JP6088980B2 - 2−アリールイミダゾ[1,2−b]ピリダジン、2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジンおよび2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン誘導体 - Google Patents
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Description
(1)
またはその薬学的に許容される塩を提供する
[式中、
R1は
R1−Aであり、
ここで、R1−Aは、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−SO(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、−NHCO(C1−C6アルキル)、−NHCO2、C3−C8シクロアルキル(C1−C6アルキル)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(C3−C8シクロアルキル)C1−C6アルキル、(アリール)C1−C6アルキル、(ヘテロアリール)C1−C6アルキル、(ヘテロシクリル)C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(アリールオキシ)C1−C6アルキル、(ヘテロアリールオキシ)C1−C6アルキル、−OR9、−SR9、またはR11が水素または無置換C1−C6アルキルである−NR9R11であり、
ここで、無置換アルキル以外のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はそれぞれ、1個または複数のR8で置換可能な位置で場合によって置換されており;
ここで、R8は、ハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−NH(C1−C6アルキル)−OH、−NH(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルコキシ)、−C1−C6アルコキシOH、−C1−C6アルコキシ(C1−C6アルコキシ)、アルキルC1−C6、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アルコキシC1−C6、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、アミノ(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)(C1−C6アルキル)、アミノ(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)、R80が水素またはヒドロキシ保護基である−CON(H)OR80、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、−NHCO(C1−C6アルキル)、−C(=NH)NH2、−C(=NH)NHNH2、−C(=NOH)NH2、または−NHCO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、置換可能な炭素において−CO2(C1−C6)アルキルまたは−CON(H)OR80で場合によって置換されており;
ここで、R9は、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル−C(O)−、アリール、アリール−C(O)−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C(O)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C(O)−、アリール−SO2−、ヘテロアリールSO2、(C3−C8シクロアルキル)C1−C6アルキル、(アリール)C1−C6アルキル、C1−C6アルキル(ヘテロアリール)、または(ヘテロシクリル)C1−C6アルキルであり、ここで、各環部は、置換可能な位置で1個または複数のハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシC1−C6アルキル、H2N(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル−NH−(C1−C6アルキル)、ジ−(C1−C6アルキル)−N(C1−C6アルキル)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、−CO2(C1−C6)アルキルまたは−CON(H)OR80で場合によって置換されており、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、置換可能な炭素において1個のR92によって場合によって置換されており、
ここで、R92は、R94が(C1−C6)アルコキシである−COR94、NHOR80、または−NR7R96であり、
ここで、R96は、3個までのハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、アミノ(C1−C6アルキル)、または−S(C1−C6アルキル)でそれぞれ場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;または、
R1は
R1−Bであり、
ここで、R1−Bは、RW−Rz−RY−RX−であり、
ここで、RXは、結合、−O−、−N(R7)−、−(C1−C3アルキル)N(R7)−、または−C(O)−であり;
ここで、R7は、水素またはC1−C4アルコキシカルボニルで場合によって置換されたC1−C8アルキルであり;
RYは、それぞれR8で場合によって置換されたC3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;
RZは、結合、C1−C6アルキレン、−O−、−O(C1−C4アルキレン)−、−(C1−C4アルキレン)O−、−N(R7)−、−(C1−C4アルキレン)N(R7)−、−N(R7)(C1−C4アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)(C1−C4アルキレン)−、−(C1−C4アルキレン)C(O)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)O−、−C(O)N(R7)−、−C(O)N(R7)(C1−C4アルキレン)−、−N(R7)C(O)N(R7)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)O(C1−C4アルキレン)−、−OC(O)O−、−OC(O)N(R7)−、−S(O)2−、−S(O)2(C1−C4アルキレン)−、−S(O)2N(R7)−、−OS(O)2N(R7)−、−N(R7)S(O)2−、または−OS(O)2O−であり;
RWは、それぞれR8で場合によって置換されたC3−C8シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;
R2は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(C3−C8シクロアルキル)C1−C6アルキル、(アリール)C1−C6アルキル、(ヘテロアリール)C1−C6アルキル、(ヘテロシクリル)C1−C6アルキル、(アリールオキシ)C1−C6アルキル、または(ヘテロアリールオキシ)C1−C6アルキルであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、置換可能な位置で1個または複数のR10で場合によって置換されており;
ここで、R10は、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、アミノ(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、−CON(H)OR80、−NHCO(C1−C6アルキル)、または−NHCO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、置換可能な炭素において1個のR102で場合によって置換されており、
ここで、R102は−COR104であり、ここで、R104は−(C1−C6)アルコキシ、−NHOR80、または−NR7R110であり、
ここで、R110は、3個までのハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、アミノ(C1−C6アルキル)、または−S(C1−C6アルキル)でそれぞれ場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
R3は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(アリール)C1−C6アルキル、または(ヘテロアリール)C1−C6アルキルであり、
Aは、結合、−O−、−N(R7)−、−C(O)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)O−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)N(R7)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−OC(O)O−、−OC(O)N(R7)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R7)−、−OS(O)2N(R7)−、−N(R7)S(O)2−、または−OS(O)2O−であり;
Xは、NまたはCR4であり;
R4は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、アミノ(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(アリール)C1−C6アルキル、または(ヘテロアリール)アルキルC1−C6であり;
唯一のYがNであるなら、各Yは独立してNまたはCR5であり;
各R5は、独立して水素、ハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、アミノ(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(アリール)C1−C6アルキル、または(ヘテロアリール)C1−C6アルキルであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、置換可能な位置で1個または複数のR10で場合によって置換されており;
唯一のZがNであるなら、各Zは独立してNまたはCR6であり;
各R6は、独立して水素、ハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)および−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、アミノ(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(アリール)C1−C6アルキル、または(ヘテロアリール)アルキルC1−C6であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基は、1個または複数のR10で置換可能な位置で場合によって置換されている。]。
疾患または障害の例は、過度増殖性疾患、および癌などの血管新生に媒介される疾患を含む。
[式中、
R5は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基は、置換可能な位置で1個または複数のR10で場合によって置換されており;
ここで、R10は、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)、−CON(H)OH、−NHCO(C1−C6アルキル)2、または−NHCO2(C1−C6アルキル)である。]。
[式中、
R5は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、またはアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはアリール基は、置換可能な位置で1個または複数のR10で場合によって置換されている。]。
[式中、R5は、それぞれ独立して置換可能な位置で1個または複数のR10で場合によって置換された水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはアリールである。]。
[式中、R5は、置換可能な位置で1個または複数のハロゲンで場合によって置換された水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはアリールである。]。
[式中、R6は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、またはC1−C6ハロアルコキシである。]。
[式中、R3は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)および−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、またはC3−C8シクロアルキルである。]。
[式中、R3は、水素、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、またはC3−C8シクロアルキルである。]。
[式中、R3は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、またはC1−C6ハロアルコキシである。]。
[式中、−A−R2は、−C1−C6アルコキシ、−C1−C6アルキルアミド、またはモノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノであり、ここで、それぞれのアルキル部(複数可)は、C1−C6アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはN−ヒドロキシアミノカルボニルで場合によって置換されている。]。
[式中、Aは、結合、−N(R7)−、−N(R7)C(O)−、C(O)N(R7)−、または−S(O)2N(R7)−である。]。
[式中、R2は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキルC1−C6アルキル、(アリール)C1−C6アルキル、(ヘテロアリール)C1−C6アルキル、(アリールオキシ)C1−C6アルキル、または(ヘテロアリールオキシ)C1−C6アルキルであり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、置換可能な位置で1個または複数のR10で場合によって置換されている。]
[式中、R2は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(C3−C8シクロアルキル)、C1−C6アルキル、(アリール)C1−C6アルキル、または(アリールオキシ)C1−C6アルキルであり、各アルキル、シクロアルキル、またはアリール基は、置換可能な位置で1個または複数のR10で場合によって置換されている。]
[式中、R1−Aは、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−SO(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(C3−C8シクロアルキル)C1−C6アルキル、(アリール)C1−C6アルキル(ヘテロアリール)C1−C6アルキル、(ヘテロシクリル)C1−C6アルキル、−OR9−SR9、または−NHR9であり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、置換可能な位置で1個または複数のR8で場合によって置換されている。]。
[式中、
R1−Aは、水素、ハロゲン、−CN、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−S(C1−C6アルキル)、−SO(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−OR9または−NHR9であり、
各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、置換可能な位置で1個または複数のR8で場合によって置換されており;
ここで、R8は、ハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、アミノ(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、および−CON(C1−C6アルキル)2、−NHCO(C1−C6アルキル)、−C(=NH)NH2、−C(=NOH)NH2、または−NHCO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、置換可能な炭素において−CO2(C1−C6)アルキルまたは−CON(H)OHで場合によって置換されている。]。
[式中、
R1−Aは、水素、ハロゲン、−CN、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−S(C1−C6アルキル)、−SO(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、C3−C8シクロアルキル、アリールヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、置換可能な位置で1個または複数のR8で場合によって置換されている。]。
[式中、R1−Aは、水素、ハロゲン、−CN、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−S(C1−C6アルキル)、−SO(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2であり、ここで、各アルキル基は、置換可能な位置で1個または複数のR8で場合によって置換されている。]。
[式中、R1−Aは、水素、ハロゲン、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−S(C1−C6アルキル)、−SO(C1−C6アルキル)、または−SO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、各アルキル基は、置換可能な位置で1個または複数のR8で場合によって置換されている。]。
[式中、R1−Aは、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−S(C1−C6アルキル)、または−SO2(C1−C6アルキル)、ここで、アルキル基はそれぞれ、置換可能な位置で1個または複数のR8で場合によって置換されている。]。
[式中、R1−Aは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、またはC1−C6アルコキシであり、ここで、各アルキル基は、置換可能な位置で1個または複数のR8で場合によって置換されており、
ここで、R8は、ハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、−C(=NH)NH2、−C(=NOH)NH2、またはC1−C6ハロアルコキシである。]。
[式中、R1−AはC3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基は、置換可能な位置で1個または複数のR8で場合によって置換されている。]。
[式中、R1−Aは、1または2個のR8によって置換されたピペリジニルであり、ここで、1個のR8は、シアノ、ハロゲン、−SO2NH2、−CONH2、−C(=NOH)NH2、−C(=NH)NH2、C1−C3アルコキシカルボニルで置換されたC2− C4アルケニル、またはC1−C6ハロアルキルである。]。
[式中、R1−Aは、1または2個のR8によって置換されたピペリジニルであり、
ここで、1個のR8は、シアノ、ハロゲン、−SO2NH2、−CONH2、−C(=NOH)NH2、−C(=NH)NH2、C1−C3アルコキシカルボニルもしくはN−ヒドロキシアミノカルボニルで置換されたC2−C4アルケニル、またはトリフルオロメチルである。]。
[式中、R1−Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各アリールまたはヘテロアリール基は、置換可能な位置で1個または複数のR8で場合によって置換されている。]。
[式中、R1−Aは、置換可能な位置で1個または複数のR8で場合によって置換されたアリールであり;
ここで、R8は、ハロゲン、−CN、−OH、−SO2NH2、−CO2H、− CONH2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−C(=NOH)NH2、−C(=NH)NH2、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C3アルコキシカルボニルで置換されたC2−C4アルケニル、またはC1−C6ハロアルコキシである。]。
[式中、R1−Aは、置換可能な位置で1個または複数のR8で場合によって置換されたヘテロアリールであり;
ここで、R8は、ハロゲン、−CN、−OH、−SO2NH2、−CO2H、−NH2、−CONH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−C(=NOH)NH2、−C(=NH)NH2、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、
C1−C3アルコキシカルボニルもしくはN−ヒドロキシアミノカルボニルで置換されたC2−C4アルケニル、またはC1−C6ハロアルコキシである。]。
