃｍ～Ｃｎハロアルキル、Ｃｍ～Ｃｎアルキルカルボニル、Ｃｍ～Ｃｎアルキルアミンなど（式中、ｍおよびｎは≧０の整数であり、ｍ＜ｎである）の基または基の一部として、示された数の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖炭化水素基を表し、例えばＣ１～Ｃ４アルキルは、１～４個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ｎ－ブチルおよびイソブチルを含み、同様に、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ペンチルおよびヘキシルのすべての直鎖および分枝鎖異性体も含む、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を意味する。
「Ｃｍ～Ｃｎアルキレン」という用語は、基または基の一部として、ｍ～ｎ個の炭素原子（式中、ｍおよびｎは＞０の整数であり、ｍ＜ｎである）を有する二価の直鎖または分枝飽和炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、１，３－プロパンジイル、１，２－プロパンジイルなどであると定義する。
「Ｃ２～Ｃｎアルケニル」という用語は、基または基の一部として、飽和炭素炭素結合および少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有し、示された数の炭素原子を有する（式中、ｎは＞２の整数である）直鎖または分枝鎖炭化水素基を表し、例えばＣ２～Ｃ６アルケニルは、２～６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。例示的アルケニル基として、これらに限定されないが、エテニル（またはビニル）、１－プロペニル、２－プロペニル（またはアリル）、イソプロペニル、ブテニルなどが挙げられる。
「Ｃ２～Ｃｎアルキニル」という用語は、基または基の一部として、飽和炭素炭素結合および少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有し、示された数の炭素原子を有する（式中、ｎは＞２の整数である）直鎖または分枝鎖炭化水素基を表し、例えば、Ｃ２～Ｃ６アルキニルは、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。例示的アルキニル基として、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。
「Ｃ３～Ｃｎシクロアルキル」という用語は、基または基の一部として、示された数の炭素原子を有する（式中、ｎは整数＞４である）飽和環式炭化水素基を表し、例えばＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。例示的シクロアルキル基として、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチル、シクロヘキシルなど、特にシクロプロピルが挙げられる。
「Ｃ３～Ｃｎ’シクロアルキルＣｍ～Ｃｎアルキル」という用語は、Ｃ３～Ｃｎ’シクロアルキル部位で置換されているＣｍ～Ｃｎアルキル基を表し、Ｃ３～Ｃｎ’シクロアルキルおよびＣｍ～ＣｎアルキルはＣ３～ＣｎシクロアルキルおよびＣｍ～Ｃｎアルキルに対してそれぞれ上で定義された通りである。例示的Ｃ３～Ｃｎ’シクロアルキルＣｍ～Ｃｎアルキル基として、これらに限定されないが、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルＣ１～Ｃ３アルキルが挙げられ、すなわちシクロアルキル部位はメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピル基を介して結合されている。
「Ｃｍ～Ｃｎアルコキシ」という用語は、Ｃｍ～Ｃｎアルキルが上で定義された通りである、Ｏ－Ｃｍ～Ｃｎアルキル基を定義する。本発明における使用のための好ましいＣｍ～Ｃｎアルコキシ基はＣ１～Ｃ６アルコキシ、すなわち１～６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例示的アルコキシ基として、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシｎ－プロポキシイソプロポキシなどが挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに対する総称である。
「ハロＣｍ～Ｃｎアルキル」という用語は、基または基の一部として、少なくとも１個のＣ原子が１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣｍ～Ｃｎアルキルを表し、特に１、２、３、４、５、６個、またはそれより多くのハロ原子で置換されているＣ１～Ｃ４アルキル、例えば、１個または複数のフルオロ原子を有するメチルまたはエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルである。１個より多くのハロゲン原子がハロＣｍ～Ｃｎアルキルの定義内のアルキル基に結合している場合、ハロゲン原子は同じでも異なっていてもよい。多くの場合トリフルオロメチルが好ましい。
「ハロＣｎ～Ｃｍアルコキシ」という用語は、少なくとも１個のＣ原子が１個または複数のハロゲン原子、通常クロロまたはフルオロで置換されている、示された数の炭素原子を有するＣｎ～Ｃｍアルコキシを表す。特に興味深いのはＣ１～Ｃ６ハロアルコキシである。多くの場合トリフルオロメトキシが好ましい。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基が１つまたは複数の－ＯＨ基で置換されている、上で定義された通りであるアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例として、これらに限定されないが、ＨＯ－ＣＨ２－、ＨＯ－ＣＨ２－ＣＨ２－およびＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－が挙げられる。
「オキソ」または「（＝Ｏ）」という用語は、二重結合した酸素原子を表す、すなわち、炭素原子に結合した場合カルボニル部位を形成し、硫黄原子に結合した場合スルホキシド部位を形成し、前記用語の２つが同じ硫黄原子に結合した場合スルホニル部位を形成する。原子は、その原子の原子価がこれを許容する場合、オキソ基で置換されているだけでもよいことに注目されたい。
「アミノ」という用語はＮＨ２を意味する。
「Ｃｍ～Ｃｎアルキルアミノ」という用語は、水素原子の１個がＣｍ～Ｃｎアルキルで置き換えられているアミノ基を表し、Ｃｍ～Ｃｎアルキルは上で定義された通りである。
「ジ（Ｃｍ～Ｃｎアルキル）アミノ」という用語は、水素原子が両方ともＣｍ～Ｃｎアルキルで置き換えられているアミノ基を表し、Ｃｍ～Ｃｎアルキルは上で定義された通りであり、これら２つのＣｍ～Ｃｎアルキル基は同じでも異なっていてもよく、すなわち（Ｃｍ～Ｃｎアルキル）２の中のｍおよびｎは互いに独立して選択される。
「アルコキシアミド」という用語は、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、例えば、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルアミノを表す。
「アリール」という用語は、本明細書で適用されたような基または基の一部として、アリール部位、例えば、フェニルもしくはナフチルまたはＣ４～Ｃ６シクロアルキルに縮合したフェニル（例えばインダニル）、またはＣ４～Ｃ６シクロアルケニルを表す。適切なアリール基の例として、これらに限定されないがフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルおよびインダニルが挙げられる。
「アリールＣｍ～Ｃｎアルキル」という用語は、アリールで置換されたＣｍ～Ｃｎアルキルを表し、このアリールおよびＣｍ～Ｃｎアルキルは上で定義された通りである。本発明における使用に対して好ましいアリールＣｍ～Ｃｎアルキル基はアリールＣ１～Ｃ３アルキルであり、すなわちアリール部位は、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピル基を介して結合されている。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式」または「複素環」という用語は、本明細書で適用される場合、特に明記しない限り、このうちの１、２、３または４個がＳ、ＯおよびＮからそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子である、４～１０個の原子で構成される飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式環系を表す。適切なヘテロシクリル基の例として、これらに限定されないがピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、ピロリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アジリジニル（ａｚｅｒｉｄｉｎｙｌ）などが挙げられる。他に指摘されていない限り、ヘテロシクリル基は１、２または３つの置換基で置換されていてもよい。
「ヘテロシクロキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｘｙ）」という用語は、Ｏ－ヘテロシクリル基を定義し、ヘテロシクリルは上で定義された通りである。
「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）Ｃｍ～Ｃｎアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されているＣｍ～Ｃｎアルキルを表し、ヘテロシクリルおよびＣｍ～Ｃｎアルキルは上で定義された通りである。本発明における使用のための好ましいヘテロシクリルＣｍ～Ｃｎアルキル基はヘテロシクリルＣ１～Ｃ３アルキルであり、すなわちヘテロシクリル部位はメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピル基を介して結合されている。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で適用される場合、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、５～１４個の環原子からなる単環式、二環式または三環式環系を意味し、ヘテロ原子の少なくとも１個は芳香族環の一部である。「ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体形態およびすべての縮合、架橋およびスピロ形態を含むことが意図される。「ヘテロアリール」は１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
適切なヘテロアリール基の例として、これらに限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｉｎｏｌｙｌ）、ベンゾイソチアジノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾ－１，２，３－トリアゾリル、ベンゾ－１，２，４－トリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピリジル、ベンゾピリミジニル、ベンゾピリダジニル、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリルインドリニル、イソインドリニル、インダニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニルなどが挙げられる。他に指摘されていない限り、ヘテロアリール基は、１、２または３つの置換基で置換されていてもよい。
定義に使用されている任意の部位上の基の位置は、それが化学的に安定している限り、このような部位上のどこにあってもよいことに注目されたい。
変数の定義に使用されている基は、他に指摘されていない限り、すべての可能な異性体を含む。例えばピリジニルは２－ピリジニル、３－ピリジニルおよび４－ピリジニルを含む。
「ヘテロアリールＣｍ～Ｃｎアルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されているＣｍ～Ｃｎアルキルを表し、ヘテロアリールおよびＣｍ～Ｃｎアルキルは上で定義された通りである。本発明における使用に対して好ましいヘテロアリールＣｍ～Ｃｎアルキル基はヘテロアリールＣ１～Ｃ３アルキルであり、すなわちヘテロアリール部位はメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピル基を介して結合されている。
「置換されていてもよい」という用語は、本明細書で使用される場合、置換が任意選択であることを意味し、すなわち置換は存在してもしなくてもよい。例えば、「１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいアルキル基」という表現は、アルキル基がゼロ、１つまたは複数の置換基で置換されていることを意味する。
「置換されている」という用語は、少なくとも１個の水素原子が置換基で置き換えられている分子を指す。
変数が任意の構成要素において１つより多くの回数生じる場合、各定義は独立している。
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、化合物の酸付加または塩基付加塩を指す。「塩」は特に「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、通常生物学的にまたは他の点で有害ではない塩を指し、多くの場合、化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはこれらに類似の基の存在により、酸および／または塩基の塩を形成することが可能である。
「溶媒和物」という用語は、溶質および溶媒により形成される可変の化学量の複合体を指す。本発明の目的のためのこのような溶媒は溶質の生物学的活性を妨げることができない。適切な溶媒の例として、これらに限定されないが、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＡｃＯＨが挙げられる。水が溶媒分子である溶媒和物は通常水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論的量の水を含有する組成物、ならびに可変の量の水を含有する組成物を含む。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者には公知の通り、任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料などおよびこれらの組合せを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０年、１２８９～１３２９頁を参照されたい）。任意の従来の担体が活性成分と不適合性である場合を除いて、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が企図されている。
「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素もしくはタンパク質活性の減少もしくは阻害を誘発する、または症状を改善させる、状態を緩和する、疾患進行を減速もしくは遅延させる、または疾患などを予防する物質の量を指す。１つの非限定的実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与された場合、がんの状態を少なくとも部分的に緩和する、阻害する、予防するおよび／または改善させる免疫調節性作用を達成するのに十分な本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用される場合、「化学療法剤」は、がんに対する化学療法としての使用に対して承認されている任意の薬剤を意味する。例として、これらに限定されないが：全トランス型レチノイン酸、アクチミド、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イリノテカン、レナリドミド、ロイコボリン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、レブリミド、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、チオテパ、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンが挙げられる。本明細書に記載されている組合せで使用するための化学療法剤は、それ自体、異なる化学療法剤の組合せであってよい。適切な組合せとして、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン、およびオキサリプラチンの組合せ（ＦＯＬＦＯＸと呼ばれてもよい）、またはイリノテカン、５－ＦＵ、およびロイコボリンの組合せ（ＩＦＬと呼ばれてもよい）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は動物を指す。通常動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、トリなどを指し、ある特定の実施形態では、対象は霊長類である。さらに他の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、対象は、このような対象が生物学的に、医学的にまたは生活の質においてこのような治療から恩恵を受ける場合、治療「を必要とする」。
本明細書で使用される場合、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害」または「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の減少もしくは抑制、または生物学的活性もしくはプロセスのベースライン活性における著しい低減を指す。
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害を「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または任意の疾患または障害の「治療」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善させる（すなわち、疾患またはその臨床症候の少なくとも１種の発生を減速させるまたは止めるまたは減少させる）ことを指し、別の実施形態では「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療」とは、患者により認識され得ないものを含む身体的なパラメーターの少なくとも１つを緩和または改善させることを指す。さらに別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的なパラメーターの安定化）のいずれか、または両方によりモジュレートすることを指す。さらに別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療」は、疾患または障害の開始または発生または進行を予防または遅延することを指す。
さらに、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用された場合、内容が他に明確に指示されていない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「阻害剤」についての言及は、２種またはそれより多くのこのような阻害剤を含む。
本発明はまた、本発明の化合物を作製する方法に関する。化合物は、有機合成の適用可能な方法および技術のいずれかにより調製され得る。多くのこのような方法および技術は当技術分野で周知であり、公知の方法技術の一部は、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、全１２巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｍ．Ｓｍｉｔｈ＆Ｊ．Ｍａｒｃｈ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００１年）およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ． Ｓｔｒａｔｅｇｙ＆Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、全９巻、Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、編集責任者（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９３年）に詳しく述べられている。
本発明の化合物の調製のためのいくつかの例示的方法は、以下の一般スキームおよび調製例において提供されている。これらの方法は、このような調製の本質を例示することを意図するもので、適用可能な方法の範囲を限定することを意図するものではない。代替経路は、通常の技能を有する有機化学の学者には容易に明らかではあるが、代替経路も本発明の化合物またはこれらの中間体を合成するために使用することができる。
式（Ｉ）の化合物の調製のために以下に記載されているプロセスの過程で、所望しない副反応に参加する傾向がある出発材料の官能基、特にアミノ、アミド、カルボキシ、ヒドロキシおよびリン酸基は、有機合成で通常使用されている適切な従来の保護基により保護されてもよい。それらの保護基は、前駆体内にすでに存在していてもよく、それらは、所望しない二次反応、例えば、アシル化、エーテル化、エステル化、アルキル化、酸化、還元、加溶媒分解などから対象の官能基を保護することが意図されている。ある特定の場合、保護基は、さらに反応を選択的に、例えば位置選択的または立体選択的に進行させることができる。保護基は簡単に除去され得ること、すなわち所望しない二次反応が、例えば、酸処理、フッ化物処理、加溶媒分解、還元、または光分解により生じることなく、除去され得ることが保護基の特徴である。このような保護基による官能基の保護、保護基自体について、およびこれらの除去のための反応は、例えば、標準的研究、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９年に記載されている。
略語
上記の定義に加えて、以下の略語が上記合成スキームおよび以下の実施例に使用されている。本明細書で使用されている略語が定義されていない場合、その略語はその一般に認められた意味を有する。
Figure 0007337855000022
例示された化学化合物の化学名と、前記実施例の対応する構造との間にいずれかの不整合が存在する場合、前記実施例の化学化合物を決定するために化学構造が使用されるべきである。
本発明の化合物の一般的合成
本発明の化合物およびこれらの化合物の合成に有用な中間体は、当業者に公知の様々な方法および技術を使用して、文献手順に従い、および／または一般的合成スキームに例示されているように、ならびに本明細書で以下の実験の部分に詳述されているように調製され得る。以下に示されているおよび記載されている一般的合成スキームおよび調製例は、本発明の化合物の典型的な合成経路を例示している。通常の技能を有する有機化学の学者には容易に明らかなように、全化合物の調製または化合物の様々な部分に対して、他の経路が代わりに使用されていてもよい。使用されている出発材料および試薬は供給業者から入手可能であり、または当業者に周知の方法を使用して文献手順に従い調製されてもよい。
いずれかの官能基が、反応を妨げ得る構成ブロックまたは中間体のいずれかに存在する場合、これらは、所望しない副反応を回避するために反応中適切に保護され、合成の終了時に脱保護される。使用することができる適当な保護基は文献、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１年）において広範囲にわたり記載されている。
本発明の化合物は、所望の基を２，２－（ビスヒドロキシメチル）メチレンシクロプロパンヌクレオシド類似体の２つのアルコールに導入することにより調製される。２つの第１級ヒドロキシ基上への異なる基の導入を可能にするために、保護基戦略が利用される必要がある。Ｒｘがエステルである、すなわち式－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＲｙの基である式（Ｉ）の化合物への一般的経路はスキーム１に例示されている。
Figure 0007337855000023
モノアシル化化合物（１Ｂ）は、オルトエステルの形成、これに続くオルトエステルの開放(opening)により好都合に得られる。通常、オルトエステルは、酸性条件下、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸などの酸の存在下で、ジオール（１Ａ）を所望のトリメチルオルトアルカノエートと反応させることにより形成される。次いで、オルトエステルは、水、例えば水性酢酸の存在下で、酸で処理することにより開環し、よって所望のモノアシル化化合物が立体異性体の混合物として得られる。次いで、ホスホルアミデートヌクレオシドの分野で公知の方法論を使用して、例えば、塩基の存在下で、適切なリン酸化剤（１Ｃ）を用いたアルコール（１Ｂ）の縮合によりホスホルアミデート部位を導入する。例えば、所望のホスホルアミデートのペンタフルオロフェノールなどのリン酸化剤が使用されてもよいし、または脱離基が塩化物などのハロゲンである、もしくはｐ－ニトロフェノールなどの活性化フェノールである、もしくはハロゲン化フェノール、例えば、モノ－クロロフェノール、ジ－クロロフェノールまたはトリ－クロロフェノールもしくはペンタクロロフェノールなどであるリン酸化剤が使用されてもよい。この縮合に適した塩基として、例えばＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）が挙げられ、これはｐ－ニトロフェノールホスホルアミデートの形成に対して特に有用であり、またはｔｅｒｔ．ブチルマグネシウムクロリドなどのグリニャール試薬が挙げられ、これは特にペンタフルオロフェノールホスホルアミデートの形成に対して有用である。次いで、得たシクロプロパン（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｎｅ）ホスホルアミデート誘導体（１Ｄ）の異性体混合物の立体異性体を、任意の適切な分離方法、例えばキラルＨＰＬＣまたはＳＦＣを使用して分離し、よって分離された異性体（１Ｅ－Ｒおよび１Ｅ－Ｓ）を得る。好ましくは、キラルリン酸化剤が使用される。
当業者には明らかであるように、異性体の分離は代わりにホスホルアミデート部位の導入前に実施してもよい。次いで、スキーム２に概略が描かれているようにＲｘが式－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｙの基である式（Ｉ）の化合物を得る。
Figure 0007337855000024
モノアシル化誘導体（２Ａ－Ｓ）（式中、Ｒｙはメチルである）のＳ異性体の代替の手法では、当技術分野で周知の標準的方法を使用してジオール（１Ａ）をジアセチル化し、その後、アセチル基のうちの１つのみの選択的脱アセチル化を酵素反応により実行する。
Ｒｘが式－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒｙ）ＮＨ２の基である本発明の化合物は通常、中間体の直交的に保護されたシクロプロピルメチレンヌクレオシド類似体から調製する。このような化合物に対する典型的な経路がスキーム３に例示されている。
Figure 0007337855000025
モノアセチル化シクロプロピルメチレン誘導体（３Ｂ）は通常、上に記載されているようなジオール（３Ａ）から得る、すなわち酸の存在下でのトリメチルオルトアセテートとの反応、これに続く水性状態の酸による、例えば、水性酢酸による処理により実行されるオルトエステルの開環により、または両方のヒドロキシ基のアセチル化、これに続く選択的酵素的モノ－脱アセチル化により得られる。オルトエステル経路が使用される場合、立体異性体は、任意の適切なキラル分離方法、例えば、キラルＨＰＬＣまたはＳＦＣを使用して分離することができ、または合成は、異性体の混合物を用いて継続し、分離を合成段階の後に実施してもよい。次いで、遊離アルコールを保護基で保護し、続いて、導入されたＲｘ基に影響を与えることなくこれを除去することができる。例えば、アセタール、例えば、テトラヒドロピラニル、エーテル、例えば、ベンジルもしくはその誘導体またはトリチルもしくはその誘導体または類似のものを保護基として使用することができる。標準的方法を使用したアセテートの除去は通常、塩基性条件、例えばＮａＯＭｅまたはＭｅＯＨ中ＮＨ３など、これに続く、標準的ペプチドカップリング条件、すなわちＨＯＢｔ、ＥＤＡＣもしくはＨＡＴＵなどのペプチドカップリング剤を使用して、または類似の塩基の存在下で、通常トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの第三級アミンにより実行されるアミノ酸のカップリングによりアシル化誘導体（３Ｅ）が得られる。使用された保護基に従った適当な条件、例えばアセタールまたはトリチル誘導体の場合は酸性の処理などを使用したヒドロキシ保護基の除去、これに続く、上記に概説されているようなホスホルアミデートヌクレオシド分野で公知の方法論を使用したリン酸化、これに続く、Ｎ保護基の除去は、ホスホルアミデート（３Ｆ）を提供する。
Ｒｘが式－ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｙの基である本発明の化合物は通常、以前に記述された方式と類似の方式で、導入されたＲｘに影響を与えることなく除去することができる保護基を使用して、得た、直交的に保護された中間体から調製される。この目的のために有用な保護基は当業者には公知である。例えば、モノメトキシトリチルまたはジメトキシトリチル、またはｐ－メトキシベンジル基が使用され得る。一般的経路はスキーム４に例示されている。
Figure 0007337855000026
高温下、ＤＩＥＡもしくは類似するものの存在下でのアルコール（３Ｄ）と、クロロアルキルエステル（１１ｂ）またはエステルとの反応はアセタール誘導体（４Ａ）を提供する。次いで、保護基の除去、これに続く以前に記載されたようなリン酸化は、ホスホルアミデート（４Ｂ）を提供する。
本発明の化合物の調製に使用されるホスホルアミデート試薬は文献において広範囲にわたり記載されている。例えばホスホルアミドクロリデートは、スキーム５に例示されているような２段階反応で調製され得る。
Figure 0007337855000027
Ｅｔ２Ｏなどの不活性溶媒中での所望のアルコールＲ１ＯＨを用いたＰ（＝Ｏ）Ｃｌ３の縮合は、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシホスホロジクロリデート（５Ａ）を提供する。その後のアミノ酸誘導体（５Ｂ）との反応はホスホルアミドクロリデート（５Ｃ）を提供する。
必要に応じて、得たホスホルアミドクロリデート（５Ｃ）は、スキーム６に全般的に例示されているように、脱離基としてクロロ脱離基の代わりに活性化フェノールを有するリン酸化剤、例えば、ペンタフルオロフェノール（ｐｅｎｔａｆｌｕｒｏｒｏｐｈｅｎｏｌ）またはｐ－ＮＯ２－フェノールへと変換され得る。
Figure 0007337855000028
この変換はクロロ誘導体（５Ｃ）を、所望の活性化フェノール、例えばペンタフルオロフェノールまたはｐ－ニトロフェノールと、トリエチルアミンまたは類似するものなどの塩基の存在下で反応させることにより好都合に実施され、こうしてリン酸化剤（６Ａ）および（６Ｂ）を提供する。
上記に記載されているプロセスから結果として生じたエナンチオマー、ジアステレオマー、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体のいずれの混合物も、分離の性質に応じて順相、逆相、キラルカラムまたは超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用するキラル塩技術、クロマトグラフィーにより、これらの単一成分へと分離することができる。
上記に示されている記載および式において、様々なＲ基および他の変数は、他に示されている場合を除いて上で定義された通りであることを理解されたい。さらに、合成目的のため、一般スキームの化合物は、本明細書で定義されたような、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物のサブグループならびに式（Ｉ）の化合物およびこれらのサブグループに対する中間体の一般的合成法を例示するための、選ばれた基を有する代表にすぎない。
化合物発明およびこれらの中間体の様々な実施形態は、ここで以下の実施例により例示されることになる。実施例は本発明のある特定の実施形態をさらに例示することを単に意図するものであり、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。
化学実施例および中間体
