UA112854C2

UA112854C2 - ПОХІДНІ 2-АРИЛІМІДАЗО[1,2-b]ПІРИДАЗИНУ, 2-ФЕНІЛІМІДАЗО[1,2-a]ПІРИДИНУ І 2-ФЕНІЛІМІДАЗО[1,2-a]ПІРАЗИНУ

Info

Publication number: UA112854C2
Application number: UAA201309012A
Authority: UA
Inventors: Роберт Н. Аткінсон; Анди Дж. Оммен; Джеймс М. Віал; Кеннет Х. Хуанг; Еміль Д. Сміт
Original assignee: Хенжуй (Юесей) Лтд.
Priority date: 2010-12-22
Filing date: 2011-12-22
Publication date: 2016-11-10

Abstract

Цей винахід розкриває сполуки формули (І):,(I)причому Y, X, A, R, Rі R, як описано в цьому документі. Також описані фармацевтично прийнятні солі цих сполук, композиції, що містять ці сполуки, і способи застосування цих сполук для лікування, наприклад, раку.

Description

(73) Власник(и): Й (56) Перелік документів, взятих до уваги

ХЕНЖУИ (ЮЕСЕЙИ) ЛТД., експертизою: 2005 Еазірагїк Вошемага, Стапригу, НАВВІБОМ Р ЕТ АГ: "Зупіпезев,

Мем Уегзеу 08512, Опнеа 5іаїгезв ої рпаптасоіодіса! емаІнайоп апа тоїесшаг

Атегїпіса (05) тоаеїїпа ої зибзійшеа б-аіКохуїтідаго|1,2- (74) Представник: ріІругідагіпез аз пему Ідапав гг Ше

Тузюк Галина Олександрівна, Бепгодіагеріпе гесеріог", ЕОКОРЕАМ реєстр. Ме394 УОШАМАЇ. ОЄ МЕПІСІМАГ СНЕМІБЗТАМХ,

ЕВБІТОМ5 ЗСІЕМТІРІОЦОЕ БІГ ЗЕМІЕВ,

РАВІБ, ЕВ, мої. 931, по. 9, 1 Чдапиагу 1996, радез 651 - 662

ЕГ АККАОШІ ЕТ АЇГ: "Енісієпі апа гедіозеІесіїме Типсбіопаїїгайноп ої ітіда2о|1,2-

Біругідагіпев міа раїІадіит-сасаугеа сгов55- соцріїпд геасіоп апа 5ЗМАг, ТЕТААНЕОВОМ

ІГЕТТЕВ5, ЕІ ЗЕМІЕВ, АМ5ТЕВОАМ, МІ,

МОЇ. 49, по. 15, 8 Рертшагу 2008, радез 2472 - 2475 (54) ПОХІДНІ /2-АРИЛІМІДАЗОГ1,2-Б|ІПІРИДАЗИНУ, 2-ФЕНІЛІМІДАЗО(|(1,2-а)їПІРИДИНУ (1 .(2-

ФЕНІЛІМІДАЗО|1,2-а)ІПІРАЗИНУ (57) Реферат:

Цей винахід розкриває сполуки формули (1):

А-Кк,

У

- "7 а 2-

КИ

М

Аи т-у 7-37 ' І) причому У, Х, А, Ні, МН» і Аз, як описано в цьому документі. Також описані фармацевтично прийнятні солі цих сполук, композиції, що містять ці сполуки, і способи застосування цих сполук для лікування, наприклад, раку.

А-В8, я М 7-

Кк /Й З що у х ЛІ у 7-7 87 х

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ

У цій заявці заявляється пріоритет попередніх заявок на патент США серійних номерів: 61/426216, поданої 22 грудня 2010 року, 61/514833, поданої З серпня 2011 року і 61/523688, поданої 15 серпня 2011 року, кожна з яких включена в цей документ шляхом посилання в повному обсязі.

Область техніки

Цей опис відноситься до сполук, композицій і способів лікування різних розладів. Зокрема, цей опис відноситься до сполук, які антагонізують активність білка 5тооїйепеа і за рахунок цього інгібують сигнальний шлях Неадейод.

