KR101984286B1 - 질환의 진단용 조성물 - Google Patents

질환의 진단용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101984286B1
KR101984286B1 KR1020190052062A KR20190052062A KR101984286B1 KR 101984286 B1 KR101984286 B1 KR 101984286B1 KR 1020190052062 A KR1020190052062 A KR 1020190052062A KR 20190052062 A KR20190052062 A KR 20190052062A KR 101984286 B1 KR101984286 B1 KR 101984286B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
interleukin
receptor
leu
expression level
pro
Prior art date
Application number
KR1020190052062A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190050953A (ko
Inventor
이형근
이동기
함승주
육종인
Original Assignee
주식회사 휴벳바이오
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 휴벳바이오 filed Critical 주식회사 휴벳바이오
Publication of KR20190050953A publication Critical patent/KR20190050953A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101984286B1 publication Critical patent/KR101984286B1/ko

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57438—Specifically defined cancers of liver, pancreas or kidney
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/715—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • G01N2333/7155—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/715—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • G01N2333/7156—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interferons [IFN]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/20—Screening for compounds of potential therapeutic value cell-free systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

본 발명은 췌장 질환의 진단용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 췌장암을 진단할 수 있는 조성물, 이를 포함하는 진단용 키트 및 상기 조성물을 이용하여 진단을 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 췌장암의 발병 가능성을 정확하게 예측 또는 파악할 수 있으며, 더 나아가서는 다른 종류의 암과도 효과적으로 구별하여 진단할 수 있다. 또한, 본 발명에서는 개체로부터 획득한 혈액, 혈청 또는 혈장 등으로부터 얻어진 단핵구를 이용하여 비침습적인 방법으로 간단하게, 그리고 신속하게 췌장암을 진단할 수 있다.

