JP2021516700A - (2,2−ビスヒドロキシメチル)メチレンシクロプロパンヌクレオチドを用いたがんの治療 - Google Patents
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Abstract
Description
しかし、上記化合物7aは、対応するヌクレオシドCPVと比べて、マウスおよびヒトサイトメガロウイルスに対する効き目が10分の1未満であることをYanは開示しているが、CMV感染症がCPVに対する臨床的標的であることを忘れてはならない。化合物7aはまたヘルペスウイルス1および2に対しても不活性であるが、EBVに対して親ヌクレオシドCPVと実質的に等しい効力を有する。ただし、Yanらは、この活性がアッセイ依存性であると述べることにより、これを認定している。明らかに、化合物7aは、ヘルペスUL97キナーゼが存在しないオンコロジー徴候において新規化合物を開発する有望な出発点ではない。さらに、以下の比較実施例1により実証されているように、本発明の特許出願人は、化合物7aで表されている化合物のクラス、すなわち、CPVのトリエステルホスホラリニネートは不安定であることを立証した。溶液中では、これらは分解し、これら全体のおよそ4分の1が22日以内に失われる。類似の現象がこのクラスの化合物の固体形態で観察されたが、未だ定量化されていない。
Bは、基(a)〜(d):
UはOまたはSであり、
Rxは、−OC(=O)Ry、−OC(=O)CH(Ry)NH2、−OCH2OC(=O)Ryであるか、または
RxおよびR1は、一緒になって結合を定義し、環式ホスフェートを形成し、
Ryは、C1〜C20アルキルもしくはC2〜C20アルケニルであり、これらのいずれかは、フルオロ、ヒドロキシおよびアミノからそれぞれ独立して選択される1、2もしくは3つの置換基で置換されていてもよいか、または
Ryは、DもしくはL配置であってもよい、天然アミノ酸の側鎖であり、
R1は、Hであるか、またはフェニル、ベンジル、ナフチル、ピリジルもしくはインドリルから選択される環式基であり、環式基のそれぞれは、1、2または3つのR22で置換されていてもよいか、あるいは
R1およびRxは、一緒になって結合を定義し、環式ホスフェートを形成し、
各R22は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C6シクロアルキルカルボニル、アジド、シアノ、アミノから選択されるか、または隣接する環炭素原子に結合している任意の2つのR22基が組み合わさって、−O−(CH2)1〜2−O−を形成することができ、C3〜C6シクロアルキルは、C1〜C3アルキルで置換されていてもよく、
R2およびR2’は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルC1〜C3アルキル、フェニル、ベンジルおよびインドリルから選択されるか、または
R2およびR2’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキレン基を形成し、
各C1〜C6アルキルはハロもしくはOR12で置換されていてもよく、各C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキレン、フェニルおよびベンジルは、C1〜C3アルキル、ハロおよびOR12から独立して選択される1もしくは2つの基で置換されていてもよいか、または
R2およびR2’のうちの一方はHであり、他方は天然アミノ酸の側鎖であり、AspもしくはGluのカルボキシ末端はC1〜C6アルキルでエステル化されていてもよく、
R3は、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C3アルキルC3〜C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、これらのいずれも、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシおよびN(R12)2からそれぞれ独立して選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよく、
R4、R5、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ハロ、−OR12または−N(R12)2であり、
R6、R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ハロ、OR12、−N(R12)2、−NHC(O)OR12、シアノ、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2または−NHC(O)R13であり、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、ハロまたはC3〜C5シクロアルキルで置換されていてもよく、
各R12は、独立して、H、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたはC1〜C6アルキルC3〜C7シクロアルキルであり、
R13は、R12またはCH2CH(NH2)C(=O)OHである)
またはその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、化合物は、
式(I)の化合物は、薬学的に許容される塩および/または溶媒和物の形態で提供されてもよい。一態様では、本発明は、式(I)の化合物を薬学的に許容される塩の形態で提供する。別の態様では、本発明は、式(I)の化合物を薬学的に許容される溶媒和物の形態で提供する。別の態様では、本発明は、式(I)の化合物をその遊離形態で提供する。
本発明の代替の実施形態では、核酸塩基Bは、基(c):
本発明の代替の実施形態では、核酸塩基Bは、基(a):
R5はFまたはHであり、
R6はNH2である)。
本発明の他の実施形態は、R1を、1または2つのR22で置換されていてもよいフェニルとして有し、各R22は、独立して、ハロ、C1〜C3アルキル、C3〜C4シクロアルキル、ハロC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ハロC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルカルボニル、C3〜C4シクロアルキルカルボニルから選択され、C3〜C4シクロアルキルはメチルで置換されていてもよい。
ある特定の実施形態では、式I内の−O−C(=O)−CR2’(R2)−NH−部位は、天然アミノ酸の側鎖のいずれかを保持するL−、またはD−またはDL−アミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギンまたはグルタミンを表す。AspまたはGlu側鎖のカルボキシ末端は、C1〜C6アルキル、例えば、R3と同じアルキルでエステル化されていてもよい。
特に、R2がメチルのものである。
本発明の実施形態は、R3を、C1〜C10アルキル、好ましくはメチル、イソプロピル、2−プロピルペンチルまたは2−エチルブチルとして有する。
本発明のある特定の実施形態は、Rxを、−OC(=O)C1〜C6アルキルとして、好ましくはC1〜C6アルキル部位がメチル、イソプロピル、イソブチルまたはt−ブチルであるものを有する。
本発明の特定の実施形態は、
本発明のさらなる特定の実施形態は、
本発明の特定の実施形態は、式:
本発明の特定の実施形態は、式:
本発明の特定の実施形態は、式:
本発明の特定の実施形態は、式:
本発明の特定の実施形態は、式:
本発明の化合物は、がん、特にリンパ性および骨髄性タイプの白血病に対して活性を示し、このようながんを有する温血動物、特にヒトの治療における薬として使用することができる。本発明が適用され得るリンパ性がんとして、急性リンパ芽球性白血病(ALL)または慢性リンパ球性白血病(CLL)が挙げられる。本発明が適用され得る骨髄性白血病として、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄芽球性白血病、および慢性骨髄単球性白血病を含む、慢性骨髄性白血病(CML)が挙げられる。他の白血病として、有毛細胞白血病(HCL)および若年性骨髄単球性白血病が挙げられる。
本発明の方法は、対象にさらなる治療剤を投与するステップをさらに含み得る。さらなる治療剤は、好ましくは:
(i)免疫系チェックポイントを遮断もしくは阻害する追加の免疫調節剤;および/または
(ii)免疫エフェクター応答、例えば、サイトカインもしくはケモカイン(またはいずれかの産生を刺激する薬剤)、腫瘍特異的な、養子移入T細胞集団、もしくは腫瘍細胞により発現されるタンパク質に対して特異的な抗体を直接的に刺激する薬剤;および/または
(iii)腫瘍抗原もしくはその免疫原性断片を含む組成物;および/または
(iv)化学療法剤;および/または
(v)放射線
であってよい。
a)インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO1)とその基質との間の相互作用、
b)PD1とPDL1との間、および/またはPD1とPDL2との間の相互作用、
c)CTLA4とCD86との間、および/またはCTLA4とCD80との間の相互作用、
d)B7−H3および/またはB7−H4と、これらのそれぞれのリガンドとの間の相互作用、
e)HVEMとBTLAとの間の相互作用、
f)GAL9とTIM3との間の相互作用、
g)MHCクラスIまたはIIとLAG3の間との相互作用、および
h)MHCクラスIまたはIIとKIRとの間の相互作用、
i)OX40(CD134)とOX40L(CD252)との間の相互作用、
k)CD40とCD40L(CD154)との間の相互作用、
l)4−1BB(CD137)と、4−1BBLを含むリガンドとの間の相互作用、
m)GITRと、GITRLを含むリガンドとの間の相互作用
が挙げられる。
「免疫調節剤」は、対象に投与された場合、免疫系チェックポイントの作用を遮断または阻害し、対象において免疫エフェクター応答、通常、抗腫瘍T細胞エフェクター応答を含むことが好ましい、T細胞エフェクター応答の上方調節をもたらす任意の薬剤を意味するように本明細書で使用されている。
他の適切な阻害剤として小分子阻害剤(SMI)が挙げられ、この小分子阻害剤は通常有機小分子である。IDO1の好ましい阻害剤として、エパカドスタット(INCB24360)、インドキシモド、GDC−0919(NLG919)およびF001287が挙げられる。他のIDO1阻害剤として1−メチルトリプトファン(1MT)が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「免疫エフェクター応答を直接的に刺激する薬剤」とは、任意の適切な薬剤を意味するが、通常サイトカインまたはケモカイン(または、いずれかの産生を刺激する薬剤)、腫瘍特異的な、養子導入T細胞集団、または腫瘍細胞により発現されるタンパク質に特異的な抗体を指す。
a)希釈剤、例えば精製水、トリグリセリド油、例えば、水素添加されたもしくは部分的に水素添加された硬化植物油、またはこれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、EPAもしくはDHA、またはこれらのエステルもしくはトリグリセリドまたはこれらの混合物、オメガ−3脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび/またはグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび/またはポリエチレングリコール;同様に錠剤用のもの;
c)必要に応じて、結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然の糖、例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム、例えば、アカシア、トラガントもしくはアルギン酸ナトリウム、ワックスおよび/またはポリビニルピロリドン;
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;
e)吸収剤、着色剤、着香剤および甘味剤;
f)乳化剤または分散剤、例えば、Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、カプロイル909、ラブラファック、ラブラフィル、ペセオール、トランスクトール、カプムルMCM、カプムルPG−12、キャプテックス355、ゲルシア、ビタミンE TGPSまたは他の許容される乳化剤;ならびに/あるいは
g)化合物の吸収を増強する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、PEG400、およびPEG200
とを含む、錠剤およびゼラチンカプセル剤である。
互変異性体が本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグに存在する場合、すべての個々の互変異性体形態およびそれらの組合せは、個々の特定の実施形態として本発明の範囲内にあることが意図されている。
「ハロCm〜Cnアルキル」という用語は、基または基の一部として、少なくとも1個のC原子が1個または複数のハロゲン原子で置換されているCm〜Cnアルキルを表し、特に1、2、3、4、5、6個、またはそれより多くのハロ原子で置換されているC1〜C4アルキル、例えば、1個または複数のフルオロ原子を有するメチルまたはエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルである。1個より多くのハロゲン原子がハロCm〜Cnアルキルの定義内のアルキル基に結合している場合、ハロゲン原子は同じでも異なっていてもよい。多くの場合トリフルオロメチルが好ましい。
「Cm〜Cnアルキルアミノ」という用語は、水素原子の1個がCm〜Cnアルキルで置き換えられているアミノ基を表し、Cm〜Cnアルキルは上で定義された通りである。
「アリール」という用語は、本明細書で適用されたような基または基の一部として、アリール部位、例えば、フェニルもしくはナフチルまたはC4〜C6シクロアルキルに縮合したフェニル(例えばインダニル)、またはC4〜C6シクロアルケニルを表す。適切なアリール基の例として、これらに限定されないがフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルおよびインダニルが挙げられる。
「ヘテロシクリル(heterocylyl)Cm〜Cnアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されているCm〜Cnアルキルを表し、ヘテロシクリルおよびCm〜Cnアルキルは上で定義された通りである。本発明における使用のための好ましいヘテロシクリルCm〜Cnアルキル基はヘテロシクリルC1〜C3アルキルであり、すなわちヘテロシクリル部位はメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル基を介して結合されている。
変数の定義に使用されている基は、他に指摘されていない限り、すべての可能な異性体を含む。例えばピリジニルは2−ピリジニル、3−ピリジニルおよび4−ピリジニルを含む。
変数が任意の構成要素において1つより多くの回数生じる場合、各定義は独立している。
本明細書で使用される場合、「阻害する(inhibit)」、「阻害」または「阻害する(inhibiting)」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の減少もしくは抑制、または生物学的活性もしくはプロセスのベースライン活性における著しい低減を指す。
略語
上記の定義に加えて、以下の略語が上記合成スキームおよび以下の実施例に使用されている。本明細書で使用されている略語が定義されていない場合、その略語はその一般に認められた意味を有する。
本発明の化合物の一般的合成
本発明の化合物およびこれらの化合物の合成に有用な中間体は、当業者に公知の様々な方法および技術を使用して、文献手順に従い、および/または一般的合成スキームに例示されているように、ならびに本明細書で以下の実験の部分に詳述されているように調製され得る。以下に示されているおよび記載されている一般的合成スキームおよび調製例は、本発明の化合物の典型的な合成経路を例示している。通常の技能を有する有機化学の学者には容易に明らかなように、全化合物の調製または化合物の様々な部分に対して、他の経路が代わりに使用されていてもよい。使用されている出発材料および試薬は供給業者から入手可能であり、または当業者に周知の方法を使用して文献手順に従い調製されてもよい。
化学実施例および中間体
当業者には周知であるように、反応成分を空気または水分から保護することが必要な場合、これらに限定されないが、反応は窒素およびアルゴン雰囲気を含む不活性雰囲気で実施される。温度は摂氏温度(℃)で示される。溶液パーセンテージおよび比率は、別途述べられていない限り、容量対容量の関係を表現している。以下の実施例に使用されている反応物質は、商業的供給源から得てもよいし、または本明細書に記載されているような市販の出発材料から、または当技術分野で公知の方法により調製してもよい。
分取HPLCは、方法A〜Eのいずれか1つを使用して行われた。
分取HPLC 方法A
カラム:Kromosil C18(25×150)mm 10μ
移動相:H2O:MeCN中10mM ABC(勾配)
分取HPLC 方法B:
カラム:Kromosil C18(25×150)mm 10μ
移動相:H2O:MeCN中0.1%ギ酸(勾配)
分取HPLC 方法C
カラム:X−Select C18(19×150)mm 5μ
移動相:H2O:MeCN中10mM ABC(勾配)
分取HPLC 方法D
カラム:X−Select C18(19×150)mm 5μ
移動相:H2O:MeCN中0.1%ギ酸(勾配)
分取HPLC 方法E
カラム:X−Bridge C18(30×250)mm 5μ
移動相:H2O:MeCN中0.1%ギ酸(勾配)
分取HPLC 方法F
カラム:X−Bridge Amide C18(19×250)mm 5μ
移動相:H2O:MeCN中10mM ABC(勾配)
分取HPLC 方法G
カラム:YMC TRIAT C18(25×150)mm 10μ
移動相:H2O:MeCN中10mM ABC(勾配)
分取HPLC 方法H
カラム:YMC TRIAT C18(25×150)mm 10μ
移動相:H2O:MeCN中0.1%ギ酸(勾配)
トリエチルアミン(11mL、79mmol)を、−70℃で30分間、窒素下で、(S)−メチル2−アミノ−4−メチルペンタノエート塩酸塩(6.5g、35mmol)のDCM(70mL)中撹拌溶液に滴下添加した。DCM(70mL)中フェニルホスホジクロリデート(5.4ml、36mmol)を−70℃で45分間の期間にわたり滴下添加し、次いで反応混合物を−70℃〜0℃で3時間撹拌した。この混合物に、ペンタフルオロフェノール(6.3g、34mmol)およびトリエチルアミン(5.5mL、40mmol)のDCM(60mL)中溶液を45分間の間加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をtert−ブチルメチルエーテル(100mL)に取り、セライトを介して不溶物を濾別し、濾過物を減圧下で濃縮した。p.エーテル中15〜20%のEtOAcで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。純粋な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成されたラセミ化合物をp.エーテル(70mL)中20%EtOAcに溶解し、冷蔵庫で16時間保持し、こうして形成された結晶を濾別し、これにより表題化合物(3g、18%)を固体として得た。LC−MSは99.7%の所望の化合物質量を示した。MS(ES+)m/z468.28[M+H]+。
(S)−イソプロピル2−アミノ−4−メチルペンタノエート(3.8g、18mmol)のDCM(50mL)中撹拌溶液に、−78℃で、Et3N(5.6mL、40mmol)を10分間滴下添加した。DCM(30mL)中フェニルホスホロジクロリデート(2.7mL、18mmol)を30分間滴下添加した。反応混合物を−78℃でさらに30分間撹拌し、次いで2時間の間0℃に加温し、さらに1時間撹拌した。2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノール(3.0g、16mmol)およびEt3N(2.0mL、20mmol)のDCM(20mL)中溶液を反応混合物に滴下添加した。反応混合物をrtで2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。生成された残渣をMTBE(100mL)に溶解し、不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。p.エーテル中10%EtOAcで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、粗製の化合物を精製した。純粋な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成されたラセミ混合物(4.5g、44%の所望しない異性体および55%の所望の異性体)をヘキサン(100mL)中20%EtOAcに溶解し、0℃で2時間静置させた。こうして形成された結晶を濾別し、冷ヘキサン(2×30mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物(2.0g、22%、キラル純度98.9%)を得た。MS(ES+)m/z496.15[M+H]+。LCMSでは99%の所望の生成物が示された。