[式中、R1−Aはフェニルまたはピリジルであり、ここで、各フェニルおよびピリジルは、1または2個のR8によって置換されており、ここで、1個の R8は、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミド、またはモノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノであり、また、ここで、それぞれのアルキル部(複数可)は、C1−C6アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはN−ヒドロキシアミノカルボニルで場合によって置換されている。]。
[式中、R1−Aは、1または2個のR8によって置換されたフェニルであり、ここで、1個のR8は、シアノ、ハロゲン、−SO2NH2、−CONH2、−C(=NOH)NH2、−C(=NH)NH2、C1−C3アルコキシカルボニルもしくはN−ヒドロキシアミノカルボニルで置換されたC2−C4アルケニル、またはC1−C2ハロアルキルである。]。
[式中、R1−Aは、1または2個のR8によって置換されたピリジルであり、ここで、1個のR8は、シアノ、ハロゲン、−SO2NH2、−CONH2、−C(=NOH)NH2、−C(=NH)NH2、C1−C3アルコキシカルボニルもしくはN−ヒドロキシアミノカルボニルで置換されたC2−C4アルケニル、またはC1−C2ハロアルキルである。]。実施形態42−Dの化合物は、実施形態40の化合物を含む[式中、R1−Aはフェニルまたはピリジルであり、ここで、各フェニルおよびピリジルは、1または2個のR8によって置換されており、ここで、1個のR8は、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキルアミド、またはモノ−またはジ−(C1−C3)−アルキルアミノであり、また、ここで、それぞれのアルキル部(複数可)は、C1−C3アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはN−ヒドロキシアミノカルボニルで場合によって置換されている。]。
[式中、R1−Aは−OR9または−NHR9であり;
ここで、R9は、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(C3−C8シクロアルキル)C1−C6アルキル、(アリール)C1−C6アルキル、(ヘテロアリール)C1−C6アルキル、または(ヘテロシクリル)C1−C6アルキルであり、ここで、それぞれは、1個または複数のハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、−CO2(C1−C6)アルキル、または−CON(H)OHで置換可能な位置で場合によって置換されている。]
[式中、
R1は、−RX−RY−RZ−RWであり、
ここで、RXは、結合、−O−、−N(R7)−、または−C(O)−であり;
ここで、R7は、水素またはC1−C6アルキルであり;
RYは、それぞれがR8で場合によって置換されたC3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;
RZは、結合、C1−C6アルキレン、−O−、−O(C1−C4アルキレン)−、−(C1−C4アルキレン)O−、−N(R7)−、−(C1−C4アルキレン)N(R7)−、−N(R7)(C1−C4アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)(C1−C4アルキレン)−、−(C1−C4アルキレン)C(O)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)O−、−C(O)N(R7)−、または−C(O)N−(R7)(C1−C4アルキレン)−であり;
RWは、それぞれR8で場合によって置換されたC3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。]。
[式中、
R1は−RX−RY−RZ−RWであり、
RXは、結合、−O−、−N(R7)−、または−C(O)−であり;
ここで、R7は、水素またはC1−C6アルキルであり;
RYは、それぞれR8で場合によって置換されたC3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;
RZは、結合、C1−C6アルキレン、−C(O)−、−C(O)(C1−C4アルキレン)−、または−C(O)N(R7)−であり;
RWは、それぞれR8で場合によって置換されたC3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。]。
[式中、R1は−RX−RY−RZ−RWであり、
ここで、RXは、結合、−O−、−N(R7)−、または−C(O)−であり;
ここで、R7は、水素またはC1−C6アルキルであり;
RYは、それぞれR8で場合によって置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;
RZは、結合、C1−C6アルキレン、−O−、−O(C1−C4アルキレン)−、−(C1−C4アルキレン)O−、−N(R7)−、−(C1−C4アルキレン)N(R7)−、−N(R7)(C1−C4アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)(C1−C4アルキレン)−、−(C1−C4アルキレン)C(O)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)O−、−C(O)N(R7)−、または−C(O)N−(R7)(C1−C4アルキレン)−であり;
RWは、それぞれR8で場合によって置換されたC3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。]。
[式中、R1は−RX−RY−RZ−RWであり、
ここで、RXは、結合、−O−、−N(R7)−、または−C(O)−であり;
ここで、R7は、水素またはC1−C6アルキルであり;
RYは、それぞれR8で場合によって置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
RZは、結合、C1−C6アルキレン、−O−、−O(C1−C4アルキレン)−、−(C1−C4アルキレン)O−、−N(R7)−、−(C1−C4アルキレン)N(R7)−、−N(R7)(C1−C4アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)(C1−C4アルキレン)−、−(C1−C4アルキレン)C(O)−、−N(R7)C(O)−、または−C(O)N(R7)−であり;
RWは、それぞれR8で場合によって置換されたC3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。]。
[式中、
各R5は、独立して、置換可能な位置で1個または複数R10で場合によって置換された水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはアリールであり;
ここで、R10は、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)−CON(C1−C6アルキル)、−CON(H)OH、−NHCO(C1−C6アルキル)2、または−NHCO2(C1−C6アルキル)である。]。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、−NH(C1−C6アルキル)および−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−S(C1−C6アルキル)、または−SO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、各アルキル基は、置換可能な位置で1個または複数のR8で場合によって置換されており;
ここで、R8はハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、アミノ(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、−CON(H)OH、−NHCO(C1−C6アルキル)、−C(=NOH)NH2、−C(=NH)NH2、または−NHCO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、置換可能な炭素において−CO2(C1−C6)アルキルまたは−CONH(OH)で場合によって置換されている。]
[式中、
R1は、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、置換可能な位置で1個または複数のR8で場合によって置換されており、
ここで、R8は、ハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−NH(C1−C6アルキル)−OH、−NH(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルコキシ)、−C1−C6アルコキシOH、−C1−C6アルコキシ−(C1−C6アルコキシ)、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、アルコキシC1−C6、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、アミノ(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、−CON(H)OH、−NHCO(C1−C6アルキル)、−C(=NOH)NH2、−C(=NH)NH2、または−NHCO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、置換可能な炭素において−CO2(C1−C6)アルキルまたは−CONH(OH)によって場合によって置換されている。]。
[式中、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各アリールまたはヘテロアリール基は、置換可能な位置で1個または複数のR8によって場合によって置換されている。]
[式中、R1は、置換可能な位置において1個または複数のR8で場合によって置換されたアリールであり;
ここで、R8がハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、−C(=NOH)NH2、−C(=NH)NH2、またはC1−C6ハロアルコキシである。]。
[式中、
R1は、−OR9または−NHR9であり;
ここで、R9は、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(C3−C8シクロアルキル)C1−C6アルキル、(アリール)C1−C6アルキル、(ヘテロアリール)C1−C6アルキル、または(ヘテロシクリル)C1−C6アルキルであり、ここで、それぞれは置換可能な位置で1個または複数のハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、−CO2(C1−C6)アルキル、または−CONH(OH)で場合によって置換されている。]
[式中、
R1は、−RX−RY−RZ−RWであり、
RXは、結合、−O、−N(R7)、または−C−(O)であり;
ここで、R7は、水素またはC1−C6アルキルであり;
RYは、それぞれR8で場合によって置換されたC3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;
RZは、結合、C1C6アルキレン、−O−、−O(C1−C4アルキレン)−、−(C1−C4アルキレン)O−、−N(R7)−、−(C1−C4アルキレン)N(R7)−、−N(R7)(C1−C4アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)(C1−C4アルキレン)−、−(C1−C4アルキレン)C(O)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)O−、−C(O)N(R7)−、または−C(O)N−(R7)(C1−C4アルキレン)−であり;
RWは、それぞれR8で場合によって置換されたC3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。]。
[式中、R1−Aは、NR9R11であり、
ここで、R9は、C3−C8シクロアルキルC(O)−、アリールC−、ヘテロアリール−C(O)−、ヘテロシクリル−C(O)−、アリール−SO2−またはヘテロアリール−SO2−であり、ここで、それぞれは、1個または複数のハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−CO2(C1−C6)アルキル、−SO2NH2、−CONH2、−C(=NOH)NH2、−C(=NH)NH2、C1−C3アルコキシカルボニルで場合によって置換されたC2−C6アルケニル、または−CON(H)OHで置換可能な位置で場合によって置換されている。]。
[式中、R1AはNHR9であり、
ここで、R9は、C5−C6ヘテロシクリル−C(O)−、ピリジルカルボニル、ベンゾイル、ベンゼンスルホニルであり、ここで、それぞれは、1個または複数のハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−CO2(C1−C6)アルキル、−SO2NH2、−CONH2、−C(=NOH)NH2、−C(=NH)NH2、C1−C3アルコキシカルボニルで場合によって置換されたC2−C6アルケニル、または−CON(H)OHで置換可能な位置で場合によって置換されている。]。
[式中、R1−AはNHR9であり、
ここで、R9は、1個または複数のハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−CO2(C1−C6)アルキル、−SO2NH2、−CONH2、−C(=NOH)NH2、−C(=NH)NH2、C1−C3アルコキシカルボニルで場合によって置換されたC2−C6アルケニル、または−CON(H)OHで置換可能な位置で場合によって置換されたベンゾイルである。]。
[式中、R1−AはNHR9であり、R9は、1個または複数のハロゲン、−CN、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−CO2(C1−C6)アルキル、−SO2NH2、−CONH2、−C(=NOH)NH2、−C(=NH)NH2、C1−C3アルコキシカルボニルで場合によって置換されたC2−C6アルケニル、または−CON(H)OHで置換可能な位置で場合によって置換されたベンゾイルである。]。
[式中、Aは−CONH−であり、R2は、
C1−C6アルキルまたは
1または2個のR10で場合によって置換されたC1−C6アルキルであり;
ここで、R10は、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C3アルキル)、−N(C1−C3アルキル)2、C1−C3アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C3アルキニル、C1−C3アルコキシ、C1−C2ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C3アルキル)、(C1−C3アルコキシ)C1−C3アルキル、
アミノ(C1−C3アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C3アルキル)、−SO2(C1−C3アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C3アルキル)、−CON(C1−C3アルキル)2、−CON(H)OH、−NHCO(C1−C3アルキル)、または−NHCO2(C1−C6アルキル)である。]。
治療薬の適用
医薬品組成物
定義
参照された化学構造が、少なくとも1個の多重炭素炭素結合を含むが、芳香族ではないことを意味する。
例えば、不飽和シクロアルキル基は、本明細書において定義される場合、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニルなどを含む。
i.疾患または障害の阻止、すなわちその発症を妨げること;
ii.疾患または障害の緩和、すなわち障害の後退を引き起こすこと;
iii.障害の進行を遅延すること;および/または
iv.疾患または障害の1つまたは複数の症候の進行を阻止、緩和、寛解または遅延すること。
調製の方法
これらの方法の可変の基はすべて、特に以下に定義されない場合、一般的な記載において記載されている通りである。
一般手順
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
実施例
Monosaccharide and Derivate, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.保護基は、都合のよい後続の段階で当業界で公知の方法を使用して除去することができる。
実施例1
2−ブロモ−1−(4−メチル−3−ニトロフェニル)エタノン
4−メチル−3−ニトロベンゾイルクロリド(Sigma−Aldrich、2.0g、10mmol)の撹拌したCH2Cl2(50mL)中溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2.0M、40mmol)を添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却して、HBr/HOAc(6.33mL,HOAc中33%HBr,35mmol)の溶液を滴下添加する(N2発生)。添加後、混合物を0℃で5分間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2)によって精製して、淡黄色の固体として表題化合物(2.42g、93%の収率)が得られる。Rf0.61(CH2Cl2)
実施例2
6−メトキシ−2−(4−メチル−3−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−メトキシピリダジン−3−アミン(Apollo Scientific,0.750g,5.99mmol)および2−ブロモ−1−(4−メチル−3−ニトロフェニル)エタノン(1.54g、5.99mmol)の撹拌したアセトニトリル(20mL)中溶液を、80℃で16時間加熱する。反応混合物を濃縮乾固し、クロマトグラフィ(ヘキサンからEtOAc)によって精製し、淡黄色の固体として表題化合物(1.45g、85%)が得られる。Rf0.45(1:1 EtOAc:ヘキサン);LCMS(m/z)=285.4[M+H]+、tR=7.47分(10分運転)
実施例3
5−(6−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルアニリン
6−メトキシ−2−(4−メチル−3−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.5g、1.75mmol)の撹拌した溶液(AcOH(10.5mmol)を含有するエタノール(20mL)および水(5mL)中)に鉄(0.491g、8.79mmol)を添加する。混合物を80℃で4時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮し、飽和水性NaHCO3(100mL)を添加する。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をクロマトグラフィ(ヘキサンからEtOAc)によって精製し、淡黄色の固体として表題化合物(0.328g、73%)が得られる。Rf0.21(EtOAc);LCMS(m/z)=255.5[M+H]+、tR=4.89分(10分運転)。
実施例4
N−(5−(6−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド
5−(6−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルアニリン(0.050g、0.206mmol)の撹拌した溶液(ピリジン(0.618mmol)を含有するアセトニトリル(5mL)中)に、トリメチルアセチルクロリド(0.206mmol)を添加する。混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮乾固し、次いでクロマトグラフィ(ヘキサンからEtOAc)によって精製して、白色固体として表題化合物(0.060g、86%)が得られる。Rf0.57(EtOAc);LCMS(m/z)=339.4[M+H]+、tR=6.37分(10分運転)
実施例5
N−(4−フルオロベンジル)−5−(6−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルアニリン
8mLバイアルに、アセトニトリル(0.5mL)中の5−(6−メトキシイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−メチル−アニリン(20.3mg、0.08mmol)、K2CO3(13mg)および4−フルオロベンジルブロミド(19mg、0.1mmol)を装填する。混合物を30分間撹拌し、次いで濾過し、濾液を水(10mL)へ添加する。固体が沈殿し、濾過によって収集して、表題化合物(10mg、34%の収率)(実施例102と同一の化合物)が得られる。LCMS m/z=363.3[M+H]+、tR=2.57分
実施例6
3−クロロ−6−メトキシ−2−(4−メチル−3−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−メトキシ−2−(4−メチル−3−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.250g、0.879mmol)の撹拌したアセトニトリル(20mL)中溶液に、N−クロロスクシンイミド(0.879mmol)を添加し、混合物を60℃で8時間加熱する。反応混合物を水(50mL)および飽和水性NaHCO3(50mL)で希釈する。形成する沈殿物を濾過によって収集し、水(3×25mL)で洗浄し、真空下に乾燥して、黄色の固体として表題化合物(0.277g、98%の収率)が得られる。
