KR101959726B1 - 2-아릴이미다조[1,2-b]피리다진, 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘, 및 2-페닐이미다조[1,2-a]피라진 유도체들 - Google Patents
2-아릴이미다조[1,2-b]피리다진, 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘, 및 2-페닐이미다조[1,2-a]피라진 유도체들 Download PDFInfo
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Abstract
화학식 (I)의 화합물들이 기재되어 있다: 본 명세서에서 X, Y, X, A, R1, R2, 및 R3가 정의된 화학식 (I). 또한 상기 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염들, 상기 화합물들을 포함하는 조성물들, 및 예로 암을 치료하는 데 상기 화합물들을 사용하는 방법들이 기재되고 있다.
화학식 (I)
화학식 (I)
Description
본 발명은 다양한 장애들의 치료를 위한 화합물들, 조성물들 및 방법들에 관한 것이다. 상세하게, 본 발명은 스무든 (Smoothened) 단백질의 활성을 길항하고 이로 인해 헤지호그 (Hedgehog) 신호전달 경로를 저해하는 화합물들에 관한 것이다.
헤지호그 (Hedgehog, Hh) 신호전달 경로는 세포성 과정들의 중요한 조절인자이다. 헤지호그 단백질 패밀리의 구성원들은 척추동물들 및 무척추동물들 둘 다에서 발생적 패턴형성 (patterning) 과정들, 세포 분화, 및 증식에 결정적인 사건들을 매개하고 있다. 척추동물의 헤지호그 유전자들은 세 가지, 소닉 헤지호그 (Shh), 인디아 헤지호그 (Ihh) 및 사막 헤지호그 (Dhh)가 알려져 있다. 해독된 유전자 산물들은 자가단백질분해 절단, 팔미토화 (palmitoylation), 및 콜레스테롤 부착을 통해 해독-후 변형되는 분비 단백질들이다. 해독-후 변형은 부분적으로 Hh 단백질들의 공간적 및 일시적 분포들을 조절하는 데 작용하여, 단백질들이 형태형성원들 (morphogens)로서 기능하도록 허용한다. Hh 단백질들의 유도 작용들은 배아들 및 어른 세포들 둘 다에서 일어나고, 형태유전적 패턴들을 조정하도록 작용하고 분화를 유도한다.
헤지호그 신호전달 경로는 세 가지의 Hh 리간드들 (Dhh, Shh 또는 Ihh), 열 두 가지의 막통과 단백질 패치드 (PTCH1), 일곱 가지의 막통과 단백질 스무든 (SMO), 및 전사인자들의 Gli 패밀리뿐만 아니라 기타 다른 조절 단백질들이 관여하고 있다. Hh 신호전달 경로는 정상적으로 Hh 리간드의 부재 시, 스무든과 상호작용하여 스무든의 활성을 저해하는 패치드 단백질로 인해 불활성 상태로 존재한다. Hh 리간드들의 패티드와 결합은 스무든과 패치드의 상호작용을 방해하고, 이로 인해 그의 활성화 및 원형질막으로의 이동을 초래한다. 포유동물 체계들에서, 스무든 및 기타 하부 경로 성분들은 신호전달 활성화 과정의 일부로서 비이동성 섬모들에 정착된다. 다음 순서로 스무든 활성화는 핵 내에 정착하여 표적 유전자들의 전사를 활성화하는 Gli 전사인자들 (상세하게는 Gli1 및 Gli2)을 유도하는 일련의 사건들을 일으킨다. Gli 전사인자들의 표적 유전자들은 Wnts, TGFβ, c-Myc, 사이클린, 뿐만 아니라 패치드 및 Gli 자체도 포함한다.
정상적인 조건들 하에서, Hh 신호전달 경로는 적절한 세포 증식, 세포 분화, 및 배아 패턴 형성의 중요성으로 인해 치밀하게 통제된다. 그러나, 비정상적 조건들 하에서는 헤지호그 경로의 탈조절이 일어나서 질환을 유발할 수 있다. 예를 들어, 뇌 및 피부암의 높은 위험성을 보유하는 유전적 증후군인 고린 질환 (Gorlin's disease)을 가진 개인들은 패치드에서 기능 소실 돌연변이들을 가지는 것으로 관찰된다. 스무든 또는 Gli 단백질들에서 기능 돌연변이들의 획득은 교아세포종 (glioblastoma) 및 기저세포 암종 (미국에서 가장 보편적인 피부암의 형태)과 연관되어 있다. Hh 신호전달의 부적절한 활성화는 전립선암의 전이와 결부된다. 인간 췌장 종양들에서, 패치드, 스무든, 및 소닉 헤지호그의 비정상적 발현도 역시 관찰되어 왔다. 중요한 것은, Hh 신호전달 경로의 성분들이 암에서 직접적으로 변이화되지 않을 때일지라도, 경로 활성화는 암 증식에 여전히 중심적인 역할을 할 수 있는 점이다; 종양 세포들은 Hh 리간드를 만들고 동시에 이에 반응하여 증식을 용이하게 하는 활성을 가진 자가분비 루프를 확립한다.
좀 더 나아가, 암의 이종이식 마우스 모델들에서 사이클로파민 (cyclopamine)의 효과들은 암에서 비정상적 Hh 경로 신호전달의 역할을 지지한다. 사이클로파민은 헤지호그 경로의 길항제인 것으로 발견되었던 자연적으로 생기는 알칼로이드이다. 서로 다른 암 유형들의 다양한 이종이식 모델들에서, 사이클로파민으로의 치료는 종양 성장의 진행을 늦추거나 전이를 억제하는 것으로 확인되어 왔다.
따라서, 부적절한 헤지호그 신호전달은 광범위한 암들을 포함하는 다양한 질환들을 초해하거나 이에 기여할 수 있다. 질환에서 Hh 신호전달의 역할은 경로 구성원들의 기능 돌연변이들의 소실 또는 획득 또는 경로의 활성화로 인한 것일 수 있다. 게다가, 소분자 길항체들은 부적절한 헤지호그 신호전달의 효과를 억제하거나 역전시킬 수 있다. 따라서, 헤지호그 신호전달 경로를 길항하는 스무든 활성의 조정인자들과 같은 분자들이 필요하고 치료적으로도 유용하다.
관련 출원들에 관한 교차-참조
본 출원은 미국 가특허출원 2010년 12월 22일자로 제출된 일련번호 제 61/426216호, 2011년 8월 3일자로 제출된 제 61/514833호, 및 2011년 8월 15일자로 제출된 61/523688호의 유익을 주장하고 있고, 이들 각각은 본 명세서에서 그의 전부가 참고문헌으로 통합되어 있다.
본 발명은 하기에 나타낸 화학식 (I)의 화합물들, 이들 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물들 또한 이러한 화합물들 또는 조성물들을 과다증식성 질환들 및 혈관신생 (angiogenesis) 매개성 질환들 등과 같은 질환들 및/또는 장애들의 치료에 사용하는 방법들을 제공한다.
광범위한 구현예 (구현예 1)에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물들 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염들을 제공한다:
(I)
여기에서 R1은 R1 -A이고, R1 -A는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -SO(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -NHCO(C1-C6 알킬), -NHCO2(C1-C6 알킬), C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리, (C3-C8 고리알킬)C1-C6 알킬, (아릴)C1-C6 알킬, (헤테로아릴)C1-C6 알킬, (헤테로고리)C1-C6 알킬, C3-C8 고리알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아릴옥시)C1-C6 알킬, (헤테로아릴옥시)C1-C6 알킬, -OR9, -SR9, 또는 R11이 수소 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 -NR9R11이고,
비치환된 알킬을 제외한 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리 그룹은 하나 이상의 R8로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
R8은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬)-OH, -NH(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), -C1-C6 알콕시-OH, -C1-C6 알콕시-(C1-C6 알콕시),C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 아미노(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬), R80이 수소 또는 하이드록시 보호기인 -CON(H)OR80, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -NHCO(C1-C6 알킬), -C(=NH)NH2, -C(=NH)NH-NH2, -C(=NOH)NH2, 또는 -NHCO2(C1-C6 알킬)이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시는 -CO2(C1-C6)알킬 또는 -CON(H)OR80으로 치환가능한 탄소에서 선택적으로 치환되고;
R9은 C3-C8 고리알킬, C3-C8 고리알킬-C(O)-, 아릴, 아릴-C(O)-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로고리, 헤테로고리-C(O)-, 아릴-SO2-, 헤테로아릴-SO2-, (C3-C8 고리알킬)C1-C6 알킬, (아릴)C1-C6 알킬, (헤테로아릴)C1-C6 알킬, 또는 (헤테로고리)C1-C6 알킬이고, 각 고리 부분은 선택적으로 하나 이상의 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 하이드록시 C1-C6 알킬, H2N(C1-C6 알킬)-, C1-C6 알킬-NH-(C1-C6 알킬)-, 디-(C1-C6 알킬)-N(C1-C6 알킬)-, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -CO2(C1-C6)알킬 또는 -CON(H)OR80이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시는 하나의 R92로 치환가능한 탄소에서 선택적으로 치환되고,
R92는 -COR94이고, R94는 (C1-C6)알콕시, NHOR80 또는 -NR7R96이고, R96은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 아미노(C1-C6 알킬), 또는 -S(C1-C6 알킬)의 세 개까지로 선택적으로 치환되고; 또는
R1은 R1 -B이고, R1 -B은 RW-Rz-RY-RX-이고,
RX는 결합, -O-, -N(R7)-, -(C1-C3 알킬)N(R7)-, 또는 -C(O)-이고; R7는 수소 또는 C1-C4 알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이고;
RY는 각각이 R8로 선택적으로 치환된 C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리이고;
RZ는 결합, C1-C6 알킬렌, -O-, -O(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)O-, -N(R7)-, -(C1-C4 알킬렌)N(R7)-, -N(R7)(C1-C4 알킬렌)-, -C(O)-, -C(O)(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)C(O)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)(C1-C4 알킬렌)-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)O(C1-C4 알킬렌)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R7)-, -S(O)2-, -S(O)2(C1-C4 알킬렌)-, -S(O)2N(R7)-, -OS(O)2N(R7)-, -N(R7)S(O)2-, 또는 -OS(O)2O-이고;
RW는 각각이 R8로 선택적으로 치환된 C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리이고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리, (C3-C8 고리알킬)C1-C6 알킬, (아릴)C1-C6 알킬, (헤테로아릴)C1-C6 알킬, (헤테로고리)C1-C6 알킬, (아릴옥시)C1-C6 알킬, 또는 (헤테로아릴옥시)C1-C6 알킬이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리 그룹은 하나 이상의 R10로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
R10은 할로겐, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 아미노(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬) 2, -CON(H)OR80, -NHCO(C1-C6 알킬), 또는 -NHCO2(C1-C6 알킬)이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시는 하나의 R102로 치환가능한 탄소에서 선택적으로 치환되고,
R102는 -COR104이고, R104는 -(C1-C6)알콕시, -NHOR80, 또는 -NR7R110이고,
R110은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 선택적으로 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 아미노(C1-C6 알킬), 또는 -S(C1-C6 알킬)의 세 개까지로 치환되고;
R3는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리, (아릴)C1-C6 알킬, 또는 (헤테로아릴)C1-C6 알킬이고;
A는 결합, -O-, -N(R7)-, -C(O)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R7)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -OS(O)2N(R7)-, -N(R7)S(O)2-, 또는 -OS(O)2O-이고;
X는 N 또는 CR4이고;
R4는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 아미노(C1-C6 알킬), C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리, (아릴)C1-C6 알킬, 또는 (헤테로아릴)C1-C6 알킬이고;
각각의 Y는 단 하나의 Y가 N인 경우라면 독립적으로 N 또는 CR5이고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 아미노(C1-C6 알킬), C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리, (아릴)C1-C6 알킬, 또는 (헤테로아릴)C1-C6 알킬이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 고리아킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리 그룹은 하나 이상의 R10로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
각각의 Z는 단 하나의 Z가 N인 경우라면 독립적으로 N 또는 CR6이고; 또한
각각의 R6는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 아미노(C1-C6 알킬), C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리, (아릴)C1-C6 알킬, 또는 (헤테로아릴)C1-C6 알킬이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 고리아킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리 그룹은 하나 이상의 R10로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물들을 제조하는 데 유용한 중간 화합물들을 제공한다. 일정의 이들 중간 화합물들은 화학식 (I)의 범주 내에 포괄된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물들을 제조하는 방법들 및 이들 방법들에 사용되는 중간물들을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 용매, 아쥬반트 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물들을 제공한다.
본 발명은 또한 화합식 (I)의 화합물들을 투여하는 단계를 포함하는 시험관 내 및 생체내에서 헤지호그 신호전달을 저해하는 방법들을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물들을 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 질환들 또는 장애들의 예들로는 암과 같은 과다증식성 질환들 및 혈관신생 매개성 질환들을 포함한다.
본 발명은 좀 더 나아가 화합물 또는 조성물을 사용하는 지침들을 가진 키트 내에 있는 화합물 또는 그의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 좀 더 나아가 단독으로, 또는 질환을 치료하여 전반적인 치료법의 효율성을 증진시키는 데 효과적인 것으로 알려져 있는 다른 약물들 또는 요법들과 조합으로 투여될 수 있는 화합물들을 제공한다.
또 다른 구현예, 구현예 2에서, 본 발명은 화학식 IA의 화합물을 제공한다:
I-A.
구현예 3의 화합물들은:
각각의 R5이 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 고리아킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리 그룹은 하나 이상의 R10로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
R10은 할로겐, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -CON(H)OH, -NHCO(C1-C6 알킬), 또는 -NHCO2(C1-C6 알킬)인, 구현예 2의 화합물들이다.
구현예 4의 화합물들은:
각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 고리알킬 또는 아릴이고, 각각의 알킬, 고리아킬, 또는 아릴 그룹은 하나 이상의 R10로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된, 구현예 3의 화합물들이다.
구현예 5의 화합물들은:
각각의 R5가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 고리알킬 또는 하나 이상의 R10로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된 아릴인, 구현예 4의 화합물이다.
구현예 6의 화합물들은 화학식 I-B를 가지는 구현예 2 내지 5의 화합물들이다:
I-B.
구현예 7의 화합물들은 R5가 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 고리알킬 또는 치환가능한 위치에서 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴인, 구현예 6의 화합물들이다.
구현예 8의 화합물들은 R5가 수소인, 구현예 7의 화합물들이다.
구현예 9의 화합물들은 R5가 C1-C6 알킬인, 구현예 8의 화합물들이다.
구현예 10의 화합물들은 R5가 메틸인, 구현예 9의 화합물들이다.
구현예 11의 화합물들은 각각의 Z가 CR6인 구현예들 2 내지 10의 화합물들이다.
구현예 12의 화합물들은 각각의 R6가 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시인, 구현예 11의 화합물들이다.
구현예 13의 화합물들은 각각의 R6가 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬인, 구현예 12의 화합물들이다.
구현예 14의 화합물들은 각각의 R6가 독립적으로 수소인, 구현예 13의 화합물들이다.
구현예 15의 화합물들은 R3가 수소, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 C3-C8 고리알킬인, 구현예들 2 내지 14의 화합물들이다.
구현예 16의 화합물들은 R3가 수소, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 C3-C8 고리알킬인, 구현예 15의 화합물들이다.
구현예 17의 화합물들은 R3가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 할로알콕시인, 구현예 16의 화합물들이다.
구현예 18의 화합물들은 R3가 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬인, 구현예들 1 내지 17의 화합물들이다.
구현예 19의 화합물들은 R3가 메틸 또는 트리플루로메틸인, 구현예 18의 화합물들이다.
구현예 19-A의 화합물들은 -A-R2가 -C1-C6 알콕시, -C1-C6 알킬아미도, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노이고, 각각의 알킬 부분(들)은 C1-C6 알콕시카르보닐, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 또는 N-하이드록시아미노카르보닐로 선택적으로 치환된, 구현예들 2 내지 26의 화합물들이다.
구현예 20의 화합물들은 A가 결합, -N(R7)-, -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, 또는 -S(O)2N(R7)-인, 구현예들 2 내지 19의 화합물들이다.
구현예 21의 화합물들은 A가 -N(R7)C(O)-인, 구현예 20의 화합물들이다.
구현예 22의 화합물들은 R2가 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8 고리알킬)C1-C6 알킬, (아릴)C1-C6 알킬, (헤테로아릴)C1-C6 알킬, (아릴옥시)C1-C6 알킬, 또는 (헤테로아릴옥시)C1-C6 알킬이고, 각각의 알킬, 고리아킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 R10로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된, 구현예들 2 내지 21의 화합물들이다.
구현예 23의 화합물들은 R2가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8 고리알킬)C1-C6 알킬, (아릴)C1-C6 알킬, 또는 (아릴옥시)C1-C6 알킬이고, 각각의 알킬, 고리아킬, 또는 아릴 그룹은 하나 이상의 R10로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된, 구현예 22의 화합물들이다.
구현예 24의 화합물들은 R2가 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 구현예 23의 화합물들이다.
구현예 25의 화합물들은 R2가 C1-C6 알킬인, 구현예 24의 화합물들이다.
구현예 26의 화합물들은 R2가 t-부틸인, 구현예 25의 화합물들이다.
구현예 27의 화합물들은 -A-R2가 -N(R7)C(O)(C1-C6 알킬)인, 구현예들 2 내지 26의 화합물들이다.
구현예 28의 화합물들은 -A-R2가 -NHC(O)(t-부틸)인, 구현예들 2 내지 26의 화합물들이다.
구현예 29의 화합물들은 R1이 R1 -A인, 구현예들 2 내지 28의 화합물들이다.
구현예 30의 화합물들은 R1 -A가 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -SO(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리, (C3-C8 고리알킬)C1-C6 알킬, (아릴)C1-C6 알킬, (헤테로아릴)C1-C6 알킬, (헤테로고리)C1-C6 알킬, -OR9, -SR9, 또는 -NHR9이고, 각각의 알킬, 고리아킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리 그룹은 하나 이상의 R8로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된, 구현예 29의 화합물들이다.
구현예 31의 화합물들은 R1 -A가 수소, 할로겐, -CN, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S(C1-C6 알킬), -SO(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), -CONH2, C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리, -OR9, 또는 -NHR9이고, 각각의 알킬, 고리아킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리 그룹은 하나 이상의 R8로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
R8은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 아미노(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -NHCO(C1-C6 알킬), -C(=NH)NH2, -C(=NOH)NH2, 또는 -NHCO2(C1-C6 알킬)이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시는 -CO2(C1-C6)알킬 또는 -CON(H)OH로 치환가능한 탄소에서 선택적으로 치환된, 구현예 30의 화합물들이다.
구현예 32의 화합물들은 R1 -A가 수소, 할로겐, -CN, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S(C1-C6 알킬), -SO(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), -CONH2, C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리이고, 각각의 알킬, 고리아킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리 그룹은 하나 이상의 R8로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된, 구현예 31의 화합물들이다.
구현예 33의 화합물들은 R1 -A가 수소, 할로겐, -CN, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S(C1-C6 알킬), -SO(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), 또는 -CONH2이고, 각각의 알킬 그룹은 하나 이상의 R8로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된, 구현예 32의 화합물들이다.
구현예 34의 화합물들은 R1 -A가 수소, 할로겐, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S(C1-C6 알킬), -SO(C1-C6 알킬), 또는 -SO2(C1-C6 알킬)이고, 각각의 알킬 그룹은 하나 이상의 R8로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된, 구현예 33의 화합물들이다.
구현예 35의 화합물들은 R1 -A가 -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S(C1-C6 알킬), 또는 -SO2(C1-C6 알킬)이고, 각각의 알킬 그룹은 하나 이상의 R8로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된, 구현예 34의 화합물들이다.
구현예 36의 화합물들은 R1 -A가 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이고, 각각의 알킬 그룹은 하나 이상의 R8로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
R8은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, -C(=NH)NH2, -C(=NOH)NH2, 또는 C1-C6 할로알콕시인, 구현예 34의 화합물들이다.
구현예 37의 화합물들은 R1 -A가 하나 이상의 R8로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시인, 구현예 36의 화합물들이다.
구현예 38의 화합물들은 R1 -A가 할로겐인, 구현예 36의 화합물들이다.
구현예 39의 화합물들은 R1 -A가 C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리이고, 각각의 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리 그룹은 하나 이상의 R8로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된, 구현예 32의 화합물들이다.
구현예 39-A의 화합물들은 R1 -A가 하나 또는 두 개의 R8에 의해 치환된 피페리디닐이고, 하나의 R8은 시아노, 할로겐, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C1-C3 알콕시카르보닐로 치환된 C2-C4 알케닐, 또는 C1-C6 할로알킬인, 구현예 39의 화합물들이다.
구현예 39-B의 화합물들은 R1 -A가 하나 또는 두 개의 R8에 의해 치환된 피페리디닐이고, 하나의 R8은 시아노, 할로겐, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C1-C3 알콕시카르보닐 또는 N-하이드록시아미노카르보닐로 치환된 C2-C4 알케닐, 또는 트리플루오로메틸인, 구현예 39의 화합물들이다.
구현예 40의 화합물들은 R1 -A가 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 R8로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된, 구현예 39의 화합물들이다.
구현예 41의 화합물들은 R1 -A가 하나 이상의 R8로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된 아릴이고;
R8은 할로겐, -CN, -OH, -SO2NH2, -CO2H, -CONH2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=NH)NH2, -C(=NOH)NH2, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C3 알콕시카르보닐로 치환된 C2-C4 알케닐, 또는 C1-C6 할로알콕시인, 구현예 40의 화합물들이다.
구현예 42의 화합물들은 R1 -A가 하나 이상의 R8로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R8은 할로겐, -CN, -OH, -SO2NH2, -CO2H, -CONH2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=NH)NH2, -C(=NOH)NH2, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C3 알콕시카르보닐 또는 N-하이드록시아미노카르보닐로 치환된 C2-C4 알케닐, 또는 C1-C6 할로알콕시인, 구현예 40의 화합물들이다.
구현예 42-A의 화합물들은 R1 -A가 페닐 또는 피리딜이고, 각각의 페닐 또는 피리딜은 하나 이상의 R8에 의해 치환되고, 하나의 R8은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미도, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노이고, 또한 각각의 알킬 부분(들)은 C1-C6 알콕시 카르보닐, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 또는 N-하이드록시아미노카르보닐로 선택적으로 치환된, 구현예 40의 화합물들이다.
구현예 42-B의 화합물들은 R1 -A가 하나 이상의 R8에 의해 치환된 페닐이고, 하나의 R8은 시아노, 할로겐, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C1-C3 알콕시카르보닐 또는 N-하이드록시아미노카르보닐로 치환된 C2-C4 알케닐, 또는 C1-C2 할로알킬인, 구현예 40의 화합물들이다.
구현예 42-C의 화합물들은 R1 -A가 하나 이상의 R8에 의해 치환된 피리딜이고, 하나의 R8은 시아노, 할로겐, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C1-C3 알콕시카르보닐, 또는 N-하이드록시아미노카르보닐로 치환된 C2-C4 알케닐, 또는 C1-C2 할로알킬인, 구현예 40의 화합물들이다. 구현예 42-D의 화합물들은 R1 -A가 페닐 또는 피리딜이고, 각각의 페닐 또는 피리딜은 하나 이상의 R8에 의해 치환되고, 하나의 R8은 C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬아미도, 또는 모노- 또는 디-(C1-C3)알킬아미노이고, 또한 각각의 알킬 부분(들)은 C1-C3 알콕시 카르보닐, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 또는 N-하이드록시아미노카르보닐로 선택적으로 치환된, 구현예 40의 화합물들이다.
구현예 43의 화합물들은 R1 -A가 -OR9 또는 -NHR9이고;
R9은 C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리, (C3-C8 고리알킬)C1-C6 알킬, (아릴)C1-C6 알킬, (헤테로아릴)C1-C6 알킬, 또는 (헤테로고리)C1-C6 알킬이고, 각각은 하나 이상의 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -CO2(C1-C6)알킬 또는 -CON(H)OH로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된, 구현예들 2 내지 26의 화합물들이다.
구현예 44의 화합물들은 R1이 R1 -B인, 구현예들 2 내지 28의 화합물들이다.
구현예 45의 화합물들은 R1이 -RX-RY-RZ-RW이고,
RX는 결합, -O-, -N(R7)-, 또는 -C(O)-이고; R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
RY는 C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리이고, 각각은 R8로 선택적으로 치환되고;
RZ는 결합, C1-C6 알킬렌, -O-, -O(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)O-, -N(R7)-, -(C1-C4 알킬렌)N(R7)-, -N(R7)(C1-C4 알킬렌)-, -C(O)-, -C(O)(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)C(O)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -C(O)N(R7)-, 또는 -C(O)N(R7)(C1-C4 알킬렌)-이고; 또한
RW는 각각이 R8로 선택적으로 치환된 C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리인, 구현예 44의 화합물들이다.
구현예 46의 화합물들은 R1이 -RX-RY-RZ-RW이고,
RX는 결합, -O-, -N(R7)-, 또는 -C(O)-이고; R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
RY는 각각이 R8로 선택적으로 치환된 C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리이고;
RZ는 결합, C1-C6 알킬렌, -C(O)-, -C(O)(C1-C4 알킬렌)-, 또는 -C(O)N(R7)- 이고; 또한
RW는 각각이 R8로 선택적으로 치환된 C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리인, 구현예 45의 화합물들이다.
구현예 47의 화합물들은 R1은 -RX-RY-RZ-RW이고,
RX는 결합, -O-, -N(R7)-, 또는 -C(O)-이고; R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
RY는 각각이 R8로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리이고;
RZ는 결합, C1-C6 알킬렌, -O-, -O(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)O-, -N(R7)-, -(C1-C4 알킬렌)N(R7)-, -N(R7)(C1-C4 알킬렌)-, -C(O)-, -C(O)(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)C(O)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -C(O)N(R7)-, 또는 -C(O)N(R7)(C1-C4 알킬렌)-이고; 또한
RW는 각각이 R8로 선택적으로 치환된 C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리인, 구현예 45의 화합물들이다.