Boc−Val−OH(7.0g、32mmol)および(S)−ペンタン−2−オール(3.4ml、31mmol)のDCM(100mL)中撹拌溶液に、DMAP(400mg、3.2mmol)、EDCI(6.8g、35mmol)をrtで加えた。溶液を16時間撹拌し、次いでDCM(100mL)で希釈し、水(2×50mL)、重曹飽和溶液(2×50mL)、2M HCl(2×50mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。p.エーテル中5〜10%酢酸エチルで溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(7.5g、80%)を得た。MS(ES+)m/z288.29[M+H]+。
化合物I−3a(7.5g、26mmol)の乾燥1,4−ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、ジオキサン(34mL、135mmol)中4.0M HClをrtで加えた。溶液を2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、トルエン(2×50mL)で共蒸留した。残渣をDCM(50mL)に溶解し、窒素下に置き、−70℃に冷却した。Et3N(8.2mL、58mmol)を10分間滴下添加し、これに続いてフェニルホスホロジクロリデート(3.8mL、26mmol)のDCM(20mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を−70℃〜0℃で3時間撹拌し、次いでペンタフルオロフェノール(4.8g、26mmol)およびEt3N(4.0mL、29mmol)のDCM(30mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をtert.ブチルメチルエーテル(100mL)中に取り、不溶物を濾別した。フィルターをtert.ブチルメチルエーテル(2×30mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン中10%EtOAcで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。純粋な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成されたラセミ混合物をp.エーテル(150mL)中15%EtOAcに溶解し、冷蔵庫の中で終夜保持した。こうして形成された結晶を濾別し、p.エーテル(100mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させ、これにより、表題化合物(3.5g、26%、キラル純度98.1%)を得た。MS(ES+)m/z510.16[M+H]+。
Et3N(12.3mL、88mmol)を−78℃で、(S)−2−プロピルペンチル2−アミノプロパノエート(10g、42mmol)のDCM(100mL)中撹拌溶液に滴下添加し、これに続いてフェニルホスホロジクロリデート(1.4mL、42mmol)のDCM(70mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで2時間の間0℃に加温し、次いで0℃でさらに1時間撹拌した。2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノール(7g、38mmol)およびEt3N(6.5mL、46mmol)のDCM(80mL)中溶液を0℃で滴下添加し、次いで反応混合物をrtで3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾燥させた。粗生成物をMTBE(200mL)に溶解し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。ヘキサン中10%EtOAcで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。純粋な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成されたラセミ化合物をn−ペンタン(100mL)中20%EtOAcに溶解し、rtで2時間保持し、こうして形成された結晶を濾別し、冷n−ペンタン(2×30mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、これにより表題化合物(3.1g、14%、キラル純度99%)を得た。MS(ES+)m/z524.17[M+H]+。
(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシン(5.0g、22mmol)および(S)−ペンタン−2−オール(2.1mL、19mmol)のDCM(50mL)中撹拌溶液に、DMAP(400mg、3.24mmol)およびEDC・HCl(5.0g、26mmol)を加えた。溶液をrtで18時間撹拌し、次いでDCM(200mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。p.エーテル中5〜10%EtOAcの勾配で溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(4.0g、61%)を得た。
ジオキサン(14mL、56mmol)中4M HClを、化合物I−7a(4.0g、13mmol)の1,4−ジオキサン(40mL)中撹拌溶液に加えた。反応混合物をrtで2時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCM(50mL)に溶解し、溶液を−78℃に冷却し、Et3N(3.7mL、26.50mmol)を滴下添加し、これに続いてフェニルホスホロジクロリデート(1.9mL、13mmol)のDCM(25mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで、2時間の間0℃に加温し、0℃でさらに1時間撹拌した。2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノール(2.1g、11mmol)およびEt3N(1.9mL、14mmol)のDCM(25mL)中溶液を0℃で反応混合物に滴下添加した。混合物をrtで5時間撹拌し、次いでMTBE(100mL)で希釈し、10分間撹拌した。沈殿した不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン中20%EtOAcで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製した。生成されたラセミ混合物をp.エーテル(50mL)中10%EtOAcに溶解し、冷蔵庫の中で4時間保持した。こうして形成された結晶を濾別し、p.エーテル(50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、これにより表題化合物(1.5g、22%)を得た。MS(ES+)m/z524.21[M+H]+。キラルHPLCは99.75%の所望の異性体を示した。
N−Boc−L−バリン(4.68g、21.5mmol)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、EDC・HCl(4.13g、21.5mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.24g、2.0mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで2−エチルブタン−1−オール(2.41mL、19.6mmol)を0℃で滴下添加した。混合物をrtで16時間撹拌し、次いでDCM(150mL)で希釈し、水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上での、およびヘキサン中10%EtOAcで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物を得た。(ES+)m/z302.26[M+H]+。
ステップb)(S)−2−エチルブチル2−((ビス(4−ニトロフェノキシ)ホスホリル)アミノ)−3−メチルブタノエート(I−8b)
pTSA一水和物(1.8g、9.5mmol)をrtでI−8a(2.6g、8.6mmol)のEtOAc(25mL)中撹拌溶液に加えた。混合物を70℃で4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、トルエン(×2)で共蒸留し、n−ペンタンで洗浄した。生成された残渣およびビス(4−ニトロフェニル)ホスホロクロリデート(3.0g、8.3mmol)をDCM(60mL)に0℃で溶解し、Et3N(2.3mL、17mmol)を滴下添加した。溶液をrtで16時間撹拌し、次いでDCM(2×20mL)および水(20mL)で抽出した。有機層を水性NaHCO3(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これにより表題化合物(2g)を得た。
(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニン(4.5g、24mmol)および(S)−ペンタン−2−オール(3.1mL、29mmol)のDCM(50mL)中撹拌溶液に、EDC・HCl(5.1g、26mmol)およびDMAP(0.3g、2mmol)を0℃で加えた。反応物をrtで16時間撹拌し、次いでDCM(50mL)で希釈し、水(2×50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中10%EtOAcで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(3.5g)を得た。
ステップb)(S)−(S)−ペンタン−2−イル2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(I−9b)
化合物I−9a(3.5g、13.5mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、ジオキサン(14mL、57mmol)中4M HClをrtで加えた。反応混合物をrtで2時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCM(30mL)に溶解し、−78℃に冷却した。Et3N(3.9mL、28mmol)を滴下添加し、これに続いてフェニルホスホロジクロリデート(2.0mL、13mmol)のDCM(20mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を−78℃でさらに30分間撹拌し、次いで2時間の間0℃に加温し、0℃でさらに1時間撹拌した。2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノール(2.2g、12mmol)およびEt3N(2.1mL、mmol)のDCM(20mL)中溶液を0℃で反応混合物に滴下添加した。反応混合物をrtで3時間撹拌した。3時間後、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル上での、およびヘキサン中10%EtOAcで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。生成された固体をp.エーテル(100mL)中10%EtOAcに溶解し、rtで2時間静置させた。こうして形成された結晶を濾別し、p.エーテル(2×20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、これにより表題化合物(1.3g、収率20%、キラル純度99.86%)を得た。LCMS(ES+)m/z482.11[M+H]+。
表題化合物は、Li、Chengwei;Gentry、Brian G.;Drach、John C.;Zemlicka、Jiri、Nucleosides、Nucleotides&Nucleic Acids(2009年)、28巻(9号)、795〜808頁に記載されている通り調製した。
(Z)−2−アミノ−9−((2,2−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロピリデン)メチル)−1H−プリン−6(9H)−オン(500mg、1.9mmol)のDMF(30mL)中撹拌溶液に、トリメチルオルトブチレート(1.2mL、7.6mmol)およびp−TSA(360mg、1.9mmol)をrtで加えた。反応混合物をrtで3時間撹拌し、次いで濃縮した。酢酸(水中80%、50mL)を残渣に加え、混合物をrtで3時間撹拌し、次いで濃縮した。DCM中10〜15%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(350mg、5%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z334.30[M+H]+。
化合物I−10(100mg、0.30mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、DMAP(7mg、0.06mmol)および無水酢酸(0.2mL、2.1mmol)をrtで加えた。混合物をrtで1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。5%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(110mg、82%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z418.41[M+H]+。
ステップb)(R,Z)−(1−(ヒドロキシメチル)−2−((2−イソブチルアミド−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)シクロプロピル)メチルアセテート(I−12b)
化合物2a(110mg、0.26mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、0.02Mリン酸緩衝液(pH7、110mL)およびブタ肝臓エステラーゼ(230mg)をrtで加えた。反応混合物をrtで1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。DCM中10%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製した。適当な画分をプールし、減圧下で濃縮した。キラルHPLCは91.7%の所望の異性体を示した。残渣をキラルSFCで精製し、これにより表題化合物(40mg、39%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z376.32[M+H]+。
分取SFCの条件:
カラム/寸法:Chiralpak IC(21×250mm)、5μ
CO2 :70.0%
共溶媒 :30.0%(100%EtOH)
全流量 :60.0g/分
逆圧 :90.0バール
UV :234nm
スタック時間:6.0分
充填量/注入:3.5mg
化合物は、Li、Chengwei;Gentry、Brian G.;Drach、John C.;Zemlicka、Jiri、Nucleosides、Nucleotides&Nucleic Acids(2009年)、28巻(9号)、795〜808頁に記載されているラセミ体として調製した。2つの立体異性体を分取NP HPLCで分離した。
画分1(200mg、14%)比旋光度(SOR)+21.10°、
画分2、(230mg、16%)、SOR−19.79°。
分取NP HPLCの条件
カラム:Chiralpak IC(150×4.6)mm:3μ
移動相:アセトニトリル100%(均一濃度)
流速:1.0ml/分
温度:周囲温度
ステップb)2−アミノ−9−((Z)−((2R)−2−(ヒドロキシメチル)−2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)シクロプロピリデン)メチル)−1H−プリン−6(9H)−オン(I−13b)
DMF(10mL)中メタンスルホン酸(0.15mL、2.4mmol)をrtで、化合物I−13S(900mg、2.4mmol)および3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(4.3mL、48mmol)のDMF(40mL)中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで5時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(2.5mL)を加え、混合物を濃縮した。生成された粗製生成物をMeOH(80mL)に溶解し、25%水性アンモニア(65mL、420mmol)をrtで加えた。反応混合物を50℃で12時間撹拌し、次いで濃縮した。DCM中15%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(700mg、69%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z348.38[M+H]+。
ラセミ体化合物I−11(450mg)をキラルSFCで精製して、ピーク1(150mg、23%)を固体として得た。生成された化合物を旋光度(SOR)により分析した。生成された化合物のSORは+10.7°(0.44%、DMSO)であると判明し、R異性体と想定された。
I−4に対して記載されている方法に従い、表題化合物をI−8aの反応により調製した。収率:26%。LCMS(ES+)524.29[M+H]+。キラルHPLCは99.11%の所望の異性体を示した。
表題化合物をWO2015/034420に記載の通り調製した。
I−3ステップbに記載されているように、記載された方法に従い、表題化合物を、(S)−メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエートの反応により調製した。収率:25%。LCMS(ES+)m/z426.13[M+H]+。表題化合物のキラル純度はキラルHPLCによると99.5%であった。
I−7ステップbに記載されている方法に従い、表題化合物をI−7の反応により調製した。LCMS(ES+)m/z602.10および604.10[M+H]+。表題化合物のキラル純度はキラルHPLCに従い99%であった。
3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(5mL、55.41mmol)およびCH3SO3H(0.2mL、3.5mmol)をrtで化合物I−11(1.3g、3.5mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に加えた。反応混合物をrtで5時間撹拌し、次いでEt3N(5mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。粗製の化合物(1.4g)を次のステップでさらに精製せずに使用した。MS(ES+)m/z460.29[M+H]+。
ステップb)(Z)−2−アミノ−9−((2−(ヒドロキシメチル)−2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)シクロプロピリデン)メチル)−1H−プリン−6(9H)−オン(I−19b)
化合物I−19a(1.4g)のMeOH(100mL)中撹拌溶液に、25%水性アンモニア(150mL、975mmol)をrtで加えた。反応混合物を50℃で12時間撹拌し、次いでrtまで戻し、濃縮した。DCM中15%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(850mg、2つのステップにわたり71%)を固体として得た。MS(ES+)m/z348.26[M+H]+。
ステップc)(2S)−(S)−ペンタン−2−イル2−(((S)−(((Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)−1−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)(4−ブロモフェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(I−19c)
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、4.3mL、4.3mmol)を化合物I−19b(300mg、0.86mmol)のDMF(30mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで30分間撹拌し、次いで乾燥THF(15mL)中の化合物I−5(580mg、1.04mmol)を滴下添加した。反応混合物をrtで2時間撹拌し、次いで濃縮し、DCM中10%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(350mg、40%)を固体として得た。MS(ES+)m/z723.21および725.22[M+H]+。
ステップd)(S)−(S)−ペンタン−2−イル2−(((S)−(((S,Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)(4−ブロモフェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(I−19d−1)
および
(S)−(S)−ペンタン−2−イル2−(((S)−(((R,Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)(4−ブロモフェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(I−19d−2)
化合物I−19c(400mg、0.553mmol)の80%酢酸(40mL、558mmol)中溶液をrtで24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。DCM中12%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物のラセミ混合物を得た。混合物を分取SFCによる分離にかけ、これにより異性体1(80mg)を固体として、および異性体2(100mg)を得た。
