KR101964033B1 - 비닐에스테르 및 비닐카르보네이트 티올-엔 중합 - Google Patents

비닐에스테르 및 비닐카르보네이트 티올-엔 중합 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 부분적으로는 경화성 조성물, 재흡수성 생체적합성 중합체를 이용한 환자 내 구조물 증강 방법, 및 생체적합성 공중합체를 포함하는 생분해성, 재흡수성 임플랜트에 관한 것이다. 경화성 조성물의 예시적인 실시양태는 하기 (a) 내지 (c)를 포함한다: (a) 60 중량% 내지 95 중량%의 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체 및/또는 비닐카르보네이트 단량체로, 상기 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체 및/또는 비닐카르보네이트 단량체는 각각 하기 일반식 (I) 및 (II)의 화합물로부터 선택되는 것인 단량체:
Figure 112014042424106-pct00032

[식 중, n, m, R1 및 R2는 본 명세서에서 정의된 의미를 갖는다]; (b) 0.1 내지 40 중량%의 하나 이상의 다작용성 티올; 및 (c) 0 내지 10 중량%의 생체적합성 광중합개시제.

Description

비닐에스테르 및 비닐카르보네이트 티올-엔 중합{THIOL-ENE POLYMERIZATION WITH VINYLESTERS AND VINYLCARBONATE}
본 개시내용은, 부분적으로는 경화성 조성물, 재흡수성 생체적합성 중합체를 이용한 환자 내 구조물 증강 방법, 및 생체적합성 공중합체를 포함하는 생분해성, 재흡수성 임플랜트에 관한 것이다.
전통적인 아크릴레이트 및 메타크릴레이트계 광중합체는 생체의료 적용, 예로서 뼈 대체재 및 치과용 충전제에서 제한된 용도를 갖는다. 이는 부분적으로는, 그의 세포독성 및 낮은 충격 내성을 포함하는 최적에 미치지 못하는 기계적 성질로 인한 것이다.
기존의 뼈 대체재는, 동일 종의 동일 대상 또는 또 다른 대상으로부터 수득된 조직으로 이루어지는, 자가이식편 및 타가이식편을 포함한다. 이들 재료는 조직 보수 및 치환에 흔히 사용되는 한편, 예컨대 자가이식의 경우에서는 제한된 이용성 및 공여부 불건전성(donor site morbidity) 가능성, 및 타가이식의 경우에서는 바이러스 전달 및 면역원성과 같은 합병증과 같은 몇가지 심각한 단점을 갖는다.
이러한 결점들을 극복하기 위하여, 신규의 합성 생체적합성 및 생분해성 재료가 요구된다. 또한, 보수되어야 할 결함들은 크기, 형태 및/또는 체내에서의 위치에서 종종 상이하기 때문에, 임의의 가능한 형태로의 대체재의 제작을 가능하게 하는 조성물 및 기술이 필요하다.
예로서, 종양 제거 후, 뼈의 적절한 치유 및 재건을 가능하게 하기 위해서는, 구멍에 완벽하게 맞고, 기계적 지지를 제공하는 생분해성 조직 스캐폴드(scaffold)를 이식하는 것이 필요하다. 스캐폴드 재료는 생분해성 및 생체재흡수성일 뿐만 아니라, 부착 및 골형성 세포의 분화를 지지하여야만 한다. 따라서, 대체 재료 위치로 영양분 및 세포의 공급을 촉진하기 위해서는 다공성 합성 재료에 대한 필요가 존재한다.
따라서, 환자의 신체 내 구조물 위치에 용이하게 도입되어 생체 내 경화되는 재흡수성의 생체적합성 중합체를 이용하여 구조물을 증강시킬 수 있는 경화성 단량체-계 조성물에 대한 필요가 존재한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 개시 내용은 생분해성, 생체적합성인 가교 중합체 제조용 경화성 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 경화성 조성물은 하기 (a) 내지 (c)를 포함한다: (a) 60 중량% 내지 95 중량%의 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체 및/또는 비닐카르보네이트 단량체로서, 상기 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체 및/또는 비닐카르보네이트 단량체는 각각 하기 화학식 (I) 및 (II)의 화합물로부터 선택되는 것인 단량체:
Figure 112014042424106-pct00001
식 중,
n 및 m은 독립적으로 2 내지 1000, 2 내지 50, 2 내지 20, 2 내지 10, 또는 2 내지 3의 범위이고;
R1 및 R2 는 하기 (i) 및 (ii)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
(i) n-가 라디칼들, [상기 n-가 라디칼 각각은 탄소 사슬 또는 탄소환 또는 이들 모두를 포함하고,
상기 탄소 사슬 및/또는 탄소환은 각각, 서로 독립적으로, 1 내지 30개의 탄소 원자, 3 내지 25개의 탄소 원자, 4 내지 20개의 탄소 원자, 5 내지 15개의 탄소 원자를 포함하고,
상기 탄소 사슬은, 직쇄일 수 있거나, 분지될 수 있거나, 포화 또는 불포화될 수 있고, 선택적으로, 하나 이상의 산재된 헤테로원자를 포함할 수 있으며, 상기 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택 되고/되거나
상기 탄소 사슬은 선택적으로, -OH, -COOH, -CN, -CHO, 및 =O로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 탄소환은 포화 또는 불포화될 수 있으며, 선택적으로, 하나 이상의 산재된 헤테로원자를 포함할 수 있으며, 상기 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택되고/되거나
상기 탄소환은 선택적으로, -OH, -COOH, -CN, -CHO, 및 =O로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다] 및
(ii) 생분해성, 생체적합성 올리고머 및 중합체의 n-가 라디칼들[상기 올리고머 및 중합체는 다당류, 폴리펩타이드, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리카르보네이트, 폴리에테르, 및 지방산 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된다];
(b) 0.1 내지 40 중량%의 하나 이상의 다작용성 티올; 및
(c) 0 내지 10 중량%의 생체적합성 광중합개시제.
경화성 조성물의 한 실시양태에서, 일반 화학식 (I) 또는 (II)의 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체 또는 비닐카르보네이트 단량체는, 포함된 모든 단량체들의 50 몰 퍼센트를 차지한다. 경화성 조성물의 또 다른 실시양태에서, 모든 비닐 에스테르 단량체들 중 35 몰퍼센트 이상, 바람직하게는 50 몰퍼센트 이상이 2작용성인, n=2인 가교결합 단량체이다. 경화성 조성물의 또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체 및/또는 비닐카르보네이트 단량체는 아디프산 다이비닐 에스테르 (AVE); 옥탄다이오익산 다이비닐 에스테르 (KVE); 세바식산 다이비닐 에스테르 (SEVE); 다이에틸렌 글리콜 비스[O-(O'-비닐말레이노일)-폴리락테이트] (DVMPL); 3량체성 지방산 트라이비닐 에스테르 (TFVE); ω,ω'-3,6,9-트라이옥사운데칸다이오익산 다이비닐 에스테르 (TUVE); 에틸렌 글리콜 비스(비닐 카르보네이트) (EGDVC); 1,4-부탄다이올 비스(비닐 카르보네이트) (BDDVC); 1,6-헥산다이올 비스(비닐 카르보네이트) (HDDVC); 글리세린 트리스(비닐 카르보네이트) (GTVC); 다이에틸렌 글리콜 비스(비닐 카르보네이트) (DEGDVC); 폴리에틸렌 글리콜 (400) 비스(비닐 카르보네이트) (PEGDVC); 피마자 오일 트리스(비닐 카르보네이트) (RiTVC); 수화된 피마자 오일 트리스(비닐 카르보네이트) (HRiTVC); 및 다이에틸렌 글리콜 비스[O-(O'-비닐옥시카르보닐) 폴리락테이트] (DEG(PLAVC)2)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 아디프산 다이비닐 에스테르 (AVE); 옥탄다이오익산 다이비닐 에스테르 (KVE); 세바식산 다이비닐 에스테르 (SEVE); 다이에틸렌 글리콜 비스[O-(O'-비닐말레이노일)-폴리락테이트]) (DVMPL); 3량체성 지방산 트라이비닐 에스테르 (TFVE); 및 ω,ω'-3,6,9-트라이옥사운데칸다이오익산 다이비닐 에스테르 (TUVE)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R2 는 하나 이상의 다이올로부터 유도되고, 상기 하나 이상의 다이올은 1,3-프로판다이올, 1,4-부탄다이올, 1,5-펜탄다이올, 1,6-헥산다이올, 1,7-헵탄다이올, 1,8-옥탄다이올, 1,9-노난다이올, 1,10-데칸다이올, 및 1,12-도데칸다이올로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R2 는 하나 이상의 다이올로부터 유도되고, 상기 하나 이상의 다이올은 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 200 g/몰 내지 1000 g/몰 범위의 분자량을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 비닐 카르보네이트 단량체는 에틸렌 글리콜 비스(비닐 카르보네이트) (EGDVC); 1,4-부탄다이올 비스(비닐 카르보네이트) (BDDVC); 1,6-헥산다이올 비스(비닐 카르보네이트) (HDDVC); 글리세린 트리스(비닐 카르보네이트) (GTVC); 다이에틸렌 글리콜 비스(비닐 카르보네이트) (DEGDVC); 폴리에틸렌 글리콜(400) 비스(비닐 카르보네이트) (PEGDVC); 및 피마자 오일 트리스(비닐 카르보네이트) (RiTVC)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 하나 이상의 다작용성 티올은 펜타에리트리톨 테트라-(3-메르캅토프로피오네이트), 에톡실화 펜타에리트리톨 테트라-(3-메르캅토프로피오네이트), 트라이메틸프로판 트라이(3-메르캅토-프로피오네이트) 및 에톡실화 트라이메틸프로판 트라이(3-메르캅토-프로피오네이트)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 환자 내 구조물의 증강방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명에 따른 조성물을 상기 환자 내의 구조물 위치에 이식하고, 상기 액체/점질성 조성물을 개시하여 그에 따른 고체 재흡수성 생체적합성 중합체를 형성하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 개시는 구조물의 위치에서 상기 경화성 조성물을 조사(irridiating)하는 것에 의하여 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 이식 단계는 본 발명에 따른 조성물을 환자의 피부의 구멍을 통하여 척추 내로 주입함으로써 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 이식 단계는 (a) 환자의 피부의 구멍을 통하여 척추 내로 벌룬(balloon)을 삽입하고; (b) 상기 벌룬을 팽창시켜 구조물 위치에서 빈 공간(void)을 형성하고; 그리고 (c) 본 발명에 따른 조성물을 환자의 피부의 구멍을 통하여 척추 내로 주입함으로써 수행된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 이식 단계는 본 발명에 따른 조성물을 환자의 구강 및 악골안면 영역 내로 주입함으로써 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 구조물은 골절, 변형, 종양 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 위치에 위치된다.
본 발명의 개시 내용의 또 다른 측면은 생분해성 임플랜트를 제공하며, 상기 생분해성 임플랜트는 (a) 60 중량% 내지 95 중량%의 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체 및/또는 비닐카르보네이트 단량체의 단량체 단위를 갖는 공중합체를 포함하고, 여기에서 상기 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체 및/또는 비닐카르보네이트 단량체는 각각 하기 화학식 (I) 및 (II)의 화합물로부터 선택된다:
Figure 112014042424106-pct00002
식 중, n, m, R1 및 R2 는 상기 설명된 정의를 갖는다.