Опис області техніки

Сигнальний шлях Неддепод (Ні) є важливим регулятором клітинних процесів. Члени сімейства білків Неддепод опосередковують події як у хребетних, так і у безхребетних тварин, відповідальні за розвиток процесів структуризації, клітинного диференціювання і проліферації.

Відомі три гени Неддепйод хребетних: бБопіс Неддепод (5ПЙ), Іпаіа Неддейод (Ійй) і ЮРезегп

Нейддепод (Опп). Продуктами трансльованих генів є білки, що секретуються, які є посттрансляційно модифікованими шляхом автопротолітичного розщеплювання, пальмітоіїлювання і приєднання холестерину. Посттрансляційна модифікація частково впливає на контроль розподілу білків Ні у просторі та часі, забезпечуючи можливість функціонування цих білків як морфогенів. Індуктивна дія білків Ни виникає як в ембріональних, так і в зрілих клітинах впливаючи на модулювання морфогенетичних структур і обумовлюючи диференціювання.

Сигнальний шлях Неддепйод включає три ліганда НИ (Опп, 5пй або ІЙ), дванадцять трансмембранних білків Раїспей (РТСНІ), сім трансмембранних білків Зтооїпепей (ЗМО) і сімейство чинників транскрипції (зії, а також інші регуляторні білки. Сигнальний шлях Ні зазвичай властивий неактивному стану у відсутність ліганда НИ за рахунок того, що білок

Раїспей взаємодіє з білком Зтооїйепей і, таким чином, інгібує активність Зтооїпепеад.

Пов'язання лігандів НИ з білком Раїспей розриває взаємодію Раїспей з бтооїпепеад, обумовлюючи, таким чином, його активацію і міграцію в плазматичну мембрану. У системах

Зо ссавців, 5тооїпепей та інші наступні компоненти шляху локалізовані на нерухомих віях як частина процесу активації передачі сигналу. Активація Зтооїйпепей, у свою чергу, приводить до серій подій, у результаті яких чинники транскрипції сії (зокрема, СІ! і СІі2) переміщуються в ядро, за допомогою чого вони активують транскрипцію своїх генів-мішеней. Гени-мішені чинників транскрипції сії включають М/пі5, ТОЕВД, с-Мус, цикліни, а також Раїснеа і самі (Її.

У нормальних умовах сигнальний шлях НІ жорстко контролюється, враховуючи важливість правильної клітинної проліферації, диференціювання клітин і формування ембріональної структури. Проте в аберантних станах може виникати дерегуляція шляху Неддейоод і призводити до захворювання. Наприклад, в індивідуумів з хворобою Горліна, спадкового синдрому, який несе високий ризик раку мозку і шкіри, спостерігалось послаблення функціональних мутацій у

Раїсней. Посилення функціональних мутацій у білках Зтооїйепей або сії пов'язане з гліобластомою і базальноклітинною карциномою (найбільш загальною формою раку шкіри в

Сполучених Штатах). Неправильна активація передачі сигналу НІ бере участь у метастазі раку передміхурової залози. Аномальна експресія Раїспей, бтооїйепей і 5бопіс Недаенод спостерігалась також у пухлинах підшлункової залози людини. Важливо відзначити, що навіть якщо компоненти сигнального шляху Ні безпосередньо не мутовані при раку, активація шляху все ще може бути основною для проліферації раку; клітини пухлини створюють активну аутокринну петлю, в якій вони виробляють і реагують на ліганд Ні, полегшуючи за рахунок цього проліферацію.

Додатковим підтвердженням ролі передачі сигналу в аберантному шляху НИ при раку є вплив циклопаміна в ксенотрансплантатних моделях раку на мишах. Циклопамін є природним алкалоїдом, який був відкритий як антагоніст шляху Неддейпод. У ряді ксенотрансплантатних моделей різних типів раку було виявлено, що лікування циклопаміном уповільнює прогресування зростання пухлини або пригнічує метастаз.