Description

질환의 진단용 조성물{Composition for diagnosing disease}
본 발명은 다양한 질환을 진단할 수 있는 조성물에 관한 것으로, 예를 들면, 췌장암 등을 진단할 수 있는 조성물, 이를 포함하는 진단용 키트 및 상기 조성물을 이용하여 진단을 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
현대인의 주요 질환 중에서, 암의 치료 방법과 진단 방법에 관한 연구는 발병빈도가 높은 폐암, 간암, 위암 등을 중심으로 비교적 활발히 진행되고 있다. 그러나, 발병 빈도가 낮은 식도암, 대장암, 췌장암 등에 대한 연구는 상대적으로 저조한 실정이다. 특히, 췌장암은 초기에는 별로 증세를 느끼지 않으며, 이미 전신전이가 일어난 후에 통증과 체중 감소 등의 증세가 나타나는 것이 보통이어서, 더욱 치유율이 낮은 편이므로 정기적인 진단이 매우 중요하다. 임상 증세는 대부분이 서서히 발병하고, 식욕 감퇴, 허약해지기 쉬우며, 체중 감소는 가장 흔한 증세이다. 췌장암은 5년 생존율이 1~4%, 중앙생존기간 5개월에 이르는 치명적인 암으로 인체의 암 중에서 가장 불량한 예후를 보이고 있다. 또한, 80~90% 환자에서 진단 시 완치를 기대하는 근치적 절제가 불가능한 상태에서 발견되기 때문에 예후가 불량하고 치료는 주로 항암 요법에 의존하고 있으므로, 그 어떤 인체 암보다도 조기 진단법 개발이 절실히 요망되고 있다.
현재까지 췌장암에 효과가 있다고 알려진 5-플루오로유라실(5-fluorouracil), 젬시타빈(gemcitabine), 타르세바(tarceva)를 포함한 몇 가지 항암제의 치료 효과는 지극히 저조하며, 항암치료에 대한 반응율은 15% 내외에 불과하고 이러한 사실은 췌장암 환자의 예후를 향상시키기 위해서는 보다 효과적인 조기 진단법 및 치료법의 개발이 절실히 요구되고 있음을 시사한다.
췌장암의 진단은 위, 십이지장의 X선 조영검사, 피부 및 간을 통한 담도 촬영과 역행성 내시경 담도 촬영술 등에 의해 시행되어 왔으나, 최근에 초음파 촬영 및 전산화 단층촬영이 가장 많이 사용되고 있다. 이들 방법에 의해 질병의 병변이 발견되는 경우, 보다 정밀한 조직검사를 수행하여 비교적 정확한 검사결과를 얻을 수도 있으나, 상기의 진단방법은 정확도가 떨어지거나, 환자에게 고통이 따르는 등 그 수행방법이 매우 불편하여 피검자들이 이를 꺼려하는 실정이다. 따라서, 간편하고 신속하게 췌장암 여부를 진단할 수 있는 검사방법의 개발이 요구되어 왔다.
이와 관련하여, 대한민국 특허 제10-0819122호는 마트릴린(matrilin), 트랜스티레틴(transthyretin) 및 스트라티핀(stratifin)을 췌장암 마커로 이용한 기술을 개시하고 있으며, 대한민국 출원공개 제2012-0082372호는 여러 가지 췌장암 마커를 이용한 기술을 개시하고 있다. 또한, 한국 출원공개 제2009-0003308호는 개체의 혈액 시료에서 REG4 단백질의 발현량을 검출하여 췌장암을 진단하는 방법을 개시하고 있으며, 한국 출원공개 제2012-0009781호는 개체의 췌장암 진단에 필요한 정보를 제공하기 위하여 개체로부터 분리한 암 조직 중 XIST RNA의 발현량을 측정하는 분석방법을, 한국 출원공개 제2007-0119250호는 정상 인간의 췌장 조직과 비교하여 인간 췌장암 조직에서 다르게 발현된 신규 유전자 LBFL313 패밀리를 개시하고 있고, 미국 출원공개 제2011/0294136호는 케라틴 8 단백질 등의 바이오 마커들을 이용한 췌장암 진단방법을 개시하고 있다. 하지만, 마커마다 그 진단 효율 및 정확성에서 큰 차이를 나타내므로, 효과가 더 우수한 마커를 발굴할 필요가 있다.
본 발명의 일 목적은 인터루킨 10 수용체(Interleukin 10 receptor, IL-1OR), 인터루킨 22 수용체(Interleukin 22 receptor, IL-22R), 인터루킨 22(Interleukin 22, IL-22), 인터루킨 29(Interleukin 29, IL-29) 또는 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1(Interferon lambda receptor 1 isoform 1, IFNLR1 isoform 1)의 단백질, 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정하여 췌장 질환, 자가면역질환, 알러지, 그레이브씨병(Grave's disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 자가면역 림프증식 증후군(autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 가와사키병(Kawaskai disease) 또는 건선(psoriasis) 등의 질환, 바람직하게는 췌장암을 간편하고 정확하게 진단할 수 있는 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적은 인터루킨 10 수용체(Interleukin 10 receptor, IL-1OR), 인터루킨 22 수용체(Interleukin 22 receptor, IL-22R), 인터루킨 22(Interleukin 22, IL-22), 인터루킨 29(Interleukin 29, IL-29) 또는 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1(Interferon lambda receptor 1 isoform 1, IFNLR1 isoform 1)의 단백질, 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정하여 췌장 질환, 자가면역질환, 알러지, 그레이브씨병(Grave's disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 자가면역 림프증식 증후군(autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 가와사키병(Kawaskai disease) 또는 건선(psoriasis) 등의 질환, 바람직하게는 췌장암을 간편하고 정확하게 진단할 수 있는 키트를 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 인터루킨 10 수용체(Interleukin 10 receptor, IL-1OR), 인터루킨 22 수용체(Interleukin 22 receptor, IL-22R), 인터루킨 22(Interleukin 22, IL-22), 인터루킨 29(Interleukin 29, IL-29) 또는 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1(Interferon lambda receptor 1 isoform 1, IFNLR1 isoform 1)의 단백질, 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정하여 췌장 질환, 자가면역질환, 알러지, 그레이브씨병(Grave's disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 자가면역 림프증식 증후군(autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 가와사키병(Kawaskai disease) 또는 건선(psoriasis) 등의 질환, 바람직하게는 췌장암을 진단하기 위한 정보를 제공하는 방법을 제공하고자 한다.
췌장암은 초기에는 별로 증세를 느끼지 않으며, 이미 전신전이가 일어난 후에 통증과 체중감소 등의 증세가 나타나는 것이 보통이어서, 더욱 치유율이 낮은 편이므로 정기적인 진단이 매우 중요하다. 임상증세는 대부분이 서서히 발병하고, 허약해지기 쉬우며, 식욕감퇴, 체중감소는 가장 흔한 증세이다. 췌장암은 5년 생존율이 1-4%, 중앙생존기간 5개월에 이르는 치명적인 암으로 인체의 암 중에서 가장 불량한 예후를 보이고 있다. 또한, 80-90% 환자에서 진단 시 완치를 기대하는 근치적 절제가 불가능한 상태에서 발견되기 때문에 예후가 불량하고 치료는 주로 항암요법에 의존하고 있으므로, 그 어떤 인체 암보다도 조기 진단법 개발이 절실히 요망되고 있다.
이에, 본 발명의 발명자들은 췌장 질환 중 특히 췌장암의 조기 진단에 유용한 마커를 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 췌장암 환자로부터 분리한 혈액 유래 단핵구에서 인터루킨 10 수용체(Interleukin 10 receptor, IL-1OR), 인터루킨 22 수용체(Interleukin 22 receptor, IL-22R), 인터루킨 22(Interleukin 22, IL-22), 인터루킨 29(Interleukin 29, IL-29) 또는 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1(Interferon lambda receptor 1 isoform 1, IFNLR1 isoform 1)의 발현이 특이적으로 증가하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 인터루킨 10 수용체(Interleukin 10 receptor, IL-1OR), 인터루킨 22 수용체(Interleukin 22 receptor, IL-22R), 인터루킨 22(Interleukin 22, IL-22), 인터루킨 29(Interleukin 29, IL-29) 및 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1(Interferon lambda receptor 1 isoform 1, IFNLR1 isoform 1)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 질환 진단용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 진단용 조성물을 이용하여 발병 여부 또는 발병 가능성을 예측할 수 질환 종류로는 췌장 질환, 자가면역질환, 알러지, 그레이브씨병(Grave's disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 자가면역 림프증식 증후군(autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 가와사키병(Kawaskai disease) 및 건선(psoriasis) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특히 본 발명에서는 상기 진단용 조성물을 이용하여 췌장 질환으로, 췌장암(pancreatic cancer) 또는 췌장염(pancreatitis)을 진단할 수 있고, 보다 바람직하게는 췌장암을 진단할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 진단용 조성물은 정상군과 췌장암의 환자군을 구별하여 검출 또는 진단할 수 있다. 뿐만 아니라, 다른 종류의 암, 예를 들면 폐암 또는 대장암 등과 구별하여 췌장암을 선별적으로 검출 또는 진단할 수 있다.
본 발명에서 상기 "췌장암(pancreatic cancer)"이란 췌장 세포에서 기원하는 암을 의미한다. 췌장암에는 여러 가지 종류가 있는데 췌관 세포에서 발생한 췌관 선암종이 90% 정도를 차지하고 있어 일반적으로 췌장암이라고 하면 췌관 선암종을 의미한다. 그 외에 낭종성암(낭선암), 내분비종양 등이 있다. 췌장암 환자 중 약 5~10%는 유전 소인을 가지고 있는데, 췌장암 환자에서 췌장암의 가족력이 있는 경우는 약 7.8% 정도로 일반인에서의 췌장암 발생률 0.6%에 비해 빈도가 높다. 췌장암은 5년 생존율이 5% 이하로 예후가 매우 나쁜 암이다. 그 이유는 대부분 암이 진행된 후에 발견되기 때문에 발견 당시 수술 절제가 가능한 경우가 20% 이내이고, 육안으로 보기에 완전히 절제되었다 하더라도 미세 전이에 의해 생존율 향상이 적으며, 항암제 및 방사선 치료에 대한 반응이 낮기 때문이다. 따라서, 생존율을 향상시킬 수 있는 가장 중요한 방법은 증상이 없거나 비특이적일 때 조기 발견하여 수술하는 것이다.
본 발명에서 상기 "췌장염(pancreatitis)"이란 췌장(pancreas)에 염증이 발생하여 생기는 질병으로 급성 췌장염(acute pancreatitis) 및 만성 췌장염(chronic pancreatitis)이 있다. 이자액(pancreatic juice)은 아밀라아제(amylase, 탄수화물을 가수분해함), 트립신(trypsin, 단백질 가수분해에 작용), 리파아제(lipase, 지방 가수분해에 작용)와 같은 소화 효소를 포함한다. 췌장염은 과음(alcohol abuse), 담석(gallstones) 등에 의해서 이자액이 원활하게 흐르지 않아 상기 효소들이 췌장의 자가분해를 유발하여 발생할 뿐만 아니라, 대사 장애, 약물, 복부 손상 등의 다양한 원인 등에 의해서도 발생한다. 췌장염은 췌장선세포의 손상, 광범위한 간질성 부종, 출혈 및 손상 부위로의 호중구성 과립구의 이동을 유발하는 췌장의 염증성 질환이다. 췌장염은 크게 두 가지 유형으로 나누어 볼 수 있는데, 간질성 부종(interstitial edema)과 췌장주변의 지방성 괴사(peripancreatic fat necrosis)가 발견되는 경증(mild type)의 췌장염, 췌장주변(peripancreatic) 및 췌장 내부(intrapancreatic)의 광범위한 지방성 괴사, 췌장의 유조직 궤사(pancreatic parenchymal necrosis), 출혈을 동반하는 중증(severe type)의 췌장염이 있다(Bank PA., Am. J. gastroenterol., 89, pp151-152, 1994.; Bradley EL., Arch. Surg., 128, pp586-590, 1993.; 김창덕, 대한소화기학회지, 46, pp321-332, 2005).
또한, 본 발명에서 상기 "자가면역질환"이란 개체 자신의 조직에 대해 일어나고 지정된 비-악성 질환 또는 장애이다. 모든 정상 개체에 있어서 가장 중요한 특성 중의 하나는 자기(self)를 구성하고 있는 항원물질에 대해서는 해롭게 반응하지 않는 반면, 비자기(non-self) 항원들에 대해서는 이를 인식하고 반응하여 제거할 수 있다. 자기 항원에 대한 생체의 무반응을 면역학적 무반응성(immunologic unresponsiveness) 또는 관용(tolerance)이라고 한다. 그러나 자기 관용을 유도 또는 유지함에 있어서 이상이 생기면 자기 항원에 대하여 면역 반응이 일어나게 되고, 그 결과 자신의 조직을 공격하는 현상이 발생하는데 상기 과정에 의해 발생되는 질환을 자가면역질환이라고 한다. 상기 자기면역질환은 자신의 장기조직이나 그 성분에 대해 항체가 생산되는 염증성 질환으로서, 다수의 조직과 장기에 만성적인 전신적 염증을 일으키는 질병을 총칭할 수 있다.
구체적으로, 본 발명에서 상기 자가면역질환은 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis, SLE), 루푸스(systemic lupus erythematosus), 크론병(Crohns disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 다발성 경화증(Multiple sclerosis), 포도막염(uveitis), 자가면역 뇌수막염(autoimmune meningitis), 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 피부경화증(scleroderma), 베게너 육아종증(wegener's granulomatosis), 유육종증(sarcoidosis), 패혈증성 쇼크, 누선염, 뇌졸중, 동맥경화증, 혈관 재협착, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 담마진, 결막염, 건선, 전신성염증반증후군, 다발성근염, 피부근염, 결절성 다발관절염, 혼합결합 조직증, 통풍, 파킨슨병, 근위축성측색경화증, 당뇨성망막증, 다발성경화증, 만성 갑상선염, 세리아크병, 중증근무력증, 심상성천포창, 바이러스질환, 세균성 질환, 동맥경화, 혈관종, 혈관섬유종, 재관류장해 또는 심장비대증 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "알러지(allergy)"는 '아토피 질환(atopic diorder)'과 호환적으로 사용될 수 있고, 이물질, 즉 알러지원(allergen)에 대한 특이하고 변형된 반응을 나타내는 생화학적 현상에 의해 생긴 질환을 의미할 수 있다.
본 발명에서 상기 알러지는 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 천식, 과민증, 알러지성 비염(allergic rhinitis), 알러지성 결막염(allergic conjunctivitis), 알러지성 피부염, 두드러기, 곤충 알러지, 식품 알러지 또는 약품 알러지 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "진단"은 특정 질병 또는 질환에 대한 대상(subject)의 감수성(susceptibility)을 판정하는 것, 대상이 특정 질병 또는 질환을 현재 가지고 있는지 여부를 판정하는 것, 특정 질병 또는 질환에 걸린 대상의 예후(prognosis)(예컨대, 전-전이성 또는 전이성 암 상태의 동정, 암의 단계 결정 또는 치료에 대한 암의 반응성 결정)를 판정하는 것, 또는 테라메트릭스(therametrics)(예컨대, 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 객체의 상태를 모니터링하는 것)을 포함한다. 본 발명의 목적상, 상기 진단은 상기한 질환의 발병 여부 또는 발병 가능성(위험성)을 확인하는 것이다.
본 발명의 상기 진단용 조성물은 바람직하게는 인터루킨 10 수용체(Interleukin 10 receptor, IL-1OR) 또는 상기 인터루킨 10 수용체를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 "인터루킨 10 수용체(Interleukin 10 receptor, IL-10R)"란 Ⅱ형 사이토카인 리셉터로, 2개의 α 서브유닛과 2개의 β 서브유닛으로 구성되는 4분자체에 해당한다. α 서브유닛은 T 세포, B 세포, NK 세포, 비만 세포(mast cells) 및 수지상 세포(dendritic cells)와 같은 조혈세포에서 발현되며, β 서브유닛은 다양하게 발현된다. 본 발명에서는 상기 인터루킨 10 수용체는 바람직하게는 서열번호 1로 표시되는 인터루킨 10 수용체의 β 서브유닛(IL-10RB)일 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 조성물은 인터루킨 22 수용체(Interleukin 22 receptor, IL-22R) 또는 상기 인터루킨 22 수용체를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정하는 제제를 더 포함함으로써 상기 질환을 진단함에 있어 정확도를 높일 수 있다.
본 발명에서 상기 "인터루킨 22 수용체(Interleukin 22 receptor, IL-22R)"란 Ⅱ형 사이토카인 리셉터로, α1 서브유닛과 β2 서브유닛의 이형이합체(heterodimer)에 해당하며 인터루킨 22(interleukin 22)에 결합한다. 본 발명에서 상기 인터루킨 22 수용체는 바람직하게는 서열번호 2로 표시되는 인터루킨 22 수용체 α1 서브유닛(IL-22RA1)일 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 조성물은 인터루킨 22(Interleukin 22, IL-22), 인터루킨 29(Interleukin 29, IL-29) 및 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1(Interferon lambda receptor 1 isoform 1, IFNLR1 isoform 1)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정하는 제제를 추가로 포함함으로써 상기 질환을 진단함에 있어 정확도를 보다 높일 수 있다.
본 발명에서 상기 "인터루킨 22(Inteleukin 22, IL-22)"란 세포 면역 반응을 중재하는, IL-10 패밀리 또는 IL-10 수퍼패밀리(IL-19, IL-20, IL-24 및 IL-26)으로 불리는 사이토카인의 그룹에 속하는 사이토카인이다. 상기 인터루킨 22는 IL-10R2 및 IL-22R1의 서브유닛으로 구성되는 이형 이합체 세포 표면 수용체에 결합한다. 본 발명에서 상기 인터루킨 22는 서열번호 3의 아미노산 서열로 표시될 수 있다.
본 발명에서 상기 "인터루킨 29(Interleukin 29, IL-29)"란 '인터페론 람다-1(Interferon lambda-1)'이라고도 불리우며, 염색체 19번에 위치하는 인터루킨 29 유전자에 의해 코딩되는 단백질로, 나선형의 사이토카인 패밀리(helical cytokine family)에 속하며, Ⅲ형 인터페론에 해당한다. 상기 인터루킨 29는 미생물에 대한 숙주 방어에 중요한 역할을 하며, 그 발현 수준은 바이러스에 감염된 세포에서 매우 증가되어 있다. 본 발명에서 상기 인터루킨 29는 서열번호 4의 아미노산 서열로 표시될 수 있다.
본 발명에서 상기 "인터페론 람다 수용체 1(Interferon lambda receptor 1, IFNLR1)"이란 Ⅱ형 사이토카인 수용체 패밀리에 속하는 유전자에 의해 코딩되는 단백질로, 인터루킨 10 수용체 베타 서브유닛과 결합하여 수용체 복합체(receptor complex)를 형성한다. 이러한 수용체 복합체는 인터루킨 28A, 인터루킨 28B 및 인터루킨 29와 상호작용을 할 수 있다. 본 발명에서 상기 인터페론 람다 수용체 1로는 서열번호 5의 아미노산 서열로 표시되는 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1(Interferon lambda receptor 1 isoform 1, IFNLR1 isoform 1)일 수 있다.
본 발명에서 상기 발현 수준의 측정 대상이 되는 인터루킨 10 수용체, 인터루킨 22 수용체, 인터루킨 22, 인터루킨 29 또는 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1의 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자의 mRNA는, 목적하는 개체에서 분리된 생검, 바람직하게는 개체로부터 분리된 혈액, 혈청 또는 혈장, 보다 바람직하게는 상기 혈액, 혈청 또는 혈장으로부터 분리된 단핵구 또는 엑소좀에 존재하는 것일 수 있다.
종전에는 다양한 질환, 특히는 췌장 질환의 진단을 위하여 바이오마커의 발현 수준을 측정하기 위하여서는 주로 췌장 조직으로부터 세포를 분리한 뒤 상기 세포 내의 바이오마커의 발현 수준을 측정하여 왔다. 이처럼 췌장 질환, 바람직하게는 췌장암의 진단을 위해서 췌장 조직으로부터 세포를 분리하여야 하는 번거로움과, 췌장암의 초기에는 별다른 자각 증상이 없다는 이유로 췌장암의 초기 진단이 거의 불가능한 단점이 있었다.
하지만, 본 발명에서는 목적하는 개체로부터 분리된 혈액, 혈청 또는 혈장 내에 포함된 단핵구 또는 엑소좀에 있어서, 인터루킨 10 수용체, 인터루킨 22 수용체, 인터루킨 22, 인터루킨 29, 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1 또는 이들을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정함으로써 신속하고 간단하지만 매우 정확하게 췌장암을 포함하는 다양한 질환의 발병 여부와 발병 가능성을 진단할 수 있다.
구체적으로, 상기와 같이 목적하는 개체로부터 분리된 단핵구 또는 엑소좀에서 본 발명에 따른 마커의 발현 수준을 측정하는 경우, 환자를 개복하여 조직(예를 들면, 췌장 조직)으로부터 조직 세포를 분리하는 등의 침습 과정이 필요 없고, 상기 단핵구 또는 엑소좀을 포함하는 생검을 획득하기까지는 대략 5분 이내로 소요되며, 상기 단핵구 또는 엑소좀으로부터 본 발명에 따른 다양한 질환 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 데에도 대략 2시간 이내로 소요되어 매우 신속하고 간편하게 질환의 발병 여부 또는 발병 가능성을 확인할 수 있다.