分取SFCの条件
カラム/寸法:Chiralpak AD−H(30×250mm)、5μ
CO2 :50.0%
共溶媒 :50.0%(100%IPA)
全流量 :90.0g/分
逆圧 :90.0バール
UV :214nm
スタック時間:8.5分
充填量/注入:19.0mg
I−13b(200mg、0.576mmol)のDMF(12mL)中溶液に、tert−ブチルマグネシウムクロリド(2.9mL、THF中1M、2.9mmol)を滴下添加した。混合物をrtで30分間撹拌し、次いでI−2(343mg、0.691mmol)の乾燥THF(8mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物をrtで24時間撹拌し、次いで濃縮した。4%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。適当な画分をプールし、濃縮し、残渣を80%酢酸(37mL、509mmol)に溶解した。反応混合物をrtで24時間撹拌し、次いで濃縮した。DCM中8%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。純粋な画分をプールし、濃縮し、方法Cを使用する分取HPLCで残渣を精製し、これにより表題化合物(70mg、45%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z575.31[M+H]+。
I−13b(100mg、0.288mmol)のDMF(10mL)中溶液に、tert−ブチルマグネシウムクロリド(1.4mL、THF中1M、1.4mmol)を5分間滴下添加し、rtで1時間撹拌した。次いで、乾燥THF(5mL)中I−5(190mg、0.345mmol)を5分間滴下添加し、反応混合物をrtで16時間撹拌し、次いで濃縮した。DCM中7%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。適当な画分をプールし、濃縮し、方法Cを使用して分取HPLCで残渣を精製し、これにより表題化合物(60mg、28%)を白色の固体として得た。LCMS(ES+)m/z725.24[M+H]+。
中間体20に対して記載されている方法を使用して、表題化合物をI−13bおよびI−1から調製した。収率21%。LCMS(ES+)m/z631.44[M+H]+。
中間体20に対して記載されている方法を使用して、表題化合物をI−13bおよびI−4から調製した。方法Dを使用して、最終化合物を分取HPLCで精製した。収率26%。LCMS(ES+)m/z587.26[M+H]+。
中間体20に対して記載されている方法を使用して、表題化合物をI−13bおよびI−17から調製した。最終化合物を分取SFCで精製した。収率5.4%、LCMS(ES+)m/z505.31[M+H]+。
分取SFCの条件
カラム/寸法:Chiralpak AD−H(30×250mm)、5μ
CO2 :70.0%
共溶媒 :30.0%(100%MeOH)
全流量 :70.0g/分
逆圧 :90.0バール
UV :214nm
スタック時間:7.5分
充填量/注入:2.3mg
(Z)−2−アミノ−9−((2,2−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロピリデン)メチル)−1H−プリン−6(9H)−オン(500mg、1.9mmol)のDMF(30mL)中撹拌溶液にトリメチルオルトブチレート(0.5mL、2.8mmol)およびpTSA(37mg、0.19mmol)をrtで加えた。反応混合物をrtで3時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(0.5mL)を加え、混合物を濃縮した。残渣を水(75mL)中80%酢酸に取り、rtで2時間撹拌し、次いで濃縮した。DCM中8%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(350mg、55%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z34.23[M+H]+。
n−BuLi(ヘキサン中1.6M)(520mL、829mmol)を−78℃で、アルゴン下で、ベンジルアルコール(86mL、829mmol)の乾燥THF(1000mL)中溶液に、−78℃で1時間の期間にわたり滴下添加した。溶液を−78℃で3時間撹拌し、次いで化合物ベンジル2−ブロモアクリレート(400g、1659mmol)のTHF(500mL)中溶液を−78℃で1時間の期間にわたり加え、その温度で4時間およびrtで16時間撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウム飽和溶液(700mL)を0℃で加え、混合物をEtOAc(2×1500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1000mL)、ブライン(1000mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲル上での、およびpetエーテル中15%EtOAcで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(270g)を得た。MS(ES+)511.09[M+H]+。粗製の化合物を次のステップでさらに精製せずに使用した。
ステップb)(1−((ベンジルオキシ)メチル)−2−ブロモシクロプロパン−1,2−ジイル)ジメタノール(I−28b)
DIBAL−H(1M)(2120mL、2120mmol)をアルゴン下で、化合物I−28a(270g、530.05mmol)の乾燥THF(2300mL)中溶液に、0℃で2時間の期間にわたり滴下添加した。溶液をrtで16時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和溶液(700mL)を0℃で加え、沈殿した固体を濾過し、EtOAc(2×1500mL)で洗浄した。合わせた有機層を水(700mL)、ブライン(700mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲル上での、およびpetエーテル中50%EtOAcで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(95g、54%)を得た。MS(ES+)301.09[M+H]+。
ステップc)(1−((ベンジルオキシ)メチル)−2−ブロモシクロプロパン−1,2−ジイル)ビス(メチレン)ジアセテート(I−28c)
ピリジン(128mL、1577mmol)および無水酢酸(68.5mL、725.5mmol)を0℃で30分間の期間にわたり化合物I−28b(95g、315.43mmol)のDCM(450mL)中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌し、次いで2N HCl(500mL)で、0℃でクエンチし、混合物をDCM(2×400mL)で抽出した。合わせた有機層を水(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、これにより表題化合物(120g、88%)を得た。MS(ES+)404.15[M+H]+
ステップd)(1−((ベンジルオキシ)メチル)−2−メチレンシクロプロピル)メタノール(I−28d)
Zn粉末(163g、2492mmol)[市販のZn粉末(200g)を2M HCl(300mL)と共にrtで1時間撹拌することにより活性化し、次いでZnを濾過し、水(2×400mL)、アセトン(2×400mL)で洗浄し、真空下で終夜乾燥させた]をrtで15分間の期間にわたり化合物I−28c(120g、311.5mmol)のEtOH(800mL)中撹拌溶液に少しずつ加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌し、次いでrtに冷却し、セライト床を介して濾過し、EtOAc(2×200mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。シリカゲル上での、およびpetエーテル中20%EtOAcで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(34g、47%)を得た。MS(ES+)205.25[M+H]+。
ステップe)(2−メチレンシクロプロパン−1,1−ジイル)ジメタノール(I−28e)
BCl3−DMS(DCM中2M)(100mL、200mmol)を0℃で1時間の期間にわたり化合物I−28d(34g、166.5mmol)のDCM(400mL)中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで5時間撹拌し、次いで濾過し、DCM中10%MeOH(2×500mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。シリカゲル上での、およびpetエーテル中80%EtOAcで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(18g、95%)を得た。
ステップf)(2−メチレンシクロプロパン−1,1−ジイル)ビス(メチレン)ジアセテート(I−28f)
無水酢酸(104.2mL、1104mmol)を、0℃で30分間の期間にわたり化合物I−28e(18g、157.7mmol)のピリジン(45mL、552mmol)中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌し、次いで0℃で、水(200mL)でクエンチし、DCM(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を2N HCl(2×200mL)、水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲル上での、およびpetエーテル中15%EtOAcで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(27g、81%)を得た。MS(ES+)216.27[M+H]+、アンモニウム付加体として。
ステップg)(2−ブロモ−2−(ブロモメチル)シクロプロパン−1,1−ジイル)ビス(メチレン)ジアセテート(I−28g)
臭素(7mL、136.22mmol)を、0℃で30分間の期間にわたり化合物I−28f(27g、136.22mmol)の四塩化炭素(250mL)中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでDCM(300mL)で希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液(2×300mL)で洗浄した。合わせた有機層を重曹飽和溶液(300mL)、水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲル上での、およびpetエーテル中20%EtOAcで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(40g、74%)を得た。MS(ES+)376.02[M+H]+、アンモニウム付加体として。
ステップh)(Z)−4−アミノ−1−((2,2−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロピリデン)メチル)ピリミジン−2(1H)−オン(I−28h)
乾燥K2CO3(9.3g、67mmol)およびN4−ベンゾイルシトシン(2.4g、11.2mmol)を化合物I−28g(4g、11.2mmol)のDMF(400mL)中撹拌溶液に加えた。反応混合物を100℃で12時間撹拌し、次いで50℃に冷却し、MeOH(40mL)を加えた。結果として生じた反応混合物を50℃で2時間撹拌し、次いでrtに冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。シリカゲル上での、およびDCM中10%MeOHで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(2.4g)をE異性体とZ異性体の混合物として得た。MS(ES+)224.2[M+H]+。
ステップi)(Z)−N−(1−((2,2−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロピリデン)メチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル)ベンズアミド(I−28i)
安息香酸無水物(7.3g、32.3mmol)を化合物I−28h(2.4g、10.8mmol)のEtOH(300mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。シリカゲル上での、およびDCM中5%MeOHで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。シリカゲル上での、およびDCM中5%MeOHで溶出されるカラムクロマトグラフィーで残渣をさらに精製し、これにより表題化合物(500mg、14%)を得た。MS(ES+)328.29[M+H]+。
ステップj)(Z)−4−アミノ−1−((2,2−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロピリデン)メチル)ピリミジン−2(1H)−オン(I−28j)
MeOH(50.2mL)中、7M NH3中化合物I−28i(500mg、1.53)の撹拌溶液をrtで16時間撹拌し、次いで沈殿した固体を濾過し、乾燥させた。H2O:MeCN中10mM NH4HCO3の勾配を移動相として使用するX−bridge C18カラム(30×250)mm 5u上の分取HPLCで残渣をさらに精製し、これにより表題化合物(80mg)を固体として得た。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上での、およびDCM中15%MeOHで溶出されるカラムクロマトグラフィーで精製し、これにより別のロットの表題化合物(80mg)を得た。MS(ES+)224.27[M+H]+。
ステップk)(Z)−(2−((4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチルイソブチレート(I−28k)
化合物I−28j(130mg、0.6mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、トリメチルオルトイソブチレート(0.14mL、0.9mmol)およびpTSA(11mg、0.1mmol)をrtで加えた。反応混合物をrtで3時間撹拌し、次いでEt3N(0.5mL)を加え、混合物を濃縮した。残渣を水(15mL)中80%酢酸に取り、rtで2時間撹拌し、次いで濃縮した。DCM中7%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(180mg、97%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z294.26[M+H]+。
(tert−ブトキシカルボニル)−L−フェニルアラニン(7.2g、27.2mmol)およびペンタン−3−オール(2.5mL、22.7mmol)のDCM(150mL)中撹拌溶液に、DMAP(416mg、3.4mmol)、EDCI(4.8g、25mmol)を0℃で加えた。溶液を18時間撹拌し、次いでDCM(100mL)で希釈し、水(2×50mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(6.5g、85%)を得た。
ステップb)(S)−1−オキソ−1−(ペンタン−3−イルオキシ)−3−フェニルプロパン−2−アミニウムクロリド(I−29b)
1,4ジオキサン(22mL、87.2mmol)中4M HClを0℃で化合物I−29a(6.5g、19.4mmol)の1,4−ジオキサン(60mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、これにより表題化合物(5g、HCl塩)を固体として得た。粗生成物を次のステップでさらに精製せずに使用した。
ステップc)ペンタン−3−イル((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)−L−フェニルアラニネート(I−29c)
Et3N(5.4mL、38.6mmol)を−78℃で10分間の期間にわたり化合物I−29b(5g、18.4mmol)のDCM(100mL)中撹拌溶液に滴下添加し、これに続いて、フェニルホスホロジクロリデート(2.8mL、18.4mmol)のDCM(50mL)中溶液を30分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで2時間の間0℃に加温し、次いで0℃で1時間撹拌した。2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノール(3g、16.6mmol)およびEt3N(2.8mL、20.2mmol)のDCM(50mL)中溶液を0℃で滴下添加し、次いで反応混合物をrtで3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾燥させた。粗生成物をMTBE(100mL)に溶解し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。ヘキサン中10%EtOAcで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。純粋な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成されたラセミ化合物をpetエーテル(250mL)中30% EtOAcに溶解し、rtで24時間保持し、形成された結晶を濾別し、petエーテル(2x100mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、これにより表題化合物(2g、18%、キラル純度99%)を得た。MS(ES+)m/z558.30[M+H]+。
(tert−ブトキシカルボニル)−L−フェニルアラニン(7.8g、29.5mmol)および2−エチルブタン−1−オール(3.1mL、24.7mmol)のDCM(80mL)中撹拌溶液に、DMAP(450mg、3.7mmol)、EDCI(5.2g、27.1mmol)を0℃で加えた。溶液をrtで16時間撹拌し、次いでDCM(200mL)で希釈し、重曹飽和溶液(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(7.5g、87%)を得た。MS(ES+)m/z350.47[M+H]+。
ステップb)(S)−1−(2−エチルブトキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−アミニウムクロリド(I−30b)
1,4ジオキサン(32mL、128mmol)中4M HClをrtで化合物I−30a(7.5g、21.5mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で4時間rtで撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、これにより表題化合物(5.5g、88%、HCl塩)を固体として得た。
ステップc)2−エチルブチル((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)−L−フェニルアラニネート(I−30c)
Et3N(5.6mL、40.1mmol)を、−78℃で10分間の期間にわたり化合物I−30b(5.5g、19.2mmol)のDCM(100mL)中撹拌溶液に滴下添加し、これに続いてフェニルホスホロジクロリデート(2.9mL、19.4mmol)のDCM(40mL)中溶液を30分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで2時間の間0℃に加温し、次いで0℃で1時間撹拌した。2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノール(3.2g、17.4mmol)およびEt3N(3.4mL、24.3mmol)のDCM(50mL)中溶液を0℃で15分間の期間にわたり滴下添加し、次いで反応混合物をrtで5時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾燥させた。粗生成物をMTBE(100mL)に溶解し、10分間撹拌し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。ヘキサン中20%EtOAcで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。純粋な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成されたラセミ化合物をpetエーテル(100mL)中20%EtOAcに溶解し、冷蔵庫で4時間保持し、形成された結晶を濾別し、petエーテル(30mL)中20%EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させ、これにより表題化合物(1.5g、13%、キラル純度99%)を得た。MS(ES+)m/z572.30[M+H]+。