Отже, неправильна передача сигналу Неддепйод може бути причиною або сприяти ряду захворювань, включаючи широкий ряд ракових захворювань. Роль передачі сигналу НП при захворюванні може бути обумовлена зниженням або збільшенням функціональних мутацій членів цього шляху або неправильною активацією цього шляху. Більше того, низькомолекулярні антагоністи можуть пригнічувати або реверсувати вплив неправильної передачі сигналу

Неддепод. Відповідно, необхідні і терапевтично застосовні молекули, які антагонізують бо сигнальний шлях Неадепоод, такі як модулятори активності Зтооїпепеад.

СУТЬ ВИНАХОДУ

У цьому описі представлені сполуки формули (І), зображеної нижче, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, і способи застосування таких сполук або композицій при лікуванні захворювань та/або розладів, таких як гіперпроліферативні захворювання і опосередковані ангіогенезом захворювання, і тому подібні.

У широкому варіанті (Варіант 1) даного опису представлені сполуки формули (1):

А-Но (У

А и Из

В. а ї-й (І) та їх фармацевтично прийнятні солі, де

Ві є

Ві-ід, де Кі-д є воднем, галогеном, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН», -МН(С:і-Св алкіл), -МЩ(Сч-

Свалкіл)г, Сі--Свалкілом, Сг-Свалкенілом, Сг-Свалкінілом, Сі-Свє галоалкілом, Сі-Свалкокси, Сі1-

Свгалоалкокси, -СО2Н, -СО5(С1-Свалкіл), -5(С1-Свє алкіл), -50(С1-Свалкіл), -505(С1-Свалкіл), -СОМН», -СОМН(С:і-Свалкіл), -СОМ(С:і-Свалкіл)г,, -МНОСО(С:-Свалкіл),, -МНСО»(С:-Свалкіл), Сз-

Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (Сз-Свциклоалкіл)С1-Свалкілом, (арил)С1-Св алкілом, (гетероарил)С-Свалкілом, (гетероцикліл)С-Свалкілом, Сз-Св циклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, (арилокси)С:-Свалкілом, (гетероарилокси)С1-

Свалкілом, -ОН», -5В5 або -МР»Ві:, де Кі: є воднем або незаміщеним С.:-Свалкілом, де кожна група алкілу, за виключенням незаміщеного алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або кількама РЕ; де Ка є галогеном, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН»е, -МН(С:-Св алкіл), -М(С1-Св алкіл)г2, -МН(Сч-

Свалкіл)-ОН, -МН(С:і-Сє алкіл)-(Сі-Сє алкокси), -С1-Свє алкокси-ОН, -С:1-Св алкокси-(С1-Св алкокси), Сі-Свалкілом, Сго-Свалкенілом, Сг-Свалкінілом, Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкілом, Сч1-

Сегалоалкокси, гідрокси(С1-Св алкіл), (С1-Св алкокси)Сі-Свалкілом, аміно(Сі-Св алкіл), -5(С1-

Свалкіл), -СО2Н, -СО5(С1-Св алкіл), -С(О)(С1-Св алкіл), -502(С1-Св алкіл), -«502МН», -«502МН(С1-Св алкіл), -502М(С1-Свалкіл)у, -СОМ(Н)АР»во, де Кво є воднем або захисною групою для гідрокси- групи, -СОМН»:, -СОМН(Сі-Свє алкіл), -СОМ(С1-Св алкіл)», -МНОСО(С:-Свалкіл),) -С(-МН)МН», -С(-МНІМН-МН», -С(-МОН)МН: або -МНОСО»(С1-Сє алкіл) де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси необов'язково заміщений у заміщаємого атому вуглецю -СО2(С1-Св)алкілом або -

СОМ(НО В во; де Ко» є Сз-Свциклоалкілом, Сз-Свциклоалкіл-С(0)-, арилом, арил-С(0)-, гетероарилом, гетероарил-С(0)-, гетероциклілом, гетероцикліл-С(0)-, арил-5О2-, гетероарил-5О»2-, (Сз-