구현예 48의 화합물들은 R1은 -RX-RY-RZ-RW이고,
RX는 결합, -O-, -N(R7)-, 또는 -C(O)-이고; R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
RY는 각각이 R8로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 헤테로고리이고;
RZ는 결합, C1-C6 알킬렌, -O-, -O(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)O-, -N(R7)-, -(C1-C4 알킬렌)N(R7)-, -N(R7)(C1-C4 알킬렌)-, -C(O)-, -C(O)(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)C(O)-, -N(R7)C(O)-, 또는 -C(O)N(R7)-이고; 또한
RW는 각각이 R8로 선택적으로 치환된 C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리인, 구현예 47의 화합물들이다.
구현예 49의 화합물들은 Rγ가 각각이 R8로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 피리디닐인, 구현예들 44 내지 48의 화합물들이다.
구현예 50의 화합물들은 Rw가 각각이 R8로 선택적으로 치환된 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 또는 피리디닐인, 구현예들 44 내지 49의 어느 하나의 화합물들이다.
구현예 51의 화합물들은 -A-R2가 수소인, 구현예들 44 내지 50의 어느 하나의 화합물들이다.
구현예 52의 화합물들은 R3는 수소 또는 할로겐인, 구현예들 44 내지 51의 어느 하나의 화합물들이다.
구현예 53의 화합물들은 R3가 수소인, 구현예 52의 화합물들이다.
구현예 54의 화합물들은 하기 화학식들 I-C, I-D, 또는 I-E의 어느 하나를 가지는, 구현예 1의 화합물들이다:
구현예 55의 화합물들은 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C8 고리알킬, 또는 하나 이상의 R10으로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된아릴이고;
R10은 할로겐, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬) 2, -CON(H)OH, -NHCO(C1-C6 알킬), 또는 -NHCO2(C1-C6 알킬)인, 구현예 54의 화합물들이다.
구현예 56의 화합물들은 각각의 R5가 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬인, 구현예 55의 화합물들이다.
구현예 57의 화합물들은 각각의 R5가 독립적으로 수소인, 구현예 56의 화합물들이다.
구현예 58의 화합물들은 R4가 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬인, 구현예들 54 내지 57의 어느 하나의 화합물들이다.
구현예 59의 화합물들은 R4가 수소인, 구현예 58의 화합물들이다.
구현예 60의 화합물들은 각각의 Z가 CR6인, 구현예들 54 내지 59의 화합물들이다.
구현예 61의 화합물들은 각각의 R6가 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시인, 구현예 60의 화합물들이다.
구현예 62의 화합물들은 각각의 R6가 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬인, 구현예 61의 화합물들이다.
구현예 63의 화합물들은 각각의 R6가 독립적으로 수소인, 구현예 62의 화합물들이다.
구현예 64의 화합물들은 R3가 수소, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 C3-C8 고리알킬인, 구현예들 54 내지 63의 어느 하나의 화합물들이다.
구현예 65의 화합물들은 R3가 수소, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 C3-C8 고리알킬인, 구현예 64의 화합물들이다.
구현예 66의 화합물들은 R3가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 할로알콕시인, 구현예 65의 화합물들이다.
구현예 67의 화합물들은 R3가 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬인, 구현예 66의 화합물들이다.
구현예 68의 화합물들은 R3가 메틸 또는 트리플루로메틸인, 구현예 67의 화합물들이다.
구현예 69의 화합물들은 A가 결합, -N(R7)-, -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, 또는 -S(O)2N(R7)-인, 구현예들 54 내지 68의 어느 하나의 화합물들이다.
구현예 70의 화합물들은 A가 -N(R7)C(O)-인, 구현예 69의 화합물들이다.
구현예 71의 화합물들은 R2가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8 고리알킬)C1-C6 알킬, (아릴)C1-C6 알킬, 또는 (아릴옥시)C1-C6 알킬이고, 각각의 알킬, 고리알킬, 또는 아릴 그룹은 하나 이상의 R10으로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된, 구현예들 54 내지 70의 어느 하나의 화합물들이다.
구현예 72의 화합물들은 R2가 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬인, 구현예 71의 화합물들이다.
구현예 73의 화합물들은 R2가 C1-C6 알킬인, 구현예 72의 화합물들이다.
구현예 74의 화합물들은 R2는 t-부틸인, 구현예 73의 화합물들이다.
구현예 75의 화합물들은 -A-R2가 -N(R7)C(O)(C1-C6 알킬)인, 구현예들 54 내지 74의 어느 하나의 화합물들이다.
구현예 76의 화합물들은 -A-R2가 -NHC(O)(t-부틸)인, 구현예들 54 내지 74의 어느 하나의 화합물들이다.
구현예 77의 화합물들은 R1가 수소, 할로겐, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S(C1-C6 알킬), 또는 -SO2(C1-C6 알킬)이고, 각각의 알킬 그룹은 하나 이상의 R8으로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
R8은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 아미노(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -CON(H)OH, -NHCO(C1-C6 알킬), -C(=NH)NH2, -C(=NOH)NH2, 또는 -NHCO2(C1-C6 알킬)이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시는 -CO2(C1-C6)알킬, 또는 -CONH(OH)로 치환가능한 탄소에서 치환된, 구현예들 54 내지 76의 어느 하나의 화합물들이다.
구현예 78의 화합물들은 R1이 C3-C6 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리이고, 각각의 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리 그룹은 하나 이상의 R8으로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
R8은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 아미노(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -CON(H)OH, -NHCO(C1-C6 알킬), -C(=NH)NH2, -C(=NOH)NH2, 또는 -NHCO2(C1-C6 알킬)이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시는 -CO2(C1-C6)알킬, 또는 -CONH(OH)로 치환가능한 탄소에서 치환된, 구현예들 54 내지 76의 어느 하나의 화합물들이다.
구현예 79의 화합물들은 R1이 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 R8으로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된, 구현예 78의 화합물들이다.
구현예 80의 화합물들은 R1이 하나 이상의 R8으로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된 아릴이고;
R8은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, -C(=NH)NH2, -C(=NOH)NH2, 또는 C1-C6 할로알콕시인, 구현예 97의 화합물들이다.
구현예 81의 화합물들은 R1이 -OR9 또는 -NHR9이고;
R9은 C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리, (C3-C8 고리알킬)C1-C6 알킬, (아릴)C1-C6 알킬, (헤테로아릴)C1-C6 알킬, 또는 (헤테로고리)C1-C6 알킬이고, 각각은 하나 이상의 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -CO2(C1-C6)알킬 또는 -CONH(OH)으로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된, 구현예들 54 내지 76의 어느 하나의 화합물들이다.
구현예 82의 화합물들은 R1이 -RX-RY-RZ-RW이고,
RX는 결합, -O-, -N(R7)-, 또는 -C(O)-이고; R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
RY는 각각이 R8로 선택적으로 치환된 C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리이고;
RZ는 결합, C1-C6 알킬렌, -O-, -O(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)O-, -N(R7)-, -(C1-C4 알킬렌)N(R7)-, -N(R7)(C1-C4 알킬렌)-, -C(O)-, -C(O)(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)C(O)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -C(O)N(R7)-, 또는 -C(O)N(R7)(C1-C4 알킬렌)-이고; 또한
RW는 각각이 R8로 선택적으로 치환된 C3-C8 고리알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리인, 구현예들 54 내지 76의 어느 하나의 화합물들이다.
구현예 83의 화합물들은 R1 -A가 NR9R11이고,
R9은 C3-C8 고리알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로고리-C(O)-, 아릴-SO2-, 또는 헤테로아릴-SO2-이고, 각각은 하나 이상의 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -CO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C1-C3 알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 -CON(H)OH으로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된, 구현예들 2 내지 26의 화합물들이다.
구현예 84의 화합물들은 R1 -A가 NHR9이고,
R9은 C5-C6 헤테로고리-C(O)-, 피리딜카르보닐, 벤조일, 벤젠술포닐이고, 각각은 하나 이상의 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -CO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C1-C3 알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 -CON(H)OH으로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된, 구현예들 2 내지 26의 화합물들이다.
구현예 85의 화합물들은 R1 -A가 NHR9이고,
R9은 하나 이상의 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -CO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C1-C3 알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 -CON(H)OH으로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된 벤조일인, 구현예들 2 내지 26의 화합물들이다.
구현예 86의 화합물들은 R1 -A가 NHR9이고,
R9은 하나 이상의 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -CO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C1-C3 알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 -CON(H)OH으로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된 벤조일인, 구현예들 2 내지 26의 화합물들이다.
구현예 87의 화합물들은 A가 -CONH-이고, R2는 C1-C6 알킬 또는 1 또는 2개의 R10으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R10은 할로겐, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, C1-C2 할로알킬, C1-C3 알콕시, 하이드록시(C1-C3 알킬), (C1-C3 알콕시)C1-C3 알킬, 아미노(C1-C3 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C3 알킬), -CON(C1-C3 알킬)2, -CON(H)OH, -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -NHCO2(C1-C6 알킬)인, 구현예들 39 내지 43 또는 83 내지 86의 어느 하나의 구현예들의 화합물들이다.
본 발명은 구현예들 1 내지 82의 어느 하나에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 용매, 아쥬반트 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물들을 제공한다.
본 명세서에서는 좀 더 나아가 구현예들 1 내지 82의 어느 하나에 따른 하나 이상의 화합물들과 시료를 접촉시키는 단계를 포함하는, 시료에서 헤지호그 경로 신호전달을 저해하는 방법들이 제공된다. 보다 상세하게, 본 발명은 구현예들 1 내지 82의 어느 하나에 따른 하나 이상의 화합물들의 유효량을 암 치료의 필요가 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법들을 제공한다. 특이 암들로는 기저세포 암종, 폐암, 유방암, 췌장암, 또는 전립선암을 포함한다.
본 명세서에서는 좀 더 나아가 혈관신생을 저해하는 방법들이 제공된다. 이들 방법들은 구현예들 1 내지 82의 어느 하나에 따른 하나 이상의 화합물들의 유효량을 이러한 치료의 필요가 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
치료제들 적용들
본 발명의 방법들, 화합물들, 및 약제학적 조성물들은 헤지호그 신호전달 경로의 활성화를 저해하는 것에 관한 것이다. 이러한 Hh 신호전달 경로 활성화는 Hh 리간드에 의존적이거나 Hh 리간드와는 독립적으로 일어날 수 있다. 본 발명의 방법들, 화합물들, 및 약제학적 조성물들은 시험관내 또는 생체내 둘 중 하나에서 세포들의 증식 및/또는 분화를 조절하거나 저해하는 데 사용될 수 있다; 이러한 적용의 예들로는 과다증식성 세포들의 성장의 방해 및 줄기세포들로부터 조직의 형성이 있다.
소정의 구현예들에서, 본 발명에서 기술된 화합물들 및 약제학적 조성물들은 기능 표현형들의 패치드 소실, 기능 표현형들의 스무든 획득, 기능 표현형들의 Gli 획득, 및 발현 표현형들 위의 Hh 리간드로 인해 비정상적 또는 증식성 성장 상태들을 저해하는 데 유용하다. 소정의 구현예들에서, 본 발명에서 기술된 화합물들 및 약제학적 조성물들은 헤지호그 경로를 활성화하는 돌연변이들을 가지지 않는 정상적 또는 종양 세포들 또는 조직들에서 헤지호그 신호전달을 저해하는 데 유용하다.
본 발명의 한 가지 관점은 본 발명에서 기술된 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여 시험관내 또는 생체내 둘 중 하나로 시료에서 헤지호그 경로 신호전달 활성을 저해하거나 감소시키는 것에 관한 것이다. 본 시료는 많은 형태들의 하나로 있을 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바, 시료들의 예들로는 제한되지 않고도 재조합 세포 시스템, 정제된 시료, 부분적으로 정제된 시료, 배양된 세포들, 세포 추출물들, 생검된 세포들 및 그의 추출물들, 체액들 (예로, 혈액, 혈청, 소변, 대변, 침, 정액, 눈물) 및 그들의 추출물들에 들어있는 헤지호그 경로 성분들을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 세포를 스무든 길항제와 시험관내 또는 생 체내에서 접촉시키는 것이 관여할 수 있다.
소정의 구현예들에서, 본 발명의 화합물들 및 약제학적 조성물들은 스무든과 결합하여 헤지호그 신호전달의 활성화를 저해하는 길항제이다. 소정의 구현예들에서, 스무든의 하류에 있는 헤지호그 신호전달 경로에서의 단백질들 (예로, Gli)도 역시 스무든의 저해에 추가하여 세포에서 시험관내 또는 생체내 둘 중 하나로 저해된다. 예를 들어, Gli 단백질(들)의 합성, 발현, 조절적 상태, 안정화, 세포 위치, 및/또는 활성이 저해될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 본 발명에서 기술된 화합물들 및 약제학적 조성물들을 환자에게 투여하여 환자를 치료하는 방법들을 제공한다. 치료된 환자는 장애를 가지거나, 장애의 증상들을 보이거나, 장애의 발생 또는 장애 재발의 위험성이 있을 수 있다. 환자의 치료는 장애의 환자를 치료 (cure)하거나, 치료 (remedy)하거나, 치유할 수 있다. 임의적으로, 환자의 치료는 장애의 증상들 또는 장애로의 성향에 영향을 주거나 이를 변경할 수 있다. 치료될 수 있는 장애들은 헤지호그 신호전달 경로가 장애의 진행을 저해하는 것들이다. 예를 들어, 병적인 세포들 또는 조직들은 헤지호그 신호전달 경로 저해의 결과로서 직접적으로 살해되거나 저해될 수 있다. 임의적으로, 헤지호그 신호전달 경로 저해는 다음 순서로 병적인 세포들 또는 조직들을 죽이거나 저해하는 단백질들의 안정화를 유도할 수 있다. 임의적으로, 헤지호그 신호전달 경로 저해는 병적인 세포들 또는 조직들을 활성화하도록 다른 단백질들의 능력을 저해할 수 있다.
본 발명에서 기술된 화합물 및 약제학적 조성물을 환자에게 투여하여 치료될 수 있는 적절한, 제한되지 않는 장애들은, 증식성 질환들 특히 암들; 피부 장애들, 예로 아토피 피부염 및 건선과 같은 피부병; 뼈 과다성장 장애들, 예로 말단비대증 및 대두증; 또한 혈관 증식성 장애들:을 포함한다. 또한, 본 명세서에서 제공된 방법들, 화합물들 및 조성물들은 뼈 및 연골 형성 및 복구의 조절, 신경 조직들의 조절, 및 조혈 기능의 조절을 포함하는 치료적 및 미용적 적용들을 가진다. 본 발명의 화합물들은 간 섬유증의 치료에도 역시 유용하다. 적용가능한 장애들은 또한 활성이 헤지호그 신호전달 경로를 저해하여 조절될 수 있는 장애들이라면 모두를 포함할 수 있다. 적용가능한 장애들은 장애의 존재, 유지, 또는 진행이 기능 표현형들의 패치드 소실, 기능 표현형들의 스무든 획득, 기능 표현형들의 Gli 획득, 및 발현 표현형들 위의 Hh 리간드에 의해 매개되는 것들도 역시 포함한다.
본 발명에서 기술된 화합물들 및 약제학적 조성물들은, 상세하게 암의 치료에 유용하다. 본 명세서에서 정의되는 바, 암은 비조절되거나 탈조절되는 세포성 증식, 비정상적 세포 분화, 주변 조직을 침입하는 비정상적 능력, 및 이소성 부위들에서 새로운 성장을 확립하는 부적절한 능력에 의해 특징 지어지는 장애를 기술하고 있다. 본 명세서에서 정의되는 바, 암은 일차 및 전이성 암들 둘 다를 말한다. 치료가능한 암들은 고형 종양들 및 혈액학적 (혈액) 종양 유형들을 포함하고, 종양들은 피부, 조직들, 기관들, 뼈, 연골, 혈액 및 혈관들을 포함하는 신체에서 어디라도 발생할 수 있다. 치료가능한 암들은 어른들 또는 아이들 모두에 있을 수 있다.
일정의 구현예들에서, 본 발명에서 기술된 화합물들 및 약제학적 조성물들은 암을 앓고 있거나 암에서 재발이 생길 위험성이 있는 환자를 치료하는 데 사용된다. 본 발명에서 기술된 화합물들 및 약제학적 조성물들에 의해 치료될 수 있는 암들의 비제한적인 예들로는, 급성 림프모세포성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질샘 암종, AIDS-관련 암들, 항문암, 충수암, 별아세포종, 비전형 기형/횡문근양 종양, 기저세포 암종, 담즙관암, 방광암, 유방암, 기관지암들, 버킷 림프종, 암성 종양들, 질암, 척삭종, 만성 림프세포성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애들, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁내막암, 뇌실막모세포종, 뇌실막종, 식도암, 감각신경모세포종, 어윙 육종 패밀리의 암들, 두개외 배아세포 종양, 생식외 배아세포 종양, 쓸개암, 소화(위)암, 위장관 간질 종양 (GIST), 소화성 영양막 종양, 교아종 (어른), 교아종 (소아 뇌줄기), 모세포 백혈병, 머리와 목암, 심장암, 간세포 (간)암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 섬세포 종양들, 카포시 육종, 신장 (신장세포)암, 속질모세포종, 소질표피세포종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 종피종, 잠복 원발성을 가진 전이성 편평세포 목암, 입암, 다발성 내분비 종양 증후군들, 다발성 골수종, 균상 식육종, 골수이상형성/골수증식성 종양들, 비강 및 부비동 암, 코인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강암, 구강인두암, 골육종 및 뼈의 악성 섬유성 조직세포암, 난소암, 난소 표피세포 암, 난소 배아세포 암, 췌장암, 유두종증, 부감상샘암, 음경암, 인두암, 음경 실질 종양들, 송과체모세포종, 뇌하수체 종양, 흉막폐장 모세포종, 일차 중추신경계 (CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신장세포 (신장)암, 망막아세포종, 횡문근육종, 침샘암, 세자리 (Sezary) 증후군, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 육종, 위(소화)암, 천막위 원시신경외배엽성 종양들, 정소암, 후두암, 가슴샘종 및 흉선 암종, 갑상샘암, 신우 및 뇨관의 진행성 세포암, 뇨관암, 자궁 육종, 질암, 질외부암, 왈덴스트롬 거대글로불린혈증, 및 윌름 종양을 포함한다.
일정 구현예들에서, 본 발명에서 기술된 화합물 및 약제학적 조성물은 기저세포 암종, 유방암, 직장결장암, 위암, 교아세포종, 혈액학적 암, 간암, 폐암, 속질모세포종, 흑색종, 난소암, 췌장암, 또는 전립선암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암을 겪고 있거나 암에서 재발이 생길 위험성이 있는 환자를 치료하는 데 사용된다.
일정 구현예들에서 또한 소정의 장애들을 위해, 본 발명에서 기술된 스무든 길항제 (Smoothened antagonist)는 적절한 정부기관들에 의해 본 장애의 치료에 적합한 것으로 이미 승인되거나 인정되어 있는 또 다른 치료제와 조합으로 장애를 치료하는 데 사용된다. 본 발명의 스무든 길항제는 다른 치료제와 별도의 투여 형태 또는 단일 조합된 투여 둘 중 하나로 투여될 수 있다. 본 발명의 스무든 길항제 및 기타 제제가 별도로 투여될 때, 그들은 동시에 투여될 수 있거나 스무든 길항제가 먼저 투여될 수 있거나 다른 치료제가 먼저 투여될 수 있다.
치료적
조성물들
또 다른 관점에서, 본 발명은 화학식 (I)의 측면에서 상기 기술된 하나 이상의 화합물들 및 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물들을 제공한다. 담체, 부형제 또는 희석제의 정확한 본질은 조성물의 원하는 용도에 의존할 것이고, 수의학적 용도들에 적합하거나 허용가능한 것으로부터 인간 용도에 적합하거나 허용가능한 것까지 다양할 것이다. 조성물은 선택적으로 하나 이상의 추가적인 화합물들을 포함할 수 있다.
이러한 질환들을 치료하거나 예방하는 데 사용될 때, 본 명세서에서 기술된 화합물들은 하나 이상의 화합물들의 혼합물들로서 단일하게 또는 이러한 질환들 및/또는 이러한 질환들과 연관된 증상들을 치료하는 데 유용한 다른 제제들과의 혼합물 또는 조합으로 투여될 수 있다. 화합물들은 다른 장애들 또는 병들을 치료하는 데 유용한, 소수만 명명하자면 스테로이드들, 막 안정화제들, 5LO 저해제들, 류코트리엔 합성 및 수용체 저해제들, IgE 이소형 스위칭 또는 IgE 합성의 저해제들, IgG 이소형 스위칭 또는 IgE 합성의 저해제들, β-작동제들, 트립타제 저해제들, 아스피린, COX 저해제들, 메토트렉세이트, 항-TNF 약물들, 레투신, PD4 저해제들, p38 저해제들, PDE4 저해제들, 및 항히스타민들과 같은 제제들과의 혼합물 또는 조합으로도 역시 투여될 수 있다. 본 화합물들은 화합물들의 형태 그 자체로, 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물들로서 투여될 수 있다.
본 화합물(들)을 포함하는 약제학적 조성물들은 통상적인 혼합, 용해, 입자화, 당의정-제조, 분말화, 에멀전화, 캡슐화, 포획화 또는 동결건조 공정들에 의해 제조될 수 있다. 본 조성물들은 본 화합물들을 약제학적으로 사용될 수 있는 제조물들로의 가공을 용이하게 하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 단체들, 희석제들, 부형제들 또는 보조제들을 사용하는 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다.
본 화합물들은 이전에 기술된 바와 같이 약제학적 조성물 자체로, 또는 수화물, 용매화합물, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 제형화될 수 있다. 전형적으로, 이러한 염들은 해당하는 자유 산들 및 염기들보다는 수용성 용액들에서 더 용해성이지만, 해당하는 자유 산들 및 염기들보다 더 낮은 용해도를 가지는 염들도 역시 형성될 수 있다.
약제학적 조성물들은, 예를 들어 국소적, 안구, 경구, 구강, 전신적, 코, 주사, 경피적, 직장, 질 등을 포함하는 가상적으로 투여의 형식이라면 모두에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태를 취할 수 있다.
국소적 투여를 위해, 본 화합물(들)은 당해 기술분야에서 잘 알려진 바와 같이 용액들, 젤들, 연고들, 크림들, 현탁액들 등으로서 제형화될 수 있다. 전신적 제형물들은 주사, 예로 피하, 정맥내, 근육내, 경막내 또는 복강내 주사에 의한 투여를 위해 설계된 것들, 뿐만 아니라 경피, 경점막, 경구, 또는 호흡기 투여를 위해 설계된 것들을 포함하고 있다.
유용한 주사가능한 제조물들로는 수용성 또는 지용성의 운반체들에 있는 활성을 가진 화합물(들)의 무균의 현탁액들, 용액들 또는 에멀전들을 포함한다. 본 조성물들은 현탁, 안정화 및/또는 분산 제제와 같은 제형화 제제들도 역시 포함할 수 있다. 주사용 제형물들은 단위 용량 형태, 예로 앰풀들에 또는 다용량 용기들에 담길 수 있고, 첨가된 보존제들을 포함할 수 있다. 임의적으로, 주사가능한 제형물은 사용 전에, 이에 제한되는 것은 아니지만 무균의 무-발열원 물, 완충액, 덱스트로스 용액 등을 포함하는 적합한 운반체와의 가공을 위해 분말 형태로 제공될 수 있다. 본 목적으로, 활성을 가진 화합물(들)은 동결건조와 같은 기술분야에 알려져 있는 기법이라면 모두에 의해 건조되어 사용 이전에 가공될 수 있다.
경점막 투여를 위해, 투과되는 장벽에 적절한 침투제들이 제형물에 사용된다. 이러한 침투제들이 당해 기술분야에서 숙지되어 있다.
경구 투여를 위해, 약제학적 조성물들이 결합제들 (예로, 미리 젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제들 (예로, 락토스, 미세결정 셀룰로스 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트); 광택제들 (예로, 마그네슘 스테아레이드, 탈크 또는 실리카); 붕해제들 (예로, 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제들 (예로, 소듐 로릴 설페이트)와 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제들과 함께 통상적인 수단에 의해 제조되는 예를 들어 로젠지들, 정제들 또는 캡슐들의 형태를 취할 수 있다. 본 정제들은, 예를 들어 슈가들, 필름들 또는 장내 코팅들과 함께 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 방법들에 의해 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제조물들은, 예를 들어 엘리시르제들, 용액들, 시럽들 또는 현탁액들의 형태를 취할 수 있거나, 그들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 운반체와의 가공을 위한 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액상 제조물들은 현탁제들 (예로, 소비톨 시럽, 셀룰로스 유도체들 또는 수화된 식용 지방들); 에멀전화제들 (예로, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 운반체들 (예로, 아몬드 오일, 지용성 에스테르들, 에틸 알코올, 크레모포아TM 또는 분획화된 식물성 오일) 및 보존제들 (예로, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트들 또는 소르브산)과 같은 약제학적으로 허용가능한 첨가제들과 함께 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 본 제조물들은 적절한 경우 완충액 염들, 보존제들, 향미제들, 채색제들 및 감미제들도 역시 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 제조물들은 잘 알려진 바와 같이, 본 화합물의 조절된 방출을 주도록 적합하게 제형화될 수 있다.
구강 투여를 위해, 본 조성물들은 통상적인 방식으로 제형화된 정제들 또는 로젠지들의 형태를 취할 수 있다.
직장 및 질 경로들의 투여를 위해, 본 화합물(들)은 용액들 (보유 에니마들을 위함), 좌약들 또는 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드들과 같은 통상적인 좌약 베이스들을 포함하는 연고들로서 제형화될 수 있다.
비강 투여 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위해, 본 화합물(들)은 압축된 팩들로부터 나오는 에어로졸 스프레이 또는 적합한 추진제, 예로 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로메탄, 탄화불소들, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체의 사용을 가진 분무기의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 압축된 에어로졸의 경우에, 용량 단위는 측정된 양을 전달하도록 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 흡입기 또는 통풍기에서의 사용을 위한 캡슐들 및 카트리지들 (예를 들어 젤라틴으로 구성된 캡슐들 및 카트리지들)은 화합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 파우더 베이스의 분말 믹스를 포함하도록 제형화될 수 있다.
안구적 투여를 위해, 본 화합물(들)은 눈에 투여에 적합한 용액, 에멀전, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있다. 화합물들을 눈에 투여하는 데 적합한 다양한 운반체들이 당해 기술분야에 알려져 있다.