(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシン(6.8g、29.4mmol)および2−エチルブタン−1−オール(2.6mL、24.5mmol)のDCM(100mL)中撹拌溶液に、DMAP(449mg、3.7mmol)、EDCI(5.2g、26.9mmol)を0℃で加えた。溶液をrtで16時間撹拌し、次いでDCM(100mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(7.2g、93%)を得た。MS(ES+)m/z316.43[M+H]+。
ステップb)(S)−1−(2−エチルブトキシ)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−アミニウムクロリド(I−31b)
1,4ジオキサン(36mL、143.8mmol)中4M HClをrtで化合物I−31a(7.2g、22.8mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間rtで撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、これにより表題化合物(5.5g、HCl塩)を固体として得た。MS(ES+)m/z216.28[M+H]+。粗生成物を次のステップでさらに精製せずに使用した。
ステップc)2−エチルブチル((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)−L−ロイシネート(I−31c)
Et3N(6.4mL、46mmol)を、−78℃で10分間の期間にわたり化合物I−31b(5.5g、22mmol)のDCM(125mL)中撹拌溶液に滴下添加し、これに続いてフェニルホスホロジクロリデート(3.3mL、22mmol)のDCM(125mL)中溶液を30分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで2時間の間0℃に加温し、次いで0℃で1時間撹拌した。2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノール(3.6g、20mmol)およびEt3N(3.4mL、24mmol)のDCM(50mL)中溶液を0℃で15分間の期間にわたり滴下添加し、次いで反応混合物をrtで4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾燥させた。粗生成物をMTBE(100mL)に溶解し、10分間撹拌し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。ヘキサン中20%EtOAcで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。純粋な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成されたラセミ化合物をpetエーテル(100mL)中10%EtOAcに溶解し、冷蔵庫内で12時間保持し、形成された結晶を濾別し、petエーテル(30mL)中5%EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させた。得た残渣をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(500mg)を得た。MS(ES+)m/z538.43[M+H]+。
分取SFCの条件:
カラム/寸法:Chiralpak IG(4.6×250mm)、5μ
CO2 :85.0%
共溶媒 :15.0%(100%イソプロパノール)
全流量 :3.0g/分
逆圧 :100.0バール
UV :214nm
DCC(549mg、2.7mmol)およびDMAP(33mg、0.27mmol)をrtで(Z)−2−アミノ−9−((2,2−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロピリデン)メチル)−1H−プリン−6(9H)−オン(350mg、1.3mmol)および(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリン(289mg、1.3mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に加えた。結果として生じた反応混合物をrtで16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製の化合物を別のバッチと合わせ、シリカゲル上での、およびヘキサン中10%EtOAcで溶出されるカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(65mg、10%)を固体として得た。MS(ES+)463.43[M+H]+。
分取SFCの条件:
カラム/寸法:Chiralcel OX−H(250×30)mm、5μ
CO2 :65.0%
共溶媒 :35.0%(MeOH)
全流量 :70g/分
逆圧 :100.0バール
UV :214nm
充填能力/注入:5.0mg
スタック時間:14分
充填量/注入:7mg
化合物I−28j(300mg、1.34mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、トリメチルオルトブチレート(0.32mL、2.02mmol)およびpTSA(26mg、0.13mmol)をrtで加えた。反応混合物をrtで3時間撹拌し、次いでEt3N(0.5mL)を加え、混合物を濃縮した。残渣を、水(20mL)中80%酢酸に取り、rtで2時間撹拌し、次いで濃縮した。DCM中8%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(260mg、57%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z294.34[M+H]+。
L−アスパラギン酸(5g、37.6mmol)のトルエン(100mL)中撹拌溶液にpTSA(449mg、3.7mmol)を加え、これに続いて2−エチルブタン−1−オール(7.7g、75.1mmol)を0℃で加えた。溶液を110℃で16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を重曹飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、これにより表題化合物(7.15g、63%)を得た。MS(ES+)m/z302.41[M+H]+。
ステップb)ビス(2−エチルブチル)L−アスパルテート塩酸塩(I−34b)
1,4ジオキサン(40mL、160mmol)中4M HClを、rtで化合物I−34a(7.15g、23.7mmol)の1,4−ジオキサン(35mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、これにより表題化合物(8g、HCl塩)を固体として得た。MS(ES+)m/z302.28[M+H]+。
ステップc)ビス(2−エチルブチル)((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)−L−アスパルテート(I−34c)
Et3N(6.9mL、49.3mmol)を、5分間の期間にわたり−70℃で化合物I−34b(8g、23.5mmol)のDCM(40mL)中撹拌溶液に滴下添加し、これに続いてフェニルホスホロジクロリデート(3.5mL、23.5mmol)のDCM(20mL)中溶液に、10分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物を−70℃で30分間撹拌し、次いで2時間の間0℃に加温し、次いで0℃で1時間撹拌した。2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノール(3.9g、21.12mmol)およびEt3N(3.6mL、25.8mmol)のDCM(20mL)中溶液を0℃で滴下添加し、次いで反応混合物をrtで4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾燥させた。粗生成物をMTBE(100mL)に溶解し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。ヘキサン中10%EtOAcで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。純粋な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成されたラセミ化合物をpetエーテル(90mL)中10%EtOAcに溶解し、0℃で12時間保持し、形成された結晶を濾別し、真空下で乾燥させた。得た化合物をpetエーテル(30mL)中10%EtOAcに再度溶解し、0℃で12時間保持し、形成された結晶を濾別し、真空下で乾燥させた。得た化合物をpetエーテル(50mL)中2%EtOAcに再度溶解し、0℃で4時間保持し、形成された結晶を濾別し、真空下で乾燥させ、これにより表題化合物(2g、12%、キラル純度98.6%)を得た。MS(ES+)m/z624.60[M+H]+。
DMAP(464mg、3.8mmol)を、rtで(Z)−2−アミノ−9−((2,2−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロピリデン)メチル)−1H−プリン−6(9H)−オン(1g、3.8mmol)のDMF(50mL)中撹拌溶液に加えた。反応混合物を10℃に冷却し、次いで塩化ピバロイル(920mg、7.6mmol)を加えた。結果として生じた反応混合物をrtで1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル上での、およびDCM中8%MeOHで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(100mg)を固体として得た。MS(ES+)348.41[M+H]+。
(S,Z)−(2−((4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチルイソブチレート(I−36b)
化合物I−28j(300mg、1.34mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、トリメチルオルトイソブチレート(0.64mL、4.03mmol)およびpTSA(128mg、0.7mmol)をrtで加えた。反応混合物をrtで3時間撹拌し、次いでEt3N(1mL)を加え、混合物を濃縮した。残渣を水(20mL)中80%酢酸に取り、rtで2時間撹拌し、次いで濃縮した。DCM中8%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。方法Gを使用して、得た化合物を分取HPLCでさらに精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物、ピーク1(61mg、15%)およびピーク2(62mg、15%)を固体として得た。MS(ES+)294.30[M+H]+。
ピーク1:
SOR:+46.14°(グアニンカップリングした化合物のSOR値に基づき、立体配置はR異性体であると想定される)。
ピーク2:
SOR:−46.18°(グアニンカップリングした化合物のSOR値に基づき、立体配置はS異性体であると想定される)。
分取SFCの条件
カラム/寸法:Chiralcel OX−H(30×250mm)、5μ
CO2 :70.0%
共溶媒 :30.0%(EtOH)
全流量 :70.0g/分
逆圧 :100.0バール
UV :214nm
スタック時間:6.0分
充填量/注入:10.0mg
乾燥K2CO3(7.1g、51.5mmol)および化合物I−28g(3g、8.6mmol)を、N−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル)ベンズアミド(2.0g、8.6mmol)のDMF(100mL)中撹拌溶液に加えた。反応混合物を100℃で48時間撹拌し、次いで50℃に冷却し、MeOH(6mL)を加えた。結果として生じた反応混合物を50℃で2時間撹拌し、次いでrtに冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。シリカゲル上での、およびDCM中12%MeOHで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。シリカゲル上での、およびDCM中5%MeOHで溶出されるカラムクロマトグラフィーで、得た残渣をさらに精製し、これにより表題化合物(500g、16%)をZ異性体として得た。MS(ES+)346.28[M+H]+。
ステップb)(Z)−4−アミノ−1−((2,2−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロピリデン)メチル)−5−フルオロピリミジン−2(1H)−オン(I−37b)
MeOH(20mL、14mmol)中、7M NH3中化合物I−37a(500mg、1.45mmol)の撹拌溶液をrtで16時間撹拌し、次いで濃縮した。EtOAc(10mL)を用いた摩砕により残渣をさらに精製し、濾過し、乾燥させ、これにより表題化合物(300mg、85%)を固体として得た。MS(ES+)242.28[M+H]+。
ステップc)(Z)−(2−((4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチルイソブチレート(I−37c)
化合物I−37b(250mg、1.04mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、トリメチルオルトイソブチレート(0.5mL、3.1mmol)およびpTSA(79mg、0.4mmol)をrtで加えた。反応混合物をrtで2時間撹拌し、次いでEt3N(2mL)を加え、混合物を濃縮した。残渣を水(30mL)中80%酢酸に取り、rtで2時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製の化合物を別のバッチと合わせ、DCM中8%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、これにより表題化合物(250mg、77%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z312.39[M+H]+。
化合物I−37b(300mg、1.24mmol)のDMF(30mL)中撹拌溶液を、トリメチルオルトブチレート(0.6mL、3.7mmol)およびpTSA(119mg、0.6mmol)にrtで加えた。反応混合物をrtで3時間撹拌し、次いでEt3N(0.5mL)を加え、混合物を濃縮した。残渣を水(30mL)中80%酢酸に取り、rtで2時間撹拌し、次いで濃縮した。DCM中7%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(350mg、88%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z312.31[M+H]+。
化合物I−37a(3.25g)をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(ピーク2)(1.21g、31%)を固体として得た。MS(ES+)312.35[M+H]+。
ピーク2:
SOR:+92.72°(シトシンカップリングした化合物のSOR値に基づき、立体配置はR異性体と想定される)。
分取SFCの条件:
カラム/寸法:Chiralpak IG(30×250mm)、5μ
CO2 :70.0%
共溶媒 :30.0%(100%MeOH)
全流量 :90.0g/分
逆圧 :100.0バール
UV :214nm
スタック時間:7.0分
充填量/注入:101.1mg
ステップb)((1R,Z)−2−((4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)メチレン)−1−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチルイソブチレート(I−39b)
DMF(10mL)中メタンスルホン酸(0.53mL、8.1mmol)を、rtで化合物I−39a(1.1g、3.4mmol)および3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(6.2mL、67.5mmol)のDMF(30mL)中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで2時間撹拌し、次いでEt3N(10mL)を加え、減圧で濃縮した。得た粗製の化合物(1.25g)を次のステップでさらに精製せずに使用した。LCMS(ES+)m/z396.37[M+H]+。
ステップc)4−アミノ−5−フルオロ−1−((Z)−((2S)−2−(ヒドロキシメチル)−2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)シクロプロピリデン)メチル)ピリミジン−2(1H)−オン(I−39c)
化合物I−39b(1.25g、3.2mmol)のMeOH(60mL)中撹拌溶液に、25%水性アンモニア(60mL、389.5mmol)をrtで加えた。反応混合物をrtで36時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル上での、およびDCM中7%MeOHで溶出されるカラムクロマトグラフィーで、得た粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(910mg、88%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z326.34[M+H]+。
ステップd)((1R,Z)−2−((4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)メチレン)−1−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリネート(I−39d)
(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリン(1.52mg、7.0mmol)およびDCC(866mg、4.2mmol)のDMF(60mL)中混合物をrtで3時間撹拌し、次いで不溶性固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得た残渣をDMF(60mL)に溶解し、化合物I−39c(910mg、2.8mmol)を加え、これに続いてDMAP(103mg、0.84mmol)を加えた。結果として生じた反応混合物をrtで16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル上での、およびDCM中4%MeOHで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物を異性体の混合物(930mg、63%)として、固体として得た。MS(ES+)525.46[M+H]+。
ステップe)
((R,Z)−2−((4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリネート(I−39e)
80%AcOH(100mL、1397.5mmol)を化合物I−39d(930mg、1.8mmol)に加え、結果として生じた反応混合物をrtで36時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。DCM中6%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、得た粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(520mg、64%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z441.39[M+H]+。
DMF(40mL)中メタンスルホン酸(0.3mL、4.3mmol)をrtでDMF(10mL)中の化合物I−12b(800mg、2.13mmol)および3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(3.9mL、43mmol)の撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで4時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。得た粗製の化合物(1.1g)を次のステップでさらに精製せずに使用した。LCMS(ES+)m/z460.26[M+H]+。
ステップb)2−アミノ−9−((Z)−((2S)−2−(ヒドロキシメチル)−2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)シクロプロピリデン)メチル)−1H−プリン−6(9H)−オン(1b)
化合物1a(1.1g、2.4mmol)のMeOH(50mL)中撹拌溶液に、25%水性アンモニア(55mL、360mmol)をrtで加えた。反応混合物を50℃で12時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。シリカゲル上での、および15%MeOHで溶出されるカラムクロマトグラフィーで、得た粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(750mg)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z348.20[M+H]+。
ステップc)(2S)−((1R,Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)−1−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノエート(1c)