본 발명에서 상기 인터루킨 10 수용체, 인터루킨 22 수용체, 인터루킨 22, 인터루킨 29 또는 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1의 발현 수준을 측정하는 제제는 특별히 제한하지는 않으나, 바람직하게는 상기 인터루킨 10 수용체, 인터루킨 22 수용체, 인터루킨 22, 인터루킨 29 또는 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1의 각각의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에 상기, "단백질의 발현 수준 측정"이란 췌장암을 포함하는 본 발명의 질환을 진단하기 위하여 생물학적 시료에서 췌장 질환의 진단용 마커인 인터루킨 10 수용체, 인터루킨 22 수용체, 인터루킨 22, 인터루킨 29 또는 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1의 단백질의 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정을 의미한다. 상기 수용체의 발현 수준 측정 또는 비교 분석 방법으로는 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, 방사선 면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏팅 및 ELISA(enzyme linked immunosorbentassay) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 상기 "항체"는 항원과 특이적으로 결합하여 항원-항체 반응을 일으키는 물질을 가리킨다. 본 발명의 목적상, 항체는 인터루킨 10 수용체, 인터루킨 22 수용체, 인터루킨 22, 인터루킨 29 또는 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미한다. 본 발명의 항체는 다클론 항체, 단클론 항체 및 재조합 항체를 모두 포함한다. 상기 항체는 당업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 다클론 항체는 상기 인터루킨 10 수용체, 인터루킨 22 수용체, 인터루킨 22, 인터루킨 29 또는 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1의 항원을 동물에 주사하고 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 과정을 포함하는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다. 이러한 다클론 항체는 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소, 개 등의 임의의 동물로부터 제조될 수 있다. 또한, 단클론 항체는 당업계에 널리 공지된 하이브리도마 방법(hybridoma method; Kohler 및 Milstein (1976) European Journal of Immunology 6:511-519 참조), 또는 파지 항체 라이브러리 기술(Clackson et al, Nature, 352:624-628, 1991; Marks et al, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597, 1991 참조)을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 방법으로 제조된 항체는 겔 전기영동, 투석, 염 침전, 이온교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 등의 방법을 이용하여 분리, 정제될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체는 2개의 전장의 경쇄 및 2개의 전장의 중쇄를 갖는 완전한 형태뿐만 아니라, 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체 분자의 기능적인 단편이란, 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fab, F(ab'), F(ab')2 및 Fv 등이 있다.
본 발명에 상기 "PNA(Peptide Nucleic Acid)"는 인공적으로 합성된, DNA 또는 RNA와 비슷한 중합체를 가리키며, 1991년 덴마크 코펜하겐 대학교의 Nielsen, Egholm, Berg와 Buchardt 교수에 의해 처음으로 소개되었다. DNA는 인산-리보스당 골격을 갖는데 반해, PNA는 펩타이드 결합에 의해 연결된 반복된 N-(2-아미노에틸)-글리신 골격을 가지며, 이로 인해 DNA 또는 RNA에 대한 결합력과 안정성이 크게 증가되어 분자 생물학, 진단 분석 및 안티센스 치료법에 사용되고 있다. PNA는 문헌[Nielsen PE, Egholm M, Berg RH, Buchardt O (December 1991). "Sequence-selective recognition of DNA by strand displacement with a thymine-substituted polyamide". Science 254 (5037): 1497-1500]에 상세하게 개시되어 있다.
본 발명에서 상기 "앱타머"는 올리고핵산 또는 펩타이드 분자이며, 앱타머의 일반적인 내용은 문헌[Bock LC et al., Nature 355(6360):5646(1992); Hoppe-Seyler F, Butz K "Peptide aptamers: powerful new tools for molecular medicine". J Mol Med. 78(8):42630(2000); Cohen BA, Colas P, Brent R. "An artificial cell-cycle inhibitor isolated from a combinatorial library". Proc Natl Acad Sci USA. 95(24): 142727(1998)]에 상세하게 개시되어 있다.
본 발명에 따른 진단용 조성물에서, 인터루킨 10 수용체, 인터루킨 22 수용체, 인터루킨 22, 인터루킨 29 또는 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정하는 제제는 인터루킨 10 수용체, 인터루킨 22 수용체, 인터루킨 22, 인터루킨 29 또는 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1 각각을 암호화하는 유전자의 mRNA에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 인터루킨 10 수용체, 인터루킨 22 수용체, 인터루킨 22, 인터루킨 29 및 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1의 정보는 알려져 있으므로, 당업자라면 이를 바탕으로 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드를 용이하게 디자인할 수 있을 것이다.
본 발명에 상기 "mRNA의 발현 수준 측정"이란 췌장암을 포함하는 본 발명의 질환을 진단하기 위하여 생물학적 시료에서 인터루킨 10 수용체, 인터루킨 22 수용체, 인터루킨 22, 인터루킨 29 또는 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1을 암호화하는 유전자들의 mRNA 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정으로 mRNA의 양을 측정하는 것을 의미한다. 이를 위한 분석 방법으로는 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting), DNA 칩 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "프라이머"는 표적 유전자 서열을 인지하는 단편으로서, 정방향 및 역방향의 프라이머 쌍을 포함하나, 바람직하게는, 특이성 및 민감성을 가지는 분석 결과를 제공하는 프라이머 쌍이다. 프라이머의 핵산 서열이 시료 내 존재하는 비-표적 서열과 불일치하는 서열이어서, 상보적인 프라이머 결합 부위를 함유하는 표적 유전자 서열만 증폭하고 비특이적 증폭을 유발하지 않는 프라이머일 때, 높은 특이성이 부여될 수 있다.
본 발명에서 상기 "프로브"란 시료 내의 검출하고자 하는 표적 물질과 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 의미하며, 상기 결합을 통하여 특이적으로 시료 내의 표적 물질의 존재를 확인할 수 있는 물질을 의미한다. 프로브의 종류는 당업계에서 통상적으로 사용되는 물질로서 제한은 없으나, 바람직하게는 PNA(peptide nucleic acid), LNA(locked nucleic acid), 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, RNA 또는 DNA일 수 있으며, 가장 바람직하게는 PNA이다. 보다 구체적으로, 상기 프로브는 바이오 물질로서 생물에서 유래되거나 이와 유사한 것 또는 생체 외에서 제조된 것을 포함하는 것으로, 예를 들어, 효소, 단백질, 항체, 미생물, 동식물 세포 및 기관, 신경세포, DNA, 및 RNA일 수 있으며, DNA는 cDNA, 게놈 DNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, RNA는 게놈 RNA, mRNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, 단백질의 예로는 항체, 항원, 효소, 펩타이드 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 "LNA(Locked nucleic acids)"란, 2'-O, 4'-C 메틸렌 브릿지를 포함하는 핵산 아날로그를 의미한다 [J Weiler, J Hunziker and J Hall Gene Therapy (2006) 13, 496.502]. LNA 뉴클레오사이드는 DNA와 RNA의 일반적 핵산 염기를 포함하며, Watson-Crick 염기 쌍 규칙에 따라 염기 쌍을 형성할 수 있다. 하지만, 메틸렌 브릿지로 인한 분자의 'locking'으로 인해, LNA는 Watson-Crick 결합에서 이상적 형상을 형성하지 못하게 된다. LNA가 DNA 또는 RNA 올리고뉴클레오티드에 포함되면, LNA는 보다 빠르게 상보적 뉴클레오티드 사슬과 쌍을 이루어 이중 나선의 안정성을 높일 수 있다. 본 발명에서 상기 "안티센스"는 안티센스 올리고머가 왓슨-크릭 염기쌍 형성에 의해 RNA 내의 표적 서열과 혼성화되어, 표적서열 내에서 전형적으로 mRNA와 RNA:올리고머 헤테로이중체의 형성을 허용하는, 뉴클레오티드 염기의 서열 및 서브유닛간 백본을 갖는 올리고머를 의미한다. 올리고머는 표적 서열에 대한 정확한 서열 상보성 또는 근사 상보성을 가질 수 있다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에 따른 진단용 조성물을 포함하는 질환의 진단용 키트에 관한 것이다.
본 발명의 진단용 키트를 이용하여 발병 여부 또는 발병 가능성을 예측할 수 질환 종류로는 췌장 질환, 자가면역질환, 알러지, 그레이브씨병(Grave's disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 자가면역 림프증식 증후군(autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 가와사키병(Kawaskai disease), 건선(psoriasis) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특히 본 발명에서는 상기 진단용 키트 이용하여 췌장 질환으로, 췌장암(pancreatic cancer) 또는 췌장염(pancreatitis)을 진단할 수 있고, 보다 바람직하게는 췌장암을 진단할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 키트를 사용하는 경우 정상군과 췌장암의 환자군을 구별하여 검출 또는 진단할 수 있다. 뿐만 아니라, 다른 종류의 암, 예를 들면 폐암 또는 대장암 등과 구별하여 췌장암을 선별적으로 검출 또는 진단할 수 있다.
본 발명에서 상기 키트는 RT-PCR 키트, DNA 칩 키트, ELISA 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(rapid) 키트 또는 MRM(Multiple reaction monitoring) 키트일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
*본 발명의 상기 질환의 진단용 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성성분 조성물, 용액 또는 장치를 더 포함할 수 있다.
예를 들면, 상기 진단용 키트는 역전사 중합효소반응을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 더 포함할 수 있다. 역전사 중합효소반응 키트는 마커 단백질을 암호화하는 유전자에 대해 특이적인 프라이머 쌍을 포함한다. 프라이머는 상기 유전자의 핵산서열에 특이적인 서열을 가지는 뉴클레오타이드로서, 약 7 bp 내지 50 bp의 길이, 보다 바람직하게는 약 10 bp 내지 30 bp의 길이를 가질 수 있다. 또한 대조군 유전자의 핵산 서열에 특이적인 프라이머를 포함할 수 있다. 그 외 역전사 중합효소반응 키트는 테스트 튜브 또는 다른 적절한 용기, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNase 억제제 DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 진단용 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함할 수 있다. DNA 칩 키트는 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)가 부착되어 있는 기판, 및 형광표지 프로브를 제작하기 위한 시약, 제제, 효소 등을 포함할 수 있다. 또한 기판은 대조군 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 진단용 키트는 ELISA를 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함할 수 있다. ELISA 키트는 상기 단백질에 대해 특이적인 항체를 포함한다. 항체는 마커 단백질에 대한 특이성 및 친화성이 높고 다른 단백질에 대한 교차 반응성이 거의 없는 항체로, 단클론 항체, 다클론 항체 또는 재조합 항체이다. 또한 ELISA 키트는 대조군 단백질에 특이적인 항체를 포함할 수 있다. 그 외 ELISA 키트는 결합된 항체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 표지된 2차 항체, 발색단(chromophores), 효소(예: 항체와 컨주게이트됨) 및 그의 기질 또는 항체와 결합할 수 있는 다른 물질 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 목적하는 개체로부터 분리된 생검에서 인터루킨 10 수용체, 인터루킨 22 수용체, 인터루킨 22, 인터루킨 29 및 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 질환의 진단을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
본 발명의 정보 제공 방법에서 발병 여부 또는 발병 가능성을 예측할 수 질환 종류로는 췌장 질환, 자가면역질환, 알러지, 그레이브씨병(Grave's disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 자가면역 림프증식 증후군(autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 가와사키병(Kawaskai disease) 또는 건선(psoriasis) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서는 상기한 질환 중에서도 특히 췌장 질환으로, 췌장암(pancreatic cancer) 또는 췌장염(pancreatitis), 보다 바람직하게는 췌장암의 발병 여부와 발병 가능성을 비교적 정확하게 진단 및 예측할 수 있다.
본 발명의 정보 제공 방법에 의하는 경우 정상군과 췌장암의 환자군을 구별하여 검출 또는 진단할 수 있을 뿐만 아니라, 다른 종류의 암, 예를 들면 폐암 또는 대장암 등과 구별하여 췌장암을 선별적으로 검출 또는 진단할 수 있다.
본 발명에서 상기 자가면역질환 및 알러지의 구체적인 종류는 본 발명의 진단용 조성물에 기재한 바와 중복되어, 이하 그 기재를 생략한다.
본 발명에서 상기 "목적하는 개체"란, 상기 열거한 질환의 발병 여부가 불확실한 개체로, 발병 가능성이 높은 개체를 의미한다.
또한, 본 발명에서 상기 개체에서 분리된 "생검"이란, 발병 가능성이 높은 환자의 피부를 절개하지 않고 중공침 등을 생체내 기관에 자입하여 병리조직학적 검사용으로 채취한 조직으로, 예를 들면, 환자의 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액 또는 객담 등을 포함할 수 있고, 바람직하게는 환자의 혈액, 혈청 또는 혈장일 수 있으며, 보다 바람직하게는 상기 혈액, 혈청 또는 혈장으로부터 분리된 단핵구 또는 엑소좀일 수 있다.
종전에는 췌장 질환의 진단을 위하여 바이오마커의 발현 수준을 측정하기 위하여서는 주로 질환의 발생이 예측되는 조직(예를 들면, 췌장 조직)으로부터 세포를 분리한 뒤 상기 세포 내의 바이오마커의 발현 수준을 측정하여 왔다. 하지만, 본 발명에서는 목적하는 개체로부터 분리된 혈액, 혈청 또는 혈장 내에 포함된 단핵구 또는 엑소좀에 있어서 본 발명에 따른 질환 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 것으로, 신속하고 간단하지만 매우 정확하게 췌장암을 포함하는 다양한 질환의 발병 여부와 발병 가능성을 예측할 수 있다.
구체적으로, 상기와 같이 단핵구 또는 엑소좀에 있어서 본 발명에 따른 마커의 발현 수준을 측정하는 경우, 환자를 개복하여 질환 조직으로부터 조직 세포를 분리하는 등의 침습 과정이 필요 없고, 상기 단핵구를 포함하는 생검을 획득하기까지는 대략 5분 이내로 소요되며, 상기 단핵구로부터 본 발명에 따른 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 데에도 대략 2시간 이내로 소요되어 매우 신속하고 간편하게 질환의 발병 여부 또는 발병 가능성을 확인할 수 있다.
본 발명의 정보 제공 방법에서는 바람직하게는 상기와 같이 분리된 생검으로부터 바이오마커로 인터루킨 10 수용체 또는 상기 인터루킨 10 수용체를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 생검으로부터 췌장암을 포함하는 본 발명의 질환을 진단하기 위한 다른 바이오마커로 인터루킨 22 수용체 또는 상기 인터루킨 22 수용체를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함함으로써 진단의 정확도를 보다 높일 수 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 생검으로부터 췌장암을 포함하는 본 발명의 질환의 또 다른 바이오마커로 인터루킨 22, 인터루킨 29 및 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함함으로써 상기 질환을 진단함에 있어 정확도를 보다 높일 수 있다.
본 발명에서 상기 인터루킨 10 수용체, 상기 인터루킨 22 수용체, 상기 인터루킨 22, 상기 인터루킨 29 또는 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1의 발현 수준을 측정하는 제제는 특별히 제한하지는 않으나, 바람직하게는 상기 인터루킨 10 수용체, 상기 인터루킨 22 수용체, 상기 인터루킨 22, 상기 인터루킨 29 또는 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1 각각에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
바람직하게, 본 발명에서, 상기 인터루킨 10 수용체, 상기 인터루킨 22 수용체, 상기 인터루킨 22, 상기 인터루킨 29 또는 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1의 발현 수준은 상기 인터루킨 10 수용체, 상기 인터루킨 22 수용체, 상기 인터루킨 22, 상기 인터루킨 29 또는 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1에 특이적으로 결합하는 항체를 이용하여 측정 및 비교할 수 있다. 상기 항체와 생물학적 시료 내의 해당 단백질이 항원-항체 복합체를 형성하도록 하고, 이를 검출하는 방법을 이용한다.
본 발명에서 상기 "항원-항체 복합체"는 생물학적 시료 중의 해당 유전자의 존재 또는 부존재를 확인하기 위한 단백질 항원과 이를 인지하는 항체의 결합물을 의미한다. 상기 항원-항체 복합체의 검출은 당업계에 공지된 바와 같은 방법, 예를 들어 분광학적, 광화학적, 생물화학적, 면역화학적, 전기적, 흡광적, 화학적 및 기타 방법을 이용하여 검출할 수 있다.
한편, 본 발명에서는, 상기 단백질 발현 수준 측정 또는 비교 분석 방법으로는 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, 방사선 면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏 및 ELISA(enzyme linked immunosorbent assay) 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 상기 인터루킨 10 수용체, 상기 인터루킨 22 수용체, 상기 인터루킨 22, 상기 인터루킨 29 또는 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 인터루킨 10 수용체, 상기 인터루킨 22 수용체, 상기 인터루킨 22, 상기 인터루킨 29 또는 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1 각각의 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 상기 인터루킨 10 수용체, 상기 인터루킨 22 수용체, 상기 인터루킨 22, 상기 인터루킨 29 및 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1의 정보는 알려져 있으므로, 당업자라면 이를 바탕으로 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드를 용이하게 디자인할 수 있을 것이다.
본 발명에서는 상기 인터루킨 10 수용체, 상기 인터루킨 22 수용체, 상기 인터루킨 22, 상기 인터루킨 29 또는 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준의 측정 또는 비교는 역전사효소 중합효소반응, 경쟁적 역전사효소 중합효소반응, 실시간 역전사효소 중합효소반응, RNase 보호 분석법, 노던 블랏팅 또는 DNA 칩 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 측정 방법들을 통하여 정상 대조군에서의 mRNA 발현량과 질환 발병 여부를 진단하고자 하는 개체의 mRNA 발현량을 확인할 수 있고, 이들 발현량 정도를 비교함으로써 췌장암 등의 질환의 발병 가능성 여부를 진단 또는 예측할 수 있다.
본 발명에서 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 인터루킨 10 수용체 또는 상기 인터루킨 10 수용체를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준이 정상 대조군에서의 발현 수준 보다 높은 경우 질환 중 특히 췌장 질환의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있으며, 보다 바람직하게는 정상 대조군에서의 발현 수준의 2배 이상, 3배 이상, 4배 이상, 5배 이상, 6배 이상, 7배 이상, 8배 이상 또는 9배 이상인 경우, 췌장 질환의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있다.