지연된 전달을 위해, 본 화합물(들)은 이식 또는 근육내 주사에 의한 투여를 위한 저장 (depot) 제조물로서 제형화될 수 있다. 본 화합물(들)은 적합한 중합성 또는 소수성 물질들 (예로, 허용가능한 오일에 넣은 에멀전으로서) 또는 이온 교환 레진들과 함께, 또는 충분한 용해성 유도체들로서, 예로 충분한 용해성 염으로서 제형화될 수 있다. 임의적으로, 본 화합물(들)을 피부통과 흡수를 위해 느리게 방출하는 부착성 디스크 또는 패치로서 제조된 경피적 전달 시스템들이 사용될 수 있다. 본 목적으로, 투과 증진제들이 본 화합물(들)의 경피적 침투를 용이하게 하는 데 사용될 수 있다.
임의적으로, 다른 경피적 전달 시스템들이 사용될 수 있다. 리포좀들 및 에멀전들이 화합물(들)을 전달하는 데 사용될 수 있는 전달 운반체들의 잘 알려진 예들이다. 디메틸설포옥사이드 (DMSO)와 같은 소정의 유기 용매들도 보통 더 큰 독성을 희생하더라도 역시 사용될 수 있다.
약제학적 조성물들은, 원하는 경우라면, 화합물(들)을 포함하는 하나 이상의 단위 용량을 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치에 담길 수 있다. 예를 들어, 팩은 발포 팩과 같이 메탈 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 지침들이 동봉될 수 있다.
본 명세서에서 기술된 화합물(들), 또는 그의 조성물들은 일반적으로 의도된 결과를 달성하는 유효량, 예를 들어 치료될 특정한 질환을 치료하거나 예방하는 유효량으로 사용될 것이다. 치료적 유익에 의해 치료될 내재 장애의 근절 또는 개선 및/또는 내재 장애와 연관된 하나 이상의 증상들이 근절 또는 개선은 환자가 내재 장애로 여전히 고생할 수 있더라도, 환자는 느낌 또는 병태에서 향상을 보고하는 것을 의미한다. 일반적으로, 치료적 유익은 향상이 실현되는지 여부와는 상관없이 질환의 진행을 정지시키거나 지연시키는 것도 역시 포함한다.
투여되는 화합물(들)의 정량은, 예를 들어 치료될 특정한 적응증, 투여의 방식, 원하는 유익이 예방적인지 또는 치료적인지 여부, 치료될 적응증의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 특정한 화합물(들)의 생물적합성, 선택된 투여의 경로 하에서 활성을 가진 약물 화합물로의 전환 속도 및 효율을 포함하는 다양한 요인들에 의존할 것이다.
특정한 용도 및 투여 방식을 위한 화합물(들)의 유효 용량의 결정은 당업자들의 능력의 범주에 잘 속한다. 유효 용량들은 시험관내 활성 및 대사 검정법들로부터 처음 추정될 수 있다. 예를 들어, 동물들에서 사용을 위한 화합물의 초기 용량은 시험관내 검정법에서 측정되는 바와 같이 특정한 화합물의 IC50 또는 이의 초과하는 대사물 활성 화합물의 순환하는 혈액 또는 혈청 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 원하는 투여 경로를 통한 특정한 화합물의 생물적합성을 설명하는 이러한 순환하는 혈액 또는 혈청 농도를 달성하도록 용량들을 계산하는 것은 당업자들의 능력들 범주 내에 속한다. 화합물의 초기 용량들도 역시 동물 모델들과 같은 생체내 데이타로부터 추정될 수 있다. 화합물들의 생물적합성을 및/또는 이의 활성 대사물들로의 대사를 테스트하는 데 적합한 동물 모델들도 역시 잘 알려져 있다. 일반적인 당업자들이라면 일상적으로 이러한 정보를 인간 투여에 적합한 특정한 화합물들의 용량들을 결정하도록 적응시킬 수 있다.
투여량들은 전형적으로 약 0.0001 mg/kg/일, 0.001 mg/kg/일 또는 0.01 mg/kg/일로부터 약 100 mg/kg/일까지의 범위일 것이지만, 다른 요인 무엇보다는 활성 대사물 화합물의 활성, 화합물의 생물적합성, 그의 대사 동력학 및 다른 약물동력학적 특성들, 투여의 방식 및 상기에 논의된 다양한 다른 요인들에 의존하여 더 높거나 더 낮을 수 있다. 투여량 및 투여 간격은 치료적 또는 예방적 효과를 유지하기 충분한 본 화합물(들) 및/또는 활성 대사물 화합물(들)의 혈장 수준들을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 예를 들어, 본 화합물들은 무엇보다도 투여의 방식, 치료될 특이적 적응증 및 처방하는 의사의 판단에 의존하여 주당 한 번, 주당 수 번 (예로, 격일로), 하루 한 번, 또는 하루 다수 번 투여될 수 있다. 국소적 국부 투여과 같은 국소적 투여 또는 선택적 흡수의 경우들에서, 화합물(들)의 유효 국소적 농도는 혈장 농도와는 관련되지 않을 수 있다. 당업자들이라면 부당한 실험 시행이 없이도 유효 국소적 용량들을 최적화할 수 있을 것이다.
정의들
본 명세서에서 사용되는 다음의 용어들 및 표현들은 가리키는 의미들을 가진다.
본 명세서에서 사용되는 용어들은 명명된 치환기 및 그의 부모 분체 간의 결합의 결합 차수를 표시하도록 단일선 "-", 또는 이중선 "="이 선행되고 및/또는 이로 이어질 수 있다; 단일선은 단일 결합을 가리키고 이중선은 이중 결합을 가리킨다.
단일선 또는 이중선의 부재 시, 단일 결합이 치환기 및 그의 부모 분체 간에 형성된 것으로 이해된다; 좀 더 나아가, 치환기들은 달리 표시되지 않는 경우라면 "좌측부터 우측으로" 해독되도록 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알콕시카르보닐옥시 및 -OC(O)C1-C6 알킬은 동일한 작용성을 가르키고; 유사하게 아릴알킬 및 -알킬아릴도 동일한 작용성을 가르킨다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "알케닐 (alkenyl)"은 달리 특정되지 않는 경우라면 2개로부터 10개까지의 탄소들을 포함하고 또한 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예들로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로펜일, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐, 3-데세닐, 및 3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "알콕시 (alkoky)"는 본 명세서에서 정의되는 산소 원자를 통하여 부모 분자적 분체에 첨부된 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시의 대표적인 예들로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 터르-부톡시, 펜틸옥시, 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "알킬 (alkyl)"은 달리 특정되지 않는 경우라면 1개로부터 10개까지의 탄소 원자들을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예들로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 세크-부틸, 이소-부틸, 터르-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 및 n-데실을 포함한다. "알킬" 그룹이 두 개 다른 분체들 간의 연결 그룹일 때라면, 이것은 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있다; 예들로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CHC(CH3)-, -CH2CH(CH2CH3)CH2-를 포함한다.
용어 "알킬렌 (alkylene)"은 이가 알킬 그룹을 말한다. "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌 그룹, 예로 -(CH2)n-이고, 여기에서 n은 양의 정수, 바람직하게는 1로부터 6까지, 1로부터 4까지, 1로부터 3까지, 1로부터 2까지, 또는 2로부터 3까지이다. 치환된 알킬렌 사슬은 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 대체된 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환기들로는 치환된 지방족 그룹을 위해 하기에 기술될 것들을 포함한다. 알킬렌 사슬도 역시 하나 이상의 위치들에서 지방족 그룹 또는 치환된 지방족 그룹과 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "알키닐 (alkynyl)"은 2개로부터 10개까지의 탄소원자들을 포함하고 또한 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 알키닐의 대표적인 예들로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 아세티네닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 및 1-부티닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "아릴 (aryl)"은 적어도 하나의 방향족 고리, 예로 페닐을 포함하는 방향족 탄화수소 고리 시스템, (예로, 단일고리 아릴), 또는 적어도 하나의 방향족 탄화수소 고리 시스템, 예로 페닐을 포함하는 이중고리 고리 시스템, 또는 고리 시스템의 방향족 부분에 탄소 원자들만을 포함하는 방향족 이중고리 고리를 의미한다. 바람직한 아릴 그룹들은 6개 내지 14개 고리 구성원들로부터, 더욱 바람직하게는 6개 내지 14개 고리 구성원들로부터 가진다. 아릴 그룹들의 예들로는, 예를 들어 페닐, 나프틸, 아트라세닐, 아주레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프타레닐, 인데닐, 2,3-디하이드로인데닐, 및 비페닐을 포함한다. 바람직하게는, 이중고리 아릴은 단일고리 고리알킬, 단일고리 고리알케닐, 또는 단일고리 헤테로고리에 융합된 아주레닐, 나프틸, 또는 페닐이다. 더욱 바람직한 아릴 그룹들은 페닐 및 나프틸 그룹들이다. 보다 더 바람직한 아릴 그룹들은 페닐이다. 이중고리 아릴은 고리 시스템의 방향족 부분, 예로 이중고리 시스템의 페닐 부분 내에 포함된 탄소 원자 또는 나프틸 또는 아주레닐 고리 내의 탄소 원자라면 모두를 통하여 부모 분자적 분체와 부착된다. 융합된 단일고리 고리알킬 또는 이중고리 아릴의 단일고리 헤테로고리 부분들은 하나 또는 둘의 옥소 및/또는 티아 그룹들로 선택적으로 치환된다. 이중고리 아릴들의 대표적인 예들은, 이에 제한되는 것은 아니지만 아주레닐, 나프틸, 디하이드로인덴-1-일, 디하이드로인덴-2-일, 디하이드로인덴-3-일, 디하이드로인덴-4-일, 2,3-디하이드로인돌-4-일, 2,3-디하이드로인돌-5-일, 2,3-디하이드로인돌-6-일, 2,3-디하이드로인돌-7-일, 인덴-1-일, 인덴-2-일, 인덴-3-일, 인덴-4-일, 디하이드로나프탈렌-2-일, 디하이드로나프탈렌-3-일, 디하이드로나프탈렌-4-일, 디하이드로나프탈렌-1-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일, 2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일, 2,3-디하이드로벤조퓨란-6-일, 2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일, 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일, 2H-크로멘-2-온-5-일, 2H-크로멘-2-온-6-일, 2H-크로멘-2-온-7-일, 2H-크로멘-2-온-8-일, 이소인돌린-1,3-디온-4-일, 이소인돌린-1,3-디온-5-일, 인덴-1-온-4-일, 인덴-1-온-5-일, 인덴-1-온-6-일, 인덴-1-온-7-일, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-6-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-5-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-6-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-7-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-8-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-5-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-6-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-7-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-8-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-5-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-6-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-7-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-8-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-5-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-6-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-7-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-8-일, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-4-일, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-5-일, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-6-일, 및 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-7-일을 포함한다. 소정의 구현예들에서, 이중고리 아릴은 5개 또는 6개 구성원으로 된 단일고리 고리알킬, 5개 또는 6개 구성원으로 된 단일고리 고리알케닐, 또는 5개 또는 6개 구성원으로 된 단일고리 헤테로고리에 융합된 (i) 나프틸 또는 (ii) 페닐 고리이고, 융합된 고리알킬, 고리알케닐, 및 헤테로고리는 독립적으로 옥소 또는 티아가 되는 하나 또는 두 개 그룹들로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 아릴 그룹은 본 명세서에서 제공된 바와 같은 다양한 그룹들로 치환될 수 있다. 따라서, 아릴 고리 시스템 내에 존재하고 치환에 사용가능한 탄소 원자라면 모두가 좀 더 나아가, 예를 들어, 할로겐, OH, NO2, CN, NH2, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, NH(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C3-C10 고리알킬, (C3-C10 고리알킬)알킬, (C3-C10 고리알킬)알콕시, C2-C9 헤테로고리알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, 할로(C1-C8)알킬, 할로(C1-C8)알콕시, 옥소, 아미노(C1-C8)알킬, 모노- 및 디(C1-C8 알킬)아미노(C1-C8)알킬, C1-C8 아실, C1-C8 아실옥시, C1-C8 설포닐, C1-C8 티오, C1-C8 설포아미도, C1-C8 아미노설포닐과 같은 다양한 고리 치환기들과 결합될 수 있다.
"아르알킬 (aralkyl)" 또는 "아릴알킬 (arylalkyl)" 그룹은 본 명세서에서 정의되는 바 알킬 그룹과 공유적으로 결합된 아릴 그룹을 포함하고, 독립적으로 이들의 둘 중 하나는 선택적으로 치환된다. 바람직하게, 아르알킬 그룹은 제한되지는 않지만 벤질, 펜에틸, 및 나프틸메틸을 포함하는, 아릴(C1-C6)알킬이다. 본 명세서에서 사용되는 바, 용어들 "아르알킬" 및 "아릴알킬"은 상호교환 가능하다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어들 "시아노 (cyano)" 및 "니트릴 (nitrile)"은 -CN 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "고리알킬 (cycloalkyl)"은 단일고리 또는 이중고리 고리알킬 고리 시스템을 의미한다. 모노고리 고리 시스템들은 3개로부터 8개까지의 탄소 원자들을 포함하는 고리형 탄화수소 그룹들이고, 이러한 그룹들은 포화되거나 불포화될 수 있지만 방향족은 아니다. 소정의 구현예들에서, 고리알킬 그룹들은 전부 포화된다. 단일고리 고리알킬들의 예들로는 고리프로필, 고리부틸, 고리펜틸, 고리펜테닐, 고리헥실, 고리헥세닐, 고리헵틸, 및 고리옥틸을 포함한다. 이중고리 고리알킬 고리 시스템들은 분지된 단일고리 고리들 또는 융합된 이중고리 고리들이다. 분지된 단일고리 고리들은 단일고리 고리의 두 개의 비-인접한 탄소 원자들이 한 개 및 세 개 추가적인 탄소 원자들 간의 알킬렌 연결다리 (bridge)에 의해 결합된 단일고리 고리알킬 고리를 포함한다 (예로, -(CH2)w- 형태의 연결 그룹, 여기에서 w는 1, 2, 또는 3). 이중고리 고리 시스템들의 대표적인 예들로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 이중고리[3.1.1]헵탄, 이중고리[2.2.1]헵탄, 이중고리[2.2.2]옥탄, 이중고리[3.2.2]노난, 이중고리[3.3.1]노난, 및 이중고리[4.2.1]노난을 포함한다. 융합된 이중고리 고리알킬 고리 시스템들은 페닐, 단일고리 고리알킬, 단일고리 고리알케닐, 단일고리 헤테로고리, 또는 단일고리 헤테로아릴과 융합된 단일고리 고리알킬 고리를 포함한다. 분지된 또는 융합된 이중고리 고리알킬은 단일고리 고리알킬 고리 내에 포함된 탄소 원자라면 모두를 통하여 부모 분자 분체와 결합된다. 독립적으로 옥소 또는 티아가 되는 하나 또는 두 개 그룹들로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예들에서, 융합된 이중고리 고리알킬은 페닐 고리, 5개 또는 6개 구성원으로 된 단일고리 고리알킬, 5개 또는 6개 구성원으로 된 단일고리 고리알케닐, 5개 또는 6개 구성원으로 된 단일고리 헤테로고리, 또는 5개 또는 6개 구성원으로 된 단일고리 헤테로아릴과 융합된 5개 또는 6개 구성원으로 된 단일고리 고리알킬 고리이고, 융합된 이중고리 고리알킬은 독립적으로 옥소 또는 티아가 되는 하나 또는 두 개 그룹들로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "할로 (halo)" 또는 "할로겐 (halogen)"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
용어들 "할로알킬 (haloalkyl)", "할로알케닐 (haloalkenyl)", 및 "할로알콕시 (haloalkoxy)"는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자들로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알콕시 그룹들을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "헤테로아릴 (heteroaryl)"은 단일고리 헤테로아릴 또는 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함하는 이중고리 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴 그룹들은 1개 내지 4개의 고리 구성원들이 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로 원자들이고 나머지 고리 원자들은 C가 되는 5개 내지 14개 고리 구성원들을 가진다. 더욱 바람직한 헤테로아릴 그룹들은 1개 내지 4개의 고리 구성원들이 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로 원자들이고 나머지 고리 원자들은 C가 되는 5개 내지 10개 고리 구성원들을 가진다. 아릴 그룹들의 예들로는, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 아주레닐 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 인데닐, 2,3-디하이드로인데닐, 및 비페닐을 포함한다. 더욱 더 바람직한 헤테로아릴 그룹들은 5개 또는 6개 구성원들로 된 고리를 가지는 모노고리 헤테로아릴 그룹들이다. 5개 구성원들로 된 고리는 두 개의 이중결합들, 하나, 두 개, 세 개 또는 네 개의 질소 원자들 및 선택적으로 하나의 산소 또는 황 원자로 구성된다. 6개 구성원들로 된 고리는 세 개의 이중결합들, 하나, 두 개, 세 개 또는 네 개의 질소 원자들로 구성된다. 5개 또는 6개 구성원들로 된 헤테로아릴은 헤테로아릴 내에 포함된 탄소 원자 또는 질소 원자라면 모두를 통하여 부모 분자 분체와 연결된다. 단일고리 헤테로아릴의 대표적인 예들로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 퓨릴, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 피라졸일, 피롤일, 테트라졸일, 티아디아졸일, 티아졸일, 티엔일, 트리아졸일, 및 트리아진일을 포함한다. 이중고리 헤테로아릴은 페닐, 단일고리 고리알킬, 단일고리 고리알케닐, 단일고리 헤테로고리, 또는 단일고리 헤테로아릴과 융합된 단일고리 헤테로아릴로 구성된다. 이중고리 헤테로아릴 그룹의 융합된 고리알킬 또는 헤테로고리 부분은 독립적으로 옥소 또는 티아가 되는 하나 또는 두 개 그룹들로 선택적으로 치환된다. 이중고리 헤테로아릴이 융합된 고리알킬, 고리알케닐, 또는 헤테로고리 고리를 포함할 때, 다음으로 이중고리 헤테로아릴 그룹은 이중고리 고리 시스템 내의 탄소 원자 또는 질소 원자라면 모두를 통하여 부모 분자 분체와 연결된다. 이중고리 헤테로아릴의 대표적인 예들로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 벤즈이미다졸일, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤조자디아졸일, 벤조자티아디아졸일, 벤조티아조일, 시놀리닐, 5,6-디하이드로퀴놀린-2-일, 5,6-디하이드로이소퀴놀린-1-일, 퓨로피리디닐, 인다졸일, 인돌일, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일, 티에노피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸일, 및 6,7-디하이드로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4(5H)-온일을 포함한다. 소정의 구현예들에서, 융합된 이중고리 헤테로아릴은 페닐 고리, 5개 또는 6개 구성원으로 된 단일고리 고리알킬, 5개 또는 6개 구성원으로 된 단일고리 고리알케닐, 5개 또는 6개 구성원으로 된 단일고리 헤테로고리, 또는 5개 또는 6개 구성원으로 된 단일고리 헤테로아릴과 융합된 5개 또는 6개 구성원으로 된 단일고리 헤테로아릴 고리이고, 융합된 고리알킬, 고리알케닐, 및 헤테로고리 그룹들은 독립적으로 옥소 또는 티아가 되는 하나 또는 두 개 그룹들로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 헤테로아릴 그룹들은 본 명세서에서 제공된 바와 같이 다양한 그룹들로 치환될 수 있다. 따라서, 헤테로아릴 고리 시스템 내에 존재하고 치환에 사용가능한 탄소 원자라면 모두가 좀 더 나아가, 예를 들어 할로겐, OH, NO2, CN, NH2, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, NH(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C3-C10 고리알킬, (C3-C10 고리알킬)알킬, (C3-C10 고리알킬)알콕시, C2-C9 헤테로고리알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, 할로(C1-C8)알킬, 할로(C1-C8)알콕시, 옥소, 아미노(C1-C8)알킬, 모노- 및 디(C1-C8 알킬)아미노(C1-C8)알킬, C1-C8 아실, C1-C8 아실옥시, C1-C8 설포닐, C1-C8 티오, C1-C8 설포아미도, C1-C8 아미노설포닐과 같은 다양한 고리 치환기들과 결합될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "헤테로고리 (heterocyclyl)" 및 "헤테로고리알킬 (heterocycloalkyl)"은 상호교환 가능하고, 단일고리 헤테로고리 또는 이중고리 헤테로고리를 의미한다. 본 발명의 헤테로고리알킬 아릴 그룹들은 1개 내지 4개의 고리 구성원들이 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로 원자들이고 나머지 고리 원자들은 C가 되는 3개 내지 14개 고리 구성원들을 가진다. 더욱 바람직한 헤테로고리알킬 그룹들은 1개 내지 4개의 고리 구성원들이 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로 원자들이고 나머지 고리 원자들은 C가 되는 5개 내지 10개 고리 구성원들을 가진다. 모노고리 헤테로고리는 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개로부터 8개의 구성원들로 된 고리이고, 본 고리는 포화되거나 불포화될 수 있지만 방향족은 아니다. 3개 또는 4개의 구성원들로 된 고리는 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 헤테로원자를 포함한다. 5개의 구성원들로 된 고리는 제로 또는 하나의 이중결합 또한 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나, 두 개 또는 세 개의 헤테로원자들을 포함할 수 있다. 6개 또는 7개의 구성원들로 된 고리는 제로 하나 또는 두 개의 이중결합들 또한 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나, 두 개 또는 세 개의 헤테로원자들을 포함할 수 있다. 단일고리 헤테로고리는 단일고리 헤테로고리 내의 탄소 원자 또는 질소 원자라면 모두를 통하여 부모 분자 분체와 연결된다. 단일고리 헤테로고리의 대표적인 예들로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥산일, 1,3-디옥소라닐, 1,3-디티오라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리딜, 이소옥사졸리닐, 이소옥사졸리디닐, 몰포리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오몰포리닐, 1,1-디옥시도티오몰포리닐 (티오몰포린 설폰), 티오피라닐, 및 트리티아닐을 포함한다. 이중고리 헤테로고리는 페닐, 단일고리 고리알킬, 단일고리 고리알케닐, 단일고리 헤테로고리, 또는 단일고리 헤테로아릴과 융합된 단일고리 헤테로고리이다. 이중고리 헤테로고리는 이중고리 고리 시스템 내의 단일고리 헤테로고리 부분 내에 포함된 탄소 원자 또는 질소 원자라면 모두를 통하여 부모 분자 분체와 연결된다. 이중고리 헤테로고리의 대표적인 예들로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 2,3-디하이드로벤조퓨란-2-일, 2,3-디하이드로벤조퓨란-3-일, 인돌린-1-일, 인돌린-2-일, 인돌린-3-일, 2,3-디하이드로벤조티엔-2-일, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 옥타하이드로-1H-인돌일, 및 옥타하이드벤조퓨라닐을 포함한다. 헤테로고리 그룹은 독립적으로 옥소 또는 티아가 되는 하나 또는 두 개 그룹들로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예들에서, 이중고리 헤테로고리는 페닐 고리, 5개 또는 6개 구성원으로 된 단일고리 고리알킬, 5개 또는 6개 구성원으로 된 단일고리 고리알케닐, 5개 또는 6개 구성원으로 된 단일고리 헤테로고리, 또는 5개 또는 6개 구성원으로 된 단일고리 헤테로아릴과 융합된 5개 또는 6개 구성원으로 된 단일고리 헤테로고리 고리이고, 이중고리 헤테로고리는 독립적으로 옥소 또는 티아가 되는 하나 또는 두 개 그룹들로 선택적으로 치환된다.
용어 "하이드록시 보호기 (hydroxy protecting group)"는 보호기가 제거될 때까지 하이드록시가 연속적 반응에 참여하지 못하도록 방해하거나 차단하는 그룹을 말한다. 하이드록시 보호기들의 예들로는 아세틸, 알릴, 벤조일, 벤질, β-메톡시에톡시메틸, 메톡시메틸, 디메톡시트리틸[비스-(4-메톡시페닐)페닐메틸], 디메톡시트리틸[(4-메톡시페닐)디페닐메틸], p-메톡시벤질 에테르, 메틸티오메틸, 피바로일, 테트라하이드로피라닐, 트리페닐메틸, 시릴 (예로, 트리에틸시릴, t-부틸디메틸시릴, t-부틸디페닐시릴, 트리-i-프로필시릴옥시메틸, 및 트리이소프로필시릴)을 포함한다. 다른 예들로는 메틸 및 t-부틸과 같은 알킬 그룹들, 또한 에톡시에틸과 같은 다른 에테르들을 포함한다.,
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "니트로 (nitro)"는 -NO2 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "옥소 (oxo)"는 =O 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "포화된 (saturated)"은 기준이 되는 화학적 구조가 복수의 탄소-탄소 결합들을 포함하지 않는 것을 의미한다. 예를 들어 본 명세서에서 정의되는 바, 포화된 고리알킬 그룹은 고리헥실, 고리프로필 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "치환된 (substituted)"은 치환이 안정하거나 화학적으로 가능성 있는 화합물을 가져오는 경우라면 지정된 분체의 수소 라디칼이 특정된 치환기의 라디칼로 대체되는 것을 의미한다. 용어 "치환가능한 (substitutable)"은 지정된 원자를 기준으로 사용될 때, 적합한 치환기의 라디칼로 대체될 수 있는 수소 라디칼이 원자와 결합하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바, 어구 "하나 이상의 치환기들 (one or more substituents)"은 상기 안정도 및 화학적 가능성의 조건들이 맞는 경우, 사용가능한 결합 부위들의 수를 기초로 하여 가능한 치환기들의 하나로부터 최대 수까지와 동등한 치환기들의 수를 말한다. 달리 표시되지 않는 경우라면, 선택적으로 치환된 그룹은 각각의 그룹의 치환가능한 자리에서 치환기를 가질 수 있고, 치환기들은 동일하거나 서로 다를 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "독립적으로 선택된"은 동일하거나 서로 다른 수치들이 단일한 화합물에서 복수 예들의 주어진 변수를 위해 선택될 수 있다.