当業者には周知であるように、反応成分を空気または水分から保護することが必要な場合、これらに限定されないが、反応は窒素およびアルゴン雰囲気を含む不活性雰囲気で実施される。温度は摂氏温度（℃）で示される。溶液パーセンテージおよび比率は、別途述べられていない限り、容量対容量の関係を表現している。以下の実施例に使用されている反応物質は、商業的供給源から得てもよいし、または本明細書に記載されているような市販の出発材料から、または当技術分野で公知の方法により調製してもよい。
中間体を含む本発明の化合物は、本明細書の実施例および一般スキームに記載の通り調製される。適当な修正を加えて、類似の合成経路を使用して、本明細書に記載されているような本発明の化合物を調製することができることは当業者には明らかである。本明細書に記載されている反応の進行は、必要に応じて、例えばＬＣ、ＧＣまたはＴＬＣがその後に続き、当業者であれば容易に認識しているように、反応時間および温度は適宜調整され得る。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）またはＤＭＳＯ－ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル－ｄ６スルホキシド）を溶媒として使用して、１Ｈ ＮＭＲに対して５００ＭＨｚで、および１３Ｃ ＮＭＲに対して１２６ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ分光器に記録された。化学シフト（δ）は、内部基準として使用されたテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する、または残留溶媒ピークに対する百万分率（ｐｐｍ）で報告される。結合定数Ｊはヘルツで報告される。
示されたＮＭＲシフトは自動化プロセスを使用して得られるが、この自動化プロセスでは、残留溶媒および／または不純物が存在してもよく、積分および化学シフトが完全に正確でないこともあり、ノイズに対するシグナルの比が低く、シグナルはブロードであることもあり、残留溶媒からのシグナルと重複してもよく、多重度が間違って解釈されることもある。それにもかかわらず、自動化プロセスで得られたすべてのスペクトルは、分析された化合物のそれぞれの構造を支持している。
化合物の名称はＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａソフトウエア、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ、バージョン１２．０．２により作成された。
分取ＨＰＬＣは、方法Ａ～Ｅのいずれか１つを使用して行われた。
分取ＨＰＬＣ 方法Ａ
カラム：Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍ １０μ
移動相：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ中１０ｍＭ ＡＢＣ（勾配）
分取ＨＰＬＣ 方法Ｂ：
カラム：Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍ １０μ
移動相：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸（勾配）
分取ＨＰＬＣ 方法Ｃ
カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍ ５μ
移動相：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ中１０ｍＭ ＡＢＣ（勾配）
分取ＨＰＬＣ 方法Ｄ
カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍ ５μ
移動相：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸（勾配）
分取ＨＰＬＣ 方法Ｅ
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（３０×２５０）ｍｍ ５μ
移動相：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸（勾配）
分取ＨＰＬＣ 方法Ｆ
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ａｍｉｄｅ Ｃ１８（１９×２５０）ｍｍ ５μ
移動相：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ中１０ｍＭ ＡＢＣ（勾配）
分取ＨＰＬＣ 方法Ｇ
カラム：ＹＭＣ ＴＲＩＡＴ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍ １０μ
移動相：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ中１０ｍＭ ＡＢＣ（勾配）
分取ＨＰＬＣ 方法Ｈ
カラム：ＹＭＣ ＴＲＩＡＴ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍ １０μ
移動相：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸（勾配）
中間体１
Figure 0007337855000029
（Ｓ）－メチル４－メチル－２－（（（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ペンタノエート（Ｉ－１）
トリエチルアミン（１１ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を、－７０℃で３０分間、窒素下で、（Ｓ）－メチル２－アミノ－４－メチルペンタノエート塩酸塩（６．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。ＤＣＭ（７０ｍＬ）中フェニルホスホジクロリデート（５．４ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を－７０℃で４５分間の期間にわたり滴下添加し、次いで反応混合物を－７０℃～０℃で３時間撹拌した。この混合物に、ペンタフルオロフェノール（６．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液を４５分間の間加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）に取り、セライトを介して不溶物を濾別し、濾過物を減圧下で濃縮した。ｐ．エーテル中１５～２０％のＥｔＯＡｃで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。純粋な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成されたラセミ化合物をｐ．エーテル（７０ｍＬ）中２０％ＥｔＯＡｃに溶解し、冷蔵庫で１６時間保持し、こうして形成された結晶を濾別し、これにより表題化合物（３ｇ、１８％）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳは９９．７％の所望の化合物質量を示した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２
Figure 0007337855000030
（Ｓ）－イソプロピル４－メチル－２－（（（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ペンタノエート（Ｉ－２）
（Ｓ）－イソプロピル２－アミノ－４－メチルペンタノエート（３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、－７８℃で、Ｅｔ３Ｎ（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を１０分間滴下添加した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中フェニルホスホロジクロリデート（２．７ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を３０分間滴下添加した。反応混合物を－７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで２時間の間０℃に加温し、さらに１時間撹拌した。２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を反応混合物に滴下添加した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。生成された残渣をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に溶解し、不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。ｐ．エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、粗製の化合物を精製した。純粋な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成されたラセミ混合物（４．５ｇ、４４％の所望しない異性体および５５％の所望の異性体）をヘキサン（１００ｍＬ）中２０％ＥｔＯＡｃに溶解し、０℃で２時間静置させた。こうして形成された結晶を濾別し、冷ヘキサン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（２．０ｇ、２２％、キラル純度９８．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳでは９９％の所望の生成物が示された。
中間体３
Figure 0007337855000031
ステップａ）（Ｓ）－（Ｓ）－ペンタン－２－イル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（Ｉ－３ａ）
Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（７．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ペンタン－２－オール（３．４ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（４００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。溶液を１６時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、重曹飽和溶液（２×５０ｍＬ）、２Ｍ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ｐ．エーテル中５～１０％酢酸エチルで溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（７．５ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（Ｓ）－（Ｓ）－ペンタン－２－イル３－メチル－２－（（（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート（Ｉ－３ｂ）
化合物Ｉ－３ａ（７．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の乾燥１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン（３４ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）中４．０Ｍ ＨＣｌをｒｔで加えた。溶液を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、トルエン（２×５０ｍＬ）で共蒸留した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、窒素下に置き、－７０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（８．２ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を１０分間滴下添加し、これに続いてフェニルホスホロジクロリデート（３．８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を－７０℃～０℃で３時間撹拌し、次いでペンタフルオロフェノール（４．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）中に取り、不溶物を濾別した。フィルターをｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。純粋な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成されたラセミ混合物をｐ．エーテル（１５０ｍＬ）中１５％ＥｔＯＡｃに溶解し、冷蔵庫の中で終夜保持した。こうして形成された結晶を濾別し、ｐ．エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、これにより、表題化合物（３．５ｇ、２６％、キラル純度９８．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４
Figure 0007337855000032
（Ｓ）－２－プロピルペンチル２－（（（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ－４）
Ｅｔ３Ｎ（１２．３ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を－７８℃で、（Ｓ）－２－プロピルペンチル２－アミノプロパノエート（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加し、これに続いてフェニルホスホロジクロリデート（１．４ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで２時間の間０℃に加温し、次いで０℃でさらに１時間撹拌した。２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（７ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液を０℃で滴下添加し、次いで反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾燥させた。粗生成物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に溶解し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。純粋な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成されたラセミ化合物をｎ－ペンタン（１００ｍＬ）中２０％ＥｔＯＡｃに溶解し、ｒｔで２時間保持し、こうして形成された結晶を濾別し、冷ｎ－ペンタン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、これにより表題化合物（３．１ｇ、１４％、キラル純度９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２４．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000033
中間体７
Figure 0007337855000034
ステップａ）（Ｓ）－（Ｓ）－ペンタン－２－イル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタノエート（Ｉ－７ａ）
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシン（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ペンタン－２－オール（２．１ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（４００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をｒｔで１８時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ｐ．エーテル中５～１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（４．０ｇ、６１％）を得た。
ステップｂ）（Ｓ）－（Ｓ）－ペンタン－２－イル４－メチル－２－（（（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ペンタノエート（Ｉ－７ｂ）
ジオキサン（１４ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを、化合物Ｉ－７ａ（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を－７８℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３．７ｍＬ、２６．５０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、これに続いてフェニルホスホロジクロリデート（１．９ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、２時間の間０℃に加温し、０℃でさらに１時間撹拌した。２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液を０℃で反応混合物に滴下添加した。混合物をｒｔで５時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。沈殿した不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製した。生成されたラセミ混合物をｐ．エーテル（５０ｍＬ）中１０％ＥｔＯＡｃに溶解し、冷蔵庫の中で４時間保持した。こうして形成された結晶を濾別し、ｐ．エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、これにより表題化合物（１．５ｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣは９９．７５％の所望の異性体を示した。
中間体８
Figure 0007337855000035
ステップａ）（Ｓ）－２－エチルブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（Ｉ－８ａ）
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（４．６８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４．１３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２－エチルブタン－１－オール（２．４１ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上での、およびヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（Ｓ）－２－エチルブチル２－（（ビス（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－メチルブタノエート（Ｉ－８ｂ）
ｐＴＳＡ一水和物（１．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をｒｔでＩ－８ａ（２．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、トルエン（×２）で共蒸留し、ｎ－ペンタンで洗浄した。生成された残渣およびビス（４－ニトロフェニル）ホスホロクロリデート（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に０℃で溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液をｒｔで１６時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２×２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これにより表題化合物（２ｇ）を得た。
中間体９
Figure 0007337855000036
ステップａ）（Ｓ）－（Ｓ）－ペンタン－２－イル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（Ｉ－９ａ）
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（４．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ペンタン－２－オール（３．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５．１ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物をｒｔで１６時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（３．５ｇ）を得た。
ステップｂ）（Ｓ）－（Ｓ）－ペンタン－２－イル２－（（（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ－９ｂ）
化合物Ｉ－９ａ（３．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン（１４ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌをｒｔで加えた。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、これに続いてフェニルホスホロジクロリデート（２．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を－７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで２時間の間０℃に加温し、０℃でさらに１時間撹拌した。２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で反応混合物に滴下添加した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。３時間後、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル上での、およびヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。生成された固体をｐ．エーテル（１００ｍＬ）中１０％ＥｔＯＡｃに溶解し、ｒｔで２時間静置させた。こうして形成された結晶を濾別し、ｐ．エーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、これにより表題化合物（１．３ｇ、収率２０％、キラル純度９９．８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０
Figure 0007337855000037
（Ｚ）－（１－（ヒドロキシメチル）－２－（（２－イソブチルアミド－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）シクロプロピル）メチルアセテート（Ｉ－１０）
表題化合物は、Ｌｉ、Ｃｈｅｎｇｗｅｉ；Ｇｅｎｔｒｙ、Ｂｒｉａｎ Ｇ．；Ｄｒａｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｃ．；Ｚｅｍｌｉｃｋａ、Ｊｉｒｉ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ（２００９年）、２８巻（９号）、７９５～８０８頁に記載されている通り調製した。
中間体１１
Figure 0007337855000038
（Ｚ）－（２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルイソブチレート（Ｉ－１１）
（Ｚ）－２－アミノ－９－（（２，２－ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピリデン）メチル）－１Ｈ－プリン－６（９Ｈ）－オン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリメチルオルトブチレート（１．２ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）およびｐ－ＴＳＡ（３６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いで濃縮した。酢酸（水中８０％、５０ｍＬ）を残渣に加え、混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ中１０～１５％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（３５０ｍｇ、５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２
Figure 0007337855000039
ステップａ）（Ｚ）－（２－（（２－イソブチルアミド－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）シクロプロパン－１，１－ジイル）ビス（メチレン）ジアセテート（Ｉ－１２ａ）
化合物Ｉ－１０（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。５％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（１１０ｍｇ、８２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１８．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（Ｒ，Ｚ）－（１－（ヒドロキシメチル）－２－（（２－イソブチルアミド－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）シクロプロピル）メチルアセテート（Ｉ－１２ｂ）
化合物２ａ（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７、１１０ｍＬ）およびブタ肝臓エステラーゼ（２３０ｍｇ）をｒｔで加えた。反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製した。適当な画分をプールし、減圧下で濃縮した。キラルＨＰＬＣは９１．７％の所望の異性体を示した。残渣をキラルＳＦＣで精製し、これにより表題化合物（４０ｍｇ、３９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７６．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
生成された化合物をＬＣＭＳ、１Ｈ ＮＭＲ、キラルＨＰＬＣおよび比旋光度（ＳＯＲ）により分析した。生成された化合物のＳＯＲは＋２６．５２°（ｃ０．５、ＤＭＳＯ）であると判明したが、これはＲ異性体に対して報告された文献値と合致している（＋２１．７、ｃ１．０、ＤＭＳＯ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ、２８巻：７９５～８０８頁、２００９年）。
分取ＳＦＣの条件：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２１×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：７０．０％
共溶媒 ：３０．０％（１００％ＥｔＯＨ）
全流量 ：６０．０ｇ／分
逆圧 ：９０．０バール
ＵＶ ：２３４ｎｍ
スタック時間：６．０分
充填量／注入：３．５ｍｇ
中間体１３
Figure 0007337855000040
（Ｚ）－（１－（ヒドロキシメチル）－２－（（２－イソブチルアミド－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）シクロプロピル）メチルアセテート（Ｉ－１３）
化合物は、Ｌｉ、Ｃｈｅｎｇｗｅｉ；Ｇｅｎｔｒｙ、Ｂｒｉａｎ Ｇ．；Ｄｒａｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｃ．；Ｚｅｍｌｉｃｋａ、Ｊｉｒｉ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ（２００９年）、２８巻（９号）、７９５～８０８頁に記載されているラセミ体として調製した。２つの立体異性体を分取ＮＰ ＨＰＬＣで分離した。
画分１（２００ｍｇ、１４％）比旋光度（ＳＯＲ）＋２１．１０°、
画分２、（２３０ｍｇ、１６％）、ＳＯＲ－１９．７９°。
ＳＯＲを、酵素的に調製した実施例１２の化合物と比較することにより異性体のキラリティーを決定した（＋２６．５２°）。
分取ＮＰ ＨＰＬＣの条件
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（１５０×４．６）ｍｍ：３μ
移動相：アセトニトリル１００％（均一濃度）
流速：１．０ｍｌ／分
温度：周囲温度
ステップｂ）２－アミノ－９－（（Ｚ）－（（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピリデン）メチル）－１Ｈ－プリン－６（９Ｈ）－オン（Ｉ－１３ｂ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中メタンスルホン酸（０．１５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）をｒｔで、化合物Ｉ－１３Ｓ（９００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（４．３ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで５時間撹拌し、次いでトリエチルアミン（２．５ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。生成された粗製生成物をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、２５％水性アンモニア（６５ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（７００ｍｇ、６９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４８．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４
Figure 0007337855000041
ステップａ）（Ｒ，Ｚ）－（２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルイソブチレート（Ｉ－１４）
ラセミ体化合物Ｉ－１１（４５０ｍｇ）をキラルＳＦＣで精製して、ピーク１（１５０ｍｇ、２３％）を固体として得た。生成された化合物を旋光度（ＳＯＲ）により分析した。生成された化合物のＳＯＲは＋１０．７°（０．４４％、ＤＭＳＯ）であると判明し、Ｒ異性体と想定された。
中間体１５
Figure 0007337855000042
（２Ｓ）－２－エチルブチル３－メチル－２－（（（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート（Ｉ－１５）
Ｉ－４に対して記載されている方法に従い、表題化合物をＩ－８ａの反応により調製した。収率：２６％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５２４．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣは９９．１１％の所望の異性体を示した。
中間体１６
Figure 0007337855000043
（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－（１－メチルシクロプロピル）フェノキシ）（パーフルオロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ－１６）
表題化合物をＷＯ２０１５／０３４４２０に記載の通り調製した。
中間体１７
Figure 0007337855000044
（２Ｓ）－メチル２－（（（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ－１７）
Ｉ－３ステップｂに記載されているように、記載された方法に従い、表題化合物を、（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの反応により調製した。収率：２５％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。表題化合物のキラル純度はキラルＨＰＬＣによると９９．５％であった。