전술한 발명의 내용과, 본 발명의 하기 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명을 예시할 목적을 위하여, 현재 바람직한 실시 형태들을 도면에 나타낸다. 그러나, 본 발명은 상이한 형태로 구현될 수 있으며 따라서 본 명세서에 기술된 실시 형태들로 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
<도 1>
도 1은 상이한 양의 티올 펜타에리트리톨 테트라(3-메르캅토프로피오네이트) (PTM)을 포함하는 TTEGDAc의 광-DSC 측정을 예시하고;
<도 2>
도 2는 상이한 양의 티올 PTM을 포함하는 TTEGDMA의 광-DSC 측정을 예시하고;
<도 3>
도 3은 상이한 양의 티올 PTM을 포함하는 PEG250DVE의 광-DSC 측정을 예시하고;
<도 4>
도 4는 상이한 양의 티올 PTM을 포함하는 TUVE의 광-DSC 측정을 예시하고; 및
<도 5>
도 5은 상이한 양의 티올 PTM을 포함하는 PEG200-VC의 광-DSC 측정을 예시하고;
<도 6>
도 6은 다양한 양의 PTM 존재 하에서 비닐 에스테르 4V의 광반응성의 적외선 분광 모니터링을 예시하고;
<도 7>
도 7은 다양한 양의 PTM 및 TMP700 존재 하에서 비닐 에스테르 4V의 굴곡 저장 모듈러스를 예시하고; 및
<도 8>
도 8은 다양한 양의 PTM 및 TMP700 존재 하에서 비닐 에스테르 4V의 굴곡 저장 모듈러스를 예시한다.
본 발명의 대상은, 그 대표적인 실시양태를 나타낸, 첨부된 실시예들을 참조하여, 이제 하기에서 더욱 충분히 설명될 것이다. 그러나, 본 발명의 대상은 상이한 형태로 구체화될 수 있으며, 여기 설명된 실시양태에 제한되는 것으로서 이해되어서는 안된다. 그보다는, 이들 실시양태는 본 기술분야의 한 기술을 설명하고 가능하도록 제공된다. 달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌이 전체적으로 참고로 포함된다.
A. 조성물
한 실시양태에서, 본 발명의 개시내용은 생분해성, 생체적합성, 가교된 중합체용 경화성 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 경화성 조성물은 하기 (a) 내지 (c)를 포함한다:
(a) 60 중량% 내지 95 중량%의 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체 및/또는 비닐카르보네이트 단량체로서, 상기 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체 및/또는 비닐카르보네이트 단량체는 각각 하기 화학식 (I) 및 (II)의 화합물로부터 선택되는 것인 단량체 :
Figure 112014042424106-pct00003
식 중,
n 및 m은 독립적으로 2 내지 1000, 2 내지 50, 2 내지 20, 2 내지 10, 또는 2 내지 3의 범위이고;
R1 및 R2 는 하기 (i) 및 (ii)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
(i) n-가 라디칼들, [상기 n-가 라디칼 각각은 탄소 사슬 또는 탄소환 또는 이들 모두를 포함하고,
상기 탄소 사슬 및/또는 탄소환은 각각, 서로 독립적으로, 1 내지 30개의 탄소 원자, 3 내지 25개의 탄소 원자, 4 내지 20개의 탄소 원자, 5 내지 15개의 탄소 원자를 포함하고,
상기 탄소 사슬은, 직쇄일 수 있거나, 분지된될 수 있거나, 포화 또는 불포화된될 수 있고, 및 선택적으로, 하나상기 탄소 사슬은, 직쇄일 수 있거나, 분지된될 수 있거나, 포화 또는 불포화된될 수 있고, 및 선택적으로, 하나 황 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택 및/또는
상기 탄소 사슬은 선택적으로 -OH, -COOH, -CN, -CHO, 및 =O로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 탄소환은 포화 또는 불포화될 수 있으며, 선택적으로 하나 이상의 산재된 헤테로원자를 포함할 수 있으며, 상기 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택 및/또는
상기 탄소환은 선택적으로 -OH, -COOH, -CN, -CHO, 및 =O로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다] 및
(ii) 생분해성, 생체적합성 올리고머 및 중합체의 n-가 라디칼 [상기 올리고머 및 중합체는 다당류, 폴리펩타이드, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리카르보네이트, 폴리에테르, 및 지방산 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된다];
(b) 0.1 내지 40 중량%의 하나 이상의 다작용성 티올; 및
(c) 0 내지 10 중량%의 생체적합성 광중합개시제.
상기 일반 화학식 (I) 및 (II)의 화합물에 나타낸 바와 같이, 몇몇 비닐 에스테르 부분 및 몇몇 비닐 카르보네이트 부분은 각각 R1 및 R2기에 결합될 수 있다. 조성물 중 비닐 에스테르 부분의 수 (n) 또는 비닐 카르보네이트 부분의 수 (m)는 변수 n 및 m의 적절한 선택에 의하여 결정된다. 고분자량, 예로서 10,000 초과 또는 심지어는 1,000,000 g/몰 초과의 생체고분자의 비닐 에스테르 또는 비닐 카르보네이트가 사용되는 경우, 예로서 전분이 생체고분자로서 사용되는 경우, 1,000 개 이하의 반응성 위치에서 즉 비닐 에스테르기는, 치환도에 따라 중합체 골격 상에 존재할 수 있다. 그러나, 일부 적용에 대해서는 너무 높을 수 있는 높은 가교 밀도로 인하여, 또한 체내 중합체의 용해 속도를 증가시키기 위하여, 단량체 분자 당, 적은 수의 반응성 위치들, 즉 50 이하, 20 이하, 또는 10 이하의 비닐 에스테르기가 생체고분자의 경우에서 R1 및 R2기로서 일반적으로 바람직하다. 특히, 생체고분자가 아닌 단량체 또는 단쇄 올리고머 (예컨대 이량체)가 R1 및 R2로서 사용되는 경우, 바람직하게는 10 이하의 비닐 에스테르 또는 비닐 카르보네이트기, 더욱 바람직하게는 3 이하의 비닐 에스테르 또는 비닐 카르보네이트기가 단량체 분자 내에 존재한다.
화학식 (I)의 비닐 에스테르 단량체는 바람직하게는 4개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 지방족 카르복실산 및 하이드록시 카르복실산, 당 산, 아미노산 및 상기 언급된 산들의 중합체 및 상기 언급된 산들의 중합체 및 공중합체, 더욱 바람직하게는 하기 산 및 그의 유도체들로부터 선택된다: 석신산, 아디프산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 아스파르트산, 옥소글루타르산, 글루탐산, 갈락타르산, 에틸렌다이아민테트라아세트산, 부탄테트라카르복실산, 사이클로-펜탄테트라카르복실산, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 히알루론산, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드).
R2가 생체고분자의 잔기로부터 유도되는 경우, 상기 생체고분자는, 예로서 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 키토산, 셀룰로오스, 아밀로스, 및 글리코겐으로부터 선택될 수 있다. 이 선택은 조성물로부터 제조된 중합체의 분해 산물이 잘 감내되거나 또는 조성물에 대한 출발 성분이 쉽게 이용가능함을 보장한다.
R1 및 R2기의 탄소 원자수의 선택은, 그중에서도, n 및 m의 각 값에 따라 달라진다. 매우 단쇄의 화합물 및 30개 이하의 탄소 원자를 갖는 장쇄의 라디칼을 갖는, 강하게 분지되거나 또는 환형 구조물에 의하여 차단된 화합물들이 사용될 수 있지만, 그러한 매우 단쇄의, 매우 장쇄의, 또는 고도로 분지된 구조물들은 일부 적용분야에서는 적합하지 않을 수 있다. 예로서, 매우 낮은 분자량을 갖는 화합물들은, 그의 상대적인 휘발성으로 인하여 취급이 어려운 경향이 있는 한편, 장쇄 또는 고도로 분지된 기들은 체내에서 분해되기 더욱 어려운 경향이 있다. 따라서, R1 및 R2기의 탄소 원자 수의 선택에 관여되는 절충들이 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시양태에서, R1 및 R2 는 각각 바람직하게는 3 내지 25개의 탄소 원자, 4 내지 20 개의 탄소 원자, 또는 5 내지 15개의 탄소 원자를 갖는다.
R1 및 R2기는, 당 (산) 아미노산 또는 펩타이드 또는 지방산 라디칼에서 특정된 사슬 길이를 갖는 생물학적 분자 [이로부터 본 발명의 비닐 에스테르 및 비닐 카르보네이트 단량체가 제조된다]가 종종 헤테로원자를 포함한다는 사실로 인하여, 선택적으로 산재된 헤테로원자를 포함할 수 있다. R1 및 R2는 선택적으로 치환될 수도 있거나 또는 불포화 및/또는 분지 위치를 포함할 수 있다. 선택적 치환기는 본 발명의 조성물로부터 제조된 중합체 생성물의 표면으로 세포들의 부착을 촉진시키는 역할을 할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 화학식 (I) 중 하나의 비닐 에스테르 단량체 또는 화학식 (II) 중 하나의 비닐 카르보네이트 단량체를 포함할 수 있으며, 중합시 요구되는 최소 가교 밀도를 산출하기 위하여, 상기 비닐 에스테르 단량체 또는 비닐 카르보네이트 단량체는 적어도 2작용성, 즉 다이비닐 에스테르 또는 다이비닐 카르보네이트이다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 바람직하게는 몇몇 상이한 비닐 에스테르 단량체 및/또는 비닐카르보네이트 단량체, 예로서 2작용성 및/또는 보다 고작용성 단량체를 포함하여, 본 조성물의 경화를 통하여 생산된 가교도의 제어를 용이하게 한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 화학식 (I)의 화합물에 대응하는 상이한 비닐 에스테르 단량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 화학식 (II)의 화합물에 대응하는 상이한 비닐 카르보네이트 단량체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 조성물은 화학식 (I)의 화합물에 대응하는 적어도 하나의 비닐 에스테르 단량체 및 화학식 (II)의 화합물에 대응하는 적어도 하나의 비닐 카르보네이트 단량체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 예로서, 몇몇 상이한 비닐 에스테르 및/또는 몇몇 상이한 비닐 카르보네이트를 포함할 수 있다. 이러한 조합의 선택은 특이적으로 제한되지 않으며, 경화된 생성물의 원하는 성질이 중합 과정에서 수득되는 한, 그로부터 제조되는 중합체의 각 적용에 따라 자유롭게 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들의 50몰 퍼센트 이상을 차지한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들의 70몰 퍼센트 이상을 차지한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들의 90몰 퍼센트 이상을 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 50몰 퍼센트 이상 내지 90몰 퍼센트를 차지한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 50몰 퍼센트 이상 내지 85몰 퍼센트를 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 50몰 퍼센트 이상 내지 80몰 퍼센트를 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 50몰 퍼센트 이상 내지 75몰 퍼센트를 차지한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 50몰 퍼센트 이상 내지 70몰 퍼센트를 차지한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 50몰 퍼센트 이상 내지 65몰 퍼센트를 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 50몰 퍼센트 이상 내지 60몰 퍼센트를 차지한다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 35몰 퍼센트 이상 내지 50몰 퍼센트를 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 35몰 퍼센트 이상 내지 47몰 퍼센트를 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 35몰 퍼센트 이상 내지 45몰 퍼센트를 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 35몰 퍼센트 이상 내지 43몰 퍼센트를 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 35몰 퍼센트 이상 내지 41몰 퍼센트를 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 35몰 퍼센트 이상 내지 39몰 퍼센트를 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 35몰 퍼센트 이상 내지 37몰 퍼센트를 차지한다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 카르보네이트 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 50몰 퍼센트 이상을 차지한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 카르보네이트 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 70몰 퍼센트 이상을 차지한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 카르보네이트 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 90몰 퍼센트 이상을 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 카르보네이트 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 50몰 퍼센트 이상 내지 90몰 퍼센트를 차지한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 카르보네이트 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 50몰 퍼센트 이상 내지 85몰 퍼센트를 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 카르보네이트 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 50몰 퍼센트 이상 내지 80몰 퍼센트를 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 카르보네이트 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 50몰 퍼센트 이상 내지 75몰 퍼센트를 차지한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 카르보네이트 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 50몰 퍼센트 이상 내지 70몰 퍼센트를 차지한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 카르보네이트 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 50몰 퍼센트 이상 내지 65몰 퍼센트를 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 카르보네이트 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 50몰 퍼센트 이상 내지 60몰 퍼센트를 차지한다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 카르보네이트 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 35몰 퍼센트 이상 내지 50몰 퍼센트를 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 카르보네이트 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 35몰 퍼센트 이상 내지 47몰 퍼센트를 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 카르보네이트 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 35몰 퍼센트 이상 내지 45몰 퍼센트를 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 카르보네이트 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 35몰 퍼센트 이상 내지 43몰 퍼센트를 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 카르보네이트 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 35몰 퍼센트 이상 내지 41몰 퍼센트를 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 카르보네이트 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 35몰 퍼센트 이상 내지 39몰 퍼센트를 차지한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 비닐 카르보네이트 단량체는 조성물에 포함된 모든 단량체들 중 35몰 퍼센트 이상 내지 37몰 퍼센트를 차지한다.