N−Boc−L−バリン(915mg、4.21mmol)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(500mg、2.43mmol)のDCM(40mL)中混合物をrtで3時間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。得た粗製生成物をDMF(60mL)に溶解し、化合物1b(650mg、1.87mmol)を加え、これに続いて4−ジメチルアミノピリジン(70mg、0.56mmol)を加えた。反応混合物をrtで16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。
ステップd)(S)−((R,Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノエート(1d)
化合物1c(900mg、1.6mmol)の80%酢酸(90mL、1.3モル)中溶液をrtで16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。DCM中10〜12%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(600mg、67%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z463.29[M+H]+。
ステップe)(S)−((S,Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)−1−((((S)−(((S)−1−オキソ−1−((2−プロピルペンチル)オキシ)プロパン−2−イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノエート(1e)
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、1.1mL、1.1mmol)を化合物1d(100mg、0.22mmol)のDMF(10mL)中溶液に滴下添加し、混合物をrtで30分間撹拌し、次いでI−4(140mg、0.26mmol)の乾燥THF(5mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物をrtで12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル上での、およびDCM中10〜12%MeOHで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(120mg、46%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z802.42[M+H]+。
ステップf)(S)−((S,Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)−1−((((S)−(((S)−1−オキソ−1−((2−プロピルペンチル)オキシ)プロパン−2−イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル2−アミノ−3−メチルブタノエート(1f−1)
および
(R)−((S,Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)−1−((((S)−(((S)−1−オキソ−1−((2−プロピルペンチル)オキシ)プロパン−2−イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル2−アミノ−3−メチルブタノエート(1f−2)
化合物1e(120mg、0.14mmol)の60%酢酸(12mL、126mmol)中溶液を90℃で5時間撹拌し、次いでrtまで戻し、減圧下で濃縮した。HPLC方法Aを使用して、得た残渣を分取HPLCで精製した。生成された残渣を別のバッチと合わせ、キラルNP HPLCで精製し、これにより2つの表題化合物、1f−1(22mg)および1f−2(8mg)を得た。
カラム/寸法 :Chiralpak IC(250×30)mm、5μ
移動相 :n−ヘキサン:EtOH(30:70)中0.2%DEA
流量 :38.0ml/分
温度 :周囲温度
波長 :270nm
作動時間 :17分
溶解度 :EtOH+DCM
充填能力/注入:5.0mg
1f−1 :LCMS(ES+)m/z702.39[M+H]+。
および
(R)−((S,Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)−1−((((S)−(((S)−3−メチル−1−オキソ−1−((S)−ペンタン−2−イルオキシ)ブタン−2−イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル2−アミノ−3−メチルブタノエート(2−1および2−2)
実施例1ステップeの通り化合物1dおよびI−3bから表題化合物を調製し、これに続いて、Boc保護された化合物のジオキサン中溶液をジオキサン中4M HClで4時間処理することによりBoc基を除去し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLC 方法Cで精製し、これに続いて立体異性体をキラル分取NP HPLCで分離した。
キラル分取NP HPLC
カラム/寸法:Chiralcel OX−H(250×30)mm、5μ
移動相 :n−ヘキサン:EtOH(50:50)中0.2%DEA
流量 :44.0ml/分
温度 :周囲温度
波長 :232nm
作動時間 :22分
溶解度 :EtOH:MeCN:IPA
充填量/注入:10.8mg
2−1 :(60mg、収率27%)LCMS(MS+)688.34[M+H]+、キラルNP HPLCによるキラル純度99.4%。
tert−ブチルマグネシウムクロリド(0.7mL、THF中1M、0.72mmol)を、rtで化合物I−19b(50mg、0.14mmol)のDMF(5mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで30分間撹拌した。次いで、化合物I−4(90mg、0.17mmol)の乾燥THF(2.5mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物をrtで2時間を撹拌し、次いで濃縮した。DCM中10%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(55mg、53%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z687.39[M+H]+。
ステップb)(S)−2−プロピルペンチル2−(((S)−(((R,Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート
および
(S,Z)−2−プロピルペンチル2−((1−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)−6−オキシド−5,7−ジオキサ−6−ホスファスピロ[2.5]オクタン−6−イル)アミノ)プロパノエート(3b−1および3b−2)
化合物3a(400mg、0.582mmol)の80%酢酸(40mL、559mmol)中溶液をrtで24時間撹拌し、次いで濃縮した。DCM中12%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、得た粗製の化合物を精製した。生成された残渣をキラル分取SFC精製にかけ、これにより2つの画分、3b−1および3b−2を得た。
カラム/寸法:Chiralpak AD−H(21×250mm)、5μ
CO2 :75.0%
共溶媒 :25.0%(100%IPA)
全流量 :60.0g/分
逆圧 :80.0バール
UV :229nm
スタック時間:10.0分
充填量/注入:5.0mg
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.2mL、1.14mmol)のDMF(2mL)中溶液を、rtで30分間の期間にわたり、(Z)−2−アミノ−9−((2,2−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロピリデン)メチル)−1H−プリン−6(9H)−オン(150mg、0.57mmol)およびI−6(0.31g、0.62mmol)のDMF(3mL)中撹拌懸濁液に滴下添加した。混合物をrtで3時間撹拌し、次いで水性NaHCO3(10mL)で希釈し、DCM(25mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。DCM中5%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。適当な画分をプールし、濃縮し、方法Cを使用して分取HPLCで精製し、これにより表題化合物(18mg、6.6%)をP異性体の混合物として得た。LCMS(ES+)m/z481.25[M+H]+。
(Z)−2−アミノ−9−((2,2−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロピリデン)メチル)−1H−プリン−6(9H)−オン(0.1g、0.38mmol)およびI−8b(0.2g、0.38mmol)のDMF(10mL)中撹拌懸濁液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.12mL、0.760mmol)のDMF(5mL)中溶液をrtで30分間の期間にわたり滴下添加した。混合物を3時間撹拌し、次いで水性NaHCO3(5mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。DCM中5%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。方法Aを使用して、生成された残渣を分取HPLCで精製し、これにより表題化合物(12mg)をP立体異性体の混合物として得た。LCMS(ES+)509.32[M+H]+。
および
((S,Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)−1−((((S)−(((S)−1−オキソ−1−((S)−ペンタン−2−イルオキシ)プロパン−2−イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチルイソブチレート(6−1および6−2)
tert−ブチルマグネシウムクロリド(2.7mL、THF中1M、2.700mmol)をI−11(180mg、0.540mmol)のDMF(20mL)中溶液に滴下添加した。混合物をrtで20分間撹拌し、次いでI−9b(312mg、0.648mmol)の乾燥THF(20mL)中溶液を滴下添加した。混合物をrtで2時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を別のバッチと合わせ、MeOH中7%DCMで溶出されるCombiフラッシュ装置を使用してカラムクロマトグラフィーで精製した。適当な画分をプールし、濃縮し、方法Bを使用して残渣を分取HPLCで精製した。適当な画分をプールし、濃縮した。キラルHPLCは2つのエナンチオマーを示し、これらを分取SFCで分離した。
6−1:LCMS(ES+)m/z631.30[M+H]+。キラルHPLCは99.9%純度を示した。
6−2:LCMS(ES+)m/z631.30[M+H]+。キラルHPLCは99.8%純度を示した。
カラム/寸法:Chiralcel OX−H(30×250mm)、5μ
CO2 :50.0%
共溶媒 :50.0%(100%IPA)
全流量 :90.0g/分
逆圧 :100.0バール
UV :214nm
スタック時間:12.6分
充填量/注入:13.0mg
および
(S)−(S)−ペンタン−2−イル2−(((S)−(((S,Z)−1−((((R)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)オキシ)メチル)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)シクロプロピル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)−4−メチルペンタノエート(7−1および7−2)
表題化合物は、実施例1ステップeおよびfの通り、化合物1dおよびI−7bから調製したが、ただし、最終化合物の精製/分離が以下で実施されたことが異なる。
1)分取HPLC 方法C
2)分取キラルNP HPLCによる異性体の分離
3)画分2を分取HPLC 方法Cで精製した
分取キラルNP HPLC
カラム/寸法:Chiralcel OX−H(250×30)mm、5μ
移動相:n−ヘキサン:EtOH(55:45)中0.2%DEA
流量:42.0ml/分
温度:周囲温度
波長:232nm
作動時間:22分
溶解度:EtOH
充填量/注入:8.1mg
7−1:LCMS(ES+)m/z702.35[M+H]+、キラルNP HPLCによるキラル純度99.96%。
および
(S)−(S)−ペンタン−2−イル2−(((S)−(((R,Z)−1−(アセトキシメチル)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)シクロプロピル)メトキシ)(4−ブロモフェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートプロパノエート(8−1および8−2)
実施例1ステップeに記載されている方法に従い、(Z)−(2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチルアセテートとI−5を反応させた。方法Aを使用して、生成された化合物を分取HPLCで精製した。ラセミ混合物をSFCで分離し、これにより2つの異性体を別個の化合物として得た。
8−1:収率2.7%、キラルHPLCによるキラル純度98.82%、LCMS(ES+)m/z681.16[M+H]+。
8−2:収率3.2%、キラルHPLCによるキラル純度99.7%、LCMS(ES+)m/z681.16[M+H]+。
分取SFCの条件
カラム/寸法:Chiralpak AD−H(30×250mm)、5μ
CO2 :50.0%
共溶媒 :50.0%(EtOH中0.5%ジエチルアミン)
全流量 :90.0g/分
逆圧 :90.0バール
UV :214nm
スタック時間:9.4分
充填量/注入:11.0mg
実施例9
および
(S)−(S)−ペンタン−2−イル2−(((S)−(((R,Z)−1−(アセトキシメチル)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)シクロプロピル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート
(9−1および9−2)
実施例1ステップeに記載されている方法に従い、(Z)−(2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチルアセテートとI−3bを反応させた。方法Dを使用して、生成された化合物を分取HPLCで精製した。ラセミ混合物を分取SFCで分離し、これにより2つの異性体を別個の化合物として得た。
9−1:収率6.0%、キラルHPLCによるキラル純度98.07%、LCMS(ES+)m/z631.30[M+H]+。
9−2:収率6.0%、キラルHPLCによるキラル純度98.9%、LCMS(ES+)m/z631.30[M+H]+。
分取SFCの条件
カラム/寸法:Chiralcel OX−H(30×250mm)、5μ
CO2 :60.0%
共溶媒 :40.0%(100%MeOH)
全流量 :90.0g/分
逆圧 :100.0バール
UV :214nm
スタック時間:5.5分
充填量/注入:3.0mg
および
(S)−(S)−ペンタン−2−イル2−(((S)−(((R,Z)−1−(アセトキシメチル)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)シクロプロピル)メトキシ)(4−ブロモフェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(10−1および10−2)
実施例1ステップeに記載されている方法に従い、(Z)−(2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチルアセテートとI−18bを反応させた。方法Dを使用して、生成された化合物を分取HPLCで精製した。ラセミ混合物を分取SFCで分離し、これにより2つの異性体を別個の化合物として得た。
10−1:収率5.1%、分析用SFCによるキラル純度99.9%、LCMS(ES+)m/z723.22および725.20[M+H]+。
10−2:収率8.0%、分析用SFCによるキラル純度99.34%、LCMS(ES+)m/z723.19および725.20[M+H]+。
分取SFCの条件
カラム/寸法:Chiralcel OX−H(30×250mm)、5μ
CO2 :60.0%
共溶媒 :40.0%(100%EtOH)
全流量 :90.0g/分
逆圧 :100.0バール
UV :214nm
スタック時間:6.2分
充填量/注入:9.1mg
および
((R,Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)−1−((((S)−(((S)−1−オキソ−1−((2−プロピルペンチル)オキシ)プロパン−2−イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチルブチレート(11−1および11−2)
実施例1ステップeに記載されている方法に従いI−27とI−4を反応させた。方法Aを使用して、生成された化合物を分取HPLCで精製した。ラセミ混合物を分取SFCで分離し、これにより2つの異性体を別個の化合物として得た。
11−1:収率4.2%、SFCによるキラル純度99.95%、LCMS(ES+)m/z673.33[M+H]+。
カラム/寸法:Chiralcel OX−H(30×250mm)、5μ
CO2 :50.0%
共溶媒 :50.0%(100%IPA)
全流量 :90.0g/分
逆圧 :100.0バール
UV :214nm
スタック時間:23.0分
充填量/注入:28.0mg
実施例12
および
((R,Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)−1−((((S)−(4−ブロモフェノキシ)(((S)−1−オキソ−1−((S)−ペンタン−2−イルオキシ)プロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチルブチレート(12−1および12−2)
実施例1ステップeに記載されている方法に従い、I−27とI−5を反応させた。方法Dを使用して、生成された化合物を分取HPLCで精製した。ラセミ混合物を分取SFCで分離し、これにより2つの異性体を別個の化合物として得た。
12−1:収率3.5%、分析用SFCによるキラル純度99.48%、LCMS(ES+)m/z709.41および711.35[M+H]+。
カラム/寸法:Chiralpak AD−H(30×250mm)、5μ
CO2 :60.0%
共溶媒 :40.0%(100%EtOH)
全流量 :70.0g/分
逆圧 :90.0バール
UV :219nm
スタック時間:10.5分
充填量/注入:5.1mg
および
(S)−2−プロピルペンチル2−(((S)−(((R,Z)−1−(アセトキシメチル)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)シクロプロピル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(13−1および13−2)
実施例1ステップeに記載されている方法に従い、(Z)−(2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチルアセテートとI−4を反応させた。生成された化合物を分取HPLCで精製した。ラセミ混合物を分取SFCで分離し、これにより2つの異性体を別個の化合物として得た。
13−1:収率14%、分析用SFCによるキラル純度96.88%、LCMS(ES+)m/z645.35[M+H]+。
カラム/寸法:Chiralpak IC(21×250mm)、5μ
CO2 :75.0%
共溶媒 :25%(100%IPA)
全流量 :70.0g/分
逆圧 :100.0バール
UV :227nm
スタック時間:7.0分
充填量/注入:3.0mg
(Z)−(2−((2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)シクロプロパン−1,1−ジイル)ジメタノール(700mg、2.22mmol)のDMF(70mL)中撹拌溶液に、オルト酢酸トリメチル(1.15ml、8.90mmol)およびpTSA(425mg、2.23mmol)をrtで加えた。反応混合物をrtで3時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を80%酢酸(水性、100mL)に取り、混合物をrtで3時間撹拌し、次いで濃縮した。DCM中4.5%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。方法Cを使用して、生成された化合物を分取HPLCで精製し、これにより表題化合物(180mg、24%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z345.31[M+H]+。
ステップb)(2S)−2−プロピルペンチル2−(((S)−(((Z)−1−(アセトキシメチル)−2−((2−アミノ−6−シクロプロピルアミノ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)シクロプロピル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(14b)