아릴 (아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등에서 아릴 분체를 포함함) 또는 헤테로아릴 (헤테로아르알킬, 및 헤테로아르알콕시 등에서 헤테로아릴 분체를 포함함) 그룹은 하나 이상의 치환기들을 포함할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화된 탄소 원자 상의 적합한 치환기들의 예들로는 -할로, -NO2, -CN, -R', -C(R')=C(R')2, -C=C-R', -OR', -SR'", -S(O)R'", -SO2R'", -SO2N(R")2, -N(R")2, -NR"C(O)R', -NR"C(O)N(R")2, -NR"CO2R'", -O-CO2R", -OC(O)N(R")2, -C-C(O)R', -CO2R', -C(O)-C(O)R', -C(O)R', -C(O)N(R")2, -C(=NR")-N(R")2, -C(=NR")-OR', -N(R")-N(R")2, -N(R")C(-NR")-N(R")2, -NR"SO2R'", -NR"SO2N(R"), -P(O)(R')2, -P(O)(R')2, -O-P(O)-OR', 및 -P(O)(NR")-N(R")2를 포함하고, 여기에서 R'"은 선택적으로 치환된 지방족 또는 아릴 그룹이고, R' 및 R"은 상기에 정의된 바와 같거나 두 개의 인접한 치환기들이 그들의 개입하는 원자들과 다함께 취하여 N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 0 내지 3개의 고리 원자들을 가지는 5개 내지 6개의 구성원들로 된 불포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 형성한다.
비-방향족 헤테로고리 고리는 하나 이상의 치환기들로 치환될 수 있다. 지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로고리 고리의 포화 탄소 상의 적합한 치환기들의 예들로는, 제한되지는 않고도 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소를 위해 상기 나열된 것들 및 다음이고: =O, =S, =C(R')2, =N-N(R")2, =N-OR', =N-NHC(O)R', =N-NHCO2R'", =N-NHSO2R'", 또는 =N-R', 여기에서 각각의 R', R" 및 R'"은 상기에 정의된 바와 같다. 명확하게 할 목적으로, 용어 "치환된 지방족"은 적어도 하나의 비-지방족 치환기를 가지는 지방족 그룹을 말한다.
헤테로아릴 또는 헤테로고리 고리의 치환가능한 질소 원자 상의 적합한 치환기들은 -R', -N(R')2, -C(O)R', -CO2R', -C(O)-C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -SO2R', -SO2N(R')2, -C(=S)N(R')2, -C(=NH)-N(R')2, 및 -NR'SO2R'을 포함하고, 여기에서 각각의 R'은 상기에 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "티아 (thia)"는 =S 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "불포화된 (unsaturated)"은 기준이 되는 화학적 구조가 적어도 하나의 복수의 탄소-탄소 결합들을 포함하고 방향족이 아닌 것을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 정의되는 바 불포화된 고리알킬 그룹은 고리헥시닐, 고리펜테닐, 고리헥사디에닐 등을 포함한다.
본 발명의 소정의 화합물들이 호변체 (tautomer) 형태들로 존재할 수 있고, 본 화합물들의 이러한 호변체 형태들 모두는 본 발명의 범주 내에 속하는 점은 당업자에게는 자명할 것이다. 달리 진술되지 않는 경우라면, 본 명세서에서 도시된 구조들도 역시 본 구조의 모든 입체화학적 형태들을 포함하도록 의미한다; 예로, 각각의 비대칭 중심에 대해 R 및 S 입체형태들. 따라서, 본 화합물들의 단일한 입체화학적 이성질체들뿐만 아니라 광학이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물들은 본 발명의 범주 내에 속한다. 예로서, R3a가 하이드록시인 화학식 (I)의 화합물들은 R3a를 보유하는 탄소 원자에서 R 및 S 입체형태를 가질 수 있다. R 및 S 입체화학적 이성질체들 둘 다뿐만 아니라 그들의 혼합물들도 본 발명의 범주 내에 포함된다.
"약제학적으로 허용가능한 (pharmaceutically acceptable)"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 유익/위험 비율로 상응되는 과다한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점들 또는 합병증들 없이 인간들 및 동물들의 조직들과 접촉에 적합하거나, 다른 경우라면 미국 식품의약품 안전국에 의해 인간들 또는 사육 동물들의 사용에 허용가능한 것으로서 승인하였던 이들 화합물들, 물질들, 조성물들 및/또는 용량 형태들을 말한다.
"약제학적으로 허용가능한 염 (pharmaceutically acceptable salts)"은 산 및 염기 첨가 염들 둘 다를 말한다.
"치료적 유효량 (therapeutically effective amount)"은 개체에게 투여될 때, 본 명세서에서 기술된 질환 또는 장애를 위한 치료에 효과를 주기 충분한 화합물의 해당 양을 말한다. "치료적 유효량"을 구성하는 화합물의 양은 본 화합물, 장애 및 그의 중증도, 또한 치료될 개체의 연령에 의존하여 다양화될 것이지만, 당업자에 의해서라면 일상적으로 결정될 수 있다.
"조정하는 (modulating)" 또는 "조정하다 (modulate)"는 기능, 병태 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 증진 또는 유도를 말한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물들은 인간에서 동맥경화 병변들로부터 콜레스테롤의 제거를 촉진하여 죽상동맥경화증을 조정할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, "치료하는 (treating)" 또는 "치료 (treatment)"는 개체, 바람직하게 인간에서 본 명세서에서 기술된 질환 또는 장애의 치료를 포괄하고,
i. 질환 또는 장애를 저해하는 것, 예로 그의 발달을 정지시키는 것;
ii. 질환 또는 장애를 완화시키는 것, 예로 장애의 퇴행을 초래하는 것;
iii. 장애의 진행을 지연시키는 것; 및/또는
iv. 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상들을 저해하거나, 완화시키거나, 개선시키거나, 지연시키는 것:을 포함한다.
"개체 (subject)"는 본 명세서에서 기술된 질환들 및 장애들의 하나 이상을 앓고 있거나 앓게 될 가능성을 가지는 포유동물과 같은 온혈 동물, 바람직하게는 인간 또는 인간 어린이를 말한다.
"EC50"은 특정한 테스트 화합물에 의해 유도되거나, 자극되거나, 강화되는 특정한 반응의 최대 발현의 50%로 용량-의존성 반응을 나타내는 특정한 테스트 화합물의 용량, 농도 또는 정량을 말한다.
"IC50"은 이러한 반응을 측정하는 검정법에서 최대 반응의 50% 저해를 달성하는 특정한 테스트 화합물의 정량, 농도 또는 용량을 말한다.
제조 방법들
본 발명의 화합물들은 기지의 화학 반응들 및 공정들의 사용에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물들을 합성하는 대표적인 방법들은 하기에 제안되어 있다. 원하는 표적 화합물을 위해 요구되는 치환기들의 성질이 종종 바람직한 합성 방법을 결정하는 것으로 이해된다. 이들 방법들의 다양한 그룹들 모두는 하기에 특정하게 정의되지 않은 경우라면 일반명 기재로 기술된 바와 같다.
일반적인 공정
본 발명의 화합물들의 제조를 위한 대표적인 합성 공정들은 다음의 도식들로 하기 개략되어 있다. 달리 표시되지 않은 경우라면, R1, R2, R3, R5 내지 R12, X, 및 Y은 화학식 (I)과 연결하여 상기 설명된 정의들을 가진다.
도 1은 실시예 705에 기술된 바와 같이 Gli1의 발현의 저해제로서 실시예 633의 화합물을 시험한 결과들을 보여주는 그래프를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 705에 기술된 바와 같이 Gli1의 발현의 저해제로서 실시예 284의 화합물을 시험한 결과들을 보여주는 그래프를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 706에 기술된 바와 같이 인간 전립선 암종 PC-3 누드 이종이식 모델에서 종양 성장의 저해제로서 실시예 284의 화합물을 시험한 결과들을 보여주는 그래프를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 705에 기술된 바와 같이 Gli1의 발현의 저해제로서 실시예 284의 화합물을 시험한 결과들을 보여주는 그래프를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 706에 기술된 바와 같이 인간 전립선 암종 PC-3 누드 이종이식 모델에서 종양 성장의 저해제로서 실시예 284의 화합물을 시험한 결과들을 보여주는 그래프를 나타낸 것이다.
실시예들
본 발명의 화합물들의 제조 및 유용성은 다음의 실시예들에 의해 좀 더 설명되고, 이들은 본 발명의 범주 및 정신을 실시예들에서 기술된 특정한 공정들 및 화합물들에 한정하는 것으로서 참작되지 않는다. 모든 경우들에서 달리 특정되지 않는 경우라면, 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 고체상을 사용하여 수행된다.
본 발명이 화합물들의 제조는 다음의 실시예들에 의해 좀 더 설명되고, 이들은 본 발명의 범주 또는 정신을 실시예들에서 기술된 특정한 공정들 및 화합물들에 제한하는 것으로서 참작되지 않는다. 모든 경우들에서 달리 특정되지 않는 경우라면, 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 고체상을 사용하여 수행된다.
화합물 동질성 (identity) 및 순도 검증들은 워터스 마이크로매스 ZQTM 검출기 및 워터스 2695 분리 모듈 및 워터스 2487 듀얼 I 흡광도 검출기 (워터스사 (Waters Corporation), 밀포드, MA)를 사용하여 LC/UV/MS에 의해 수행되었다. 다이오드 어레이 검출기 파장은 254 nm이고 MS는 양성 전기스프레이 이온화 모드에서 작동된다. 시료들은 상온에서 자동시료채취기에서 유지되고, 일정량 (5 μL)가 40℃에서 유지되는 아센티스 익스프레스 C18 컬럼, 30 mm x 3 mm, 2.7μm (슈펠코 애널리티칼사 (Supelco Analytical), 벨폰테, PA) 위에 주입된다. 시료들은 용매 A (0.1% 포름산을 포함하는 물) 및 용매 B (0.1% 포름산을 포함하는 아세토니트릴)로 구성된 이동상 시스템에서 1 mL/분의 유속으로 동용매 구배 90% A를 가지고 0.3분 동안, 다음으로 선형 구배 10% B 내지 90% B를 가지고 3.6분, 다음으로 동용매 90% B를 가지고 0.4분 동안 용출된다. 컬럼은 다음 순서의 전개 이전에 0.4분 동안 초기 조건들로 다시 평형화되었다. 실시예들에서 지적되는 소수의 경우들에서, 전체 전개 시간으로서 10분을 사용하는 긴 방법이 사용된다. 화합물의 극성화된 질량 및 보유 시간 (t R), 상대적인 UV 흡광도 영역이 순도 및 동질성을 평가하는 데 사용된다. 좀 더 나아가, NMR 스펙트럼들이 핵심 중간물들 및 화합물들을 특성 분석하는 데 사용된다. 선택적으로, 실리카 TLC 플레이트들 상의 화합물 R f 수치들이 측정된다.
다음의 실시예들에서 기술된 바와 같이, 본 발명에 의해 포괄되는 화합물들을 생산하도록 출발 물질들 및 반응 조건들이 다양화되고, 반응들의 순서가 변경되고, 추가적인 단계들이 사용되는 점은 당업자들이라면 숙지하고 있을 것이다. 본 기재된 화합물들을 합성하는 데 유용한 보편적으로 알려진 화학적 합성 도식들 및 조건들을 제공하는 많은 일반적인 참고문헌들이 입수가능하다 (예로, Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 제 5판, Wiley-Interscience, 2001; 또는 Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, 제 4판, New York: Longman, 1978를 참고하라).
출발 물질들은 시판되는 출처들로부터 획득되거나 당업자에게 알려져 있는 잘 확립된 문헌의 방법들에 의해 제조될 수 있다. 반응은 사용된 시약들 및 물질들에 적절하고 효과를 미치는 변환들에 적합한 용매에서 수행된다. 유기합성 분야의 당업자들이라면 분자 상에 존재하는 작용성 (functionality)이 제안된 변환들과 부합되어야 하는 점을 이해하고 있을 것이다. 이것은 때로 본 발명의 원하는 화합물을 획득하기 위하여 합성 단계들의 순서를 변화시키거나 하나의 특정한 공정 도식을 또 다른 것 넘어 선택하도록 판단을 요구할 것이다.
일정 경우들에서, 소정의 반응 작용성들의 보호가 일정의 상기 변환들을 달성하도록 필요할 수 있다. 일반적으로, 이러한 보호기들에 대한 필요성뿐만 아니라 이러한 보호기들을 결합시키고 제거하는 데 필요한 조건들은 유기합성 분야의 당업자들에게라면 자명할 것이다. 훈련된 전문가에게 많은 대안들을 기술해주는 권위있는 문헌들은 J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts , "Protective Groups in Organic Synthesis", 제 3판, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; 제 3권 (편집자들: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 제 4판, Vol. 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, 및/또는 in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 이다. 보호기들은 당해 기술분야로부터 알려져 있는 방법들을 사용하여 편리한 연속 단계에서 제거될 수 있다.
본 명세서에서 화학적 명칭들은 케임브리지소프트사 (CambridgeSoft)로부터 시판되는 켐드로울트라 (Chemdraw Ultra) 버전 10.0 또는 버전 12.0를 사용하여 생성되었다.
실시예
1
2-
브로모
-1-(4-
메틸
-3-
니트로페닐
)
에탄온
CH2Cl2 (50 mL)에 넣은 4-메틸-3-니트로벤조일 클로라이드 (시그마-알드리치사, 2.0 g, 10 mmol)의 교반된 용액에 트리메틸시릴디아조메탄 (헥산에 녹여 2.0 M, 40 mmol)이 첨가된다. 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반된 다음 0℃로 식히고, HBR/HOAc (6.33 mL, HOAc에서 33%의 HBr, 35 mmol)이 한 방울씩 첨가된다 (N2 생성). 첨가 이후에, 혼합물은 0℃에서 5분 동안 교반되고, 농축되고, 제목의 화합물 (2.42 g, 93% 수율)을 연한 노란색 고체로서 얻도록 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2)에 의해 정제된다: Rf 0.61 (CH2Cl2).
실시예
2
6-
메톡시
-2-(4-
메틸
-3-
니트로페닐
)
이미다조
[1,2-
b
]
피리다진
아세토니트릴 (20 mL)에 넣은 6-메톡시피리다진-3-아민 (아폴로 사이언티픽사, 0.750 g, 5.99 mmol) 및 2-브로모-1-(4-메틸-3-니트로페닐)에탄온 (1.54 g, 5.99 mmol)의 교반된 용액은 80℃에서 16시간 동안 가열된다. 반응 혼합물은 건조시까지 농축되고, 제목 화합물 (1.45 g, 85%)을 연한 노란색 고체로서 얻도록 크로마토그래피 (헥산 내지 EtOAc)를 통해 정제된다: Rf 0.45 (1 : 1 = EtOAc: 헥산); LCMS (m/z) = 285.4 [M+H]+, t R = 7.47분 (10분 전개).
실시예
3
5-(6-
메톡시이미다조[1,2-
b
]피리다진
-2-일)-2-
메틸아닐린
에탄올 (20 mL) 및 AcOH (10.5 mmol)을 포함하는 물 (5 mL)에 넣은 6-메톡시-2-(4-메틸-3-니트로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진 (0.5 g, 1.75 mmol)의 교반된 용액에 철 (0.491 g, 8.79 mmol)이 첨가된다. 혼합물은 80℃에서 4시간 동안 가열되고 식히고, 감소된 압력 하에서 농축되고, 또한 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)가 첨가된다. 혼합물은 EtOHAc (3 x 50 mL)로 추출되고, 유기층은 수집되어 Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 건조 시까지 농축된다. 미완성 산물은 제목 화합물 (0.328 g, 73%)을 연한 노란색 고체로서 얻도록 크로마토그래피 (헥산 내지 EtOAc)를 통해 정제된다: Rf 0.21 (EtOAc); LCMS (m/z) = 255.5 [M+H]+, t R = 4.89분 (10분 전개).
실시예
4
N
-(5-(6-
메톡시이미다조[1,2-
b
]피리다진
-2-일)-2-
메틸페닐
)
피발아마이드
피리딘 (0.618 mmol)을 포함하는 아세토니트릴 (5 mL)에 넣은 5-(6-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸아닐린 (0.050 g, 0.206 mmol)의 교반된 용액에 트리메틸아세틸클로라이드 (0.206 mmol)가 첨가된다. 혼합물은 상온에서 4시간 동안 교반되고, 건조 시까지 농축된 다음 제목 화합물 (0.060 g, 86%)을 흰색 고체로서 얻도록 크로마토그래피 (헥산 내지 EtOAc)를 통해 정제된다: Rf 0.57 (EtOAc); LCMS (m/z) = 339.4 [M+H]+, t R = 6.37 분 (10분 전개).
실시예
5
N
-(4-
플루오로벤질
)-5-(6-
메톡시이미다조[1,2-
b
]피리다진
-2-일)-2-
메틸아닐린
8 mL 바이알이 아세토니트릴 (0.5 mL), K2CO3 (13 mg) 및 4-플루오로벤질 브로마이드 (19 mg, 0.1 mmol)에 넣은 5-(6-메톡시이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-메틸-아닐린 (20.3 mg, 0.08 mmol)으로 충전된다. 다음으로 혼합물은 30분 동안 여과되고, 여과물은 물 (10 mL)에 첨가된다. 제목 화합물 (10 mg, 34% 수율)(실시예 102와 동일한 화합물)을 얻도록 고체들이 침전되고 여과에 의해 수집된다. LCMS m/z = 363.3 [M+H]+, t R = 2.57분.
실시예
6
3-
클로로
-6-
메톡시
-2-(4-
메틸
-3-
니트로페닐
)
이미다조
[1,2-
b
]
피리다진
아세토니트릴 (20 mL)에 넣은 6-메톡시-2-(4-메틸-3-니트로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진 (0.250 g, 0.879 mmol)의 교반된 용액에 N-염화숙시니미드 (0.879 mmol)가 첨가되고 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 가열된다. 반응 혼합물은 물 (50 mL) 및 포화된 수용성 NaHCO3 (50 mL)로 희석된다. 형성된 침전물은 여과에 의해 수집되고, 물로 세척되며 (3 x 25 mL) 제목 화합물 (0.277 g, 98% 수율)을 노란색 고체로서 얻도록 진공에서 건조된다: Rf 0.60 (1 : 1 EtOAc : 헥산); LCMS (m/z) = 319.3, 321.2 [M+H]+, t R = 3.02분.
실시예
7
5-(3-
클로로
-6-
메톡시이미다조[1,2-
b
]피리다진
-2-일)-2-
메틸아닐린
AcOH (4.70 mmol)을 포함하는 에탄올 (50 mL) 및 물 (10 mL)에 넣은 3-클로로-6-메톡시-2-(4-메틸-3-니트로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진 (0.25 g, 0.784 mmol)의 교반된 용액에 철 (0.218 g, 3.92 mmol)이 첨가된다. 반응 혼합물은 80℃에서 2시간 동안 가열되고, 식히고, 감압 하에서 농축되고, 포화된 수화 NaHCO3 (100 mL)가 첨가된다. 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출된다. 유기층이 수집되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고 건조 시까지 농축된다. 미완성 산물은 제목 화합물 (0.201 g, 89%)을 노란색 고체로서 얻도록 크로마토그래피 (헥산 내지 EtOAc)를 통해 정제된다: Rf 0.32 (EtOAc); LCMS (m/z) = 289.4, 291.2 [M+H]+, t R = 2.21분.
실시예
8
N
-(5-(3-
클로로
-6-
메톡시이미다조[1,2-
b
]피리다진
-2-일)-2-
메틸페닐
)
피발아마이드
피리딘 (0.261 mmol)을 포함하는 아세토니트릴 (1 mL)에 넣은 5-(3-클로로-6-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸아닐린 (0.025 g, 0.0867 mmol)의 교반된 용액에 트리메틸아세틸클로라이드 (0.0867 mmol)가 첨가된다. 혼합물은 상온에서 4시간 동안 교반된 다음, 건조 시까지 농축되고 또한 제목 화합물 (0.030 g, 93%)을 흰색 고체로서 얻도록 크로마토그래피 (헥산 내지 EtOAc)를 통해 정제된: LCMS (m/z) = 373.4, 375.3 [M+H]+, t R = 2.74분 (실시예 109와 동일한 화합물).
실시예
9
3-
브로모
-6-
메톡시
-2-(4-
메틸
-3-
니트로페닐
)
이미다조
[1,2-
b
]
피리다진
아세토니트릴 (20 mL)에 넣은 6-메톡시-2-(4-메틸-3-니트로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진 (0.250 g, 0.879 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙시니미드 (0.879 mmol)가 첨가되고, 혼합물은 60℃에서 8시간 동안 가열된다. 반응 혼합물은 물 (50 mL) 및 포환된 수용성 NaHCO3 (50 mL)로 희석된다. 형성되는 침전물은 여과에 의해 수집되고, 물로 세척되고 (3 x 25 mL) 제목 산물 (0.300 g, 94% 수율)을 노란색 고체로서 얻도록 진공 하에서 건조된다: Rf 0.51 (1 : 1 = EtOAc : 헥산); LCMS (m/z) = 363.2, 365.2 [M+H]+, t R = 3.02분.
실시예
10
3-(4-
플루오로페닐
)-6-
메톡시
-2-(4-
메틸
-3-
니트로페닐
)
이미다조
[1,2-
b
]
피리다진
N2로 탈기체화 되었던 (5분) 2-프로판올 (6 mL) 및 물 (2 mL)에 넣은 3-브로모-6-메톡시-2-(4-메틸-3-니트로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진 (0.100 g, 0.275 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (0.412 mmol), Na2CO3 (0.825 mmol)의 교반된 혼합물에 PdCl2(PPh3)2 (0.0275 g)가 첨가된다. 반응 혼합물은 80℃로 60시간 동안 가열되고, 식히고, 포화된 수용성 NaHCO3 (50 mL)로 희석되고 EtOAc로 추출된다 (3 x 25 mL). 유기층이 수집되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고 건조 시까지 농축된다. 미완성 산물은 0.092 g (88%)의 제목 화합물을 노란색 고체로서 얻도록 크로마토그래피 (헥산 내지 EtOAc)를 통해 정제된다: Rf 0.47 (1 : 1 = EtOAc : 헥산); LCMS (m/z) = 379.4 [M+H]+, t R = 3.07분.
실시예
11
5-(3-(4-
플루오로페닐
)-6-
메톡시이미다조[1,2-
b
]피리다진
-2-일)-2-
메틸아닐린
AcOH (1.18 mmol)를 포함하는 에탄올 (6 mL) 및 물 (2 mL)에 넣은 3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-2-(4-메틸-3-니트로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진 (0.075 g, 0.0198 mmol)의 교반된 용액에 철 (0.055 g, 0.991 mmol)이 첨가된다. 반응 혼합물은 80℃에서 2시간 동안 가열되고, 식히고, 감압 하에서 농축되고 포화된 수용성 NaHCO3 (50 mL)가 첨가된다. 혼합물은 EtOAc로 추출된다 (3 x 20 mL). 유기층이 수집되고, Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고 건조 시까지 농축된다. 미완성 산물은 0.065 g (95%)의 제목 화합물을 노란색 고체로서 얻도록 크로마토그래피 (헥산 내지 EtOAc)를 통해 정제된다: Rf 0.36 (95 : 5 = CH2Cl2 : MeOH); LCMS (m/z) = 349.4 [M+H]+, t R = 2.31분.
실시예
12
N
-(5-(3-(4-
플루오로페닐
)-6-
메톡시이미다조[1,2-
b
]피리다진
-2-일)-2-
메틸페닐
)
피발아마이드
피리딘 (0.215 mmol)을 포함하는 아세토니트릴 (1 mL)에 넣은 5-(3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸아닐린 (0.025 g, 0.072 mmol)의 교반된 용액에 트리메틸아세틸클로라이드 (0.072 mmol)가 첨가된다. 혼합물은 상온에서 4시간 동안 교반된 다음 건조 시까지 농축되고 또한 제목 화합물 (0.028 g, 90%)을 노란색 고체로서 얻도록 크로마토그래피 (헥산 내지 EtOAc)를 통해 건조된다: Rf 0.28 (1 : 1 = EtOAc : 헥산); LCMS (m/z) = 433.5 [M+H]+, t R = 2.74분 (실시예 114와 동일한 화합물).
실시예
13
5-(3-
브로모
-6-
메톡시이미다조[1,2-
b
]피리다진
-2-일)-2-
메틸아닐린
AcOH (3.13 mmol)를 포함하는 에탄올 (15 mL) 및 물 (5 mL)에 넣은 3-브로모-6-메톡시-2-(4-메틸-3-니트로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진 (0.190 g, 0.523 mmol)에 철 (0.146 g, 2.61 mmol)이 첨가된다. 반응 혼합물이 80℃에서 2시간 동안 가열되고, 식히고, 감압 하에서 농축되고 또한 포화된 수용성 NaHCO3 (50 mL)가 첨가된다. 혼합물은 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출된다. 유기층이 수집되고, Na2SO4 위에서 건조되고 건조 시까지 농축된다. 제목 화합물 (0.170 g, 89%)을 흰색이 아닌 고체로서 얻도록 미완성 산물은 헥산 내지 EtOAc의 구배를 사용하여 크로마토그래피를 토해 정제된다: Rf 0.18 (1:1 = EtOAc:헥산); LCMS (m/z) = 333.2, 335.2 [M+H]+, t R = 2.22분.
실시예
14
N
-(5-(3-
브로모
-6-
메톡시이미다조[1,2-
b
]피리다진
-2-일)-2-
메틸페닐
)
피발아마이드
피리딘 (1.48 mmol)을 포함하는 아세토니트릴 (25 mL)에 넣은 5-(3-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸아닐린 (0.165 g, 0.495 mmol)의 교반된 용액에 트리메틸아세틸클로라이드 (0.495 mmol)이 첨가된다. 혼합물은 상온에서 4시간 동안 교반된 다음 건조 시까지 농축되고 또한 0.200 g (97%)의 제목 화합물을 흰색 고체로서 얻도록 크로마토그래피 (헥산 내지 EtOAc)를 통해 정제된다: Rf 0.41 (1:1 = EtOAc:헥산); LCMS (m/z) = 417.3, 419.3 [M+H]+, t R = 2.76분.