본 발명의 조성물 중의 비닐 에스테르 및 비닐 카르보네이트는 상업적으로 구매가능하거나 또는 문헌으로부터 알려진 절차에 따라 또는 본 개시내용의 실시예 부분에서 개시된 절차에 따라 제조될 수 있다. 당업자는, 본 명세서에서 설명되지 않았으나 여전히 본 개시내용의 범주 내에 있는 추가의 화합물들을 합성하기 위하여, 반응 파라미터들을 대응하여 변경시킬 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 이용에 적합한 카르보네이트는, 모두가 그 전체로서 본 명세서에 통합된, 하기 참고문헌들에서 상술된 절차들에 따라 제조될 수 있다: R.A. Olofson and J. Cuomo, Tetrahedron Lett. 21(9), 819-22 (1980)은, 촉매로서 벤질트리메틸암모늄 플루오라이드를 이용하여 트리메틸실릴 비닐 에테르 및 클로로푸마르산 아이소부틸에스테르로부터 아이소부틸 비닐 카르보네이트의 합성을 설명한다; R.A. Olofson, Dang Vu Anh; D.S. Morrison, and P.F. De Cusati, J. Org. Chem. 55(1), 1-3 (1990)은, 크라운 에테르 촉매를 이용하여 클로로- 또는 플루오로푸마르산 에스테르 및 알데하이드로부터의 1단계 합성을 설명한다; 및 K. Rege, S. Hu, J.A. Moore, J.S. Dordick, and S.M. Cramer, J. Am. Chem. Soc. 126(39), 12306-12315 (2004)은, 메틸렌옥심 비닐 카르보네이트 및 알코올로부터 출발하는 화학효소적 및 그에 따른 위치선택성 합성을 설명한다.
비닐 카르보네이트 단량체의 제조를 위해 가능한 전구체 성분들의 비제한적인 예들로는, 당 및 당 산 유도체를 포함하는 각종 모노알코올 및 폴리알코올, 예로서, 각종 글리세롤, 글리세린, 헥산다이올, 트라이메틸올 프로판, 스테아릴 타르트레이트, 글루코스, 라이보스, 프룩토스, 글리세린 알데하이드, 다이하이드록시아세톤, 데옥시라이보스, 셀로비오스, 글루코피라노스, 에리트로스, 트레오스, 및 그의 티오-유사체, 중합체 및 생체고분자, 예로서 전분, 셀룰로스, 키토산, 알기네이트, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 전분, 하이알루로네이트, 젤라틴, 카세인, 폴리비닐 알코올, 폴리(에틸렌 카르보네이트), 폴리(1,2-프로필렌 카르보네이트), 폴리카프로락톤다이올이 포함되지만, 또한 2- 및 3-블록-공중합체 예컨대 PEG-카프로락톤, PEG-글리콜, PEG-락타이드, PEG-에틸렌 카르보네이트, 및 PEG-프로필렌 카르보네이트도 포함되며, 생물학적 활성을 나타내는 상이한 화합물들, 예컨대 살리실산 에틸 에스테르, 아스코르브산, 유비퀴논, 갈산, 시트르산, 커큐민, 레티놀, 칼시페롤, 티아민, 다이아미노피리미딘, 1,3-프로판다이올, 1,4-부탄다이올, 1, 5-펜탄다이올, 1,6-헥산다이올, 1,7-헵탄다이올, 1,8-옥탄다이올, 1,9-노난다이올, 1,10-데칸다이올, 및 1,12-도데칸다이올이 포함된다.
A.1 개시제
본 발명의 조성물은 하나 이상의 중합 개시제를 포함할 수 있다. 조성물의 라디칼 중합은 하기와 같이 각종 상이한 방법으로 개시될 수 있다. 본 발명의 조성물의 라디칼 중합은, 광개시제, 열 활성화 개시제, 레독스(redox) 개시제 시스템, 이온성 개시제 또는 이의 조합을 포함하는 임의의 적합한 자유라디칼 개시제에 의하여 개시될 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 라디칼 중합을 개시하기 위하여 하나 이상의 광개시제의 세트가 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 라디칼 중합을 개시하기 위하여 하나 이상의 레독스 광개시제 시스템의 세트가 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 라디칼 중합을 개시하기 위하여 하나 이상의 열 개시제 세트가 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 광개시제 세트가 하나 이상의 레독스 개시제 시스템과 조합되어 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 열개시제 세트가 하나 이상의 레독스 개시제 시스템과 조합되어 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 광개시제 세트가 하나 이상의 열개시제 세트와 조합되어 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 광개시제 세트 및 하나 이상의 열개시제가 하나 이상의 레독스 개시제 시스템과 조합되어 사용된다.
당업자는, 사용되는 라디칼 중합의 농도 선택이, 개시제 유형, 개시제가 단독으로 사용되거나 또는 다른 개시제와 조합되어 사용되는지의 여부, 바람직한 경화 속도 및 재료가 적용되는 방법을 포함한 많은 인자들에 따라 조절될 수 있음을 이해할 것이다. 한 실시양태에서, 개시제의　농도는　중합성　조성물　중　약　0.0% (중량/중량) 내지　약　10% (중량/중량)이다.
한 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 0.05% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 0.1% (중량/중량) , 중합성 조성물 중 약 0.15% (중량/중량) , 중합성 조성물 중 약 0.2% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 0.25% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 0.3% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 0.35% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 0.4% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 0.45% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 0.5% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 0.55% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 0.6% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 0.65% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 0.7% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 0.75% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 0.8% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 0.85% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 0.9% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 0.95% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1.05% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1.1% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1.15% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1.2% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1.25% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1.3% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1.35% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1.4% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1.45% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1.5% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1.55% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1.6% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1.65% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1.7% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1.75% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1.8% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1.85% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1.9% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 1.95% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2.05% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2.1% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2.15% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2.2% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2.25% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2.3% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2.35% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2.4% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2.45% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2.5% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2.55% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2.6% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2.65% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2.7% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2.75% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2.8% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2.85% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2.9% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 2.95% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3.05% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3.1% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3.15% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3.2% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3.25% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3.3% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3.35% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3.4% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3.45% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3.5% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3.55% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3.6% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3.65% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3.7% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3.75% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3.8% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3.85% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3.9% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 3.95% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4.05% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4.1% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4.15% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4.2% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4.25% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4.3% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4.35% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4.4% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4.45% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4.5% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4.55% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4.6% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4.65% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4.7% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4.75% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4.8% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4.85% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4.9% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 4.95% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5.05% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5.1% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5.15% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5.2% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5.25% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5.3% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5.35% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5.4% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5.45% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5.5% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5.55% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5.6% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5.65% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5.7% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5.75% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5.8% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5.85% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5.9% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 5.95% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6.05% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6.1% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6.15% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6.2% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6.25% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6.3% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6.35% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6.4% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6.45% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6.5% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6.55% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6.6% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6.65% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6.7% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6.75% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6.8% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6.85% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6.9% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 6.95% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7.05% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7.1% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7.15% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7.2% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7.25% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7.3% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7.35% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7.4% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7.45% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7.5% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7.55% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7.6% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7.65% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7.7% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7.75% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7.8% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7.85% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7.9% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 7.95% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8.05% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8.1% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8.15% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8.2% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8.25% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8.3% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8.35% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8.4% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8.45% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8.5% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8.55% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8.6% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8.65% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8.7% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8.75% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8.8% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8.85% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8.9% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 8.95% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 9% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 9.05% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 9.1% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 9.15% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 9.2% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 9.25% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 9.3% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 9.35% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 9.4% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 9.45% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 9.5% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 9.55% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 9.6% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 9.65% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 9.7% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 9.75% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 9.8% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 9.85% (중량/중량), 중합성 조성물 중 약 9.9% (중량/중량), 및 중합성 조성물 중 약 9.95% (중량/중량)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 10% (중량/중량)이다. 또 다른 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 5% (중량/중량)이다. 또 다른 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 1% (중량/중량)이다. 또 다른 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 2% (중량/중량)이다. 또 다른 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 3% (중량/중량)이다. 또 다른 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 4% (중량/중량)이다. 또 다른 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 6% (중량/중량)이다. 또 다른 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 7% (중량/중량)이다. 또 다른 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 8% (중량/중량)이다. 또 다른 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 9% (중량/중량)이다. 또 다른 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 0.1% (중량/중량)이다. 또 다른 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 0.2% (중량/중량)이다. 또 다른 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 0.3% (중량/중량)이다. 또 다른 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 0.4% (중량/중량)이다. 또 다른 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 0.5% (중량/중량)이다. 또 다른 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 0.6% (중량/중량)이다. 또 다른 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 0.7% (중량/중량)이다. 또 다른 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 0.8% (중량/중량)이다. 또 다른 실시양태에서, 개시제의 농도는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 0.9% (중량/중량)이다. 광개시제 및/또는 레독스 개시제 시스템 중 일부 실시양태에서, 개시제의 농도는 바람직하게는 중합성 조성물 중 1% (중량/중량) 미만; 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.1% (중량/중량)이다.
열 개시제(들)의 일부 실시양태에서, 바람직한 농도 범위는 중합성 조성물 중 약 0.05% (중량/중량) 내지 약 2% (중량/중량)이다.
A.1.1 광개시제
광개시제는 전자기방사에 의하여 활성화된 개시제이다. 이러한 방사는 자외선 (예로서, 장파장 자외선 광), 가시영역에서의 광, 집속 레이저 광, 적외선 및 근적외선 광, X-선 방사 또는 감마 방사일 수 있다. 개시 라디칼이 형성되는 메커니즘에 기초하여, 광개시제는 일반적으로: 제 I형 광개시제 및 제 II형 광개시제의 2 개의 부류로 분류된다. 제 I형 광개시제는 조사시 단분자 결합 절개되어 자유 라디칼을 산출한다. 제 II형 광개시제는 2분자량 반응에 처하게 되며, 여기에서 광개시제의 여기된 상태는 제 2의 분자 (공개시제)와 상호작용하여 자유 라디칼을 생성한다. 제 I형 및 제 II형 UV 광개시제가 가능한 한편, 가시광 광개시제는 주로 광개시제의 제 II형 부류에 속한다. 이용가능한 제 I형 광개시제의 각종 부류는 벤조인 에테르, 벤질 케탈, α-다이알콕시-아세토페논, α-하이드록시-알킬페논, α-아미노-알킬페논, 및 아실-포스핀 옥사이드를 포함한다. 그리고, 이용가능한 제 II형 광개시제의 각종 부류에는 벤조페논/아민, 및 티오잔톤/아민이 포함된다.
벤조페논계 제 II형 중합체성 광개시제의 비제한적인 예로는, 폴리(2-(4-벤조페논 메틸렌 에테르)-1,3-다이하이드록시프로판 말레에이트)) ("PBM"), 폴리(2-(4-벤조페논 메틸렌 에테르)-1,3-다이하이드록시프로판 석시네이트)) ("PBS"), 및 폴리(2-(4-벤조페논 메틸렌 에테르)-1,3-다이하이드록시프로판-코-2-(페닐-메틸렌-에테르)-1,3-다이하이드록시프로판 말레에이트)) ("PBPM")가 포함된다.