中間体１８
Figure 0007337855000045
（Ｓ）－（Ｓ）－ペンタン－２－イル２－（（（Ｓ）－（４－ブロモフェノキシ）（パーフルオロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）－４－メチルペンタノエート（Ｉ－１８）
Ｉ－７ステップｂに記載されている方法に従い、表題化合物をＩ－７の反応により調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０２．１０および６０４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。表題化合物のキラル純度はキラルＨＰＬＣに従い９９％であった。
中間体１９
Figure 0007337855000046
ステップａ）（Ｚ）－（２－（（２－イソブチルアミド－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルアセテート（Ｉ－１９ａ）
３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（５ｍＬ、５５．４１ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＳＯ３Ｈ（０．２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）をｒｔで化合物Ｉ－１１（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物をｒｔで５時間撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。粗製の化合物（１．４ｇ）を次のステップでさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６０．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（Ｚ）－２－アミノ－９－（（２－（ヒドロキシメチル）－２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピリデン）メチル）－１Ｈ－プリン－６（９Ｈ）－オン（Ｉ－１９ｂ）
化合物Ｉ－１９ａ（１．４ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、２５％水性アンモニア（１５０ｍＬ、９７５ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いでｒｔまで戻し、濃縮した。ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（８５０ｍｇ、２つのステップにわたり７１％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）（２Ｓ）－（Ｓ）－ペンタン－２－イル２－（（（Ｓ）－（（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）（４－ブロモフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ－１９ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を化合物Ｉ－１９ｂ（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ－５（５８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで濃縮し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（３５０ｍｇ、４０％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７２３．２１および７２５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｄ）（Ｓ）－（Ｓ）－ペンタン－２－イル２－（（（Ｓ）－（（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）（４－ブロモフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ－１９ｄ－１）
および
（Ｓ）－（Ｓ）－ペンタン－２－イル２－（（（Ｓ）－（（（Ｒ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）（４－ブロモフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ－１９ｄ－２）
化合物Ｉ－１９ｃ（４００ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の８０％酢酸（４０ｍＬ、５５８ｍｍｏｌ）中溶液をｒｔで２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中１２％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物のラセミ混合物を得た。混合物を分取ＳＦＣによる分離にかけ、これにより異性体１（８０ｍｇ）を固体として、および異性体２（１００ｍｇ）を得た。
方法Ｂを使用して、異性体２を分取ＨＰＬＣでさらに精製し、これにより純粋な異性体（５２ｍｇ）を固体として得た。
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：５０．０％
共溶媒 ：５０．０％（１００％ＩＰＡ）
全流量 ：９０．０ｇ／分
逆圧 ：９０．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：８．５分
充填量／注入：１９．０ｍｇ
中間体２０
Figure 0007337855000047
（Ｓ）－イソプロピル２－（（（Ｓ）－（（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－４－メチルペンタノエート（Ｉ－２０）
Ｉ－１３ｂ（２００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（２．９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いでＩ－２（３４３ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物をｒｔで２４時間撹拌し、次いで濃縮した。４％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。適当な画分をプールし、濃縮し、残渣を８０％酢酸（３７ｍＬ、５０９ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物をｒｔで２４時間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。純粋な画分をプールし、濃縮し、方法Ｃを使用する分取ＨＰＬＣで残渣を精製し、これにより表題化合物（７０ｍｇ、４５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７５．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１
Figure 0007337855000048
（２Ｓ）－（Ｓ）－ペンタン－２－イル２－（（（Ｓ）－（（（１Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）（４－ブロモフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ－２１）
Ｉ－１３ｂ（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．４ｍｍｏｌ）を５分間滴下添加し、ｒｔで１時間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中Ｉ－５（１９０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を５分間滴下添加し、反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。適当な画分をプールし、濃縮し、方法Ｃを使用して分取ＨＰＬＣで残渣を精製し、これにより表題化合物（６０ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７２５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２
Figure 0007337855000049
（Ｓ）－メチル２－（（（Ｓ）－（（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－４－メチルペンタノエート（Ｉ－２２）
中間体２０に対して記載されている方法を使用して、表題化合物をＩ－１３ｂおよびＩ－１から調製した。収率２１％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３１．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５
Figure 0007337855000050
（Ｓ）－イソプロピル２－（（（Ｓ）－（（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）（４－（１－メチルシクロプロピル）フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ－２５）
中間体２０に対して記載されている方法を使用して、表題化合物をＩ－１３ｂおよびＩ－４から調製した。方法Ｄを使用して、最終化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。収率２６％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６
Figure 0007337855000051
（Ｓ）－メチル２－（（（Ｓ）－（（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ－２６）
中間体２０に対して記載されている方法を使用して、表題化合物をＩ－１３ｂおよびＩ－１７から調製した。最終化合物を分取ＳＦＣで精製した。収率５．４％、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０５．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：７０．０％
共溶媒 ：３０．０％（１００％ＭｅＯＨ）
全流量 ：７０．０ｇ／分
逆圧 ：９０．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：７．５分
充填量／注入：２．３ｍｇ
中間体２７
Figure 0007337855000052
（Ｚ）－（２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルブチレート（Ｉ－２７）
（Ｚ）－２－アミノ－９－（（２，２－ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピリデン）メチル）－１Ｈ－プリン－６（９Ｈ）－オン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液にトリメチルオルトブチレート（０．５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残渣を水（７５ｍＬ）中８０％酢酸に取り、ｒｔで２時間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（３５０ｍｇ、５５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２８
Figure 0007337855000053
ステップａ）ジベンジル１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－ブロモシクロプロパン－１，２－ジカルボキシレート（Ｉ－２８ａ）
ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（５２０ｍＬ、８２９ｍｍｏｌ）を－７８℃で、アルゴン下で、ベンジルアルコール（８６ｍＬ、８２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中溶液に、－７８℃で１時間の期間にわたり滴下添加した。溶液を－７８℃で３時間撹拌し、次いで化合物ベンジル２－ブロモアクリレート（４００ｇ、１６５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液を－７８℃で１時間の期間にわたり加え、その温度で４時間およびｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウム飽和溶液（７００ｍＬ）を０℃で加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０００ｍＬ）、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上での、およびｐｅｔエーテル中１５％ＥｔＯＡｃで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（２７０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５１１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。粗製の化合物を次のステップでさらに精製せずに使用した。
ステップｂ）（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－ブロモシクロプロパン－１，２－ジイル）ジメタノール（Ｉ－２８ｂ）
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ）（２１２０ｍＬ、２１２０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で、化合物Ｉ－２８ａ（２７０ｇ、５３０．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２３００ｍＬ）中溶液に、０℃で２時間の期間にわたり滴下添加した。溶液をｒｔで１６時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和溶液（７００ｍＬ）を０℃で加え、沈殿した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（７００ｍＬ）、ブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上での、およびｐｅｔエーテル中５０％ＥｔＯＡｃで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（９５ｇ、５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３０１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－ブロモシクロプロパン－１，２－ジイル）ビス（メチレン）ジアセテート（Ｉ－２８ｃ）
ピリジン（１２８ｍＬ、１５７７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６８．５ｍＬ、７２５．５ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間の期間にわたり化合物Ｉ－２８ｂ（９５ｇ、３１５．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５０ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで２Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）で、０℃でクエンチし、混合物をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、これにより表題化合物（１２０ｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４０４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｄ）（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メチレンシクロプロピル）メタノール（Ｉ－２８ｄ）
Ｚｎ粉末（１６３ｇ、２４９２ｍｍｏｌ）［市販のＺｎ粉末（２００ｇ）を２Ｍ ＨＣｌ（３００ｍＬ）と共にｒｔで１時間撹拌することにより活性化し、次いでＺｎを濾過し、水（２×４００ｍＬ）、アセトン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、真空下で終夜乾燥させた］をｒｔで１５分間の期間にわたり化合物Ｉ－２８ｃ（１２０ｇ、３１１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８００ｍＬ）中撹拌溶液に少しずつ加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いでｒｔに冷却し、セライト床を介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。シリカゲル上での、およびｐｅｔエーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（３４ｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２０５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｅ）（２－メチレンシクロプロパン－１，１－ジイル）ジメタノール（Ｉ－２８ｅ）
ＢＣｌ３－ＤＭＳ（ＤＣＭ中２Ｍ）（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を０℃で１時間の期間にわたり化合物Ｉ－２８ｄ（３４ｇ、１６６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで５時間撹拌し、次いで濾過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。シリカゲル上での、およびｐｅｔエーテル中８０％ＥｔＯＡｃで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（１８ｇ、９５％）を得た。
ステップｆ）（２－メチレンシクロプロパン－１，１－ジイル）ビス（メチレン）ジアセテート（Ｉ－２８ｆ）
無水酢酸（１０４．２ｍＬ、１１０４ｍｍｏｌ）を、０℃で３０分間の期間にわたり化合物Ｉ－２８ｅ（１８ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）のピリジン（４５ｍＬ、５５２ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで０℃で、水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｎ ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上での、およびｐｅｔエーテル中１５％ＥｔＯＡｃで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（２７ｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２１６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋、アンモニウム付加体として。
ステップｇ）（２－ブロモ－２－（ブロモメチル）シクロプロパン－１，１－ジイル）ビス（メチレン）ジアセテート（Ｉ－２８ｇ）
臭素（７ｍＬ、１３６．２２ｍｍｏｌ）を、０℃で３０分間の期間にわたり化合物Ｉ－２８ｆ（２７ｇ、１３６．２２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を重曹飽和溶液（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上での、およびｐｅｔエーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（４０ｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３７６．０２［Ｍ＋Ｈ］＋、アンモニウム付加体として。
ステップｈ）（Ｚ）－４－アミノ－１－（（２，２－ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピリデン）メチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉ－２８ｈ）
乾燥Ｋ２ＣＯ３（９．３ｇ、６７ｍｍｏｌ）およびＮ４－ベンゾイルシトシン（２．４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を化合物Ｉ－２８ｇ（４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次いで５０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を加えた。結果として生じた反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いでｒｔに冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。シリカゲル上での、およびＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（２．４ｇ）をＥ異性体とＺ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｉ）（Ｚ）－Ｎ－（１－（（２，２－ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピリデン）メチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ベンズアミド（Ｉ－２８ｉ）
安息香酸無水物（７．３ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を化合物Ｉ－２８ｈ（２．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。シリカゲル上での、およびＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。シリカゲル上での、およびＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出されるカラムクロマトグラフィーで残渣をさらに精製し、これにより表題化合物（５００ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３２８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｊ）（Ｚ）－４－アミノ－１－（（２，２－ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピリデン）メチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉ－２８ｊ）
ＭｅＯＨ（５０．２ｍＬ）中、７Ｍ ＮＨ３中化合物Ｉ－２８ｉ（５００ｍｇ、１．５３）の撹拌溶液をｒｔで１６時間撹拌し、次いで沈殿した固体を濾過し、乾燥させた。Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を移動相として使用するＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０×２５０）ｍｍ ５ｕ上の分取ＨＰＬＣで残渣をさらに精製し、これにより表題化合物（８０ｍｇ）を固体として得た。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上での、およびＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨで溶出されるカラムクロマトグラフィーで精製し、これにより別のロットの表題化合物（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２２４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｋ）（Ｚ）－（２－（（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルイソブチレート（Ｉ－２８ｋ）
化合物Ｉ－２８ｊ（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリメチルオルトイソブチレート（０．１４ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）中８０％酢酸に取り、ｒｔで２時間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（１８０ｍｇ、９７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２９
Figure 0007337855000054
ステップａ）ペンタン－３－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（Ｉ－２９ａ）
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（７．２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）およびペンタン－３－オール（２．５ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（４１６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を１８時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（６．５ｇ、８５％）を得た。
ステップｂ）（Ｓ）－１－オキソ－１－（ペンタン－３－イルオキシ）－３－フェニルプロパン－２－アミニウムクロリド（Ｉ－２９ｂ）
１，４ジオキサン（２２ｍＬ、８７．２ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを０℃で化合物Ｉ－２９ａ（６．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、これにより表題化合物（５ｇ、ＨＣｌ塩）を固体として得た。粗生成物を次のステップでさらに精製せずに使用した。
ステップｃ）ペンタン－３－イル（（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（Ｉ－２９ｃ）
Ｅｔ３Ｎ（５．４ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）を－７８℃で１０分間の期間にわたり化合物Ｉ－２９ｂ（５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加し、これに続いて、フェニルホスホロジクロリデート（２．８ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を３０分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで２時間の間０℃に加温し、次いで０℃で１時間撹拌した。２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．８ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を０℃で滴下添加し、次いで反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾燥させた。粗生成物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に溶解し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。純粋な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成されたラセミ化合物をｐｅｔエーテル（２５０ｍＬ）中３０％ ＥｔＯＡｃに溶解し、ｒｔで２４時間保持し、形成された結晶を濾別し、ｐｅｔエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、これにより表題化合物（２ｇ、１８％、キラル純度９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０
Figure 0007337855000055
ステップａ）２－エチルブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（Ｉ－３０ａ）
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（７．８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）および２－エチルブタン－１－オール（３．１ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（４５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５．２ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液をｒｔで１６時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、重曹飽和溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（７．５ｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－アミニウムクロリド（Ｉ－３０ｂ）
１，４ジオキサン（３２ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌをｒｔで化合物Ｉ－３０ａ（７．５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間ｒｔで撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、これにより表題化合物（５．５ｇ、８８％、ＨＣｌ塩）を固体として得た。
ステップｃ）２－エチルブチル（（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（Ｉ－３０ｃ）
Ｅｔ３Ｎ（５．６ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を、－７８℃で１０分間の期間にわたり化合物Ｉ－３０ｂ（５．５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加し、これに続いてフェニルホスホロジクロリデート（２．９ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液を３０分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで２時間の間０℃に加温し、次いで０℃で１時間撹拌した。２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（３．２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を０℃で１５分間の期間にわたり滴下添加し、次いで反応混合物をｒｔで５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾燥させた。粗生成物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。純粋な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成されたラセミ化合物をｐｅｔエーテル（１００ｍＬ）中２０％ＥｔＯＡｃに溶解し、冷蔵庫で４時間保持し、形成された結晶を濾別し、ｐｅｔエーテル（３０ｍＬ）中２０％ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させ、これにより表題化合物（１．５ｇ、１３％、キラル純度９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１