Rf0.60(1:1 EtOAc:ヘキサン);
LCMS(m/z)=319.3、321.2[M+H]+、tR=3.02分
実施例7
5−(3−クロロ−6−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルアニリン
3−クロロ−6−メトキシ−2−(4−メチル−3−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.25g、0.784mmol)の撹拌した溶液(AcOH(4.70mmol)を含有するエタノール(50mL)および水(10mL)中)に、鉄(0.218g、3.92mmol)を添加する。反応混合物を80℃で2時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮し、飽和水性NaHCO3(100mL)を添加する。この混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出する。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をクロマトグラフィ(ヘキサンからEtOAc)によって精製し、黄色固体として表題化合物(0.201g、89%)が得られる。Rf0.32(EtOAc);LCMS(m/z)=289.4、291.2[M+H]+、tR=2.21分
実施例8
N−(5−(3−クロロ−6−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド
5−(3−クロロ−6−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルアニリン(0.025g、0.0867mmol)の撹拌した溶液(ピリジン(0.261mmol)を含有するアセトニトリル(1mL)中)に、トリメチルアセチルクロリド(0.0867mmol)を添加する。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで濃縮乾固し、クロマトグラフィ(ヘキサンからEtOAc)によって精製して、白色の固体として表題化合物(0.030g、93%)が得られる。LCMS(m/z)=373.4、375.3[M+H]+、tR=2.74分(実施例109と同一の化合物)
実施例9
3−ブロモ−6−メトキシ−2−(4−メチル−3−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−メトキシ−2−(4−メチル−3−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.250g、0.879mmol)の撹拌したアセトニトリル(20mL)中溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.879mmol)を添加し、混合物を60℃で8時間加熱する。反応混合物を水(50mL)および飽和水性NaHCO3(50mL)で希釈する。形成する沈殿物を濾過によって収集し、水(3×25mL)で洗浄し、真空下に乾燥して、黄色の固体として表題産生物(0.300g、94%の収率)が得られる。Rf0.51(1:1 EtOAc:ヘキサン);LCMS(m/z)=363.2、365.2[M+H]+、tR=3.02分
実施例10
3−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(4−メチル−3−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−ブロモ−6−メトキシ−2−(4−メチル−3−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.100g、0.275mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(0.412mmol)、Na2CO3(0.825mmol)のN2で脱気(5分)しておいた撹拌した混合物(2−プロパノール(6mL)および水(2mL)中)にPdCl2(PPh3)2(0.0275g)を添加する。反応混合物を80℃で6時間加熱し、冷却し、飽和水性NaHCO3(50mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出する。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をクロマトグラフィ(ヘキサンからEtOAc)によって精製し、黄色の固体として0.092g(88%)の表題化合物が得られる。Rf0.47(1:1 EtOAc:ヘキサン);LCMS(m/z)=379.4[M+H]+、tR=3.07分
実施例11
5−(3−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルアニリン
3−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(4−メチル−3−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.075g、0.0198mmol)の撹拌した溶液(AcOH(1.18mmol)を含有するエタノール(6mL)および水(2mL)中)に、鉄(0.055g、0.991mmol)を添加する。反応混合物を80℃で2時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮し、飽和水性NaHCO3(50mL)を添加する。この混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出する。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をクロマトグラフィ(ヘキサンからEtOAc)によって精製し、黄色の固体として0.065g(95%)の表題化合物が得られる。Rf0.36(95:5 CH2Cl2:MeOH);LCMS(m/z)=349.4[M+H]+、tR=2.31分
実施例12
N−(5−(3−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド
5−(3−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルアニリン(0.025g、0.072mmol)の撹拌した溶液(ピリジン(0.215mmol)を含有するアセトニトリル(1mL)中)に、トリメチルアセチルクロリド(0.072mmol)を添加する。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで濃縮乾固し、クロマトグラフィ(ヘキサンからEtOAc)によって精製して、黄色の固体として表題化合物(0.028g、90%)が得られる。Rf0.28(1:1 EtOAc:ヘキサン);LCMS(m/z)=433.5[M+H]+、tR=2.74分(実施例114と同一の化合物)
実施例13
5−(3−ブロモ−6−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルアニリン
3−ブロモ−6−メトキシ−2−(4−メチル−3−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.190g、0.523mmol)の撹拌した溶液(AcOH(3.13mmol)を含有するエタノール(15mL)および水(5mL)中)に、鉄(0.146g、2.61mmol)を添加する。反応混合物を80℃で2時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮し、飽和水性NaHCO3(50mL)を添加する。この混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出する。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をクロマトグラフィによってヘキサンからEtOAcの勾配を使用して精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物(0.170g、89%)が得られる。
Rf0.18(1:1 EtOAc:ヘキサン);LCMS(m/z)=333.2、335.2[M+H]+、tR=2.22分
実施例14
N−(5−(3−ブロモ−6−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド
5−(3−ブロモ−6−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルアニリン(0.165g、0.495mmol)の溶液(ピリジン(1.48mmol)を含有するアセトニトリル(25mL)中)に、トリメチルアセチルクロリド(0.495mmol)を添加する。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで濃縮乾固し、クロマトグラフィ(ヘキサンからEtOAc)によって精製して、白色の固体として0.200g(97%)の表題化合物が得られる。Rf0.41(1:1 EtOAc:ヘキサン);LCMS(m/z)=417.3、419.3[M+H]+、tR=2.76分
実施例15
N−(5−(6−メトキシ−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド
N−(5−(3−ブロモ−6−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド(0.050g、0.119mmol)、メチルボロン酸(0.357mmol)、リン酸三カリウム(0.714mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.0238mmol)のN2で脱気(5分)しておいた混合物(トルエン(4mL)および水(0.4mL)中)に、Pd(OAc)2(0.0119mmol)を添加する。反応混合物を100℃で14時間加熱し、次いで冷却し、濃縮乾固する。粗生成物をクロマトグラフィ(ヘキサンからEtOAc)によって精製して、白色の固体として2.4mg(6%)の表題化合物が得られる。Rf0.64(EtOAc);LCMS(m/z)=353.4[M+H]+、tR=2.15分(実施例121と同一の化合物)
実施例16
2−ブロモ−1−[3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン
3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(Matrix Scientific, 2.35g, 10mmol)を塩化チオニル(22mL, 300mmol)に溶解する。撹拌した溶液を95℃で16時間加熱し、次いで冷却し、濃縮し、CH2Cl2(51mL)およびトリメチルシリルジアゾメタン(20mL、ヘキサン中2M、40mmol)を添加し、反応物を室温で2時間で撹拌する。この混合物を0℃に冷却し、HBr/HOAc(6.33mL、HOAc中33%HBr)を滴下添加する(N2発生)。添加後、混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2)によって精製して、表題化合物(2.59g、83%の収率)が得られる。LCMS m/z=313.5[M+H]+、tR=2.65分
実施例17
6−クロロ−2−[3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン
6−クロロピリダジン−3−アミン(0.842g、0.0065mol)および2−ブロモ−1−[3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(2.03g、0.65mmol)の撹拌したアセトニトリル(37.34mL)中溶液を、90℃で48時間加熱する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAcからCH2Cl2)によって精製して、表題化合物*comound(1.62g、73%の収率)が得られる。LCMS m/z=343.3[M+H]+、tR=3.15分
実施例18
5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)アニリン
鉄(0.489g)を、6−クロロ−2−[3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン(0.600g、1.75mmol)、HOAc(0.802mL)、EtOH−水(10mL、4:1)の混合物に添加する。混合物を80℃で2時間加熱し、次いで、冷却し、濃縮し、飽和水性NaHCO3(50mL)に投入し、EtOAc(2×50mL)で抽出する。有機分を乾燥し、濃縮し、表題化合物(530mg)が得られる。これはさらなる精製をせず使用する。LCMS m/z=313.4[M+H]+、tR=2.82分
実施例19
N−(5−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド
40mLバイアルに、5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)アニリン(0.531g、1.7mmol)、アセトニトリル(14mL)、およびピリジン(0.275mL)を装填する。撹拌した混合物に、トリメチルアセチルクロリド(0.419mL、3.4mmol)を添加し、80℃で20分間加熱する。反応物を濃縮し、EtOAc(25mL)に投入し、HCl(15mL、1M)、次いでNaOH(15mL、1M)で1回洗浄する。有機分を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(630mg、93%の収率)が得られる。LCMS(m/z)=397.4、399.3[M+H]+、tR=2.87分(実施例126と同一の化合物)
実施例20
N−[5−(6−シクロペンチルイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2 −(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド
小さいバイアルに、N−[5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド(0.032g、0.08mol)、シクロプロピル亜鉛ブロミド(0.12mL,THF中2M、0.24mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6mg,0.01mol)およびTHF(0.32mL)を装填する。反応容器をN2でパージし、マイクロ波で150℃に2時間加熱する。
飽和水性NH4Clを混合物に添加し、EtOAcで抽出する。
合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチルからヘキサン)によって精製して、表題化合物(3.5mg、11%の収率)が得られる。LCMS m/z=431.5[M+H]+、tR=3.21分(実施例316と同一の化合物)
実施例21
2,2−ジメチル−N−[5−(6−メチルアミノイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
8mLバイアルに、N−[5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド(0.032g、0.08mmol)、THF(0.649mL)、およびメチルアミン(0.08mL,THF中2M、0.16mol)を装填する。この混合物に撹拌し、80℃に16時間加熱する。混合物をセライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(11mg、35%の収率)が得られる。LCMS m/z=392.5[M+H]+、tR=2.36分(実施例137と同一の化合物)
実施例22
2,2−ジメチル−N−[5−[6−(4−メチル−1−ピペリジル)イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
8mLバイアルに、DMF(1mL)、4−メチルピペリジン(0.030g)、Cs2CO3(0.130g)、およびN−[5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド(0.0396g、0.1mmol)を装填する。混合物を120℃で16時間撹拌し、次いで、H2O(5mL)で希釈し、Et2O(3mLx2)で抽出する。有機分を乾燥し、セライト上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(0.020g、43%の収率)が得られる。LCMS m/z=460.6[M+H]+、tR=3.14分(実施例233と同一の化合物)
実施例23
N−[5−[6−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル)イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド
8mLバイアルに、DMF(1mL)、4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩(0.048g)、Cs2CO3(0.200g)、およびN−[5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド(0.0396g、0.1mmol)を装填する。混合物を120℃で16時間撹拌し、次いで、H2O(5mL)で希釈し、Et2O(3mLx2)で抽出する。有機分を乾燥し、セライト上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(0.015g、31%の収率)が得られる。LCMS m/z=482.56[M+H]+、tR=2.89分(実施例235と同一の化合物)
実施例24
N−[5−[6−[(シス)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド
8mLバイアルに、DMF(1mL)、cis−2,6−ジメチルモルホリン(0.034g)、Cs2CO3(0.130g)、およびN−[5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド(0.0396g、0.1mmol)を装填する。この混合物を120℃で16時間撹拌し、次いでH2O(5mL)で希釈し、Et2O(3mLx2)で抽出する。
有機分を乾燥し、セライト上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(0.027g、57%の収率)が得られる。LCMS m/z=476.6[M+H]+、tR=2.77分(実施例250と同一の化合物)
実施例25
2,2−ジメチル−N−[5−[6−(6−メチル−2−ピリジル)イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
8mLバイアルに、N−tert−ブチル−5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.025g、0.063mmol)、6−メチル−2−ピリジル亜鉛ブロミド(Sigma−Aldrich,0.26mL, THF中0.5M、0.13mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.0044g,0.0063mmol)およびTHF(0.26mL)を装填する。反応容器をN2でパージし、混合物を60℃で16時間撹拌する。混合物を濃縮し、1:1 EtOAcおよびCH2Cl2中に投入し、濾過し、シリカ(CH2Cl2中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(22mg、78%の収率)が得られる。LCMS m/z=454.6[M+H]+、tR=3.34分(実施例149と同一の化合物)
実施例26
2,2−ジメチル−N−[5−[6−(5−メチル−2−ピリジル)イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
8mLバイアルに、N−tert−ブチル−5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.025g、0.063mmol)、5−メチル−2−ピリジル亜鉛ブロミド(Sigma−Aldrich、0.26mL、0.13mmol、THF中0.5M)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.0044g、0.0063mmol)およびTHF(0.26mL)を装填する。反応容器をN2でパージし、混合物60℃で16時間撹拌する。混合物を濃縮し、1:1 EtOAcおよびCH2Cl2に投入し、濾過し、シリカ(CH2Cl2中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(20mg、74%の収率)が得られる。LCMS m/z=454.6[M+H]+、tR=3.32分(実施例150と同一の化合物)
実施例27
2,2−ジメチル−N−[5−[6−(4−メチル−2−ピリジル)イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
8mLバイアルに、N−tert−ブチル−5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.025g、0.063mmol)、4−メチル−2−ピリジル亜鉛ブロミド(0.26mL、0.13mmol、THF中0.5M)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.0044g、0.0063mmol)およびTHF(0.26mL)を装填する。
