CN110478526A - 利用乙烯基酯和乙烯基碳酸酯的硫醇-烯聚合反应 - Google Patents

利用乙烯基酯和乙烯基碳酸酯的硫醇-烯聚合反应 Download PDF

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Abstract

本发明涉及利用乙烯基酯和乙烯基碳酸酯的硫醇‑烯聚合反应。涉及可固化组合物，利用可吸收的生物相容性聚合物来扩增患者体内结构的方法以及含有生物相容性共聚物的可生物降解的可吸收的植入物。所述可固化组合物的示例性实施例包括(a)60重量％至95重量％的一种或多种乙烯基酯单体和/或乙烯基碳酸酯单体，其中所述一种或多种乙烯基酯单体和/或乙烯基碳酸酯单体分别选自由以下通式(I)和(II)表示的化合物：其中n、m、R1和R2具有本文所定义的含义；(b)0.1至40重量％的一种或多种多官能硫醇；以及(c)0至10重量％的生物相容性聚合引发剂。

Description

利用乙烯基酯和乙烯基碳酸酯的硫醇-烯聚合反应
本申请是申请目为2012年9月26日，申请号为201280049691.3，发明名称为“利用乙烯基酯和乙烯基碳酸酯的硫醇-烯聚合反应”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本公开部分涉及可固化组合物，利用可吸收的生物相容性聚合物扩增患者体内结构的方法，以及含有生物相容性共聚物的可生物降解的吸收性植入物。
背景技术
以丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯为基础的传统的光聚合物在生物医学应用(例如，作为骨置换材料和牙科填料)中的实用性受到限制。这部分地归因于它们的细胞毒性和不理想的机械性能，包括低的抗冲击性。
目前的骨置换材料包括自体移植物和异体移植物，其由得自相同物种的同一个或另一个受试者的组织构成。虽然这些材料通常用于组织修复和置换，但它们具有一些严重的缺点，例如就自体移植物和并发症而言的有限的可用性和供体部位发病的可能性，例如就异体移植物而言的病毒传播和免疫原性。
要克服这些缺点，需要新合成的生物相容性和可生物降解的材料。另外，由于待修复的缺陷的大小、形状和/或在体内的位置通常是不同的，所以必须开发能够制造任何可设想的形状的置换材料的组合物和技术。
要实现骨的适当愈合和重建(例如在肿瘤切除之后)，就必须植入可生物降解的组织支架，其完全装配于孔中并提供机械支撑。支架材料不仅必须是生物相容性的和可生物吸收的，而且可支撑骨原细胞的附着和分化。因此，需要多孔的合成材料以促进对置换材料部位的营养和细胞的供给。
因此，需要可固化的单体基组合物，该组合物可容易地引入患者体内结构的部位以利用在体内固化的可吸收的生物相容性聚合物来扩增该结构。
发明内容
在一个实施例中，本公开提供了用于制备可生物降解的生物相容性交联聚合物的可固化组合物。在一个实施例中，可固化组合物包含(a)60重量％至95重量％的一种或多种乙烯基酯单体和/或乙烯基碳酸酯单体，其中所述一种或多种乙烯基酯单体和/或乙烯基碳酸酯单体分别选自由以下通式(I)和(II)表示的化合物：
其中
n和m独立地在2至1000、2至50、2至20、2至10、或2至3的范围内；
R1和R2独立地选自：
(i)n价自由基，所述n价自由基中的每一个均包含碳链或碳环或两者兼有，
其中所述碳链和/或碳环彼此独立，各自包含1至30个碳原子、3至25个碳原子、4至20个碳原子、或5至15个碳原子，
其中所述碳链可为直链、支链、饱和或不饱和的，并且任选地包含一个或多个间插的杂原子，所述杂原子选自氧、硫和氮，且/或
其中所述碳链任选地用选自-OH、-COOH、-CN、-CHO、和＝O的一个或多个取代基取代，
其中所述碳环可为饱和或不饱和的，并且任选地包含一个或多个间插的杂原子，所述杂原子选自氧、硫和氮，且/或
其中所述碳环任选地用选自-OH、-COOH、-CN、-CHO、和＝O的一个或多个取代基取代，以及
(ii)可生物降解的生物相容性低聚物和聚合物的n价自由基，所述低聚物和聚合物选自多糖、多肽、聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、聚醚，和脂肪酸衍生物；
(b)0.1至40重量％的一种或多种多官能硫醇；以及
(c)0至10重量％的生物相容性光聚合引发剂。
在一个可固化组合物的实施例中，由通式(I)或(II)表示的至少一种乙烯基酯单体或乙烯基碳酸酯单体占所包含的所有单体的50摩尔％。在可固化组合物的另一个实施例中，所有乙烯基酯单体的至少35摩尔％，优选地至少50摩尔％为双官能的交联单体，其中n＝2。在可固化组合物的另一个实施例中，所述一种或多种乙烯基酯单体和/或乙烯基碳酸酯单体选自己二酸二乙烯基酯(AVE)；辛二酸二乙烯基酯(KVE)；癸二酸二乙烯基酯(SEVE)；二乙二醇二[O-(O′-乙烯基马来酰基)-聚乳酸酯](DVMPL)；三聚脂肪酸三乙烯基酯(TFVE)；ω，ω′-3，6，9-三氧杂十一烷二酸二乙烯基酯(TUVE)；乙二醇二(乙烯基碳酸酯)(EGDVC)；1，4-丁二醇二(乙烯基碳酸酯)(BDDVC)；1，6-己二醇二(乙烯基碳酸酯)(HDDVC)；丙三醇三(乙烯基碳酸酯)(GTVC)；二乙二醇二(乙烯基碳酸酯)(DEGDVC)；聚乙二醇(400)二(乙烯基碳酸酯)(PEGDVC)；蓖麻油三(乙烯基碳酸酯)(RiTVC)；水合蓖麻油三(乙烯基碳酸酯)(HRiTVC)；以及二乙二醇二[O-(O′-乙烯基氧基羰基)聚乳酸酯](DEG(PLAVC)2)。在一个实施例中，所述一种或多种乙烯基酯单体选自己二酸二乙烯基酯(AVE)；辛二酸二乙烯基酯(KVE)；癸二酸二乙烯基酯(SEVE)；二乙二醇二[O-(O′-乙烯基马来酰基)-聚乳酸酯](DVMPL)；三聚脂肪酸三乙烯基酯(TFVE)；以及ω，ω′-3，6，9-三氧杂十一烷二酸二乙烯基酯(TUVE)。
在另一个实施例中，R2衍生自一种或多种二醇，所述一种或多种二醇选自：1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，7-庚二醇、1，8-辛二醇、1，9-壬二醇、1，10-癸二醇和1，12-十二烷二醇。在另一个实施例中，R2衍生自一种或多种二醇，所述一种或多种二醇包含聚乙二醇或聚丙二醇。在另一个实施例中，所述聚乙二醇的分子量在200克/摩尔至1000克/摩尔的范围内。在另一个实施例中，所述一种或多种乙烯基碳酸酯单体选自乙二醇二(乙烯基碳酸酯)(EGDVC)；1，4-丁二醇二(乙烯基碳酸酯)(BDDVC)；1，6-己二醇二(乙烯基碳酸酯)(HDDVC)；丙三醇三(乙烯基碳酸酯)(GTVC)；二乙二醇二(乙烯基碳酸酯)(DEGDVC)；聚乙二醇(400)二(乙烯基碳酸酯)(PEGDVC)；以及蓖麻油三(乙烯基碳酸酯)(RiTVC)。
在一个实施例中，所述一种或多种多官能硫醇选自：季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)、乙氧基化季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)、三甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)以及乙氧基化三甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)。
本公开的另一方面提供了用于扩增患者体内结构的方法，所述方法包括将根据本发明的组合物植入所述患者体内结构部位处，并且引发所述液体/粘稠组合物从而形成固体的可吸收的生物相容性聚合物。在一个实施例中，所述引发通过照射结构部位处的所述可固化组合物来进行。在另一个实施例中，植入步骤通过穿过患者皮肤中的孔将根据本发明的组合物注射到椎骨中来进行。在另一个实施例中，植入步骤通过(a)穿过患者皮肤中的孔将球囊插入至椎骨中；(b)给球囊充气以在结构部位处形成空隙；以及(c)穿过患者皮肤中的孔将根据本发明的组合物注射至椎骨中来进行。
在另一个实施例中，植入步骤通过将本发明的组合物注入患者的口腔颌面部来进行。在另一个实施例中，该结构位于选自骨折处、畸形处、肿瘤及其组合的部位处。
本公开的另一方面提供了可生物降解的植入物，所述可生物降解的植入物包含具有(a)60重量％至95重量％的一种或多种乙烯基酯单体和/或乙烯基碳酸酯单体的单体单元的共聚物，其中所述一种或多种乙烯基酯单体和/或乙烯基碳酸酯单体分别选自以下由通式(I)和(II)表示的化合物：
其中n、m、R1和R2具有上文所述的定义。
附图说明
当结合附图阅读时能够更好地理解本发明的上述发明内容以及下文的具体实施方式。为了示出本发明的目的，附图中示出的为目前优选的实施例。然而，应当理解本发明可以不同方式实施，因此不应理解为局限于本文所示的实施例。
图1示出了含有不同量的硫醇季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)(PTM)的TTEGDAc的光-DSC测量结果；
图2示出了含有不同量的硫醇PTM的EGDMA的光-DSC测量结果；
图3示出了含有不同量的硫醇PTM的PEG250DVE的光-DSC测量结果；
图4示出了含有不同量的硫醇PTM的TUVE的光-DSC测量结果；并且
图5示出了含有不同量的硫醇PTM的PEG200-VC的光-DSC测量结果；
图6示出了在存在不同量的PTM的情况下，乙烯基酯4V的光反应性的红外光谱监测；
图7示出了在存在不同量的PTM和TMP700的情况下，乙烯基酯4V的弯曲储能模量；并且
图8示出了在存在不同量的PTM和TMP700的情况下，乙烯基酯4V的夏比抗冲击性。
具体实施方式
参考代表性实施例示出的所附实例将在后文更充分的描述本主题。然而，本主题可以不同方式实施且不应理解为局限于本文所示的实施例。相反，提供这些实施例来描述和使本领域技术人员能够实施。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语的含义均与本主题所涉及领域的普通技术人员通常理解的相同。本文提到的所有出版物、专利申请、专利以及其他参考文献均全文以引用方式并入。
A.组合物
在一个实施例中，本公开提供了用于制备可生物降解的生物相容性交联聚合物的可固化组合物。在一个实施例中，可固化组合物包含
(a)60重量％至95重量％的一种或多种乙烯基酯单体和/或乙烯基碳酸酯单体，其中所述一种或多种乙烯基酯单体和/或乙烯基碳酸酯单体分别选自由以下通式(I)和(II)表示的化合物：