실시예
15
N
-(5-(6-
메톡시
-3-
메틸이미다조[1,2-
b
]피리다진
-2-일)-2-메틸페닐)
피발아마이드
N2로 탈기체화 되었던 톨루엔 (4 mL) 및 물 (0.4 mL)에 넣은 N-(5-(3-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드 (0.050 g, 0.119 mmol), 메틸보론산 (0.357 mmol), 트리포타슘 포스페이트 (0.714 mmol), 2-디고리헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.0238 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2 (0.0119 mmol)가 첨가된다. 반응 혼합물은 100℃에서 14시간 동안 가열된 다음 식히고 건조 시까지 농축된다. 2.4 mg (6%)의 제목 화합물을 희색 고체로서 얻도록 미완성 산물은 크로마토그래피 (헥산 내지 EtOAc)를 통해 정제된다: Rf 0.64 (EtOAc); LCMS (m/z) = 353.4 [M+H]+, t R = 2.15분 (실시예 121과 동일한 화합물).
실시예
16
2-
브로모
-1-[3-니트로-4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]에탄온
3-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (매트릭스 사이언티픽사 (Matrix Scientific), 2.35 g, 10 mmol)이 티오닐 클로라이드 (22 mL, 300 mmol)에 용해된다. 교반된 용액은 95℃에서 16시간 동안 가열된 다음, 식히고, 농축되고 또한 CH2Cl2 (51 mL) 및 트리메틸시릴디아조메탄 (20 mL, 헥산에 녹인 2 M, 40 mmol)이 첨가되고 반응은 상온에서 2시간 동안 교반된다. 혼합물은 0℃로 식히고 HBr/HOAc (6.33 mL, HOAC에 녹인 33%의 HBr)가 한 방울씩 첨가된다. 첨가 이후에 혼합물은 0℃에서 5분 동안 교반된 다음 농축되고 또한 제목 화합물 (2.59 g, 83% 수율)을 얻도록 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2)에 의해 정제된다: LCMS m/z = 313.5 [M+H]+, t R = 2.65분.
실시예
17
6-
클로로
-2-[3-니트로-4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
이미다조
[2,1-
f
]
피리다진
아세토니트릴 (37.34 mL)에 넣은 6-클로로피리다진-3-아민 (0.842 g, 0.0065 mol) 및 2-브로모-1-[3-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (2.03 g, 0.65 mmol)의 교반된 용액이 90℃에서 48시간 동안 가열된다. 반응 혼합물은 농축되고 또한 제목 화합물 (1.62 g, 73% 수율)을 얻도록 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 내지 EtOAc)에 의해 정제된다: LCMS m/z = 343.3 [M+H]+, t R = 3.15분.
실시예
18
5-(6-
클로로이미다조[2,1-
f
]피리다진
-2-일)-2-(
트리플루오로메틸
)아닐린
철 (0.489 g)이 6-클로로-2-[3-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[2,1-f]피리다진 (0.600 g, 1.75 mmol), HOAc (0.802 mL), EtOH-물 (10 mL, 4:1)의 혼합물에 첨가된다. 혼합물은 80℃에서 2시간 동안 가열된 다음 식히고, 농축되고, 포화된 수용성 NaHCO3 (50 mL) 내에 넣어 EtOAc로 추출된다 (2 x 50 mL). 유기층은 건조되고 제목 화합물 (530 mg)을 얻도록 농축되고, 이는 심화 정제 없이도 사용된다: LCMS m/z = 313.4 [M+H]+, t R = 2.82분.
실시예
19
N
-(5-(6-
클로로이미다조[1,2-
b
]피리다진
-2-일)-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
피발아마이드
40 mL 바이알이 5-(6-클로로이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.531 g, 1.7 mmol), 아세토니트릴 (14 mL), 및 피리딘 (0.275 mL)으로 충전된다. 교반된 혼합물은 트리메틸아세틸클로라이드 (0.419 mL, 3.4 mmol)가 첨가되고 80℃에서 20분 동안 가열된다. 반응은 농축되고, EtOAc (25 mL) 내에 넣어, HCl (15 mL, 1 M)로 한 번 세척한 다음 NaOH (15 mL, 1 M)로 세척한다. 유기층은 건조되고, 농축되고 또한 제목 화합물 (630 mg, 93% 수율)을 얻도록 실리카겔 크로마토그래피 (헥산에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제된다: LCMS (m/z) = 397.4, 399.3 [M+H]+, t R = 2.87분 (실시예 126과 동일한 화합물).
실시예
20
N
-[5-(6-
고리펜틸이미다조[2,1-
f
]피리다진
-2-일)-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-2,2-디메틸-
프로판아마이드
작은 바이알이 N-[5-(6-클로로이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-프로판아마이드 (0.032 g, 0.08 mol), 고리프로필아연 브로마이드 (0.12 mL, THF에 녹인 2M, 0.24 mmol), [1,1'- 비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ) (6 mg, 0.01 mol), 및 THF (0.32 mL)로 충전된다. 반응 용기는 N2로 청소되고 전자레인지에서 150℃로 2시간 동안 가열된다. 포화된 수용성 NH4Cl가 혼합물에 첨가되고 EtOAc로 추출된다. 조합된 유기층들이 Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되고, 또한 제목 화합물 (3.5 mg, 11% 수율)을 얻도록 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 내지 에틸 아세테이트)에 의해 정제된다: LCMS m/z = 431.5 [M+H]+, t R = 3.21분 (실시예 316과 동일한 화합물).
실시예
21
2,2-디메틸-
N
-[5-(6-
메틸아미노이미다조[2,1-
f
]피리다진
-2-일)-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
프로판아마이드
8 mL 바이알이 N-[5-(6-클로로이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-프로판아마이드 (0.032 g, 0.08 mmol), THF (0.649 mL), 및 메틸아민 (0.08 mL, THF에 녹인 2 M, 0.16 mol)로 충전된다. 혼합물은 교반되고 80℃로 16시간 동안 가열된다. 혼합물은 셀라이트 상에서 농축되고, 제목 화합물 (11 mg, 35% 수율)을 얻도록 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제된다: LCMS m/z = 392.5 [M+H]+, t R = 2.36분 (실시예 137과 동일한 화합물).
실시예
22
2,2-디메틸-
N
-[5-[6-(4-
메틸
-1-
피페리딜
)
이미다조
[2,1-
f
]
피리다진
-2-일]-2-(트
리플루오로메틸
)
페닐
]
프로판아마이드
8 mL 바이알이 DMF (1 mL), 4-메틸피페리딘 (0.030 g), Cs2CO3 (0.130 g), 및 N-[5-(6-클로로이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-프로판아마이드 (0.0396 g, 0.1 mmol)로 충전된다. 혼합물은 120℃에서 16시간 동안 교반된 다음 H2O (5 mL)로 희석되고 Et2O로 추출된다 (3 mL x 2). 유기층들은 건조되고 셀라이드 상에서 농축되고 제목 화합물 (0.020 g, 43% 수율)을 얻도록 실리카겔 크로마토그래피 (헥산에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제된다: LCMS m/z = 460.6 [M+H]+, tR = 3.14분 (실시예 233과 동일한 화합물).
실시예
23
N
-[5-[6-(4,4-
디플루오로
-1-
피페리딜
)
이미다조
[2,1-
f
]
피리다진
-2-일]-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-2,2-디메틸-
프로판아마이드
8 mL 바이알이 DMF (1 mL), 4,4-디플루오로피페리딘 염산 (0.048 g), Cs2CO3 (0.200 g), 및 N-[5-(6-클로로이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-프로판아마이드 (0.0396 g, 0.1 mmol)로 충전된다. 혼합물은 120℃에서 16시간 동안 교반된 다음 H2O (5 mL)로 희석되고 Et2O로 추출된다 (3 mL x 2). 유기층들은 건조되고 셀라이트 상에서 농축되고 또한 제목 화합물 (0.015 g, 31% 수율)을 얻도록 실리카겔 크로마토그래피 (헥산에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제된다: LCMS m/z = 482.56 [M+H]+, tR = 2.89분 (실시예 235과 동일한 화합물).
실시예
24
N-[5-[6-[(
시스
)-2,6-
디메틸몰포린
-4-일]
이미다조
[2,1-f]
피리다진
-2-일]-2-(트
리플루오로메틸
)
페닐
]-2,2-디메틸-
프로판아마이드
8 mL 바이알이 DMF (1 mL), 시스-2,6-디메틸몰포린 (0.034 g), Cs2CO3 (0.130 g), 및 N-[5-(6-클로로이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-프로판아마이드 (0.0396 g, 0.1 mmol)로 충전된다. 혼합물은 120℃에서 16시간 동안 교반된 다음 H2O (5 mL)로 희석되고 Et2O로 추출된다 (3 mL x 2). 유기층들은 건조되고 셀라이드 상에서 농축되고, 또한 실리카겔 크로마토그래피 (헥산에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (0.027 g, 57% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 476.6 [M+H]+, tR = 2.77분 (실시예 250과 동일한 화합물).
실시예
25
2,2-디메틸-
N
-[5-[6-(6-
메틸
-2-
피리딜
)
이미다조
[2,1-
f
]
피리다진
-2-일]-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
프로판아마이드
8 mL 바이알이 N-터르-부틸-5-(6-클로로이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (0.025 g, 0.063 mmol), 6-메틸-2-피리딜아연 브로마이드 (시그마-알드리치사 (Sigma-Aldrich), 0.26 mL, TNF에 녹인 0.5 M, 0.13 mmol), 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (0.0044 g, 0.0063 mmol) 및 THF (0.26 mL)로 충전된다. 반응 용기는 N2로 청소되고 혼합물은 60℃에서 16시간 동안 교반된다. 혼합물은 농축되고 1 : 1 EtOAc 및 CH2Cl2에 넣고, 여과되고 실리카 (CH2Cl2에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (22 mg, 78% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 454.6 [M+H]+, t R = 3.34분 (실시예 149와 동일한 화합물).
실시예
26
2,2-디메틸-
N
-[5-[6-(4-
메틸
-2-
피리딜
)
이미다조
[2,1-
f
]
피리다진
-2-일]-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
프로판아미이드
8 mL 바이알이 N-터르-부틸-5-(6-클로로이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (0.025 g, 0.063 mmol), 4-메틸-2-피리딜아연 브로마이드 (0.26 mL, 0.13 mmol, THF에 녹인 0.5 M), 비스(트리페닐포스파인)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (0.0044 g, 0.0063 mmol) 및 THF (0.26 mL)로 충전된다. 반응 용기는 N2로 청소되고, 혼합물은 60℃에서 16시간 동안 교반된다. 혼합물은 농축되고, 1:1 EtOAc 및 CH2Cl2에 넣고, 여과되고, 실리카 (CH2Cl2에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (20 mg, 74% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 454.6 [M+H]+, t R = 3.32 분 (실시예 150과 동일한 화합물).
실시예
27
2,2-디메틸-
N
-[5-[6-(4-
메틸
-2-
피리딜
)
이미다조
[2,1-
f
]
피리다진
-2-일]-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
프로판아마이드
8 mL 바이알이 N-터르-부틸-5-(6-클로로이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (0.025 g, 0.063 mmol), 4-메틸-2-피리딜아연 브로마이드 (0.26 mL, 0.13 mmol, TNF에 녹인 0.5 M), 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (0.0044 g, 0.0063 mmol) 및 THF (0.26 mL)로 충전된다. 반응 용기는 N2로 청소되고 혼합물은 60℃에서 16시간 동안 교반된다. 혼합물은 농축되고 1:1 EtOAc 및 CH2Cl2 내에 넣어 여과되고 실리카 (CH2Cl2에 녹인 1 내지 100% EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (18 mg, 67% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 454.6 [M+H]+, t R = 3.22분 (실시예 151과 동일한 화합물).
실시예
28
2,2-디메틸-
N
-[5-[6-(3-
메틸
-2-
피리딜
)
이미다조
[2,1-
f
]
피리다진
-2-일]-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
프로판아마이드
8 mL 바이알이 N-터르-부틸-5-(6-클로로이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (0.025 g, 0.063 mmol), 3-메틸-2-피리딜아연 브로마이드 (0.26 mL, 0.13 mmol, 0.5 M in THF), 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (0.0044 g, 0.0063 mmol) 및 THF (0.26 mL)로 충전된다. 반응 용기는 N2로 청소되고 혼합물은 60℃에서 16시간 동안 교반된다. 혼합물은 농축되고 1:1 EtOAc 및 CH2Cl2에 넣어 여과되고 실리카 (CH2Cl2에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (19 mg, 70% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 454.6 [M+H]+, t R = 3.06분 (실시예 152와 동일한 화합물).
실시예
29
N
-[5-(6-시아노
이미다조[2,1-
f
]피리다진
-2-일)-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-2,2-디메틸-
프로판아마이드
8 mL 바이알이 N-[5-(6-클로로이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-프로판아마이드 (0.059 g, 0.15 mmol), 구리 시아노아마이드 (0.035 g, 0.3 mmol), 및 4-메틸몰포린 (0.43 mL)으로 충전된다. 혼합물은 전자레인지에 넣어 215℃에서 4시간 동안 교반된 다음 Et2O, 포화된 수용성 NaHCO3으로 희석되고 이중상 혼합물은 여과된다. 유기층들이 수집되고 수용성 층은 Et2O로 두 번 이상 추출된다. 유기층들은 조합되고, 건조되고, 프렙 플레이트 TLC (1:1 Hex:EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (15 mg, 26% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 388.5 [M+H]+, t R = 2.56분 (실시예 173과 동일한 화합물).
실시예
30
2-[3-(2,2-
디메틸프로판오일아미노
)-4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
이미다조
[2,1-
f
]피
리다
진-6-
카복사마이드
8 mL 바이알이 N-[5-(6-시아노이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-프로판아마이드 (0.019 g, 0.05 mmol), EtOH-DMSO (1.2 mL, 5:1), NaOH (0.1 mL, 물에 녹인 1 M), 및 H2O2 (0.1 mL, 물에 녹인 30%)로 충전된다. 혼합물은 상온에서 2시간 동안 물 (4 mL)과 함께 교반되고, EtOAc (2 x) 및 CH2Cl2 (1 x)로 추출된다. 유기층들은 건조되고, 셀라이트 상에서 농축되고 실리카 (CH2Cl2에 녹인 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제되어 제목 화합물 (12 mg, 60% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 406.5 [M+H]+, t R = 2.12분 (실시예 180과 동일한 화합물).
실시예
31
6-
클로로
-2-[3-니트로-4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
이미다조
[1,2-
a
]피리딘
아세토니트릴 (3 ml)에 녹인 2-아미노-5-클로로피리딘 (0.064 g, 0.5 mmol) 및 2-브로모-1-[3-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (0.156 g, 0.5 mmol)의 용액이 100℃에서 18시간 동안 교반된다. 혼합물은 농축되고 실리카 (헥산에 녹인 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제되어 제목 화합물 (165 mg, 97% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 342.3 [M+H]+, t R = 2.86분.
실시예
32
6-
클로로
-2-[3-아미노-4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
이미다조
[1,2-
a
]피리딘
철 (0.140 g)이 6-클로로-2-[3-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘 (0.171 g), HOAc (0.230 mL) 및 EtOH-H2O (2 mL, 4:1)의 혼합물에 첨가된다. 혼합물은 80℃에서 2시간 동안 교반된 다음 식히고, 농축되고, 포화된 NaHCO3 수용성 용액 내에 넣어 EtOAc 및 CH2Cl2로 추출된다. 유기층들은 건조되고 농축되어 제목 화합물 (150 mg, 96% 수율)을 얻고, 이는 심화 정제 없이도 사용된다: LCMS m/z = 312.4 [M+H]+, t R = 1.96분.
실시예
33
N
-[5-(6-
클로로이미다조[1,2-
a
]피리딘
-2-일)-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-2,2-디메틸-
프로판아마이드
20 mL 바이알이 5-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.156 g, 0.5 mmol), 아세토니트릴 (4.12 mL) 및 피리딘 (0.081 mL)으로 충전된다. 혼합물은 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.123 mL, 0.001 mol)가 처가되고 80℃에서 20분 동안 교반된다. 용액은 농축되고, EtOAc (10 mL) 내에 넣어 HCl (10 mL, 1 M) 및 NaOH (10 mL, 1 M)로 한 번씩 세척된다. 유기층들은 건조되고 농축되고 실리카 (헥산에 녹은 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제되어 제목 화합물 (106 mg, 54% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 396.4 [M+H]+, t R = 2.54분 (실시예 81과 동일한 화합물).
실시예
34
6-
브로모
-2-[3-니트로-4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]이미다조[
1,2-
a
]피리딘
아세토니트릴 (3 mL)에 녹인 2-아미노-5-브로모피리딘 (0.259 g, 1.5 mmol) 및 2-브로모-1-[3-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (0.468 g, 1.5 mmol)의 교반된 혼합물은 100℃에서 18시간 동안 가열된다. 혼합물은 농축되어 제목 화합물 (618 mg)을 얻고, 이는 심화 정제 없이도 사용된다: LCMS m/z = 388.3 [M+H]+, t R = 2.94분.
실시예
35
6-
브로모
-2-[3-아미노-4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]이미다조[
1,2-
a
]피리딘
Fe (0.447 g)가 6-브로모-2-[3-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘 (0.618 g), HOAc (0.733 mL), 및 EtOH-H2O (10 mL, 4:1)의 혼합물에 첨가된다. 혼합물은 80℃에서 2시간 동안 교반된 다음 농축되고 포화된 수용성 NaHCO3 내에 넣어 EtOAc 및 CH2Cl2으로 추출된다. 유기층들은 건조되고 농축되어 제목 화합물 (463 mg)을 얻고, 이는 심화 정제 없이도 사용된다: LCMS m/z = 356.4 [M+H]+, t R = 2.04분.
실시예
36
N
-[5-(6-
브로모이미다조[1,2-
a
]피리딘
-2-일)-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-2,2-디메틸-
프로판아마이드
20 mL 바이알이 5-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.463 g, 0.0013 mol), 아세토니트릴 (7 mL) 및 피리딘 (0.210 mL)으로 충전된다. 혼합물은 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.320 mL, 2.6 mmol)가 첨가되고 80℃에서 20분 동안 교반된다. 용액은 농축되고 EtOAc (10 mL) 내에 넣어 HCl (10 mL, 1 M) 및 NaOH (10 mL, 1 M)으로 한 번씩 세척된다. 유기층들은 건조되고, 농축되고, 실리카 (헥산에 녹인 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제되어 제목 화합물 (212 mg, 37% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 440.4 [M+H]+, t R = 2.67분.
실시예
37
N
-[5-[6-(2-
플루오로페닐
)
이미다조
[1,2-
a
]피리딘-2-일]-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-2,2-디메틸-
프로판아마이드
8 mL 바이알이 N-[5-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-프로판아마이드 (0.044 g, 0.11 mol), (2-플루오로페닐)보론산 (콤비-블록사 (Combi-Blocks), 28 mg, 0.2 mmol), Na2CO3 (0.032 g, 0.3 mmol), 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (7 mg, 0.01 mmol) 및 이소프로판올-물 (1 mL, 3:1)로 충전된다. 반응 혼합물은 80℃에서 16시간 동안 교반된 다음 식히고, 농축되고, EtOAc 및 CH2Cl2 (1:1) 내에 넣어 여과되고, 설라이트 상에서 농축되고 실리카겔 크로마토그래피 (헥산에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (25.4 mg, 55% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 456.5 [M+H]+, tR = 2.69분 (실시예 83과 동일한 화합물).
실시예
38
N
-[5-[6-[2-
플루오로
-5-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
이미다조
[1,2-
a
]피리딘-2-일]-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-2,2-디메틸-
프로판아마이드
8 mL 바이알이 N-[5-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-프로판아마이드 (0.044 g, 0.11 mmol), 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (콤비-블록사, 42 mg, 0.2 mmol), Na2CO3 (0.032 g, 0.3 mmol), 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (7 mg, 0.01 mmol) 및 이소프로판올-물 (1 mL, 3:1)로 충전된다. 혼합물은 80℃에서 16시간 동안 교반된 다음 식히고, 농축되고, EtOAc 및 CH2Cl2 (1:1) 내에 넣어 여과되고, 셀라이트 상에서 농축되고 실리카겔 크로마토그래피 (헥산에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (29.9 mg, 57% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 524.5 [M+H]+, tR = 3.09분 (실시예 84와 동일한 화합물).
실시예
39
6-
클로로
-3-
메틸
-2-
페닐이미다조[1,2-
b
]피리다진
아세토니트릴 (50 mL)에 녹인 6-클로로피리다진-3-아민 (1.00 g, 7.71 mmol) 및 2-브로모-1-페닐프로판-1-온 (시그마-알드리치사, 1.54 g, 7.71 mmol)의 교반된 용액은 80℃에서 16시간 동안 가열된다. 혼합물은 건조 시까지 농축되고 크로마토그래피 (헥산 내지 EtOAc)를 통해 정제되어 제목 화합물 (1.52 g, 81%)을 황갈색의 고체로서 얻는다: Rf 0.52 (1:1 = EtOAc:헥산); LCMS (m/z) = 244.2, 246.3 [M+H]+, t R = 2.61분.
실시예
40
6-(4-(4-
플루오로벤질
)피페라진-1-일)-3-
메틸
-2-
페닐이미다조[1,2-
b
]피리다진
트리에틸아민 (13.0 mmole)을 포함하는 아세토니트릴 (50 mL)에 녹인 6-클로로-3-메틸-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진 (1.00 g, 4.35 mmol) 및 1-(4-플루오로벤질)피페라진 (시그마-알드리치사, 1.54 g, 4.35 mmol)의 용액이 전자레인지에서 180℃에서 5시간 동안 가열된다. 반응 혼합물은 건조 시까지 농축된 다음 크로마토그래피 (헥산 내지 EtOAc)를 통해 정제되어 제목 산물 (0.82 g, 81%)을 흰색이 아닌 고체로서 얻는다: Rf 0.30 (EtOAc); LCMS (m/z) = 402.4 [M+H]+, t R = 1.74분 (실시예 134와 동일한 화합물).
실시예
41
2-
브로모
-1-(3-
브로모
-4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)에탄온
수용성 HBr (물에 녹인 48%, 20 mL) 및 H2O (67 mL)에 녹인 3-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (매트릭스 사이언티픽사, 2.05 g, 10 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 NaNO2 (0.828 g)이 소량으로 15분 동안 첨가된다. 용액을 30분 동안 교반한 이후에, 혼합물은 수용성 HBr (물에서 48%, 40 mL) 및 H2O (100 mL)에 녹은 CuBr (2.5 g)의 용액에 한 방울씩 첨가된다. 혼합물은 75℃에서 2시간 동안, 다음으로 상온에서 16시간 동안 교반된다. 혼합물은 pH를 10 초과로 올리도록 20% NaOH가 처리된 다음 셀라이트를 통해 여과된다. 그 결과 얻은 용액은 6 M HCl로 pH 1로 산성화되고 디클로로메탄으로 추출된다 (3 x 100 mL). 유기층들은 수집되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (2.30 g, 85.5% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 269.1, 271.1 [M+H]+.
티오닐 클로라이드에 녹인 미완성 산의 혼합물 (2.0 g, 7.43 mmol)은 16시간 동안 환류된다. 혼합물은 감압 하에서 농축되어 디클로로메탄 (50 mL)에 넣은 노란색 오일을 얻고 트리메틸시릴 디아조메탄 (18.5 mL, 헥산에서 2 M)이 첨가된다. 반응은 상온에서 4시간 동안 교반되고, 0℃로 식히고, HBr/HOAc (5.25 mL, 아세트산에서 33% HBr)가 느리게 첨가된다 (기체 형성). 첨가가 끝난 이후에, 혼합물은 0℃에서 20분 동안 교반된 다음, 감압 하에서 농축되어 오렌지색 오일로서 제목 화합물 (2.48 g, 96%)을 얻고, 이는 심화 정제 없이도 사용된다.
실시예
42
2-(3-
브로모
-4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-6-
클로로이미다조[1,2-
b
]피리다진
아세토니트릴 (100 mL)에 녹인 5-클로로피라진-2-아민 (0.928 g, 7.1 mmol) 및 2-브로모-1-[3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (2.48 g, 7.1 mmol)이 80℃에서 18시간 동안 가열된다. 혼합물은 셀라이트 상에서 농축되고 실리카겔 크로마토그래피 (헥산에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (1.63 g, 61% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 376.1, 378.1 [M+H]+; t R = 3.19분 (실시예 203과 동일한 화합물).
실시예
43
2-(3-
브로모
-4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-6-
에톡시이미다조[1,2-
b
]피리다진
NaOEt (EtOH에서 21%, 2.97 mL)가 TNF (50 mL)에 넣은 2-[3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-클로로-이미다조[2,1-f]피리다진 (1.5 g, 3.98 mmol)에 첨가된다. 혼합물은 50℃에서 4시간 동안 교반된 다음 THF 용액이 셀라이트 상에서 농축되고 실리카겔 크로마토그래피 (헥산에 녹은 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (1.36 g, 88.8% 수율)을 얻는다: LCMS (m/z) = 386.3, 388.3 [M+H]+, t R = 3.34분 (실시예 204와 동일한 화합물).
실시예
44
5-(6-
에톡시이미다조[2,1-f]피리다진
-2-일)-2-(
트리플루오로메틸
)
벤조니트릴
4-메틸몰포린 (2.0 mL)에 녹인 2-[3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-에톡시-이미다조[2,1-f]피리다진 (0.050 g, 0.129 mmol) 및 CuCN (0.058 g)의 혼합물이 전자레인지로 200℃에서 10분 동안 가열된다. 혼합물은 MeOH (10 mL)로 희석되고 고체들은 여과에 의해 제거된다. 미완성 용액은 MeOH를 제거하도록 농축된다. 물 (50 mL)이 첨가되고 고체 침전물이 수집된다. 미완성 산물은 실리카겔 크로마토그래피 (헥산에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제되고 제목 화합물 (0.03 g, 71% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 333.3 [M+H]+.
실시예
45
5-(6-
에톡시이미다조[2,1-
f
]피리다진
-2-일)-2-(
트리플루오로메틸
)벤조산
5-(6-에톡시이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.030 g) 및 NaOH (2 mL, 10 N)의 혼합물이 48시간 동안 환류된다. 반응 혼합물은 식히고 Et2O로 추출된다 (2 x 2 mL). pH는 1로 낮춰지고 EtOAc로 추출된다 (2 x 3 mL). 유기층들이 수집되고, 건조되고 농축되어 제목 화합물 (0.03 g, 99% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 352.3 [M+H]+.