反応容器をN2でパージし、混合物を60℃で16時間撹拌する。混合物を濃縮し、1:1 EtOAcおよびCH2Cl2中に投入し、濾過し、シリカ(CH2Cl2中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(18mg、67%の収率)が得られる。LCMS m/z=454.6[M+H]+、tR=3.22分(実施例151と同一の化合物)
実施例28
2,2−ジメチル−N−[5−[6−(3−メチル−2−ピリジル)イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
8mLバイアルに、N−tert−ブチル−5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.025g、0.063mmol)、3−メチル−2−ピリジル亜鉛ブロミド(0.26mL、0.13mmol、THF中0.5M)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.0044g、0.0063mmol)およびTHF(0.26mL)を装填する。反応容器をN2でパージし、混合物を60℃で16時間撹拌する。混合物を濃縮し、1:1 EtOAcおよびCH2Cl2に投入し、濾過し、シリカ(CH2Cl2中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(19mg、70%の収率)が得られる。LCMS m/z=454.6[M+H]+、tR=3.06分(実施例152と同一の化合物)
実施例29
N−[5−(6−シアノイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド
8mLバイアルに、N−[5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド(0.059g、0.15mmol)、シアン化銅(0.035g、0.3mmol)、および4−メチルモルホリン(0.43mL)を装填する。混合物をマイクロ波で4時間撹拌し、次いで、冷却し、Et2O、飽和水性NaHCO3で希釈し、二相混合物を濾過する。有機分を収集し、水層をEt2Oでさらに2回抽出する。有機分を合わせ、乾燥し、濃縮し、分取プレートTLC(1:1ヘキサン:EtOAc)によって精製して、表題化合物(15mg、26%の収率)が得られる。LCMS m/z=388.5[M+H]+、tR=2.56分(実施例173と同一の化合物)
実施例30
2−[3−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−6−カルボキサミド
8mLバイアルに、N−[5−(6−シアノイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド(0.019g、0.05mmol)、EtOH−DMSO(1.2mL、5:1)、NaOH(0.1mL、水中1M)、およびH2O2(0.1mL、水中30%)を装填する。混合物を室温で2時間撹拌し、水(4mL)で希釈し、EtOAc(2x)およびCH2Cl2(1x)で抽出した。有機分を乾燥し、セライト上で濃縮し、シリカ(CH2Cl2中0〜100%のEtOAc)で精製して、表題化合物(12mg、60%の収率)が得られる。LCMS m/z=406.5[M+H]+、tR=2.12分(実施例180と同一の化合物)
実施例31
6−クロロ−2−[3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
2−アミノ−5−クロロピリジン(0.064g、0.5mmol)および2−ブロモ−1−[3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(0.156g、0.5mmol)のアセトニトリル(3ml)中溶液を、100℃で18時間撹拌する。混合物を濃縮し、シリカ(ヘキサン中0から100%のEtOAc)に精製して、表題化合物(165mg、97%の収率)が得られる。LCMS m/z=342.3[M+H]+、tR=2.86分
実施例32
6−クロロ−2−[3−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
鉄(0.140g)を、6−クロロ−2−[3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.171g)、HOAc(0.230mL)およびEtOH−H2O(2mL、4:1)の混合物に添加する。混合物を80℃で2時間撹拌し、次いで、冷却し、濃縮し、NaHCO3飽和水溶液中に投入し、EtOAcおよびCH2Cl2で抽出する。有機分を乾燥し、濃縮して、表題化合物(150mg、96%の収率)が得られる。これはさらなる精製をせず使用する。LCMS m/z=312.4[M+H]+、tR=1.96分
実施例33
N−[5−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド
20mLバイアルに、5−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)アニリン(0.156g、0.5mmol)、アセトニトリル(4.12mL)およびピリジン(0.081mL)を装填する。この混合物にトリメチルアセチルクロリド(0.123mL、0.001mol)を添加し、80℃で20分間撹拌する。この溶液を濃縮し、EtOAc(10mL)に投入し、HCl(10mL、1M)およびNaOH(10mL、1M)で1回洗浄する。有機分を乾燥し、濃縮し、シリカ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)で精製して、表題化合物(106mg、54%の収率)が得られる。LCMS m/z=396.4[M+H]+、tR=2.54分(実施例81と同一の化合物)
実施例34
6−ブロモ−2−[3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
2−アミノ−5−ブロモピリジン(0.259g、1.5mmol)および2−ブロモ−1−[3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(0.468g、1.5mmol)の撹拌したアセトニトリル(3mL)中混合物を100℃で18時間加熱する。この混合物を濃縮し、表題化合物(618mg)が得られる。これはさらなる精製をせず使用する。LCMS m/z=388.3[M+H]+、tR=2.94分
実施例35
6−ブロモ−2−[3−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
Fe(0.447g)を、6−ブロモ−2−[3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.618g)、HOAc(0.733mL)、およびEtOH−H2O(10mL、4:1)の混合物に添加する。混合物を80℃で2時間撹拌し、次いで濃縮し、飽和水性NaHCO3中に投入し、EtOAcおよびCH2Cl2で抽出する。有機分を乾燥し、濃縮し、表題化合物(463mg)が得られる。これはさらなる精製をせず使用する。LCMS m/z=356.4[M+H]+、tR=2.04分
実施例36
N−[5−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド
20mLバイアルに、5−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)アニリン(0.463g、0.0013mol)、アセトニトリル(7mL)およびピリジン(0.210mL)を装填する。この混合物にトリメチルアセチルクロリド(0.320mL、2.6mmol)を添加し、80℃で20分間撹拌する。この溶液を濃縮し、EtOAc(10mL)に投入し、HCl(10mL、1M)およびNaOH(10mL、1M)で1回洗浄する。有機分を乾燥し、濃縮し、シリカ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)で精製して、表題化合物(212mg、37%の収率)が得られる。LCMS m/z=440.4[M+H]+、tR=2.67分
実施例37
N−[5−[6−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド
8mLバイアルに、N−[5−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド(0.044g、0.11mol)、(2−フルオロフェニル)ボロン酸(Combi−Blocks、28mg、0.2mmol)、Na2CO3(0.032g、0.3mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(7mg、0.01mmol)およびイソプロパノール−水(1mL、3:1)を装填する。反応混合物を80℃で16時間撹拌し、次いで、冷却し、濃縮し、EtOAcおよびCH2Cl2(1:1)に投入し、濾過し、セライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(25.4mg、55%の収率)が得られる。LCMS m/z=456.5[M+H]+、tR=2.69分(実施例83と同一の化合物)
実施例38
N−[5−[6−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド
8mLバイアルに、N−[5−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド(0.044g、0.11mmol)、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル*metyhl)フェニル]ボロン酸(Combi−Blocks、42mg、0.2mmol)、Na2CO3(0.032g、0.3mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(7mg、0.01mmol)およびイソプロパノール−水(1mL、3:1)を装填する。混合物を80℃で16時間撹拌し、次いで冷却し、濃縮し、EtOAcおよびCH2Cl2(1:1)に投入し、濾過し、セライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(29.9mg、57%の収率)が得られる。LCMS m/z=524.5[M+H]+、tR=3.09分(実施例84と同一の化合物)
実施例39
6−クロロ−3−メチル−2−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−クロロピリダジン−3−アミン
(1.00g、7.71mmol)および2−ブロモ−1−フェニルプロパン−1−オン(Sigma−Aldrich、1.54g、7.71mmol)の撹拌したアセトニトリル(50mL)中溶液を、80℃で16時間加熱する。混合物を濃縮乾固し、クロマトグラフィ(ヘキサンからEtOAc)によって精製して、黄褐色の固体として表題化合物(1.52g、81%)が得られる。Rf0.52(1:1 EtOAc:ヘキサン);LCMS(m/z)=244.2、246.3[M+H]+、tR=2.61分
実施例40
6−(4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)−3−メチル−2−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−クロロ−3−メチル−2−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(1.00g、4.35mmol)および1−(4−フルオロベンジル)ピペラジン(Sigma−Aldrich、1.54g、4.35mmol)の溶液(トリエチルアミン(13.0mmol)を含有するアセトニトリル(50mL)中)を、マイクロ波で180℃で5時間加熱する。反応混合物を濃縮乾固し、次いで、クロマトグラフィ(ヘキサンからEtOAc)によって精製して、オフホワイト色の固体として表題生成物(0.82g、81%)が得られる。Rf0.30(EtOAc);LCMS(m/z)=402.4[M+H]+、tR=1.74分(実施例134と同一の化合物)
実施例41
2−ブロモ−1−(3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン
0℃の3−アミノ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(Matrix Scientific、2.05g、10mmol)の撹拌した混合物(水性HBr(水中48%、20mL)およびH2O(67mL)中)に、NaNO2(0.828g)を15分にわたり分割して添加する。30分間溶液を撹拌した後、混合物をCuBr(2.5g)の溶液(水性HBr(水中48%、40mL)およびH2O(100mL)中)に滴下添加する。混合物を75℃で2時間、次いで室温で16時間撹拌する。この混合物を20%NaOHで処理し、10を超えるpHに上げ、次いで、セライトに通して濾過する。結果として得られた溶液を6M HClでpH 1に酸性化し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出する。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(2.30g、85.5%の収率)が得られる。LCMS m/z=269.1、271.1の[M+H]+。
粗の酸(2.0g、7.43mmol)の塩化チオニル(25mL)中混合物を16時間還流する。混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油状物が得られる。これをジクロロメタン(50mL)に投入し、トリメチルシリルジアゾメタン(18.5mL、ヘキサン中2M)を添加する。反応物を室温で4時間撹拌し、0℃に冷却し、HBr/HOAc(5.25mL、酢酸中33%HBr)を徐々に添加する(ガス発生)。添加が完了した後、混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、オレンジ色の油状物として表題化合物(2.48g、96%)が得られる。これはさらなる精製をせず使用する。
実施例42
2−(3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
5−クロロピラジン−2−アミン(0.928g、7.1mmol)および2−ブロモ−1−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(2.48g、7.1mmol)の撹拌したアセトニトリル(100mL)中溶液を、80℃で18時間加熱する。混合物をセライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(1.63g、61%の収率)が得られる。LCMS m/z=376.1、378.1の[M+H]+;tR=3.19分(の実施例203と同一の化合物)
実施例43
2−(3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−エトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
NaOEt(EtOH中21%、2.97mL)を、2−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−クロロ−イミダゾ[2,1−f]ピリダジン(1.5g、3.98mmol)のTHF(50mL)中混合物に添加する。混合物を50℃で4時間撹拌し、次いで、THF溶液をセライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(1.36g、88.8%の収率)が得られる。LCMS(m/z)=386.3、388.3[M+H]+、tR=3.34分(実施例204と同一の化合物)
実施例44
5−(6−エトキシイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−エトキシ−イミダゾ[2,1−f]ピリダジン(0.050g、0.129mmol)およびCuCN(0.058g)の4−メチルモルホリン(2.0mL)中混合物を、マイクロ波で10分間220℃で加熱する。この混合物をMeOH(10mL)で希釈し、固体を濾過によって除去する。粗製溶液を濃縮しMeOHを除去する。水(50mL)を添加し、固体沈殿物を収集する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)によって精製し、表題化合物(0.03g、71%の収率)が得られる。LCMS m/z=333.3[M+H]+。
実施例45
5−(6−エトキシイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)安息香酸
5−(6−エトキシイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.030g)およびNaOH(2mL、10N)の混合物を48時間還流する。反応混合物を冷却し、Et2O(2×2mL)で抽出する。pHを1に低下させ、EtOAc(2×3mL)で抽出する。有機分を収集し、乾燥し、濃縮して、表題*tile化合物(0.03g、99%の収率)が得られる。LCMS m/z=352.3[M+H]+。
実施例46
N−tert−ブチル−5−(6−エトキシイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
8mLバイアルに、アセトニトリル(0.5mL)、5−(6−エトキシイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)安息香酸(0.035g、0.0001mol)、t‐ブチルアミン(0.016mL)、トリエチルアミン(0.055mL)、および(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(0.088g)を装填する。混合物を撹拌し、80℃で16時間加熱し、冷却し、セライト上に濃縮し、シリカ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(0.011g、28%の収率)が得られる。LCMS m/z=407.5[M+H]+、tR=2.74分(実施例211と同一の化合物)
実施例47
5−(6−エトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド
−10℃の5−(6−エトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)アニリン(1.00g、3.10mmol)の撹拌した濃HCl(6mL)中混合物に、亜硝酸ナトリウム(3.41mmol)の水(3mL)中溶液を滴下添加し、反応混合物を−10℃で30分間撹拌する。次いで、この混合物を、CuCl(1.55mmol)を含有するSO2/AcOH(〜0.2g/mL、50mL)の溶液に0℃で分割して添加する。室温にこの反応物を暖め、さらに1時間撹拌する。混合物を氷水(400mL)に注ぎ、沈殿物を濾過によって収集し、氷水(3×25mL)で洗浄し、真空下に乾燥し、緑色の固体として1.02g(81%)の表題化合物が得られる。生成物はさらなる精製をせず使用する。
実施例48
N−シクロプロピル−5−(6−エトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
シクロプロパンアミン(0.025mL、0.369mmol)のアセトニトリル(1mL)中溶液に、5−(6−エトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.123mmol)を添加する。この混合物を60℃で12時間撹拌する。混合物を濃縮乾固し、次いで、ヘキサンからEtOAcの勾配を使用して、クロマトグラフィによって精製して、白色の固体として0.035g(67%)の表題化合物が得られる。LCMS(m/z)=427.4[M+H]+、tR=2.76分(実施例212と同一の化合物)
実施例49
6−エトキシ−2−(3−(ピリジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2−(3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−エトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.025g、0.0647mmol)の溶液(ピリジン−2−イル亜鉛(II)ブロミド(0.323mmol)を含有するTHF(0.647mL)中)に、Pd(dppf)Cl2(0.0194mmol)を添加する。混合物を60℃で12時間加熱し、次いで冷却し、飽和水性NaHCO3(1mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×3mL)で抽出する。有機層を収集し、濃縮乾固する。粗生成物を分取TLCによってCH2Cl2:EtOAc:メタノール(1:1:0.1)を使用して精製して、白色の固体として0.0022g(9%)の表題化合物が得られる。Rf0.35(1:1 EtOAc:ヘキサン);LCMS(m/z)=385.4[M+H]+、tR=2.69分(実施例218と同一の化合物)
実施例50
1−(4−メチル−3−ニトロフェニル)プロパン−1−オン
10℃未満に反応温度を維持しながら0℃の発煙硝酸(100mL)の溶液を、1−p−トリルプロパン−1−オン(Sigma−Aldrich、121mmol)に滴下添加する。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、過剰氷水に注ぐ。この混合物を冷凍庫に終夜置き、沈殿物を濾過によって収集し、氷水で洗浄し、CH2Cl2に投入する。有機溶液を飽和水性NaHCO3(100mL)で洗浄し、有機層を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗物質をクロマトグラフィ(ヘキサンからEtOAc)によって精製し、淡黄色の固体として表題化合物(14.8g、63%)が得られる。Rf0.5(1:4 EtOAc:ヘキサン).