其中
n和m独立地在2至1000、2至50、2至20、2至10、或2至3的范围内；
R1和R2独立地选自：
(i)n价自由基，所述n价自由基中的每一个均包含碳链或碳环或两者兼有，
其中所述碳链和/或碳环彼此独立，各自包含1至30个碳原子、3至25个碳原子、4至20个碳原子、或5至15个碳原子，
其中所述碳链可为直链、支链、饱和或不饱和的，并且任选地包含一个或多个间插的杂原子，所述杂原子选自氧、硫和氮，且/或
其中所述碳链任选地用选自-OH、-COOH、-CN、-CHO、和＝O的一个或多个取代基取代，
其中所述碳环可为饱和或不饱和的，并且任选地包含一个或多个间插的杂原子，所述杂原子选自氧、硫和氮，且/或
其中所述碳环任选地用选自-OH、-COOH、-CN、-CHO、和＝O的一个或多个取代基取代，以及
(ii)可生物降解的生物相容性低聚物和聚合物的n价自由基，所述低聚物和聚合物选自多糖、多肽、聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、聚醚，和脂肪酸衍生物；
(b)0.1至40重量％的一种或多种多官能硫醇；以及
(c)0至10重量％的生物相容性光聚合引发剂。
如以上由通式(I)和(II)表示的化合物所示，若干乙烯基酯部分和若干乙烯基碳酸酯部分可分别键合到基团R1和R2。组合物中乙烯基酯部分的数目(n)或乙烯基碳酸酯部分的数目(m)由适当选择的参数n和m确定。如果使用了具有高分子量(例如超过10,000或甚至超过1,000,000g/mol)的生物聚合物的乙烯基酯或乙烯基碳酸酯(例如，如果将淀粉用作生物聚合物)，则在聚合物主链上可存在至多1,000个反应部位(即乙烯基酯基团)，这取决于取代度。然而，由于对于一些应用来说可能过高的高交联密度，以及为了提高体内聚合物的溶解速率，因此就生物聚合物而言，通常优选每个单体分子更少的反应部位(即至多50个、至多20个、或至多10个乙烯基酯基团)作为基团R1和R2。特别是如果不是生物聚合物，而是单体或短链低聚物(例如二聚物)用作R1和R2，则单体分子中存在优选地至多10个乙烯基酯或乙烯基碳酸酯基团，更优选地至多3个乙烯基酯或乙烯基碳酸酯基团。
由式(I)表示的乙烯基酯单体优选地选自脂肪族羧酸和具有4至20个碳原子的羟基羧酸、糖酸、氨基酸以及上述提到的酸的聚合物和共聚物，更优选地选自下述酸及其衍生物：琥珀酸、己二酸、延胡索酸、柠檬酸、酒石酸、天冬氨酸、酮戊二酸、谷氨酸、半乳糖二酸、乙二胺四乙酸、丁烷四羧酸、环戊烷四羧酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、透明质酸、聚乳酸、聚乙醇酸以及丙交酯-乙交酯共聚物。
如果R2衍生自生物聚合物的残留物，则所述生物聚合物可选自例如聚乙二醇、明胶、壳多糖、纤维素、直链淀粉和糖原。这种选择确保了由组合物制备的聚合物的降解产物耐受性良好，或用于组合物的起始物质是易得的。
基团R1和R2的碳原子数的选择尤其取决于n和m的相应值。尽管可以使用具有超短链以及具有至多30个碳原子的长链基团的化合物(被环状结构强烈支化或打断的化合物)，但是这种超短链的、超长链的、或高度支化的结构可能不适于某些应用。例如，具有超低分子量的化合物由于其相对挥发度而往往难以处理，然而长链的或高度支化的基团往往更难以在体内分解。因此，可能存在涉及基团R1和R2的碳原子数的选择的折衷。因此，在本发明的一个实施例中，R1和R2中的每一个均优选地具有3个碳原子至25个碳原子、4个碳原子至20个碳原子、或5个碳原子至15个碳原子。
由于在例如糖(酸)、氨基酸或肽或脂肪酸基团中具有特定链长的生物分子(本发明的乙烯基酯和乙烯基碳酸酯单体由其制备)通常含有杂原子，因此基团R1和R2可任选地含有间插的杂原子。基团R1和R2还可任选地被取代，或可含有不饱和位点和/或分支位点。任选的取代基还可用于促进细胞对由本发明的组合物制备的聚合物产物的表面的附着性。
本发明的组合物可包含由式(I)表示的一种乙烯基酯单体或由式(II)表示的一种乙烯基碳酸酯单体，所述乙烯基酯单体或乙烯基碳酸酯单体为至少双官能的(即二乙烯基酯或二乙烯基碳酸酯)，以在聚合反应时产生所需的最小交联密度。在一些实施例中，组合物优选地包含若干不同的乙烯基酯单体和/或乙烯基碳酸酯单体(例如双官能的和/或更高官能的单体)，以有利于控制通过组合物的固化产生的交联的程度。在一些实施例中，组合物包含对应于由式(I)表示的化合物的不同乙烯基酯单体。在一些实施例中，组合物包含对应于由式(II)表示的化合物的不同乙烯基碳酸酯单体。在其他实施例中，组合物包含至少一种对应于由式(I)表示的化合物的乙烯基酯单体，以及至少一种对应于由式(II)表示的化合物的乙烯基碳酸酯单体。因此，本发明的组合物可包含(例如)若干不同的乙烯基酯和/或若干不同的乙烯基碳酸酯的组合。这种组合的选择不受具体限制，并且可根据由其制备的聚合物的各自的应用来自由选择，只要在聚合反应过程中获得所需的固化产物的性能。
在一个实施例中，至少一种乙烯基酯单体占组合物中包含的所有单体的至少50摩尔％。在另一个实施例中，至少一种乙烯基酯单体占组合物中包含的所有单体的至少70摩尔％。在另一个实施例中，至少一种乙烯基酯单体占组合物中包含的所有单体的至少90摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基酯单体占组合物中包含的所有单体的至少50摩尔％至90摩尔％。在另一个实施例中，至少一种乙烯基酯单体占组合物中包含的所有单体的至少50摩尔％至85摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基酯单体占组合物中包含的所有单体的至少50摩尔％至80摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基酯单体占组合物中包含的所有单体的至少50摩尔％至75摩尔％。在另一个实施例中，至少一种乙烯基酯单体占组合物中包含的所有单体的至少50摩尔％至70摩尔％。在另一个实施例中，至少一种乙烯基酯单体占组合物中包含的所有单体的至少50摩尔％至65摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基酯单体占组合物中包含的所有单体的至少50摩尔％至60摩尔％。
在一个实施例中，至少一种乙烯基酯单体占组合物中包含的所有单体的至少35摩尔％至50摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基酯单体占组合物中包含的所有单体的至少35摩尔％至47摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基酯单体占组合物中包含的所有单体的至少35摩尔％至45摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基酯单体占组合物中包含的所有单体的至少35摩尔％至43摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基酯单体占组合物中包含的所有单体的至少35摩尔％至41摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基酯单体占组合物中包含的所有单体的至少35摩尔％至39摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基酯单体占组合物中包含的所有单体的至少35摩尔％至37摩尔％。
在一个实施例中，至少一种乙烯基碳酸酯单体占组合物中包含的所有单体的至少50摩尔％。在另一个实施例中，至少一种乙烯基碳酸酯单体占组合物中包含的所有单体的至少70摩尔％。在另一个实施例中，至少一种乙烯基碳酸酯单体占组合物中包含的所有单体的至少90摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基碳酸酯单体占组合物中包含的所有单体的至少50摩尔％至90摩尔％。在另一个实施例中，至少一种乙烯基碳酸酯单体占组合物中包含的所有单体的至少50摩尔％至85摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基碳酸酯单体占组合物中包含的所有单体的至少50摩尔％至80摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基碳酸酯单体占组合物中包含的所有单体的至少50摩尔％至75摩尔％。在另一个实施例中，至少一种乙烯基碳酸酯单体占组合物中包含的所有单体的至少50摩尔％至70摩尔％。在另一个实施例中，至少一种乙烯基碳酸酯单体占组合物中包含的所有单体的至少50摩尔％至65摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基碳酸酯单体占组合物中包含的所有单体的至少50摩尔％至60摩尔％。
在一个实施例中，至少一种乙烯基碳酸酯单体占组合物中包含的所有单体的至少35摩尔％至50摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基碳酸酯单体占组合物中包含的所有单体的至少35摩尔％至47摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基碳酸酯单体占组合物中包含的所有单体的至少35摩尔％至45摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基碳酸酯单体占组合物中包含的所有单体的至少35摩尔％至43摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基碳酸酯单体占组合物中包含的所有单体的至少35摩尔％至41摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基碳酸酯单体占组合物中包含的所有单体的至少35摩尔％至39摩尔％。在一个实施例中，至少一种乙烯基碳酸酯单体占组合物中包含的所有单体的至少35摩尔％至37摩尔％。