본 발명에서 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 인터루킨 10 수용체의 발현 수준으로, 예를 들어 인터루킨 10 수용체를 발현하는 세포수의 비율이 정상 대조군 대비 3배 내지 20배, 4배 내지 18배, 5배 내지 13배, 7배 내지 11배, 또는 8배 내지 10배인 경우 췌장 질환, 특히는 췌장암의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있다. 바람직하게는 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 인터루킨 10 수용체의 발현 수준이 정상 대조군에서의 발현 수준의 8배 내지 10배 증가된 경우 췌장 질환, 특히는 췌장암의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 상기 인터루킨 10 수용체를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준이 정상 대조군에서의 발현 수준의 2배 내지 20배, 2배 내지 15배, 2.5배 내지 15배, 2배 내지 10배 또는 2.5배 내지 10배인 경우 췌장 질환, 특히는 췌장암의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있다. 바람직하게는 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 상기 인터루킨 10 수용체를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준이 정상 대조군에서의 발현 수준의 2.5배 내지 10배 증가된 경우 췌장 질환, 특히는 췌장암의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 상기 인터루킨 22 수용체 또는 상기 인터루킨 22 수용체를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준이 정상 대조군에서의 발현 수준 보다 높은 경우 질환 중 특히 췌장 질환의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있으며, 보다 바람직하게는 정상 대조군에서의 발현 수준의 1.5배 이상, 2배 이상, 3배 이상, 4배 이상, 5배 이상 또는 6배 이상인 경우 췌장 질환의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 상기 인터루킨 22 수용체의 발현 수준으로, 예를 들어 상기 인터루킨 22 수용체를 발현하는 세포수의 비율이 정상 대조군 대비 2배 내지 10배, 2배 내지 10배, 3배 내지 9배, 4배 내지 8배, 5배 내지 7배, 또는 6배 내지 7배인 경우 췌장 질환, 특히는 췌장암의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있다. 또한, 본 발명에서 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 상기 인터루킨 22 수용체를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준이 정상 대조군 대비 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 9배, 1.5배 내지 8배, 또는 2배 내지 7배인 경우 췌장 질환, 특히는 췌장암의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있다.
본 발명에서 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 인터루킨 22 또는 상기 인터루킨 22를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준이 정상 대조군에서의 발현 수준 보다 높은 경우 질환 중 특히 췌장 질환의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있으며, 보다 바람직하게는 정상 대조군에서의 발현 수준의 2배 이상, 3배 이상, 4배 이상, 5배 이상 또는 6배 이상인 경우 췌장 질환의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 상기 인터루킨 22의 발현 수준으로, 예를 들어 상기 인터루킨 22를 발현하는 세포수의 비율이 정상 대조군 대비 3배 내지 16배, 4배 내지 15배, 4배 내지 13배, 5배 내지 10배, 5배 내지 8배, 5배 내지 7배, 또는 6배 내지 7배인 경우, 췌장 질환, 특히는 췌장암의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 상기 인터루킨 22를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준이 정상 대조군 대비 2배 내지 15배, 2.5배 내지 15배, 3배 내지 13배, 3.5배 내지 13배, 4배 내지 13배, 또는 4배 내지 10배인 경우, 췌장 질환, 특히는 췌장암의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있다.
본 발명에서 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 인터루킨 29 또는 상기 인터루킨 29를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준이 정상 대조군에서의 발현 수준 보다 높은 경우 질환 중 특히 췌장 질환의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있으며, 보다 바람직하게는 정상 대조군에서의 발현 수준의 2배 이상, 3배 이상, 4배 이상, 5배 이상 또는 6배 이상인 경우, 췌장 질환의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 상기 인터루킨 29의 발현 수준으로, 예를 들어 상기 인터루킨 29를 발현하는 세포수의 비율이 정상 대조군 대비 3배 내지 16배, 4배 내지 15배, 4배 내지 13배, 5배 내지 10배, 5배 내지 8배, 5배 내지 7배, 또는 6배 내지 7배인 경우, 췌장 질환, 특히는 췌장암의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 상기 인터루킨 29를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준이 정상 대조군 대비 2배 내지 15배, 2.5배 내지 15배, 3배 내지 13배, 3.5배 내지 13배, 4배 내지 13배, 또는 4배 내지 10배인 경우, 췌장 질환, 특히는 췌장암의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있다.
본 발명에서 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1 또는 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준이 정상 대조군에서의 발현 수준 보다 높은 경우 질환 중 특히 췌장 질환의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있으며, 보다 바람직하게는 정상 대조군에서의 발현 수준의 1.5배 이상, 2배 이상, 3배 이상, 4배 이상, 5배 이상 또는 6배 이상인 경우, 췌장 질환의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1의 발현 수준으로, 예를 들어 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1을 발현하는 세포수의 비율이 정상 대조군 대비 3배 내지 16배, 4배 내지 15배, 4배 내지 13배, 5배 내지 10배, 5배 내지 8배, 5배 내지 7배, 또는 6배 내지 7배인 경우, 췌장 질환, 특히는 췌장암의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준이 정상 대조군 대비 1.5배 내지 15배, 2배 내지 15배, 2.5배 내지 15배, 3배 내지 13배, 3.5배 내지 13배, 4배 내지 13배, 또는 4배 내지 10배인 경우, 췌장 질환, 특히는 췌장암의 발병 가능성이 높다고 판정할 수 있다.
본 발명에서는 상기와 같이 인터루킨 10 수용체의 마커, 바람직하게는 인터루킨 10 수용체 및 인터루킨 22 수용체의 마커, 보다 바람직하게는 인터루킨 10 수용체, 인터루킨 22 수용체와, 그에 추가로 인터루킨 22, 인터루킨 29 및 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1 중 적어도 하나의 마커의 발현 수준을 측정함으로써 췌장암의 발병 가능성을 높은 정확도로 진단할 수 있다.
더 나아가, 본 발명에서 상기와 같이 목적하는 개체로부터 분리된 생검에서 인터루킨 10 수용체, 인터루킨 22 수용체, 인터루킨 22, 인터루킨 29 및 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정하여 질환, 특히 췌장 질환, 바람직하게는 췌장암의 발병 가능성이 높은 것으로 예측 또는 진단하는 경우, 상기 목적하는 개체에 대하여 그 질환에 대한 약제 투여(췌장암에 대한 항암제 등), 방사선 치료, 또는 면역 치료 등 적절한 치료를 수행하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, (a) 질환 환자로부터 분리한 생검에서 인터루킨 10 수용체, 인터루킨 22 수용체, 인터루킨 22, 인터루킨 29 및 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
(b) 상기 환자에 후보 약제를 투여하는 단계; 및
(c) 상기 후보 약제의 투여 후 상기 환자로부터 분리한 생검에서 인터루킨 10 수용체, 인터루킨 22 수용체, 인터루킨 22, 인터루킨 29 및 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 질환 치료용 약물 스크리닝 방법에 관한 것이다.
본 발명의 약물 스크리닝 방법에서 약물의 효용성 혹은 감수성을 예측할 수 질환 종류로는 췌장 질환, 자가면역질환, 알러지, 그레이브씨병(Grave's disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 자가면역 림프증식 증후군(autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 가와사키병(Kawaskai disease) 또는 건선(psoriasis) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서는 상기한 질환 중에서도 특히 췌장 질환으로, 췌장암(pancreatic cancer) 또는 췌장염(pancreatitis), 보다 바람직하게는 췌장암에 대한 치료용 약물의 효용성 또는 감수성을 비교적 정확하게 예측할 수 있다.
본 발명에서 상기 자가면역질환 및 알러지의 구체적인 종류는 본 발명의 진단용 조성물에 기재한 바와 중복되어, 이하 그 기재를 생략한다.
또한, 본 발명에서 상기 개체에서 분리된 "생검"이란, 발병 가능성이 높은 환자의 피부를 절개하지 않고 중공침 등을 생체내 기관에 자입하여 병리조직학적 검사용으로 채취한 조직으로, 예를 들면, 환자의 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액 또는 객담 등을 포함할 수 있고, 바람직하게는 환자의 혈액, 혈청 또는 혈장일 수 있으며, 보다 바람직하게는 상기 혈액, 혈청 또는 혈장으로부터 분리된 단핵구 또는 엑소좀일 수 있다.
본 발명의 약물 스크리닝 방법에서는 바람직하게는 상기 (a) 및 (c)단계에서 환자로부터 분리된 생검에 대하여 바이오마커로 인터루킨 10 수용체 또는 상기 인터루킨 10 수용체를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 (a) 및 (c)단계에서 환자로부터 분리된 생검에 대하여 인터루킨 10 수용체 또는 상기 인터루킨 10 수용체를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준 외에도, 인터루킨 22 수용체 또는 상기 인터루킨 22 수용체를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 추가로 측정함으로써 치료용 약물의 감수성 예측 정확도를 보다 높일 수 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 (a) 및 (c)단계에서 환자로부터 분리된 생검에 대하여 인터루킨 10 수용체, 인터루킨 22 수용체 또는 이들을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준 외에도, 인터루킨 22, 인터루킨 29 및 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 추가로 측정함으로써 상기 질환에 대한 치료용 약물의 감수성 예측 시 그 정확도를 보다 높일 수 있다.
본 발명에서 상기 인터루킨 10 수용체, 상기 인터루킨 22 수용체, 상기 인터루킨 22, 상기 인터루킨 29 또는 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1의 발현 수준을 측정하기 위한 제제는 특별히 제한하지는 않으나, 바람직하게는 상기 인터루킨 10 수용체, 상기 인터루킨 22 수용체, 상기 인터루킨 22, 상기 인터루킨 29 또는 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1 각각에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
바람직하게, 본 발명에서, 상기 인터루킨 10 수용체, 상기 인터루킨 22 수용체, 상기 인터루킨 22, 상기 인터루킨 29 또는 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1의 발현 수준은 상기 인터루킨 10 수용체, 상기 인터루킨 22 수용체, 상기 인터루킨 22, 상기 인터루킨 29 또는 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1 각각에 특이적으로 결합하는 항체를 이용하여 측정 및 비교할 수 있다. 상기 항체와 생물학적 시료 내의 해당 단백질이 항원-항체 복합체를 형성하도록 하고, 이를 검출하는 방법을 이용한다.
본 발명에서 상기 "항원-항체 복합체"는 생물학적 시료 중의 해당 유전자의 존재 또는 부존재를 확인하기 위한 단백질 항원과 이를 인지하는 항체의 결합물을 의미한다. 상기 항원-항체 복합체의 검출은 당업계에 공지된 바와 같은 방법, 예를 들어 분광학적, 광화학적, 생물화학적, 면역화학적, 전기적, 흡광적, 화학적 및 기타 방법을 이용하여 검출할 수 있다.
한편, 본 발명에서는, 상기 단백질 발현 수준 측정 또는 비교 분석 방법으로는 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, 방사선 면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏 및 ELISA(enzyme linked immunosorbent assay) 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 상기 인터루킨 10 수용체, 상기 인터루킨 22 수용체, 상기 인터루킨 22, 상기 인터루킨 29 또는 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정하기 위한 제제는 상기 인터루킨 10 수용체, 상기 인터루킨 22 수용체, 상기 인터루킨 22, 상기 인터루킨 29 또는 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1 각각을 암호화하는 유전자의 mRNA에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 상기 인터루킨 10 수용체, 상기 인터루킨 22 수용체, 상기 인터루킨 22, 상기 인터루킨 29 및 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1의 정보는 알려져 있으므로, 당업자라면 이를 바탕으로 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드를 용이하게 디자인할 수 있을 것이다.
본 발명에서는 상기 인터루킨 10 수용체, 상기 인터루킨 22 수용체, 상기 인터루킨 22, 상기 인터루킨 29 또는 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준의 측정 또는 비교는 역전사효소 중합효소반응, 경쟁적 역전사효소 중합효소반응, 실시간 역전사효소 중합효소반응, RNase 보호 분석법, 노던 블랏팅 또는 DNA 칩 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 측정 방법들을 통하여 정상 대조군에서의 mRNA 발현량과 질환 발병 여부를 진단하고자 하는 개체의 mRNA 발현량을 확인할 수 있고, 이들 발현량 정도를 비교함으로써 췌장암 등의 질환의 발병 가능성 여부를 진단 또는 예측할 수 있다.
본 발명에서는 상기 (c) 단계에서 측정한 인터루킨 10 수용체, 인터루킨 22 수용체, 인터루킨 22, 인터루킨 29 및 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준이 (a) 단계에서 측정된 동일 바이오마커에 대한 발현 수준보다 감소한 경우 상기 후보 약제를 질환의 치료에 적합한 치료제로 선별하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 인터루킨 10 수용체, 인터루킨 22 수용체, 인터루킨 22, 인터루킨 29 및/또는 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1의 바이오마커의 발현 수준을 측정함으로써 췌장 질환, 자가면역질환, 알러지, 그레이브씨병(Grave's disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 건선, 가와사키병(Kawasaki disease) 및 자가면역림프증식 증후군(autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS) 등의 다양한 질환, 특히 그 중에서도 췌장암의 발병 여부나 발병 가능성을 정확하게 예측 또는 진단할 수 있도록 한다.
또한, 본 발명에서는 개체로부터 획득한 혈액, 혈청 또는 혈장 등으로부터 얻어진 단핵구 또는 엑소좀으로부터 상기 바이오마커의 발현 수준을 측정하여 질환의 발병 여부 등을 예측 또는 진단할 수 있으므로, 종래에 비하여 비침습적인 방법으로 간단하고 신속하지만 매우 정확하게 췌장암 등의 질환을 진단할 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 FACS 분석을 이용하여 정상 대조군, 췌장암 환자, 췌장염 환자, 폐암 환자 및 대장암 환자로부터 채취한 혈액 내 총 단핵구 세포 수 대비 IL-22가 발현되는 단핵구 세포 수의 비율을 %로 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1에서 FACS 분석을 이용하여 정상 대조군, 췌장암 환자, 췌장염 환자, 폐암 환자 및 대장암 환자로부터 채취한 혈액 내 총 단핵구 세포 수 대비 IL-22R이 발현되는 단핵구 세포 수의 비율을 %로 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 1에서 FACS 분석을 이용하여 정상 대조군, 췌장암 환자, 췌장염 환자, 폐암 환자 및 대장암 환자로부터 채취한 혈액 내 총 단핵구 세포 수 대비 IL-10R이 발현되는 단핵구 세포 수의 비율을 %로 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 2에서 정상 대조군, 췌장암 환자, 담관암 환자 및 담낭암 환자로부터 채취한 혈액 내 단핵구 세포에서 IL-10RB의 mRNA 발현 수준을 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 2에서 정상 대조군, 췌장암 환자, 담관암 환자 및 담낭암 환자로부터 채취한 혈액 내 단핵구 세포에서 IL-22RA의 mRNA 발현 수준을 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 3에서 정상 대조군, 췌장암 환자, 담관암 환자 및 담낭암 환자로부터 채취한 혈액 내 단핵구 세포에서 IL-22의 mRNA 발현 수준을 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 3에서 정상 대조군, 췌장암 환자, 담관암 환자 및 담낭암 환자로부터 채취한 혈액 내 단핵구 세포에서 IL-29의 mRNA 발현 수준을 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 4에서 정상 대조군, 췌장암 환자, 담관암 환자 및 담낭암 환자로부터 채취한 혈액 내 단핵구 세포에서 IFNLR1 아이소폼 1의 mRNA 발현 수준을 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 9는 실시예 4에서 정상 대조군, 췌장암 환자, 담관암 환자 및 담낭암 환자로부터 채취한 혈액 내 단핵구 세포에서 IFNLR1 아이소폼 3의 mRNA 발현 수준을 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 10은 실시예 5에서 췌장암 환자의 수술 전과 후에 환자로부터 채취한 혈액 내 총 단핵구 세포 수 대비 IL-22가 발현되는 단핵구 세포 수의 비율을 %로 나타낸 것이다.
도 11은 실시예 5에서 췌장암 환자의 수술 전과 후에 환자로부터 채취한 혈액 내 총 단핵구 세포 수 대비 IL-22R이 발현되는 단핵구 세포 수의 비율을 %로 나타낸 것이다.
도 12는 실시예 5에서 췌장암 환자의 수술 전과 후에 환자로부터 채취한 혈액 내 총 단핵구 세포 수 대비 IL-10R이 발현되는 단핵구 세포 수의 비율을 %로 나타낸 것이다.
도 13은 실시예 6에서 췌장암 환자의 수술 전과 수술 후 3개월이 경과한 시점에서 환자로부터 채취한 혈액 내 총 단핵구 세포 수 대비 IL-10R이 발현되는 단핵구 세포 수의 비율을 측정한 뒤 paired T test로 분석한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 14는 실시예 7에서 정상 대조군, 췌장암 환자, 담관암 환자 및 담낭암 환자로부터 채취한 혈액 내 엑소좀에서 IL-10RB의 mRNA 발현 수준을 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 15는 실시예 7에서 정상 대조군, 췌장암 환자, 담관암 환자 및 담낭암 환자로부터 채취한 혈액 내 엑소좀에서 IL-22RA의 mRNA 발현 수준을 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 16은 실시예 7에서 정상 대조군, 췌장암 환자, 담관암 환자 및 담낭암 환자로부터 채취한 혈액 내 엑소좀에서 IFNLR1 아이소폼 1의 mRNA 발현 수준을 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[준비예 1]
Histopaq 1077은 Sigma에서 구입하고, Brefeldin A은 Biolegend로부터 구입하였다. 항체로 Alexa 647 항-IL-22, 및 PE 항-마우스 IL-10R는 Biolegend로부터 구입하였으며, PerCP 마우스 IL-22R는 R&D에서 구입하였다. 또한, FACS 버퍼(buffer)로는 BSA(bovine serum albumin)가 0.5% 포함된 PBS(phosphate buffered solution)를 사용하였다. 세포 고정용 버퍼(fixation buffer) 및 펌/워시 버퍼(Perm/wash buffer) 역시 Biolegend로부터 구입하였다.
[실시예 1]
1. 단핵구(peripheral blood mononuclear cell; PBMC)의 분리
췌장암 환자 3명, 췌장염 환자 3명, 정상 대조군 3명, 폐암 환자 3명, 대장암 환자 3명으로부터 각각 혈액을 채취하여 상온에서 보관하였다. 혈액의 점도가 높을 경우 단핵구의 분리가 어려우므로, 1X PBS에 1:1로 희석하여 준비하였다. 15ml 코니칼 튜브(conical tube)에 피콜(Histopaq 1077, sigma)을 혈액과 같은 부피로 준비하였다. 피콜 위에 혈액 샘플이 섞이지 않게 첨가하였다. 가속과 감속을 최소로 하여 400g으로 30분 동안 원심분리하였다. 중간에 흰 세포층(단핵구)을 따로 회수한 뒤 PBS를 첨가하여 400g으로 3분 동안 원심분리하며 세척하였다. 세척된 세포를 회수하여 50㎕ FACS 버퍼에 재부유시킨 뒤, PE 항-마우스 IL-10R 항체 및 PerCP 마우스 IL-22R 항체를 첨가하여 아이스(ice)에서 1시간 동안 배양하였다. 이후, FACS 버퍼로 2회 세척하고, FACS 버퍼 500㎕에 세포를 재부유시켰다.
2. Brefeldin A의 처리
수집한 세포를 계수하여 1 ㅧ 106 cells/ml로 페니실린 및 스트렙토마이신을 2% 포함하는 RPMI1640 배지에 넣은 뒤 Brefeldin A를 1X로 처리하여 6시간 동안 배양하였다.
3. 고정, 펌 및 염색
배양된 세포를 회수하여 FACS 버퍼(0.5% BSA in PBS)로 2회 세척한 뒤, 고정 버퍼를 500㎕씩 넣고 아이스에서 30분 동안 고정하였다. 이어서, FACS 버퍼로 2번 세척하고, 펌 버퍼 1ml에 재부유시킨 후 원심분리를 20분 동안 2회 수행하였다. 이후, 세포를 다시 회수하여 펌 버퍼 50㎕l에 재부유시킨 후 Alexa 647 항-IL-22 항체를 첨가하여 아이스에서 1시간 동안 배양하였다. FACS로 2회 세척하고, FACS 버퍼 500㎕에 재부유시켰다.
4. FACS 분석
FACS Calibur(BD Biosciences, San Jose, CA)를 사용하여 총 단핵구 세포 수 대비 IL-10R, IL-22R 또는 IL-22가 발현되는 세포수를 %로 나타내었다. 그 결과는 하기 표 1 및 도 1 내지 3으로 나타내었다. 단, 하기 표 1에서 데이터는 평균ㅁ표준 편차로 나타내었고, 통계적 분석은 Dunn's post hoc 분석을 이용한 Kruskal-Wallis 테스트를 사용하여 수행되었다.
[표 1]
Figure 112019045625084-pat00001