Свциклоалкіл)С1-Свгетероциклілом, (арил)Сі-Свє алкілом, (гетероарил)Сі-Свалкілом або (гетероцикліл)Сі-Свалкілом, де кожна циклічна частина необов'язково заміщена у заміщаємому положенні одним або кількома замісниками, вибраними з галогену, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН», -МН(С:-Св алкіл), -М(С1-Сє алкіл)2, Сі-Свалкілу, Сг-Свалкенілу, Сг2-Свалкінілу, Сі-Сє алкокси, гідроксиС-Свалкілу, Н2М(С1-Сє алкіл)-, Сі-Свалкіл-МН-(С:і-Свалкіл)-, ди-(С1-Сє алкіл)-М(С1-Сє алкіл)-, Сі-Свгалоалкілу, Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкокси, -СО2(С1-Св)алкілу або -СОМ(НІЮ во, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, алкюокси необов'язково заміщений у заміщаємого атома вуглецю одним Коег, де Ког є -СОВоя4, де Кол є (Сі1-Св)алкокси, МНОКво або -МА7Ров, де Коеє є арилом або гетероарилом, кожний з яких необов'язково заміщений замісниками, кількістю до трьох, вибраних з галогену, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН», -МН(С:-Свалкіл), -М(С1-Св алкіл)», С:-Свалкілу, С2-Свалкенілу, С2-Св алкінілу, Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкілу, Сі-

Свгалоалкокси, гідрокси(С:1-Св алкіл), (С1-Свє алкокси)С1-Свє алкілу, аміно(С1-Сє алкіл) або -5(С1-

Св алкіл); або

Ві є

Вів, де Кі-в є Км/-В;-Ну-Вх-, де

Ах є зв'язком, -О-, М(Н»7)-, -«С1-Сзалкіл)/м(К»)- або -С(0)-; де К7 є воднем або С:і-Свалкілом, необов'язково заміщеним С1-Са алкоксикарбонілом;

Ву є Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, кожен необов'язково заміщений групою Кв;

В; є зв'язком, Сі-Свалкілен -0-, -О(С1-Сзалкілен)-, -(С1-Слалкілен)О-, -М(Н7)-, -(С1- Слалкілен)М(К7)-, -М(А7)(Сі-Сзалкілен)-, -С(0)-, -С(0)(С1-Са4 алкілен)-, -(Сі-Слалкілен)С(0)-,

-ЖА7С(О)-,. -М(87)С(О)0-,. -С(О)М(А7)-,. -С(О)М(А7)С1-Сзалкілен)-,./ -М(В87)С(О)М(А7)-,. -ОС(О)-, -6(000-, -С(0)0(С1-С4 алкілен)-, -0ОС(0)0-, -ОС(О)М(Н7)-, -5(0)2-, -5(0)2(С1-С4 алкілен)-, -(0)2М(А7)-, -05(0)2М(А?7)-, -М(А7)5(О0)2- або -05(0)20-;

АВмж є Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, кожен необов'язково заміщений групою Кв;

В» є воднем, С:-Свалкілом, С2-Свалкенілом, Со-Свалкінілом, Сі-Сє галоалкілом, Сі-

Свалкокси, Сі-Свгалоалкокси, Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (Сз-

Свциклоалкіл)С1-Свалкілом, (арил)С:-Сє алкілом, (гетероарил)С1-Свалкілом, (гетероцикліл)С1-

Свалкілом, (арилокси)С1-Свалкілом або (гетероарилокси)С:-Свалкілом, де кожна група алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арила, гетероарилова або гетероциклілу необов'язково заміщена в положенні, що заміщається, одним або декількома Ко; де Ко є галогеном, -СМ, -ОН, -МО», -МН»е, -МН(С:-Свалкіл), -М(С1-Св алкіл)г2, Сі-Свалкілом, Сг-

Свалкенілом, С2-Свалкінілом, Сі-Свалкокси, Сі-Свє галоалкілом, Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкокси, гідрокси(С1-Свалкіл), (С1-Сє алкокси)С:-Свалкілом, аміно(С1і-Свалкіл), -СО2Н, -СО5(С1-Свалкіл), 15. -505(01-Св алкіл), -СОМН», -СОМН(С:-Свалкіл), -«СОМ(С:-Свалкіл)г, -«СОМ(Н) во, -«МНСО(С-