本发明组合物的乙烯基酯和乙烯基碳酸酯单体可商购获得，或可根据从文献中已知的方法或根据本公开的实例部分所公开的方法来制备。本领域技术人员将会理解，反应参数可相应地改变以合成本文中未描述的另外的化合物，但是其仍然完全在本公开的范围内。适于在本发明中使用的碳酸酯可根据以下参考文献中详述的方法来制备，所有参考文献均全文并入本文中：R.A.Olofson and J.Cuomo，Tetrahedron Lett.21(9)，819-22(1980)(R.A.Olofson和J.Cuomo，《四面体快报》，第21卷，第9期，第819-822页，1980年)，描述了使用苄基三甲基氟化铵作为催化剂由三甲基硅烷基乙烯基醚和氯反丁烯二酸异丁酯合成异丁基乙烯基碳酸酯；R.A.Olofson，Dang Vu Anh；D.S.Morrison，and P.F.DeCusati，J.Org.Chem.55(1)，1-3(1990)(R.A.Olofson、Dang Vu Anh、D.S.Morrison和P.F.De Cusati，《有机化学杂志》，第55卷，第1期，第1-3页，1990年)，描述了使用冠醚催化剂由氯反丁烯二酸酯或氟反丁烯二酸酯和醛的一步合成；以及K.Rege，S.Hu，J.A.Moore，J.S.Dordick，and S.M.Cramer，J.Am.Chem.Soc.126(39)，12306-12315(2004)(K.Rege、S.Hu、J.A.Moore、J.S.Dordick和S.M.Cramer，《美国化学学会志》，第126卷，第39期，第12306-12315页，2004年)，描述了起始于亚甲基肟乙烯基碳酸酯与醇类的化学酶合成以及由此进行的区域选择性合成。
用于制备乙烯基碳酸酯单体的可能的前体物质的非限制性例子包括：各种一元醇和多元醇，包括糖和糖酸衍生物，例如各种乙二醇、丙三醇、己二醇、三羟甲基丙烷、硬脂酰酒石酸酯、葡萄糖、核糖、果糖、甘油醛、二羟基丙酮、脱氧核糖、纤维二糖、吡喃葡萄糖、赤藓糖、苏糖，以及它们的硫代类似物、聚合物和生物聚合物，例如淀粉、纤维素、壳多糖、藻酸盐、羟乙基纤维素、羟乙基淀粉、透明质酸盐、明胶、酪蛋白、聚乙烯醇、聚(碳酸亚乙酯)、聚(1，2-碳酸亚丙酯)、聚己内酯二醇，还包括二嵌段共聚物和三嵌段共聚物，例如PEG-己内酯、PEG-乙二醇、PEG-丙交酯、PEG-碳酸亚乙酯和PEG-碳酸亚丙酯，以及显示生物活性的不同化合物，例如水杨酸乙酯、抗坏血酸、泛醌、没食子酸、柠檬酸、姜黄素、视黄醇、钙化醇、硫胺素、二氨基嘧啶、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，7-庚二醇、1，8-辛二醇、1，9-壬二醇、1，10-癸二醇和1，12-十二烷二醇。
A.1引发剂
本发明的组合物可包含一种或多种聚合引发剂。组合物的自由基聚合反应可以如下所述的多种不同方式引发。本发明的组合物的自由基聚合反应可由任何合适的自由基引发剂引发，包括光引发剂、热激活引发剂、氧化还原引发剂体系、离子引发剂或它们的组合。因此，在一个实施例中，一组一种或多种光引发剂用于引发自由基聚合反应。在另一个实施例中，一组一种或多种氧化还原引发剂体系用于引发自由基聚合反应。在另一个实施例中，一组一种或多种热引发剂用于引发自由基聚合反应。在另一个实施例中，一组一种或多种光引发剂与一种或多种氧化还原引发剂体系组合使用。在另一个实施例中，一组一种或多种热引发剂与一种或多种氧化还原引发剂体系组合使用。在另一个实施例中，一组一种或多种光引发剂与一组一种或多种热引发剂组合使用。在另一个实施例中，一组一种或多种光引发剂和一种或多种热引发剂与一种或多种氧化还原引发剂体系组合使用。
本领域的普通技术人员应当理解，待使用的自由基聚合引发剂的浓度的选择可根据许多因素来调节，包括引发剂的类型，引发剂是单独使用还是与其他引发剂组合使用，所需的固化速率以及材料的施用方式。在一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.0重量％至约10重量％之间。
在一个实施例中，引发剂的浓度选自可聚合组合物的0.05重量％、可聚合组合物的约0.1重量％、可聚合组合物的约0.15重量％、可聚合组合物的约0.2重量％、可聚合组合物的约0.25重量％、可聚合组合物的约0.3重量％、可聚合组合物的约0.35重量％、可聚合组合物的约0.4重量％、可聚合组合物的约0.45重量％、可聚合组合物的约0.5重量％、可聚合组合物的约0.55重量％、可聚合组合物的约0.6重量％、可聚合组合物的约0.65重量％、可聚合组合物的约0.7重量％、可聚合组合物的约0.75重量％、可聚合组合物的约0.8重量％、可聚合组合物的约0.85重量％、可聚合组合物的约0.9重量％、可聚合组合物的约0.95重量％、可聚合组合物的约1重量％、可聚合组合物的约1.05重量％、可聚合组合物的约1.1重量％、可聚合组合物的约1.15重量％、可聚合组合物的约1.2重量％、可聚合组合物的约1.25重量％、可聚合组合物的约1.3重量％、可聚合组合物的约1.35重量％、可聚合组合物的约1.4重量％、可聚合组合物的约1.45重量％、可聚合组合物的约1.5重量％、可聚合组合物的约1.55重量％、可聚合组合物的约1.6重量％、可聚合组合物的约1.65重量％、可聚合组合物的约1.7重量％、可聚合组合物的约1.75重量％、可聚合组合物的约1.8重量％、可聚合组合物的约1.85重量％、可聚合组合物的约1.9重量％、可聚合组合物的约1.95重量％、可聚合组合物的约2重量％、可聚合组合物的约2.05重量％、可聚合组合物的约2.1重量％、可聚合组合物的约2.15重量％、可聚合组合物的约2.2重量％、可聚合组合物的约2.25重量％、可聚合组合物的约2.3重量％、可聚合组合物的约2.35重量％、可聚合组合物的约2.4重量％、可聚合组合物的约2.45重量％、可聚合组合物的约2.5重量％、可聚合组合物的约2.55重量％、可聚合组合物的约2.6重量％、可聚合组合物的约2.65重量％、可聚合组合物的约2.7重量％、可聚合组合物的约2.75重量％、可聚合组合物的约2.8重量％、可聚合组合物的约2.85重量％、可聚合组合物的约2.9重量％、可聚合组合物的约2.95重量％、可聚合组合物的约3重量％、可聚合组合物的约3.05重量％、可聚合组合物的约3.1重量％、可聚合组合物的约3.15重量％、可聚合组合物的约3.2重量％、可聚合组合物的约3.25重量％、可聚合组合物的约3.3重量％、可聚合组合物的约3.35重量％、可聚合组合物的约3.4重量％、可聚合组合物的约3.45重量％、可聚合组合物的约3.5重量％、可聚合组合物的约3.55重量％、可聚合组合物的约3.6重量％、可聚合组合物的约3.65重量％、可聚合组合物的约3.7重量％、可聚合组合物的约3.75重量％、可聚合组合物的约3.8重量％、可聚合组合物的约3.85重量％、可聚合组合物的约3.9重量％、可聚合组合物的约3.95重量％、可聚合组合物的约4重量％、可聚合组合物的约4.05重量％、可聚合组合物的约4.1重量％、可聚合组合物的约4.15重量％、可聚合组合物的约4.2重量％、可聚合组合物的约4.25重量％、可聚合组合物的约4.3重量％、可聚合组合物的约4.35重量％、可聚合组合物的约4.4重量％、可聚合组合物的约4.45重量％、可聚合组合物的约4.5重量％、可聚合组合物的约4.55重量％、可聚合组合物的约4.6重量％、可聚合组合物的约4.65重量％、可聚合组合物的约4.7重量％、可聚合组合物的约4.75重量％、可聚合组合物的约4.8重量％、可聚合组合物的约4.85重量％、可聚合组合物的约4.9重量％、可聚合组合物的约4.95重量％、可聚合组合物的约5重量％、可聚合组合物的约5.05重量％、可聚合组合物的约5.1重量％、可聚合组合物的约5.15重量％、可聚合组合物的约5.2重量％、可聚合组合物的约5.25重量％、可聚合组合物的约5.3重量％、可聚合组合物的约5.35重量％、可聚合组合物的约5.4重量％、可聚合组合物的约5.45重量％、可聚合组合物的约5.5重量％、可聚合组合物的约5.55重量％、可聚合组合物的约5.6重量％、可聚合组合物的约5.65重量％、可聚合组合物的约5.7重量％、可聚合组合物的约5.75重量％、可聚合组合物的约5.8重量％、可聚合组合物的约5.85重量％、可聚合组合物的约5.9重量％、可聚合组合物的约5.95重量％、可聚合组合物的约6重量％、可聚合组合物的约6.05重量％、可聚合组合物的约6.1重量％、可聚合组合物的约6.15重量％、可聚合组合物的约6.2重量％、可聚合组合物的约6.25重量％、可聚合组合物的约6.3重量％、可聚合组合物的约6.35重量％、可聚合组合物的约6.4重量％、可聚合组合物的约6.45重量％、可聚合组合物的约6.5重量％、可聚合组合物的约6.55重量％、可聚合组合物的约6.6重量％、可聚合组合物的约6.65重量％、可聚合组合物的约6.7重量％、可聚合组合物的约6.75重量％、可聚合组合物的约6.8重量％、可聚合组合物的约6.85重量％、可聚合组合物的约6.9重量％、可聚合组合物的约6.95重量％、可聚合组合物的约7重量％、可聚合组合物的约7.05重量％、可聚合组合物的约7.1重量％、可聚合组合物的约7.15重量％、可聚合组合物的约7.2重量％、可聚合组合物的约7.25重量％、可聚合组合物的约7.3重量％、可聚合组合物的约7.35重量％、可聚合组合物的约7.4重量％、可聚合组合物的约7.45重量％、可聚合组合物的约7.5重量％、可聚合组合物的约7.55重量％、可聚合组合物的约7.6重量％、可聚合组合物的约7.65重量％、可聚合组合物的约7.7重量％、可聚合组合物的约7.75重量％、可聚合组合物的约7.8重量％、可聚合组合物的约7.85重量％、可聚合组合物的约7.9重量％、可聚合组合物的约7.95重量％、可聚合组合物的约8重量％、可聚合组合物的约8.05重量％、可聚合组合物的约8.1重量％、可聚合组合物的约8.15重量％、可聚合组合物的约8.2重量％、可聚合组合物的约8.25重量％、可聚合组合物的约8.3重量％、可聚合组合物的约8.35重量％、可聚合组合物的约8.4重量％、可聚合组合物的约8.45重量％、可聚合组合物的约8.5重量％、可聚合组合物的约8.55重量％、可聚合组合物的约8.6重量％、可聚合组合物的约8.65重量％、可聚合组合物的约8.7重量％、可聚合组合物的约8.75重量％、可聚合组合物的约8.8重量％、可聚合组合物的约8.85重量％、可聚合组合物的约8.9重量％、可聚合组合物的约8.95重量％、可聚合组合物的约9重量％、可聚合组合物的约9.05重量％、可聚合组合物的约9.1重量％、可聚合组合物的约9.15重量％、可聚合组合物的约9.2重量％、可聚合组合物的约9.25重量％、可聚合组合物的约9.3重量％、可聚合组合物的约9.35重量％、可聚合组合物的约9.4重量％、可聚合组合物的约9.45重量％、可聚合组合物的约9.5重量％、可聚合组合物的约9.55重量％、可聚合组合物的约9.6重量％、可聚合组合物的约9.65重量％、可聚合组合物的约9.7重量％、可聚合组合物的约9.75重量％、可聚合组合物的约9.8重量％、可聚合组合物的约9.85重量％、可聚合组合物的约9.9重量％以及可聚合组合物的约9.95重量％。