Figure 0007337855000056
ステップａ）２－エチルブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシネート（Ｉ－３１ａ）
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシン（６．８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）および２－エチルブタン－１－オール（２．６ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（４４９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５．２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液をｒｔで１６時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（７．２ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１６．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－アミニウムクロリド（Ｉ－３１ｂ）
１，４ジオキサン（３６ｍＬ、１４３．８ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌをｒｔで化合物Ｉ－３１ａ（７．２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間ｒｔで撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、これにより表題化合物（５．５ｇ、ＨＣｌ塩）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を次のステップでさらに精製せずに使用した。
ステップｃ）２－エチルブチル（（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－ロイシネート（Ｉ－３１ｃ）
Ｅｔ３Ｎ（６．４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を、－７８℃で１０分間の期間にわたり化合物Ｉ－３１ｂ（５．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加し、これに続いてフェニルホスホロジクロリデート（３．３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）中溶液を３０分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで２時間の間０℃に加温し、次いで０℃で１時間撹拌した。２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を０℃で１５分間の期間にわたり滴下添加し、次いで反応混合物をｒｔで４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾燥させた。粗生成物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。純粋な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成されたラセミ化合物をｐｅｔエーテル（１００ｍＬ）中１０％ＥｔＯＡｃに溶解し、冷蔵庫内で１２時間保持し、形成された結晶を濾別し、ｐｅｔエーテル（３０ｍＬ）中５％ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させた。得た残渣をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（５００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３８．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
分取ＳＦＣの条件：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（４．６×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：８５．０％
共溶媒 ：１５．０％（１００％イソプロパノール）
全流量 ：３．０ｇ／分
逆圧 ：１００．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
中間体３２
Figure 0007337855000057
（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリネート（Ｉ－３２ａ）
ＤＣＣ（５４９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をｒｔで（Ｚ）－２－アミノ－９－（（２，２－ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピリデン）メチル）－１Ｈ－プリン－６（９Ｈ）－オン（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（２８９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。結果として生じた反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製の化合物を別のバッチと合わせ、シリカゲル上での、およびヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出されるカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（６５ｍｇ、１０％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４６３．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
分取ＳＦＣの条件：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５μ
ＣＯ２ ：６５．０％
共溶媒 ：３５．０％（ＭｅＯＨ）
全流量 ：７０ｇ／分
逆圧 ：１００．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
充填能力／注入：５．０ｍｇ
スタック時間：１４分
充填量／注入：７ｍｇ
中間体３３
Figure 0007337855000058
ステップａ）（Ｚ）－（２－（（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルブチレート（Ｉ－３３ａ）
化合物Ｉ－２８ｊ（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリメチルオルトブチレート（０．３２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残渣を、水（２０ｍＬ）中８０％酢酸に取り、ｒｔで２時間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（２６０ｍｇ、５７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９４．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４
Figure 0007337855000059
ステップａ）２－エチルブチルＯ－（２－エチルブチル）－Ｌ－ホモセリネート（Ｉ－３４ａ）
Ｌ－アスパラギン酸（５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中撹拌溶液にｐＴＳＡ（４４９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて２－エチルブタン－１－オール（７．７ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を１１０℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を重曹飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、これにより表題化合物（７．１５ｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０２．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）ビス（２－エチルブチル）Ｌ－アスパルテート塩酸塩（Ｉ－３４ｂ）
１，４ジオキサン（４０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを、ｒｔで化合物Ｉ－３４ａ（７．１５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、これにより表題化合物（８ｇ、ＨＣｌ塩）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）ビス（２－エチルブチル）（（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アスパルテート（Ｉ－３４ｃ）
Ｅｔ３Ｎ（６．９ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）を、５分間の期間にわたり－７０℃で化合物Ｉ－３４ｂ（８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加し、これに続いてフェニルホスホロジクロリデート（３．５ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、１０分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物を－７０℃で３０分間撹拌し、次いで２時間の間０℃に加温し、次いで０℃で１時間撹拌した。２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（３．９ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で滴下添加し、次いで反応混合物をｒｔで４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾燥させた。粗生成物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に溶解し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。純粋な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成されたラセミ化合物をｐｅｔエーテル（９０ｍＬ）中１０％ＥｔＯＡｃに溶解し、０℃で１２時間保持し、形成された結晶を濾別し、真空下で乾燥させた。得た化合物をｐｅｔエーテル（３０ｍＬ）中１０％ＥｔＯＡｃに再度溶解し、０℃で１２時間保持し、形成された結晶を濾別し、真空下で乾燥させた。得た化合物をｐｅｔエーテル（５０ｍＬ）中２％ＥｔＯＡｃに再度溶解し、０℃で４時間保持し、形成された結晶を濾別し、真空下で乾燥させ、これにより表題化合物（２ｇ、１２％、キラル純度９８．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６２４．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３５
Figure 0007337855000060
ステップａ）（Ｚ）－（２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルピバレート（Ｉ－３５ａ）
ＤＭＡＰ（４６４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、ｒｔで（Ｚ）－２－アミノ－９－（（２，２－ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピリデン）メチル）－１Ｈ－プリン－６（９Ｈ）－オン（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を１０℃に冷却し、次いで塩化ピバロイル（９２０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル上での、およびＤＣＭ中８％ＭｅＯＨで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（１００ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３４８．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３６
Figure 0007337855000061
（Ｒ，Ｚ）－（２－（（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルイソブチレート（Ｉ－３６ａ）および
（Ｓ，Ｚ）－（２－（（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルイソブチレート（Ｉ－３６ｂ）
化合物Ｉ－２８ｊ（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリメチルオルトイソブチレート（０．６４ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（１２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）中８０％酢酸に取り、ｒｔで２時間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。方法Ｇを使用して、得た化合物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物、ピーク１（６１ｍｇ、１５％）およびピーク２（６２ｍｇ、１５％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２９４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピーク１：
ＳＯＲ：＋４６．１４°（グアニンカップリングした化合物のＳＯＲ値に基づき、立体配置はＲ異性体であると想定される）。
ピーク２：
ＳＯＲ：－４６．１８°（グアニンカップリングした化合物のＳＯＲ値に基づき、立体配置はＳ異性体であると想定される）。
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：７０．０％
共溶媒 ：３０．０％（ＥｔＯＨ）
全流量 ：７０．０ｇ／分
逆圧 ：１００．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：６．０分
充填量／注入：１０．０ｍｇ
中間体３７
Figure 0007337855000062
ステップａ）（Ｚ）－Ｎ－（１－（（２，２－ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピリデン）メチル）－５－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ベンズアミド（Ｉ－３７ａ）
乾燥Ｋ２ＣＯ３（７．１ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）および化合物Ｉ－２８ｇ（３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（５－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を１００℃で４８時間撹拌し、次いで５０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）を加えた。結果として生じた反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いでｒｔに冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。シリカゲル上での、およびＤＣＭ中１２％ＭｅＯＨで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。シリカゲル上での、およびＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出されるカラムクロマトグラフィーで、得た残渣をさらに精製し、これにより表題化合物（５００ｇ、１６％）をＺ異性体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３４６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（Ｚ）－４－アミノ－１－（（２，２－ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピリデン）メチル）－５－フルオロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉ－３７ｂ）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中、７Ｍ ＮＨ３中化合物Ｉ－３７ａ（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をｒｔで１６時間撹拌し、次いで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を用いた摩砕により残渣をさらに精製し、濾過し、乾燥させ、これにより表題化合物（３００ｍｇ、８５％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２４２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）（Ｚ）－（２－（（４－アミノ－５－フルオロ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルイソブチレート（Ｉ－３７ｃ）
化合物Ｉ－３７ｂ（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリメチルオルトイソブチレート（０．５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（７９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）中８０％酢酸に取り、ｒｔで２時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製の化合物を別のバッチと合わせ、ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、これにより表題化合物（２５０ｍｇ、７７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１２．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３８
Figure 0007337855000063
ステップａ）（Ｚ）－（２－（（４－アミノ－５－フルオロ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルブチレート（Ｉ－３８ａ）
化合物Ｉ－３７ｂ（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液を、トリメチルオルトブチレート（０．６ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（１１９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）にｒｔで加えた。反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）中８０％酢酸に取り、ｒｔで２時間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（３５０ｍｇ、８８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３９
Figure 0007337855000064
ステップａ）（Ｒ，Ｚ）－（２－（（４－アミノ－５－フルオロ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルイソブチレート（Ｉ－３９ａ）
化合物Ｉ－３７ａ（３．２５ｇ）をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（ピーク２）（１．２１ｇ、３１％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３１２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピーク２：
ＳＯＲ：＋９２．７２°（シトシンカップリングした化合物のＳＯＲ値に基づき、立体配置はＲ異性体と想定される）。
分取ＳＦＣの条件：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：７０．０％
共溶媒 ：３０．０％（１００％ＭｅＯＨ）
全流量 ：９０．０ｇ／分
逆圧 ：１００．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：７．０分
充填量／注入：１０１．１ｍｇ
ステップｂ）（（１Ｒ，Ｚ）－２－（（４－アミノ－５－フルオロ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルイソブチレート（Ｉ－３９ｂ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中メタンスルホン酸（０．５３ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を、ｒｔで化合物Ｉ－３９ａ（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（６．２ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）を加え、減圧で濃縮した。得た粗製の化合物（１．２５ｇ）を次のステップでさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９６．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）４－アミノ－５－フルオロ－１－（（Ｚ）－（（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピリデン）メチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉ－３９ｃ）
化合物Ｉ－３９ｂ（１．２５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、２５％水性アンモニア（６０ｍＬ、３８９．５ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。反応混合物をｒｔで３６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル上での、およびＤＣＭ中７％ＭｅＯＨで溶出されるカラムクロマトグラフィーで、得た粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（９１０ｍｇ、８８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２６．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｄ）（（１Ｒ，Ｚ）－２－（（４－アミノ－５－フルオロ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリネート（Ｉ－３９ｄ）
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（１．５２ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（８６６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いで不溶性固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得た残渣をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、化合物Ｉ－３９ｃ（９１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＤＭＡＰ（１０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル上での、およびＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物を異性体の混合物（９３０ｍｇ、６３％）として、固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５２５．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｅ）
（（Ｒ，Ｚ）－２－（（４－アミノ－５－フルオロ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリネート（Ｉ－３９ｅ）
８０％ＡｃＯＨ（１００ｍＬ、１３９７．５ｍｍｏｌ）を化合物Ｉ－３９ｄ（９３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に加え、結果として生じた反応混合物をｒｔで３６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、得た粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（５２０ｍｇ、６４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４１．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１
Figure 0007337855000065
ステップａ）（（１Ｒ，Ｚ）－２－（（２－イソブチルアミド－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルアセテート（１ａ）
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中メタンスルホン酸（０．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）をｒｔでＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ－１２ｂ（８００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３．９ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで４時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。得た粗製の化合物（１．１ｇ）を次のステップでさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－アミノ－９－（（Ｚ）－（（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピリデン）メチル）－１Ｈ－プリン－６（９Ｈ）－オン（１ｂ）
化合物１ａ（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、２５％水性アンモニア（５５ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。シリカゲル上での、および１５％ＭｅＯＨで溶出されるカラムクロマトグラフィーで、得た粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（７５０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）（２Ｓ）－（（１Ｒ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（１ｃ）
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（９１５ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。得た粗製生成物をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、化合物１ｂ（６５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて４－ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。
ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（９００ｍｇ、８６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４７．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｄ）（Ｓ）－（（Ｒ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（１ｄ）
化合物１ｃ（９００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の８０％酢酸（９０ｍＬ、１．３モル）中溶液をｒｔで１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中１０～１２％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（６００ｍｇ、６７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｅ）（Ｓ）－（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（２－プロピルペンチル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（１ｅ）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を化合物１ｄ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に滴下添加し、混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いでＩ－４（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物をｒｔで１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル上での、およびＤＣＭ中１０～１２％ＭｅＯＨで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（１２０ｍｇ、４６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８０２．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｆ）（Ｓ）－（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（２－プロピルペンチル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル２－アミノ－３－メチルブタノエート（１ｆ－１）
および
（Ｒ）－（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（２－プロピルペンチル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル２－アミノ－３－メチルブタノエート（１ｆ－２）
化合物１ｅ（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の６０％酢酸（１２ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）中溶液を９０℃で５時間撹拌し、次いでｒｔまで戻し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣ方法Ａを使用して、得た残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。生成された残渣を別のバッチと合わせ、キラルＮＰ ＨＰＬＣで精製し、これにより２つの表題化合物、１ｆ－１（２２ｍｇ）および１ｆ－２（８ｍｇ）を得た。