생체적합성 광개시제의 비제한적인 예로는 베타 카로틴, 리보플라빈, Irgacure 651®(2,2-다이메톡시-2-페닐아세토페논), 페닐글리신, 에오신 염료와 같은 염료, 및 2,2-다이메틸-2-페닐아세토페논, 2-메톡시-2-페닐아세토페논, 및 캄포르퀴논과 같은 개시제가 포함된다.
자외선 및 가시광선 감지성 광개시제로는 2-하이드록시-1-[4-(하이드록시에톡시)페닐]-2-메틸-1-프로판 (Irgacure 2959), 아실포스핀 산화물 (예로서, Lucirin TPO 또는 2,4,6,-트라이메틸벤조일다이페닐포스핀 산화물); 및 캄포르퀴논 (CQ)/아민 (다이메틸-p-톨루이딘, DMPT) 광개시제가 포함된다.
추가의 광개시제의 비제한적인 예로는, 아세토페논; 아니소인; 안트라퀴논; 안트라퀴논-2-설폰산, 나트륨염 1수화물; (벤젠) 트라이카르보닐크로뮴; 벤질; 승화된, 벤조인; 벤조인 에틸 에테르; 벤조인 아이소부틸 에테르, 기술등급(tech.); 벤조인 메틸 에테르; 벤조페논; 벤조페논/1-하이드록시사이클로헥실 페닐 케톤, 50/50 블렌드; 승화된, 3,3',4,4'-벤조페논테트라카르복실 2무수물; 4-벤조바이페닐; 2-벤질-2-(다이메틸아미노)-4'-모르폴리노부티로페논; 4,4'-비스(다이에틸아미노)벤조페논; 4,4'-비스(다이메틸아미노)벤조페논; 캄포르퀴논; 2-클로로티오잔텐-9-온; 디벤조수베레논; 2,2-다이에톡시아세토페논; 4,4'-다이하이드록시벤조페논; 2,2-다이메톡시-2-페닐아세토페논; 4-(다이메틸아미노)벤조페논; 4,4'-다이메틸벤질; 2,5-다이메틸벤조페논, 기술등급; 3,4-다이메틸벤조페논; 다이페닐(2,4,6-트라이메틸벤조일)포스핀 옥사이드/2-수산기-2-메틸프로피오페논, 50/50 블렌드; 4'-에톡시아세토페논; 2-에틸안트라퀴논; 3'-하이드록시아세토페논; 4'-하이드록시아세토페논; 3-하이드록시벤조페논; 4-하이드록시벤조페논; 1-하이드록시페닐 케톤; 2-하이드록시-2-메틸프로피오페논; 2-메틸벤조페논; 3-메틸벤조페논; 메틸벤조일포르메이트; 2-메틸-4'-(메틸티오)-2-모르폴리노프로피오페논; 페난트렌퀴논; 4'-페녹시아세토페논; 티오잔텐-9-온; 프로필렌 카르보네이트 내 50%, 혼합된, 트라이아릴설포늄 헥사플루오로안티모네이트 염 50%; 및 프로필렌 카르보네이트 내 50%, 혼합된, 트라이아릴설포늄 헥사플루오로포스페이트 염이 포함된다.
A.1.2 레독스 개시제 시스템
레독스 개시제 시스템에는 산화제 (또는 퍼옥사이드과 같은 산화 성분) 및 환원제 (또는 방향족 또는 지방족 아민과 같은 환원 성분)가 포함된다. 레독스 쌍의 결합은 경화를 일으킬 수 있는 개시 종 (예컨대, 자유 라디칼 또는 양이온)의 생성을 일으킨다.
한 실시양태에서, 레독스 쌍은 약 40℃ 미만의 온도, 예로서 실온에서 또는 약 37℃의 생리학적 온도에서 활성화된다. 일반적으로, 레독스 쌍은 사용 전에 별개의 반응성 조성물로 분할되며, 이후 사용시에 혼합되어 원하는 개시종들을 생성한다. 바람직한 산화제는 자연적으로 충분히 산화하여 환원제를 산화시키는 것이지만, 저장 동안 그와 조합될 수 있는 다른 성분과 미리 반응할 수 있도록 과도하게 산화하지는 않는다. 유사하게, 바람직한 환원제는 자연적으로 충분히 환원하여 바람직한 산화제와 쉽게 반응하는 것이지만, 저장 동안 그와 조합될 수 있는 다른 성분을 환원시킬 수 있도록 자연적으로 과도하게 환원하지는 않는다.
적합한 산화제로는, 과산화수소를 포함하는 퍼옥사이드 화합물 (즉, 퍼옥시 화합물) 및 무기 산 및 유기 퍼옥사이드 화합물을 포함한다. 적합한 산화제의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 벤조일 퍼옥사이드, 프탈로일 퍼옥사이드, 치환된 벤조일 퍼옥사이드, 아세틸 퍼옥사이드, 아세틸 퍼옥사이드, 카프로일 퍼옥사이드, 라우로일 퍼옥사이드, 신나모일 퍼옥사이드, 아세틸 벤조일 퍼옥사이드, 메틸 에틸 케톤 퍼옥사이드, 나트륨 퍼옥사이드, 과산화수소, 디-tert-부틸 퍼옥사이드, 테트랄린 퍼옥사이드, 우레아 퍼옥사이드, 및 큐민 퍼옥사이드와 같은 퍼옥사이드류; p-메탄 하이드로퍼옥사이드, 다이-아이소프로필-벤젠 하이드로퍼옥사이드, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드, 메틸 에틸 케톤 하이드로퍼옥사이드, 및 1-하이드록시 사이클로헥실 하이드로퍼옥사이드-1, 암모늄 퍼술페이트, 나트륨 퍼보레이트, 나트륨 퍼클로레이트, 칼륨 퍼술페이트, 등과 같은 하이드로퍼옥사이드; 오존, 오조나이드 등이 포함된다. 이들 산화제는 단독으로 또는 서로 조합되어 사용될 수 있다. 하나 이상의 산화는 경화 공정의 개시를 제공하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 0.01 중량 퍼센트 (중량%) 내지 약 4.0 중량%의 하나 이상의 산화제가 사용된다. 다른 실시양태에서, 중합성 조성물의 총 중량을 기초로, 약 0.05 중량% 내지 약 1.0 중량%이 사용된다.
환원제는 산화제의 활성화를 위한 하나 이상의 작용기를 갖는다. 바람직하게는, 그러한 작용기(들)은 아민, 메르캅탄, 또는 그의 혼합물로부터 선택된다. 하나 이상의 작용기가 존재하는 경우, 이들은 동일한 화합물의 일부일 수 있거나 또는 상이한 화합물로 제공될 수 있다. 예시적인 환원제로는 3차 방향족 아민 (예로서, N,N-다이메틸-p-톨루이딘 (DMPT) 또는 N,N-비스(2-하이드록시에틸)-p-톨루이딘 (DHEPT))이 포함된다. 3차 아민은 당 기술분야에서 공지이며, 예로서 국제특허 1997/35916 및 미국특허 제 6,624,211호에서 찾을 수 있으며, 이들 모두는 그 전체로서 본 명세서에 통합되고, 환원제로서의 용도에 적합하다.
다른 환원제로는 메르캅탄, 설핀산, 포름산, 아스코르브산, 및 하이드라진 및 금속 염이 포함된다.
A.1.3 열 개시제
열 개시제의 비제한적인 예들은 퍼옥시다이카르보네이트, 퍼술페이트 (예로서, 칼륨 퍼술페이트 또는 암모늄 퍼술페이트), 아조 개시제 예컨대 아조이소부티로니트릴 (AIBN), 및 각종 퍼옥사이드 (예로서, 벤조일 퍼옥사이드)가 포함된다. 단독 또는 다른 유형의 개시제들과의 조합의, 열 활성화 개시제는, 빛이 닿을 수 없는 경우 가장 유용하다 (예로서, 경화성 혼합물 내 깊이 존재).
A.2. 단량체
A.2.1. 비닐 에스테르 단량체
본 발명의 이용에 적합한 많은 비닐 에스테르 단량체가 상업적으로 이용가능하며, 상업적으로 이용가능하지 않은 기타 적합한 비닐 에스테르 단량체는 본 명세서에서 언급된 간행된 문헌의 절차에 따라 제조될 수 있다. 하기 표 1A는 본 발명에서의 이용에 적합하고, 항목 a) 내지 e)로 항목별 기재한 하기 화학제품 공급업체로부터 상업적으로 구매가능한, 화학 화합물의 비제한적인 예들을 열거한다. 표 1B는 하기 화학제품 공급업체들로부터도 상업적으로 구매가능한 참조 화학 화합물을 열거한다.
a): TCI Europe;
b): Ivoclar Vivadent;
c): Cognis (Photomer4006 F);
d): Sartomer (Sartomer 415);
e): Sigma Aldrich.
[표 1a]
Figure 112018050664587-pct00042
또 다른 실시양태에서, 비닐 에스테르는:
Figure 112014042424106-pct00005
로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 비닐 에스테르는:
Figure 112014042424106-pct00006
본 발명에서 비교기로서 사용될 수 있는 참고 아크릴레이트 및 메타크릴레이트는 하기 일반식의 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 단량체를 포함한다.
Figure 112014042424106-pct00007
A.2.2. 비닐 카르보네이트 단량체
본 발명에서의 이용에 적합한 비닐 카르보네이트는, 모두가 그 전체로서 본 명세서에 통합된, 하기 참고문헌들에서 상술된 것들을 포함하는, 간행물의 절차에 따라 제조될 수 있다: R.A. Olofson and J. Cuomo, Tetrahedron Lett. 21(9), 819-22 (1980)은, 촉매로서 벤질트리메틸암모늄 플루오라이드를 이용하여 트리메틸실릴 비닐 에테르 및 크로로푸마르산 아이소부틸에스테르로부터 아이소부틸 비닐 카르보네이트의 합성을 설명한다; R.A. Olofson, Dang Vu Anh; D.S. Morrison, and P.F. De Cusati, J. Org. Chem. 55(1), 1-3 (1990)은, 크라운 에테르 촉매를 이용하여 클로로- 또는 플루오로푸마르산 에스테르 및 알데하이드로부터의 1단계 합성을 설명한다; 및 K. Rege, S. Hu, J.A. Moore, J.S. Dordick, and S.M. Cramer, J. Am. Chem. Soc. 126(39), 12306-12315 (2004)은, 메틸렌옥심 비닐 카르보네이트 및 알코올로부터 출발하는 화학효소적 및 그에 따른 위치선택성 합성을 설명한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 이용에 적합한 비닐 카르보네이트 단량체는 하기 구조로 표시되는 비닐 카르보네이트를 포함한다.
Figure 112018050664587-pct00043
또 다른 실시양태에서, 본 발명에서의 이용에 적합한 비닐 카르보네이트 단량체는 하기 일반 구조에 의해 표시되는 비닐 카르보네이트를 포함한다.
Figure 112014042424106-pct00009
식 중, n은 1 내지 12의 정수이다.
A.3. 다작용성 티올
본 발명의 이용에 적합한 다작용성 티올은 하기 구조식에 의하여 표시되는 다작용성 티올을 포함한다.
Figure 112014042424106-pct00010
적합한 다작용성 티올의 추가 예로는, THIOCURE® GDMA (글리콜 다이메르캅토아세테이트); THIOCURE® TMPMA (트리메틸올프로판 트라이메르캅토아세테이트); THIOCURE® PETMA (펜타에리트리톨 테트라메르캅토아세테이트); THIOCURE® ETTMP 700 (에톡실화 트라이메틸올프로판 트라이-3-메르캅토프로피오네이트); THIOCURE® ETTMP 1300 (에톡실화 트라이메틸올프로판 트라이-3-메르캅토프로피오네이트); THIOCURE® PPGMP 800(폴리프로필렌 글리콜 (3-메르캅토프로피오네이트)); 및 THIOCURE® PPGMP 2200 (폴리프로필렌 글리콜 (3-메르캅토프로피오네이트))이 포함되며, 이들은 모두 BRUNO BOCK Chemische Fabrik GmbH & Co. KG [Eichholzer Str. 23, D-21463 Marschacht, Germany 소재]로부터 쉽게 입수가능하다.