在另一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.05重量％至约10重量％之间。在另一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.05重量％至约5重量％之间。在另一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.05重量％至约1重量％之间。在另一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.05重量％至约2重量％之间。在另一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.05重量％至约3重量％之间。在另一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.05重量％至约4重量％之间。在另一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.05重量％至约6重量％之间。在另一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.05重量％至约7重量％之间。在另一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.05重量％至约8重量％之间。在另一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.05重量％至约9重量％之间。在另一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.05重量％至约0.1重量％之间。在另一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.05重量％至约0.2重量％之间。在另一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.05重量％至约0.3重量％之间。在另一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.05重量％至约0.4重量％之间。在另一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.05重量％至约0.5重量％之间。在另一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.05重量％至约0.6重量％之间。在另一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.05重量％至约0.7重量％之间。在另一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.05重量％至约0.8重量％之间。在另一个实施例中，引发剂的浓度介于可聚合组合物的约0.05重量％至约0.9重量％之间。在光引发剂和/或氧化还原引发剂体系的一些实施例中，引发剂的浓度优选地小于可聚合组合物的1重量％；更优选地介于0.05重量％和0.1重量％之间。
在热引发剂的一些实施例中，优选的浓度范围为可聚合组合物的约0.05重量％至约2重量％之间。
A.1.1光引发剂
光引发剂是由电磁辐射激活的引发剂。这种辐射可以是紫外光(例如，长波长紫外光)、可见区域内的光、聚焦激光、红外光和近红外光、X射线辐射或γ辐射。基于形成引发自由基的机理，光引发剂通常分为两类：I型光引发剂和II型光引发剂。I型光引发剂在照射时发生单分子键断裂从而产生自由基。在激发态光引发剂与第二个分子(共引发剂)相互作用的情况下，II型光引发剂发生双分子反应从而产生自由基。虽然I型和II型紫外光光引发剂均为可用的，但可见光光引发剂主要属于II型光引发剂种类。各种可用的I型光引发剂的种类包括安息香醚、苯偶酰缩酮、α-二烷氧基-苯乙酮、α-羟基-烷基苯酮、α-氨基-烷基苯酮和酰基-氧化膦。并且各种可用的II型光引发剂的可用种类包括二苯甲酮/胺和硫杂蒽酮/胺。
二苯甲酮基II型聚合光引发剂的非限制性例子包括聚(2-(4-二苯甲酮亚甲基醚)-1，3-二羟基丙烷马来酸酯))(“PBM”)、聚(2-(4-二苯甲酮亚甲基醚)-1，3-二羟基丙烷琥珀酸酯))(“PBS”)和聚(2-(4-二苯甲酮亚甲基醚)-1，3-二羟基丙烷-共-2-(苯基-亚甲基-醚)-1，3-二羟基丙烷马来酸酯))(“PBPM”)。
生物相容性光引发剂的其他非限制性例子包括β胡萝卜素、核黄素、Irgacure(2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮)、苯基甘氨酸、诸如伊红染料的染料，以及诸如2，2-二甲基-2-苯基苯乙酮、2-甲氧基-2-苯基苯乙酮的引发剂和莰醌。
紫外光和可见光敏感的光引发剂包括2-羟基-1-[4-(羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮(Irgacure 2959)、酰基氧化膦(例如Lucirin TPO或2，4，6，-三甲基苯甲酰基二苯基氧化膦)；以及莰醌(CQ)/胺(二甲基-对甲苯胺，DMPT)光引发剂。
光引发剂的另外的非限制性例子包括苯乙酮；茴香偶姻；蒽醌；蒽醌-2-磺酸钠单水合物；(苯)三羰基铬；苯偶酰；升华的安息香；安息香乙醚；工业用安息香异丁基醚；安息香甲醚；二苯甲酮；50/50共混的二苯甲酮/1-羟基环己基苯基酮；升华的3，3′，4，4′-二苯甲酮四羧酸二酐；4-苯甲酰基联苯；2-苄基-2-(二甲基氨基)-4′-吗啉基苯基丁酮；4，4′-双(二乙基氨基)二苯甲酮；4，4′-双(二甲基氨基)二苯甲酮；莰醌；2-氯噻吨-9-酮；二苯并环庚烯酮；2，2-二乙氧基苯乙酮；4，4′-二羟基二苯甲酮；2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮；4-(二甲基氨基)二苯甲酮；4，4′-二甲基联苯甲酰；工业用2，5-二甲基二苯甲酮；3，4-二甲基二苯甲酮；50/50共混的二苯基(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦/2-羟基-2-甲基苯基丙酮；4′-乙氧基苯乙酮；2-乙基蒽醌；3′-羟基苯乙酮；4′-羟基苯乙酮；3-羟基二苯甲酮；4-羟基二苯甲酮；1-羟基环己基苯基酮；2-羟基-2-甲基苯基丙酮；2-甲基二苯甲酮；3-甲基二苯甲酮；苯甲酰基甲酸甲酯；2-甲基-4′-(甲硫基)-2-吗啉基苯丙酮；菲醌；4′-苯氧基苯乙酮；噻吨-9-酮；50％混合于碳酸亚丙酯的三芳基锍六氟锑酸盐；以及50％混合于碳酸亚丙酯的三芳基锍六氟磷酸盐。
A.1.2氧化还原引发剂体系
氧化还原引发剂体系包括氧化剂(或氧化性组分，例如过氧化物)和还原剂(或还原性组分，例如芳族或脂肪族胺)。结合氧化还原对从而产生能够引起固化的引发物质(例如自由基或阳离子)。
在一个实施例中，氧化还原对在低于约40℃的温度下被激活，例如在室温下或在约37℃的生理温度下。一般来讲，在使用前将氧化还原对分成单独的反应性组合物，并随后在使用的时候混合以产生所需的引发物质。理想的氧化剂是具有足够的氧化性质来氧化还原剂，但不会过度氧化的氧化剂，其可在储存期间过早地与其可以结合的其他组分反应。相似地，理想的还原剂是具有足够的还原性质以易于与优选的氧化剂反应，但不具有过度还原性质的还原剂，使得其可在储存期间还原其可以结合的其他组分。
合适的氧化剂包括过氧化物化合物(即过氧化合物)，其包括过氧化氢以及无机和有机过氧化物化合物。合适的氧化剂的例子包括但不限于过氧化物，例如过氧化苯甲酰、过氧化邻苯二甲酰、取代的过氧化苯甲酰、过氧化乙酰、过氧化己酰、过氧化月桂酰、过氧化肉桂酰、乙酰过氧化苯甲酰、过氧化甲乙酮、过氧化钠、过氧化氢、过氧化二叔丁基、过氧化四氢化萘、过氧化脲和过氧化异丙基苯；氢过氧化物，例如对甲烷氢过氧化物、二异丙基苯氢过氧化物、叔丁基氢过氧化物、甲乙酮氢过氧化物以及1-羟基环己基氢过氧化物-1，过硫酸铵，过硼酸钠，高氯酸钠，过硫酸钾等；臭氧，臭氧化物等。这些氧化剂可单独使用或者彼此组合使用。一种或多种氧化剂可以足以引发固化过程的量存在。在一些实施例中，使用约0.01重量百分比(重量％)至约4.0重量％的一种或多种氧化剂。在其他实施例中，基于可聚合组合物的总重量计，使用约0.05重量％至约1.0重量％。
还原剂具有用于激活氧化剂的一个或多个官能团。优选地，此类官能团选自胺、硫醇或其混合物。如果存在多于一个官能团，则其可为相同化合物的一部分，或由不同的化合物提供。示例性还原剂包括芳叔胺(例如N，N-二甲基-对甲苯胺(DMPT)或N，N-二(2-羟乙基)-对甲苯胺(DHEPT))。叔胺在本领域中是已知的，并且可在例如WO 1997/35916和美国专利No.6,624,211中找到(这两个专利全文并入本文中)，而且适于用作还原剂。
其他还原剂包括硫醇、亚磺酸、甲酸、抗坏血酸，以及肼和金属盐。
A.1.3热引发剂
热引发剂的非限制性例子包括过氧二碳酸酯、过硫酸盐(例如过硫酸钾或过硫酸铵)、偶氮引发剂(例如偶氮二异丁腈(AIBN))，以及各种过氧化物(例如过氧化苯甲酰)。单独的或与其他类型的引发剂组合的热激活的引发剂在光不能达到的情况下(例如在可固化混合物的深处)是最有用的。
A.2.单体
A.2.1.乙烯基酯单体
许多适于在本发明中使用的乙烯基酯单体可商购获得，而不能商购获得的其他合适的乙烯基酯单体可根据本文所引用的公开的文献方法来制备。下表1A列出了适于在本发明中使用的化合物的非限制性例子，并且其可从以下a)到e)项逐项列出的化学品供应商处商购获得。
a)：欧洲梯希爱公司(TCI Europe)；
b)：义获嘉伟瓦登特公司(Ivoclar Vivadent)；
c)：科宁公司(Cognis)(Photomer4006F)；
d)：沙多玛公司(Sartomer)(Sartomer415)；和
e)：西格玛奥瑞奇公司(Sigma Aldrich)。