상기 표 1 및 도 1 내지 3에서 보는 바와 같이, 췌장염 환자 및 췌장암 환자에서 IL-22의 발현 수준은 정상 대조군에서의 IL-22의 발현 수준 대비 각각 1.7배 또는 0.9배 정도에 해당하는 반면, 상기 IL-22가 결합하는 IL-10R의 발현 수준은 췌장염 환자의 경우 정상 대조군 대비 대략 14.8배가 증가하였고, 췌장암 환자의 경우 정상 대조군 대비 대략 9.0배가 증가한 것을 확인할 수 있었다. 하지만, 폐암 환자의 경우 IL-10R의 발현 수준이 정상 대조군 대비 대략 2.75배 증가하였고, 대장암 환자의 경우 정상 대조군의 발현 수준의 대략 0.78배로 오히려 감소한 것을 확인할 수 있었다.
또한, IL-22R의 발현 수준과 관련하여, 췌장염 환자의 경우 정상 대조군 대비 대략 18.66배가 증가하였고, 췌장암 환자의 경우 정상 대조군 대비 대략 6.57배가 증가한 것을 확인할 수 있었다. 하지만, 폐암 환자의 경우 IL-22R의 발현 수준이 정상 대조군의 발현 수준의 대략 0.28배로 감소하였고, 대장암 환자의 경우 정상 대조군의 발현 수준의 대략 0.17배로, 발현 수준이 현저히 감소한 것을 확인할 수 있었다.
또한, IL-22 대비 IL-22R의 발현 수준과 관련하여, 췌장염 환자의 경우 IL-22의 발현 수준 대비 IL-22R의 발현 수준이 대략 9.93배이고, 췌장암 환자의 경우 IL-22의 발현 수준 대비 IL-22R의 발현 수준은 6.31배로, IL-22는 IL-22R에 결합함에도 불구하고, IL-22R의 발현 수준이 IL-22에 비하여 유의적으로 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 하지만, 폐암 환자의 경우 IL-22의 발현 수준 대비 IL-22R의 발현 수준이 대략 1.18배이고, 대장암 환자의 경우 IL-22의 발현 수준 대비 IL-22R의 발현 수준이 대략 1.76배로, IL-22의 발현 수준과 IL-22R의 발현 수준이 유사한 결과를 보였다.
이렇듯 췌장염 또는 췌장암 환자에서 IL-10R의 발현 수준은 정상 대조군이나 다른 종류의 질환과 확연히 구별되는 발현 양상을 보이는 것을 알 수 있었으며, 췌장염 및 췌장암 또한 구분되는 발현 양상을 보이는 것을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에서는 상기의 방법을 이용하여 췌장염 및 췌장암을 높은 정확도로 검출 및 진단할 수 있을 뿐만 아니라, 췌장염과 췌장암 역시 구별하여 진단할 수 있다.
[실시예 2]
정상 대조군 4명, 췌장암 환자 4명, 담관암 환자 2명, 담낭암 환자 2명으로부터 각각 혈액을 채취한 뒤 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 혈액 내 단핵구(PBMC)를 분리하고, 정상 대조군 대비 상기 단핵구에서 IL-10R 베타 서브유닛(IL-10RB)와 IL-22R 알파 서브유닛(IL-22RA)의 mRNA 발현 수준의 비율을 측정하여 그 결과를 도 4 및 5에 나타내었다.
도 4 및 5에서 보는 바와 같이, 정상 대조군 대비 췌장암 환자에서 분리된 단핵구에서는 IL-10RB mRNA의 발현 수준은 대략 3배, 및 IL-22RA mRNA의 발현 수준은 대략 6배 정도 증가하였으나, 담관암 및 담낭암 환자의 경우 IL-10RB mRNA의 발현 수준은 대략 1~2배 증가하였고, IL-22RA mRNA의 발현 수준은 담관암 환자에서 오히려 감소하는 경향을 확인할 수 있었다.
이를 통하여 췌장암의 경우 다른 암종에 비하여 단핵구에서 발현되는 IL-10RB 및 IL-22RA mRNA의 발현 수준이 현저히 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 3]
정상 대조군 4명, 췌장암 환자 4명, 담관암 환자 2명, 담낭암 환자 2명으로부터 각각 혈액을 채취한 뒤 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 혈액 내 단핵구(PBMC)를 분리하고, 정상 대조군 대비 상기 단핵구에서의 IL-22와 IL-29의 mRNA 발현 수준의 비율을 측정하여 그 결과를 도 6 및 7에 나타내었다.
도 6 및 7에서 보는 바와 같이, 정상 대조군 대비 췌장암 환자로부터 분리된 단핵구에서는 IL-22 mRNA와 IL-29 mRNA의 발현 수준이 4배 이상 증가한 반면, 담관암 환자에서는 두 마커 모두 발현 수준이 감소하였고, 담낭암 환자의 경우 대략 2~3배 정도만 증가한 것을 확인할 수 있었다.
이를 통하여 췌장암의 경우 다른 암종에 비하여 단핵구에서 발현되는 IL-22 및 IL-29 mRNA의 발현 수준이 현저히 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 4]
정상 대조군 4명, 췌장암 환자 4명, 담관암 환자 2명, 담낭암 환자 2명으로부터 각각 혈액을 채취한 뒤 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 혈액 내 단핵구(PBMC)를 분리하고, 정상 대조군 대비 상기 단핵구에서 IL-29와 결합하는 인터페론 수용체 1 아이소폼 1(IFNLR1 isoform 1)과 인터페론 수용체 1 아이소폼 3(IFNLR1 isoform 3)의 mRNA 발현 수준의 비율을 측정하여 그 결과를 도 8 및 9에 나타내었다.
도 8 및 9에서 보는 바와 같이, 정상 대조군 대비 췌장암 환자로부터 분리된 단핵구에서는 IL-29와 결합하는 인터페론 수용체 1 아이소폼 1의 mRNA 발현 수준이 3배 이상 증가하였지만, 담관암 및 담낭암 환자의 경우 대략 1~2배 정도만 증가한 것을 확인할 수 있었다.
이를 통하여 췌장암 환자의 경우 다른 암종에 비하여 단핵구에서 발현되는 인터페론 수용체 1 아이소폼 1의 mRNA의 발현 수준이 현저히 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 5]
췌장암 절제술을 받은 췌장암 환자 명에 대하여 수술 전과 후 각기 혈액을 채취한 뒤 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 혈액 내 단핵구(PBMC)를 분리하고, FACS Calibur(BD Biosciences, San Jose, CA)를 사용하여 총 단핵구 세포 수 대비 IL-10R, IL-22R 또는 IL-22가 발현되는 세포수를 %로 나타내었다. 그 결과는 하기 표 2 및 도 10 내지 12로 나타내었다.
[표 2]
Figure 112019045625084-pat00002