分取ＮＰ－ＨＰＬＣの条件
カラム／寸法 ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×３０）ｍｍ、５μ
移動相 ：ｎ－ヘキサン：ＥｔＯＨ（３０：７０）中０．２％ＤＥＡ
流量 ：３８．０ｍｌ／分
温度 ：周囲温度
波長 ：２７０ｎｍ
作動時間 ：１７分
溶解度 ：ＥｔＯＨ＋ＤＣＭ
充填能力／注入：５．０ｍｇ
１ｆ－１ ：ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７０２．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000066
１ｆ－２ ：ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７０２．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000067
実施例２
Figure 0007337855000068
（Ｓ）－（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－（（Ｓ）－ペンタン－２－イルオキシ）ブタン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル２－アミノ－３－メチルブタノエート
および
（Ｒ）－（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－（（Ｓ）－ペンタン－２－イルオキシ）ブタン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル２－アミノ－３－メチルブタノエート（２－１および２－２）
実施例１ステップｅの通り化合物１ｄおよびＩ－３ｂから表題化合物を調製し、これに続いて、Ｂｏｃ保護された化合物のジオキサン中溶液をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで４時間処理することによりＢｏｃ基を除去し、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ 方法Ｃで精製し、これに続いて立体異性体をキラル分取ＮＰ ＨＰＬＣで分離した。
キラル分取ＮＰ ＨＰＬＣ
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５μ
移動相 ：ｎ－ヘキサン：ＥｔＯＨ（５０：５０）中０．２％ＤＥＡ
流量 ：４４．０ｍｌ／分
温度 ：周囲温度
波長 ：２３２ｎｍ
作動時間 ：２２分
溶解度 ：ＥｔＯＨ：ＭｅＣＮ：ＩＰＡ
充填量／注入：１０．８ｍｇ
２－１ ：（６０ｍｇ、収率２７％）ＬＣＭＳ（ＭＳ＋）６８８．３４［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＮＰ ＨＰＬＣによるキラル純度９９．４％。
Figure 0007337855000069
２－２ ：（１２ｍｇ、収率５．２％）ＬＣＭＳ（ＭＳ＋）６８８．３８［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＮＰ ＨＰＬＣによるキラル純度９７．８％。
Figure 0007337855000070
実施例３
Figure 0007337855000071
ステップａ）（２Ｓ）－２－プロピルペンチル２－（（（Ｓ）－（（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－プロパノエート（３ａ）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（０．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ｒｔで化合物Ｉ－１９ｂ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌した。次いで、化合物Ｉ－４（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物をｒｔで２時間を撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（５５ｍｇ、５３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６８７．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（Ｓ）－２－プロピルペンチル２－（（（Ｓ）－（（（Ｒ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
および
（Ｓ，Ｚ）－２－プロピルペンチル２－（（１－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－６－オキシド－５，７－ジオキサ－６－ホスファスピロ［２．５］オクタン－６－イル）アミノ）プロパノエート（３ｂ－１および３ｂ－２）
化合物３ａ（４００ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の８０％酢酸（４０ｍＬ、５５９ｍｍｏｌ）中溶液をｒｔで２４時間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ中１２％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、得た粗製の化合物を精製した。生成された残渣をキラル分取ＳＦＣ精製にかけ、これにより２つの画分、３ｂ－１および３ｂ－２を得た。
３ｂ－１は、方法Ｂを使用して、勾配０／３５、９／６７、９．１／９９、１０／９９、１０．１／３５、１２／３５を用いて分取ＨＰＬＣで精製し、これにより表題化合物（３５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳによる純度：９６．６％およびキラルＨＰＬＣ９９．９％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０７．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３ｂ－２は、キラル分取ＮＰ ＨＰＬＣで精製し、これに続いて「ＩＰＡ法」を使用してキラル分取ＳＦＣで精製し、これにより環化した化合物３ｂ－２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
分取ＳＦＣの条件「ＩＰＡ法」
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２１×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：７５．０％
共溶媒 ：２５．０％（１００％ＩＰＡ）
全流量 ：６０．０ｇ／分
逆圧 ：８０．０バール
ＵＶ ：２２９ｎｍ
スタック時間：１０．０分
充填量／注入：５．０ｍｇ
実施例４
Figure 0007337855000072
（Ｓ，Ｚ）－２－エチルブチル２－（（１－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－６－オキシド－５，７－ジオキサ－６－ホスファスピロ［２．５］オクタン－６－イル）アミノ）プロパノエート（４）
１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．２ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、ｒｔで３０分間の期間にわたり、（Ｚ）－２－アミノ－９－（（２，２－ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピリデン）メチル）－１Ｈ－プリン－６（９Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＩ－６（０．３１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌懸濁液に滴下添加した。混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いで水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。適当な画分をプールし、濃縮し、方法Ｃを使用して分取ＨＰＬＣで精製し、これにより表題化合物（１８ｍｇ、６．６％）をＰ異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
Figure 0007337855000073
（Ｓ，Ｚ）－２－エチルブチル２－（（１－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－６－オキシド－５，７－ジオキサ－６－ホスファスピロ［２．５］オクタン－６－イル）アミノ）－３－メチルブタノエート（５）
（Ｚ）－２－アミノ－９－（（２，２－ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピリデン）メチル）－１Ｈ－プリン－６（９Ｈ）－オン（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＩ－８ｂ（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．１２ｍＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液をｒｔで３０分間の期間にわたり滴下添加した。混合物を３時間撹拌し、次いで水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。方法Ａを使用して、生成された残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、これにより表題化合物（１２ｍｇ）をＰ立体異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５０９．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
Figure 0007337855000074
（（Ｒ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（Ｓ）－ペンタン－２－イルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルイソブチレート
および
（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（Ｓ）－ペンタン－２－イルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルイソブチレート（６－１および６－２）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（２．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．７００ｍｍｏｌ）をＩ－１１（１８０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。混合物をｒｔで２０分間撹拌し、次いでＩ－９ｂ（３１２ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を別のバッチと合わせ、ＭｅＯＨ中７％ＤＣＭで溶出されるＣｏｍｂｉフラッシュ装置を使用してカラムクロマトグラフィーで精製した。適当な画分をプールし、濃縮し、方法Ｂを使用して残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。適当な画分をプールし、濃縮した。キラルＨＰＬＣは２つのエナンチオマーを示し、これらを分取ＳＦＣで分離した。
６－１：ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣは９９．９％純度を示した。
６－２：ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣは９９．８％純度を示した。
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：５０．０％
共溶媒 ：５０．０％（１００％ＩＰＡ）
全流量 ：９０．０ｇ／分
逆圧 ：１００．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：１２．６分
充填量／注入：１３．０ｍｇ
実施例７
Figure 0007337855000075
（Ｓ）－（Ｓ）－ペンタン－２－イル２－（（（Ｓ）－（（（Ｓ，Ｚ）－１－（（（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノイル）オキシ）メチル）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－４－メチルペンタノエート
および
（Ｓ）－（Ｓ）－ペンタン－２－イル２－（（（Ｓ）－（（（Ｓ，Ｚ）－１－（（（（Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブタノイル）オキシ）メチル）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－４－メチルペンタノエート（７－１および７－２）
表題化合物は、実施例１ステップｅおよびｆの通り、化合物１ｄおよびＩ－７ｂから調製したが、ただし、最終化合物の精製／分離が以下で実施されたことが異なる。
１）分取ＨＰＬＣ 方法Ｃ
２）分取キラルＮＰ ＨＰＬＣによる異性体の分離
３）画分２を分取ＨＰＬＣ 方法Ｃで精製した
分取キラルＮＰ ＨＰＬＣ
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５μ
移動相：ｎ－ヘキサン：ＥｔＯＨ（５５：４５）中０．２％ＤＥＡ
流量：４２．０ｍｌ／分
温度：周囲温度
波長：２３２ｎｍ
作動時間：２２分
溶解度：ＥｔＯＨ
充填量／注入：８．１ｍｇ
７－１：ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７０２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＮＰ ＨＰＬＣによるキラル純度９９．９６％。
Figure 0007337855000076
７－２：ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７０２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＮＰ ＨＰＬＣによるキラル純度９７．９７％。
Figure 0007337855000077
実施例８
Figure 0007337855000078
（Ｓ）－（Ｓ）－ペンタン－２－イル２－（（（Ｓ）－（（（Ｓ，Ｚ）－１－（アセトキシメチル）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）シクロプロピル）メトキシ）（４－ブロモフェノキシ）ホスホリル）アミノ）
および
（Ｓ）－（Ｓ）－ペンタン－２－イル２－（（（Ｓ）－（（（Ｒ，Ｚ）－１－（アセトキシメチル）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）シクロプロピル）メトキシ）（４－ブロモフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートプロパノエート（８－１および８－２）
実施例１ステップｅに記載されている方法に従い、（Ｚ）－（２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルアセテートとＩ－５を反応させた。方法Ａを使用して、生成された化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。ラセミ混合物をＳＦＣで分離し、これにより２つの異性体を別個の化合物として得た。
８－１：収率２．７％、キラルＨＰＬＣによるキラル純度９８．８２％、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６８１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－２：収率３．２％、キラルＨＰＬＣによるキラル純度９９．７％、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６８１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：５０．０％
共溶媒 ：５０．０％（ＥｔＯＨ中０．５％ジエチルアミン）
全流量 ：９０．０ｇ／分
逆圧 ：９０．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：９．４分
充填量／注入：１１．０ｍｇ
実施例９
Figure 0007337855000079
（Ｓ）－（Ｓ）－ペンタン－２－イル２－（（（Ｓ）－（（（Ｓ，Ｚ）－１－（アセトキシメチル）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
および
（Ｓ）－（Ｓ）－ペンタン－２－イル２－（（（Ｓ）－（（（Ｒ，Ｚ）－１－（アセトキシメチル）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
（９－１および９－２）
実施例１ステップｅに記載されている方法に従い、（Ｚ）－（２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルアセテートとＩ－３ｂを反応させた。方法Ｄを使用して、生成された化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。ラセミ混合物を分取ＳＦＣで分離し、これにより２つの異性体を別個の化合物として得た。
９－１：収率６．０％、キラルＨＰＬＣによるキラル純度９８．０７％、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
９－２：収率６．０％、キラルＨＰＬＣによるキラル純度９８．９％、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：６０．０％
共溶媒 ：４０．０％（１００％ＭｅＯＨ）
全流量 ：９０．０ｇ／分
逆圧 ：１００．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：５．５分
充填量／注入：３．０ｍｇ
実施例１０
Figure 0007337855000080
（Ｓ）－（Ｓ）－ペンタン－２－イル２－（（（Ｓ）－（（（Ｓ，Ｚ）－１－（アセトキシメチル）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）シクロプロピル）メトキシ）（４－ブロモフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
および
（Ｓ）－（Ｓ）－ペンタン－２－イル２－（（（Ｓ）－（（（Ｒ，Ｚ）－１－（アセトキシメチル）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）シクロプロピル）メトキシ）（４－ブロモフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１０－１および１０－２）
実施例１ステップｅに記載されている方法に従い、（Ｚ）－（２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルアセテートとＩ－１８ｂを反応させた。方法Ｄを使用して、生成された化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。ラセミ混合物を分取ＳＦＣで分離し、これにより２つの異性体を別個の化合物として得た。
１０－１：収率５．１％、分析用ＳＦＣによるキラル純度９９．９％、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７２３．２２および７２５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０－２：収率８．０％、分析用ＳＦＣによるキラル純度９９．３４％、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７２３．１９および７２５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：６０．０％
共溶媒 ：４０．０％（１００％ＥｔＯＨ）
全流量 ：９０．０ｇ／分
逆圧 ：１００．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：６．２分
充填量／注入：９．１ｍｇ
実施例１１
Figure 0007337855000081
（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（２－プロピルペンチル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルブチレート
および
（（Ｒ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（２－プロピルペンチル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルブチレート（１１－１および１１－２）
実施例１ステップｅに記載されている方法に従いＩ－２７とＩ－４を反応させた。方法Ａを使用して、生成された化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。ラセミ混合物を分取ＳＦＣで分離し、これにより２つの異性体を別個の化合物として得た。
１１－１：収率４．２％、ＳＦＣによるキラル純度９９．９５％、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６７３．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000082
１１－２：収率４．０％、ＳＦＣによるキラル純度９９．１４％、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６７３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000083
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：５０．０％
共溶媒 ：５０．０％（１００％ＩＰＡ）
全流量 ：９０．０ｇ／分
逆圧 ：１００．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：２３．０分
充填量／注入：２８．０ｍｇ
実施例１２
Figure 0007337855000084
（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（４－ブロモフェノキシ）（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（Ｓ）－ペンタン－２－イルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルブチレート
および
（（Ｒ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（４－ブロモフェノキシ）（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（Ｓ）－ペンタン－２－イルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルブチレート（１２－１および１２－２）
実施例１ステップｅに記載されている方法に従い、Ｉ－２７とＩ－５を反応させた。方法Ｄを使用して、生成された化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。ラセミ混合物を分取ＳＦＣで分離し、これにより２つの異性体を別個の化合物として得た。
１２－１：収率３．５％、分析用ＳＦＣによるキラル純度９９．４８％、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７０９．４１および７１１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000085
１２－２：収率４．０％、分析用ＳＦＣによるキラル純度９８．９３％、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７０９．４１および７１１．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000086
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：６０．０％
共溶媒 ：４０．０％（１００％ＥｔＯＨ）
全流量 ：７０．０ｇ／分
逆圧 ：９０．０バール
ＵＶ ：２１９ｎｍ
スタック時間：１０．５分
充填量／注入：５．１ｍｇ
実施例１３
Figure 0007337855000087
（Ｓ）－２－プロピルペンチル２－（（（Ｓ）－（（（Ｓ，Ｚ）－１－（アセトキシメチル）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
および
（Ｓ）－２－プロピルペンチル２－（（（Ｓ）－（（（Ｒ，Ｚ）－１－（アセトキシメチル）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１３－１および１３－２）
実施例１ステップｅに記載されている方法に従い、（Ｚ）－（２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルアセテートとＩ－４を反応させた。生成された化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。ラセミ混合物を分取ＳＦＣで分離し、これにより２つの異性体を別個の化合物として得た。
１３－１：収率１４％、分析用ＳＦＣによるキラル純度９６．８８％、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６４５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000088
１３－２：収率１８％、分析用ＳＦＣによるキラル純度９８．２３％、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６４５．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000089
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２１×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：７５．０％
共溶媒 ：２５％（１００％ＩＰＡ）
全流量 ：７０．０ｇ／分
逆圧 ：１００．０バール
ＵＶ ：２２７ｎｍ
スタック時間：７．０分
充填量／注入：３．０ｍｇ
実施例１４
Figure 0007337855000090
ステップａ）（Ｚ）－（２－（（２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルアセテート（１４ａ）
（Ｚ）－（２－（（２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）シクロプロパン－１，１－ジイル）ジメタノール（７００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中撹拌溶液に、オルト酢酸トリメチル（１．１５ｍｌ、８．９０ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（４２５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を８０％酢酸（水性、１００ｍＬ）に取り、混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ中４．５％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。方法Ｃを使用して、生成された化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、これにより表題化合物（１８０ｍｇ、２４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４５．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（２Ｓ）－２－プロピルペンチル２－（（（Ｓ）－（（（Ｚ）－１－（アセトキシメチル）－２－（（２－アミノ－６－シクロプロピルアミノ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１４ｂ）
１４ａ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（０．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．８ｍｍｏｌ）を５分間滴下添加した。混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中Ｉ－４（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。適当な画分をプールし、濃縮した。方法Ｄを使用して、生成された残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、これにより表題化合物（１０ｍｇ、１０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６８４．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000091
実施例１５
Figure 0007337855000092
（Ｓ）－（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（Ｓ）－ペンタン－２－イルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル２－アミノ－３－メチルブタノエート
および
（Ｒ）－（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（Ｓ）－ペンタン－２－イルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル２－アミノ－３－メチルブタノエート（１５－１）および（１５－２）
表題化合物は、実施例１ステップｅおよびｆの通り、化合物１ｄおよびＩ－９ｂから調製したが、ただし、最終化合物の精製／分離を以下で実施したことが異なる。
１）分取キラルＮＰ ＨＰＬＣにより、第１（１５－１）および第２の画分（１５－２）を得た。
２－１）第１の画分を同じ化合物の別のバッチと合わせ、分取ＨＰＬＣ 方法Ｃで精製した。
２－２）第２の画分を同じ化合物の別のバッチと合わせ、分取ＨＰＬＣ 方法Ａで精製した。
３）第２の画分を分取キラルＮＰ ＨＰＬＣで精製した。
分取ＮＰ ＨＰＬＣ
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５μ
移動相：ｎ－ヘキサン：ＥｔＯＨ（４５：５５）中０．２％ＤＥＡ
流量：３８．０ｍｌ／分
温度：周囲温度
波長：２７０ｎｍ
作動時間：２４分
溶解度：ＥｔＯＨ
充填量／注入：９．７ｍｇ
１５－１：ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６６０．３３［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＮＰ ＨＰＬＣによるキラル純度９９．２％。
Figure 0007337855000093
１５－２：ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６６０．３３［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＮＰ ＨＰＬＣによるキラル純度９９．０％。
Figure 0007337855000094
実施例１６
Figure 0007337855000095
（（Ｚ）－２－（（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（２－プロピルペンチル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルイソブチレート
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を１０分間の期間にわたり化合物Ｉ－２８ｋ（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ－４（３２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１０分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで４時間撹拌し、次いで濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、ＤＣＭ中８～１０％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Ｃを使用して、生成された生成物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（ピーク１）（９ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３３．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000096
分取ＳＦＣの条件：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：５０．０％
共溶媒 ：５０．０％（１００％イソプロパノール）
全流量 ：９０．０ｇ／分
逆圧 ：１００．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：１４．０分
充填量／注入：７．０ｍｇ
実施例１７
Figure 0007337855000097
ステップａ）２－プロピルペンチル（（Ｓ）－（（（１Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１７ａ）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、５分間の期間にわたり化合物Ｉ－１３ｂ（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の化合物Ｉ－４（６３３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を５分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで濃縮し、生成された粗製の化合物を合わせ、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、これにより表題化合物（２５０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６８７．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－プロピルペンチル（（Ｓ）－（（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１７ｂ）
８０％ＡｃＯＨ（１０４．２ｍＬ、１４５５．７ｍｍｏｌ）を化合物１７ａ（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に加え、結果として生じた反応混合物をｒｔで４８時間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ中１２％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、得た粗製の化合物を精製した。方法Ａを使用して、生成された生成物を分取ＨＰＬＣでさらに精製し、これにより表題化合物（１１０ｍｇ、４２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０３．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）（（（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニン（１７ｃ）
化合物１７ｂ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中溶液を５０℃で４６時間撹拌した。方法Ｇを使用して、反応混合物を凍結乾燥し、分取ＨＰＬＣで精製し、これにより表題化合物（１５ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０３．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｄ）リチウム（（（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）オキシドホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１７ｄ）
Ｄｏｗｅｘ ５０ ＷＸ４－２００イオン交換樹脂を、カラム（２×１０ｃｍ）に取り、無色の溶離液が得られるまで水：ＭｅＯＨ（１：１、１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｉｌｌｉ Ｑ水（１００ｍＬ）で洗浄して、ＭｅＯＨを洗い流した。酸性ｐＨが達成されるまでイオン交換樹脂を０．５Ｍ硫酸（５０ｍＬ）で再度溶出し、中性ｐＨになるまで水（２００ｍＬ）で洗浄した。塩基性ｐＨが達成されるまでイオン交換樹脂を１Ｍ水酸化リチウム（５０ｍＬ）で再度溶出し、中性ｐＨになるまで水（２００ｍＬ）で洗浄した。化合物１７ｃ（１３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＭｉｌｌｉ Ｑ水（２ｍＬ）中溶液を、上記の新たに調製したＤｏｗｅｘ Ｌｉ＋カラムに通した。適当な画分を凍結乾燥し、これにより表題化合物（８ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000098
実施例１８
Figure 0007337855000099
メチル（（Ｓ）－（（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（（イソブチリルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－ロイシネート（１８）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、１５分間の期間にわたり化合物Ｉ－１１ａ（２１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで２０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ－１（３０８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を５分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Ｄを使用して、生成された生成物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（ピーク２）（６７ｍｇ、１７％）で固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１７．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000100
分取ＳＦＣの条件：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：６５．０％
共溶媒 ：３５．０％（ＥｔＯＨ中０．５％ＤＥＡ）
全流量 ：９０．０ｇ／分
逆圧 ：１００．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：８．０分
溶解度：３０ｍＬのアセトニトリル＋５ｍＬのＭｅＯＨ
充填量／注入：１０．０ｍｇ
実施例１９
Figure 0007337855000101
ペンタン－３－イル（（Ｓ）－（（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（（イソブチリルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、ｒｔで１０分間の期間にわたり化合物Ｉ－１１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ－２９ｃ（５５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Ｄを使用して、生成された生成物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（ピーク２）（９０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７０７．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000102
分取ＳＦＣの条件：
カラム／寸法：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０×３０）ｍｍ、５μ
ＣＯ２ ：６０．０％
共溶媒 ：４０．０％（ＭｅＯＨ）
全流量 ：９０．０ｇ／分
逆圧 ：１００．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：１３．０分
充填量／注入：１５．６２ｍｇ
実施例２０
Figure 0007337855000103
２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（（イソブチリルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２０）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、１５分間の期間にわたりｒｔで化合物Ｉ－１１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで２０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ－３０ｃ（５６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Ｄを使用して、生成された生成物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製した。不純な化合物をキラルＳＦＣで再度精製し、これにより表題化合物（ピーク２）（７５ｍｇ、１１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７２１．６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000104
分取ＳＦＣの条件１：
カラム／寸法 ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
全流量 ：４０．０ｍＬ／分
スタック時間 ：１１．０分
溶解度 ：３０ｍＬのアセトニトリル＋５ｍＬのＭｅＯＨ
充填量／注入 ：１７．３ｍｇ
分取ＳＦＣの条件２：
カラム／寸法 ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：７０．０％
共溶媒 ：３０．０％（１００％ＥｔＯＨ）
全流量 ：９０．０ｇ／分
逆圧 ：１００．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間 ：６．５分
充填量／注入 ：２０ｍｇ
実施例２１
Figure 0007337855000105
２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（（イソブチリルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－ロイシネート（２１）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、ｒｔで３分間の期間にわたり化合物Ｉ－１１（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで２０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物Ｉ－３１ｃ（３６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を５分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Ｆを使用して、生成された生成物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製した。不純な異性体をキラルＳＦＣで再度精製し、これにより表題化合物（ピーク２）（７．５ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６８７．７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000106
分取ＳＦＣの条件１
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：８０．０％
共溶媒 ：２０．０％（１００％ＥｔＯＨ）
全流量 ：６０．０ｇ／分
逆圧 ：１００．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：１３分
充填量／注入：４．１ｍｇ
分取ＳＦＣの条件２
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：７５．０％
共溶媒 ：２５．０％（１００％ＥｔＯＨ）
全流量 ：７０．０ｇ／分
逆圧 ：９０．０バール
ＵＶ ：２３０ｎｍ
スタック時間：６．５分
充填量／注入：２ｍｇ
実施例２２
Figure 0007337855000107
ステップａ）２－プロピルペンチル（（Ｓ）－（（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２２ａ）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を、ｒｔで５分間の期間にわたり化合物Ｉ－１９ｂ（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで４５分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の化合物Ｉ－４（５４５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を１０分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、これにより表題化合物（２５０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６８７．７１［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を次のステップでさらに精製せずに使用した。
ステップｂ）２－プロピルペンチル（（Ｓ）－（（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２２ｂ）
８０％ＡｃＯＨ（１０５ｍＬ、１４５５．７ｍｍｏｌ）を２２ａ（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に加え、結果として生じた反応混合物をｒｔで２４時間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ中１２％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、得た粗製の化合物を精製した。粗生成物を次のステップでさらに精製せずに使用した。
ステップｃ）（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（２－プロピルペンチル）オキシ）プロパン－２イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルステアレート（２２ｃ）
ＤＣＣ（１５４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ｒｔで化合物２２ｂ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびステアリン酸（１４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。結果として生じた反応混合物をｒｔで２０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製の化合物をシリカゲル上での、およびＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出されるカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Ｄを使用して、得た化合物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（ピーク１）（７ｍｇ、５％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）８６９．７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000108
注：（Ｓ）アミノ酸側鎖の立体配置は、Ｉ－４の合成に対して使用されている出発材料により定義されたキラリティーに基づくものであった。
リン中心の（Ｓ）立体配置は文献報告に基づき定義された。
検証されても（または）証明されてもいないが、キラル純度の損失は想定されていない。
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：７５．０％
共溶媒 ：２５．０％（ＩＰＡ）
全流量 ：６０．０ｇ／分
逆圧 ：１００．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：１０分
充填量／注入：３．５ｍｇ
実施例２３
Figure 0007337855000109
ステップａ）（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリネート（２３ａ）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を、ｒｔで１５分間の期間にわたり化合物Ｉ－３２（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで４０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｉ－３０ｃ（９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１５分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（６５ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８５０．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を次のステップでさらに精製せずに使用した。
ステップｂ）（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルＬ－バリネート（２３ｂ）
６０％ＡｃＯＨ（１３ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を、化合物２３ａ（１３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に加え、結果として生じた反応混合物を９０℃で５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。方法Ｄを使用して、得た粗製の化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（１８ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）７５０．７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000110
分取ＳＦＣの条件：
カラム／寸法 ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５μ
移動相Ａ ：ｎ－ヘキサン中０．２％ＤＥＡ
移動相Ｂ ：ＥｔＯＨ
流量 ：４２．０ｍｌ／分
移動相Ａ ：移動相Ｂの％：５５：４５
温度 ：周囲温度
波長 ：２３０ｎｍ
スタック時間 ：１６分
注入回数：５
充填能力／注入 ：１０．０ｍｇ
実施例２４
Figure 0007337855000111
ステップａ）（Ｓ）－ペンタン－２－イル（（Ｓ）－（（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２４ａ）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）をｒｔで５分間の期間にわたり化合物Ｉ－１９ｂ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで４５分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ－９ｂ（３３３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、１０分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（２００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６４５．６４［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を次のステップでさらに精製せずに使用した。
ステップｂ）（Ｓ）－ペンタン－２－イル（（Ｓ）－（（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２４ｂ）
８０％ＡｃＯＨ（８８．８ｍＬ、１２４０．６ｍｍｏｌ）を化合物２５ａ（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に加え、結果として生じた反応混合物をｒｔで２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中１２％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、得た粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（８５ｍｇ、４６％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ－）５５９．５８［Ｍ－Ｈ］－。
ステップｃ）（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－ペンタン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルステアレート（２４ｃ）
ＤＣＣ（１４１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ｒｔで化合物２４ｂ（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびステアリン酸（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。結果として生じた反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル上での、およびＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（８ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）８２７．７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000112
分取ＳＦＣの条件：
カラム／寸法：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０×３０）ｍｍ、５μ
ＣＯ２ ：５５．０％
共溶媒 ：４５．０％（ＭｅＯＨ）
全流量 ：７０．０ｇ／分
逆圧 ：９０．０バール
ＵＶ ：２２７ｎｍ
スタック時間：１３．１分
充填量／注入：７．１ｍｇ
実施例２５
Figure 0007337855000113
ステップａ）２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（Ｚ）－２－（（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（イソブチリルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２５）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、ｒｔで１０分間の期間にわたり化合物Ｉ－２８ｋ（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｉ－３０ｃ（１８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１０分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製した。得た化合物を別のバッチと合わせ、方法Ｄを使用して分取ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣ（２回）でさらに精製し、これにより表題化合物（ピーク２）（２６ｍｇ、１４％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６８１．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000114
分取ＳＦＣの条件１
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：７０．０％
共溶媒 ：３０．０％（ＥｔＯＨ）
全流量 ：６０．０ｇ／分
逆圧 ：９０．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：８．８分
充填量／注入：１０．９ｍｇ
分取ＳＦＣの条件２：
カラム／寸法：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０×３０）ｍｍ、５μ
ＣＯ２ ：７５．０％
共溶媒 ：２５．０％（ＭｅＯＨ）
全流量 ：７０．０ｇ／分
逆圧 ：９０．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：５．０分
充填量／注入：１．５ｍｇ
実施例２６
Figure 0007337855000115
ステップａ）（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル四水素トリホスフェート（２６ａ）
ＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、Ｉ－１３Ｒ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトリエチルホスフェート（０．０７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）中懸濁液に０℃で加え、０℃で４時間撹拌した。上記反応混合物に、トリブチルアミン（０．０７ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてトリブチルアンモニウムピロホスフェート（７３１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、０℃で３０分間およびｒｔで１時間撹拌した。水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をｒｔで１６時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥した。方法Ｈを使用して、粗製の化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。残渣はジホスフェートおよびトリホスフェート化合物を含有し、方法Ｉを使用して分取ＨＰＬＣで再度精製した。方法Ｉを使用して不純な化合物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。方法Ｉを使用して、得た不純な表題化合物を分取ＨＰＬＣでさらに精製し、これにより表題化合物（２５ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５０４．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）リチウム（Ｓ，Ｚ）－（２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルトリホスフェート（２６ｂ）
Ｄｏｗｅｘ ５０ ＷＸ８水素形態イオン交換樹脂をカラム（２×１０ｃｍ）に取り、無色の溶離液が得られるまで水：ＭｅＯＨ（１：１、１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｉｌｌｉ Ｑ水（１００ｍＬ）で洗浄して、ＭｅＯＨを洗い流した。酸性ｐＨになるまでイオン交換樹脂を０．５Ｍ硫酸（５０ｍＬ）で再度溶出し、中性ｐＨが観察されるまで水（２００ｍＬ）で洗浄した。塩基性ｐＨになるまでイオン交換樹脂を１Ｍ水酸化リチウム（５０ｍＬ）で再度溶出し、中性ｐＨになるまで水（２００ｍＬ）で洗浄した。化合物２６ａ（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｉｌｌｉ Ｑ水（３ｍＬ）中溶液を、上記の新たに調製したＤｏｗｅｘ ＬＩ＋カラムに通した。適当な画分を凍結乾燥し、これにより表題化合物（１５ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000116
実施例２７
Figure 0007337855000117
ステップａ）（（Ｓ，Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル三水素ジホスフェート（２７ａ）
ＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、Ｉ－１３Ｒ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトリエチルホスフェート（０．０７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）中懸濁液に０℃で加え、０℃で４時間撹拌した。上記反応混合物に、トリブチルアミン（０．０７ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてトリブチルアンモニウムピロホスフェート（７３１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、０℃で３０分間およびｒｔで１時間撹拌した。水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をｒｔで１６時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥した。方法Ｈを使用して、粗製の化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。残渣はジホスフェートおよびトリホスフェート化合物を含有したので、方法Ｉを使用して、分取ＨＰＬＣで再度精製した。方法Ｉを使用して、不純な化合物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。方法Ｉを使用して、得た不純な表題化合物を分取ＨＰＬＣでさらに精製し、これにより表題化合物（１５ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４２４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）リチウム（Ｓ，Ｚ）－（２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルジホスフェート（２７ｂ）
Ｄｏｗｅｘ ５０ ＷＸ８水素形態（５０～１００メッシュ）イオン交換樹脂をカラム（２×１０ｃｍ）に取り、無色の溶離液が得られるまで水：ＭｅＯＨ（１：１、１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｉｌｌｉ Ｑ水（１００ｍＬ）で洗浄して、ＭｅＯＨを洗い流した。酸性ｐＨになるまでイオン交換樹脂を０．５Ｍ硫酸（５０ｍＬ）で再度溶出し、中性ｐＨが観察されるまで水（２００ｍＬ）で洗浄した。塩基性ｐＨになるまでイオン交換樹脂を１Ｍ水酸化リチウム（５０ｍＬ）で再度溶出し、中性ｐＨになるまで水（２００ｍＬ）で洗浄した。化合物２７ａ（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｉｌｌｉ Ｑ水（３ｍＬ）中溶液を上記の新たに調製したＤｏｗｅｘ Ｌｉ＋カラムに通した。適当な画分を凍結乾燥し、これにより表題化合物（１３ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２４．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000118