表1A：乙烯基酯单体
在另一个实施例中，乙烯基酯选自：
在另一个实施例中，乙烯基酯选自：
可用作本发明的比较物的参考丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯包括由以下通式表示的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯单体。
A.2.2.乙烯基碳酸酯单体
适于在本发明中使用的乙烯基碳酸酯可根据公开的文献方法，包括以下参考文献中详述的那些来制备，所有参考文献均全文并入本文中：R.A.Olofson and J.Cuomo，Tetrahedron Lett.21(9)，819-22(1980)(R.A.Olofson和J.Cuomo，《四面体快报》，第21卷，第9期，第819-822页，1980年)，描述了使用苄基三甲基氟化铵作为催化剂由三甲基硅烷基乙烯基醚和氯反丁烯二酸异丁酯合成异丁基乙烯基碳酸酯；R.A.Olofson，Dang Vu Anh；D.S.Morrison，and P.F.De Cusati，J.Org.Chem.55(1)，1-3(1990)(R.A.Olofson、Dang VuAnh、D.S.Morrison和P.F.De Cusati，《有机化学杂志》，第55卷，第1期，第1-3页，1990年)，描述了使用冠醚催化剂由氯反丁烯二酸酯或氟反丁烯二酸酯和醛的一步合成；以及K.Rege，S.Hu，J.A.Moore，J.S.Dordick，and S.M.Cramer，J.Am.Chem.Soc.126(39)，12306-12315(2004)(K.Rege、S.Hu、J.A.Moore、J.S.Dordick和S.M.Cramer，《美国化学学会志》，第126卷，第39期，第12306-12315页，2004年)，描述了起始于亚甲基肟乙烯基碳酸酯与醇类的化学酶合成以及由此进行的区域选择性合成。
在一个实施例中，适于在本发明中使用的乙烯基碳酸酯单体包括由以下结构表示的乙烯基碳酸酯。
在另一个实施例中，适于在本发明中使用的乙烯基碳酸酯单体包括由以下通用结构表示的乙烯基碳酸酯。
其中n为从1至12的整数
A.3.多官能硫醇
适于在本发明中使用的多官能硫醇包括由以下结构表示的多官能硫醇。
合适的多官能硫醇的另外的例子包括 GDMA(二巯基乙酸乙二醇酯)； TMPMA(三羟甲基丙烷三巯基乙酸酯)； PETMA(季戊四醇四巯基乙酸酯)； ETTMP700(乙氧基化三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯)； ETTMP1300(乙氧基化三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯)；PPGMP800(聚丙二醇(3-巯基丙酸酯))；和 PPGMP 2200(聚丙二醇(3-巯基丙酸酯))，所有这些易从BRUNO BOCK Chemische Fabrik GmbH&Co.KG(Eichholzer Str.23，D-21463Marschacht，Germany)购得。
B.其他注意事项：
本发明的组合物可任选地包含添加剂以提供某些所需的性能。只要不损害本发明的效果，添加剂的量不受具体限制。优选地，添加剂选自聚合敏化剂和抑制剂、稳定剂、改性剂、增塑剂、着色剂、生物活性剂、诸如成骨细胞和平滑肌细胞的细胞、增稠剂和填充剂。一方面，通过这些添加剂，可根据目前工艺水平引入常用的塑料添加剂，另一方面，可影响固化的最终产物的行为。因此，在特别优选的实施例中，生物活性剂可选自药物、蛋白质和细胞表面受体的配体。例如，可将血小板聚集抑制剂/血液凝固抑制剂或免疫抑制剂，还有用于影响细胞增殖和细胞分化的肽引入组合物和/或可附接至固化聚合物的表面。另外，可通过抗原/抗体反应结合到干细胞或前体细胞的细胞选择性蛋白质，例如抗体(例如抗-CD34或抗-CD133)，或用于预防表面炎症的补体抑制剂也属于此组。可将已知的用于改善细胞附着性的试剂(例如羧甲基葡聚糖、蛋白聚糖、胶原、明胶、葡萄糖胺聚糖、纤连蛋白、凝集素、聚阳离子)以及天然的和合成的生物细胞偶联剂(例如RGD肽)引入或附接于表面。一方面，这种方式可确保良好的细胞附着性，并且另一方面，当与药物组合使用时从组合物制得的聚合物除了或代替用作特定身体组织的替代物或支承材料外可用作药物载体。
促进和/或诱导骨形成的一种或多种物质可结合到本发明的组合物中。这种骨促进材料的非限制性例子包括生长因子，例如骨形态发生蛋白(“BMP”)(SulzerOrthopedics)、BMP-2(Genetics Institute/Sofamor Danek)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)(Orquest/Anika Therapeutics)、Epogen(Amgen)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(Amgen)、白介素生长因子(IGF)-1(Celtrix Pharmaceuticals)、成骨蛋白(OP)-1(Creative BioMolecules/Stryker Biotec)、血小板衍化生长因子(PDGF)(Chiron)、干细胞增殖因子(SCPF)(University of Florida/Advanced Tissue Sciences)、重组人白细胞介素(rhIL)(Genetics Institute)、转化生长因子β(TGRβ)(Collagen Corporation/Zimmer Integra LifeSciences)，和TGFβ-3(OSI Pharmaceuticals)。骨形成可从几个月减少到几个星期。在整形外科和牙科应用中，骨再生分子、种子细胞和/或组织可结合到组合物中。例如，骨形态发生蛋白(例如美国专利No.5,011,691中所描述的那些，该专利的公开内容全文以引用的方式全文并入本文中)可在这些应用中使用。
用于本发明组合物的其他填充材料包括任何形式的磷酸三钙(一方面，其用作形成骨的钙源，另一方面，其改善细胞的附着性)以及各种有机填料(例如移植受者的自体血清或血浆)。
成孔剂可用于本发明组合物中，只要其不损害所得聚合物的性能。可包含在本发明的组合物中的物质的非限制性例子包括：无机盐(例如NaCl、CaCl2)的颗粒、多孔明胶、碳水化合物(例如单糖)、寡糖(例如乳糖)、多糖(例如诸如葡聚糖的多聚葡糖苷)、包含可聚合的侧基的明胶衍生物、多孔聚合物颗粒、蜡(例如石蜡、蜂蜡和巴西棕榈蜡)，以及蜡样物质(例如低熔点或高熔点的低密度聚乙烯(LDPE)和凡士林)。其他材料包括亲水性材料，例如PEG、藻酸盐、骨蜡(脂肪酸二聚体)、脂肪酸酯(例如单甘油酯、二甘油脂和三甘油酯)、胆固醇和胆固醇酯，以及萘。此外，可以使用合成的或生物聚合物材料，例如蛋白质。
本发明中使用的成孔剂颗粒的粒度或粒度分布可根据具体需要而改变。优选地，粒度小于约5000μm，更优选地介于约500和约5000μm之间，甚至更优选地介于约25和约500μm之间，并且最优选地介于约100和250μm之间。
可结合到本发明的组合物中的预防和/或治疗剂的非限制性例子包括：解热镇痛消炎剂，包括非甾体抗炎药(NSAID)，例如吲哚美辛、阿司匹林、双氯芬酸钠、酮洛芬、布洛芬、甲芬那酸、甘菊环、非那西汀、异丙安替比林、对乙酰氨基酚、盐酸苄达明、保泰松、氟芬那酸、甲芬那酸、水杨酸钠、水杨酸胆碱、双水杨酸酯、氯非宗或依托度酸；以及甾体药物，例如地塞米松、地塞米松硫酸钠、氢化可的松、泼尼松龙；抗菌和抗真菌剂，例如青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、头孢氨苄、琥乙红霉素、盐酸巴氨西林、盐酸米诺环素、氯霉素、四环素、红霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、特比萘芬、吡咯米酸、吡哌酸三水合物、依诺沙星、西诺沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、盐酸环丙沙星或磺胺甲恶唑甲氧苄啶；以及抗病毒剂，例如膦甲酸钠、地达诺新、双脱氧胞苷、叠氮脱氧胸苷、二脱氢脱氧胸苷、阿德福韦酯、阿巴卡韦、安普那韦、地拉韦啶、依法韦仑、茚地那韦、拉米夫定、奈非那韦、奈韦拉平、利托那韦、沙奎那韦或司他夫定；高效止痛药，例如可待因、二氢可待因、氢可酮、吗啡、二氢吗啡酮、杜冷丁、芬太尼、镇痛新、羟考酮、镇痛新或丙氧芬；以及可以用来治疗心脏病或用作抗炎剂的水杨酸盐。
可将试剂直接结合到组合物中，或可结合到随后结合到组合物中的微粒中。将试剂结合到微粒中对于那些与组合物的一种或多种组分反应的试剂而言可以是有利的。
可将一种或多种诊断剂结合到本发明的组合物中。可以使用诊断/成像剂，其使人们能够监视将组合物植入患者之后的骨修复。合适的试剂包括在正电子发射断层显像(PET)、计算机辅助断层扫描(CAT)、单光子发射计算机断层摄影术、X射线、荧光镜透视检查和磁共振成像(MRI)中使用的可商购获得的试剂。在MRI中使用的合适的试剂的例子包括目前可用的钆螯合物，例如二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)和钆喷酸葡胺，以及铁、镁、锰、铜和铬。用于CAT和X射线的合适的试剂的例子包括碘基材料，例如以泛影酸盐和碘酞酸盐为代表的离子单体、非离子单体(例如碘帕醇、异己基和碘佛醇)、非离子二聚体(例如碘曲仑和碘克沙醇)，以及离子二聚体(例如碘克酸)。可以使用本领域中可用的标准技术和可商购获得的设备来检测这些试剂。
如本文所用，“电磁辐射”是指电磁波谱的能量波，包括(但不限于)X射线、紫外光、可见光、红外光、远红外光、微波、射频、声波和超声波。
如本文所用，“X射线”是指波长为1×10-9至1×10-6cm的能量波。
如本文所用，“紫外光”是指波长为至少约1.0×10-6cm，但小于4.0×10-5cm的能量波。
如本文所用，“可见光”是指波长为至少约4.0×10-5cm至约7.0×10-5cm的能量波。
如本文所用，“蓝光”是指波长为至少约4.2×10-5cm，但小于4.9×10-5cm的能量波。
如本文所用，“红光”是指波长为至少约6.5×10-5cm，但小于7.0×10-5cm的能量波。
如本文所用，“红外光”是指波长为至少约7.0×10-5cm的能量波。
可听见的声波的频率范围为20至20,000Hz。