Свалкіл)у або -МНОО»(С1-Свалкіл), де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси необов'язково заміщений у заміщаємого атома вуглецю одним К'ог, де Кіог є -СОВ оч, де Кол є -(С1-Св)алкокси, -МНО во або -МАВт10о, де Кіїо є арилом або гетероарилом, кожен з яких необов'язково заміщений замісниками, кількістю до трьох, з галогену, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН»е, -МН(С:-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл)г, С1-

Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свє алкінілу, Сі-Свалкокси, С:і-Свгалоалкілу, С-і-Свгалоалкокси, гідрокси(С1-Св алкіл), (С1-Сє алкокси)С:-Свалкілу, аміно(С1і-Свалкіл) або -5(С1-Св алкіл);

Аз є воднем, галогеном, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН»е, -МН(С:і-Свалкіл), -М(С1-Св алкіл)2, Сі1-

Свалкілом, Сго-Свалкенілом, С2-Свалкінілом, Сі-Свгалоалкілом, Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкокси,

Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (арил)С--Свалкілом або (гетероарил)С:-Свалкілом;

А є зв'язком, -0-, -М(Н7)-, -С(О0)-, -Щ(В7)С(0)-, -М(87)С(О0-,. -«ССОМ(87)-, -«ЩАУС(О)М(А?)-, -0Ф(0)-, -«(00-, -ОС(О0-, -ОС(ОМ(НІ)-, -5(0)2-, -5350)2М4(Н7)-, -О5(0)2М(А»7)-, -М(А7)5(0)2- або -05(0)20-;

Ко) Х є М або Св;

Ва є воднем, галогеном, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН», -МН(Сі-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл)», Сч1-

Свалкілом, Сго-Свалкенілом, С2-Свалкінілом, Сі-Свгалоалкілом, Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкокси, гідрокси(Сі-Свалкіл), (С1-Сє алкокси)С:-Свалкілом, аміно(Сі-Свалкіл), Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (арил)С-Свалкілом або (гетероарил)С:-Свє алкілом; кожен У незалежно є М або СЕ», за умови, що лише один У є М; кожен К5 незалежно є воднем, галогеном, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН», -МН(С:1-Свалкіл), -М(Сч1-

Свалкіл)2, Сі-Свалкілом, Сг-Свалкенілом, Сг-Свалкінілом, Сі-Свгалоалкілом, Сі-Свалкокси, Сі1-

Свгалоалкокси, гідрокси(Сі-Свалкіл), (Сі-Сє алкокси)С:-Свалкілом, аміно(Сі-Свалкіл), Сз-

Свциклоалкіл, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (арил)С:-Свалкілом або (гетероарил)С1-

Св алкілом, де кожна група алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома Ко; кожен 7 незалежно є М або СЕКвб, за умови, що лише один 7 є М; і кожен Кеє незалежно є воднем, галогеном, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН», -МН(С:1-Свалкіл), -М(Сч1-

Свгалоалкокси, гідрокси(Сі-Свалкіл), (С1-Св алкокси)Сі-Свалкілом, аміно(С1і-Свалкіл), Сз-

Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (арил)С--Свалкілом або (гетероарил)Сі-Св алкілом, де кожна група алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу или гетероцикліла необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома Ро.

У даному описі представлені також проміжні сполуки, які застосовні при отриманні сполук формули (І). Деякі з цих проміжних сполук охоплюються формулою (І).

У даному описі представлені також способи отримання сполук за даним описом і проміжних сполук, використаних у цих способах.

У даному описі представлені також фармацевтичні композиції, що включають сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і, принаймні, один фармацевтично прийнятний носій, сольвент, ад'ювант або розріджувач.

У даному описі представлені також способи інгібування передачі сигналу Неддепйоод іп міїго і іп ммо, що включають введення сполук формули (1).

У даному описі представлений також спосіб лікування захворювання або розладу, що бо включає введення сполук формули (І). Приклади захворювань або розладів включають гіперпроліферативні захворювання і захворювання, опосередковані ангіогенезом, такі як рак.

У даному винаході додатково представлена сполука або її композиція в наборі з інструкціями по вживанню цієї сполуки або композиції.

У даному винаході додатково представлені сполуки, які можуть вводитись окремо або в комбінації з іншими ліками або терапіями, які, як відомо, є ефективними для лікування даного захворювання, для посилення загальної ефективності терапії.