실시예
46
N
-
터르
-부틸-5-(6-
에톡시이미다조[2,1-
f
]피리다진
-2-일)-2-(
트리플루오로메틸
)
벤즈아마이드
8 mL 바이알이 아세토니트릴 (0.5 mL), 5-(6-에톡시이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.035 g, 0.0001 mol), 터르-부틸아민 (0.016 mL), 트리에틸아민 (0.055 mL), 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스피포니움 헥사플루오로포스페이트 (0.088 g)로 충전된다. 혼합물은 교반되고 80℃에서 16시간 동안 가열되고, 식히고, 셀라이트 상에서 농축되고, 실리카 (헥산에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (0.011 g, 28% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 407.5 [M+H]+, t R = 2.74분 (실시예 211과 동일한 화합물)
실시예
47
5-(6-
에톡시이미다조[1,2-
b
]피리다진
-2-일)-2-(
트리플루오로메틸
)벤젠-1-
술포닐클로라이드
농축된 HCl (6 mL)에 넣은 5-(6-에톡시이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.00 g, 3.10 mmol)의 교반된 용액에 -10℃에서 물 (3 mL)에 넣은 소듐 나이트라이드의 용액 (3.41 mmol)이 한 방울씩 첨가되고 반응 혼합물은 -10℃에서 30분 동안 교반된다. 다음으로 본 혼합물은 CuCl (1.55 mmol)을 포함하는 SO2/AcOH (~0.2 g/mL, 50 mL)의 용액에 0℃에서 소량으로 첨가된다. 반응은 상온으로 보온되도록 허용되고 추가 1시간 동안 교반된다. 혼합물은 얼음물 (400 mL)에 부어지고 침전물이 여과에 의해 수집되고 얼음물로 세척되고 (3 x 25 mL), 진공 하에서 건조되어 1.02 g (81%)의 제목 화합물을 녹색 고체로서 얻는다. 산물은 심화 정제 없이도 사용된다.
실시예
48
N
-고리프로필-5-(6-
에톡시이미다조[1,2-
b
]피리다진
-2-일)-2-(
트리플루오로메틸
)
벤젠술폰아마이드
아세토니트릴 (1 mL)에 넣은 고리프로판아민 (0.025 mL, 0.369 mmol)의 용액에 5-(6-에톡시이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (0.123 mmol)가 첨가된다. 혼합물은 60℃에서 12시간 동안 교반된다. 혼합물은 건조 시까지 농축된 다음 헥산 내지 EtOAc의 구배를 사용한 크로마토그래피를 통해 정제되어 0.035 g (67%)의 제목 화합물을 흰색 고체로서 얻는다: LCMS (m/z) = 427.4 [M+H]+, t R = 2.76분 (실시예 212와 동일한 화합물).
실시예
49
6-
에톡시
-2-(3-(피리딘-2-일)-4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
이미다조
[1,2-
b
]
피리다진
피리딘-2-일아연(Ⅱ)브로마이드 (0.323 mmol)을 포함하는 TNF (0.647 mL)에 녹인 2-(3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6-에톡시이미다조[1,2-b]피리다진 (0.025 g, 0.0647 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (0.0194 mmol)이 첨가된다. 혼합물은 60℃에서 12시간 동안 가열된 다음 식히고, 포화된 수용성 NaHCO3 (1 mL)으로 동결되고, CH2Cl2로 추출된다 (3 x 3 mL). 유기층이 수집되고 건조 시까지 농축된다. 미완성 산물은 CH2Cl2 : EtOAc : 메탄올 (1:1:0.1)을 사용하는 제조용 TLC에 의해 정제되어 0.0022 g (9%)의 제목 화합물을 흰색 고체로서 얻는다: Rf 0.35 (1:1 EtOAc:헥산); LCMS (m/z) = 385.4 [M+H]+, t R = 2.69분 (실시예 218와 동일한 화합물).
실시예
50
1-(4-
메틸
-3-
니트로페닐
)프로판-1-온
0℃에서 증발되는 질산 용액 (100 mL)에 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 1-p-토릴프로판-1-온 (시그마-알드리치사, 121 mmol)가 한 방울씩 첨가된다. 반응 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반된 다음 과다한 얼음물 내로 부어진다. 혼합물은 냉동기에서 하룻 밤 동안 두고 침전물을 여과에 의해 수집하고, 얼음룽로 세척하고 CH2Cl2에 넣어둔다. 유기 용액은 포화된 수용성 NaHCO3 (100 mL)으로 세척되고, 유기층은 수집되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 건조 시까지 농축된다. 미완성 산물은 크로마토그래피 (헥산 내지 EtOAc)를 통해 정제되어 제목 화합물 (14.8 g, 63%)을 연한 노란색 고체로서 얻는다: Rf 0.5 (1:4 = EtOAc:헥산).
실시예
51
2-
브로모
-1-(4-
메틸
-3-
니트로페닐
)프로판-1-온
CH2Cl2 (200 mL)에 넣은 1-(4-메틸-3-니트로페닐)프로판-1-온 (6.6 g, 34.1 mmol)의 용액에 브로민 (34.1 mmol)이한 방울씩 20분 동안 첨가된다. 반응은 4시간 동안 상온에서 교반된 다음, 포화된 수용성 NaHCO3 (100 mL)으로 세척되고, 유기층은 수집되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 건조 시까지 농축되어 9.0 g (97%)의 제목 화합물을 오렌지색 오일로서 얻는다: Rf 0.53 (1:1 = CH2Cl2:헥산).
실시예
52
6-
클로로
-3-
메틸
-2-(4-
메틸
-3-
니트로페닐
)
이미다조
[1,2-
b
]
피리다진
아세토니트릴 (100 mL)에 넣은 6-클로로피리다진-3-아민 (2.38 g, 18.3 mmol) 및 2-브로모-1-(4-메틸-3-니트로페닐)프로판-1-온 (5.0 g, 18.3 mmol)의 교반된 용액이 80℃에서 16시간 동안 가열된다. 혼합물은 건조 시까지 농축된 다음 실리카 크로마토그래피 (헥산 내지 EtOAc)를 통해 정제되어 제목 화합물 (3.2 g, 57%)을 연한 노란색 고체로서 얻는다: Rf 0.30 (CH2Cl2); LCMS (m/z) = 303.3, 305.2 [M+H]+, t R = 2.84분.
실시예
53
5-(6- 클로로 -3- 메틸이미다조[1,2- b ]피리다진 -2-일)-2- 메틸아닐린
AcOH (39.6 mmol)을 포함하는 에탄올 (100 mL) 및 물 (25 mL)에 넣은 6-클로로-3-메틸-2-(4-메틸-3-니트로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진 (2.00 g, 6.60 mmol)의 혼합물에 철 (1.84 g, 33.0 mmol)이 첨가된다. 혼합물은 80℃에서 6시간 동안 가열된 다음 식히고, 감압 하에서 농축되고, 또한 포화된 수용성 NaHCO3 (100 mL)가 첨가된다. 혼합물은 EtOAc로 추출된다 (3 x 50 mL). 유기층은 수집되고, Na2SO4 위에서 건조되고 건조 시까지 농축된다. 미완성 산물은 크로마토그래피 (헥산 내지 EtOAc)를 통해 정제되고 제목 화합물 (1.45 g, 80%)을 노란색 고체로서 얻는다: Rf 0.52 (EtOAc); LCMS (m/z) = 273.3, 275.3 [M+H]+, t R = 1.79분.
실시예
54
N
-(5-(6-
클로로
-3-
메틸이미다조[1,2-
b
]피리다진
-2-일)-2-메틸페닐)
피발아마이드
아세토니트릴 (100 mL) 및 피리딘 (15.3 mmol)에 넣은 5-(6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸아닐린 (1.40 g, 5.13 mmol)의 용액에 트리메틸아세틸클로라이드 (5.38 mmol)가 첨가된다. 혼합물은 상온에서 4시간 동안 교반된다. 반응 혼합물은 건조 시까지 농축된 다음 헥산 내지 EtOAc의 구배를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제되어 제목 화합물 (1.25 g, 68%)을 노란색 고체로서 얻는다: Rf 0.24 (1:1 EtOAc:헥산); LCMS (m/z) = 357.4 [M+H]+, t R = 2.51분 (실시예 311과 동일한 화합물).
실시예
55
N
-(5-(6-(2-
플루오로페닐
)-3-
메틸이미다조[1,2-
b
]피리다진
-2-일)-2-
메틸페닐
)
피발아마이드
N-(5-(6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드 (0.100 g, 0.280 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (0.420 mmol), Na2CO3 (0.840 mmol), 2-프로판올 (9 mL) 및 N2로 탈기체화 (5분) 되었던 물 (3 mL)의 혼합물에 PdCl2(PPh3)2 (0.0280)가 첨가된다. 혼합물은 80℃에서 12시간 동안 가열되고, 포화된 수용성 NaHCO3 (50 mL)으로 희석되고 EtOAc로 추출된다 (3 x 25 mL). 유기층은 수집되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고 건조 시까지 농축된다. 미완성 산물은 헥산 내지 EtOAc의 구배를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제되어 제목 화합물 (0.073 g, 62%)을 노란색 고체로서 얻는다: Rf 0.29 (1:1 = EtOAc:헥산); LCMS (m/z) = 417.5 [M+H]+, t R = 2.71분 (실시예 312와 동일한 화합물).
실시예
56
6-(2-
플루오로페닐
)
피리다진
-3-아민
2-프로판올 (150 mL) 및 N2로 탈기체화 (5분) 되었던 물 (50 mL)에 넣은 6-클로로피리다진-3-아민 (3.00 g, 23.1 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (34.7 mmol), Na2CO3 (69.3 mmol)의 혼합물에 PdCl2(PPh3)2 (1.15 mmol)가 첨가된다. 혼합물은 80℃에서 12시간 동안 가열되고, 감압 하에서 농축되고, 포화된 수용성 NaHCO3 (100 mL)이 첨가되고 EtOAc로 추출된다 (3 x 100 mL). 유기층은 수집되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 건조 시까지 농축된다. 미완성 산물은 CH2Cl2 내지 70% CH2Cl2:EtOAc:메탄올 (1:1:0.1)의 구배를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제되어 제목 화합물 (3.82 g, 87%)을 흰색 고체로서 얻는다: Rf 0.37 (1:1:0.1 = CH2Cl2:EtOAc:메탄올); LCMS (m/z) = 190.2 [M+H]+, t R = 0.44분.
실시예
57
2-(4-
브로모
-3-
니트로페닐
)-6-(2-
플루오로페닐
)
이미다조
[1,2-
b
]
피리다진
아세토니트릴 (100 mL)에 넣은 6-(2-플루오로페닐)피리다진-3-아민 (2.22 g, 11.7 mmol) 및 2-브로모-1-(4-브로모-3-니트로페닐)에탄온 (3.78 g, 11.7 mmol)의 교반된 용액이 80℃에서 12시간 동안 가열된다. 혼합물은 건조 시까지 농축된 다음 CH2Cl2을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제되어 제목 화합물 (1.83 g, 37%)을 노란색 고체로서 얻는다: Rf 0.46 (CH2Cl2); LCMS (m/z) = 413.3, 415.3 [M+H]+, t R = 3.19분.
실시예
58
6-(2-
플루오로페닐
)-2-(3-니트로-4-((
트리메틸시릴
)
에티닐
)
페닐
)
이미다조
[1,2-
b
]피
리
다진
트리에틸아민 (6.05 mmol)을 포함하는 TNF (50 mL)에 넣은 2-(4-브로모-3-니트로페닐)-6-(2-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진 (0.500 g, 1.21 mmol), 에티닐트리메틸실란 (2.42 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.0242 mmol)의 혼합물에 Cu(I) (0.0242 mmol)가 첨가된다. 혼합물은 N2 (5분)로 탈기체화된 다음 60℃에서 12시간 동안 가열된다. 혼합물은 여과되고, 이어서 EtOAC로 세척되고, 여과물이 수집되고, 감압 하에서 농축되고, 또한 미완성 산물은 CH2Cl2를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제되어 제목 화합물 (0.425 g, 81%)을 노란색 고체로서 얻는다: Rf 0.56 (CH2Cl2); LCMS (m/z) = 431.4 [M+H]+, t R = 3.86분.
실시예
59
2-(4-
에티닐
-3-
니트로페닐
)-6-(2-
플루오로페닐
)
이미다조
[1,2-
b
]
피리다진
물 (0.031 mL)에 넣은 촉매성 세슘 카보네이트 (0.101 mmol)을 포함하는 아세토니트릴 (100 mL)에 녹은 6-(2-플루오로페닐)-2-(3-니트로-4-((트리메틸시릴)에티닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진 (0.250 g, 0.58 mmol)의 교반된 혼합물은 60℃에서 4시간 동안 가열된다. 혼합물은 건조 시까지 농축된 다음 CH2Cl2를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제되어 제목 화합물 (0.170 g, 82%)을 노란색 고체로서 얻는다: Rf 0.40 (CH2Cl2); LCMS (m/z) = 359.4 [M+H]+, t R = 3.02분.
실시예
60
2-
에티닐
-5-(6-(2-
플루오로페닐
)
이미다조
[1,2-
b
]
피리다진
-2-일)아닐린
AcOH (0.834 mmol)을 포함하는 에탄올 (3 mL) 및 물 (1 mL)에 넣은 2-(4-에티닐-3-니트로페닐)-6-(2-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진 (0.050 g, 0.139 mmol)의 용액에 철 (0.038 g, 0.695 mmol)이 첨가된다. 혼합물은 교반되고 80℃에서 2시간 동안 가열된 다음, 감압 하에서 농축되고, 또한 포화된 수용성 NaHCO3 (20 mL)가 첨가된다. 혼합물은 EtOAc로 추출된다 (3 x 20 mL). 유기층은 수집되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 건조 시까지 농축된다 미완성 산물은 헥산 내지 EtOAc의 구배를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제되어 제목 화합물 (0.033 g, 73%)을 노란색 고체로서 얻는다: Rf 0.30 (1:1 = EtOAc:헥산); LCMS (m/z) = 329.4 [M+H]+, t R = 2.65분 (실시예 320과 동일한 화합물).
실시예
61
N
-(2-
에티닐
-5-(6-(2-
플루오로페닐
)
이미다조
[1,2-
b
]
피리다진
-2-일)
페닐
)
피발아마이드
피리딘 (0.273 mmol)을 포함하는 아세토니트릴 (1 mL)에 넣은 2-에티닐-5-(6-(2-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아닐린 (0.030 g, 0.0913 mmol)의 용액에 트리메틸아세틸클로라이드 (0.0958 mmol)가 첨가된다. 혼합물은 상온에서 4시간 동안 교반된 다음 건조 시까지 농축되고, 잔여물은 실리카 크로마토그래피 (헥산 내지 EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (0.029 g, 78%)을 노란색 고체로서 얻는다: Rf 0.58 (1:1 = EtOAc:헥산); LCMS (m/z) = 413.5 [M+H]+, t R = 3.19분 (실시예 321과 동일한 화합물).
실시예
62
디에틸
2-(5-
브로모
-3-
니트로피리딘
-2-일)
말로네이트
DMF (60 mL)에 넣은 NaH (3.36 g, 60% 미네랄오일, 84.2 mmol)의 혼합물에 0℃에서 디에틸말로네이트 (84.2 mmol)가 한 방울씩 첨가된다. 혼합물은 상온으로 20분 동안 보온을 허용한 다음 0℃로 식힌다. DMF (20 mL)에 넣은 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (콤비-블록사, 42.1 mmol)가 느리게 첨가된고 반응은 상온으로 보온을 허용하고 이어서 40℃에서 3시간 동안 가열된다. 반응은 물에 녹은 (1 M, 100 mL) AcOH로 동결되고 CH2Cl2로 추출된다 (3 x 200 mL). 유기층은 수집되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 건조 시까지 농축된다. 미완성 산물은 CH2Cl2를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제되어 12.8 g (84%)의 제목 화합물을 오일로서 얻는다: Rf 0.65 (CH2Cl2); LCMS (m/z) = 361.3, 363.3 [M+H]+, t R = 2.59분.
실시예
63
5-
브로모
-2-
메틸
-3-
니트로피리딘
HCl (물에서 7 N, 200 mL)에 넣은 디에틸 2-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)말로네이트 (12.5 g, 34.6 mmol)의 교반된 혼합물이 18시간 동안 환류에서 가열된다. 혼합물은 상온으로 식히고 H2Cl2로 추출된다 (3 x 200 mL). 유기층은 수집되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 건조 시까지 농축된다. 미완성 산물은 CH2Cl2를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제되어 제목 화합물 (5.8 g, 84%)을 노란색 고체로서 얻는다: Rf 0.67 (CH2Cl2); LCMS (m/z) = 217.1, 219.2 [M+H]+, t R = 2.01분.
실시예
64
2-
메틸
-3-니트로-5-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)피리딘
1,4-디옥산 (5 mL)에 넣은 5-브로모-2-메틸-3-니트로피리딘 (0.50 g, 0.230 mmol), 비스-(피나콜라타)디보론 (2.30 mmol), 포타슘 아세테이트 (4.60 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)2Cl2 (0.0194 mmol)가 첨가된다. 혼합물은 전자레인지로 100℃에서 90분 동안 가열되고, 식히고, 건조 시까지 농축되고, 또한 미완성 산물은 크로마토그래피 (헥산 내지 EtOAc)를 통해 정제되어 0.402 g (66%)의 제목 산물을 노란색 고체로서 얻는다: LCMS (m/z)(보론산) = 183.2 [M+H]+, t R = 0.69분.
실시예
65
메틸
2-(3-(2-
플루오로페닐
)-6-
이미노피리다진
-1(6
H
)-일)아세테이트
하이드로브로마이드
아세토니트릴 (15 mL)에 넣은 6-(2-플루오로페닐)피리다진-3-아민 (0.500 g, 2.64 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트 (2.90 mmol)의 교반된 용액은 80℃에서 4시간 동안 가열된다. 혼합물은 0℃로 식히고, 침전물은 여과에 의해 수집되고, 차가운 아세토니트릴로 세척되어 (2 x 10 mL) 제목 화합물 (0.693 g, 76%)을 흰색 고체로서 얻는다: LCMS (m/z) = 262.3 [M+H]+, t R = 0.47분.
실시예
66
2-
클로로
-6-(2-
플루오로페닐
)
이미다조
[1,2-
b
]
피리다진
클로로벤젠 (20 mL)에 넣은 메틸 2-(3-(2-플루오로페닐)-6-이미노피리다진-1(6H)-일)아세테이트 하이드로브로마이드 (0.5 g, 1.46 mmol)의 용액에 POCl3 (7.30 mmol)이 첨가된다. 반응 혼합물은 120℃에서 4시간 동안 가열되고, 식히고, 감압 하에서 건조 시까지 농축되고, 또한 포화된 수용성 NaHCO3 (25 mL)가 첨가된다. 혼합물은 CH2Cl2로 추출된다 (3 x 20 mL). 유기층은 수집되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 건조 시까지 농축된다. 미완성 산물은 실리카 크로마토그래피 (헥산 내지 EtOAc)를 통해 정제되어 제목 화합물 (0.309 g, 85%)을 희색 고체로서 얻는다: Rf 0.39 (1:4 = EtOAc:헥산); LCMS (m/z) = 248.2, 250.2 [M+H]+, t R = 2.51분.
실시예
67
6-(2-
플루오로페닐
)-2-(6-
메틸
-5-
니트로피리딘
-3-일)
이미다조
[1,2-
b
]
피리다진
2-프로판올 (3.75 mL) 및 N2로 탈기체화 (5분) 되었던 물 (1.25 mL)에 넣은 2-클로로-6-(2-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진 (0.100 g, 0.403 mmol), 2-메틸-3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 (0.605 mmol), Na2CO3 (2.01 mmol)의 혼합물에 PdCl2(PPh3)2 (0.0403 mmol)가 첨가된다. 혼합물은 80℃에서 12시간 동안 가열된 다음 식히고, 감압 하에서 농축되고, 포화된 수용성 NaHCO3 (20 mL)가 첨가되고, EtOAc로 추출된다 (3 x 20 mL). 유기층은 수집되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 건조 시까지 농축된다. 미완성 산물은 크로마토그래피 (헥산 내지 EtOAc)를 통해 정제되어 제목 화합물 (0.016 g, 11%) 을 흰색 고체로서 얻는다: Rf 0.38 (1:1 = EtOAc:헥산); LCMS (m/z) = 350.3 [M+H]+, t R = 2.71.
실시예
68
N
-(5-(6-(2-
플루오로페닐
)
이미다조
[1,2-
b
]
피리다진
-2-일)-2-
메틸피리딘
-3-일)
피발아마이드
AcOH (0.274 mmol)을 포함하는 에탄올 (3 mL) 및 물 (1 mL)에 넣은 6-(2-플루오로페닐)-2-(6-메틸-5-니트로피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (0.016 g, 0.0458 mmol)의 용액에 철 (0.013 g, 0.229 mmol)이 첨가된다. 혼합물은 80℃에서 2시간 동안 가열된다. 혼합물은 감압 하에서 농축되고, 포화된 수용성 NaHCO3 (10 mL)가 첨가된다. 혼합물은 EtOAc (20 mL)로 추출된다. 유기층은 수집되고 건조 시까지 농축된다. 미가공 아민은 피리딘 (0.137 mmol)을 포함하는 아세토니트릴 (3 mL)에 넣는다. 본 용액에 트리메틸아세틸클로라이드 (0.0503 mmol)가 첨가된다. 혼합물은 상온에서 4시간 동안 교반되고, 건조 시까지 농축된 다음 CH2Cl2 내지 CH2Cl2:EtOAc:메탄올 (1:1:0.1)의 구배를 사용하는 크로마토그래피를 통해 정제되어 제목 화합물 (0.008 g, 44%)을 연한 노란색 고체로서 얻는다: Rf 0.34 (1:1:0.1 = CH2Cl2:EtOAc:메탄올); LCMS (m/z) = 404.4 [M+H]+, t R = 2.11분 (실시예 390과 동일한 화합물).
실시예
69
2-
브로모
-1-(4-
메틸
-3-니트로-
페닐
)
에탄온
CH2Cl2 (269 mL)에 넣은 1-(4-메틸-3-니트로-페닐)에탄온 (시그마-알드리치사, 25.08 g, 0.14 mol)의 용액은 0℃로 식힌다. 이것에 브로민 (7.17 mL, 0.14 mol)이 0℃에서 교반하면서 첨가된다. 반응 혼합물은 느리게 보온을 허용하고 전부 90분 동안 진행된다. 얼음물 (500 mL)이 첨가되고, 유기물들이 수집되고, 수용성 층은 CH2Cl2로 추출된다 (2 x 250 mL). 유기층들은 조합되고, 물로 세척되고, Na2SO4로 건조되고, 농축되어 제목 화합물 (36.1 g, 99% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 258.3, 260.2 [M+H]+, t R = 2.39분.
실시예
70
6-
클로로
-2-(4-
메틸
-3-니트로-
페닐
)
이미다조
[2,1-
f
]
피리다진
아세토니트릴 (219 mL)에 넣은 6-클로로피리다진-3-아민 (18.4 g, 0.14 mol) 및 2-브로모-1-(4-메틸-3-니트로-페닐)에탄온 (36.13 g, 0.14 mol)의 교반된 용액은 환류에서 18시간 동안 가열된다. 혼합물은 물 (500 mL)로 희석되고, 상온에서 1시간 동안 교반되고, 또한 고체들은 여과에 의해 수집되어 제목 화합물 (35.65 g, 88% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 289.4 [M+H]+, t R = 2.65분.
실시예
71
5-(6-
클로로이미다조[2,1-
f
]피리다진
-2-일)-2-
메틸
-아닐린
철 (1.34 g)이 6-클로로-2-(4-메틸-3-니트로-페닐)이미다조[2,1-f]피리다진 (1.15 g, 0.004 mol) 및 EtOH-AcOH (120 mL, 2:1)의 혼합물에 첨가된다. 혼합물은 80℃에서 2시간 동안 교반되고 상온으로 식히고, EtOAc로 세척된 셀라이트를 통해 여과되고, 농축된다. 오일성 잔여물은 EtOAc (500 mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 (200 mL)로 한 번 세척된다. 유기층은 건조되고, 농축되어 제목 화합물 (0.85 g, 82%)을 얻고, 이는 심화 정제 없이도 사용된다: LCMS m/z = 259.4 [M+H]+, t R = 1.64분.
실시예
72
N
-[5-(6-
클로로이미다조[2,1-
f
]피리다진
-2-일)-2-
메틸
-
페닐
]-2,2-디메틸-
프로판아마이드
40 mL 바이알이 5-(6-클로로이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-메틸-아닐린 (0.85 g, 3.28 mmol), 아세토니트릴 (14 mL) 및 피리딘 (0.450 mL)으로 충전된다. 혼합물은 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.628 mL, 0.0051 mol)가 첨가되고 80℃에서 20분 동안 교반된다. 혼합물은 농축되고, EtOAc (35 mL)에 넣고, HCl (20 mL, 1 M), 다음으로 NaOH (20 mL, 1 M)로 한 번씩 세척된다. 유기층은 건조되고, 농축되고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산에 녹인 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제되어 제목 화합물 (1.05 g, 94% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 343.5 [M+H]+, tR = 2.39분 (실시예 118과 동일한 화합물).
실시예
73
2,2-디메틸-
N
-[2-
메틸
-5-[6-[2-(
트리플루오로메틸
)-3-
피리딜
]
이미다조
[2,1-
f
]피
리다
진-2-일]
페닐
]
프로판아마이드
8 mL 바이알이 N-[5-(6-클로로이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-메틸-페닐]-2,2-디메틸-프로판아마이드 (0.034 g, 0.0001 mol), [2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]보론산 (콤비-블록사, 0.038 g), 비스(트리페닐포스파인)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (0.007 g), Na2CO3 (0.032 g), 및 이소프로판올-물 (1 mL, 3:1)로 충전된다. 혼합물은 80℃에서 16시간 동안 가열된다. 혼합물은 농축되고, EtOAc 및 CH2Cl2 (1:1)에 넣고, 여과되고, 셀라이트 상에서 농축되고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (0.015 g, 33% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 454.6 [M+H]+, tR = 2.52분 (실시예 284와 동일한 화합물).