次声波的频率范围低于20Hz。
超声波的频率范围高于20,000Hz。
如本文所用，“辐射源”是指电磁辐射源。例子包括(但不限于)灯、太阳光、蓝光灯和紫外光灯。
本发明的可固化组合物经过足以固化可固化组合物的一段时间的来自辐射源的电磁辐射，从而形成可生物降解的可吸收的聚合物。优选地，将可固化组合物应用于1-10mm，更优选地约3-5mm的一个或多个层中，并且经过电磁辐射约30至300秒，优选地约50至100秒，还更优选地约60秒。
通常，需要最小为0.01mW/cm2的强度以引发聚合反应。最大光强度可在1至1000mW/cm2的范围内，这取决于辐射的波长。组织可暴露于较高的光强度，例如较长波长的可见光，其与短波紫外光相比产生更少的组织/细胞损伤。在牙科应用中，蓝光(470-490nm)在临床上以100至400mW/cm2的强度使用。当原位使用紫外光时，光强度保持低于20mW/cm2是优选的。
在另一个实施例中，当使用热激活引发剂时(单独地或与其他一个或多个类型的一个或多个引发剂组合)，可固化组合物经受适于激活热激活引发剂的温度，该温度优选地为约20至80℃，更优选地为约30至60℃。激活热激活剂所需的热量可由各种已知的方式来产生，并取决于光聚合反应是在原位进行还是在体外进行，热源的选择可包括(但不限于)红外光、水浴、油浴、微波、超声波或机械装置，例如使用热水浴在坩埚中加热可固化组合物。
在另一个实施例中，当使用氧化还原引发剂体系时(单独地或与其他一个或多个类型的一个或多个引发剂组合)，氧化还原引发剂体系的氧化剂与氧化还原引发剂体系的还原剂保持分开，直至固化过程即将开始之前。例如，氧化剂与一些可固化组合物在一个容器中混合，而还原剂与一些可固化组合物在另一个容器中混合。然后将两个容器中的内容物相互混合以引起可固化组合物的固化。
固化可在原位、体外或体内进行。在一个实施例中，为了缩短辐射照射的持续时间和/或增加每个辐射固化层的厚度，氧化还原引发剂体系与光引发剂和/或热引发剂组合使用。例如，首先激活氧化还原引发剂体系以部分固化可固化组合物。然后这种部分固化的组合物经受辐射，并且激活光引发剂和/或热引发剂以进一步固化该部分固化的组合物。
C.可固化组合物和固化聚合物的性能
通常本文所述的乙烯基酯和乙烯基碳酸酯组合物与固化聚合物复合材料的毒性 小于(甲基)丙烯酸酯；具有通过硫醇显著提高的光反应性；具有增强的抗冲击性；并表现为 聚合物[聚(乙烯醇)]的无毒降解产物和非反应性基团(乙醛与丙烯酸)。此外，本发明的组 合物具有可调的机械性能。在本文所述的可固化组合物和固化聚合物复合材料的若干性能 中可调的性能如下：
C.1粘度
可固化组合物的粘度可通过调节许多因素来改变，包括可固化组合物中成分的分子量和可固化组合物的温度。通常，当温度较低时，可固化组合物更粘稠；并且当成分的平均分子量较高时，其变得更粘稠。可固化组合物的不同应用也可能需要不同的粘度。例如，为了进行注射，可固化组合物必须是自由流动的液体，并且在其他应用中，可模制的糊状腻子可能更合适。
C.2.强度
优选的是，固化聚合物的强度为约5至300N/m2；更优选地为约20至200N/m2；并且最理想地为约50至200N/m2。固化聚合物的强度可通过调整许多因素来调节，包括赋形剂和/或单体的比率，以及固化聚合物的密度。
C.3.疏水性/亲水性
必须仔细控制光聚合组合物和/或固化聚合物的疏水性/亲水性。优选地，可固化组合物和固化聚合物是足够亲水的，使得细胞良好地粘附于其上。疏水性/亲水性取决于许多因素，包括赋形剂和/或单体的疏水性/亲水性。例如，可调节较低亲水性的组分与较高亲水性的组分的比率，从而调节固化聚合物的疏水性/亲水性。
D.可固化组合物和固化聚合物的应用
本发明的组合物产生适于在各种生物医学应用中使用的聚合物。具体地讲，本发明的组合物适于在体内不承受重负荷的任何部位使用，包括CNS区域、下颌、颅骨和脊椎。
D.1.椎体成形术和椎体后凸成形术
椎体成形术和椎体后凸成形术是用于治疗椎体压缩性骨折(“VCF”)或涉及构成脊柱的椎体的骨折的微创手术。当椎体骨折时，骨的通常的矩形形状被压缩，从而引起疼痛。在一些情况下，这些压缩性骨折可涉及通常由骨质疏松症引起的脊柱的一个或多个椎骨的塌陷。骨质疏松症导致正常骨密度、质量和强度的损耗，从而导致骨越来越多孔且易受损坏的状况。椎骨还可由于癌症而变弱无论椎骨变弱的原因为何，都可使用本发明的组合物和方法来实现患者椎骨内由于(例如)物理创伤所致的疾病或骨折而变弱的椎骨结构的原位扩增。在椎体成形术中，医疗专业人员可使用影像导引通过中空针将本发明的组合物注射进入断裂或变弱的椎骨/骨中；然后直接辐射(例如光照)以引起注射组合物的自由基聚合反应，从而扩增断裂的椎骨/骨。在椎体后凸成形术中，首先通过中空针将球囊插入断裂的(或变弱的)椎骨/骨中，以在断裂的(或变弱的)椎骨/骨中形成空腔或空间。然后在移除球囊之后将本发明的组合物注射到空腔/空间中。
D.2.牙科应用
本发明的可固化组合物和固化聚合物可用于填充拔牙窝；预防或修复拔牙所致的骨损耗；修复颌骨骨折；填充由于疾病和创伤所致的骨空隙；稳固置于拔牙窝中的植入物和/或置于无牙颌骨中的植入物，从而提供直接功能(例如咀嚼)；提供(骨的)脊扩增；修复牙周骨损伤；以及提供齿龈美容矫形和饱满。当可固化组合物和/或固化聚合物用于牙科植入物应用时，优选地，牙科植入物部分或完全嵌入固化聚合物中。
D.3.整形外科应用
本发明的可固化组合物和固化聚合物可用于修复骨折，修复大的骨损耗(例如由于疾病所致)，并提供直接功能和支承非承重骨；以及通过美容改善身体部位(例如下巴、面颊等)的外形。可使用标准的整形外科或外科技术来施加可固化组合物；例如，其可施加到所需的骨生成部位并且固化以形成固化聚合物。可固化组合物也可以预先铸成所需的形状和大小(例如杆、销、螺钉、板，以及诸如用于颅骨、下巴和脸颊的假体装置)并且固化以在体外形成固化聚合结构。
D.4.接触镜片
本发明的可固化组合物和固化聚合物可用于制造接触镜片。在一些实施例中，使用本发明的可固化组合物和固化聚合物制造的接触镜片可被构造作为眼部药物递送系统，例如作为用于治疗眼周和眼内疾病的药物洗脱接触镜片。示例性眼病包括(但不限于)白内障、与年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病和青光眼。眼部药物递送系统的优点包括增加的眼部生物利用度、延长的停留时间、改善的患者依从性、相比于传统剂型更高的效率和低的副作用。
D.5.快速成型和三维印刷(3DP)
本发明的可固化组合物可适用于植入物的快速成型(RP)和三维印刷(3DP)。例如，通过使用数字光处理可将本发明的可固化组合物制成植入物，包括牙科植入物。
本发明的这些和其他方面在考虑以下实例后将会进一步理解，这些实例旨在示出本发明的某些具体实施例，而非限制如权利要求所限定的范围。
使用的化学品
实例
实例1A：乙烯基酯的合成
3，6，9-三氧杂十一烷二酸二乙烯基酯(TUVE)的合成
步骤：
将15.1g(68.7mmol)3，6，9-三氧杂十一烷二酸溶解在175g乙烯基醋酸酯中，并将0.75g(3.34mmol)Pd催化剂和0.38g(6.79mmol)粉末状氢氧化钾加入到溶液中。在氩气氛下将混合物加热至60℃保持48小时。使反应混合物冷却至室温，过滤并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。用水(2×50mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液。采用Kugelrohr蒸馏(140℃/0.3毫巴)纯化橙色残留物。
产率：6.2g(理论产率的33％)无色液体
TLC(PE∶EE＝1∶1) Rf＝0.65
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.27(2H，dd，J＝13.9Hz，J＝6.3Hz-O(CH)＝CH2)；4.90(2H，dd，J＝13.9Hz，J＝1.7Hz，H 2C＝C，反式)；4.61(2H，dd，J＝6.3Hz，J＝1.8Hz，H 2C＝C，顺式)；4.22(4H，s，-CH2-)；3.79-3.62(8H，m，-O-CH2-)
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：167.7、140.5、98.5、71.0、70.7、68.2。
IR(ATR，cm-1)：2932、2882、1768、1649、1240、1181、1112、949、875。
GC-MS(m/z)：252.90、207.04、190.98、129.07、87.08。
实例2：聚(乙二醇-250)二乙酸二乙烯基酯(PEG200-VE)
步骤：
类似于合成实例[TUVE]的方法使用聚(乙二醇)-250二乙酸进行合成。采用柱色谱法(PE∶EE＝5∶1)纯化橙色残留物。
产率：21.62g(理论产率的36％)无色液体
TLC(PE∶EE＝5∶1) Rf＝0.51
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.32(2H，dd，J＝13.9Hz，J＝6.2Hz-O(CH)＝CH2)；4.94(2H，dd，J＝14.1H7，J＝1.9Hz，H 2C＝C，反式)；4.64(2H，dd，J＝6.2Hz，J＝1.7Hz，H 2C＝C，顺式)；4.26(4H，s，-CH2-)；3.83-3.69(12H，m，-O-CH2-)。
实例3：聚(乙二醇-600)二乙酸二乙烯基酯(PEG600-VF)的合成
步骤：
类似于合成实例1的方法使用聚(乙二醇)-600二乙酸进行合成。用饱和NaCl溶液(2×50mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩粗产物。
产率：23g(理论产率的78％)无色液体
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.23(2H，dd，J＝13.9Hz，J＝6.3Hz-O(CH)＝CH2)；4.87(2H，dd，J＝13.9Hz，J＝1.8Hz，H 2C＝C，反式)；4.59(2H，dd，J＝6.3Hz，J＝1.8Hz，H 2C＝C，顺式)；4.20(4H，s，-CH2-)；3.75-3.49(54H，m，-O-CH2-)
实例4：乙烯基碳酸酯的合成
1，4-丁二醇二乙烯基碳酸酯(丁二醇-VC)的合成
步骤：