Короткий опис графічного матеріалу

Фігура 1 є графіком, що демонструє результати випробування сполуки Прикладу 633 як інгібітора експресії СІї1, як описано в Прикладі 705.

Фігура 2 є графіком, що демонструє результати випробування сполуки Прикладу 284 як інгібітора експресії СІї1, як описано в Прикладі 705.

Фігура З є графіком, що демонструє результати випробування сполуки Прикладу 284 як інгібітора зростання пухлини в пиде-моделі ксенотрансплантату карциноми передміхурової залози людини РСОС-3, як описано в Прикладі 706.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

У іншому варіанті, Варіанті 2 даного опису представлені сполуки Формули ІА

Ав А-В» щи ХХ Аз вгом ЗЕ

В

І-А.

Сполуками Варіанту З є ті сполуки варіанту 2, в яких: кожен К5 незалежно є воднем, галогеном, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН», -МН(С:1-Свалкіл), -М(Сч1-

Свгалоалкокси, Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, де кожна група алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероцикліла необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома Ко; де Ко є галогеном, -СМ, -ОН, -МО», -МН»е, -МН(С:-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл)», С1-Св алкокси, С1-

Сеєгалоалкілом, Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкокси, -СО2Н, -СО5(С:1-Свалкіл), -502(С1-Свалкіл), -СОМН»:, -СОМН(С:і-Свалкілу, -СОМ(Сі-Свє алкіл)о», -СОМ(НОЮН, -МНОО(С:і-Свалкіл) або -МНОСОз4(С:1-Св алкіл);

Сполуками Варіанту 4 є ті сполуки варіанту 3, в яких:

Зо кожен К5 незалежно є воднем, галогеном, -СМ, -ОН, -МН», -МН(С:-Свалкіл), -М(С:-Свалкіл)»,

С.-Свалкілом, С.і-Свгалоалкілом, С:і-Свалкокси, С1і-Сє галоалкокси, Сз-Свциклоалкілом або арилом, де кожна група алкілу, циклоалкілу або арилу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома Ро.

Сполуками Варіанту 5 є ті сполуки варіанту 4, в яких: кожен Ко незалежно є воднем, Сі-Свалкілом, Сз-Свциклоалкілом або арилом, необов'язково заміщеним у заміщаємому положенні одним або декількома Ко.

Сполуками Варіанту 6 є ті сполуки варіантів 2-5, в яких ці сполуки мають формулу 1І-В:

А-НЬ

Дам о 5-Х м Аз вгом 52

Не

І-В.

Сполуками Варіанту 7 є ті сполуки варіанту б, в яких К5 є воднем, Сі-Свалкілом, Сз-

Свциклоалкілом або арилом, необов'язково заміщеним у заміщаємому положенні одним або декількома галогенами.

Сполуками Варіанту 8 є ті сполуки варіанту 7, в яких К5 є воднем.

Сполуками Варіанту 9 є ті сполуки варіанту 7, в яких 5 є С/-Свалкілом.

Сполуками Варіанту 10 є ті сполуки варіанту 9, в яких К5 є метилом.

Сполуками Варіанту 11 є ті сполуки варіантів 2-10, в яких кожен 2 є СЕв.

Сполуками Варіанту 12 є ті сполуки варіанту 11, в яких кожен Кє незалежно є воднем, галогеном, -СМ, -ОН, -МН»е, -МН(С:-Свалкіл), -М(С1-Св алкіл)г2, Сі-Свалкілом, Сі-Сегалоалкіл, Сі-

Свалкокси або Сі-Свгалоалкокси.

Сполуками Варіанту 13 є ті сполуки варіанту 12, в яких кожен Кє незалежно є воднем, галогеном або С:і-Свалкілом.

Сполуками Варіанту 14 є ті сполуки варіанту 13, в яких кожен Кеє незалежно є воднем.

Сполуками Варіанту 15 є ті сполуки варіантів 2-14, в яких Ез є воднем, галогеном, -СМ, -ОН, -МН2е, -МН(С:і-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл)», Сі-Свалкілом, С2-Св алкенілом, Сг-Свалкінілом, Сі1-

Свгалоалкілом, Сі-Свалкокси, Сі--Свгалоалкокси або Сз-Свциклоалкілом.