실시예
74
2,2-디메틸-
N
-[2-
메틸
-5-[6-(3-
메틸아미노피롤리딘
-1-일)
이미다조
[2,1-
f
]
피리다진
-2-일]
페닐
]
프로판아마이드
전자레인지용 작은 바이알이 부탄올 (0.183 mL), 디이소프로필에틸아민 (0.122 mL, 0.7 mmol), N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.050 g, 0.5 mmol), 및 N-[5-(6-클로로이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-메틸-페닐]-2,2-디메틸-프로판아마이드 (0.0397 g, 0.1 mmol)로 충전된다. 바이알은 밀봉되고 180℃에서 30분 동안 전자레인지로 가열된다. 혼합물은 농축되고, DMSO을 넣고, 구배 (15% B : 85% A 내지 100% B, 여기에서 용매 A = 95% 물, 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA; 용매 B = 90% 아세토니트릴, 10% 물 및 0.1% TFA)를 가진 역상 제조용 HPLC 상에서 정제되어 제목 화합물 (0.006 g, 15% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 407.6 [M+H]+, tR = 1.32분 (실시예 360와 동일한 화합물).
실시예
75
[4-(
트리플루오로메틸
)-3-
피리딜
]
보론산
무수 THF (9 mL)에 넣은 n-부틸리튬 (헥산에서 2.5 M, 2 mL)이 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (매트릭스 사이언티픽사, 1 g, 0.022 mol) 및 트리이소프로필보레이트 (1.25 mL)의 혼합물로 78℃에서 질소 하에 첨가된다. 반응 혼합물은 상온으로 점차적으로 보온되기 이전에 -78℃에서 3.5시간 동안 교반된다. 반응은 물 (9 mL)로 동결된다. 유기용매는 감압 하에서 제거된다. 그 결과 얻은 수용성 상은 NaOH (10 N)로 처리되어 pH 10로 되고, 디에틸 에테르로 세척되고 (1 x 8 mL), 수용성 상은 아세트산을 사용하여 pH 5로 산성화된다. 용액은 EtOAc로 추출되고 (1 x 25 mL), 유기층은 건조되고, 건조 시까지 증발되어 제목 화합물 (0.150 g, 15% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 192.2 [M+H]+, tR = 0.36분.
실시예
76
2,2-디메틸-
N
-[2-
메틸
-5-[6-[4-(
트리플루오로메틸
)-3-
피리딜
]
이미다조
[2,1-
f
]피
리다
진-2-일]
페닐
]
프로판아마이드
8 mL 바이알이 N-[5-(6-클로로이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-메틸-페닐]-2,2-디메틸-프로판아마이드 (0.034 g, 0.1 mmol), [4-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]보론산 (0.038 g), 비스(트리페닐포스파인)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (7 mg), Na2CO3 (0.032 g), 및 이소프로판올-물 (1 mL, 3:1)로 충전된다. 혼합물은 80℃에서 16시간 동안 가열되고, 식히고, 농축되고, 1:1 EtOAc 및 CH2Cl2에 넣고, 여과되고, 셀라이트 상에 농축되고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산에 녹인 10 내지 100% EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (0.011 g, 25% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 454.5 [M+H]+, t R = 2.47분 (실시예 364와 동일한 화합물).
실시예
77
6-
클로로
-2-[3-니트로-4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
이미다조
[1,2-
a
]피라진
아세토니트릴 (15 mL)에 녹은 5-클로로피라진-2-아민 (0.336 g, 2.6 mmol) 및 2-브로모-1-[3-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (0.811 g, 2.6 mmol)의 용액이 100℃에서 18시간 동안 교반된다. 혼합물은 농축되어 제목 화합물 (890 mg)을 얻고, 이는 심화 정제 없이도 사용된다: LCMS m/z = 343.3 [M+H]+, t R = 2.65분.
실시예
78
5-(6-
클로로이미다조[1,2-
a
]피라진
-2-일)-2-(
트리플루오로메틸
)아닐린
철 (0.726 g)이 6-클로로-2-[3-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진 (0.891 g), HOAc (1.19 mL), 및 EtOH-H2O (10 mL, 4:1)의 혼합물에 첨가된다. 혼합물은 80℃에서 2시간 동안 교반되고, 식히고, 농축되고, 포화된 수용성 NaHCO3 내에 넣고, EtOAc 및 CH2Cl2로 추출된다. 유기층은 건조되고, 농축되어 제목 화합물 (813 mg)을 얻고, 이는 심화 정제 없이도 사용된다: LCMS m/z = 313.4 [M+H]+, t R = 2.29분.
실시예
79
N
-[5-(6-
클로로이미다조[1,2-
a
]피라진
-2-일)-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-2,2-디메틸-
프로판아마이드
20 mL 바이알이 5-(6-클로로이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.813 g, 2.6 mmol), 아세토니트릴 (14 mL) 및 피리딘 (0.420 mL)으로 충전된다. 혼합물은 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.640 mL, 5.2 mmol)가 첨가되고 80℃에서 20분 동안 교반된다. 아세토니트릴 용액은 셀라이트 상에서 농축되고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (256 mg, 25% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 397.5 [M+H]+, tR = 2.62 분 (실시예 85와 동일한 화합물).
실시예
80
N
-[5-[6-(2-
플루오로페닐
)
이미다조
[1,2-
a
]피라진-2-일]-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-2,2-디메틸-
프로판아마이드
8 mL 바이알이 N-[5-(6-클로로이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-프로판아마이드 (0.0516 g, 0.13 mmol), 2-플루오로페닐보론산 (콤비-블록사, 32 mg, 0.26 mmol), Na2CO3 (0.0413 g, 0.39 mmol), 비스(트리페닐포스파일)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 (0.009 g, 0.01 mmol), 및 이소프로판올-물 (1 mL, 3:1)로 충전된다. 혼합물은 70℃에서 16시간 동안 교반된다. 반응 혼합물은 농축되고, EtOAc 및 CH2Cl2 (1:1) 내에 넣고. 제조용 플레이트 TLC (1:1 = 헥산:EtoAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (6 mg, 10% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 457.5 [M+H]+, tR = 3.06분 (실시예 86과 동일한 화합물).
다음의 화합물들은 출발 물질들이 원하는 산물을 제공하는 데 필요한 변형들과 함께 필수적으로 상기에 설명된 공정들 및 실시예들에 따라 제조된다.
실시예
484
2-(4-
메틸
-3-
피발아미도페닐
)
이미다조
[1,2-
b
]
피리다진
-6-
일보론산
디옥산 (153 mL)에 넣은 N-[5-(6-클로로이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-메틸-페닐]-2,2-디메틸-프로판아마이드 (15.43 g 0.045 mol), 비스(피나콜라타)디보론 (17.14 g, 0.0675 mol), 포타슘 아세테이트 (8.833 g, 0.09 mol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ) (2.305 g, 3.15 mmol)의 현탁물이 90℃에서 16시간 동안 가열된다. 반응 혼합물은 식히고, 농축되고, 수용성 NaOH 용액 (150 mL, 3 M)에 첨가된다. 혼합물은 1시간 동안 교반된 다음 EtOAc (300 mL)로 추출된다. 유기층들은 NaOH 용액 (150 mL, 3 M)으로 세척된다. 수용성 부분들은 조합되고, 에테르로 두 번 세척되고, 고체 형성을 유도하도록 수용성 HCl 용액 (6 M)으로 pH를 5로 낮춘다. 본 불균질 용액인 냉동고에서 2시간 동안 식히고, 고체들은 여과에 의해 수집되어 원하는 산물 (8.56 g)을 얻는다. 그 결과 얻은 수용성 용액은 다시 EtOAc로 추출되고, 먼저 나온 유기성 부분들과 조합되고, 셀라이트를 통해 여과된다. 조합된 유기층은 건조되고, 농축되고, 수용성 HCl 용액 (0.5 M) 내에 넣어둔다. 형성된 고체 산물은 여과에 의해 수집되고 먼저 나온 배치와 조합되어 10.16 g의 원하는 제목 화합물을 얻는다: LCMS (m/z) = 353.5 [M+H]+, tR = 2.04분.
실시예
485
N
-(5-(6-(4-시아노-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
이미다조
[1,2-
b
]
피리다진
-2-일)-2-메
틸페
닐)
피발아마이드
200 mL 플라스크가 2-(4-메틸-3-피발아미도페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일보론산 (11.4 g, 0.0325 mol), 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (10.16 g, 0.04 mol), K2CO3 (8.98 g, 0.065 mol), 팔라듐 아세테이트 (0.510 g, 2.28 mmol), 2-디고리헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (1.868 g, 4.55 mmol) 및 이소프로판올-물 (3:1, 80 mL) 용액으로 충전된다. 혼합물은 N2 거품을 통과시켜서 탈기체화 되고 90℃에서 5시간 동안 가열된다. 다음으로 혼합물은 식히고 셀라이트를 통해 여과되고, 농축되고, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제된다. 원하는 분획들은 조합되고, 팔라듐을 제거하도록 QuadraSil MP (머캅토프로필 결합된 실리카겔, 20 g)와 교반되고, 여과되고, 농축되어 원하는 제목 화합물 (7.5 g)을 얻는다: LCMS (m/z) = 478.6 [M+H]+, t R = 2.97분.
실시예
486
N
-(5-(6-(4-(
N'
-
하이드록시카밤이미도일
)-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
이미다
조[
1,2-
b
]피리다진
-2-일)-2-
메틸페닐
)
피발아마이드
500 mL 플라스크가 N-(5-(6-(4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드 (7.496 g, 0.0157 mol), 하이드록실아민 염산 (6.55 g, 0.0942 mol), Et3N (15.32 mL, 0.1099 mol), 에탄올 (82.5 mL)로 충전되고 그 결과 얻은 혼합물이 80℃에서 2시간 동안 교반된다. 혼합물은 셀라이트 상에서 농축되고 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2에 녹인 0 내지 100%의 10:1 EtOAc:MeOH)에 의해 정제된다. 분리된 고체 물질 (20 g 초과)은 트리에틸아민 및 하이드록실아민 염들을 포함하고, 염들은 이소프로판올로의 재결정화 시도 이후에도 남아있다. 다음으로 본 고체 산물은 포화된 수용성 NaHCO3 및 EtOAc의 교반된 혼합물에 첨가된다. 고체 현탁물이 여과에 의해 수집된다. 액체 부분은 다시 EtOAc로 추출되고 유기층들은 조합되고, Na2SO4로 건조되고, 농축되어 추가 고체 산물을 얻는다. 조합된 고체 산물이 동결건조기 상에서 밤샘 건조되고, 더운 이소프로판올로부터 재결정화되어 원하는 제목 화합물 (6.56 g)을 얻는다: LCMS (m/z) = 511.6 [M+H]+, t R = 2.49분.
실시예
487
N
-(5-(6-(4-
카밤이미도일
-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)이미다조[
1,2-
b
]피리다
진-2-일)-2-
메틸페닐
)
피발아마이드
20 mL 바이알이 N-(5-(6-(4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드 (0.052 g, 0.11 mmol)으로 충전되고, MeOH에 녹인 HCl 용액 (3 N, 3 mL)이 첨가된다. 혼합물은 65℃에서 60시간 동안 교반된다. 반응 혼합물은 농축되고, MeOH (7 M, 1 mL)에 녹인 NH3 용액 내에 넣고 65℃에서 추가 18시간 동안 교반된다. 혼합물은 농축되고, DMSO 내에 넣고 길슨 (Gilson) 제조용 역상 HPLC 상에서 정제되어 제목 화합물 (0.016 g, 29% 수율)을 얻는다: LCMS (m/z) = 495.5 [M+H]+, t R = 2.15분.
실시예
488
N
-(2-
메틸
-5-(6-(3,4,5-
트리메톡시벤질아미노
)
이미다조
[1,2-
b
]
피리다진
-2-일)
페닐
)
피발아마이드
40 mL 바이알이 N-[5-(6-클로로이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-메틸-페닐]-2,2-디메틸-프로판아마이드 (1.0285 g, 3 mmol), 터르-부틸 에스포스 (0.255 g, 0.6 mmol), 소듐 터르-부톡사이드 (0.577 g, 6 mmol), 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (0.172 g, 0.3 mmol)으로 충전되고, 바이알은 N2로 청소된다. 톨루엔 (16 mL) 및 3,4,5-트리메톡시벤질아민 (1.54 mL, 9 mmol)이 첨가되고 혼합물은 100℃에서 1시간 동안 가열된다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 1:1:0.1 CH2Cl2:EtOAc:MeOH로 세척되고, 셀라이트 상에서 농축되고, 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 100%의 1:1:0.1 CH2Cl2:EtOAc:MeOH)에 의해 정제되고 제목 화합물 (0.604 g)을 얻는다: LCMS (m/z) = 504.6 [M+H]+, t R = 2.31분.
실시예
489
N
-[5-(6-
아미노이미다조[2,1-
f
]피리다진
-2-일)-2-
메틸
-
페닐
]-2,2-디메틸-
프로판아마이드
40 mL 바이알이 N-(2-메틸-5-(6-(3,4,5-트리메톡시벤질아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드 (0.604 g, 1.2 mmol) 및 TFA (5 mL)으로 충전되고 혼합물은 50℃에서 16시간 동안 교반된다. 반응 혼합물은 농축되고, CH3CN 내에 넣고, 물이 첨가된다. 혼합물은 수용성 용액으로부터 고체를 형성하도록 농축된다. 혼합물은 냉동되고 물은 동결건조기 상에서 제거되어 제목 화합물 (0.350 g)을 얻는다: LCMS (m/z) = 324.5 [M+H]+, t R = 1.96분.
실시예
490
3-
브로모
-
N
-[2-[3-(2,2-디
메틸프로판오일아미노
)-4-
메틸
-
페닐
]
이미다조
[2,1-
f
]피리다진-6-일]
벤즈아마이드
8 mL 바이알이 N-[5-(6-아미노이미다조[2,1-f]피리다진-2-일)-2-메틸-페닐]-2,2-디메틸-프로판아마이드 (0.097 g, 0.3 mmol), 3-브로모벤조일 클로라이드 (0.059 mL, 0.45 mmol), 피리딘 (0.073 mL), 및 MeCN (1.0 mL)으로 충전된다. 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반되고, 셀라이트 상에서 농축되고, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2에 녹인 0 내지 100%의 1:0.1 EtOAc:MeOH) in CH2Cl2)에 의해 정제되어 제목 화합물 (0.065 g)을 얻는다: LCMS (m/z) = 506.4 and 508.4 [M+H]+, t R = 2.96분.
실시예
491
에틸-3-[3-[[2-[3-(2,2-
디메틸프로판오일아미노
)-4-
메틸
-
페닐
]
이미다조
[2,1-
f
]피
리다
진-6-일]
카바모일
]
페닐
]
프로프
-2-
에노에이트
3-브로모-N-[2-[3-(2,2-디메틸프로판오일아미노)-4-메틸-페닐]이미다조[2,1-f]피리다진-6-일]벤즈아마이드 (0.126 g, 0.25 mmol), 에틸 아크릴레이트 (0.272 mL, 2.5 mmol), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 (2.8 mg, 0.01 mmol), DMF (1.45 mL)에 녹인 트리(o-토릴)포스파인 (0.0152 g, 0.05 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.174 mL, 1 mmol)가 첨가된다. 혼합물은 N2로 탈기체화된 다음 밀봉되고 110℃에서 18시간 동안 가열된다. 반응 혼합물은 식히고, 포화된 수용성 NaHCO3 (50 mL)가 첨가되고, EtOAc로 추출된다 (x 3). 유기층들은 조합되고, 물, NaHCO3, 식염수로 세척된 다음 건조되고, 농축되고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (0.040 g)을 얻는다: LCMS (m/z) = 526.6 [M+H]+, t R = 2.92분.
실시예
492
3-[3-[[2-[3-(2,2-
디메틸프로판오일아미노
)-4-
메틸
-
페닐
]
이미다조
[2,1-
f
]
피리다진
-6-일]
카바모일
]
페닐
]
프로프
-2-
엔산
20 mL 바이알이 에틸-3-[3-[[2-[3-(2,2-디메틸프로판오일아미노)-4-메틸-페닐]이미다조[2,1-f]피리다진-6-일]카바모일]페닐]프로프-2-에노에이트 (0.042 g, 0.08 mmol) 및 THF-MeOH (1 mL, 1:1) 용액으로 충전된다. 본 혼합물에 수용성 NaOH (1 mL, 1 M)이 첨가된 다음 50℃에서 1시간 동안 교반된다. 혼합물은 유기물들을 제거하도록 농축되고, EtOAc로 한 번 추출된다. 수용성 HCl (1 M)이 pH를 2로 낮추도록 첨가되고, 그 결과 얻은 고체들은 여과되어 제목 화합물 (0.025 g)을 얻고, 이는 심화 정제 없이도 사용된다: LCMS (m/z) = 498.5 [M+H]+, t R = 2.47분.
실시예
493
N
-[2-[3-(2,2-
디메틸프로판오일아미노
)-4-
메틸
-
페닐
]
이미다조
[2,1-
f
]
피리다진
-6-일]-3-[3-(
하이드록시아미노
)-3-옥소-프로필-1-엔일]
벤즈아마이드
20 mL 바이알이 아세토니트릴 (0.4 mL), 3-[3-[[2-[3-(2,2-디메틸프로판오일아미노)-4-메틸-페닐]이미다조[2,1-f]피리다진-6-일]카바모일]페닐]프로프-2-엔산 (0.025 g, 0.05 mmol), O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)하이드록실아민 (0.0088 g, 0.08 mmol), 트리에틸아민 (0.021 mL, 0.15 mmol) 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스피움 헥사플루오로포스페이트 (0.033 g, 0.08 mmol)로 충전된다. 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반되고, 농축되고, 포화된 수용성 Na2CO3 (2 mL) 내에 넣고, EtOAc 및 CH2Cl2로 추출된다. 유기층들은 조합되고, 건조되고, 농축되어 미완성의 N-[2-[3-(2,2-디메틸프로판오일아미노)-4-메틸-페닐]이미다조[2,1-f]피리다진-6-일]-3-[3-옥소-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시아미노)프로프-1-엔일]벤즈아마이드를 얻는다. 이것은 수용성 HCl (1 mL, 1 M) 및 MeOH (1 mL) 의 혼합물 내에 넣고, 50℃에서 1시간 동안 교반된다. 혼합물은 농축되고, DMSO (1 mL) 내에 넣고, 길슨 제조용 HPLC (역상) 상에서 정제되어 제목 화합물 (0.015 g)을 얻는다: LCMS (m/z) = 513.5 [M+H]+, t R = 2.31분.
실시예
494
2-(4-
메틸
-3-니트로-
페닐
)-6-[2-(
트리플루오로메틸
)-3-
피리딜
]
이미다조
[2,1-
f
]피
리다
진
500 mL 플라스크가 6-클로로-2-(4-메틸-3-니트로-페닐)이미다조[2,1-f]피리다진 (10.104 g, 0.035 mol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (Journal of Organic Chemistry, 2011, 76, 1062) (13.38 g, 0.049 mol), KOAc (6.869 g, 0.07 mol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (2.01 g, 3.5 mmol), 2-디고리헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (3.34 g, 0.007 mol), 부탄올 (112 mL) 및 물 (20 mL)로 충전된다. 반응 혼합물은 90℃에서 4시간 동안 가열된다. 반응은 셀라이트를 통해 여과되고, EtOAc로 세척된다. 액체 층들은 조합되고, 셀라이트 상에서 농축되고, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2에 녹인 0 내지 75% EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (7.98 g, 60% 수율)을 얻는다: LCMS (m/z) = 400.4 [M+H]+, t R = 2.76분.
실시예
495
2-
메틸
-5-[6-[2-(
트리플루오로메틸
)-3-
피리딜
]
이미다조
[2,1-
f
]
피리다진
-2-일]아닐린
EtOH-AcOH (48 mL, 1: 1)에 녹인 2-(4-메틸-3-니트로-페닐)-6-[2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이미다조[2,1-f]피리다진 (7.986 g, 0.02 mol)의 혼합물이 EtOH-AcOH (60 mL, 2:1)에 넣은 철 분말의 용액에 60℃에서 느리게 첨가된다. 혼합물은 70℃에서 60분 동안 교반되고, 상온으로 식히고, 셀라이트를 통해 여과되고, EtOAc로 세척되고, 농축된다. 오일성 잔여물은 EtOAc (500 mL)으로 용해되고, 포화된 수용성 NaHCO3 (200 mL)으로 두 번 세척된다. 유기층은 건조되고, 농축되어제목 화합물을 고체로서 얻는다 (7.3 g): LCMS (m/z) = 370.5 [M+H]+, t R = 1.85분.
실시예
496
3-
브로모
-
N
-[2-
메틸
-5-[6-[2-(
트리플루오로메틸
)-3-
피리딜
]
이미다조
[2,1-
f
]
피리다진
-2-일]
페닐
]
벤즈아마이드
20 mL 바이알이 2-메틸-5-[6-[2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이미다조[2,1-f]피리다진-2-일]아닐린 (0.444 g, 1.2 mmol), 3-브로모벤조일 클로라이드 (0.378 mL, 1.8 mol), 피리딘 (0.292 mL, 3.6 mmol), MeCN (4 mL)으로 충전되고, 혼합물이 상온에서 18시간 동안 교반된다. 반응 혼합물은 셀라이트 상에서 농축되고, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2에 녹인 0 내지 100% EtOAc) in CH2Cl2)에 의해 정제되어 제목 화합물 (530 mg)을 얻는다: LCMS (m/z) = 552.3 and 554.3 [M+H]+, t R = 3.04분.
실시예
497
에틸-3-[3-[[2-
메틸
-5-[6-[2-(
트리플루오로메틸
)-3-
피리딜
]
이미다조
[2,1-
f
]피리다진-2-일]
페닐
]
카바모일
]
페닐
]
프로프
-2-
에노에이트
3-브로모-N-[2-메틸-5-[6-[2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이미다조[2,1-f]피리다진-2-일]페닐]벤즈아마이드 (0.442 g, 0.8 mmol), 에틸 아크릴레이트 (0.872 mL, 8 mmol), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 (9 mg, 0.04 mmol), DMF (4.6 mL)에 넣은 트리(o-토릴)포스파인 (0.049 g, 0.16 mmol) 및 HMPA (0.4 mL)의 혼합물에 DIPEA (0.557 mL, 3.2 mmol)가 첨가된다. 혼합물은 N2로 탈기체화된 다음 밀봉되고 100℃에서 15시간 동안 가열된다. 반응은 완전하지 않고, 100℃에서 또 다른 24시간 동안 교반된다. 혼합물은 포화된 수용성 NaHCO3 내로 부어지고 EtOAc로 추출된다 (2 x). 유기층들은 조합되고, 건조되고, 농축되어 제목 화합물을 고체로서 얻으며 (485 mg), 이는 심화 정제 없이도 사용된다: LCMS (m/z) = 572.5 [M+H]+, t R = 3.14분.
실시예
498
3-[3-[[2-
메틸
-5-[6-[2-(
트리플루오로메틸
)-3-
피리딜
]
이미다조
[2,1-
f
]
피리다진
-2-일]
페닐
]
카바모일
]
페닐
]
프로프
-2-
엔산
40 mL 바이알이 에틸-3-[3-[[2-메틸-5-[6-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다조[2,1-f]피리다진-2-일]페닐]카바모일]페닐]프로프-2-에노에이트 (0.486 g, 0.85 mmol), THF-MeOH (3 mL, 1:1)의 혼합물, 및 수용성 NaOH (2 mL, 1 M)로 충전된다. 혼합물은 50℃에서 1시간 동안 교반되고, 식히고, 농축되고, 물 (2 mL)이 첨가된다. 수용성 HCl (1 M)이 pH를 2로 낮추도록 첨가되고, 그 결과 얻은 고체들이 여과되어 제목 화합물 (435 mg)을 얻는다: LCMS (m/z) = 544.5 [M+H]+, t R = 2.69분.
실시예
499
3-[-3-[(2-
아미노페닐
)아미노]-3-옥소-
프로프
-1-엔일]-
N
-[2-
메틸
-5-[6-[2-(트
리플루오로메틸
)-3-
피리딜
]
이미다조
[2,1-
f
]
피리다진
-2-일]
페닐
]
벤즈아마이드
4 mL 바이알이 아세토니트릴 (0.78 mL), 3-[3-[[2-메틸-5-[6-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다조[2,1-f]피리다진-2-일]페닐]카바모일]페닐]프로프-2-엔산 (0.0544 g, 0.1 mmol), 벤젠-1,2-디아민 (0.016 g, 0.15 mmol), 트리에틸아민 (0.042 mL, 0.3 mmol), 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포니움 헥사플루오로포스페이트 (0.066 g, 0.15 mmol)로 충전된다. 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반되고, 농축되고, DMSO (1.5 mL) 내에 넣고, 길슨 제조용 HPLC (역상) 상에서 정제되어 제목 화합물 (18 mg)을 얻는다: LCMS (m/z) = 634.6 [M+H]+, t R = 2.77분.
다음의 화합물들은 출발 물질들이 원하는 산물을 제공하는 데 필요한 변형들과 함께 필수적으로 상기에 설명된 공정들 및 실시예들에 따라 제조된다.
실시예
627
2-
브로모
-1-(4-에틸-3-
니트로페닐
)
에탄온
CH2Cl2 (130 mL)에 녹인 1-(4-메틸-3-니트로-페닐)에탄온 (암젠사; 메모리 제약회사 (MEMORY PHARMACEUTICALS CORPORATION) 국제특허출원 공개번호 제 WO2007/103260 A1호) (18.0 g, 0.093 mol)의 용액을 0℃로 식힌다. 이것에 브로민 (5.3 mL, 0.0103 mol)이 0℃에서 교반하면서 첨가된다. 반응 혼합물은 상온으로 느리게 보온을 허용하고 전부 90분 동안 교반된다. 얼음물 (500 mL)이 첨가되고, 유기물들이 수집되고, 수용성 층이 CH2Cl2로 추출된다 (2 x 250 mL). 유기층들은 조합되고 물로 세척되고, Na2SO4로 건조되고, 또한 농축되어 제목 화합물 (25.0 g, 99% 수율)을 얻는다.