実施例51
2−ブロモ−1−(4−メチル−3−ニトロフェニル)プロパン−1−オン
1−(4−メチル−3−ニトロフェニル)プロパン−1−オン(6.6g、34.1mmol)のCH2Cl2(200mL)中溶液に、臭素(34.1mmol)を20分にわたり滴下添加する。この反応物を室温で4時間撹拌し、次いで、飽和水性NaHCO3(100mL)で洗浄し、有機層を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、オレンジ色の油状物として9.0g(97%)の表題化合物が得られる。Rf0.53(1:1 CH2Cl2:ヘキサン).
実施例52
6−クロロ−3−メチル−2−(4−メチル−3−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−クロロピリダジン−3−アミン(2.38g、18.3mmol)および2−ブロモ−1−(4−メチル−3−ニトロフェニル)プロパン−1−オン(5.0g、18.3mmol)の撹拌したアセトニトリル(100mL)中溶液を80℃で16時間加熱する。混合物を濃縮乾固し、次いで、シリカクロマトグラフィ(ヘキサンからEtOAc)によって精製して、淡黄色の固体として表題化合物(3.2g、57%)が得られる。Rf0.30(CH2Cl2);LCMS(m/z)=303.3、305.2[M+H]+、tR=2.84分
実施例53
5−(6−クロロ−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルアニリン
6−クロロ−3−メチル−2−(4−メチル−3−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(2.00g、6.60mmol)の混合物(AcOH(39.6mmol)を含有するエタノール(100mL)および水(25mL)中)に鉄(1.84g、33.0mmol)を添加する。混合物を80℃で6時間加熱し、次いで冷却し、減圧下で濃縮し、飽和水性NaHCO3(100mL)を添加する。この混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出する。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。
粗物質をクロマトグラフィ(ヘキサンからEtOAc)によって精製して、黄色の固体として表題化合物(1.45g、80%)が得られる。Rf0.52(EtOAc);LCMS(m/z)=273.3、275.3[M+H]+、tR=1.79分
実施例54
N−(5−(6−クロロ−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド
5−(6−クロロ−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルアニリン(1.40g、5.13mmol)の溶液(アセトニトリル(100mL)およびピリジン(15.3mmol)中)に、トリメチルアセチルクロリド(5.38mmol)を添加する。この混合物を室温で4時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、次いで、クロマトグラフィによってヘキサンからEtOAcの勾配を使用して精製して、黄色の固体として表題化合物(1.25g、68%)が得られる。Rf0.24(1:1 EtOAc:ヘキサン);LCMS(m/z)=357.4[M+H]+、tR=2.51分(実施例311と同一の化合物)
実施例55
N−(5−(6−(2−フルオロフェニル)−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド
N−(5−(6−クロロ−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド(0.100g、0.280mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(0.420mmol)、Na2CO3(0.840mmol)、2−プロパノール(9mL)および水(3mL)のN2で脱気(5分)しておいた混合物に、PdCl2(PPh3)2(0.0280)を添加する。混合物を80℃で12時間加熱し、飽和水性NaHCO3(50mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出する。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をクロマトグラフィによってヘキサンからEtOAcの勾配を使用して精製して、黄色の固体として表題化合物(0.073g、62%)が得られる。Rf0.29(1:1 EtOAc:ヘキサン);LCMS(m/z)=417.5[M+H]+、tR=2.71分(実施例312と同一の化合物)
実施例56
6−(2−フルオロフェニル)ピリダジン−3−アミン
6−クロロピリダジン−3−アミン(3.00g、23.1mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(34.7mmol)、Na2CO3(69.3mmol)のN2で脱気(5分)した混合物(2−プロパノール(150mL)および水(50mL)中)に、PdCl2(PPh3)2(1.15mmol)を添加する。混合物を80℃で12時間加熱し、減圧下で濃縮し、飽和水性NaHCO3(100mL)を添加し、EtOAc(3×100mL)で抽出する。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をクロマトグラフィによってCH2Cl2から70%のCH2Cl2:EtOAc:メタノール(1:1:0.1)の勾配を使用して精製して、白色の固体として表題化合物(3.82g、87%)が得られる。Rf0.37(1:1:0.1 CH2Cl2:EtOAc:メタノール);LCMS(m/z)=190.2[M+H]+、tR=0.44分
実施例57
2−(4−ブロモ−3−ニトロフェニル)−6−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−(2−フルオロフェニル)ピリダジン−3−アミン(2.22g、11.7mmol)および2−ブロモ−1−(4−ブロモ−3−ニトロフェニル)エタノン(3.78g、11.7mmol)の撹拌したアセトニトリル(100mL)中溶液を、80℃で12時間加熱する。混合物を濃縮乾固し、次いで、CH2Cl2を使用してクロマトグラフィによって精製して、黄色の固体として表題化合物(1.83g、37%)が得られる。Rf0.46(CH2Cl2);LCMS(m/z)=413.3、415.3[M+H]+、tR=3.19分
実施例58
6−(2−フルオロフェニル)−2−(3−ニトロ−4−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2−(4−ブロモ−3−ニトロフェニル)−6−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.500g、1.21mmol)、エチニルトリメチルシラン(2.42mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.0242mmol)の混合物(トリエチルアミン(6.05mmol)を含有するTHF(50mL)中)にCuI(0.0242mmol)を添加する。この混合物をN2で脱気し(5分)、次いで60℃で12時間加熱する。混合物を濾過し、続いてEtOACで洗浄し、濾液を収集し、減圧下で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィによってCH2Cl2を使用して精製して、黄色の固体として表題化合物(0.425g、81%)が得られる。Rf0.56(CH2Cl2);LCMS(m/z)=431.4[M+H]+、tR=3.86分
実施例59
2−(4−エチニル−3−ニトロフェニル)−6−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−(2−フルオロフェニル)−2−(3−ニトロ−4−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.250g、0.58mmol)の撹拌した混合物(水(0.031mL)中触媒量の炭酸セシウム(0.101mmol)を含有するアセトニトリル(100mL)中)を60℃で4時間加熱する。混合物を濃縮乾固し、次いでクロマトグラフィによってCH2Cl2を使用して精製して、黄色の固体として表題生成物(0.170g、82%)が得られる。Rf0.40(CH2Cl2);LCMS(m/z)=359.4[M+H]+、tR=3.02分
実施例60
2−エチニル−5−(6−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アニリン
2−(4−エチニル−3−ニトロフェニル)−6−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.050g、0.139mmol)の溶液(AcOH(0.834mmol)を含有するエタノール(3mL)および水(1mL)中)に、鉄(0.038g、0.695mmol)を添加する。混合物を撹拌し、80℃で2時間加熱し、次いで減圧下で濃縮し、飽和水性NaHCO3(20mL)を添加する。この混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出する。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をクロマトグラフィによってヘキサンからEtOAcの勾配を使用して精製し、黄色の固体として表題化合物(0.033g、73%)が得られる。Rf0.30(1:1 EtOAc:ヘキサン);LCMS(m/z)=329.4[M+H]+、tR=2.65分(実施例320と同一の化合物)
実施例61
N−(2−エチニル−5−(6−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド
2−エチニル−5−(6−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アニリン(0.030g、0.0913mmol)の溶液(ピリジン(0.273mmol)を含有するアセトニトリル(1mL)中)に、トリメチルアセチルクロリド(0.0958mmol)を添加する。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで濃縮乾固し、残渣をシリカクロマトグラフィ(ヘキサンからEtOAc)によって精製して、黄色の固体として表題化合物(0.029g、78%)が得られる。Rf0.58(1:1 EtOAc:ヘキサン);LCMS(m/z)=413.5[M+H]+、tR=3.19分(実施例321と同一の化合物)
実施例62
ジエチル2−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)マロナート
0℃のNaH(3.36g、60%の鉱油、84.2mmol)のDMF(60mL)中混合物に、マロン酸ジエチル(84.2mmol)を滴下添加する。この混合物を室温に20分間暖め、次いで、0℃に冷却する。5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(Combi−Blocks、42.1mmol)のDMF(20mL)中溶液を徐々に添加し、反応物を室温に暖め、続いて40℃で3時間加熱する。この反応物を水(1M、100mL)中AcOHでクエンチし、CH2Cl2(3×200mL)で抽出する。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物を、クロマトグラフィによってCH2Cl2を使用して精製し、油状物として12.8g(84%)の表題化合物が得られる。Rf0.65(CH2Cl2);LCMS(m/z)=361.3、363.3[M+H]+、tR=2.59分
実施例63
5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロピリジン
ジエチル2−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)マロナート(12.5g、34.6mmol)の撹拌したHCl(水中7N、200mL)中混合物を、18時間加熱還流する。この混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(3×200mL)で抽出する。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物を、クロマトグラフィによってCH2Cl2を使用して精製し、黄色の固体として表題化合物(5.8g、84%)が得られる。Rf0.67(CH2Cl2);LCMS(m/z)=217.1、219.2[M+H]+、tR=2.01分
実施例64
2−メチル−3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロピリジン(0.50g、0.230mmol)、ビス−(ピナコラト)ジボロン(2.30mmol)、酢酸カリウム(4.60mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)中混合物に、Pd(dppf)2Cl2(0.0194mmol)を添加する。混合物をマイクロ波で100℃で90分間加熱し、冷却し、濃縮乾固し、粗生成物をクロマトグラフィ(ヘキサンからEtOAc)によって精製して、黄色の固体として0.402g(66%)の表題生成物が得られる。LCMS(m/z)(ボロン酸)=183.2[M+H]+、tR=0.69分
実施例65
メチル2−(3−(2−フルオロフェニル)−6−イミノピリダジン−1(6H)−イル)アセタート臭化水素酸塩
6−(2−フルオロフェニル)ピリダジン−3−アミン(0.500g、2.64mmol)および2−ブロモ酢酸メチル(2.90mmol)の撹拌したアセトニトリル(15mL)中溶液を、80℃で4時間加熱する。混合物を0℃で冷却し、沈殿物を濾過によって収集し、冷たいアセトニトリル(2×10mL)で洗浄して、白色の固体として表題化合物(0.693g、76%)が得られる。LCMS(m/z)=262.3[M+H]+、tR=0.47分
実施例66
2−クロロ−6−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
メチル2−(3−(2−フルオロフェニル)−6−イミノピリダジン−1(6H)−イル)アセタート臭化水素酸塩(0.5g、1.46mmol)のクロロベンゼン(20mL)中溶液に、POCl3(7.30mmol)を添加する。反応混合物を120℃で4時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮乾固し、飽和水性NaHCO3(25mL)を添加する。この混合物をCH2Cl2(3×20mL)で抽出する。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をシリカクロマトグラフィ(ヘキサンからEtOAc)によって精製し、白色の固体として表題化合物(0.309g、85%)が得られる。
Rf0.39(1:4 EtOAc:ヘキサン);LCMS(m/z)=248.2、250.2[M+H]+、tR=2.51分
実施例67
6−(2−フルオロフェニル)−2−(6−メチル−5−ニトロピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2−クロロ−6−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.100g、0.403mmol)、2−メチル−3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.605mmol)、Na2CO3(2.01mmol)のN2で脱気(5分)しておいた混合物(2−プロパノール(3.75mL)および水(1.25mL)中)に、PdCl2(PPh3)2(0.0403mmol)を添加する。混合物を80℃で12時間加熱し、次いで冷却し、減圧下で濃縮し、飽和水性NaHCO3(20mL)を添加し、EtOAc(3×20mL)で抽出する。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をクロマトグラフィ(ヘキサンからEtOAc)によって精製し、白色の固体として表題化合物(0.016g、11%)が得られる。Rf0.38(1:1 EtOAc:ヘキサン);LCMS(m/z)=350.3[M+H]+、tR=2.71分
実施例68
N−(5−(6−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)ピバルアミド
6−(2−フルオロフェニル)−2−(6−メチル−5−ニトロピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.016g、0.0458mmol)の溶液(AcOH(0.274mmol)を含有するエタノール(3mL)および水(1mL)中)に、鉄(0.013g、0.229mmol)を添加する。この混合物を80℃で2時間加熱する。この混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性NaHCO3(10mL)を添加する。この混合物をEtOAc(20mL)で抽出する。有機層を収集し、濃縮乾固する。粗アミンをピリジン(0.137mmol)を含むアセトニトリル(3mL)に投入する。この溶液に、トリメチルアセチルクロリド(0.0503mmol)を添加する。混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮乾固し、次いで、シリカクロマトグラフィによってCH2Cl2からCH2Cl2:EtOAc:メタノール(1:1:0.1)の勾配を使用して精製して、
淡黄色の固体として表題化合物(0.008g、44%)が得られる。Rf0.34(1:1:0.1 CH2Cl2:EtOAc:メタノール);LCMS(m/z)=404.4[M+H]+、tR=2.11分(実施例390と同一の化合物)
実施例69
2−ブロモ−1−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノン
1−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノン(Sigma−Aldrich、25.08g、0.14mol)のCH2Cl2(269mL)中溶液を0℃に冷却する。これに、臭素(7.17mL、0.14mol)を、撹拌しながら0℃で添加する。反応混合物を室温に合計90分にわたって徐々に暖める。氷水(500mL)を添加し、有機分を収集し、水層をCH2Cl2(2×250mL)で抽出する。有機層を合わせ、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物(36.1g、99%の収率)が得られる。LCMS m/z=258.3, 260.2 [M+H]+、tR=2.39分
実施例70
6−クロロ−2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)イミダゾ[2,1−f]ピリダジン
6−クロロピリダジン−3−アミン(18.4g、0.14mol)および2−ブロモ−1−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノン(36.13g、0.14mol)の撹拌したアセトニトリル(219mL)中溶液を、18時間加熱還流する。混合物を水(500mL)で希釈し、室温で1時間撹拌し、固体を濾過によって収集し、表題化合物(35.65g、88%の収率)が得られる。LCMS m/z=289.4[M+H]+、tR=2.65分
実施例71
5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−メチル−アニリン