B. 기타 고려사항:
본 발명의 조성물은 특정의 바람직한 성질을 제공하기 위하여 선택적으로 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제의 양은, 본 발명의 효과가 손상되지 않는 한, 특별히 제한되지 않는다. 바람직하게는, 첨가제는 중합 감작제 (sensitiser) 및 저해제, 안정화제, 개질제, 가소화제, 착색제, 생활성제, 골아세포 및 평활근 세포와 같은 세포, 증점제 및 충전제로부터 선택된다. 한편, 이들 첨가제를 이용하여, 당 기술 수준에 따라 통상적인 플라스틱 첨가제가 도입될 수 있으며, 다른 한편으로는 경화된 최종 생성물의 거동이 영향받을 수 있다. 따라서, 특히 바람직한 실시양태에서, 생활성제는 약물, 단백질, 및 세포 표면 수용체의 리간드로부터 선택될 수 있다. 예로서, 혈소판 응집 저해제/혈액 응고 저해제 또는 면역억제제, 또한 세포 증식 및 세포 분화에 영향을 미치는 펩타이드가 조성물 내로 도입될 수 있고/거나 경화된 중합체의 표면에 부착될 수 있다. 나아가, 항원/항체-반응을 통한 줄기 세포 또는 전구체 세포에 결합할 수 있는 항체와 같은 세포-선택적 단백질, 예로서 항-CD34 또는 항-CD133 또는 표면 상에서 염증 방지를 위한 보체 저해제도 이러한 군에 속한다. 카르복시메틸 덱스트란, 프로테오글리칸, 콜라겐, 젤라틴, 글루코사미노글리칸, 피브로넥틴, 렉틴, 다중양이온 (polycation) 및 천연 및 합성의 생물학적 세포 커플링제 예컨대 RGD 펩타이드와 같은 세포 부착 개선을 위한 알려진 제제가 적용 및/또는 표면에 부착될 수 있다. 한편, 양호한 세포 부착은 이러한 방식으로 보장되었으며, 다른 한편, 조성물로부터 수득된 중합체는, 특이적 신체 조직에 대한 치환 또는 지지 재료로서의 기능에 추가적으로 또는 그를 대신하여 약물과 조합되어 사용되는 경우 약물 담체로서 작용할 수 있다.
뼈 형성을 촉진 및/또는 유도하는 하나 이상의 성분이 본 발명의 조성물 내로 통합될 수 있다. 이러한 뼈 촉진 재료의 비제한적인 예로는, 뼈 형태형성 단백질 ("BMP") (Sulzer Orthopedics), BMP-2 (Genetics Institute/Sofamor Danek), 염기성 섬유아세포 성장인자 (bFGF) (Orquest/Anika Therapeutics), Epogen (Amgen), 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF) (Amgen), 인터류킨 성장 인자 (IGF)-1 (Celtrix Pharmaceuticals), 골생성 단백질 (OP)-1 (Creative BioMolecules/Stryker Biotec), 혈소판-유도된 성장 인자(PDGF) (Chiron), 줄기 세포 증식 인자 (SCPF) (University of Florida/Advanced Tissue Sciences), 재조합 인간 인터류킨 (rhIL) (Genetics Institute), 형질전환 성장인자 (TGRβ) (Collagen Corporation/Zimmer Integra Life Sciences), 및 TGFβ-3 (OSI Pharmaceuticals)가 포함된다. 뼈 형성은 몇 달에서 몇 주까지 감소될 수 있다. 정형외과 및 치과적 적용에서, 뼈 재생 분자, 접종 세포 및/또는 조직이 조성물 내로 혼입될 수 있다. 예로서, 그 전체가 참고문헌으로서 본 명세서에 통합된, 미국 특허 제 5,011,691호에 설명된 것과 같은, 뼈 형성성 단백질이 이들 적용에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물에서의 사용을 위한 기타 충전재료들로는, 한편으로 뼈 형성을 위한 칼슘 공급원으로서의 역할을 하며, 다른 한편으로는 세포들의 부착을 개선시키는 3칼슘 인산염의 임의의 형태, 및 각종 유기 충전제, 예컨대 장기이식 수령자의 자가유래 혈청 또는 혈장이 포함된다.
다공성 형성제는, 이들이 결과로서 생성되는 중합체의 성질을 손상시키지 않는 한, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 성분들의 비제한적인 예로는: NaCl, CaCl2와 같은 무기염 입자, 다공성 젤라틴, 탄수화물 (예로서, 단당류), 올리고당 (예로서, 락토스), 다당류 (예로서, 덱스트란과 같은 폴리글루코사이드), 중합성 측쇄기를 포함하는 젤라틴 유도체, 다공성 중합체성 입자, 왁스, 예컨대 파라핀, 밀납 및 카나우바 왁스, 및 왁스-유사 성분, 예컨대 저용융 또는 고용융 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE), 및 석유 젤리가 포함된다. 기타 재료로는 친수성 재료 예컨대 PEG, 알기네이트, 뼈 왁스 (지방산 2량체), 모노-, 디-, 및 트라이-글리세라이드, 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르와 같은 지방산 에스테르, 및 나프탈렌이 포함된다. 추가적으로, 단백질과 같은 합성 또는 생물학적 중합체성 재료가 사용될 수 있다.
다공성 형성제 입자의 크기 또는 크기 분포는 특정 필요에 따라 변화될 수 있다. 바람직하게는 입자 크기는 약 5000 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 500 내지 약 5000 ㎛, 더더욱 바람직하게는 약 25 내지 약 500 ㎛, 및 가장 바람직하게는 약 100 내지 250 ㎛이다.
본 발명의 조성물에 통합될 수 있는 예방 및/또는 치료제의 비제한적인 예로는: 비스테로이드성 약물 (NSAID), 예컨대 인도메타신, 아스피린, 다이클로페낙 나트륨, 케토프로펜, 이부프로펜, 메페남산, 아줄렌, 페나세틴, 아이소프로필안티피린, 아세트아미노펜, 벤자이드아민 염산염, 페닐부타존, 플루페남산, 메페남산, 나트륨 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 사사피린, 클로페존 또는 에토돌락; 및 스테로이드성 약물, 예컨대 덱사메타손, 덱사메타손 황산나트륨, 하이드로코티손, 프레드니솔론을 포함하는 해열 진통 소염제; 항균 및 항진균제, 예컨대 페니실린, 암피실린, 아목시실린, 세팔렉신, 에리스로마이신 에틸석시네이트, 바캄피실린 염산염, 미노사이클린 염산염, 클로람페니콜, 테트라사이클린, 에리스로마이신, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 터비나핀, 피로미딕산, 피페미드산 3수화물, 에녹사신, 시녹사신, 오플락사신, 노르플락사신, 시노프로플록사신 염산염 또는 설파메톡사졸 트라이메토프림; 및 항바이러스제, 예컨대 3나트륨 포스포노포르메이트, 다이다노신, 다이데옥시시티딘, 아지도-데옥시티미딘, 다이디하이드로-데옥시티미딘, 아데포비르 디피복실 (adefovir dipivoxil), 아바카비르 (abacavir), 암프레나비르 (amprenavir), 델라비리딘 (delavirdine), 에프라비렌즈(efavirenz), 인디나비르(indinavir), 라미부딘 (lamivudine), 넬피나비르 (nelfinavir), 네비라핀 (nevirapine), 리토나비르 (ritonavir), 사르퀴나비르 (saquinavir) 또는 스타부딘 (stavudine); 고효능 진통제, 예컨대 코데인, 다이하이드로코데인, 하이드로코돈, 모르핀, 다이랜디드, 데모랄, 펜타닐, 펜타조신, 옥시코돈, 펜타조신 또는 프로폭시펜; 및 심장 질환에 사용될 수 있거나 소염제로서 살리실산이 포함된다.
약제들은 본 조성물에 직접 통합될 수 있거나, 또는 이후에 조성물 내에 통합되는 미세입자 내에 통합될 수 있다. 미세입자 내로의 약제의 통합은 조성물의 성분들 중 하나 이상과 반응성인 약제들에 대해 유리할 수 있다.
하나 이상의 진단제가 본 발명의 조성물에 통합될 수 있다. 진단/영상화제가 사용될 수 있으며, 이는 환자에서 조성물의 이식 후 뼈 보수를 모니터링하는 것을 가능하게 한다. 적합한 약제로는 포지트론 방출 단층촬영 (PET), 컴퓨터 보조 단층촬영 (CAT), 단일 광자 방출 컴퓨터화 단층촬영, X-선, 형광투시법, 및 자기공명 영상법 (MRI)에서 사용되는 상업적으로 구매가능한 약제들이 포함된다. MRI에서 유용한 적합한 약제들의 예로는 현재 입수가능한 가돌리늄 킬레이트, 예컨대 다이에틸렌 트라이아민 펜타아세트산 (DTPA) 및 가도펜토테이트 다이메글루민, 및 철, 마그네슘, 망간, 구리 및 크롬이 포함된다. CAT 및 X-선에 유용한 적합한 약제들의 예로는, 요오드계 재료, 예컨대 다이아트라이조에이트 (diatrizoate) 및 아이오탈라메이트 (iothalamate)에 의해 전형화된 이온성 단량체들, 비이온성 단량체, 예컨대 아이오파미돌(iopamidol), 아이소헥실, 및 아이오베르솔 (ioversol), 비-이온성 2량체, 예컨대 아이오트롤 (iotrol) 및 아이오딕사놀, 및 이온성 2량체, 예로서 아이옥사갈트(ioxagalte). 이들 약제는 당 기술분야에서 이용가능한 표준 기술을 이용하여 그리고 상업적으로 구매가능한 장치를 이용하여 검출될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같은 "전자기 방사"는, 이에 제한되지는 않지만, X-선, 자외선, 가시, 적외선, 원적외선, 마이크로웨이브, 라디오-주파수, 음파 및 초음파를 포함하는 전자기 스펙트럼의 에너지 파를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "X-선"은 1×10-9 내지 1×10-6 ㎝의 파장을 갖는 에너지 파를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "자외선"은 약 1.0×10-6 ㎝ 이상이지만, 4.0×10-5 ㎝ 미만의 파장을 갖는 에너지 파를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "가시 광"은 약 4.0×10-5 ㎝ 이상 내지 약 7.0×10-5 ㎝의 파장을 갖는 에너지 파를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "청색 광"은 약 4.2×10-5 ㎝ 이상이지만, 4.9×10-5 ㎝ 미만의 파장을 갖는 에너지 파를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "적색 광"은 약 6.5×10-5 ㎝ 이상이지만, 7.0×10-5 ㎝ 미만의 파장을 갖는 에너지 파를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "적외선"은 약 7.0×10-5 ㎝ 이상의 파장을 갖는 에너지 파를 지칭한다.
가청음파는 20 내지 20,000 Hz의 주파수 범위에 있다.
저음파는 20 Hz 미만의 주파수 범위에 있다.
초음파는 20,000 Hz 초과의 주파수 범위에 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "방사원"은 전자기 방사의 공급원을 지칭한다. 이에 제한되지는 않지만, 예로, 램프, 태양, 청색 램프, 및 자외선 램프가 포함된다.
본 발명의 경화성 조성물은 방사원으로부터 경화성 조성물을 경화하기에 충분한 기간 동안 전자기 방사되어 생분해성의 재흡수가능한 중합체를 형성한다. 바람직하게는, 경화성 조성물은 1-10 ㎜, 더욱 바람직하게는 약 3-5 ㎜의 층(들)에 적용되며, 약 30 내지 300 초, 바람직하게는 약 50 내지 100 초, 및 더욱 바람직하게는 약 60 초 동안 전자기 방사된다.