실시예
628
6-
클로로
-2-(4-에틸-3-
니트로페닐
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
아세토니트릴 (100 mL)에 녹인 6-클로로피리다진-3-아민 (4.76 g, 0.037 mol) 및 2-브로모-1-(4-에틸-3-니트로페닐)에탄온 (10.0 g, 0.037 mol)의 용액이 환류에서 18시간 동안 가열된다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 (500 mL), 상온에서 1시간 동안 교반되고, 고체들이 여과에 의해 수집되어 제목 화합물 (6.9 g, 62% 수율)을 얻는다: LCMS m/z = 303.3, 305.4 [M+H]+, tR = 2.90분.
실시예
629
5-(6-
클로로이미다조[1,2-b]피리다진
-2-일)-2-
에틸아닐린
철 분말 (4.61 g, 0.0825 mol)이 AcOH (5.66 mL, 0.099 mol)를 포함하는 EtOH-H2O (150 mL, 4 : 1)에 녹인 6-클로로-2-(4-에틸-3-니트로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진 (5.0 g. 0.0165 mol)의 혼합물에 80℃에서 첨가된다. 혼합물은 80℃에서 4시간 동안 교반된다. 반응 혼합은 상온으로 식히고, 셀라이드를 통해 여과되고, EtOAc로 세척되고, 농축된다. 오일성 잔여물은 EtOAc (200 mL)에 용해되고, 100 mL의 포화된 NaHCO3로 두 번 세척된다. 화합물은 셀라이트 상에서 농축되고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (4.02 g, 89% )을 얻는다: LCMS m/z = 273.3, 275.3 [M+H]+, tR = 1.93분.
실시예
630
N-(5-(6-
클로로이미다조[1,2-b]피리다진
-2-일)-2-
에틸페닐
)
피발아마이드
플라스크가 5-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-에틸아닐린 (4.00 g, 0.0146 mol), 아세토니트릴 (120 mL) 및 피리딘 (3.54 mL, 0.0438 mol)으로 충전된다. 혼합물은 교반되고, 트리메틸아세틸 클로라이드 (1.98 mL, 0.0161 mol) 가 첨가되고, 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반된다. 반응이 끝나고 나서, 혼합물은 물 (500 mL)로 희석되고, 1시간 동안 교반되고, 고체는 수집되고, 물로 세척된다 (3 x 50 mL). 미완성 산물은 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2에 녹인 1 내지 50% EtOH)에 의해 정제되어 제목 화합물 (4.8 g, 92%)을 얻는다: LCMS m/z = 357.5, 359.4 [M+H]+, tR = 2.57분.
실시예
631
3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)-2-(
트리플루오로메틸
)피리딘
3-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (오크우드사 제품들, 11.3 g, 0.05 mol), 비스(피나콜라토)디보론 (12.7 g, 0.05 mol), 포타슘 아세테이트 (9.8 g, 0.1 mol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ) (2.56 g, 0.0035 mol)의 혼합물이 둥근바닥 플라스크에 넣은 1,4-디옥산 (106 mL)으로 현탁된다. 플라스크는 환류에서 2시간 동안 가열된다. 반응은 셀라이트 상에서 농축되고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (9.2 g, 67%)을 얻는다: LCMS m/z = 274.4 [M+H]+, tR = 2.64분.
실시예
632
2-에틸-5-(6-(2-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)
이미다조
[
1,2-b]피리다진
-2-일)아닐린
250 mL 플라스크가 N-(5-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-에틸페닐)피발아마이드 (2.45 g, 0.00686 mol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.34 g, 0.00857 mol), K2CO3 (2.37 g, 0.0171 mol), 팔라듐(Ⅱ)아세테이트 (0.154 g, 0.686 mmol), 2-디고리헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.563 g, 0.00137 mol), 이소프로판올:물 (150 mL, 3:1)로 충전된다. 혼합물은 교반되고 60℃에서 6시간 동안 가열된다. 혼합물은 건조 시까지 농축되고, 미완성 산물은 EtOAc (100 mL)에 넣고, 물 (50 mL)로 세척되고, 유기물은 수집되고, 셀라이트 상에서 농축되고, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2에 녹인 0 내지 75% EtOAc)에 의해 정제된다. 중간물은 EtOH (100 mL)에 넣고. 농축 HCl (90 mL)가 첨가된다. 반응 혼합물은 환류에서 18시간 동안 가열된다. 반응은 농축되고, EtOAc (100 mL)에 넣고, 100 mL의 포화 NaHCO3로 세척된다. 화합물은 셀라이트 상에서 농축되고, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2에 녹인 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제되어 제목 화합물 (1.98 g, 두 단계를 거쳐서 75%)을 얻는다: LCMS m/z = 384.4, 385.4 [M+H]+, t R = 2.59분.
실시예
633
N-(2-에틸-5-(6-(2-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-2-일)
페닐
)-1-
메틸고리프로판카복사마이드
플라스크가 2-에틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아닐린 (0.500 g, 0.0013 mol), 아세토니트릴 (5 mL) 및 피리딘 (0.315 mL)으로 충전되나. 혼합물은 교반되고, 1-메틸고리프로판카르보닐 클로라이드 (0.169 g, 0.00143 mol)가 첨가되고, 혼합물은 상온에서 4시간 동안 교반된다. 반응이 끝나고 나서, 혼합물은 실리카겔 상에서 농축되고, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2에 녹인 0 내지 80% EtOAc)에 의해 제목 화합물 (0.400 g, 66%)을 얻는다: LCMS m/z = 466.5, 467.5 [M+H]+, t R = 2.99분 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ9.01 (s, 1H), 8.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.59 (q, J = 7.6, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 2H), 0.65 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 2H).
다음의 화합물들은 출발 물질들이 원하는 산물을 제공하는 데 필요한 변형들과 함께 필수적으로 상기에 설명된 공정들 및 실시예들에 따라 제조된다.
시험관내
생물학적 평가
실시예
704
헤지호그 조정된 배지는 293H 세포들을, 네오마이신 선별가능 마커를 포함하고 C-말단 FLAG 친화 태그를 가진 관심 있는 단백질을 발현하는 pCMV6 발현 벡터 내에 삽입된 인간 소닉 헤지호그 (hShh)를 인코딩하는 전장의 유전자로 형질전환하여 획득된다. G418을 포함하는 배지에서 선별 이후에, 헤지호그를 발현하는 클론들로부터 나온 조정된 배지들이 존 홉킨스 대학으로부터 받은 허락으로 획득된 Shh 라이트 Ⅱ 세포주에서 헤지호그-반응성 GLi-루시퍼라제 리포터를 활성화하는 능력에 대해 테스트되었다 (Taipale J, et al. Effects of oncogenic mutations in Smoothened and Patched can be reversed by cyclopamine. Nature 406: 1005-1009, 2000).
C3H10T1/2 세포들은 인간 스무든 리포터를 인코딩하는 전장의 유전자 서열을 포함하는 pCMV 발현 벡터로 형질전환되었다. 10T1/2/Smo#3라고 명명되고 G418 선별 배지에서 성장된 세포들 풀은 10 내지 20%의 조정된 hShh 배지에 의한 활성화에, 4-메틸엄벨리페릴 포스페이트의 자유산의 형광 산물로 전환에 의해 측정되는 바와 같이 미형질전환된 부모 C3H10T1/2 세포들 대비 알칼라인 포스페이트 (ALP)의 대략 5 내지 10배 증가로 반응하였다.
테스트 화합물 라이브러리는 hShh에 대항하여 검색되었고, 500nM SAG (스무든 리포터의 직접적인 작동자)는 10T1/2/Smo#3 세포들 및 Shh 라이트 Ⅱ 리포터 세포들을 헤지호그 경로 활성화를 차단하도록 능력을 활성화시켰다. 동시에, 세포 생존율이 셀타이터-블루® (Celltiter-Blue®, 프로메가사 (Promega), 매디슨 WI) 생존율 검정법을 사용하여 측정되었다. 활성을 가진 화합물들은 헤지호그 신호전달을 50% 이상까지 세포 생존율에서 동시적인 소실 없이 저해하였던 것들로서 정의되었다.
스무든 결합에 대한 화합물 특이도는 5 내지 10nM 사이클로파민-BODIPY에 대한 경쟁적 형광 결합 검정법 및 인간 스무든을 과다발현하는 293H 세포주를 사용하여 좀 더 검증되었다. 비특이적 생물학적 활성에 대해 좀 더 테스트하기 위하여, 화합물들이 Wnt3a 활성화의 TCF/LCF 리포터 검정법 및 CMV-유도성 루세퍼라제 전신발현 리포터 검정법으로 검색되었다.
본 발명의 여러 대표적인 화합물들에 대한 결과들은 하기에 나열되어 있다. ALP 활성에 의해 측정된 바와 같은 10T1/2/Smo#3 세포들 또한 루시퍼라제 활성에 의해 측정된 바와 같은 Shh 라이트 Ⅱ 리포터 세포들 상에서 헤지호그 경로 활성에 대한 그들의 저해 활성은 하기 표 1에 나타나 있다. 표 1에서, +++는 0.3 μM 이하, ++는 0.3 및 3 μM 사이, +는 3 및 30 μM 사이가 되는 IC50 수치를 의미한다.
본 발명의 화합물들에 대한 추가적인 결과들은 하기 표 2에 나타나 있다. 헤지호그 경로 활성화에 대한 그들의 저해 활성들은 ALP 활성에 의해 측정된 바와 같은 10T1/2/Smo#3 세포들, 또는 루시퍼라제 활성 (hShh 활성화)에 의해 측정된 바와 같은 Shh 라이트 Ⅱ 리포터 세포들 상에서 μM로 표시된 IC50 수치들로서 나타낸다.
ND; 미결정됨
생체내
생물학적 활성
실시예
705
마우스 피부 약물동력학 모델. 본 발명의 여러 화합물들의 Gli1 발현의 저해제들로서 활성은 루카스 등에 의해 개략된 프로토콜을 사용하여 다음과 같이 결정된다 (Lucas et. al., Bioorg Med Chem Lett. 2010, 20(12), 3618-22). 5 내지 8주령의 암컷 NOD-Scid 마우스는 등 옆구리의 측면 한쪽을 면도한다. 면도하고 4일 이후에, 마우스는 마취되고 재성장한 털은 털 제거 왁스 스트립들을 사용하여 제거된다. 5일 이후에, 마우스는 화합물들 또는 운반체가 경구 투여된다. 투여 6시간 이후에, 동물들이 희생되고 피부의 왁스 바른 부위들이 절개되어 RNALater 용액으로 4℃에서 보관된다. 피부 시료들은 용해 완충액으로 균질화되고; RNA가 정제된다. RNA는 정량적인 실시간 PCR 분석 이전에 역전사효소를 사용하여 cDNA로 전환된다. Gli1 발현은 표준 곡선 방법을 사용하는 GAPDH 발현으로 정상화된다. 도 1 및 도 2는 본 발명의 화합물들이 헤지호그 경로 활성화를 대항하여 저해하고, 따라서 Gli1 발현을 억제할 수 있는 점을 보여준다.
실시예
706
PC3 이종이식 모델. 본 발명의 화합물들의 종양-성장 저해 활성은 인간 전립선 암종 PC-3 누드 이종이식 모델에서 평가된다. 화합물은 0.2% 트윈 80을 포함하는 CMC에서 준비된다. BALB/cA-누드 마우스는 5주령이다. PC-3 종양 세포 현탁액의 일정량들은 마우스 그룹에 이식되고, 며칠 이후에 현재 60 내지 150 mm3 종양들을 보유하는 마우스가 대조군 및 치료 그룹들 (n = 6)로 무작위 선발된다. 화합물은 50 mg/kg BID x 21로 PO 투여된다. 종양 부피는 표준 방정식 V = 1/2 x a x b2에 따라 계산되고, a 및 b는 각각 길이 및 너비를 가리킨다. 결과들은 실시예 284의 화합물을 위해 도 3에 나타나 있다.
본 출원에서 언급된 특허를 포함하는 모든 논문들 및 참고문헌들의 기재들은 본 명세서에서 그들의 전부가 참고문헌으로 통합되어 있다.
본 명세서에서 기술된 실시예들 및 구현예들은 설명적 목적들로만 기술된 것으로 이해된다. 문맥 상으로 분명하게 배제되지 않는 경우라면, 본 발명의 한 가지 관점을 위해 기재된 모든 구현예들은 본 발명의 다른 관점들을 위해 기재된 구현예들과 적합한 조합이라면 모두로 조합될 수 있다. 다양한 변형들 및 다양화들이 본 발명의 범주를 벗어나지 않고도 본 발명으로 만들어질 수 있는 점은 당업자에게라면 자명할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구항들 및 그들의 동등물들의 범주 내에 속하는 경우라면 본 발명의 변형들 및 다양화들을 포괄하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 인용된 모든 출판물들, 특허들, 및 특허 출원들은 본 명세서에서 모든 목적을 위해 참고문헌으로 통합되어 있다.
Claims (88)
- 하기 화학식에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기에서 R1은 하나 이상의 R8로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된 피리딜이고;
R8은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬)-OH, -NH(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), -C1-C6 알콕시-OH, -C1-C6 알콕시-(C1-C6 알콕시), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 아미노(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬), R80이 수소 또는 하이드록시 보호기인 -CON(H)OR80, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -NHCO(C1-C6 알킬), -C(=NH)NH2, -C(=NH)NH-NH2, -C(=NOH)NH2, 또는 -NHCO2(C1-C6 알킬)이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시는 -CO2(C1-C6)알킬 또는 -CON(H)OR80로 치환가능한 탄소에서 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, (C3-C8 시클로알킬)C1-C6 알킬, (아릴)C1-C6 알킬, (헤테로아릴)C1-C6 알킬, (헤테로시클릴)C1-C6 알킬, (아릴옥시)C1-C6 알킬, 또는 (헤테로아릴옥시)C1-C6 알킬이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹은 하나 이상의 R10로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
R10은 할로겐, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 아미노(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -CON(H)OR80, -NHCO(C1-C6 알킬), 또는 -NHCO2(C1-C6 알킬)이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시는 하나의 R102로 치환가능한 탄소에서 선택적으로 치환되고,
R102는 -COR104이고, R104는 -(C1-C6)알콕시, -NHOR80, 또는 -NR7R110이고,
R110은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 아미노(C1-C6 알킬), 또는 -S(C1-C6 알킬) 중 세 개 이하로 선택적으로 치환되고;
R7은 수소 또는 C1-C4 알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R3는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, (아릴)C1-C6 알킬, 또는 (헤테로아릴)C1-C6 알킬이고;
A는 -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -S(O)2N(R7)-, -OS(O)2N(R7)-, -N(R7)S(O)2-, 또는 -OS(O)2O-이고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 아미노(C1-C6 알킬), C3-C8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, (아릴)C1-C6 알킬, 또는 (헤테로아릴)C1-C6 알킬이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹은 하나 이상의 R10로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
각각의 Z는 독립적으로 CR6이고;
각각의 R6는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 아미노(C1-C6 알킬), C3-C8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, (아릴)C1-C6 알킬, 또는 (헤테로아릴)C1-C6 알킬이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹은 하나 이상의 R10로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
아릴은 6개 내지 10개 고리 구성원들을 가지고;
헤테로아릴은 5개 또는 6개 고리 구성원들을 가지고 여기서 1개 내지 4개의 고리 구성원들이 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로 원자들이고;
헤테로시클릴은 5개 내지 10개 고리 구성원들을 가지고 여기서 1개 내지 4개의 고리 구성원들이 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로 원자들이고, 나머지 고리 원자들은 C가 된다. - 제 1항에 있어서,
각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹은 하나 이상의 R10로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
R10은 할로겐, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -CON(H)OH, -NHCO(C1-C6 알킬), 또는 -NHCO2(C1-C6 알킬)인, 화합물. - 제 2항에 있어서,
각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬 또는 아릴이고, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴 그룹은 하나 이상의 R10으로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된, 화합물. - 제 3항에 있어서,
각각의 R5는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 R10로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 아릴인, 화합물. - 제 1항에 있어서,
하기 화학식의 화합물:
.
- 제 5항에 있어서,
R5는 수소, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 아릴인, 화합물. - 제 6항에 있어서,
R5는 수소인, 화합물. - 제 6항에 있어서,
R5는 C1-C6 알킬인, 화합물. - 제 8항에 있어서,
R5는 메틸인, 화합물. - 제 1항에 있어서,
각각의 R6는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시인, 화합물. - 제 10항에 있어서,
각각의 R6는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물. - 제 11항에 있어서,
각각의 R6는 독립적으로 수소인, 화합물. - 제 1항에 있어서,
R3은 수소, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 C3-C8 시클로알킬인, 화합물. - 제 13항에 있어서,
R3은 수소, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 C3-C8 시클로알킬인, 화합물. - 제 14항에 있어서,
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 할로알콕시인, 화합물. - 제 15항에 있어서,
R3은 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물. - 제 16항에 있어서,
R3은 메틸 또는 트리플루오로메틸인, 화합물. - 제 1항에 있어서,
A는 -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, 또는 -S(O)2N(R7)-인, 화합물. - 제 18항에 있어서,
A는 -N(R7)C(O)-인, 화합물. - 제 1항에 있어서,
R2는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8 시클로알킬)C1-C6 알킬, (아릴)C1-C6 알킬, (헤테로아릴)C1-C6 알킬, (아릴옥시)C1-C6 알킬, 또는 (헤테로아릴옥시)C1-C6 알킬이고, 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 R10로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된, 화합물. - 제 20항에 있어서,
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8 시클로알킬)C1-C6 알킬, (아릴)C1-C6 알킬, 또는 (아릴옥시)C1-C6 알킬이고, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴 그룹은 하나 이상의 R10로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된, 화합물. - 제 21항에 있어서,
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물. - 제 22항에 있어서,
R2는 C1-C6 알킬인, 화합물. - 제 23항에 있어서,
R2는 t-부틸인, 화합물. - 제 1항에 있어서,
-A-R2는 -N(R7)C(O)(C1-C6 알킬)인, 화합물. - 제 1항에 있어서,
-A-R2는 -NHC(O)(t-부틸)인, 화합물. - 제 1항에 있어서,
R8은 할로겐, -CN, -OH, -CO2H, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, -C(=NH)NH2, -C(=NOH)NH2, 또는 C1-C6 할로알콕시인, 화합물. - 제 1항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 용매, 아쥬반트 또는 희석제를 포함하고 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제 28항에 있어서,
상기 암은 기저세포 암종, 폐암, 간암, 속질모세포종, 흑색종, 유방암, 췌장암, 또는 전립선암인, 약제학적 조성물. - 제 1항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물들의 유효량을 포함하고 혈관신생을 저해하기 위한 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
2,2-디메틸-N-[5-[6-(6-메틸-2-피리딜)이미다조[2,1-f]피리다진-2-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아마이드;
2,2-디메틸-N-[5-[6-(5-메틸-2-피리딜)이미다조[2,1-f]피리다진-2-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아마이드;
2,2-디메틸-N-[5-[6-(4-메틸-2-피리딜)이미다조[2,1-f]피리다진-2-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아마이드;
2,2-디메틸-N-[5-[6-(3-메틸-2-피리딜)이미다조[2,1-f]피리다진-2-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아마이드;
2,2-디메틸-N-[2-메틸-5-[6-[2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이미다조[2,1-f]피리다진-2-일]페닐]프로판아마이드;
2,2-디메틸-N-[2-메틸-5-[6-[4-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이미다조[2,1-f]피리다진-2-일]페닐]프로판아마이드;
N-(5-(6-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(6-메틸피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(5-메틸피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(4-메틸피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(3-메틸피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(6-플루오로피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(2-플루오로피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(3-플루오로피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(7,8-디메틸-6-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(2-플루오로피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
N-(2-메틸-5-(6-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(5-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
N-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
N-(2-(트리플루오로메틸)-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(2-메틸-5-(6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(2-클로로피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(2-몰폴리노피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(2-에틸-5-(6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
N-(2-메틸-5-(3-메틸-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(2-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(5-아미노피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(2-아미노피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(2-에틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
N-(2-메틸-5-(3-메틸-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
N-(2-메틸-5-(6-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(2-플루오로피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(2-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(3-메톡시피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(4-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(4-클로로피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피발아마이드;
N-(2-메틸-5-(6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(6'-클로로-2,3'-비피리딘-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(6-아미노피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(5-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(6-하이드록시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(5-하이드록시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(2-하이드록시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(5-플루오로피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(6-클로로피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
메틸 8-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐아미노)-8-옥소옥타노에이트;
메틸 6-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐아미노)-6-옥소헥사노에이트;
N1-하이드록시-N8-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)옥탄디아마이드;
8-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐아미노)-8-옥소옥탄산;
에틸 4-(4-(2-(4-메틸-3-피발아미도페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)부타노에이트;
에틸 4-(5-(2-(4-메틸-3-피발아미도페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)부타노에이트;
에틸 3-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐아미노)-3-옥소프로파노에이트;
에틸 4-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐아미노)-4-옥소부타노에이트;
N1-하이드록시-N6-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)아디파마이드;
2-(4-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진;
N-(2-메틸-5-(6-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
N-(2-메틸-5-(6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
N-(2-메틸-5-(6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
6-(2-(4-메틸-3-피발아미도페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)니코틴산;
N-(5-(6-(6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
4-메톡시-6-(2-(4-메틸-3-피발아미도페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)니코틴산;
에틸 2-(4-(2-(4-메틸-3-피발아미도페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)아세테이트;
에틸 2-(5-(2-(4-메틸-3-피발아미도페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)아세테이트;
N-터트-부틸-2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤즈아마이드;
N-(5-(6-(6-아세트아미도-2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
N-(5-(6-(6-아세트아미도피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
N-메틸-N-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
메틸 2-(N-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아미도)아세테이트;
메틸 7-(N-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아미도)헵타노에이트;
1-메틸-N-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)시클로프로판카복사마이드;
N-(2-메틸-5-(6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
5-(2-(4-메틸-3-피발아미도페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피콜린아마이드;
6-(2-(4-메틸-3-피발아미도페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)니코틴아마이드;
8-((2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)아미노)-8-옥소옥탄산;
N1-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-N8-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)옥탄디아마이드;
N-(5-(6-(6-아미노피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
N1-하이드록시-N8-(6-(2-(4-메틸-3-피발아미도페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리딘-2-일)옥탄디아마이드;
N-(5-(6-(2-시아노피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
2-시아노-2-메틸-N-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판아마이드;
3-아미노-2,2-디메틸-N-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판아마이드;
3-(3-((2-아미노페닐)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-N-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)벤즈아마이드;
N-(2-아미노페닐)-3-(3-(N-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)술파모일)페닐)아크릴아마이드;
3-(3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-N-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)벤즈아마이드;
N-하이드록시-3-(3-(N-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)술파모일)페닐)아크릴아마이드;
2-에틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아닐린;
N-(2-에틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-1-메틸시클로프로판카복사마이드;
3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-N-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판아마이드;
N-(4-클로로-2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
(R)-N-(4-클로로-5-(6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
N-(5-(3-클로로-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸페닐)피발아마이드;
N-(2-클로로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
N-(2-시클로프로필-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
N-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피롤리딘-2-카복사마이드;
1-터트-부틸-3-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)우레아;
1-메틸-N-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피롤리딘-2-카복사마이드;
1-에틸-N-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피롤리딘-2-카복사마이드;
N-(4-플루오로-2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
N-(2-클로로-4-플루오로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
1-시클로프로필-3-(2-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)우레아;
N-(2,4-디플루오로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
N-(2-클로로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-1-메틸시클로프로판카복사마이드;
1-(2-클로로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-3-시클로프로필우레아;
3-(2-클로로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-1,1-디에틸우레아;
N-(2-클로로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피롤리딘-1-카복사마이드;
에틸 2-클로로-4-플루오로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐카바메이트;
N-(2-플루오로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
N-(2-클로로-4-플루오로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-2,2-디메틸부탄아마이드;
N-(2-클로로-4-플루오로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판아마이드;
N-(2-클로로-4-플루오로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄아마이드;
N-(2-클로로-4-플루오로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-2,2-디메틸펜탄아마이드;
N-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피발아마이드;
N-(2-클로로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-2,2-디메틸부탄아마이드;
N-(2-클로로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판아마이드;
N-(2-클로로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄아마이드;
N-(2-클로로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-2,2-디메틸펜탄아마이드;
이소프로필 2-클로로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐카바메이트;
N-(2-클로로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-3,3-디플루오로아제티딘-1-카복사마이드;
N-(2-클로로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)시클로헥산카복사마이드;
N-(2-클로로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)시클로펜탄카복사마이드;
N-(2-클로로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-3,3-디메틸부탄아마이드;
에틸 2-클로로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐카바메이트;
N-(2-플루오로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-1-메틸시클로프로판카복사마이드;
N-(2-클로로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판아마이드;
N-(2-클로로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)시클로프로판카복사마이드;
N-(2-플루오로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)시클로헥산카복사마이드;
N-(2-플루오로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)시클로펜탄카복사마이드;
N-(2-플루오로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-3,3-디메틸부탄아마이드;
3,3,3-트리플루오로-N-(2-플루오로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판아마이드;
N-(2-플루오로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)시클로프로판카복사마이드;
에틸 2-플루오로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐카바메이트;
이소프로필 2-플루오로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐카바메이트;
3,3-디플루오로-N-(2-플루오로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)아제티딘-1-카복사마이드;
1,1-디에틸-3-(2-플루오로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)우레아;
N-(2-플루오로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피롤리딘-1-카복사마이드;
N-(2-에틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)시클로헥산카복사마이드;
N-(2-에틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)시클로펜탄카복사마이드;
N-(2-에틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-2,2-디메틸부탄아마이드;
N-(2-에틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판아마이드;
N-(2-에틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-3,3-디메틸부탄아마이드;
N-(2-에틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판아마이드;
1,1-디에틸-3-(2-에틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)우레아;
N-(2-에틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)피롤리딘-1-카복사마이드;
N-(2-에틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-3,3-디플루오로아제티딘-1-카복사마이드;
N-(2-에틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-3-메틸옥세탄-3-카복사마이드;
2-클로로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤젠술폰아마이드;
2-클로로-N-메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤젠술폰아마이드;
N-터트-부틸-2-클로로-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤젠술폰아마이드;
2-클로로-N,N-디메틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤젠술폰아마이드;
2-클로로-N-에틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤젠술폰아마이드;
2-클로로-N-시클로프로필-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤젠술폰아마이드; 또는
2-클로로-N,N-디에틸-5-(6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤젠술폰아마이드;
또는 상기 화합물들 중 어느 한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물. - 삭제
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