14a(50mg、0.14mmol)の乾燥THF(4mL)中溶液に、tert−ブチルマグネシウムクロリド(0.8mL、THF中1M、0.8mmol)を5分間滴下添加した。混合物をrtで30分間撹拌し、次いで乾燥THF(2mL)中I−4(92mg、0.18mmol)を滴下添加した。反応混合物をrtで2時間撹拌し、次いで濃縮した。DCM中8%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。適当な画分をプールし、濃縮した。方法Dを使用して、生成された残渣を分取HPLCで精製し、これにより表題化合物(10mg、10%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z684.45[M+H]+。
および
(R)−((S,Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチレン)−1−((((S)−(((S)−1−オキソ−1−((S)−ペンタン−2−イルオキシ)プロパン−2−イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル2−アミノ−3−メチルブタノエート(15−1)および(15−2)
表題化合物は、実施例1ステップeおよびfの通り、化合物1dおよびI−9bから調製したが、ただし、最終化合物の精製/分離を以下で実施したことが異なる。
1)分取キラルNP HPLCにより、第1(15−1)および第2の画分(15−2)を得た。
2−1)第1の画分を同じ化合物の別のバッチと合わせ、分取HPLC 方法Cで精製した。
2−2)第2の画分を同じ化合物の別のバッチと合わせ、分取HPLC 方法Aで精製した。
3)第2の画分を分取キラルNP HPLCで精製した。
分取NP HPLC
カラム/寸法:Chiralcel OX−H(250×30)mm、5μ
移動相:n−ヘキサン:EtOH(45:55)中0.2%DEA
流量:38.0ml/分
温度:周囲温度
波長:270nm
作動時間:24分
溶解度:EtOH
充填量/注入:9.7mg
15−1:LCMS(ES+)m/z660.33[M+H]+、キラルNP HPLCによるキラル純度99.2%。
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、2.6mL、2.6mmol)を10分間の期間にわたり化合物I−28k(150mg、0.51mmol)のDMF(15mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで30分間撹拌し、次いで乾燥THF(10mL)中の化合物I−4(322mg、0.6mmol)を10分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで4時間撹拌し、次いで濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、DCM中8〜10%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Cを使用して、生成された生成物を分取HPLCでさらに精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(ピーク1)(9mg)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z633.53[M+H]+。
カラム/寸法:Chiralpak IC(30×250mm)、5μ
CO2 :50.0%
共溶媒 :50.0%(100%イソプロパノール)
全流量 :90.0g/分
逆圧 :100.0バール
UV :214nm
スタック時間:14.0分
充填量/注入:7.0mg
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、5mL、5.0mmol)を、5分間の期間にわたり化合物I−13b(350mg、1mmol)のDMF(35mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで30分間撹拌し、次いで乾燥THF(17mL)中の化合物I−4(633mg、1.2mmol)を5分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌し、次いで濃縮し、生成された粗製の化合物を合わせ、DCM中10%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、これにより表題化合物(250mg)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z687.29[M+H]+。
ステップb)2−プロピルペンチル((S)−(((S,Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)−L−アラニネート(17b)
80%AcOH(104.2mL、1455.7mmol)を化合物17a(250mg、0.4mmol)に加え、結果として生じた反応混合物をrtで48時間撹拌し、次いで濃縮した。DCM中12%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、得た粗製の化合物を精製した。方法Aを使用して、生成された生成物を分取HPLCでさらに精製し、これにより表題化合物(110mg、42%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z603.48[M+H]+。
ステップc)((((S,Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−アラニン(17c)
化合物17b(40mg、0.07mmol)のEt3N(1mL)および水(0.25mL)中溶液を50℃で46時間撹拌した。方法Gを使用して、反応混合物を凍結乾燥し、分取HPLCで精製し、これにより表題化合物(15mg)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z603.48[M+H]+。
ステップd)リチウム((((S,Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)オキシドホスホリル)−L−アラニネート(17d)
Dowex 50 WX4−200イオン交換樹脂を、カラム(2×10cm)に取り、無色の溶離液が得られるまで水:MeOH(1:1、100mL)で洗浄し、次いでMilli Q水(100mL)で洗浄して、MeOHを洗い流した。酸性pHが達成されるまでイオン交換樹脂を0.5M硫酸(50mL)で再度溶出し、中性pHになるまで水(200mL)で洗浄した。塩基性pHが達成されるまでイオン交換樹脂を1M水酸化リチウム(50mL)で再度溶出し、中性pHになるまで水(200mL)で洗浄した。化合物17c(13mg、0.031mmol)のMilli Q水(2mL)中溶液を、上記の新たに調製したDowex Li+カラムに通した。適当な画分を凍結乾燥し、これにより表題化合物(8mg)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z415.30[M+H]+。
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、1.5mL、1.5mmol)を、15分間の期間にわたり化合物I−11a(210mg、0.63mmol)のDMF(25mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで20分間撹拌し、次いで乾燥THF(10mL)中の化合物I−1(308mg、0.66mmol)を5分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、DCM中7%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Dを使用して、生成された生成物を分取HPLCでさらに精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(ピーク2)(67mg、17%)で固体として得た。LCMS(ES+)m/z617.46[M+H]+。
カラム/寸法:Chiralpak IE(30×250mm)、5μ
CO2 :65.0%
共溶媒 :35.0%(EtOH中0.5%DEA)
全流量 :90.0g/分
逆圧 :100.0バール
UV :214nm
スタック時間:8.0分
溶解度:30mLのアセトニトリル+5mLのMeOH
充填量/注入:10.0mg
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、2.3mL、2.3mmol)を、rtで10分間の期間にわたり化合物I−11(300mg、0.9mmol)のDMF(15mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで30分間撹拌し、次いで乾燥THF(10mL)中の化合物I−29c(552mg、1.0mmol)を10分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、DCM中8%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Dを使用して、生成された生成物を分取HPLCでさらに精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(ピーク2)(90mg)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z707.70[M+H]+。
カラム/寸法:Lux Cellulose−2(250×30)mm、5μ
CO2 :60.0%
共溶媒 :40.0%(MeOH)
全流量 :90.0g/分
逆圧 :100.0バール
UV :214nm
スタック時間:13.0分
充填量/注入:15.62mg
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、2.1mL、2.1mmol)を、15分間の期間にわたりrtで化合物I−11(300mg、0.9mmol)のDMF(25mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで20分間撹拌し、次いで乾燥THF(10mL)中の化合物I−30c(566mg、1.0mmol)を5分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、DCM中8%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Dを使用して、生成された生成物を分取HPLCでさらに精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製した。不純な化合物をキラルSFCで再度精製し、これにより表題化合物(ピーク2)(75mg、11%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z721.64[M+H]+。
カラム/寸法 :Chiralpak IE(30×250mm)、5μ
全流量 :40.0mL/分
スタック時間 :11.0分
溶解度 :30mLのアセトニトリル+5mLのMeOH
充填量/注入 :17.3mg
分取SFCの条件2:
カラム/寸法 :Chiralpak IA(30×250mm)、5μ
CO2 :70.0%
共溶媒 :30.0%(100%EtOH)
全流量 :90.0g/分
逆圧 :100.0バール
UV :214nm
スタック時間 :6.5分
充填量/注入 :20mg
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、1.4mL、2.1mmol)を、rtで3分間の期間にわたり化合物I−11(200mg、0.6mmol)のDMF(15mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで20分間撹拌し、次いで乾燥THF(8mL)中の化合物I−31c(360mg、0.7mmol)を5分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、DCM中8%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Fを使用して、生成された生成物を分取HPLCでさらに精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製した。不純な異性体をキラルSFCで再度精製し、これにより表題化合物(ピーク2)(7.5mg)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z687.71[M+H]+。
カラム/寸法:Chiralpak AD−H(30×250mm)、5μ
CO2 :80.0%
共溶媒 :20.0%(100%EtOH)
全流量 :60.0g/分
逆圧 :100.0バール
UV :214nm
スタック時間:13分
充填量/注入:4.1mg
分取SFCの条件2
カラム/寸法:Chiralpak AD−H(30×250mm)、5μ
CO2 :75.0%
共溶媒 :25.0%(100%EtOH)
全流量 :70.0g/分
逆圧 :90.0バール
UV :230nm
スタック時間:6.5分
充填量/注入:2mg
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、4.3mL、4.3mmol)を、rtで5分間の期間にわたり化合物I−19b(300mg、0.9mmol)のDMF(33mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで45分間撹拌し、次いで乾燥THF(17mL)中の化合物I−4(545mg、1.01mmol)を10分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、DCM中7%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、これにより表題化合物(250mg)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z687.71[M+H]+。粗生成物を次のステップでさらに精製せずに使用した。
ステップb)2−プロピルペンチル((S)−(((Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)−L−アラニネート(22b)
80%AcOH(105mL、1455.7mmol)を22a(250mg、0.4mmol)に加え、結果として生じた反応混合物をrtで24時間撹拌し、次いで濃縮した。DCM中12%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、得た粗製の化合物を精製した。粗生成物を次のステップでさらに精製せずに使用した。
ステップc)((Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)メチレン)−1−((((S)−(((S)−1−オキソ−1−((2−プロピルペンチル)オキシ)プロパン−2イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチルステアレート(22c)
DCC(154mg、0.75mmol)およびDMAP(6mg、0.1mmol)を、rtで化合物22b(100mg、0.17mmol)およびステアリン酸(142mg、0.5mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に加えた。結果として生じた反応混合物をrtで20時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製の化合物をシリカゲル上での、およびDCM中5%MeOHで溶出されるカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Dを使用して、得た化合物を分取HPLCでさらに精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(ピーク1)(7mg、5%)を固体として得た。MS(ES+)869.77[M+H]+。
リン中心の(S)立体配置は文献報告に基づき定義された。
検証されても(または)証明されてもいないが、キラル純度の損失は想定されていない。
カラム/寸法:Chiralpak AD−H(30×250mm)、5μ
CO2 :75.0%
共溶媒 :25.0%(IPA)
全流量 :60.0g/分
逆圧 :100.0バール
UV :214nm
スタック時間:10分
充填量/注入:3.5mg
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、0.7mL、0.7mmol)を、rtで15分間の期間にわたり化合物I−32(65mg、0.14mmol)のDMF(10mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで40分間撹拌し、次いで乾燥THF(5mL)中の化合物I−30c(97mg、0.17mmol)を15分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、DCM中5%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(65mg)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z850.85[M+H]+。粗生成物を次のステップでさらに精製せずに使用した。
ステップb)((Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)メチレン)−1−((((S)−(((S)−1−(2−エチルブトキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチルL−バリネート(23b)
60%AcOH(13mL、129mmol)を、化合物23a(130mg、0.15mmol)に加え、結果として生じた反応混合物を90℃で5時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。方法Dを使用して、得た粗製の化合物を分取HPLCで精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(18mg)を固体として得た。MS(ES+)750.71[M+H]+。
カラム/寸法 :Chiralcel OX−H(250×30)mm、5μ
移動相A :n−ヘキサン中0.2%DEA
移動相B :EtOH
流量 :42.0ml/分
移動相A :移動相Bの%:55:45
温度 :周囲温度
波長 :230nm
スタック時間 :16分
注入回数:5
充填能力/注入 :10.0mg
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、2.9mL、2.9mmol)をrtで5分間の期間にわたり化合物I−19b(200mg、0.6mmol)のDMF(30mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで45分間撹拌し、次いで乾燥THF(15mL)中の化合物I−9b(333mg、0.7mmol)を、10分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、DCM中5%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(200mg)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z645.64[M+H]+。粗生成物を次のステップでさらに精製せずに使用した。
ステップb)(S)−ペンタン−2−イル((S)−(((Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)−L−アラニネート(24b)
80%AcOH(88.8mL、1240.6mmol)を化合物25a(200mg、0.3mmol)に加え、結果として生じた反応混合物をrtで24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。DCM中12%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、得た粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(85mg、46%)を固体として得た。MS(ES−)559.58[M−H]−。
ステップc)((Z)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)メチレン)−1−((((S)−(((S)−1−オキソ−1−(((S)−ペンタン−2−イル)オキシ)プロパン−2−イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチルステアレート(24c)
DCC(141mg、0.7mmol)およびDMAP(6mg、0.05mmol)を、rtで化合物24b(85mg、0.15mmol)およびステアリン酸(130mg、0.5mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に加えた。結果として生じた反応混合物をrtで16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル上での、およびDCM中5%MeOHで溶出されるカラムクロマトグラフィーで粗製の化合物を精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(8mg)を固体として得た。MS(ES+)827.71[M+H]+。