전형적으로, 중합을 유도하기 위해서는 0.01 mW/㎠ 강도가 요구된다. 최대 광 강도는 1 내지 1000 mW/㎠의 범위일 수 있으며, 이는 조사 파장에 따라 달라진다. 조직은 보다 높은 광 강도, 예로서 보다 긴 파장의 가시광에 노출될 수 있으며, 이는 단파 UV 광보다 더 적은 조직/세포 손상을 일으킨다. 치과 적용 분야에 있어서, 청색 광 (470-490 nm)은 임상적으로 100 내지 400 mW/㎠의 강도로 사용된다. UV 광이 현장에서 사용되는 경우, 광 강도는 20 mW/㎠ 미만으로 유지되는 것이 바람직하다.
또 다른 실시양태에서, 열 활성화 개시제가 (단독으로 또는 다른 유형(들)의 개시제(들)과 조합되어) 사용되는 경우, 경화성 조성물은 열활성화 개시제를 활성화하기에 적합한 온도, 바람직하게는 20 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 60℃의 온도에 투입된다. 열 활성화를 위해 요구되는 열은 알려진 각종 수단에 의하여, 광중합이 현장에서 또는 시험관 내에서 실시되는지의 여부에 따라 생성될 수 있으며, 열원의 선택은 이에 제한되지는 않지만, 적외선, 수조, 오일조, 마이크로웨이브, 초음파 또는 뜨거운 수조를 이용하는 도가니 내에서 경화성 조성물을 가열하는 것과 같은 기계적 수단을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 레독스 개시제 시스템이 (단독으로 또는 다른 유형(들)의 개시제(들)과 함께) 사용되는 경우, 레독스 개시제 시스템의 산화제는 경화 공정 직전까지 레독스 개시제 시스템의 환원제와 떨어져 유지된다. 예로서, 산화제는 하나의 용기 내에서 일부 경화성 조성물과 혼합되고, 환원제는 또 다른 용기 내에서 일부 경화성 조성물과 혼합된다. 두 용기의 내용물을 그 후 서로 혼합하여 경화성 조성물의 경화를 일으킨다.
경화는 현장에서, 생체 외 또는 생체 내에서 일어날 수 있다. 한 실시양태에서, 방사선 노출 기간의 단축 및/또는 각 방사선 경화층의 두께를 증가시키기 위해서는, 레독스 개시제 시스템을 광개시제 및/또는 열 개시제와 조합하여 사용한다. 예로서, 레독스 개시제 시스템이 먼저 활성화되어 경화성 조성물을 부분적으로 경화시킨다. 이러한 부분적으로 경화된 조성물을 그 후 조사시키고, 그리고 광개시제 및/또는 열개시제를 활성화하여 부분적으로 경화된 조성물을 더욱 경화시킨다.
C. 경화성 조성물 및 경화된 중합체의 성질
일반적으로, 본 명세서에서 설명된 비닐 에스테르 및 비닐 카르보네이트 조성물 및 경화된 중합체 복합체는 (메트)아크릴레이트보다 독성이 훨씬 적고; 티올에 의하여 극적으로 증가된 광반응성을 갖고; 증진된 충격 내성을 갖고; 그리고 중합체 [폴리(비닐 알코올)]의 비독성 분해 및 비반응성 기 (아세트알데하이드 대 아크릴산)를 나타낸다. 또한, 본 발명의 조성물은 조정가능한 기계적 성질을 갖는다. 본 명세서에 개시된 경화성 조성물 및 경화된 중합체의 몇몇 성질들 중에는 하기의 것들이 있다.
C.1점도
경화성 조성물의 점도는, 경화성 조성물 중 성분의 분자량, 및 경화성 조성물의 온도를 포함하는, 다수의 인자를 조절함으로써 변화될 수 있다. 전형적으로, 온도가 낮은 경우, 경화성 조성물은 더욱 점질성이고; 그리고, 성분의 평균 분자량이 높은 경우, 이는 더욱 점질성이 된다. 경화성 조성물의 상이한 적용은 상이한 점도를 필요로 할 수 있다. 예로서, 주사가능하기 위해서는, 경화성 조성물은 자유 유동 액체여야만 하고, 다른 적용분야에서는, 성형가능한 페이스트-유사 (paste-like) 퍼티가 더욱 적합할 수 있다.
C.2. 강도
경화된 중합체의 강도는 바람직하게는 약 5 내지 300 N/m2; 더욱 바람직하게는 약 20 내지 200 N/m2; 및 가장 바람직하게는 약 50 내지 200 N/m2이다. 경화된 중합체의 강도는, 부형제 및/또는 단량체의 비, 및 경화된 중합체의 밀도를 포함하는 다수의 인자의 조정에 의하여 조절될 수 있다.
C.3. 소수성/친수성
광중합성 조성물 및/또는 경화된 조성물의 소수성/친수성은 조심스럽게 제어되어야 한다. 바람직하게는, 경화성 조성물 및 경화된 중합체는 세포가 그에 잘 부착되기에 충분하게 친수성이다. 소수성/친수성은, 부형제 및/또는 단량체의 소수성/친수성을 포함한, 다수의 인자에 따라 달라진다. 예로서, 친수성이 적은 성분 대 친수성이 많은 성분의 비를 조정하여 경화된 중합체의 소수성/친수성을 조절할 수 있다.
D. 경화성 조성물 및 경화된 중합체의 적용
본 발명의 조성물은 다양한 생체의료 적용분야에서의 용도에 적합한 중합체를 결과로서 생성한다. 특히, 본 발명의 조성물은, CNS 영역, 아래턱뼈, 두개골 및 척추를 포함한, 무거운 부하 (load)를 경험하지 않은 신체 내 임의의 위치에서의 용도에 적합하다.
D.1. 척추성형술 (vertebroplasty) 및 경피적척추후굴복원술 (kyphoplasty)
척추성형술 및 경피적척추후굴복원술은 척추압박골절 ("VCF"), 또는 척추를 구성하는 척추 본체가 관련된 골절의 치료를 위한 최소 절개 (minimally invasive) 절차이다. 척추 본체 골절의 경우, 뼈의 일반적인 직사각형 형태가 압박되어 통증을 일으킨다. 몇몇 경우에, 이들 압박 골절은, 골다공증에 의해 흔히 유발되는, 척추에서 하나 이상의 척추뼈의 붕괴를 포함할 수 있다. 골다공증은 정상적인 뼈 밀도의 손실을 결과로서 일으키고, 뼈가 점점 더 다공성이되어, 파괴에 취약한 상태로 이끈다. 척추뼈는 암에 의해서도 약해질 수 있다. 척추뼈 약화의 원인과 관계없이, 본 발명의 조성물 및 방법은, 질병 또는 예로서 물리적 외상으로 인한 뼈 골절에 의해 약화된 환자의 척추뼈에서 척추 구조의 현장 증강을 발현하는데 사용될 수 있다. 척추성형술에서, 의료 종사자는 중공 바늘을 통하여 골절된 또는 약화된 척추뼈/뼈 내로 본 발명의 조성물을 주사하기 위한 영상 안내; 및 그 후 주사된 조성물의 라디칼 중합을 일으켜 그에 따른 골절 척추뼈/뼈를 증강시키기 위하여 직접 조사 (예로서, 광)를 이용할 수 있다. 경피적 척추후굴복원술에서, 벌룬을 먼저 중공 바늘을 통하여 골절된 (또는 약화된) 척추뼈/뼈 내로 삽입하여 골적된 (또는 약화된) 척추뼈/뼈에 캐비티 또는 공간을 생성하였다. 본 발명의 조성물을 그 후 캐비티/공간 내로 주입하고, 이어서 벌룬을 제거하였다.
D.2. 치과 적용
본 발명의 경화성 조성물 및 경화된 중합체는 적출 구멍(extraction socket)을 충전하는데 사용될 수 있고; 발치로 인한 뼈 손실을 방지 또는 보수하고; 턱뼈 골절을 보수하고; 질병 및 외상으로 인한 뼈의 빈 공간을 충전하고; 즉각적인 기능 (예로서, 저작)을 제공하기 위하여, 적출 구멍 내에 위치된 임플랜트 및/또는 무치아 턱뼈 내로 위치된 임플랜트를 안정화하고; (뼈의) 릿지 (ridge) 증강; 치주골 병변을 보수; 및 심미적 잇몸 재성형 및 살짐(plumping)을 제공한다 . 경화성 조성물 및/또는 경화된 중합체가 치과 임플랜트 적용에 사용되는 경우, 바람직하게는 치과 임플랜트는 부분적으로 또는 완전히 경화된 중합체 내로 내장된다(embedded).
D.3. 정형외과 적용
본 발명의 경화성 조성물 및 경화된 중합체는, 뼈 골절의 보수, 많은 뼈 손실 (예로서 질병으로 인함)의 보수 및 부하를 감내하지 못하는 뼈에 대한 지지를 제공하고; 또한 턱, 볼 등과 같은 신체 일부의 프로파일을 미용적으로 증진시키고. 경화성 조성물은 표준 정형외과 또는 외과 기술을 이용하여 적용될 수 있고; 예로서, 뼈 생성이 요구되는 위치에 적용되고, 경화되어 경화된 중합체를 형성할 수 있다. 경화성 조성물은 원하는 형태 및 크기 (예로서, 막대, 핀, 스크류, 플레이트, 및 예컨대 두개골, 턱 및 볼을 위한 보철 장치)로 예비-주조되고, 경화되어 생체 외에서 경화된 중합체 구조물을 형성할 수 있다.
D.4. 콘택트 렌즈
본 발명의 경화성 조성물 및 경화된 중합체는 콘택트 렌즈를 만드는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 경화성 조성물 및 경화된 중합체를 이용하여 제조된 콘택트 렌즈는 안약 전달 시스템으로서 구성될 수 있으며 예로서, 눈 주변 및 안내 질환의 치료를 위해 약물 용출 콘택트 렌즈로서 구성될 수 있다. 예시적인 안질환에는, 이에 제한되지는 않지만, 백내장, 연령-관련 황반 변성, 당뇨성 망막증 및 녹내장이 포함된다. 안약 전달 시스템의 장점으로는, 기존의 투약 형태에 비교하여, 증가된 눈의 생물학적이용가능성, 증가된 체류 시간, 개선된 환자 수용 상태 (patient compliance), 보다 높은 효율 및 낮은 부작용이 포함된다.
D.5. 급속 조형 (rapid prototyping) 및 3차원 인쇄 (3DP)
본 발명의 경화성 조성물은 급속 조형 (RP) 및 임플랜트의 3차원 인쇄 (3DP)에 조정될 수 있다. 디지털 광 가공을 이용하여, 예로서 본 발명의 경화성 조성물은, 치과용 임플랜트를 포함하는, 임플랜트로 제작될 수 있다.
본 발명의 이들 및 기타 측면은 하기 실시예들을 고려하여 더욱 이해될 것이며, 상기 실시예들은 본 발명의 특정의 구체적인 실시양태를 예시하고자 하는 것이지, 특허청구범위에 의하여 정의된 바와 같은, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
Figure 112014042424106-pct00011
실시예
실시예 1A : 비닐 에스테르의 합성
Figure 112014042424106-pct00012
3,6,9-트라이옥사운데칸다이오익산 다이비닐 에스테르 (TUVE)의 합성
반응물: 3,6,9-트라이옥사운데칸다이오익산 15.1 g 68.7 몰)
비닐 아세테이트 175 g
Pd(OAc)2 0.75 g (3.34 몰)
KOH 0.38 g (6.79 몰).
절차:
15.1 g (68.7 밀리몰) 3,6,9-트라이옥사운데칸다이오익을 175 g의 비닐 아세테이트 내에 용해시키고, 0.75 g (3.34 밀리몰)의 Pd-촉매 및 0.38 g (6.79 밀리몰)의 분말화된 수산화 칼륨을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두고, 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 물 (2 x 50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 주황색 잔류물을 쿠겔로어 (kugelrohr) 증류 (140℃/0.03 kPa (0.3 mbar))에 의하여 정제하였다.