実施例２８
Figure 0007337855000119
ステップａ）（（Ｚ）－２－（（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－ペンタン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルイソブチレート（２８）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、ｒｔで１０分間の期間にわたり化合物Ｉ－２８ｋ（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ－９ｂ（３９４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を１０分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製した。方法Ｇを使用して、得た化合物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（ピーク２）（３６ｍｇ、９％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５９１．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000120
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：８０．０％
共溶媒 ：２０．０％（ＩＰＡ）
全流量 ：７０．０ｇ／分
逆圧 ：９０．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：９．７分
充填量／注入：７．０ｍｇ
実施例２９
Figure 0007337855000121
ステップａ）（（Ｚ）－２－（（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－ペンタン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルブチレート（２９）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を、ｒｔで１０分間の期間にわたり化合物Ｉ－３３ａ（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ－９ｂ（４９２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を１０分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製した。方法Ｇを使用して、得た化合物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（ピーク１）（４５ｍｇ、９％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５９１．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000122
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：９０．０％
共溶媒 ：１０．０％（ＭｅＯＨ）
全流量 ：７０．０ｇ／分
逆圧 ：９０．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：１０．５分
充填量／注入：６．９ｍｇ
実施例３０
Figure 0007337855000123
ステップａ）（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－ペンタン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルブチレート（３０）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を、ｒｔで１０分間の期間にわたり化合物Ｉ－２７（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで４０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ－９ｂ（４３３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を１５分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製した。方法Ｇを使用して、得た化合物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（ピーク１）（２８ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６３１．６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000124
分取ＳＦＣの条件：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ－ＯＸ－Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５μ
ＣＯ２ ：６５．０％
共溶媒 ：３５．０％（ＥｔＯＨ）
全流量 ：７０．０ｇ／分
逆圧 ：９０．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：９．２分
充填量／注入：６．３ｍｇ
実施例３１
Figure 0007337855000125
ステップａ）（Ｓ，Ｚ）－（２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（（ホスホノオキシ）メチル）シクロプロピル）メチルイソブチレート（３１ａ）
ＰＯＣｌ３（０．１ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、Ｉ－１４（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のトリエチルホスフェート（１．６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）中懸濁液に０℃で加え、０℃で２時間撹拌した。トリエチル炭酸水素アンモニウム緩衝液（１Ｍ、ｐＨ＝８）（８ｍＬ）を０℃で加えることにより、過剰のＰＯＣｌ３をクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。方法Ａを使用して、粗製の化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、これにより表題化合物（６５ｍｇ、３７％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４１４．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）リチウム（Ｓ，Ｚ）－（２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（（イソブチリルオキシ）メチル）シクロプロピル）メチルホスフェート（３１ｂ）
Ｄｏｗｅｘ ５０ ＷＸ８水素形態（５０～１００メッシュ）イオン交換樹脂をカラム（２×１０ｃｍ）に取り、無色の溶離液が得られるまで水：ＭｅＯＨ（１：１、１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｉｌｌｉ Ｑ水（１００ｍＬ）で洗浄して、ＭｅＯＨを洗い流した。酸性ｐＨになるまでイオン交換樹脂を０．５Ｍ硫酸（５０ｍＬ）で再度溶出し、中性ｐＨが観察されるまで水（２００ｍＬ）で洗浄した。塩基性ｐＨになるまでイオン交換樹脂を１Ｍ水酸化リチウム（５０ｍＬ）で再度溶出し、中性ｐＨになるまで水（２００ｍＬ）で洗浄した。化合物３１ａ（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｉｌｌｉ Ｑ水（１０ｍＬ）中溶液を、上記の新たに調製したＤｏｗｅｘ Ｌｉ＋カラムに通した。適当な画分を凍結乾燥し、これにより表題化合物（５５ｍｇ、９３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１４．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000126
実施例３２
Figure 0007337855000127
ステップａ）（（Ｚ）－２－（（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（２－プロピルペンチル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルブチレート（３２）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、ｒｔで１０分間の期間にわたり化合物Ｉ－３３ａ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ－４（２１４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を１０分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Ｇを使用して、得た化合物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（ピーク１）（２０ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６３３．７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000128
分取ＳＦＣの条件：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：５０．０％
共溶媒 ：５０．０％（イソプロパノール）
全流量 ：７０．０ｇ／分
逆圧 ：１００．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：９．３分
充填量／注入：４．９５ｍｇ
実施例３３
Figure 0007337855000129
ステップａ）２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－ロイシネート（３３ａ）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、ｒｔで１５分間の期間にわたり化合物Ｉ－３２（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで４０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ－４（１２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１５分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物（７０ｍｇ、３７％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）８１６．８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（Ｚ）－１－（（（Ｌ－バリル）オキシ）メチル）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－ロイシネート（３３ｂ）
６０％ＡｃＯＨ（９ｍＬ、９２．７ｍｍｏｌ）を化合物３３ａ（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に加え、結果として生じた反応混合物を９０℃で５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。方法Ｇを使用して、得た化合物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（ピーク１）（１０ｍｇ、１２％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）７１６．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000130
分取ＳＦＣの条件：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：７０．０％
共溶媒 ：３０．０％（ＥｔＯＨ中０．５％ＤＥＡ）
全流量 ：７０．０ｇ／分
逆圧 ：１００．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：１５分
充填量／注入：３．５ｍｇ
実施例３４
Figure 0007337855000131
ステップａ）２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（Ｚ）－２－（（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（イソブチリルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－ロイシネート（３４）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、ｒｔで１０分間の期間にわたり化合物Ｉ－２８ｋ（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物Ｉ－４（４０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を１０分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製した。方法Ｇを使用して、得た化合物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（ピーク２）（５６ｍｇ、１２％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６４７．６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000132
分取ＳＦＣの条件：
カラム／寸法 ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＡ（２５０×３０）ｍｍ、５μ
移動相Ａ ：ｎ－ヘキサン
移動相Ｂ ：イソプロパノール
流量 ：４２．０ｍｌ／分
移動相Ａ ：移動相Ｂの％：５０：５０
温度 ：周囲温度
波長 ：２９８ｎｍ
スタック時間 ：１０分
注入回数 ：６
充填能力／注入：２４．１６ｍｇ
実施例３５
Figure 0007337855000133
ステップａ）ビス（２－エチルブチル）（（Ｓ）－（（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（（イソブチリルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アスパルテート（３５）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、ｒｔで５分間の期間にわたり化合物Ｉ－１１（１２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで２０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物Ｉ－３４ｃ（２５７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を５分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Ｈを使用して、得た化合物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（ピーク１）（５１ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）７７３．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000134
分取ＳＦＣの条件：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５μ
ＣＯ２ ：６５．０％
共溶媒 ：３５．０％（ＥｔＯＨ）
全流量 ：７０ｇ／分
逆圧 ：９０．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：１３．７分
充填量／注入：５．６ｍｇ
実施例３６
Figure 0007337855000135
ステップａ）イソプロピル（（Ｓ）－（（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（（イソブチリルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－ロイシネート（３６）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を、ｒｔで５分間の期間にわたり化合物Ｉ－１１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで２０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中の化合物Ｉ－２（４９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Ｄを使用して、得た化合物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（ピーク２）（６２ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６４５．６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000136
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：７０．０％
共溶媒 ：３０．０％（ＥｔＯＨ）
全流量 ：７０．０ｇ／分
逆圧 ：９０．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：１１．８分
充填量／注入：１２ｍｇ
実施例３７
Figure 0007337855000137
ステップａ）（Ｓ，Ｚ）－（２－（（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（ホスホノオキシ）メチル）シクロプロピル）メチルイソブチレート（３７ａ）
ＰＯＣｌ３（０．０３ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、Ｉ－３６ａ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のトリエチルホスフェート（０．６４ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）中懸濁液に０℃で加え、０℃で２時間撹拌した。上記反応混合物に、トリエチル炭酸水素アンモニウム緩衝液（１Ｍ、ｐＨ＝８）（２ｍＬ）を０℃で加え、凍結乾燥した。方法Ｃを使用して、粗製の化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、これにより表題化合物（１５ｍｇ、２３％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３７４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）リチウム（Ｓ，Ｚ）－（２－（（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（イソブチリルオキシ）メチル）シクロプロピル）メチルホスフェート（３７ｂ）
Ｄｏｗｅｘ ５０ ＷＸ８水素形態（５０～１００メッシュ）イオン交換樹脂をカラム（２×１０ｃｍ）に取り、無色の溶離液が得られるまで水：ＭｅＯＨ（１：１、１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｉｌｌｉ Ｑ水（１００ｍＬ）で洗浄して、ＭｅＯＨを洗い流した。酸性ｐＨになるまでイオン交換樹脂を０．５Ｍ硫酸（２５ｍＬ）で再度溶出し、中性ｐＨが観察されるまで水（１００ｍＬ）で洗浄した。塩基性ｐＨになるまでイオン交換樹脂を１Ｍ水酸化リチウム（２５ｍＬ）で再度溶出し、中性ｐＨになるまで水（１００ｍＬ）で洗浄した。化合物３７ａ（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｉｌｌｉ Ｑ水（１ｍＬ）中溶液を、上記の新たに調製したＤｏｗｅｘ ＬＩ＋カラムに通した。適当な画分を凍結乾燥し、これにより表題化合物（１５ｍｇ、９６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７４．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000138
実施例３８
Figure 0007337855000139
ステップａ）（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（２－プロピルペンチル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルピバレート（３８）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を、ｒｔで２分間の期間にわたり化合物Ｉ－３５（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｉ－４（１８１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を５分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Ａを使用して、得た化合物を分取ＨＰＬＣでさらに精製し、これにより表題化合物（１５ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６８７．７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000140
実施例３９
Figure 0007337855000141
ステップａ）（（Ｚ）－２－（（４－アミノ－５－フルオロ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（２－プロピルペンチル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルイソブチレート（３９）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、ｒｔで５分間の期間にわたり化合物Ｉ－３７ｃ（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで２０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物Ｉ－４（４６２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を５分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Ｂを使用して、得た化合物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（ピーク２）（７０ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６５１．６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000142
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ－０１（２５０×３０）ｍｍ、５μ
ＣＯ２ ：７５．０％
共溶媒 ：２５．０％（ＥｔＯＨ）
全流量 ：１００．０ｇ／分
逆圧 ：１００．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：８．５分
充填量／注入：２２ｍｇ
実施例４０
Figure 0007337855000143
ステップａ）（（Ｚ）－２－（（４－アミノ－５－フルオロ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（２－プロピルペンチル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルブチレート（４０）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、ｒｔで１０分間の期間にわたり化合物Ｉ－３８（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ－４（４０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を１０分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Ａを使用して、得た化合物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、これにより表題化合物（３６ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６５１．７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000144
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：８５．０％
共溶媒 ：１５．０％（１００％ＩＰＡ）
全流量 ：７０．０ｇ／分
逆圧 ：９０．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：６．０分
充填量／注入：８．９ｍｇ
実施例４１
Figure 0007337855000145
ステップａ）２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（Ｓ，Ｚ）－２－（（４－アミノ－５－フルオロ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－ロイシネート（４１ａ）
ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、ｒｔで５分間の期間にわたり化合物Ｉ－３９ｅ（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物をｒｔで２０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｉ－３１ｃ（２０１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を５分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、これにより表題化合物（１７０ｍｇ）を半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）７９４．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（Ｓ，Ｚ）－１－（（（Ｌ－バリル）オキシ）メチル）－２－（（４－アミノ－５－フルオロ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）シクロプロピル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－ロイシネート（４１ｂ）
１，４ジオキサン（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを０℃で化合物４１ａ（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。方法Ａを使用して、得た化合物を分取ＨＰＬＣで２回精製した。純粋な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、凍結乾燥し、これにより表題化合物（２６ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６９４．７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000146
分取ＳＦＣの条件：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５μ
ＣＯ２ ：８０．０％
共溶媒 ：２０．０％（ＭｅＯＨ）
全流量 ：７０ｇ／分
逆圧 ：９０．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：１０．５分
充填量／注入：８．０ｍｇ
実施例４２
Figure 0007337855000147
ステップａ）（Ｓ，Ｚ）－（２－（（４－アミノ－５－フルオロ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（ホスホノオキシ）メチル）シクロプロピル）メチルイソブチレート（４２ａ）
蒸留したＰＯＣｌ３（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、Ｉ－３９ａ（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のトリエチルホスフェート（１．９ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）中懸濁液に０℃で加え、０℃で３時間撹拌した。上記反応混合物に、トリエチル炭酸水素アンモニウム緩衝液（１Ｍ、ｐＨ＝８）（７ｍＬ）を０℃で加え、減圧下で濃縮した。方法Ａを使用して、粗製の化合物を分取ＨＰＬＣで２回精製し、凍結乾燥し、これにより表題化合物（４０ｍｇ、１９％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３９２．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）リチウム（Ｓ，Ｚ）－（２－（（４－アミノ－５－フルオロ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（イソブチリルオキシ）メチル）シクロプロピル）メチルホスフェート（４２ｂ）
Ｄｏｗｅｘ ５０ ＷＸ８水素形態（５０～１００メッシュ）イオン交換樹脂をカラム（２×１０ｃｍ）に取り、無色の溶離液が得られるまで水：ＭｅＯＨ（１：１、１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｉｌｌｉ Ｑ水（１００ｍＬ）で洗浄して、ＭｅＯＨを洗い流した。酸性ｐＨになるまでイオン交換樹脂を０．５Ｍ硫酸（５０ｍＬ）で再度溶出し、中性ｐＨが観察されるまで水（２００ｍＬ）で洗浄した。塩基性ｐＨになるまでイオン交換樹脂を１Ｍ水酸化リチウム（５０ｍＬ）で再度溶出し、中性ｐＨになるまで水（２００ｍＬ）で洗浄した。化合物４１ａ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｉｌｌｉ Ｑ水（５ｍＬ）中溶液を、上記の新たに調製したＤｏｗｅｘ ＬＩ＋カラムに通した。適当な画分を凍結乾燥し、これにより表題化合物（４０ｍｇ、９２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９２．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000148
実施例４３
Figure 0007337855000149
ステップａ）（（Ｓ，Ｚ）－２－（（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル四水素トリホスフェート（４３ａ）
２－クロロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン－４－オン（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで化合物Ｉ－３６ａ（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）および乾燥ピリジン（０．６ｍＬ）中溶液に加え、ｒｔで３０分間撹拌した。トリブチルアンモニウムピロホスフェート（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および乾燥トリブチルアミン（０．１５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中溶液を加え、ＲＴで４５分間撹拌した。ヨウ素（８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のピリジン／水：９８：２（５．２５ｍＬ／０．１５ｍＬ）中溶液を加え、反応物をｒｔで１５分間撹拌した。５％ＮａＨＳＯ３（１．５ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。水酸化アンモニウム（１．５ｍＬ）を残渣に加え、ｒｔで１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得た粗製生成物を別のバッチと合わせ、方法Ｆを使用して分取ＨＰＬＣで２回精製し、凍結乾燥し、これにより表題化合物（２３ｍｇ、１８％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４６４．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）リチウム（Ｓ，Ｚ）－（２－（（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルトリホスフェート（４３ｂ）