カラム/寸法:Lux Cellulose−2(250×30)mm、5μ
CO2 :55.0%
共溶媒 :45.0%(MeOH)
全流量 :70.0g/分
逆圧 :90.0バール
UV :227nm
スタック時間:13.1分
充填量/注入:7.1mg
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、1.4mL、1.4mmol)を、rtで10分間の期間にわたり化合物I−28k(80mg、0.27mmol)のDMF(10mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで30分間撹拌し、次いで乾燥THF(5mL)中の化合物I−30c(187mg、0.33mmol)を10分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、DCM中6%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製した。得た化合物を別のバッチと合わせ、方法Dを使用して分取HPLCでさらに精製した。純粋な化合物をキラルSFC(2回)でさらに精製し、これにより表題化合物(ピーク2)(26mg、14%)を固体として得た。MS(ES+)681.66[M+H]+。
カラム/寸法:Chiralpak AS−H(30×250mm)、5μ
CO2 :70.0%
共溶媒 :30.0%(EtOH)
全流量 :60.0g/分
逆圧 :90.0バール
UV :214nm
スタック時間:8.8分
充填量/注入:10.9mg
分取SFCの条件2:
カラム/寸法:Lux Cellulose−2(250×30)mm、5μ
CO2 :75.0%
共溶媒 :25.0%(MeOH)
全流量 :70.0g/分
逆圧 :90.0バール
UV :214nm
スタック時間:5.0分
充填量/注入:1.5mg
POCl3(0.5mL、0.53mmol)を、I−13R(100mg、0.27mmol)のトリエチルホスフェート(0.07mL、3.8mmol)中懸濁液に0℃で加え、0℃で4時間撹拌した。上記反応混合物に、トリブチルアミン(0.07mL、0.3mmol)を加え、これに続いてトリブチルアンモニウムピロホスフェート(731mg、1.33mmol)のDMF(2mL)中溶液を加え、0℃で30分間およびrtで1時間撹拌した。水酸化アンモニウム溶液(10mL、65mmol)を加え、撹拌をrtで16時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥した。方法Hを使用して、粗製の化合物を分取HPLCで精製した。残渣はジホスフェートおよびトリホスフェート化合物を含有し、方法Iを使用して分取HPLCで再度精製した。方法Iを使用して不純な化合物を分取HPLCでさらに精製した。方法Iを使用して、得た不純な表題化合物を分取HPLCでさらに精製し、これにより表題化合物(25mg)を固体として得た。MS(ES+)504.31[M+H]+。
ステップb)リチウム(S,Z)−(2−((2−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチルトリホスフェート(26b)
Dowex 50 WX8水素形態イオン交換樹脂をカラム(2×10cm)に取り、無色の溶離液が得られるまで水:MeOH(1:1、100mL)で洗浄し、次いでMilli Q水(100mL)で洗浄して、MeOHを洗い流した。酸性pHになるまでイオン交換樹脂を0.5M硫酸(50mL)で再度溶出し、中性pHが観察されるまで水(200mL)で洗浄した。塩基性pHになるまでイオン交換樹脂を1M水酸化リチウム(50mL)で再度溶出し、中性pHになるまで水(200mL)で洗浄した。化合物26a(25mg、0.05mmol)のMilli Q水(3mL)中溶液を、上記の新たに調製したDowex LI+カラムに通した。適当な画分を凍結乾燥し、これにより表題化合物(15mg)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z504.27[M+H]+。
POCl3(0.5mL、0.53mmol)を、I−13R(100mg、0.27mmol)のトリエチルホスフェート(0.07mL、3.8mmol)中懸濁液に0℃で加え、0℃で4時間撹拌した。上記反応混合物に、トリブチルアミン(0.07mL、0.3mmol)を加え、これに続いてトリブチルアンモニウムピロホスフェート(731mg、1.33mmol)のDMF(2mL)中溶液を加え、0℃で30分間およびrtで1時間撹拌した。水酸化アンモニウム溶液(10mL、65mmol)を加え、撹拌をrtで16時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥した。方法Hを使用して、粗製の化合物を分取HPLCで精製した。残渣はジホスフェートおよびトリホスフェート化合物を含有したので、方法Iを使用して、分取HPLCで再度精製した。方法Iを使用して、不純な化合物を分取HPLCでさらに精製した。方法Iを使用して、得た不純な表題化合物を分取HPLCでさらに精製し、これにより表題化合物(15mg)を固体として得た。MS(ES+)424.30[M+H]+。
ステップb)リチウム(S,Z)−(2−((2−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチルジホスフェート(27b)
Dowex 50 WX8水素形態(50〜100メッシュ)イオン交換樹脂をカラム(2×10cm)に取り、無色の溶離液が得られるまで水:MeOH(1:1、100mL)で洗浄し、次いでMilli Q水(100mL)で洗浄して、MeOHを洗い流した。酸性pHになるまでイオン交換樹脂を0.5M硫酸(50mL)で再度溶出し、中性pHが観察されるまで水(200mL)で洗浄した。塩基性pHになるまでイオン交換樹脂を1M水酸化リチウム(50mL)で再度溶出し、中性pHになるまで水(200mL)で洗浄した。化合物27a(15mg、0.04mmol)のMilli Q水(3mL)中溶液を上記の新たに調製したDowex Li+カラムに通した。適当な画分を凍結乾燥し、これにより表題化合物(13mg)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z424.34[M+H]+。
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、3.4mL、3.4mmol)を、rtで10分間の期間にわたり化合物I−28k(200mg、0.7mmol)のDMF(15mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで30分間撹拌し、次いで乾燥THF(10mL)中の化合物I−9b(394mg、0.82mmol)を10分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、DCM中4%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製した。方法Gを使用して、得た化合物を分取HPLCでさらに精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(ピーク2)(36mg、9%)を固体として得た。MS(ES+)591.60[M+H]+。
カラム/寸法:Chiralpak AD−H(30×250mm)、5μ
CO2 :80.0%
共溶媒 :20.0%(IPA)
全流量 :70.0g/分
逆圧 :90.0バール
UV :214nm
スタック時間:9.7分
充填量/注入:7.0mg
実施例29
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、4.3mL、4.3mmol)を、rtで10分間の期間にわたり化合物I−33a(250mg、0.9mmol)のDMF(20mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで30分間撹拌し、次いで乾燥THF(10mL)中の化合物I−9b(492mg、1.02mmol)を10分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、DCM中4%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製した。方法Gを使用して、得た化合物を分取HPLCでさらに精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(ピーク1)(45mg、9%)を固体として得た。MS(ES+)591.57[M+H]+。
カラム/寸法:Chiralpak AD−H(30×250mm)、5μ
CO2 :90.0%
共溶媒 :10.0%(MeOH)
全流量 :70.0g/分
逆圧 :90.0バール
UV :214nm
スタック時間:10.5分
充填量/注入:6.9mg
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、3.8mL、3.8mmol)を、rtで10分間の期間にわたり化合物I−27(250mg、0.8mmol)のDMF(20mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで40分間撹拌し、次いで乾燥THF(10mL)中の化合物I−9b(433mg、0.9mmol)を15分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、DCM中5%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製した。方法Gを使用して、得た化合物を分取HPLCでさらに精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(ピーク1)(28mg)を固体として得た。MS(ES+)631.62[M+H]+。
カラム/寸法:Chiralcel−OX−H(250×30)mm、5μ
CO2 :65.0%
共溶媒 :35.0%(EtOH)
全流量 :70.0g/分
逆圧 :90.0バール
UV :214nm
スタック時間:9.2分
充填量/注入:6.3mg
POCl3(0.1mL、0.84mmol)を、I−14(140mg、0.42mmol)のトリエチルホスフェート(1.6mL、9.3mmol)中懸濁液に0℃で加え、0℃で2時間撹拌した。トリエチル炭酸水素アンモニウム緩衝液(1M、pH=8)(8mL)を0℃で加えることにより、過剰のPOCl3をクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。方法Aを使用して、粗製の化合物を分取HPLCで精製し、これにより表題化合物(65mg、37%)を固体として得た。MS(ES+)414.44[M+H]+。
ステップb)リチウム(S,Z)−(2−((2−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)メチレン)−1−((イソブチリルオキシ)メチル)シクロプロピル)メチルホスフェート(31b)
Dowex 50 WX8水素形態(50〜100メッシュ)イオン交換樹脂をカラム(2×10cm)に取り、無色の溶離液が得られるまで水:MeOH(1:1、100mL)で洗浄し、次いでMilli Q水(100mL)で洗浄して、MeOHを洗い流した。酸性pHになるまでイオン交換樹脂を0.5M硫酸(50mL)で再度溶出し、中性pHが観察されるまで水(200mL)で洗浄した。塩基性pHになるまでイオン交換樹脂を1M水酸化リチウム(50mL)で再度溶出し、中性pHになるまで水(200mL)で洗浄した。化合物31a(55mg、0.13mmol)のMilli Q水(10mL)中溶液を、上記の新たに調製したDowex Li+カラムに通した。適当な画分を凍結乾燥し、これにより表題化合物(55mg、93%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z414.37[M+H]+。
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、1.7mL、1.7mmol)を、rtで10分間の期間にわたり化合物I−33a(100mg、0.34mmol)のDMF(20mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで30分間撹拌し、次いで乾燥THF(10mL)中の化合物I−4(214mg、0.4mmol)を10分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、DCM中5%MeOHで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Gを使用して、得た化合物を分取HPLCでさらに精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(ピーク1)(20mg)を固体として得た。MS(ES+)633.72[M+H]+。
カラム/寸法:Chiralpak IC(30×250mm)、5μ
CO2 :50.0%
共溶媒 :50.0%(イソプロパノール)
全流量 :70.0g/分
逆圧 :100.0バール
UV :214nm
スタック時間:9.3分
充填量/注入:4.95mg
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、1mL、1mmol)を、rtで15分間の期間にわたり化合物I−32(90mg、0.2mmol)のDMF(20mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで40分間撹拌し、次いで乾燥THF(10mL)中の化合物I−4(126mg、0.23mmol)を15分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、DCM中5%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製し、これにより表題化合物(70mg、37%)を固体として得た。MS(ES+)816.89[M+H]+。
ステップb)2−エチルブチル((S)−(((Z)−1−(((L−バリル)オキシ)メチル)−2−((2−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)メチレン)シクロプロピル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)−L−ロイシネート(33b)
60%AcOH(9mL、92.7mmol)を化合物33a(90mg、0.11mmol)に加え、結果として生じた反応混合物を90℃で5時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。方法Gを使用して、得た化合物を分取HPLCでさらに精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(ピーク1)(10mg、12%)を固体として得た。MS(ES+)716.51[M+H]+。
カラム/寸法:Chiralpak IG(30×250mm)、5μ
CO2 :70.0%
共溶媒 :30.0%(EtOH中0.5%DEA)
全流量 :70.0g/分
逆圧 :100.0バール
UV :214nm
スタック時間:15分
充填量/注入:3.5mg
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、3.4mL、3.4mmol)を、rtで10分間の期間にわたり化合物I−28k(200mg、0.7mmol)のDMF(15mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで30分間撹拌し、次いで乾燥THF(8mL)中の化合物I−4(403mg、0.8mmol)を10分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、DCM中8%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、生成された粗製の化合物を精製した。方法Gを使用して、得た化合物を分取HPLCでさらに精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(ピーク2)(56mg、12%)を固体として得た。MS(ES+)647.69[M+H]+。
カラム/寸法 :Chiralpak−IA(250×30)mm、5μ
移動相A :n−ヘキサン
移動相B :イソプロパノール
流量 :42.0ml/分
移動相A :移動相Bの%:50:50
温度 :周囲温度
波長 :298nm
スタック時間 :10分
注入回数 :6
充填能力/注入:24.16mg
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、1.9mL、1.9mmol)を、rtで5分間の期間にわたり化合物I−11(125mg、0.4mmol)のDMF(8mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで20分間撹拌し、次いで乾燥THF(4mL)中の化合物I−34c(257mg、0.4mmol)を5分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、DCM中5%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Hを使用して、得た化合物を分取HPLCでさらに精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(ピーク1)(51mg)を固体として得た。MS(ES+)773.80[M+H]+。
カラム/寸法:Chiralcel OX−H(250×30)mm、5μ
CO2 :65.0%
共溶媒 :35.0%(EtOH)
全流量 :70g/分
逆圧 :90.0バール
UV :214nm
スタック時間:13.7分
充填量/注入:5.6mg
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、4.5mL、4.5mmol)を、rtで5分間の期間にわたり化合物I−11(300mg、0.9mmol)のDMF(18mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで20分間撹拌し、次いで乾燥THF(9mL)中の化合物I−2(490mg、1.0mmol)を5分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、DCM中7%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Dを使用して、得た化合物を分取HPLCでさらに精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(ピーク2)(62mg)を固体として得た。MS(ES+)645.64[M+H]+。
カラム/寸法:Chiralpak AD−H(30×250mm)、5μ
CO2 :70.0%
共溶媒 :30.0%(EtOH)
全流量 :70.0g/分
逆圧 :90.0バール
UV :214nm
スタック時間:11.8分
充填量/注入:12mg
POCl3(0.03mL、0.34mmol)を、I−36a(50mg、0.17mmol)のトリエチルホスフェート(0.64mL、3.8mmol)中懸濁液に0℃で加え、0℃で2時間撹拌した。上記反応混合物に、トリエチル炭酸水素アンモニウム緩衝液(1M、pH=8)(2mL)を0℃で加え、凍結乾燥した。方法Cを使用して、粗製の化合物を分取HPLCで精製し、これにより表題化合物(15mg、23%)を固体として得た。MS(ES+)374.27[M+H]+。
ステップb)リチウム(S,Z)−(2−((4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)メチレン)−1−((イソブチリルオキシ)メチル)シクロプロピル)メチルホスフェート(37b)
Dowex 50 WX8水素形態(50〜100メッシュ)イオン交換樹脂をカラム(2×10cm)に取り、無色の溶離液が得られるまで水:MeOH(1:1、100mL)で洗浄し、次いでMilli Q水(100mL)で洗浄して、MeOHを洗い流した。酸性pHになるまでイオン交換樹脂を0.5M硫酸(25mL)で再度溶出し、中性pHが観察されるまで水(100mL)で洗浄した。塩基性pHになるまでイオン交換樹脂を1M水酸化リチウム(25mL)で再度溶出し、中性pHになるまで水(100mL)で洗浄した。化合物37a(15mg、0.04mmol)のMilli Q水(1mL)中溶液を、上記の新たに調製したDowex LI+カラムに通した。適当な画分を凍結乾燥し、これにより表題化合物(15mg、96%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z374.42[M+H]+。
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、1.44mL、1.44mmol)を、rtで2分間の期間にわたり化合物I−35(100mg、0.3mmol)のDMF(10mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで30分間撹拌し、次いで乾燥THF(5mL)中の化合物I−4(181mg、0.35mmol)を5分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、DCM中10%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Aを使用して、得た化合物を分取HPLCでさらに精製し、これにより表題化合物(15mg)を固体として得た。MS(ES+)687.75[M+H]+。