鉄(1.34g)を、6−クロロ−2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)イミダゾ[2,1−f]ピリダジン(1.15g、0.004mol)およびEtOH−AcOH(120mL、2:1)の混合物に添加する。混合物を80℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、セライトに通して濾過し、これをEtOAcで洗浄し、濃縮する。油性の残渣をEtOAc(500mL)に溶解し、飽和NaHCO3(200mL)で1回洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮して、表題化合物(0.85g、82%)が得られる。これはさらなる精製をせず使用する。LCMS m/z=259.4[M+H]+、tR=1.64分
実施例72
N−[5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−メチル−フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド
40mLバイアルに、5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−メチル−アニリン(0.85g、3.28mmol)、アセトニトリル(14mL)およびピリジン(0.450mL)を装填する。この混合物にトリメチルアセチルクロリド(0.628mL、0.0051mol)を添加し、80℃で20分で撹拌する。この混合物を濃縮、EtOAc(35mL)に投入し、HCl(20mL、1M)、次いでNaOH(20mL、1M)で1回洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)で精製して、表題化合物(1.05g、94%の収率)が得られる。LCMSm/z=343.5[M+H]+、tR=2.39分(実施例118と同一の化合物)
実施例73
2,2−ジメチル−N−[2−メチル−5−[6−[2−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド
8mLバイアルに、N−[5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−メチル−フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド(0.034g、0.0001mol)、[2−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]ボロン酸 (Combi−Blocks、0.038g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.007g)、Na2CO3(0.032g)、およびイソプロパノール−水(1mL、3:1)を装填する。この混合物を80℃で16時間加熱する。混合物を濃縮し、EtOAcおよびCH2Cl2(1:1)に投入し、濾過し、セライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(0.015g、33%の収率)が得られる。LCMS m/z=454.6[M+H]+、tR=2.52分(実施例284と同一の化合物)
実施例74
2,2−ジメチル−N−[2−メチル−5−[6−(3−メチルアミノピロリジン−1−イル)イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド
小さいマイクロ波バイアルに、ブタノール(0.183mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.122mL、0.7mmol)、N−メチルピロリジン−3−アミン(0.050g、0.5mmol)、およびN−[5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−メチル−フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド(0.0397g、0.1mmol)を装填する。バイアルを密封し、マイクロ波で30分間180℃で加熱する。混合物を濃縮し、DMSOに投入し、逆相分取HPLCで勾配(15%B:85%Aから100%B、ただし、溶媒A=95%水、5%アセトニトリルおよび0.1%TFA;溶媒B=90%アセトニトリル、10%水および0.1%TFA)を用いて精製して、表題化合物(0.006g、15%の収率)が得られる。LCMS m/z=407.6[M+H]+、tR=1.32分(実施例360と同一の化合物)
実施例75
[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]ボロン酸
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、2mL)を、窒素下で−78℃で3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(Matrix Scientific、1g、0.022mol)およびホウ酸トリイソプロピル(1.25mL)の無水THF(9mL)中混合物に添加する。反応混合物を−78℃で3.5時間撹拌し、室温に徐々に温める。この反応を水(9mL)でクエンチする。有機溶媒を減圧下で除去する。結果として得られた水相をpH10にするためにNaOH(10N)で処理し、ジエチルエーテル(1×8mL)で洗浄し、酢酸を使用して水相をpH5に酸性化する。この溶液をEtOAc(1×25mL)で抽出し、有機層を乾燥し、蒸発乾固させて、表題化合物(0.150g、15%の収率)が得られる。LCMS m/z=192.2[M+H]+、tR=0.36分
実施例76
2,2−ジメチル−N−[2−メチル−5−[6−[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド
8mLバイアルに、N−[5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−メチル−フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド(0.034g、0.1mmol)、[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]ボロン酸(0.038g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(7mg)、Na2CO3(0.032g)、およびイソプロパノール−水(1mL、3:1)を装填する。混合物を80℃で16時間加熱し、冷却し、濃縮し、1:1 EtOAcおよびCH2Cl2に投入し、濾過し、セライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中10〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(0.011g、25%の収率)が得られる。LCMS m/z=454.5[M+H]+、tR=2.47分(実施例364と同一の化合物)
実施例77
6−クロロ−2−[3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピラジン
5−クロロピラジン−2−アミン(0.336g、2.6mmol)および2−ブロモ−1−[3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(0.811g、2.6mmol)のアセトニトリル(15mL)中溶液を、100℃で18時間撹拌する。混合物を濃縮し、表題化合物(890mg)が得られる。これはさらなる精製をせず使用する。LCMS m/z=343.3[M+H]+、tR=2.65分
実施例78
5−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)アニリン
鉄(0.726g)を、6−クロロ−2−[3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピラジン(0.891g)、HOAc(1.19mL)、およびEtOH−H2O(10mL、4:1)の混合物に添加する。混合物を80℃で2時間撹拌し、冷却し、濃縮し、飽和水性NaHCO3に投入し、EtOAcおよびCH2Cl2で抽出する。有機層を乾燥し、濃縮し、表題化合物(813mg)が得られる。これはさらなる精製をせず使用する。LCMS m/z=313.4[M+H]+、tR=2.29分
実施例79
N−[5−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド
20mLバイアルに、5−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)アニリン(0.813g、2.6mmol)、アセトニトリル(14mL)およびピリジン(0.420mL)を装填する。この混合物にトリメチルアセチルクロリド(0.640mL、5.2mmol)を添加し、80℃で20分間撹拌する。アセトニトリル溶液をセライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)によって精製し、表題化合物(256mg、25%の収率)が得られる。LCMS m/z=397.5[M+H]+、tR=2.62分(実施例85と同一の化合物))
実施例80
N−[5−[6−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド
8mLバイアルに、N−[5−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド(0.0516g、0.13mmol)、2−フルオロフェニルボロン酸(Combi−Blocks、32mg、0.26mmol)、Na2CO3(0.0413g、0.39mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.009g、0.01mmol)、およびイソプロパノール水(1mL、3:1)を装填する。この混合物を70℃で16時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、EtOAcおよびCH2Cl2(1:1)に投入し、分取プレートTLC(1:1ヘキサン:EtoAc)によって精製して、表題化合物(6mg、10%の収率)が得られる。LCMS m/z=457.5[M+H]+、tR=3.06分(実施例86と同一の化合物)以下の化合物は、上記手順および実施例に基本的に従って、ただし、所望の生成物を得るために必要な出発物質を変えて、調製する。
実施例484
2−(4−メチル−3−ピバルアミドフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルボロン酸
N−[5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−メチル−フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド(15.43g、0.045mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(17.14g、0.0675mol)、酢酸カリウム(8.833g、0.09mol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(2.305g、3.15mmol)のジオキサン(153mL)中懸濁液を90℃で16時間加熱する。反応混合物を冷却し、濃縮し、NaOH水溶液(150mL、3M)に添加する。この混合物を1時間撹拌し、次いでEtOAc(300mL)で抽出する。有機層をNaOH溶液(150mL、3M)で洗浄する。水性部分を合わせ、エーテルで2回洗浄し、水性部分のpHをHCl水溶液(6M)で5に低下させ、固体形成を引き起こす。この不均一溶液を冷凍庫で2時間冷却し、固体を濾過によって収集して、所望の生成物(8.56g)が得られる。結果として得られた水溶液をEtOAcで逆抽出し、初めの有機部分と合わせて、セライトに通して濾過する。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、HCl水溶液(0.5M)に投入する。形成した固体生成物を、濾過によって収集し、初めのバッチと合わせて、合計10.16gの所望の表題化合物が得られる。LCMS(m/z)=353.5[M+H]+、tR=2.04分
実施例485
N−(5−(6−(4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド
200mLフラスコに、2−(4−メチル−3−ピバルアミドフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルボロン酸(11.4g、0.0325mol)、4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(10.16g、0.04mol)、K2CO3(8.98g、0.065mol)、酢酸パラジウム(0.510g、2.28mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(1.868g,4.55mmol)およびイソプロパノール−水(3:1、80mL)の溶液を装填する。この混合物はN2を通して泡立たせることにより脱気し、90℃で5時間加熱する。次いで、混合物を冷却し、セライトに通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0〜100%のEtOAc)によって精製する。所望の分画を合わせて、QuadraSil MP(メルカプトプロピルを結合したシリカゲル、20g)と共に24時間撹拌し、パラジウムを捕捉し、濾過し、濃縮して、所望の表題化合物(7.5g)が得られる。LCMS(m/z)=478.6[M+H]+、tR=2.97分
実施例486
N−(5−(6−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド
500mLフラスコに、N−(5−(6−(4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド(7.496g、0.0157mol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(6.55g、0.0942mol)、Et3N(15.32mL、0.1099mol)、エタノール(82.5mL)を装填し、結果として得られた混合物を80℃で2時間撹拌する。この混合物をセライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中の0から100%の10:1 EtOAc:MeOHによって溶出)によって精製する。単離した固体物質(20gを超える)はトリエチルアミンおよびヒドロキシルアミン塩を含み、この塩は、イソプロパノールで試みた再結晶化後さえ残る。次いで、この固体生成物を飽和水性NaHCO3およびEtOAcの撹拌した混合物に添加する。固体懸濁液を濾過によって収集する。液体部分をEtOAcで逆抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、追加の生成物が得られる。合わせた固体生成物を凍結乾燥器で終夜乾燥し、高温のイソプロピルアルコールから再結晶して、所望の表題生成物(6.56g)が得られる。LCMS(m/z)=511.6[M+H]+、tR=2.49分
実施例487
N−(5−(6−(4−カルバムイミドイル−2−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド
20mLバイアルに、N−(5−(6−(4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド(0.052g、0.11mmol)を装填し、HClのMeOH中溶液(3N、3mL)を添加する。この混合物を65℃で60時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、NH3のMeOH中溶液(7M、1mL)に投入し、65℃でさらに18時間撹拌する。混合物を濃縮し、DMSOに投入し、Gilson分取逆相HPLCで精製して、表題化合物(0.016g、29%の収率)が得られる。LCMS(m/z)=495.5[M+H]+、tR=2.15分
実施例488
N−(2−メチル−5−(6−(3,4,5−トリメトキシベンジルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド
40mLバイアルに、N−[5−(6−クロロイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−メチル−フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド(1.0285g、3mmol)、tert−ブチルxphos(0.255g、0.6mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.577g、6mmol)、およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.172g、0.3mmol)を装填し、バイアルをN2でパージする。トルエン(16mL)および3,4,5−トリメトキシベンジルアミン(1.54mL、9mmol)を添加し、混合物を100℃で1時間加熱する。反応混合物をセライトに通して濾過し、1:1:0.1 CH2Cl2:EtOAc:MeOHで洗浄し、
セライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(0〜100%の1:1:0.1 CH2Cl2:EtOAc:MeOH)によって精製して、表題化合物(0.604g)が得られる。LCMS(m/z)=504.6[M+H]+、tR=2.31分
実施例489
N−[5−(6−アミノイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−メチル−フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド
40mLバイアルに、N−(2−メチル−5−(6−(3,4,5−トリメトキシベンジルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド(0.604g、1.2mmol)およびTFA(5mL)を装填し、混合物を50℃で16時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、CH3CNに投入し、水を添加する。この混合物を濃縮し、水溶液から固体を形成する。混合物を冷凍し、水を凍結乾燥器で除去して、表題化合物(0.350g)が得られる。LCMS(m/z)=324.5[M+H]+、tR=1.96分
実施例490
3−ブロモ−N−[2−[3−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)−4−メチル−フェニル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−6−イル]ベンズアミド
8mLバイアルに、N−[5−(6−アミノイミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル)−2−メチル−フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド(0.097g、0.3mmol)、3−ブロモベンゾイルクロリド(0.059mL,0.45mmol)、ピリジン(0.073mL)およびMeCN(1.0mL)を装填する。混合物を室温で16時間撹拌し、セライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0〜100%の1:0.1 EtOAc:MeOH)によって精製して、表題化合物(0.065g)が得られる。LCMS(m/z)=506.4および508.4[M+H]+、tR=2.96分
実施例491
エチル−3−[3−[[2−[3−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)−4−メチル−フェニル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−6−イル]カルバモイル]フェニル]プロパ−2−エノアート