상기 표 2 및 도 10 내지 12에서 보는 바와 같이, 췌장암 환자에 있어서 절제술로 인하여 췌장암 조직의 총량(mass)이 감소하면 단핵구에서의 IL-10R, IL-22 및 IL-22R의 발현 수준이 현저하게 감소하는 것을 확인할 수 있었으며, 특히 IL-10R의 발현 수준이 유의적으로 감소한 것을 확인할 수 있었다.
[ 실시예 6]
췌장암 절제술을 받은 췌장암 환자에 대하여 수술 전과 수술 후 3개월이 경과한 시점에서 혈액을 채취한 뒤 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 혈액 내 단핵구(PBMC)를 분리하고, FACS Calibur(BD Biosciences, San Jose, CA)를 사용하여 총 단핵구 세포 수 대비 IL-10R(marker C)가 발현되는 세포의 빈도를 측정한 뒤 paired T test로 분석하여 그 결과를 도 13에 나타내었다.
도 13에서 보는 바와 같이, 절제술을 이용하여 췌장암 환자에게서 암 조직을 제거하자 수술 전과 비교하여 IL-10R를 발현하는 단핵구의 비율이 유의적으로 감소한 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 7]
정상 대조군 4명, 췌장암 환자 4명, 담관암 환자 2명, 담낭암 환자 2명으로부터 각각 혈액을 채취한 뒤 혈장(plasma) 내 순환하는 엑소좀(exosome)을 분리하고, 정상 대조군 대비 상기 엑소좀에서 IL-10R 베타 서브유닛(IL-10RB), IL-22R 알파 1(IL-22RA) 및 인터페론 수용체 1 아이소폼 1(IFNLR1 isoform 1) 각각의 mRNA 발현 수준의 비율을 측정하여 그 결과를 도 14 내지 16에 나타내었다.
도 14 내지 16에서 보는 바와 같이, 정상 대조군 대비 췌장암 환자로부터 분리된 엑소좀에서는 IL-10RB mRNA의 발현 수준은 대략 4배, IL-22RA mRNA의 발현 수준은 대략 1.5배, 인터페론 수용체 1 아이소폼 1의 mRNA 발현 수준은 대략 2.5배 증가한 것을 확인할 수 있었다. 하지만, 담관암 환자로부터 분리된 엑소좀에서는 정상 대조군 대비 IL-10RB mRNA의 발현 수준은 대략 1.5배, 인터페론 수용체 1 아이소폼 1의 mRNA 발현 수준은 대략 1.5배 증가한 것에 불과하였고, 특히나 IL-22RA mRNA의 발현 수준은 정상 대조군에 비하여 오히려 감소한 것을 확인할 수 있었다. 담낭암 환자의 경우도 그로부터 분리된 엑소좀에서는 IL-10RB mRNA의 발현 수준은 정상 대조군과 동등한 수준을 보였고, IL-22RA와 인터페론 수용체 1 아이소폼 1의 mRNA의 발현 수준은 정상 대조군 대비 대략 1.5배 이하로 증가한 것을 확인할 수 있었다.
이를 통하여 췌장암 환자의 경우 혈장에서 분리되는 엑소좀에서 발현되는 IL-10RB, IL-22RA 및 인터페론 수용체 1 아이소폼 1의 mRNA의 발현 수준이 정상 대조군이나 다른 암종에 비하여 현저히 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
<110> Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University <120> Composition for diagnosing disease <130> DPB163663.k01 <150> KR 10-2016-0157502 <151> 2016-11-24 <160> 5 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 325 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Trp Ser Leu Gly Ser Trp Leu Gly Gly Cys Leu Leu Val Ser 1 5 10 15 Ala Leu Gly Met Val Pro Pro Pro Glu Asn Val Arg Met Asn Ser Val 20 25 30 Asn Phe Lys Asn Ile Leu Gln Trp Glu Ser Pro Ala Phe Ala Lys Gly 35 40 45 Asn Leu Thr Phe Thr Ala Gln Tyr Leu Ser Tyr Arg Ile Phe Gln Asp 50 55 60 Lys Cys Met Asn Thr Thr Leu Thr Glu Cys Asp Phe Ser Ser Leu Ser 65 70 75 80 Lys Tyr Gly Asp His Thr Leu Arg Val Arg Ala Glu Phe Ala Asp Glu 85 90 95 His Ser Asp Trp Val Asn Ile Thr Phe Cys Pro Val Asp Asp Thr Ile 100 105 110 Ile Gly Pro Pro Gly Met Gln Val Glu Val Leu Ala Asp Ser Leu His 115 120 125 Met Arg Phe Leu Ala Pro Lys Ile Glu Asn Glu Tyr Glu Thr Trp Thr 130 135 140 Met Lys Asn Val Tyr Asn Ser Trp Thr Tyr Asn Val Gln Tyr Trp Lys 145 150 155 160 Asn Gly Thr Asp Glu Lys Phe Gln Ile Thr Pro Gln Tyr Asp Phe Glu 165 170 175 Val Leu Arg Asn Leu Glu Pro Trp Thr Thr Tyr Cys Val Gln Val Arg 180 185 190 Gly Phe Leu Pro Asp Arg Asn Lys Ala Gly Glu Trp Ser Glu Pro Val 195 200 205 Cys Glu Gln Thr Thr His Asp Glu Thr Val Pro Ser Trp Met Val Ala 210 215 220 Val Ile Leu Met Ala Ser Val Phe Met Val Cys Leu Ala Leu Leu Gly 225 230 235 240 Cys Phe Ala Leu Leu Trp Cys Val Tyr Lys Lys Thr Lys Tyr Ala Phe 245 250 255 Ser Pro Arg Asn Ser Leu Pro Gln His Leu Lys Glu Phe Leu Gly His 260 265 270 Pro His His Asn Thr Leu Leu Phe Phe Ser Phe Pro Leu Ser Asp Glu 275 280 285 Asn Asp Val Phe Asp Lys Leu Ser Val Ile Ala Glu Asp Ser Glu Ser 290 295 300 Gly Lys Gln Asn Pro Gly Asp Ser Cys Ser Leu Gly Thr Pro Pro Gly 305 310 315 320 Gln Gly Pro Gln Ser 325 <210> 2 <211> 574 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Arg Thr Leu Leu Thr Ile Leu Thr Val Gly Ser Leu Ala Ala His 1 5 10 15 Ala Pro Glu Asp Pro Ser Asp Leu Leu Gln His Val Lys Phe Gln Ser 20 25 30 Ser Asn Phe Glu Asn Ile Leu Thr Trp Asp Ser Gly Pro Glu Gly Thr 35 40 45 Pro Asp Thr Val Tyr Ser Ile Glu Tyr Lys Thr Tyr Gly Glu Arg Asp 50 55 60 Trp Val Ala Lys Lys Gly Cys Gln Arg Ile Thr Arg Lys Ser Cys Asn 65 70 75 80 Leu Thr Val Glu Thr Gly Asn Leu Thr Glu Leu Tyr Tyr Ala Arg Val 85 90 95 Thr Ala Val Ser Ala Gly Gly Arg Ser Ala Thr Lys Met Thr Asp Arg 100 105 110 Phe Ser Ser Leu Gln His Thr Thr Leu Lys Pro Pro Asp Val Thr Cys 115 120 125 Ile Ser Lys Val Arg Ser Ile Gln Met Ile Val His Pro Thr Pro Thr 130 135 140 Pro Ile Arg Ala Gly Asp Gly His Arg Leu Thr Leu Glu Asp Ile Phe 145 150 155 160 His Asp Leu Phe Tyr His Leu Glu Leu Gln Val Asn Arg Thr Tyr Gln 165 170 175 Met His Leu Gly Gly Lys Gln Arg Glu Tyr Glu Phe Phe Gly Leu Thr 180 185 190 Pro Asp Thr Glu Phe Leu Gly Thr Ile Met Ile Cys Val Pro Thr Trp 195 200 205 Ala Lys Glu Ser Ala Pro Tyr Met Cys Arg Val Lys Thr Leu Pro Asp 210 215 220 Arg Thr Trp Thr Tyr Ser Phe Ser Gly Ala Phe Leu Phe Ser Met Gly 225 230 235 240 Phe Leu Val Ala Val Leu Cys Tyr Leu Ser Tyr Arg Tyr Val Thr Lys 245 250 255 Pro Pro Ala Pro Pro Asn Ser Leu Asn Val Gln Arg Val Leu Thr Phe 260 265 270 Gln Pro Leu Arg Phe Ile Gln Glu His Val Leu Ile Pro Val Phe Asp 275 280 285 Leu Ser Gly Pro Ser Ser Leu Ala Gln Pro Val Gln Tyr Ser Gln Ile 290 295 300 Arg Val Ser Gly Pro Arg Glu Pro Ala Gly Ala Pro Gln Arg His Ser 305 310 315 320 Leu Ser Glu Ile Thr Tyr Leu Gly Gln Pro Asp Ile Ser Ile Leu Gln 325 330 335 Pro Ser Asn Val Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ser Pro Leu Ser Tyr Ala 340 345 350 Pro Asn Ala Ala Pro Glu Val Gly Pro Pro Ser Tyr Ala Pro Gln Val 355 360 365 Thr Pro Glu Ala Gln Phe Pro Phe Tyr Ala Pro Gln Ala Ile Ser Lys 370 375 380 Val Gln Pro Ser Ser Tyr Ala Pro Gln Ala Thr Pro Asp Ser Trp Pro 385 390 395 400 Pro Ser Tyr Gly Val Cys Met Glu Gly Ser Gly Lys Asp Ser Pro Thr 405 410 415 Gly Thr Leu Ser Ser Pro Lys His Leu Arg Pro Lys Gly Gln Leu Gln 420 425 430 Lys Glu Pro Pro Ala Gly Ser Cys Met Leu Gly Gly Leu Ser Leu Gln 435 440 445 Glu Val Thr Ser Leu Ala Met Glu Glu Ser Gln Glu Ala Lys Ser Leu 450 455 460 His Gln Pro Leu Gly Ile Cys Thr Asp Arg Thr Ser Asp Pro Asn Val 465 470 475 480 Leu His Ser Gly Glu Glu Gly Thr Pro Gln Tyr Leu Lys Gly Gln Leu 485 490 495 Pro Leu Leu Ser Ser Val Gln Ile Glu Gly His Pro Met Ser Leu Pro 500 505 510 Leu Gln Pro Pro Ser Arg Pro Cys Ser Pro Ser Asp Gln Gly Pro Ser 515 520 525 Pro Trp Gly Leu Leu Glu Ser Leu Val Cys Pro Lys Asp Glu Ala Lys 530 535 540 Ser Pro Ala Pro Glu Thr Ser Asp Leu Glu Gln Pro Thr Glu Leu Asp 545 550 555 560 Ser Leu Phe Arg Gly Leu Ala Leu Thr Val Gln Trp Glu Ser 565 570 <210> 3 <211> 179 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Ala Ala Leu Gln Lys Ser Val Ser Ser Phe Leu Met Gly Thr Leu 1 5 10 15 Ala Thr Ser Cys Leu Leu Leu Leu Ala Leu Leu Val Gln Gly Gly Ala 20 25 30 Ala Ala Pro Ile Ser Ser His Cys Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln 35 40 45 Gln Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr Phe Met Leu Ala Lys Glu Ala Ser 50 55 60 Leu Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val Arg Leu Ile Gly Glu Lys Leu Phe 65 70 75 80 His Gly Val Ser Met Ser Glu Arg Cys Tyr Leu Met Lys Gln Val Leu 85 90 95 Asn Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu Phe Pro Gln Ser Asp Arg Phe Gln 100 105 110 Pro Tyr Met Gln Glu Val Val Pro Phe Leu Ala Arg Leu Ser Asn Arg 115 120 125 Leu Ser Thr Cys His Ile Glu Gly Asp Asp Leu His Ile Gln Arg Asn 130 135 140 Val Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val Lys Lys Leu Gly Glu Ser Gly Glu 145 150 155 160 Ile Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp Leu Leu Phe Met Ser Leu Arg Asn 165 170 175 Ala Cys Ile <210> 4 <211> 200 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Ala Ala Ala Trp Thr Val Val Leu Val Thr Leu Val Leu Gly Leu 1 5 10 15 Ala Val Ala Gly Pro Val Pro Thr Ser Lys Pro Thr Thr Thr Gly Lys 20 25 30 Gly Cys His Ile Gly Arg Phe Lys Ser Leu Ser Pro Gln Glu Leu Ala 35 40 45 Ser Phe Lys Lys Ala Arg Asp Ala Leu Glu Glu Ser Leu Lys Leu Lys 50 55 60 Asn Trp Ser Cys Ser Ser Pro Val Phe Pro Gly Asn Trp Asp Leu Arg 65 70 75 80 Leu Leu Gln Val Arg Glu Arg Pro Val Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala 85 90 95 Leu Thr Leu Lys Val Leu Glu Ala Ala Ala Gly Pro Ala Leu Glu Asp 100 105 110 Val Leu Asp Gln Pro Leu His Thr Leu His His Ile Leu Ser Gln Leu 115 120 125 Gln Ala Cys Ile Gln Pro Gln Pro Thr Ala Gly Pro Arg Pro Arg Gly 130 135 140 Arg Leu His His Trp Leu His Arg Leu Gln Glu Ala Pro Lys Lys Glu 145 150 155 160 Ser Ala Gly Cys Leu Glu Ala Ser Val Thr Phe Asn Leu Phe Arg Leu 165 170 175 Leu Thr Arg Asp Leu Lys Tyr Val Ala Asp Gly Asn Leu Cys Leu Arg 180 185 190 Thr Ser Thr His Pro Glu Ser Thr 195 200 <210> 5 <211> 520 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Met Ala Gly Pro Glu Arg Trp Gly Pro Leu Leu Leu Cys Leu Leu Gln 1 5 10 15 Ala Ala Pro Gly Arg Pro Arg Leu Ala Pro Pro Gln Asn Val Thr Leu 20 25 30 Leu Ser Gln Asn Phe Ser Val Tyr Leu Thr Trp Leu Pro Gly Leu Gly 35 40 45 Asn Pro Gln Asp Val Thr Tyr Phe Val Ala Tyr Gln Ser Ser Pro Thr 50 55 60 Arg Arg Arg Trp Arg Glu Val Glu Glu Cys Ala Gly Thr Lys Glu Leu 65 70 75 80 Leu Cys Ser Met Met Cys Leu Lys Lys Gln Asp Leu Tyr Asn Lys Phe 85 90 95 Lys Gly Arg Val Arg Thr Val Ser Pro Ser Ser Lys Ser Pro Trp Val 100 105 110 Glu Ser Glu Tyr Leu Asp Tyr Leu Phe Glu Val Glu Pro Ala Pro Pro 115 120 125 Val Leu Val Leu Thr Gln Thr Glu Glu Ile Leu Ser Ala Asn Ala Thr 130 135 140 Tyr Gln Leu Pro Pro Cys Met Pro Pro Leu Asp Leu Lys Tyr Glu Val 145 150 155 160 Ala Phe Trp Lys Glu Gly Ala Gly Asn Lys Thr Leu Phe Pro Val Thr 165 170 175 Pro His Gly Gln Pro Val Gln Ile Thr Leu Gln Pro Ala Ala Ser Glu 180 185 190 His His Cys Leu Ser Ala Arg Thr Ile Tyr Thr Phe Ser Val Pro Lys 195 200 205 Tyr Ser Lys Phe Ser Lys Pro Thr Cys Phe Leu Leu Glu Val Pro Glu 210 215 220 Ala Asn Trp Ala Phe Leu Val Leu Pro Ser Leu Leu Ile Leu Leu Leu 225 230 235 240 Val Ile Ala Ala Gly Gly Val Ile Trp Lys Thr Leu Met Gly Asn Pro 245 250 255 Trp Phe Gln Arg Ala Lys Met Pro Arg Ala Leu Asp Phe Ser Gly His 260 265 270 Thr His Pro Val Ala Thr Phe Gln Pro Ser Arg Pro Glu Ser Val Asn 275 280 285 Asp Leu Phe Leu Cys Pro Gln Lys Glu Leu Thr Arg Gly Val Arg Pro 290 295 300 Thr Pro Arg Val Arg Ala Pro Ala Thr Gln Gln Thr Arg Trp Lys Lys 305 310 315 320 Asp Leu Ala Glu Asp Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Asp Thr Glu Asp 325 330 335 Gly Val Ser Phe Gln Pro Tyr Ile Glu Pro Pro Ser Phe Leu Gly Gln 340 345 350 Glu His Gln Ala Pro Gly His Ser Glu Ala Gly Gly Val Asp Ser Gly 355 360 365 Arg Pro Arg Ala Pro Leu Val Pro Ser Glu Gly Ser Ser Ala Trp Asp 370 375 380 Ser Ser Asp Arg Ser Trp Ala Ser Thr Val Asp Ser Ser Trp Asp Arg 385 390 395 400 Ala Gly Ser Ser Gly Tyr Leu Ala Glu Lys Gly Pro Gly Gln Gly Pro 405 410 415 Gly Gly Asp Gly His Gln Glu Ser Leu Pro Pro Pro Glu Phe Ser Lys 420 425 430 Asp Ser Gly Phe Leu Glu Glu Leu Pro Glu Asp Asn Leu Ser Ser Trp 435 440 445 Ala Thr Trp Gly Thr Leu Pro Pro Glu Pro Asn Leu Val Pro Gly Gly 450 455 460 Pro Pro Val Ser Leu Gln Thr Leu Thr Phe Cys Trp Glu Ser Ser Pro 465 470 475 480 Glu Glu Glu Glu Glu Ala Arg Glu Ser Glu Ile Glu Asp Ser Asp Ala 485 490 495 Gly Ser Trp Gly Ala Glu Ser Thr Gln Arg Thr Glu Asp Arg Gly Arg 500 505 510 Thr Leu Gly His Tyr Met Ala Arg 515 520