将50ml CH2Cl2中的1.50g(16.6mmol)1，4-丁二醇和2.70g(34.3mmol)吡啶溶液冷却至0℃，并用氩气吹扫。使用注射器在10分钟内将3.60g(33.8mmol)氯甲酸乙烯基酯逐滴加入搅拌的溶液中。加完后，使反应混合物加热至室温并再搅拌4小时。用1N HCl溶液(15mL)水解该反应，用Na2SO4干燥有机层，并进行过滤。挥发性化合物蒸发后，通过柱色谱法(PE∶EE＝3∶1)纯化粗产物。作为另外一种选择，可通过kugelrohr蒸馏(130℃/5毫巴)纯化此化合物。
产率：3.6g(理论产率的94％)无色液体
TLC(PE∶EE＝3∶1) Rf＝0.77
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：7.07(2H，dd，J＝13.8Hz，J＝6.2Hz，H2C＝CH-O)；4.91(2H，dd，J＝13.8Hz；J＝2.1Hz，H 2C＝CH-O，反式)；4.57(2H，dd，J＝6.2Hz，J＝2.1Hz，H 2C＝CH-O，顺式)；4.23(4H，t，O-CH2 )，1.81(4H，q5，CH2)
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：152.6、142.5、97.7、67.8、24.9
IR(ATR，cm-1)：2968、1756、1651、1234、1156、952、875、783
GC-MS(m/z)：231.03、143.04、117.08、89.03、81.08、55.10
实例5：聚(乙二醇-200)二乙烯基碳酸酯(PEG200-VC)的合成
步骤：
类似于合成实例4的方法使用聚(乙二醇)-200和氯甲酸乙烯基酯进行合成。采用柱色谱法(PE∶EE＝1∶2)纯化橙色残留物。
产率：8.0g(理论产率的94％)无色液体
TLC(PE∶EE＝1∶2) Rf＝0.5
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：7.05(2H，dd，J＝13.8Hz，J＝6.2Hz，H2C＝CH-O)；4.88(2H，dd，J＝13.8Hz；J＝2.0Hz，H 2C＝CH-O，反式)；4.54(2H，dd，J＝6.2Hz，J＝2.0Hz，H 2C＝CH-O，顺式)；4.31(4H，t，OCO-CH2 )，3.71(4H，t，OC-O-CH2-CH2 )；3.61(8H，bs，O-CH2)
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：152.7、142.6、97.8、70.6、68.7、67.5
IR(ATR，cm-1)：2876、1759、1651、1243、1081、946、875、813、783
实例6：各种酯和乙烯基碳酸酯在硫醇浓度范围内提高的反应速度
如表2-7所示，各种酯和乙烯基碳酸酯在硫醇浓度范围内提高的反应速度按照达到聚合热最大值的时间来测量。将为本发明的实施例的组合物与作为比较例的丙烯酸和甲基丙烯酸基聚合物体系相比。在表2-6所示的每个实例中，乙烯基酯和/或乙烯基碳酸酯基组合物显示了反应速率的增加是出乎意料的，然而比较例显示了反应速率不改变或降低。
表2：具有四硫醇TT的PEG600单体系列
表3：具有三硫醇TMP 700的PEG600单体系列
表4：具有四硫醇TT的PEG200单体系列
表5：具有三硫醇TMP 700的PEG200单体系列
表6：具有四硫醇TT的丁二醇单体系列
表7：具有三硫醇TMP 700的丁二醇单体系列
实例7：单体毒性试验
单体的细胞毒性：通过使用阿尔玛蓝测定(Alamar Blue Assay)在成纤维细胞培养物中检测AVE、TUVE、PEG250DVE、PEG600DVE、TTEGDAc和TTEGDMA，以及季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)(PTM)。该测定包括基于代谢活性检测的荧光/色度生长指示剂。结果代表一式三份测定(n＝3)的平均值与标准偏差。估计的TC50值(试卤灵产品的活性降低至对照物的50％的单体浓度)的比较示于表8中。
表8：各种单体的TC50值
如表8所示，与(甲基)丙烯酸酯基化合物(TTEGDMA和TTEGDAc)相比，所有合成单体和硫醇PTM显示出降低至少4倍的细胞毒性。
实例8：光反应性
借助于光-DSC(差示扫描量热法)测试对光聚合反应的反应性。使用2重量％的2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮(Irgacure 2959，Ciba SC)作为光引发剂进行测量。将乙烯基酯和参考物分为大小和分子量相似的3组，并且在这些组内进行比较；AVE与4Ac和4MA比较，TUVE和PEG250DVE与TTEGDAc和TTEGDMA比较，并且PEG600DVE与PEG600DAc和PEG600DMA比较。含有不同量的硫醇PTM的TUVE、PEG250DVE、TTEGDAc和TTEGDMA的光-DSC测量值的结果示于下列表9和图1-4中。
表9：达到单体和硫醇的各种组合的聚合热最大值的时间(tmax)
虽然对于丙烯酸酯来说达到聚合热最大值的时间(tmax)没有显著的差异，但对于甲基丙烯酸酯来说聚合明显延迟。就乙烯基酯而言，峰值越高则斜率越陡，从而导致更短的tmax，即反应性大大提高。
实例10：单体4V、4M、4A和体外PTM成骨MC3T3-E1细胞的效应
采用MTT测定方法测试体外成骨MC3T3-E1细胞上的乙烯基酯4V、丙烯酸酯4A和甲基丙烯酸酯4M中每一个的效应。在乙烯基酯(4V)、丙烯酸酯(4A)和甲基丙烯酸酯(4M)中的每一个均存在的情况下将成骨MC3T3-E1细胞培养五天。观察到的单体的LC50(致死浓度，50％)值在下表10中列出。
表10：乙烯基酯4V、丙烯酸酯4A和甲基丙烯酸酯4M的LC50值
通过使用阿尔玛蓝测定在成骨细胞培养物中检测新合成的单体和参考物质与硫醇和光引发剂一起的细胞毒性。该测定包括基于代谢活性检测的荧光/色度生长指示剂。
制备在DMSO(Sigma)中的单体、硫醇和光引发剂的1M溶液。用Dulbeccos改性的Eagles培养基(Dulbeccos Modified Eagles Medium(DMEM)，Sigma)、10％胎牛血清(FCS，PAA公司(PAA))、100U/ml青霉素(英杰公司(Invitrogen))和100μg/ml链霉素(英杰公司(Invitrogen))来稀释每种溶液，从而得到具有7种不同单体浓度(10mM、5mM、2.5mM、1.25mM、0.63mM、0.31mM和0.16mM)的溶液。
对于实验，将细胞[从小家鼠(mus musculus)的菌株C57BL/6中取出的成骨细胞(ATCC目录号CRL-2593，MC3T3-E1，亚克隆4)]在补充有10％FCS、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的100μl DMEM培养基中，以6.4×103细胞孔-1的密度在96孔板中，在带有5％CO2的湿润空气(95％相对湿度)中，在37℃下培养24小时。第二天，用100μL不同浓度的单体将细胞一式三份处理5天。加入10μL刃天青，并将细胞在37℃下温育4小时。测量在530nm下激发并在580nm下发射的荧光强度，并与未经处理的细胞(细胞+培养基)相比较。当用1％DMSO溶液处理对照组细胞时，使用空白值和PBS缓冲剂。上表10所示的结果代表一式三份测定的平均值与标准偏差(n＝3)。
本发明的组合物适于制造3D物体，包括聚合物基计算机模拟的几何植入物。因此，本发明的一方面提供了通过添加制造工艺(例如微立体光刻(“MSL”))制造三维制品的方法。MSL技术可用于通过可固化组合物的连续层的光引发聚合而递增地形成物体的工艺来构建3D物体。因此，3D结构的每一层均由液体可固化组合物形成，该液体可固化组合物在暴露于电磁辐射时(例如紫外(UV)光)固化。因为3D结构是逐层产生的，因此可以小批量地方便而经济地制造患者特定的/定制的植入物。
因此，在一个实施例中，本发明提供了制造3D物体/结构的方法，该方法包括(a)将可固化组合物层沉积到3D物体/结构的模具中；(b)引导能量(例如电磁辐射)以引起可固化组合物的自由基聚合反应，从而形成3D物体/制品的横截面层，该横截面层的厚度在0.001mm至3mm的范围内，例如0.03mm；以及(c)重复步骤(a)和(b)，从而以分层地形式形成三维制品。
在另一个实施例中，根据本发明的制造3D制品的方法包括以下步骤：(a)通过3DCAD系统示出目标3D制品的三维CAD模型，以及(b)通过计算机将图示信息传送至3D打印系统。
在考虑了本文所公开的本发明的说明书和实例的情况下，本发明的其他实施例对于本领域的技术人员来说将是显而易见的。说明书和实例应被认为仅为示例性的，本发明的真实范围和实质由以下权利要求书限定。
应当理解在不脱离如随附权利要求书所限定的本发明实质和范围的条件下，对本文可作出各种改变、替代和变更。此外，本申请的范围并非旨在仅限于说明中所述的工艺、机器、制造、物质组合物、装置、方法和步骤的具体实施例。由于本领域技术人员根据本发明的公开内容将容易地理解，可根据本发明采用与本文所述的相应实施例执行基本上相同的功能或实现基本上相同结果的现有或以后将开发出的工艺、机器、制造、物质组合物、装置、方法、或步骤。

Claims (16)

1.用于制备可生物降解的生物相容性交联聚合物的可固化组合物，该可固化组合物包含：
(a) 60重量%至95重量%的一种或多种乙烯基酯单体和/或乙烯基碳酸酯单体，其中所述一种或多种乙烯基酯单体和/或乙烯基碳酸酯单体分别选自由以下通式(I)和(II)表示的化合物：
其中
n和m独立地在2至1000、2至50、2至20、2至10或2至3的范围内；
R1和R2独立地选自：
(i) n价基团，所述n价基团中的每一个均包含碳链或碳环或两者兼有，
其中所述碳链和/或碳环彼此独立，各自包含1至30个碳原子、3至25个碳原子、4至20个碳原子或5至15个碳原子，
其中所述碳链可为直链、支链、饱和或不饱和的，并且任选地包含一个或多个间插的杂原子，所述杂原子选自氧、硫和氮，且/或
其中所述碳链任选地用选自-OH、-COOH、-CN、-CHO和=O的一个或多个取代基取代，
其中所述碳环可为饱和或不饱和的，并且任选地包含一个或多个间插的杂原子，所述杂原子选自氧、硫和氮，且/或
其中所述碳环任选地用选自-OH、-COOH、-CN、-CHO和=O的一个或多个取代基取代，以及