3−ブロモ−N−[2−[3−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)−4−メチル−フェニル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−6−イル]ベンズアミド(0.126g、0.25mmol)、アクリル酸エチル(0.272 mL、2.5mmol)、酢酸パラジウム(II)(2.8mg、0.01mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(0.0152g,0.05mmol)のDMF(1.45mL)中混合物に、DIPEA(0.174mL、1mmol)を添加する。この混合物をN2で脱気し、次いで密封し、110℃で18時間加熱する。反応混合物を冷却し、飽和水性NaHCO3(50mL)を添加し、EtOAc(x3)で抽出する。有機層を合わせ、水、NaHCO3、塩水で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(0.040g)が得られる。LCMS(m/z)=526.6[M+H]+、tR=2.92分
実施例492
3−[3−[[2−[3−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)−4−メチル−フェニル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−6−イル]カルバモイル]フェニル]プロパ−2−エン酸
20mLバイアルに、エチル−3−[3−[[2−[3−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)−4−メチル−フェニル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−6−イル]カルバモイル]フェニル]プロパ−2−エノアート(0.042g、0.08mmol)およびTHF−MeOH(1mL、1:1)の溶液を装填する。この混合物に水性NaOH(1mL、1M)を添加し、次いで50℃で1時間撹拌する。混合物*mixtueを有機分を除去するために濃縮し、EtOAcで1回抽出する。水性HCl(1M)を添加してpHを2に低下させ、結果として得られた固体を濾過して、表題化合物(0.025g)が得られる。これはさらなる精製をせず使用する。LCMS(m/z)=498.5[M+H]+、tR=2.47分
実施例493
N−[2−[3−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)−4−メチル−フェニル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−6−イル]−3−[3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソ−プロパ−1−エニル]ベンズアミド
20mLバイアルに、アセトニトリル(0.4mL)、3−[3−[[2−[3−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)−4−メチル−フェニル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−6−イル]カルバモイル]フェニル]プロパ−2−エン酸(0.025g、0.05mmol)、O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ヒドロキシルアミン(0.0088g、0.08mmol)、トリエチルアミン(0.021mL、0.15mmol)および(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(0.033g,0.08mmol)を装填する。この混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、飽和水性Na2CO3(2mL)に投入し、EtOAcおよびCH2Cl2で抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、粗のN−[2−[3−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)−4−メチル−フェニル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−6−イル]−3−[3−オキソ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシアミノ)プロパ−1−エニル]ベンズアミドが得られる。これを、水性HCl(1mL、1M)およびMeOH(1mL)の混合物に投入し、50℃で1時間撹拌する。混合物を濃縮し、DMSO(1mL)に投入し、Gilson分取HPLC(逆相)で精製して、表題化合物(0.015g)が得られる。LCMS(m/z)=513.5[M+H]+、tR=2.31分
実施例494
2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−6−[2−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン
500mLフラスコに、6−クロロ−2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)イミダゾ[2,1−f]ピリダジン(10.104g、0.035mol)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(Journal of Organic Chemistry、2011, 76, 1062)(13.38g、0.049mol)、KOAc(6.869g、0.07mol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(2.01g、3.5mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル(3.34g,0.007mol)、ブタノール(112mL)および水(20mL)を装填する。反応混合物を90℃で4時間加熱する。この反応物をセライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄する。液体層を合わせ、セライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0〜75%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(7.98g、60%の収率)が得られる。LCMS(m/z)=400.4[M+H]+、tR=2.76分
実施例495
2−メチル−5−[6−[2−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]アニリン
2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−6−[2−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン(7.986g、0.02mol)のEtOH−AcOH(48mL、1:1)中混合物を、鉄粉末(6.702g、0.12mol)のEtOH−AcOH(60mL、2:1)中溶液に60℃で徐々に添加する。この混合物を70℃で60分間撹拌し、室温に冷却し、セライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮する。油性の残渣をEtOAc(500mL)に溶解し、飽和水性NaHCO3(200mL)で2回洗浄する。有機層を乾燥し濃縮して、固体(7.3g)として表題化合物が得られる。LCMS(m/z)=370.5[M+H]+、tR=1.85分
実施例496
3−ブロモ−N−[2−メチル−5−[6−[2−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]フェニル]ベンズアミド
20mLバイアルに、2−メチル−5−[6−[2−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]アニリン(0.444g、1.2mmol)、3−ブロモベンゾイルクロリド(0.378mL,1.8mol)、ピリジン(0.292mL、3.6mmol)、MeCN(4mL)を装填し、この混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物をセライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(530mg)が得られる。LCMS(m/z)=552.3および554.3[M+H]+、tR=3.04分
実施例497
エチル−3−[3−[[2−メチル−5−[6−[2−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]フェニル]カルバモイル]フェニル]プロパ−2−エノアート
3−ブロモ−N−[2−メチル−5−[6−[2−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]フェニル]ベンズアミド(0.442g、0.8mmol)、アクリル酸エチル(0.872mL、8mmol)、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(0.049g,0.16mmol)の混合物(DMF(4.6mL)およびHMPA(0.4mL)中)に、DIPEA(0.557mL、3.2mmol)を添加する。この混合物をN2で脱気し、次いで密封し、100℃で15時間加熱する。この反応は完了せず、さらに24時間100℃で撹拌する。この混合物を飽和水性NaHCO3に注ぎ、EtOAc(2x)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、固体(485mg)として表題化合物が得られる。これはさらなる精製をせず使用する。LCMS(m/z)=572.5[M+H]+、tR=3.14分
実施例498
3−[3−[[2−メチル−5−[6−[2−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]フェニル]カルバモイル]フェニル]プロパ−2−エン酸
40mLバイアルに、エチル−3−[3−[[2−メチル−5−[6−[6−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]フェニル]カルバモイル]フェニル]プロパ−2−エノアート(0.486g、0.85mmol)、THF−MeOH(3mL、1:1)、および水性NaOH(2mL、1M)の混合物を装填する。混合物を50℃で1時間撹拌し、冷却し、濃縮し、水(2mL)を添加する。水性HCl(1M)を添加しpHを2に低下させ、結果として得られた固体を濾過して、表題化合物(435mg)が得られる。LCMS(m/z)=544.5[M+H]+、tR=2.69分
実施例499
3−[−3−[(2−アミノフェニル)アミノ]−3−オキソ−プロパ−1−エニル]−N−[2−メチル−5−[6−[2−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]フェニル]ベンズアミド
4mLバイアルに、アセトニトリル(0.78mL)、3−[3−[[2−メチル−5−[6−[6−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]フェニル]カルバモイル]フェニル]プロパ−2−エン酸(0.0544g、0.1mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(0.016g、0.15mmol)、トリエチルアミン(0.042mL、0.3mmol)、および(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(0.066g,0.15mmol)を装填する。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、DMSO(1.5mL)に投入し、Gilson分取HPLC(逆相)で精製して、表題化合物(18mg)が得られる。LCMS(m/z)=634.6[M+H]+、tR=2.77分
以下の化合物は、上記手順および実施例に基本的に従って ただし、所望の生成物を得るために必要な出発物質を変えて、調製する。
実施例627
2−ブロモ−1−(4−エチル−3−ニトロフェニル)エタノン
1−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノン(AMGEN INC. ; MEMORY PHARMACEUTICALS CORPORATION WO2007/103260 A1)(18.0g、0.093mol)のCH2Cl2(130mL)中溶液を0℃に冷却する。これに、撹拌しながら臭素(5.3 mL、0.0103mol)を0℃で添加する。反応混合物を室温に徐々に暖め、合計90分間撹拌する。氷水(500mL)を添加し、有機分を収集し、水層をCH2Cl2(2×250mL)で抽出する。
有機層を合わせ、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物(25.0g、99%の収率)が得られる。
実施例628
6−クロロ−2−(4−エチル−3−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−クロロピリダジン−3−アミン(4.76g、0.037mol)および2−ブロモ−1−(4−エチル−3−ニトロフェニル)エタノン(10.0g、0.037mol)のアセトニトリル(100mL)中溶液を、18時間加熱還流する。反応混合物を水(500mL)で希釈し、室温で1時間撹拌し、固体を濾過によって収集して、表題化合物(6.9g、62%の収率)が得られる。LCMS m/z=303.3、305.4 [M+H]+、tR=2.90分
実施例629
5−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−エチルアニリン
鉄粉末(4.61g、0.0825mol)を6−クロロ−2−(4−エチル−3−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(5.0g。0.0165mol)の混合物(AcOH(5.66mL、0.099mol)を含有するEtOH−H2O(150mL、4:1)中)に80℃で添加する。この混合物を80℃で4時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮する。油性残渣をEtOAc(200mL)に溶解し、100mL飽和NaHCO3で2回洗浄する。化合物をセライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(4.02g、89%)が得られる。LCMS m/z=273.3、275.3 [M+H]+、tR=1.93分
実施例630
N−(5−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−エチルフェニル)ピバルアミド
フラスコに、5−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−エチルアニリン(4.00g、0.0146mol)、アセトニトリル(120mL)およびピリジン(3.54mL、0.0438mol)を装填する。この混合物を撹拌し、トリメチルアセチルクロリド(1.98mL、0.0161mol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌する。反応が完了したら、混合物を水(500mL)で希釈し、1時間撹拌し、固体を収集し、水(3×50mL)で洗浄する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中の0〜50%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(4.8g、92%)が得られる。LCMS m/z=357.5、359.4 [M+H]+、tR=2.57分
実施例631
3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン
3−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(Oakwood Products、11.3g、0.05mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(12.7g,0.05mol)、酢酸カリウム(9.8g、0.1mol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(2.56g,0.0035mol)の混合物を丸底フラスコ中で1,4−ジオキサン(106mL)に懸濁する。フラスコを2時間加熱還流する。反応物をセライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(9.2g、67%)が得られる。
LCMS m/z=274.4[M+H]+、tR=2.64分
実施例632
2−エチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アニリン
250mLフラスコに、N−(5−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−エチルフェニル)ピバルアミド(2.45g、0.00686mol)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(2.34g、0.00857mol)、K2CO3(2.37g、0.0171mol)、酢酸パラジウム(II)(0.154g、0.686mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジメトキシビフェニル(0.563g,0.00137mol)、イソプロパノール:水(150mL、3:1)を装填する。この混合物を撹拌し、60℃で6時間加熱する。混合物を濃縮乾固し、粗生成物をEtOAc(100mL)に投入し、水(50mL)で洗浄し、有機分を収集し、セライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0〜75%のEtOAc)によって精製する。中間体をEtOH(100mL)に投入し、濃HCl(90mL)を添加する。
反応混合物を18時間加熱還流する。反応物を濃縮し、EtOAc(100mL)に投入し、100mL飽和NaHCO3で洗浄する。化合物をセライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(1.98g、2ステップで75%)が得られる。LCMS m/z=384.4、385.4 [M+H]+、tR=2.59分
実施例633
N−(2−エチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド
フラスコに、2−エチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アニリン(0.500g、0.0013mol)、アセトニトリル(5mL)およびピリジン(0.315mL)を装填する。この混合物を撹拌し、1−メチルシクロプロパンカルボニルクロリド(0.169g,0.00143mol)を添加し、混合物を室温で4時間で撹拌する。反応が完了したら、混合物をシリカゲル上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0〜80%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(0.400g、66%)が得られる。LCMSm/z=466.5,467.5[M+H]+,tR=2.99分.1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 9.01 (s, 1H), 8.93 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.43 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.59 (q, J=7.6, 2H), 1.44 (s, 3H),1.15 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.11 (dd, J=6.4, 3.4 Hz, 2H), 0.65 (dd, J=6.4, 3.4 Hz, 2H).