수율: 6.2 g (th.의 33 %)의 무색 액체
TLC (PE:EE = 1:1) Rf = 0.65
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.27 (2H, dd, J = 13.9 Hz, J = 6.3 Hz -O(CH)=CH2); 4.90 (2H, dd, J = 13.9 Hz, J = 1.7 Hz, H 2 C=C 트랜스); 4.61 (2H, dd, J = 6.3 Hz, J = 1.8 Hz, H 2 C=C 시스); 4.22 (4H, s, -CH2-); 3.79-3.62 (8H, m, -O-CH2-)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm): 167.7, 140.5, 98.5, 71.0, 70.7, 68.2.
IR (ATR, ㎝-1): 2932, 2882, 1768, 1649, 1240, 1181, 1112, 949, 875.
GC-MS (m/z): 252.90, 207.04, 190.98, 129.07, 87.08.
실시예 2: 폴리(에틸렌 글리콜-250)다이아세트산 다이비닐 에스테르 (PEG200-VE)의 합성
반응물: PEG250 다이아세트산 50 g (200 밀리몰)
비닐 아세테이트 470 g
Pd(OAc)2 2.16 g (9.62 밀리몰)
KOH 1.08 g (19.25 밀리몰)
절차:
폴리(에틸렌 글리콜)-250 다이아세트산을 이용하는 합성예 [TUVE] 에 유사하게 합성을 실시하였다. 주황색 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EE = 5:1)로 정제하였다.
수율: 21.62 g (th. 중 36 % )의 무색 액체
TLC (PE:EE = 5:1) Rf = 0.51
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.32 (2H, dd, J = 13.9 Hz, J = 6.2 Hz -O(CH)=CH2); 4.94 (2H, dd, J = 14.1 Hz, J = 1.9 Hz, H 2 C=C 트랜스); 4.64 (2H, dd, J = 6.2 Hz, J = 1.7 Hz, H 2 C=C 시스); 4.26 (4H, s, -CH2-); 3.83-3.69 (12H, m, -O-CH2-).
실시예 3: 폴리(에틸렌 글리콜-600) 다이아세트산 다이비닐 에스테르의 합성 (PEG600-VE)
반응물: PEG600 다이아세트산 27 g (45 밀리몰)
비닐 아세테이트 117.5 g
Pd(OAc)2 0.48 g (2.14 밀리몰)
KOH 0.24 g (4.28 밀리몰)
절차:
폴리(에틸렌 글리콜)-600 다이아세트산을 이용하여 합성 실시예 1에 유사하게 합성을 실시하였다. 조생성물을 포화 NaCl-용액 (2 x 50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다.
수율: 23 g (th. 중 78 %)의 무색 액체
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.23 (2H, dd, J = 13.9 Hz, J = 6.3 Hz -O(CH)=CH2); 4.87 (2H, dd, J = 13.9 Hz, J = 1.8 Hz, H 2 C=C 트랜스); 4.59 (2H, dd, J = 6.3 Hz, J = 1.8, H 2 C=C 시스); 4.20 (4H, s, -CH2-); 3.75-3.49 (54H, m, -O-CH2-)
실시예 4: 비닐 카르보네이트의 합성
1,4-부탄다이올 다이비닐 카르보네이트 (부탄다이올-VC)의 합성
Figure 112014042424106-pct00013
반응물: 1,4-부탄다이올 1.50 g (16.6 밀리몰)
클로로포름산 비닐 에스테르 3.60 g (33.8 밀리몰)
피리딘 2.70 g (34.3 밀리몰)
CH2Cl2 50 mL
절차:
50 ml CH2Cl2 중의 1.50 g (16.6 밀리몰)의 1,4-부탄다이올 및 2.70 g (34.3 밀리몰)의 피리딘을 0℃로 냉각시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. 3.60 g (33.8 밀리몰) 클로로포름산 비닐 에스테르를 주사를 이용하여 10 분의 기간에 걸쳐 교반 용액에 적가하여 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 두고, 별도 4시간 동안 교반시켰다. 반응을 1 N HCl 용액 (15 mL)으로 수화시키고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 휘발성 화합물의 증발 후, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다 (PE:EE = 3:1). 대안적으로, 이 화합물은 쿠겔로어 증류 (130℃/0.5 kPa (5 mbar))에 의하여 정제될 수 있었다.
수율: 3.6 g (th.의 94 %)의 무색 액체
TLC (PE:EE = 3:1) Rf = 0.77
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm): 7.07 (2H, dd, J = 13.8 Hz, J = 6.2 Hz, H2C=CH-O); 4.91 (2H, dd, J = 13.8 Hz; J = 2.1 Hz, H 2 C=CH-O 트랜스); 4.57 (2H, dd, J = 6.2 Hz, J = 2.1 Hz, H 2 C=CH-O, 시스); 4.23 (4H, t, O-CH 2 ), 1.81 (4H, q5, CH2)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm): 152.6, 142.5, 97.7, 67.8, 24.9
IR (ATR, ㎝-1): 2968, 1756, 1651, 1234, 1156, 952, 875, 783
GC-MS (m/z): 231.03, 143.04, 117.08, 89.03, 81.08, 55.10
실시예 5: 폴리(에틸렌 글리콜-200)다이비닐 카르보네이트 (PEG200-VC)의 합성
Figure 112014042424106-pct00014
반응물: PEG200 5.0 g (25 밀리몰)
클로로포름산 비닐 에스테르 5.3 g (50 밀리몰)
피리딘 4.0 g (50 밀리몰)
CH2Cl2 60 mL
절차:
폴리(에틸렌 글리콜)-200 및 클로로포름산 비닐 에스테르를 이용하는 합성 실시예 4에 유사하게 합성을 실시하였다.. 주황색 잔류물을 컬럼 크로마토그래피으로 정제하였다 (PE:EE = 1:2).
수율: 8.0 g (th.의 94 %)의 무색 액체
TLC (PE:EE = 1:2) Rf = 0.5
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm): 7.05 (2H, dd, J = 13.8 Hz, J = 6.2 Hz, H2C=CH-O); 4.88 (2H, dd, J = 13.8 Hz; J = 2.0 Hz, H 2 C=CH-O 트랜스); 4.54 (2H, dd, J = 6.2 Hz, J = 2.0 Hz, H 2 C=CH-O, 시스); 4.31 (4H, t, OCO-CH2), 3.71 (4H, t, OC-O-CH2-CH 2 ), 3.61 (8H, bs, O-CH2)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm): 152.7, 142.6, 97.8, 70.6, 68.7, 67.5
IR (ATR, ㎝-1): 2876, 1759, 1651, 1243, 1081, 946, 875, 813, 783
실시예 6: 일정 범위의 티올 농도에서 각종 에스테르 및 비닐 카르보네이트의 증진된 반응 속도
표 2-7에 나타낸 것과 같이, 중합 열[들]의 최대값에 도달하는데 걸리는 시간과 관련하여, 일정 범위의 티올 농도에서 각종 에스테르 및 비닐 카르보네이트의 증진된 반응 속도를 측정하였다. 본 발명의 실시양태인 조성물들을, 비교예로서 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 계 중합체 시스템에 비교하였다. 표 2-6에 나타낸 각각의 경우에서, 비닐 에스테르 및/또는 비닐 카르보네이트계 조성물은 반응 속도에서 예기치않은 증가를 나타낸 한편, 비교예는 반응 속도에서 변화 또는 감소를 나타내지 않았다.
[표 2]
Figure 112014042424106-pct00015
[표 3]
Figure 112014042424106-pct00016
[표 4]
Figure 112014042424106-pct00017
[표 5]
Figure 112014042424106-pct00018
[표 6]
Figure 112014042424106-pct00019
[표 7]
Figure 112014042424106-pct00020
실시예 7: 단량체 독성 시험
단량체의 세포독성: AVE, TUVE, PEG250DVE, PEG600DVE, TTEGDAc, 및 TTEGDMA, 및 펜타에리트리톨 테트라(3-메르캅토프로피오네이트) (PTM)을, 알라마 청색 분석 (Alamar Blue Assay)을 이용하여 섬유아세포 세포 배양 내에서 검사하였다. 이 분석은 대사 활동의 검출에 기초한 형광검출/비색 성장 지시약을 포함하였다. 결과는 3회 분석 (n=3)의 표준 편차를 갖는 평균을 나타내었다. 추정 TC50-값의 비교, 레소루핀 생산의 활성이 대조구의 50%로 감소된 단량체 농도를 표 8에 나타내었다.
[표 8]
Figure 112014042424106-pct00021
표 8에 나타낸 것과 같이, 모든 합성된 단량체 및 티올 PTM은, (메트)아크릴레이트계 화합물에 비교하여, 적어도 4 인자의 더욱 낮은 세포독성을 나타내었다 (TTEGDMA 및 TTEGDAc).
실시예 8: 광반응성
광중합에 대한 광반응성을 광-DSC (시차 주사 열량계)의 도움으로 시험하였다. 2 중량%의 2-하이드록시-1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-2-메틸-1-프로파논 (Irgacure 2959, Ciba SC)을 광개시제로서 이용하여 측정을 실시하였다. 비닐 에스테르 및 참고물질을 유사한 크기 및 분자량의 3개 군으로 정리하고, 이들 군 내에서 비교하였다; AVE를 4Ac 및 4MA에 대해 비교하고, TUVE 및 PEG250DVE를 TTEGDAc 및 TTEGDMA, 및 PEG600DVE를 PEG600DAc 및 PEG600DMA에 대하여 비교하였다. 상이한 양의 티올 PTM을 포함하는 TUVE, PEG250DVE, TTEGDAc, 및 TTEGDMA의 광-DSC 측정 결과를 하기 표 9 및 도 1-4에 나타내었다.
[표 9]
Figure 112014042424106-pct00022
아크릴레이트의 경우 최대 중합 열에 도달할 때까지의 시간 (tmax) 에서 유의한 차이가 없는 반면, 메타크릴레이트의 경우 중합이 현저히 지연되었다. 비닐 에스테르의 경우, 피크는 더욱 높아지고, 경사는 더욱 가파라서, tmax를 더욱 짧게 하며, 즉, 반응성이 크게 신장되었다.
실시예 10: 시험관 내 단량체 4V, 4M, 4A, 및 PTM 골아세포 MC3T3 - E1 세포의 효과
Figure 112014042424106-pct00023
시험관 내 골아세포성 MC3T3-E1 세포들에 대한, 비닐 에스테르 4V, 아크릴레이트 4A, 및 메트-아크릴레이트 4M의 각각의 효과를 MTT 분석 방법에 의해 시험하였다. 골아세포성 MC3T3-E1 세포를 비닐 에스테르 (4V), 아크릴레이트 (4A), 및 메트-아크릴레이트 (4M) 각각 존재 하에서 5일 동안 배양하였다. 단량체에 대해 관찰된 LC50 (치사 농도, 50%) 값을 하기 표 10에 열거하였다.
[표 10]
Figure 112014042424106-pct00024
사용된 티올 및 광개시제와 함께, 새롭게 합성된 단량체 및 참조 성분의 세포독성을 알라마 청색 분석을 이용하여 골아세포 세포 배양 내에서 검사하였다. 이 분석은 대사 활성의 검출에 기초하여 형광분석/비색 성장 지시약을 포함하였다.
DMSO (HYBRI-MAX®, Sigma) 중의 단량체, 티올 및 광개시제의 1M 용액을 제조하였다. 각 용액을 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM; Sigma), 10 % 우태아 혈청 (FCS; PAA), 100 U/ml 페니실린 (Invitrogen), 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 (Invitrogen)으로 희석하여 7개의 상이한 농도(10 mM, 5 mM, 2.5 mM, 1. 25 mM, 0.63 mM, 0.31 mM, 및 0.16 mM)의 단량체를 갖는 용액을 획득하였다.