Claims (12)

  1. 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1(Interferon lambda receptor 1 isoform 1) 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 췌장암 진단용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 목적하는 개체로부터 분리된 단핵구에 대한 것인, 췌장암의 진단용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 췌장암의 진단용 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 mRNA의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 mRNA에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 췌장암의 진단용 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 진단용 조성물을 포함하는, 췌장암의 진단용 키트.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 키트는 RT-PCR 키트, DNA 칩 키트, ELISA 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(rapid) 키트 또는 MRM(Multiple reaction monitoring) 키트인, 췌장암의 진단용 키트.
  7. 목적하는 개체로부터 분리된 생검에 대하여 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1(Interferon lambda receptor 1 isoform 1) 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 췌장암의 진단을 위한 정보 제공 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 생검은 개체로부터 분리된 혈액, 혈청 및 혈장으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 췌장암의 진단을 위한 정보 제공 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 생검은 개체로부터 분리된 단핵구 및 엑소좀 중 1종 이상을 포함하는, 췌장암의 진단을 위한 정보 제공 방법.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 상기 단백질 또는 상기 mRNA의 발현 수준이 정상 대조군에서의 발현 수준보다 높은 경우 췌장암의 발병 가능성이 높다고 판정하는, 정보 제공 방법.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1 또는 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준이 정상 대조군에서의 발현 수준보다 높은 경우 췌장암의 발병 가능성이 높다고 판정하는, 정보 제공 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 목적하는 개체로부터 분리된 생검으로부터 측정된 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1 또는 상기 인터페론 람다 수용체 1 아이소폼 1를 암호화하는 유전자의 mRNA의 발현 수준이 정상 대조군에서의 발현 수준의 1.5배 이상인 경우 췌장암의 발병 가능성이 높다고 판정하는, 정보 제공 방법.
KR1020190052062A 2016-11-24 2019-05-03 질환의 진단용 조성물 KR101984286B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160157502 2016-11-24
KR20160157502 2016-11-24