以下の化合物は、上記手順および実施例に基本的に従って ただし、所望の生成物を得るために必要な出発物質を変えて、調製する。
インビトロ生物学的評価
実施例704
インビボ生物学的評価
実施例705
実施例706
Claims (35)
- 式に記載の化合物:
またはその薬学的に許容される塩
[式中、
R1は、ピリジニルであり、
ここで、前記ピリジニルは、1個または複数のR8で置換可能な位置で場合によって置換されており;
ここで、R8は、ハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−NH(C1−C6アルキル)−OH、−NH(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルコキシ)、−C1−C6アルコキシOH、−C1−C6アルコキシ(C1−C6アルコキシ)、アルキルC1−C6、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アルコキシC1−C6、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、アミノ(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)(C1−C6アルキル)、アミノ(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−CON(H)OH、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、−NHCO(C1−C6アルキル)、−C(=NH)NH2、−C(=NH)NHNH2、−C(=NOH)NH2、または−NHCO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、置換可能な炭素において−CO2(C1−C6アルキル)または−CON(H)OHで場合によって置換されており;
R2は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(C3−C8シクロアルキル)C1−C6アルキル、(アリール)C1−C6アルキル、(ヘテロアリール)C1−C6アルキル、(ヘテロシクリル)C1−C6アルキル、(アリールオキシ)C1−C6アルキル、または(ヘテロアリールオキシ)C1−C6アルキルであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、置換可能な位置で1個または複数のR10で場合によって置換されており;
ここで、R10は、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、アミノ(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、−CON(H)OH、−NHCO(C1−C6アルキル)、または−NHCO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、置換可能な炭素において1個のR102で場合によって置換されており、
ここで、R102は−COR104であり、ここで、R104は−(C1−C6)アルコキシ、−NHOH、または−NR7R110であり、
ここで、R110は、3個までのハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、アミノ(C1−C6アルキル)、または−S(C1−C6アルキル)でそれぞれ場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、R7は水素又は場合によってC1−C4アルコキシカルボニルで置換されたC1−C8アルキルであり;
R3は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(アリール)C1−C6アルキル、または(ヘテロアリール)C1−C6アルキルであり、
Aは、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)O−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)N(R7)−、−OC(O)N(R7)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R7)−、−OS(O)2N(R7)−、−N(R7)S(O)2−、または−OS(O)2O−であり;
各R5は、独立して水素、ハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、アミノ(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(アリール)C1−C6アルキル、または(ヘテロアリール)C1−C6アルキルであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、置換可能な位置で1個または複数のR10で場合によって置換されており;
各Zは独立してNまたはCR6であり、ただし、ZがNをとる場合、最大でも1個のみがNであり;
各R6は、独立して水素、ハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)および−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、アミノ(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(アリール)C1−C6アルキル、または(ヘテロアリール)アルキルC1−C6であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基は、1個または複数のR10で置換可能な位置で場合によって置換されており;
ここで、前記アリールは6〜10員環アリールであり;前記へテロアリールは5又は6員環へテロアリールであり、1〜4個の環原子は、O、N、Sからなる群から選択され、残りの環原子はCであり;前記ヘテロシクリル基は5〜10環原子を構成し、1〜4個の環原子はO、N、Sからなる群から選択され、残りの環原子はCである。]。 - 請求項1に記載の化合物
[式中、
R5は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基は、置換可能な位置で1個または複数のR10で場合によって置換されており;
ここで、R10は、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)、−CON(H)OH、−NHCO(C1−C6アルキル)2、または−NHCO2(C1−C6アルキル)である。]。 - 請求項2に記載の化合物
[式中、
R5は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、またはアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはアリール基は、置換可能な位置で1個または複数のR10で場合によって置換されている。]。 - R5がそれぞれ独立して置換可能な位置で1個または複数のR10で場合によって置換された水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはアリールである、請求項3に記載の化合物。
- R5が、水素或いは置換可能な位置で1個または複数のハロゲンで場合によって置換されたC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはアリールである、請求項5に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項6に記載の化合物。
- R5がC1−C6アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R5がメチルである、請求項8に記載の化合物。
- 各ZがCR6である、請求項1に記載の化合物。
- R6がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、またはC1−C6ハロアルコキシである、請求項10に記載の化合物。
- R6がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、またはC1−C6アルキルである、請求項11に記載の化合物。
- R6がそれぞれ独立して水素である、請求項12に記載の化合物。
- R3が、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)および−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、またはC3−C8シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、水素、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、またはC3−C8シクロアルキルである、請求項14に記載の化合物。
- R3が、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、またはC1−C6ハロアルコキシである、請求項15に記載の化合物。
- R3が、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルである、請求項16に記載の化合物。
- R3がメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項17に記載の化合物。
- Aが、−N(R7)−、−N(R7)C(O)−、C(O)N(R7)−、または−S(O)2N(R7)−である、請求項1に記載の化合物。
- Aが−N(R7)C(O)−である、請求項19に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物
[式中、R2は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキルC1−C6アルキル、(アリール)C1−C6アルキル、(ヘテロアリール)C1−C6アルキル、(アリールオキシ)C1−C6アルキル、または(ヘテロアリールオキシ)C1−C6アルキルであり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、置換可能な位置で1個または複数のR10で場合によって置換されている。] - 請求項21に記載の化合物
[式中、R2は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(C3−C8シクロアルキル)C1−C6アルキル、(アリール)C1−C6アルキル、または(アリールオキシ)C1−C6アルキルであり、各アルキル、シクロアルキル、またはアリール基は、置換可能な位置で1個または複数のR10で場合によって置換されている。] - R2がC1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルである、請求項22に記載の化合物。
- R2がC1−C6アルキルである、請求項23に記載の化合物。
- R2がt−ブチルである、請求項24に記載の化合物。
- −A−R2が−N(R7)C(O)(C1−C6アルキル)である、請求項1に記載の化合物。
- −A−R2が−NHC(O)(t−ブチル)である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物
[式中、
R1は、場合によって1個または複数のR8に置換されたピリジニルであり、
ここで、R8はハロゲン、−CN、−OH、−SH、−NO2、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、アミノ(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、−NHCO(C1−C6アルキル)、−C(=NH)NH2、−C(=NOH)NH2、又は−NHCO2(C1−C6アルキル)であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合によって−CO2(C1−C6アルキル)又は−CON(H)OHで置換可能な炭素で置換される。]。 - R8が、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシである、請求項28に記載の化合物。
- 請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、溶媒、アジュバントまたは希釈剤を含む医薬品組成物。
- ヘッジホッグ経路シグナル伝達を阻害する薬剤の調製における請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 癌の治療薬剤の調製における請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 癌が、基底細胞癌、肺癌、肝臓癌、髄芽細胞腫、黒色腫、乳癌、膵臓癌または前立腺癌である、請求項32に記載の使用。
- 血管新生を阻害する薬剤の調製における請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 以下の請求項1に記載の化合物、およびその化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
2,2−ジメチル−N−[5−[6−(6−メチルー2−ピリジニル)イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
2,2−ジメチル−N−[5−[6−(5−メチルー2−ピリジニル)イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
2,2−ジメチル−N−[5−[6−(4−メチルー2−ピリジニル)イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
2,2−ジメチル−N−[5−[6−(3−メチルー2−ピリジニル)イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
2,2−ジメチル−N−[2−メチル−5−[6−[2−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド;
2,2−ジメチル−N−[2−メチル−5−[6−[4−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]イミダゾ[2,1−f]ピリダジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド;
N−(5−(6−(ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2、−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(6−メトキシピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(6−メチルピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(5−メチルピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(4−メチルピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(3−メチルピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(6−メトキシピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(6−フルオロピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(2−メトキシピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(2−フルオロピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(3−フルオロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(2−フルオロピリジン−3−イル)−7,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(7,8−ジメチル−6−(ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(2−フルオロピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド;
N−(2−メチル−5−(6−(2−メチルピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド;
N−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
N−(2−(トリフルオロメチル)−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(2−メチルピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(2−メチル−5−(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド
N−(5−(6−(2−クロロピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(2−モルホリノピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(2−エチル−5−(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
N−(2−メチル−5−(3−メチル−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(2−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(5−アミノピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(2−アミノピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(2−エチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
N−(2−メチル−5−(3−メチル−6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
N−(2−メチル−5−(6−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(2−フルオロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(5−クロロピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(2−メチルピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(3−メトキシピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(4−メチルピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(4−メトキシピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(4−クロロピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド;
N−(2−メチル−5−(6−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(6’−クロロ−2,3’−ビピリジン−5−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(6−アミノピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(5−メトキシピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(5−フルオロピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(6−クロロピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド;
メチル8−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニルアミノ)−8−オキソオクタノアート;
メチル6−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニルアミノ)−6−オキソヘキサノアート;
N1−ヒドロキシ−N8−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)オクタンジアミド;
8−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニルアミノ)−8−オキソオクタン酸;
エチル4−(4−(2−(4−メチル−3−ピバルアミドフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)ブタノアート;
エチル4−(5−(2−(4−メチル−3−ピバルアミドフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)ブタノアート;
エチル3−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニルアミノ)−3−オキソプロパノアート;
エチル4−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニルアミノ)−4−オキソブタノアート;
N1−ヒドロキシ−N6−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)アジポアミド;
2−(4−メチル−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)フェニル)−6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
N−(2−メチル−5−(6−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
N−(2−メチル−5−(6−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
N−(2−メチル−5−(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
6−(2−(4−メチル−3−ピバルアミドフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ニコチン酸;
N−(5−(6−(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド;
4−メトキシ−6−(2−(4−メチル−3−ピバルアミドフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ニコチン酸;
N−tert−ブチル−2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)ベンズアミド;
N−(5−(6−(6−アセトアミド−2−メチルピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド;
N−(5−(6−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
メチル2−(N−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド)アセタート;
メチル7−(N−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド)ヘプタノアート;
1−メチル−N−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(2−メチル−5−(6−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
5−(2−(4−メチル−3−ピバルアミドフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピコリンアミド;
6−(2−(4−メチル−3−ピバルアミドフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ニコチンアミド;
8−((2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)アミノ)−8−オキソオクタン酸;
N1−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−N8−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)オクタンジアミド;
N−(5−(6−(6−アミノピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド;
N1−ヒドロキシ−N8−(6−(2−(4−メチル−3−ピバルアミドフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリジン−2−イル)オクタンジアミド;
N−(5−(6−(2−シアノピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド;
2−シアノ−2−メチル−N−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド;
3−アミノ−2,2−ジメチル−N−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド;
3−(3−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−N−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
N−(2−アミノフェニル)−3−(3−(N−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)スルファモイル)フェニル)アクリルアミド;
3−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−N−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−3−(3−(N−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)スルファモイル)フェニル)アクリルアミド;
N−(2−エチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−N−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド;
N−(4−クロロ−2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;N−(5−(3−クロロ−6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルフェニル)ピバルアミド;
N−(2−クロロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
N−(2−シクロプロピル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
N−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
1−tert−ブチル−3−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)尿素;
1−メチル−N−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
1−エチル−N−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
N−(2−クロロ−4−フルオロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
1−シクロプロピル−3−(2−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)尿素;
N−(2,4−ジフルオロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
N−(2−クロロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
1−(2−クロロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素;
3−(2−クロロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−1,1−ジエチル尿素;
N−(2−クロロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
エチル2−クロロ−4−フルオロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニルカルバマート;
N−(2−フルオロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
N−(2−クロロ−4−フルオロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−2,2−ジメチルブタンアミド;
N−(2−クロロ−4−フルオロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−(2−クロロ−4−フルオロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタンアミド;
N−(2−クロロ−4−フルオロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−2,2−ジメチルペンタンアミド;
N−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピバルアミド;
N−(2−クロロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−2,2−ジメチルブタンアミド;
N−(2−クロロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−(2−クロロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタンアミド;
N−(2−クロロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−2,2−ジメチルペンタンアミド;
イソプロピル2−クロロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニルカルバマート;
N−(2−クロロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
エチル2−クロロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニルカルバマート;
N−(2−フルオロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
N−(2−クロロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(2−フルオロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(2−フルオロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−フルオロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
3,3,3−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド;
N−(2−フルオロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
エチル2−フルオロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニルカルバマート;
イソプロピル2−フルオロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニルカルバマート;
3,3−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボキサミド;
1,1−ジエチル−3−(2−フルオロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)尿素;
N−(2−フルオロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
N−(2−エチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(2−エチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−(2−エチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−2,2−ジメチルブタンアミド;
N−(2−エチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−(2−エチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
N−(2−エチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
1,1−ジエチル−3−(2−エチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)尿素;
N−(2−エチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
N−(2−エチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボキサミド;
N−(2−エチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)フェニル)−3−メチルオキセタン−3−カルボキサミド;
2−クロロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−クロロ−N−メチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−tert−ブチル−2−クロロ−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−クロロ−N,N−ジメチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−クロロ−N−エチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−クロロ−N−シクロプロピル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−クロロ−N,N−ジエチル−5−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド。
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