실험을 위해, 세포 [생쥐의 C57BL/6 계통에서 취한 골아세포 (ATCC 카탈로그 번호 CRL-2593, MC3T3-E1, 서브클론 4)]를, 96-웰 플레이트에서 10 % FCS, 100 U/ml 페니실린, 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신으로 보충된 100 μl DMEM 배지 내 6.4 × 103 세포 웰-1의 밀도로, 5 % CO2를 갖는 습윤된 공기 (95 % 상대 습도) 내, 37 ℃ 중에서 24시간 동안 배양하였다. 다음날, 세포를 상이한 농도의 단량체 100 μL로 5일 동안 3벌로 처리하였다. 10 μL의 레사주린(resazurin)을 첨가하고, 세포를 37 ℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 형광 강도를 530 nm에서의 여기 및 580 nm에서의 방출을 측정하고, 미처리된 세포들에 비교하였다 (세포 + 매질). 대조군으로서, 1 % DMSO-용액으로 처리된 세포, 공시험값, 및 PBS-버퍼를 이용하였다. 상기 표 10에 나타낸 결과는 3중 분석의 표준편차를 갖는 평균을 나타낸다 (n = 3).
본 발명의 조성물은 3D 물체의 생산에 적합하며, 이에는 중합체-계의 컴퓨터-모델화된 기하 학적 임플랜트가 포함된다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 마이크로-스테레오 리소그래피 ("MSL")와 같은 가색 제조공정 (additive manufacturing process)을 통한 3차원 물품의 제조 방법을 제공한다. MSL 기술은, 경화성 조성물의 연속된 층의 광 개시된 중합을 통하여 물체가 증가되는 방식으로 형성되는 공정을 통하여 3D 물체를 구축하는데 사용될 수 있다. 따라서, 3D 구조물의 각 층은 자외선 (UV) 광과 같은 전자기 방사에 노출시 고체화되는 액체의 경화성 조성물로부터 형성된다. 3D 구조물은 한 층씩 생산되기 때문에, 편의적으로 및 경제적으로 적은 연속적으로 특이적/주문제작된 임플랜트의 제조가 가능하다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 3D 물체/구조물의 제작 방법을 제공하며, 상기 방법은: (a) 경화성 조성물의 층을 3D 물체/구조물의 몰드 내로 침적시키는 단계; (b) 경화성 조성물의 라디칼 중합을 일으키기 위하여 에너지 (예로서, 전자기 방사)를 보내어, 이에 따라 3D 물체/물품의 단면 층을 형성하며, 상기 단면 층은 0.001 ㎜ 내지 3 ㎜, 예로서 0.03 ㎜의 범위의 두께를 갖는 것인 단계 ; 및 (c) 상기 단계 (a) 및 (b)를 반복하여 층층 (layerwise) 방식으로 3차원 물품을 형성하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 3D 물품의 제조 방법은, (a) 3D CAD 시스템에 의하여 목적 3D 물품의 3차원 CAD 모델을 그리는 단계, 및 (b) 그려진 정보를 컴퓨터를 통하여 3D 인쇄 시스템에 전달하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는, 본 명세서에 개시된 발명 명세서 및 실시를 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로만 간주되는 것으로 의도되고, 본 발명의 진정한 범주 및 사상은 하기 특허청구범위에 의하여 나타낸 것이다.
첨부된 특허청구범위에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 본 발명에 다양한 변경, 대체 및 변화가 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 출원의 범주는 본 명세서에 설명되는 공정, 기계, 제조, 및 물질 조성, 수단, 방법, 및 단계의 특정 실시 형태들로 제한되도록 의도되지는 않는다. 당업자가 본 명세서의 개시 내용으로부터 쉽게 알게 되는 바와 같이, 본 명세서에 기재된 대응하는 실시 형태와 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나 실질적으로 동일한 결과를 달성하는 현존하는 또는 추후 개발될 공정, 기계, 제조, 물질 조성, 수단, 방법 또는 단계가 본 발명에 따라 사용될 수 있다.

Claims (27)

  1. 하기 (a) 내지 (c)를 포함하는, 생분해성, 생체적합성인 가교 중합체 제조용 경화성 조성물:
    (a) 60 중량% 내지 95 중량%의 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체 또는 비닐카르보네이트 단량체로서, 상기 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 화학식
    Figure 112019000267649-pct00044
    (식 중, n은 1 내지 12의 정수임); 옥탄다이오익산 다이비닐 에스테르 (KVE); 세바식산 다이비닐 에스테르 (SEVE); 다이에틸렌 글리콜 비스[O-(O'-비닐말레이노일)-폴리락테이트] (DVMPL); 3량체성 지방산 트라이비닐 에스테르 (TFVE); ω,ω'-3,6,9-트라이옥사운데칸다이오익산 다이비닐 에스테르 (TUVE); 및 이들의 조합으로부터 선택되고;
    상기 하나 이상의 비닐카르보네이트 단량체는 1,3-프로판다이올 비스(비닐 카르보네이트); 1,4-부탄다이올 비스(비닐 카르보네이트); 1,5-펜탄다이올 비스(비닐 카르보네이트); 1,6-헥산다이올 비스(비닐 카르보네이트) (HDDVC); 1,7-헵탄다이올 비스(비닐 카르보네이트); 1,8-옥탄다이올 비스(비닐 카르보네이트); 1,9-노난다이올 비스(비닐 카르보네이트); 1,10-데칸다이올 비스(비닐 카르보네이트); 1,12-도데칸다이올 비스(비닐 카르보네이트); 글리세린 트리스(비닐 카르보네이트) (GTVC); 폴리에틸렌 글리콜(400) 비스(비닐 카르보네이트) (PEGDVC); 피마자 오일 트리스(비닐 카르보네이트) (RiTVC); 화학식
    Figure 112019000267649-pct00045
    (식 중, n은 1 내지 12의 정수임); 화학식
    Figure 112019000267649-pct00046
    (식 중, n은 1 내지 12의 정수임); 및 이들의 조합으로부터 선택되는,
    상기 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체 또는 비닐카르보네이트 단량체;
    (b) 0.1 내지 40 중량%의 하나 이상의 다작용성 티올; 및
    (c) 0 내지 10 중량%의 생체적합성 중합 개시제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체 또는 비닐카르보네이트 단량체는, 포함된 모든 단량체들의 50 몰 퍼센트를 차지하는, 생분해성, 생체적합성인 가교 중합체 제조용 경화성 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 다작용성 티올은 펜타에리트리톨 테트라-(3-메르캅토프로피오네이트), 에톡실화 펜타에리트리톨 테트라-(3-메르캅토프로피오네이트), 트라이메틸프로판 트라이(3-메르캅토-프로피오네이트) 및 에톡실화 트라이메틸프로판 트라이(3-메르캅토-프로피오네이트)로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 생분해성, 생체적합성인 가교 중합체 제조용 경화성 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 다작용성 티올은 하기 화학식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 생분해성, 생체적합성인 가교 중합체 제조용 경화성 조성물:
    Figure 112018102834911-pct00030
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 다작용성 티올은 글리콜 다이메르캅토아세테이트; 트라이메틸올프로판 트라이메르캅토아세테이트; 펜타에리트리톨 테트라메르캅토아세테이트; 에톡실화 트라이메틸올프로판 트라이-3-메르캅토프로피오네이트; 및 폴리프로필렌 글리콜 (3-메르캅토프로피오네이트)로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 생분해성, 생체적합성인 가교 중합체 제조용 경화성 조성물.
  6. 환자에서 구조물의 증강 또는 충전 방법에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 경화성 조성물로서,
    상기 방법은 상기 구조물 위치에서 상기 환자 내로 상기 경화성 조성물을 이식하는 단계; 및
    상기 조성물을 개시하여 재흡수성, 생체적합성 중합체를 형성하는 단계를 포함하는, 경화성 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 개시 단계는 상기 경화성 조성물을 조사(irradiating)함으로써 수행되는, 경화성 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 이식 단계는 상기 경화성 조성물을 구멍을 통하여 상기 환자의 피부 내로 그리고 척추 내로 주입함으로써 수행되는, 경화성 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 이식 단계는
    상기 환자의 피부의 구멍을 통하여 척추 내로 벌룬을 삽입하고;
    상기 벌룬을 팽창시켜 상기 구조물 위치에서 빈 공간을 형성하고;
    상기 경화성 조성물을 상기 환자의 피부의 구멍을 통하여 척추 내로 주입함으로써 수행되는, 경화성 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 상기 이식 단계는 상기 경화성 조성물을 상기 환자의 구강 및 악골안면 영역 내로 주입함으로써 수행되는, 경화성 조성물.
  11. 제6항에 있어서, 상기 구조물은 골절, 변형, 빈 공간, 및 종양 중 하나 이상의 위치에 위치되는, 경화성 조성물.
  12. 생분해성 임플랜트로서,
    상기 생분해성 임플랜트는 하기 (a) 내지 (c)를 갖는 공중합체:
    (a) 60 중량% 내지 95 중량%의 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체 또는 비닐카르보네이트 단량체로서, 상기 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체는 화학식
    Figure 112019000267649-pct00047
    (식 중, n은 1 내지 12의 정수임); 옥탄다이오익산 다이비닐 에스테르 (KVE); 세바식산 다이비닐 에스테르 (SEVE); 다이에틸렌 글리콜 비스[O-(O'-비닐말레이노일)-폴리락테이트] (DVMPL); 3량체성 지방산 트라이비닐 에스테르 (TFVE); ω,ω'-3,6,9-트라이옥사운데칸다이오익산 다이비닐 에스테르 (TUVE); 및 이들의 조합으로부터 선택되고;
    상기 하나 이상의 비닐카르보네이트 단량체는 1,3-프로판다이올 비스(비닐 카르보네이트); 1,4-부탄다이올 비스(비닐 카르보네이트); 1,5-펜탄다이올 비스(비닐 카르보네이트); 1,6-헥산다이올 비스(비닐 카르보네이트) (HDDVC); 1,7-헵탄다이올 비스(비닐 카르보네이트); 1,8-옥탄다이올 비스(비닐 카르보네이트); 1,9-노난다이올 비스(비닐 카르보네이트); 1,10-데칸다이올 비스(비닐 카르보네이트); 1,12-도데칸다이올 비스(비닐 카르보네이트); 글리세린 트리스(비닐 카르보네이트) (GTVC); 폴리에틸렌 글리콜(400) 비스(비닐 카르보네이트) (PEGDVC); 피마자 오일 트리스(비닐 카르보네이트) (RiTVC); 화학식
    Figure 112019000267649-pct00048
    (식 중, n은 1 내지 12의 정수임); 화학식
    Figure 112019000267649-pct00049
    (식 중, n은 1 내지 12의 정수임); 및 이들의 조합으로부터 선택되는,
    상기 하나 이상의 비닐 에스테르 단량체 또는 비닐카르보네이트 단량체;
    (b) 0.1 내지 40 중량%의 하나 이상의 다작용성 티올; 및
    (c) 0 내지 10 중량%의 생체적합성 중합 개시제; 및
    (d) 해열 진통 소염제; 항진균제; 항바이러스제; 고효능 진통제; 세포-선택적 단백질; 다공성 형성제; 진단제 또는 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 생활성제
    를 포함하는, 임플랜트.
  13. 적층 가공 공정(additive manufacturing process)을 통한 3차원 물품의 제조방법으로, 상기 방법은 하기 (a) 내지 (c)를 포함하는, 제조방법:
    (a) 제1항에 따른 경화성 조성물의 층을 3차원 물품의 몰드 내로 침적시키는 단계;
    (b) 상기 경화성 조성물의 라디칼 중합을 일으키기 위하여 에너지 원 또는 전자기 방사를 보내어, 이에 따라 3D 물품의 단면 층을 갖는 생분해성, 생체적합성인 가교 중합체를 형성하며, 상기 단면 층은 0.001 mm 내지 3 mm범위의 두께를 갖는 단계; 및
    (c) 상기 단계 (a) 및 (b)를 반복하여 층층 방식으로 3차원 물품을 형성하는 단계.

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