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170158368A Division KR102098294B1 (ko) 2016-11-24 2017-11-24 질환의 진단용 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190050953A KR20190050953A (ko) 2019-05-14
KR101984286B1 true KR101984286B1 (ko) 2019-05-31

Family

ID=62196031

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170158368A KR102098294B1 (ko) 2016-11-24 2017-11-24 질환의 진단용 조성물
KR1020190052061A KR102054857B1 (ko) 2016-11-24 2019-05-03 질환의 진단용 조성물
KR1020190052062A KR101984286B1 (ko) 2016-11-24 2019-05-03 질환의 진단용 조성물
KR1020190052059A KR101984285B1 (ko) 2016-11-24 2019-05-03 질환의 진단용 조성물
KR1020190052060A KR102068822B1 (ko) 2016-11-24 2019-05-03 질환의 진단용 조성물

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170158368A KR102098294B1 (ko) 2016-11-24 2017-11-24 질환의 진단용 조성물
KR1020190052061A KR102054857B1 (ko) 2016-11-24 2019-05-03 질환의 진단용 조성물

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190052059A KR101984285B1 (ko) 2016-11-24 2019-05-03 질환의 진단용 조성물
KR1020190052060A KR102068822B1 (ko) 2016-11-24 2019-05-03 질환의 진단용 조성물

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20190317098A1 (ko)
EP (2) EP3546943A4 (ko)
JP (2) JP2020513574A (ko)
KR (5) KR102098294B1 (ko)
CN (1) CN110402393A (ko)
WO (1) WO2018097646A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102536314B1 (ko) * 2018-05-23 2023-05-25 주식회사 휴벳바이오 질환의 진단용 조성물
US20220326243A1 (en) * 2019-05-21 2022-10-13 Acurasysbio Co., Ltd. Composition for cancer diagnosis
US20220307035A1 (en) * 2019-06-12 2022-09-29 Acurasysbio Co., Ltd. Composition for preventing or treating cancer
KR102384933B1 (ko) * 2019-12-18 2022-04-11 (주)아큐레시스바이오 암의 진단용 조성물
KR102226826B1 (ko) * 2020-08-06 2021-03-11 주식회사 휴벳바이오 버피 코트 시료에 사용하기 위한 췌장암 진단용 조성물
WO2023080210A1 (ja) * 2021-11-05 2023-05-11 学校法人東海大学 劇症型ｎｋ白血病に対する治療標的の同定

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001268108A1 (en) * 2000-08-24 2002-03-04 Genentech Inc. Interleukin-22 polypeptides, nucleic acids encoding the same and methods for the treatment of pancreatic disorders
DE60136281D1 (de) * 2000-08-24 2008-12-04 Genentech Inc Methode zur inhibierung von il-22 induziertem pap1
US6576423B2 (en) 2000-12-08 2003-06-10 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Specific mucin expression as a marker for pancreatic cancer
US20030133906A1 (en) * 2001-11-28 2003-07-17 Schering Corporation Method for treating and preventing pancreatitis
DE602004030341D1 (de) * 2003-06-23 2011-01-13 Genetics Inst Llc Antikörper gegen interleukin-22 und verwendungen dafür
US8080373B2 (en) 2004-08-03 2011-12-20 Bauer Jr A Robert Method for the early detection of pancreatic cancer and other gastrointestinal disease conditions
MX2007004770A (es) * 2004-10-22 2007-11-22 Zymogenetics Inc Anticuerpos anti-il-22ra y moleculas y metodos para usarlos en inflamacion.
JP2009518314A (ja) * 2005-12-02 2009-05-07 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｉｌ−２２に結合する抗体およびｉｌ−２２ｒに結合する抗体を含む、サイトカインシグナリングに関連する疾患および障害の処置のための組成物および方法
TW200744634A (en) * 2006-02-21 2007-12-16 Wyeth Corp Methods of using antibodies against human IL-22
TWI417301B (zh) * 2006-02-21 2013-12-01 Wyeth Corp 對抗人類介白素-２２（ｉｌ-２２）之抗體及其用途
KR20090003308A (ko) 2006-03-02 2009-01-09 온코세라피 사이언스 가부시키가이샤 Ｒｅｇ４ 단백질을 이용한 췌장암 진단 방법
KR100954322B1 (ko) 2006-06-14 2010-04-21 주식회사 엘지생명과학 췌장암과 관련된 신규한 ｌｂｆｌ313 유전자
JP2010514409A (ja) * 2006-06-21 2010-05-06 アポゲニクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ヒトの癌における鑑別式サイトカイン発現
KR100819122B1 (ko) 2006-09-30 2008-04-04 남명진 췌장암 진단용 키트
DE102006056784A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Meyer, Helmut E., Prof.Dr. Biomarker für die Diagnose von Pankreaskrebs
WO2010054233A1 (en) * 2008-11-08 2010-05-14 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Biomarkers in peripheral blood mononuclear cells for diagnosing or detecting lung cancers
GB0912190D0 (en) 2009-07-13 2009-08-26 Univ Surrey Biomarker
KR101233071B1 (ko) 2010-07-21 2013-02-14 차의과학대학교 산학협력단 남성 대상자의 전립선암 또는 췌장암 진단을 위한 분석방법 및 이를 위한 진단용 키트
KR101463182B1 (ko) 2011-01-13 2014-11-21 연세대학교 산학협력단 췌장암 암줄기세포 특성을 이용한 췌장암 신규 바이오마커 및 그의 용도
EP2800820B1 (en) * 2011-12-19 2020-04-08 Valley Health System Methods and kits for detecting subjects having pancreatic cancer
JP2014020930A (ja) 2012-07-18 2014-02-03 Kanazawa Univ 膵癌診断及び治療効果予測判定バイオマーカー
US20140112882A1 (en) * 2012-10-08 2014-04-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods to treat pancreatic inflammation and associated lung injury through regulation of pancreatic interleukin-22 expression
US20140271621A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbott Laboratories Methods of prognosis and diagnosis of pancreatic cancer
WO2014198995A1 (es) * 2013-06-14 2014-12-18 Universidad De Granada Biomarcadores para el diagnóstico y respuesta al tratamiento en cáncer de páncreas
GB201319878D0 (en) * 2013-11-11 2013-12-25 Immunovia Ab Method, Array and use thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Peter M George et al, Pharmacology & Therapeutics (2012), vol 135, pp 44-53.
Sommereyns C et al, PLoS Pathog (2008), vol 4: e1000017.
Stephanie Booy et al, Pancreas (2014), vol 44, no 1, pp 99-105.

Also Published As

Publication number Publication date
US20190317098A1 (en) 2019-10-17
EP3546943A1 (en) 2019-10-02
EP4053557A1 (en) 2022-09-07
JP7145924B2 (ja) 2022-10-03
KR102068822B1 (ko) 2020-01-22
KR101984285B1 (ko) 2019-05-30
JP2021043216A (ja) 2021-03-18
KR20190050951A (ko) 2019-05-14
JP2020513574A (ja) 2020-05-14
EP3546943A4 (en) 2020-09-16
KR102098294B1 (ko) 2020-04-07
KR20180058650A (ko) 2018-06-01
WO2018097646A1 (ko) 2018-05-31
KR102054857B1 (ko) 2019-12-12
KR20190050953A (ko) 2019-05-14
CN110402393A (zh) 2019-11-01
KR20190050950A (ko) 2019-05-14
KR20190050952A (ko) 2019-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101984286B1 (ko) 질환의 진단용 조성물
KR101771697B1 (ko) 트립토파닐 티알엔에이 합성효소를 이용한 감염 질환 또는 감염 합병증의 진단용 조성물과 진단 마커 검출 방법
KR102210333B1 (ko) 암의 진단용 조성물
KR102536314B1 (ko) 질환의 진단용 조성물
US20170052200A1 (en) Methods and compositions for the diagnosis and treatment of kawasaki disease
EP3346270A1 (en) Composition for diagnosing infectious diseases or infectious complications by using tryptophanyl-trna synthetase and method for detecting diagnostic marker
JP5773315B2 (ja) 膵癌のバイオマーカーとしてのｃｘｃｌ４ｌ１
KR102535150B1 (ko) 암의 예후 예측용 조성물
KR102216386B1 (ko) 암의 진단용 조성물
KR20220014900A (ko) 폐암 진단용 다중 바이오마커 및 이의 용도
KR20210109724A (ko) 암의 진단용 조성물
KR20200102746A (ko) 췌장암 진단용 조성물
KR102618065B1 (ko) 췌장암 진단용 조성물 및 이를 이용한 췌장암 진단 방법
KR102325742B1 (ko) 암의 진단용 조성물
KR102280360B1 (ko) 암의 진단용 조성물
KR102433986B1 (ko) 암의 진단용 조성물
KR102280672B1 (ko) 암의 진단용 조성물
KR20220126661A (ko) 췌장암의 진단용 조성물
KR20230160425A (ko) 췌장암의 진단용 조성물
KR20210092355A (ko) 암의 진단용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right