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、4mL、4.0mmol)を、rtで5分間の期間にわたり化合物I−37c(250mg、0.8mmol)のDMF(12mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで20分間撹拌し、次いで乾燥THF(6mL)中の化合物I−4(462mg、0.9mmol)を5分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、DCM中4%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Bを使用して、得た化合物を分取HPLCでさらに精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(ピーク2)(70mg)を固体として得た。MS(ES+)651.69[M+H]+。
カラム/寸法:(R,R)WHELK−01(250×30)mm、5μ
CO2 :75.0%
共溶媒 :25.0%(EtOH)
全流量 :100.0g/分
逆圧 :100.0バール
UV :214nm
スタック時間:8.5分
充填量/注入:22mg
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、3.2mL、3.2mmol)を、rtで10分間の期間にわたり化合物I−38(200mg、0.64mmol)のDMF(20mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで30分間撹拌し、次いで乾燥THF(10mL)中の化合物I−4(403mg、0.8mmol)を10分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、DCM中4%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。方法Aを使用して、得た化合物を分取HPLCでさらに精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、これにより表題化合物(36mg)を固体として得た。MS(ES+)651.73[M+H]+。
カラム/寸法:Chiralpak AD−H(30×250mm)、5μ
CO2 :85.0%
共溶媒 :15.0%(100%IPA)
全流量 :70.0g/分
逆圧 :90.0バール
UV :214nm
スタック時間:6.0分
充填量/注入:8.9mg
tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、1.8mL、1.8mmol)を、rtで5分間の期間にわたり化合物I−39e(150mg、0.34mmol)のDMF(10mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物をrtで20分間撹拌し、次いで乾燥THF(5mL)中の化合物I−31c(201mg、0.4mmol)を5分間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物をrtで3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成された粗製の化合物を別のバッチと合わせ、DCM中4%MeOHで溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、これにより表題化合物(170mg)を半固体として得た。MS(ES+)794.92[M+H]+。
ステップb)2−エチルブチル((S)−(((S,Z)−1−(((L−バリル)オキシ)メチル)−2−((4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)メチレン)シクロプロピル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)−L−ロイシネート(41b)
1,4ジオキサン(1mL、4mmol)中4M HClを0℃で化合物41a(150mg、0.2mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。方法Aを使用して、得た化合物を分取HPLCで2回精製した。純粋な化合物をキラルSFCでさらに精製し、凍結乾燥し、これにより表題化合物(26mg)を固体として得た。MS(ES+)694.78[M+H]+。
カラム/寸法:Chiralcel OX−H(250×30)mm、5μ
CO2 :80.0%
共溶媒 :20.0%(MeOH)
全流量 :70g/分
逆圧 :90.0バール
UV :214nm
スタック時間:10.5分
充填量/注入:8.0mg
蒸留したPOCl3(0.1mL、1.0mmol)を、I−39a(150mg、0.5mmol)のトリエチルホスフェート(1.9mL、11.2mmol)中懸濁液に0℃で加え、0℃で3時間撹拌した。上記反応混合物に、トリエチル炭酸水素アンモニウム緩衝液(1M、pH=8)(7mL)を0℃で加え、減圧下で濃縮した。方法Aを使用して、粗製の化合物を分取HPLCで2回精製し、凍結乾燥し、これにより表題化合物(40mg、19%)を固体として得た。MS(ES+)392.36[M+H]+。
ステップb)リチウム(S,Z)−(2−((4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)メチレン)−1−((イソブチリルオキシ)メチル)シクロプロピル)メチルホスフェート(42b)
Dowex 50 WX8水素形態(50〜100メッシュ)イオン交換樹脂をカラム(2×10cm)に取り、無色の溶離液が得られるまで水:MeOH(1:1、100mL)で洗浄し、次いでMilli Q水(100mL)で洗浄して、MeOHを洗い流した。酸性pHになるまでイオン交換樹脂を0.5M硫酸(50mL)で再度溶出し、中性pHが観察されるまで水(200mL)で洗浄した。塩基性pHになるまでイオン交換樹脂を1M水酸化リチウム(50mL)で再度溶出し、中性pHになるまで水(200mL)で洗浄した。化合物41a(40mg、0.1mmol)のMilli Q水(5mL)中溶液を、上記の新たに調製したDowex LI+カラムに通した。適当な画分を凍結乾燥し、これにより表題化合物(40mg、92%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z392.36[M+H]+。
2−クロロ−4H−ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−4−オン(54mg、0.3mmol)の溶液を、rtで化合物I−36a(75mg、0.3mmol)の乾燥DMF(2mL)および乾燥ピリジン(0.6mL)中溶液に加え、rtで30分間撹拌した。トリブチルアンモニウムピロホスフェート(130mg、0.23mmol)および乾燥トリブチルアミン(0.15mL、0.64mmol)の乾燥DMF(1.2mL)中溶液を加え、RTで45分間撹拌した。ヨウ素(84mg、0.33mmol)のピリジン/水:98:2(5.25mL/0.15mL)中溶液を加え、反応物をrtで15分間撹拌した。5%NaHSO3(1.5mL)を加え、減圧下で濃縮した。水酸化アンモニウム(1.5mL)を残渣に加え、rtで16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得た粗製生成物を別のバッチと合わせ、方法Fを使用して分取HPLCで2回精製し、凍結乾燥し、これにより表題化合物(23mg、18%)を固体として得た。MS(ES+)464.32[M+H]+。
ステップb)リチウム(S,Z)−(2−((4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)メチレン)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチルトリホスフェート(43b)
Dowex 50 WX8水素形態(50〜100メッシュ)イオン交換樹脂をカラム(2×10cm)に取り、無色の溶離液が得られるまで、水:MeOH(1:1、50mL)で洗浄し、次いでMilli Q水(50mL)で洗浄して、MeOHを洗い流した。酸性pHになるまでイオン交換樹脂を0.5M硫酸(25mL)で再度溶出し、中性pHが観察されるまで水(100mL)で洗浄した。塩基性pHになるまでイオン交換樹脂を1M水酸化リチウム(25mL)で再度溶出し、中性pHになるまで水(100mL)で洗浄した。化合物43a(23mg、0.05mmol)のMilli Q水(1mL)中溶液を、上記の新たに調製したDowex LI+カラムに通した。適当な画分を凍結乾燥した。方法Fを使用して、得た残渣を分取HPLCで精製し、凍結乾燥し、これにより表題化合物(7mg、23%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z464.29[M+H]+。
化合物38(55mg)を順相HPLCでさらに精製した。
44−1:
ピーク1を濃縮し、凍結乾燥し、これにより表題化合物(13.6mg、35)を固体として得た。MS(ES+)m/z687.75[M+H]+。
ピーク2を濃縮し、凍結乾燥し、これにより表題化合物(11.6mg、3%)を固体として得た。MS(ES+)m/z687.75[M+H]+。
カラム/寸法 :Chiralpak IA(30×250mm)、5μ
移動相 :n−ヘキサン:EtOH(30:70)
流量 :40.0ml/分
温度 :周囲温度
波長 :236nm
作動時間 :13分
充填能力/注入 :9.2mg
化合物32(1.5g)をキラルSFCでさらに精製した。
45−1:
方法Aを使用して、ピーク1から得た残渣を分取HPLCでさらに精製した。不純な化合物をキラルSFCでさらに精製し、凍結乾燥し、これにより表題化合物(215mg)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z633.72[M+H]+
方法Aを使用して、ピーク2から得た残渣を分取HPLCでさらに精製し、凍結乾燥し、これにより表題化合物(280mg)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z633.72[M+H]+
カラム/寸法:Chiralpak IC(30×250mm)、5μ
CO2 :50.0%
共溶媒 :50.0%(イソプロパノール)
全流量 :110.0g/分
逆圧 :100.0バール
UV :214nm
スタック時間:13分
充填量/注入:50mg
分取SFCの条件(実施例45−1):
カラム/寸法:Chiralpak IG(30×250mm)、5μ
CO2 :70.0%
共溶媒 :30.0%(100%イソプロパノール)
全流量 :100mg/分
逆圧 :100バール
UV :214nm
スタック時間:12.2分
充填量/注入:24.5mg
トリエステルホスホロアラニネートの不安定性
上記合成された中間体化合物I−19 d2およびI−25は、Yanら、J Med Chem、2005年、48巻、91〜99頁に記載されている従来技術の化合物に類似しているトリエステルホスホロ−アラニネートである:
以下のアッセイを使用して、白血病細胞系統THP−1、EOL−1およびMV4−11に対する活性について本発明の化合物を評価した:
材料
細胞および細胞培養物:
THP−1(ヒト急性単球性白血病)、供給元:ATCC、カタログ番号TIB−202は、完全細胞培地で成長させた:RPMI−1640培地Gibcoカタログ番号11835−063(Fisher Scientific)、10%ウシ胎児血清(FBS)、HyCloneカタログ番号SV30160.03、ロット番号RAB35924(GE Healthcare Life Sciences)、ペニシリン50u/ml/ストレプトマイシン0,05mg/ml PAAカタログ番号P11−010、供給元:Fisher Scientific。
MV4−11細胞、ヒトB−骨髄単球性白血病、供給元:ATCC、カタログ番号CRL−9591は、完全細胞培地で成長させた:IMDM(w.GLUTAMAX−1)カタログ番号31980022(Fisher Scientific)、10%ウシ胎児血清(FBS)、HyCloneカタログ番号SV30160.03、ロット番号RAB35924(GE Healthcare Life Sciences)、ペニシリン50u/ml/ストレプトマイシン0,05mg/ml PAAカタログ番号P11−010、供給元:Fisher Scientific。
EOL−1(ヒト急性単球性白血病)、供給元:DSMZ、カタログ番号ACC386は完全細胞培地で成長させた:RPMI−1640培地Gibcoカタログ番号11835−063(Fisher Scientific)、10%ウシ胎児血清(FBS)、HyCloneカタログ番号A15102、ロット番号10211−2117(GE Healthcare Life Sciences)、ペニシリン50u/ml/ストレプトマイシン0,05mg/ml PAAカタログ番号P11−010、供給元:Fisher Scientific。
細胞培養物フラスコ75cm2、カタログ番号83.1813、供給元:Sarstedt AB。
化合物希釈プレート、96ウェル、V底PPプレート、Nuncカタログ番号249944、供給元:Thermo Scientific。
細胞アッセイプレート、96ウェル、カタログ番号128009296、供給元:Fisher Scientific
細胞計数キット−8CK04、供給元:Dojindo。
試験化合物はDMSO中10mMストック溶液に作った。
白血病細胞(THP−1、EOL−1およびMV4−11)を、およそ100ml完全細胞培地を有する細胞培養物フラスコ75cm2内で成長させた。細胞は、60μmセンサー(Millipore)を使用して、Scepter−ハンドヘルド自動化細胞カウンターを使用して計数し、完全細胞培地に2×105個までの細胞を懸濁させた。100μlの細胞懸濁液をすべてのウェル(2×104細胞/ウェル)に播種した。
試験化合物希釈物:
化合物を12の濃度、10倍段階希釈、50μM〜5×10−10μMで試験した。
5日後、10μlのキット−8を加え、培養物を、37℃で、5%CO2インキュベーターで3〜4時間インキュベートした。
データ分析
CC50値は、化合物濃度の対数に対して、阻害の程度(ビヒクル対照と比較して)をプロットすることにより計算する。希釈系列における結果値を、以下の式に記載されている4パラメーターシグモイド用量反応曲線にフィットさせる:
F(x)=D+(A−D)/(1+(x/C)^B)
(式中、
A=最小
B=傾き
C=変曲点。変曲点とは、曲率が方向または符号を変える曲線上の点と定義される。
D=最大
F=フラクション阻害
CC50値は、以下の表4に一覧として表示されている通り、F=0.5をもたらすx値である:
Claims (23)
- 式Iで表され:
Bは、基(a)〜(d):
UはOまたはSであり、
Rxは、−OC(=O)Ry、−OC(=O)CH(Ry)NH2、−OCH2OC(=O)Ryであるか、または
RxおよびR1は、一緒になって結合を定義し、環式ホスフェートを形成し、
Ryは、C1〜C20アルキルもしくはC2〜C20アルケニルであり、これらのいずれかは、フルオロ、ヒドロキシおよびアミノからそれぞれ独立して選択される1、2もしくは3つの置換基で置換されていてもよいか、または
Ryは、DもしくはL配置であってもよい、天然アミノ酸の側鎖であり、
R1は、Hであるか、またはフェニル、ベンジル、ナフチル、ピリジルもしくはインドリルから選択される環式基であり、環式基のそれぞれは、1、2または3つのR22で置換されていてもよいか、あるいは
R1およびRxは、一緒になって結合を定義し、環式ホスフェートを形成し、
各R22は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C6シクロアルキルカルボニル、アジド、シアノ、アミノから選択されるか、または隣接する環炭素原子に結合している任意の2つのR22基が組み合わさって、−O−(CH2)1〜2−O−を形成することができ、C3〜C6シクロアルキルは、C1〜C3アルキルで置換されていてもよく、
R2およびR2’は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルC1〜C3アルキル、フェニル、ベンジルおよびインドリルから選択されるか、または
R2およびR2’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキレン基を形成し、
各C1〜C6アルキルはハロもしくはOR12で置換されていてもよく、各C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキレン、フェニルおよびベンジルは、C1〜C3アルキル、ハロおよびOR12から独立して選択される1もしくは2つの基で置換されていてもよいか、または
R2およびR2’のうちの一方はHであり、他方は天然アミノ酸の側鎖であり、AspもしくはGluのカルボキシ末端はC1〜C6アルキルでエステル化されていてもよく、
R3は、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C3アルキルC3〜C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、これらのいずれも、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシおよびN(R12)2からそれぞれ独立して選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよく、
R4、R5、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ハロ、−OR12または−N(R12)2であり、
R6、R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ハロ、OR12、−N(R12)2、−NHC(O)OR12、シアノ、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2または−NHC(O)R13であり、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、ハロまたはC3〜C5シクロアルキルで置換されていてもよく、
各R12は、独立して、H、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたはC1〜C6アルキルC3〜C7シクロアルキルであり、
R13は、R12またはCH2CH(NH2)C(=O)OHである)
ただし、
- R1がHであるか、または1もしくは2つのR22で置換されていてもよいフェニルであり、各R22が、独立して、ハロ、C1〜C3アルキル、C3〜C4シクロアルキル、ハロC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ハロC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルカルボニル、C3〜C4シクロアルキルカルボニルから選択され、C3〜C4シクロアルキルがメチルで置換されていてもよい、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- フェニルが、4位においてBrで置換されている、請求項5に記載の化合物。
- フェニルが非置換である、請求項5に記載の化合物。
- R2’がHであり、R2がC1〜C6アルキルまたはハロC1〜C6アルキルである、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項8または9に記載の化合物。
- R3がC1〜C10アルキル、好ましくはメチル、イソプロピル、2−プロピルペンチルまたは2−エチルブチルである、請求項1から10のいずれかに記載の化合物。
- R3がベンジルまたはC3〜C7シクロアルキルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- Rxが、−OC(=O)C1〜C6アルキルであり、好ましくはC1〜C6アルキル部位がメチル、イソプロピル、イソブチルまたはt−ブチルである、請求項1から12のいずれかに記載の化合物。
- Rxが、−OC(=O)C16〜C20アルキルであり、好ましくは−OC(=O)C17アルキルである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- Rxが、−OC(=O)CH(Ry)NH2であり、Ryが天然アミノ酸の側鎖であり、好ましくはアラニンであり、Ryが結合しているキラル中心における配置がL−アミノ酸の配置である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- Rxが、−OCH2OC(=O)CH3または−OCH2OC(=O)C(CH3)3であり、好ましくは−OCH2OC(=O)C(CH3)3である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- UがOである、請求項1から16のいずれかに記載の化合物。
- がん、好ましくは白血病の治療における使用のための、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物の投与を含む、がん、好ましくは白血病の治療のための方法。
- がん、好ましくは白血病の治療のための医薬の製造における、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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