Ｄｏｗｅｘ ５０ ＷＸ８水素形態（５０～１００メッシュ）イオン交換樹脂をカラム（２×１０ｃｍ）に取り、無色の溶離液が得られるまで、水：ＭｅＯＨ（１：１、５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｉｌｌｉ Ｑ水（５０ｍＬ）で洗浄して、ＭｅＯＨを洗い流した。酸性ｐＨになるまでイオン交換樹脂を０．５Ｍ硫酸（２５ｍＬ）で再度溶出し、中性ｐＨが観察されるまで水（１００ｍＬ）で洗浄した。塩基性ｐＨになるまでイオン交換樹脂を１Ｍ水酸化リチウム（２５ｍＬ）で再度溶出し、中性ｐＨになるまで水（１００ｍＬ）で洗浄した。化合物４３ａ（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｉｌｌｉ Ｑ水（１ｍＬ）中溶液を、上記の新たに調製したＤｏｗｅｘ ＬＩ＋カラムに通した。適当な画分を凍結乾燥した。方法Ｆを使用して、得た残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、これにより表題化合物（７ｍｇ、２３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000150
実施例４４－１および４４－２
Figure 0007337855000151
ステップａ）（（Ｚ）－２－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（２－プロピルペンチル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルピバレート（４４－１および４４－２）
化合物３８（５５ｍｇ）を順相ＨＰＬＣでさらに精製した。
４４－１：
ピーク１を濃縮し、凍結乾燥し、これにより表題化合物（１３．６ｍｇ、３５）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６８７．７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000152
４４－２：
ピーク２を濃縮し、凍結乾燥し、これにより表題化合物（１１．６ｍｇ、３％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６８７．７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007337855000153
順相ＨＰＬＣの条件：
カラム／寸法 ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
移動相 ：ｎ－ヘキサン：ＥｔＯＨ（３０：７０）
流量 ：４０．０ｍｌ／分
温度 ：周囲温度
波長 ：２３６ｎｍ
作動時間 ：１３分
充填能力／注入 ：９．２ｍｇ
実施例４５－１および４５－２
Figure 0007337855000154
ステップａ）（（Ｚ）－２－（（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチレン）－１－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（２－プロピルペンチル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルブチレート（４５－１および４５－２）
化合物３２（１．５ｇ）をキラルＳＦＣでさらに精製した。
４５－１：
方法Ａを使用して、ピーク１から得た残渣を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。不純な化合物をキラルＳＦＣでさらに精製し、凍結乾燥し、これにより表題化合物（２１５ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３３．７２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0007337855000155
４５－２：
方法Ａを使用して、ピーク２から得た残渣を分取ＨＰＬＣでさらに精製し、凍結乾燥し、これにより表題化合物（２８０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３３．７２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0007337855000156
分取ＳＦＣの条件：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：５０．０％
共溶媒 ：５０．０％（イソプロパノール）
全流量 ：１１０．０ｇ／分
逆圧 ：１００．０バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：１３分
充填量／注入：５０ｍｇ
分取ＳＦＣの条件（実施例４５－１）：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２ ：７０．０％
共溶媒 ：３０．０％（１００％イソプロパノール）
全流量 ：１００ｍｇ／分
逆圧 ：１００バール
ＵＶ ：２１４ｎｍ
スタック時間：１２．２分
充填量／注入：２４．５ｍｇ
比較実施例１
トリエステルホスホロアラニネートの不安定性
上記合成された中間体化合物Ｉ－１９ ｄ２およびＩ－２５は、Ｙａｎら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、２００５年、４８巻、９１～９９頁に記載されている従来技術の化合物に類似しているトリエステルホスホロ－アラニネートである：
Figure 0007337855000157
これらモデル化合物の構造的完全性を、以下の通り２２～２９日間の期間にわたりＬＣ ＭＳで評価した：
Figure 0007337855000158
したがって、それぞれのトリエステルホスホロアラニネートの約４分の１は３週間余りにわたり分解されることが結論づけられる。
生物学的実施例１
以下のアッセイを使用して、白血病細胞系統ＴＨＰ－１、ＥＯＬ－１およびＭＶ４－１１に対する活性について本発明の化合物を評価した：
材料
細胞および細胞培養物：
ＴＨＰ－１（ヒト急性単球性白血病）、供給元：ＡＴＣＣ、カタログ番号ＴＩＢ－２０２は、完全細胞培地で成長させた：ＲＰＭＩ－１６４０培地Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１８３５－０６３（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号ＳＶ３０１６０．０３、ロット番号ＲＡＢ３５９２４（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ペニシリン５０ｕ／ｍｌ／ストレプトマイシン０，０５ｍｇ／ｍｌ ＰＡＡカタログ番号Ｐ１１－０１０、供給元：Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ。
ＭＶ４－１１細胞、ヒトＢ－骨髄単球性白血病、供給元：ＡＴＣＣ、カタログ番号ＣＲＬ－９５９１は、完全細胞培地で成長させた：ＩＭＤＭ（ｗ．ＧＬＵＴＡＭＡＸ－１）カタログ番号３１９８００２２（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号ＳＶ３０１６０．０３、ロット番号ＲＡＢ３５９２４（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ペニシリン５０ｕ／ｍｌ／ストレプトマイシン０，０５ｍｇ／ｍｌ ＰＡＡカタログ番号Ｐ１１－０１０、供給元：Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ。
ＥＯＬ－１（ヒト急性単球性白血病）、供給元：ＤＳＭＺ、カタログ番号ＡＣＣ３８６は完全細胞培地で成長させた：ＲＰＭＩ－１６４０培地Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１８３５－０６３（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号Ａ１５１０２、ロット番号１０２１１－２１１７（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ペニシリン５０ｕ／ｍｌ／ストレプトマイシン０，０５ｍｇ／ｍｌ ＰＡＡカタログ番号Ｐ１１－０１０、供給元：Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ。
細胞培養物フラスコ７５ｃｍ２、カタログ番号８３．１８１３、供給元：Ｓａｒｓｔｅｄｔ ＡＢ。
化合物希釈プレート、９６ウェル、Ｖ底ＰＰプレート、Ｎｕｎｃカタログ番号２４９９４４、供給元：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ。
細胞アッセイプレート、９６ウェル、カタログ番号１２８００９２９６、供給元：Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
細胞計数キット－８ＣＫ０４、供給元：Ｄｏｊｉｎｄｏ。
試験化合物はＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液に作った。
方法
白血病細胞（ＴＨＰ－１、ＥＯＬ－１およびＭＶ４－１１）を、およそ１００ｍｌ完全細胞培地を有する細胞培養物フラスコ７５ｃｍ２内で成長させた。細胞は、６０μｍセンサー（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して、Ｓｃｅｐｔｅｒ－ハンドヘルド自動化細胞カウンターを使用して計数し、完全細胞培地に２×１０５個までの細胞を懸濁させた。１００μｌの細胞懸濁液をすべてのウェル（２×１０４細胞／ウェル）に播種した。
試験化合物希釈物：
化合物を１２の濃度、１０倍段階希釈、５０μＭ～５×１０－１０μＭで試験した。
化合物希釈物プレートから１００μｌを細胞アッセイプレート＝２００μｌ／ウェル総量に移し、５日間、３７℃で、５％ＣＯ２インキュベーターでインキュベートした。
５日後、１０μｌのキット－８を加え、培養物を、３７℃で、５％ＣＯ２インキュベーターで３～４時間インキュベートした。
６２０ｎｍの基準フィルターを用いて、波長４５０ｎｍで、分光光度計でプレートを読み取った。
データ分析
ＣＣ５０値は、化合物濃度の対数に対して、阻害の程度（ビヒクル対照と比較して）をプロットすることにより計算する。希釈系列における結果値を、以下の式に記載されている４パラメーターシグモイド用量反応曲線にフィットさせる：
Ｆ（ｘ）＝Ｄ＋（Ａ－Ｄ）／（１＋（ｘ／Ｃ）＾Ｂ）
（式中、
Ａ＝最小
Ｂ＝傾き
Ｃ＝変曲点。変曲点とは、曲率が方向または符号を変える曲線上の点と定義される。
Ｄ＝最大
Ｆ＝フラクション阻害
ＣＣ５０値は、以下の表４に一覧として表示されている通り、Ｆ＝０．５をもたらすｘ値である：
Figure 0007337855000159
本発明の化合物は、この白血病細胞系統モデルにおいて、従来技術のシクロプロパビルヌクレオシドよりも実質的に活性があることが明らかである。
本発明の態様には下記も含まれる。
態様１
式Ｉで表され：
（式中、
Ｂは、基（ａ）～（ｄ）：
から選択される核酸塩基であり、
ＵはＯまたはＳであり、
Ｒ ｘ は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ｙ 、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ ｙ ）ＮＨ ２ 、－ＯＣＨ ２ ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ｙ であるか、または
Ｒ ｘ およびＲ １ は、一緒になって結合を定義し、環式ホスフェートを形成し、
Ｒ ｙ は、Ｃ １ ～Ｃ ２０ アルキルもしくはＣ ２ ～Ｃ ２０ アルケニルであり、これらのいずれかは、フルオロ、ヒドロキシおよびアミノからそれぞれ独立して選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよいか、または
Ｒ ｙ は、ＤもしくはＬ配置であってもよい、天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ １ は、Ｈであるか、またはフェニル、ベンジル、ナフチル、ピリジルもしくはインドリルから選択される環式基であり、環式基のそれぞれは、１、２または３つのＲ ２２ で置換されていてもよいか、あるいは
Ｒ １ およびＲ ｘ は、一緒になって結合を定義し、環式ホスフェートを形成し、
各Ｒ ２２ は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ハロＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、ハロＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルカルボニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルカルボニル、アジド、シアノ、アミノから選択されるか、または隣接する環炭素原子に結合している任意の２つのＲ ２２ 基が組み合わさって、－Ｏ－（ＣＨ ２ ） １～２ －Ｏ－を形成することができ、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルは、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ ２ およびＲ ２’ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ３ アルキル、フェニル、ベンジルおよびインドリルから選択されるか、または
Ｒ ２ およびＲ ２’ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキレン基を形成し、
各Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルはハロもしくはＯＲ １２ で置換されていてもよく、各Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキレン、フェニルおよびベンジルは、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、ハロおよびＯＲ １２ から独立して選択される１もしくは２つの基で置換されていてもよいか、または
Ｒ ２ およびＲ ２ ’のうちの一方はＨであり、他方は天然アミノ酸の側鎖であり、ＡｓｐもしくはＧｌｕのカルボキシ末端はＣ １ ～Ｃ ６ アルキルでエステル化されていてもよく、
Ｒ ３ は、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキルＣ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、これらのいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシおよびＮ（Ｒ １２ ） ２ からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ７ およびＲ ８ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、ハロ、－ＯＲ １２ または－Ｎ（Ｒ １２ ） ２ であり、
Ｒ ６ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ およびＲ １１ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、ハロ、ＯＲ １２ 、－Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ １２ 、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １２ ） ２ または－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ １３ であり、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルおよびＣ ２ ～Ｃ ６ アルキニルは、ハロまたはＣ ３ ～Ｃ ５ シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ １２ は、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、ハロＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキルまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルＣ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキルであり、
Ｒ １３ は、Ｒ １２ またはＣＨ ２ ＣＨ（ＮＨ ２ ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
ただし、
ではない化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２
Ｂが基（ｄ）：
（式中、Ｒ １１ はＮＨ ２ またはＮＨＣＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである）である、態様１に記載の化合物。
態様３
Ｂが基（ｃ）：
（式中、Ｒ ９ は、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ シクロアルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルアミンまたはＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルアミンであり、Ｒ １０ はＮＨ ２ またはＮＨＣＯＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである）である、態様１に記載の化合物。
態様４
Ｂが基（ａ）：
（式中、Ｒ ４ はＨであり、
Ｒ ５ はＦまたはＨであり、
Ｒ ６ はＮＨ ２ である）である、態様１に記載の化合物。
態様５
Ｒ １ がＨであるか、または１もしくは２つのＲ ２２ で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒ ２２ が、独立して、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ４ シクロアルキル、ハロＣ １ ～Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルコキシ、ハロＣ １ ～Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキルカルボニル、Ｃ ３ ～Ｃ ４ シクロアルキルカルボニルから選択され、Ｃ ３ ～Ｃ ４ シクロアルキルがメチルで置換されていてもよい、態様１から４のいずれかに記載の化合物。
態様６
フェニルが、４位においてＢｒで置換されている、態様５に記載の化合物。
態様７
フェニルが非置換である、態様５に記載の化合物。
態様８
Ｒ ２’ がＨであり、Ｒ ２ がＣ １ ～Ｃ ６ アルキルまたはハロＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである、態様１から７のいずれかに記載の化合物。
態様９
立体配置が、部分式：
に示されている通りである、態様８に記載の化合物。
態様１０
Ｒ ２ がメチルである、態様８または９に記載の化合物。
態様１１
Ｒ ３ がＣ １ ～Ｃ １０ アルキル、好ましくはメチル、イソプロピル、２－プロピルペンチルまたは２－エチルブチルである、態様１から１０のいずれかに記載の化合物。
態様１２
Ｒ ３ がベンジルまたはＣ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキルである、態様１から９のいずれかに記載の化合物。
態様１３
Ｒ ｘ が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、好ましくはＣ １ ～Ｃ ６ アルキル部位がメチル、イソプロピル、イソブチルまたはｔ－ブチルである、態様１から１２のいずれかに記載の化合物。
態様１４
Ｒ ｘ が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ １６ ～Ｃ ２０ アルキルであり、好ましくは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ １７ アルキルである、態様１から１２のいずれかに記載の化合物。
態様１５
Ｒ ｘ が、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ ｙ ）ＮＨ ２ であり、Ｒ ｙ が天然アミノ酸の側鎖であり、好ましくはアラニンであり、Ｒ ｙ が結合しているキラル中心における配置がＬ－アミノ酸の配置である、態様１から１２のいずれかに記載の化合物。
態様１６
Ｒ ｘ が、－ＯＣＨ ２ ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ ３ または－ＯＣＨ ２ ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ であり、好ましくは－ＯＣＨ ２ ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ である、態様１から１２のいずれかに記載の化合物。
態様１７
ＵがＯである、態様１から１６のいずれかに記載の化合物。
態様１８
から選択される態様１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１９
から選択される態様１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２０
がん、好ましくは白血病の治療における使用のための、態様１から１９のいずれかに記載の化合物。
態様２１
態様１から１９のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
態様２２
態様１から１９のいずれかに記載の化合物の投与を含む、がん、好ましくは白血病の治療のための方法。
態様２３
がん、好ましくは白血病の治療のための医薬の製造における、態様１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。

Claims (26)

  1. 式Ｉで表され：
    （式中、
    Ｂは、基（ａ）～（ｄ）：
    から選択される核酸塩基であり、
    ＵはＯまたはＳであり、
    Ｒｘは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒｙ）ＮＨ２、
    －ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｙであり、
    Ｒｙは、Ｃ１～Ｃ２０アルキルもしくはＣ２～Ｃ２０アルケニルであり、これらのいずれかは、フルオロ、ヒドロキシおよびアミノからそれぞれ独立して選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよいか、または
    Ｒｙは、ＤもしくはＬ配置であってもよい、天然アミノ酸の側鎖であり、
    Ｒ１は、Ｈであるか、またはフェニル、ベンジル、ナフチル、ピリジルもしくはインドリルから選択される環式基であり、環式基のそれぞれは、１、２または３つのＲ２２で置換されていてもよく、
    各Ｒ２２は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルカルボニル、アジド、シアノ、アミノから選択されるか、または隣接する環炭素原子に結合している任意の２つのＲ２２基が組み合わさって、－Ｏ－（ＣＨ２）１～２－Ｏ－を形成することができ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよく、
    または
    ＲｘおよびＲ１は、一緒になって結合を定義し、環式ホスフェートを形成し、
    Ｒ２およびＲ２’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルＣ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ベンジルおよびインドリルから選択されるか、または
    Ｒ２およびＲ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキレン基を形成し、
    各Ｃ１～Ｃ６アルキルはハロもしくはＯＲ１２で置換されていてもよく、各Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキレン、フェニルおよびベンジルは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロおよびＯＲ１２から独立して選択される１もしくは２つの基で置換されていてもよいか、または
    Ｒ２およびＲ２’のうちの一方はＨであり、他方は天然アミノ酸の側鎖であり、ＡｓｐもしくはＧｌｕのカルボキシ末端はＣ１～Ｃ６アルキルでエステル化されていてもよく、
    Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキルＣ３～Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、これらのいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシおよびＮ（Ｒ１２）２からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、－ＯＲ１２または－Ｎ（Ｒ１２）２であり、
    Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２または－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｃ２～Ｃ６アルケニルおよびＣ２～Ｃ６アルキニルは、ハロまたはＣ３～Ｃ５シクロアルキルで置換されていてもよく、
    各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ１３は、Ｒ１２またはＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）
    ただし、
    ではない化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｂが基（ｄ）：
    （式中、Ｒ１１はＮＨ２またはＮＨＣＯＣ１～Ｃ６アルキルである）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｂが基（ｃ）：
    （式中、Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミンまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルアミンであり、Ｒ１０はＮＨ２またはＮＨＣＯＣ１～Ｃ６アルキルである）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｂが基（ａ）：
    （式中、Ｒ４はＨであり、
    Ｒ５はＦまたはＨであり、
    Ｒ６はＮＨ２である）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１がＨであるか、または１もしくは２つのＲ２２で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒ２２が、独立して、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、ハロＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキルカルボニルから選択され、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキルがメチルで置換されていてもよい、請求項１から４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. フェニルが、４位においてＢｒで置換されている、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. フェニルが非置換である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２’がＨであり、Ｒ２がＣ１～Ｃ６アルキルまたはハロＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 立体配置が、部分式：
    に示されている通りである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ２がメチルである、請求項８または９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ ３ がＣ １ ～Ｃ １０ アルキルである、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ ３ がメチル、イソプロピル、２－プロピルペンチルまたは２－エチルブチルである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ３がベンジルまたはＣ３～Ｃ７シクロアルキルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒｘが、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルである、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ ｘ のＣ １ ～Ｃ ６ アルキル部位がメチル、イソプロピル、イソブチルまたはｔ－ブチルである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒｘが、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ １６ ～Ｃ ２０ アルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ ｘ が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ １７ アルキルである、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒｘが、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒｙ）ＮＨ２であり、Ｒｙが天然アミノ酸の側鎖であり、Ｒｙが結合しているキラル中心における配置がＬ－アミノ酸の配置である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ ｙ がアラニンの側鎖である、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒｘが、－ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３または－ＯＣＨ ２ ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ ｘ が、－ＯＣＨ ２ ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. ＵがＯである、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. 請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、がんの治療における使用のための医薬。
  26. 請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、白血病の治療における使用のための医薬。
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