(ii) 可生物降解的生物相容性低聚物和聚合物的n价基团，所述低聚物和聚合物选自多糖、多肽、聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、聚醚和脂肪酸衍生物；
(b) 0.1至40重量%的一种或多种多官能硫醇；
(c) 0至10重量%的生物相容性聚合引发剂；以及
(d) 选自以下的添加剂：
(i) 促进和/或诱导骨形成的一种或多种物质；
(ii) 一种或多种预防和/或治疗剂；或
(iii) 一种或多种诊断剂。
2.根据权利要求1所述的可固化组合物，其中由所述通式(I)或(II)中的一个表示的至少一种乙烯基酯单体或乙烯基碳酸酯单体占所包含的所有单体的50摩尔%。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的可固化组合物，其中所有乙烯基酯单体和/或所有乙烯基碳酸酯单体的至少35摩尔%，优选至少50摩尔%为双官能的交联单体，其中n=2。
4.根据前述权利要求中任一项所述的可固化组合物，其中所述一种或多种乙烯基酯单体选自：
(i)己二酸二乙烯基酯(AVE)；辛二酸二乙烯基酯(KVE)；癸二酸二乙烯基酯(SEVE)；二乙二醇二[O-(O'-乙烯基马来酰基)-聚乳酸酯] (DVMPL)；三聚脂肪酸三乙烯基酯(TFVE)；以及ω,ω'-3,6,9-三氧杂十一烷二酸二乙烯基酯(TUVE)；或
(ii)脂肪族羧酸、具有4至20个碳原子的羟基羧酸、糖酸、氨基酸、琥珀酸、己二酸、延胡索酸、柠檬酸、酒石酸、天冬氨酸、酮戊二酸、谷氨酸、半乳糖二酸、乙二胺四乙酸、丁烷四羧酸、环戊烷四羧酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、透明质酸、聚乳酸、聚乙醇酸和丙交酯-乙交酯共聚物、上述酸的聚合物和共聚物或其组合的乙烯基酯；或
(iii)
其中n为从1至12的整数，优选其中n=3或n=12。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的可固化组合物，其中所述一种或多种乙烯基碳酸酯单体选自：
(i)乙二醇二(乙烯基碳酸酯)(EGDVC)；1,4-丁二醇二(乙烯基碳酸酯) (BDDVC)；1,6-己二醇二(乙烯基碳酸酯) (HDDVC)；丙三醇三(乙烯基碳酸酯) (GTVC)；二乙二醇二(乙烯基碳酸酯) (DEGDVC)；聚乙二醇(400)二(乙烯基碳酸酯) (PEGDVC)；蓖麻油三(乙烯基碳酸酯) (RiTVC)；水合蓖麻油三(乙烯基碳酸酯) (HRiTVC)；以及二乙二醇二[O-(O'-乙烯基氧基羰基)聚乳酸酯] (DEG(PLAVC)2)；或
(ii)和，
其中n为从1至12的整数，优选其中所述一种或多种乙烯基碳酸酯单体包含1,4-丁二醇二(乙烯基碳酸酯)
。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的可固化组合物，其中R2衍生自一种或多种二醇，所述一种或多种二醇选自：1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、1,7-庚二醇、1,8-辛二醇、1,9-壬二醇、1,10-癸二醇和1,12-十二烷二醇，或其中R2衍生自一种或多种二醇，所述一种或多种二醇包含聚乙二醇或聚丙二醇，优选其中所述聚乙二醇的分子量在200克/摩尔至1000克/摩尔的范围内。
7.根据权利要求1-9中任一项所述的可固化组合物，其中所述一种或多种多官能硫醇选自：二巯基乙酸乙二醇酯；三羟甲基丙烷三(2-巯基乙酸酯)；季戊四醇四巯基乙酸酯；乙氧基化三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯；乙氧基化季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)；以及聚丙二醇(3-巯基丙酸酯)。
8. 根据前述权利要求中任一项所述的可固化组合物，其中所述促进和/或诱导骨形成的一种或多种物质选自生长因子，优选其中生长因子选自骨形态发生蛋白(BMP)、骨形态发生蛋白2(BMP-2)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、Epogen、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素生长因子(IGF)-1、成骨蛋白(OP)-1、血小板衍化生长因子(PDGF)、干细胞增殖因子(SCPF)、重组人白细胞介素(rhiL)、转化生长因子β (TGRJ3)，和转化生长因子β 3(TGFJ3-3)。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的可固化组合物，其中所述一种或多种预防和/或治疗剂选自(i)非甾体抗炎药，优选其中所述非甾体抗炎药选自吲哚美辛、阿司匹林、双氯芬酸钠、酮洛芬、布洛芬、甲芬那酸、甘菊环、非那西汀、异丙安替比林、对乙酰氨基酚、盐酸苄达明、保泰松、氟芬那酸、甲芬那酸、水杨酸钠、水杨酸胆碱、双水杨酸酯、氯非宗或依托度酸；(ii)甾体药物，优选其中所述甾体药物选自地塞米松、地塞米松硫酸钠、氢化可的松、泼尼松龙；(iii)抗菌和抗真菌剂，优选其中所述抗菌和抗真菌剂选自青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、头孢氨苄、琥乙红霉素、盐酸巴氨西林、盐酸米诺环素、氯霉素、四环素、红霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、特比萘芬、吡咯米酸、吡哌酸三水合物、依诺沙星、西诺沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、盐酸环丙沙星或磺胺甲恶唑甲氧苄啶；(iv)抗病毒剂，优选其中所述抗病毒剂选自膦甲酸钠、地达诺新、双脱氧胞苷、叠氮脱氧胸苷、二脱氢脱氧胸苷、阿德福韦酯、阿巴卡韦、安普那韦、地拉韦啶、依法韦仑、茚地那韦、拉米夫定、奈非那韦、奈韦拉平、利托那韦、沙奎那韦或司他夫定；(v)高效止痛药，优选其中所述高效止痛药选自可待因、二氢可待因、氢可酮、吗啡、二氢吗啡酮、杜冷丁、芬太尼、镇痛新、羟考酮、镇痛新或丙氧芬；以及(vi)水杨酸盐。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的可固化组合物，其中所述一种或多种诊断剂选自可用于正电子发射断层显像(PET)、计算机辅助断层扫描(CAT)、单光子发射计算机断层摄影术、X射线、荧光镜透视检查和磁共振成像(MRI)的诊断剂，优选其中所述诊断剂选自钆螯合物，例如二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)和钆喷酸葡胺，铁、镁、锰、铜、铬，离子单体，例如泛影酸盐和碘酞酸盐，非离子单体，例如碘帕醇、异己基和碘佛醇，非离子二聚体，例如碘曲仑和碘克沙醇，以及离子二聚体，例如碘克酸。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的可固化组合物，应用于扩增或填充患者体内结构的方法，所述方法包括将可固化组合物植入所述患者体内的结构部位；和引发所述组合物从而形成可再吸收的生物相容性聚合物；
优选其中所述引发通过照射所述可固化组合物来进行；
优选其中所述照射通过使用插在所述结构部位的光学纤维来进行。
12.根据权利要求11所述应用的可固化组合物，其中所述植入步骤通过将根据权利要求1-11所述的组合物穿过所述患者皮肤中的孔注射至椎骨中来进行，优选其中所述植入步骤通过以下方式来进行：穿过所述患者皮肤中的孔将球囊插入到椎骨中；给球囊充气以在所述结构部位形成空隙；以及穿过所述患者皮肤中的孔将根据权利要求1所述的组合物注射到椎骨中；或其中所述植入步骤通过将根据权利要求1-11所述的组合物注射到所述患者的口腔颌面部中来进行。
13.根据权利要求11所述应用的可固化组合物，其中所述结构位于以下一个或多个部位处：骨折处、畸形处、空隙以及肿瘤。
14.根据权利要求11所述应用的可固化组合物，其中所述可固化组合物包含一种或多种诊断剂，且其中所述方法还包括监视将组合物植入患者之后的骨修复。
15.由可固化组合物制成的可生物降解的植入物，所述可固化组合物包含：
(a) 60重量%至95重量%的一种或多种乙烯基酯单体和/或乙烯基碳酸酯单体，其中所述一种或多种乙烯基酯单体和/或乙烯基碳酸酯单体分别选自由以下通式(I)和(II)表示的化合物：
其中
n和m独立地在2至1000、2至50、2至20、2至10或2至3的范围内；
R1和R2独立地选自：
(i) n价基团，所述n价基团中的每一个均包含碳链或碳环或两者兼有，
其中所述碳链和/或碳环彼此独立，各自包含1至30个碳原子、3至25个碳原子、4至20个碳原子或5至15个碳原子，
其中所述碳链可为直链、支链、饱和或不饱和的，并且任选地包含一个或多个间插的杂原子，所述杂原子选自氧、硫和氮，且/或
其中所述碳链任选地用选自-OH、-COOH、-CN、-CHO和=O的一个或多个取代基取代，
其中所述碳环可为饱和或不饱和的，并且任选地包含一个或多个间插的杂原子，所述杂原子选自氧、硫和氮，且/或
其中所述碳环任选地用选自-OH、-COOH、-CN、-CHO和=O的一个或多个取代基取代，以及
(ii) 可生物降解的生物相容性低聚物和聚合物的n价基团，所述低聚物和聚合物选自多糖、多肽、聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、聚醚和脂肪酸衍生物；
(b) 0.1至40重量%的一种或多种多官能硫醇；
(c) 0至10重量%的生物相容性聚合引发剂；以及
(d) 选自以下的添加剂：
(i) 促进和/或诱导骨形成的一种或多种物质；
(ii) 一种或多种预防和/或治疗剂；或
(iii) 一种或多种诊断剂。
16.一种通过添加制造工艺制造三维制品的方法，所述方法包括：
(a) 将根据权利要求1-10中任一项所述的可固化组合物层沉积到三维制品的模具中；
(b) 引导能量源(例如电磁辐射)以引起所述可固化组合物的基团聚合反应，从而形成所述3D物体/制品的横截面层，所述横截面层的厚度在约0.001mm至约3mm的范围内；以及
(c) 重复步骤(a)和(b)，从而以分层的形式形成所述三维制品。
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