Сполуками Варіанту 16 є ті сполуки варіанту 15, в яких Аз є воднем, галогеном, -СМ, Сч-

Свалкілом, Сі-Свгалоалкілом, Сі-Свалкокси, С1-Свє галоалкокси або Сз-Свциклоалкілом.

Сполуками Варіанту 17 є ті сполуки варіанту 16, в яких Кз є Сі-Свалкілом, Сі-Свгалоалкілом або Сі-Свгалоалкокси.

Сполуками Варіанту 18 є ті сполуки варіантів 1-17, в яких Кз є Сі-Свалкілом або С--

Свгалоалкілом.

Сполуками Варіанту 19 є ті сполуки варіанту 18, в яких Ез є метилом або трифторметилом.

Сполуки Варіанту 19-а включають ті сполуки варіантів 2-26, в яких -А-Н» є -С1-Свалкокси, -С1-

Свалкіламідо або моно- або ди-(С1-Св)алкіламіно, і в яких алкілова частина(-и) кожного з них необов'язково заміщена С:і-Сє алкоксикарбонілом, гідроксикарбонілом, амінокарбонілом або М- гідроксиамінокарбонілом.

Сполуками Варіанту 20 є ті сполуки варіантів 2-19, в яких А є зв'язком, -М(Н?7)-, -М(Н7)С(0)-, -Ф(О)М(А?7)- або -5Х0)2М(А?)-.

Сполуками Варіанту 21 є ті сполуки варіанту 20, в яких А є -М(Н7)С(0)-.

Сполуками Варіанту 22 є ті сполуки варіантів 2-21, в яких Ко є воднем, С:і-Свалкілом, С1-

Свгалоалкілом, Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом, (Сз-Св циклоалкіл)Сі-Свалкілом, (арил)С:-Свалкілом, (гетероарил)С:-Свалкілом, (арилокси)С1-Свалкілом або (гетероарилокси)С1-

Свалкілом, де кожна група алкілу, циклоалкілу, арила або гетероарилу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома Ко.

Зо Сполуками Варіанту 23 є ті сполуки варіанту 22, в яких ЕК» є Сі-Свалкілом, Сі-Свгалоалкілом,

Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом, (Сз-Свциклоалкіл)С1-Свалкілом, (арил)С1-Свалкілом або (арилокси)Сі-Свалкілом, де кожна група алкілу, циклоалкілу або арилу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома Ко.

Сполуками Варіанту 24 є ті сполуки варіанту 23, в яких Ко є Сі-Свалкілом або С-- Сегалоалкілом.

Сполуками Варіанту 25 є ті сполуки варіанту 24, в яких РЕ» є Сі-Свалкілом.

Сполуками Варіанту 26 є ті сполуки варіанту 25, в яких К» є трет-бутилом.

Сполуками Варіанту 27 є ті сполуки варіантів 2-26, в яких -А-Н2 є -М(В7) С(О)(С:і-Свалкілом).

Сполуками Варіанту 28 є ті сполуки варіантів 2-26, в яких -А-В2 є -МНОС(О)(трет-бутил).

Сполуками Варіанту 29 є ті сполуки варіантів 2-28, в яких Кі є Кі...

Сполуками Варіанту 30 є ті сполуки варіанту 29, в яких К--л є воднем, галогеном, -СМ, -ОН, -ЗН, -МН», -МН(С:і-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл)г, Сі-Свалкілом, Сі-Свгалоалкілом, Сі-Свалкокси, Сі1-

Свгалоалкокси, -СО2Н, -СО5(С1-Свалкіл), -5(С1-Свалкіл), -50(С1-Свалкіл), -505(С1-Свалкіл), -СОМН», -СОМН(Сі-Свалкіл),, -СОМ(С:і-Свалкіл)», Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (Сз-Свциклоалкіл)С1-Свалкілом, (арил)С:-Свалкілом, (гетероарил)С:-Свалкілом, (гетероциклил)С:-Салкілом, -ОР», -5Но або -МНР», де кожна група алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома РЕ.

Сполуками Варіанту 31 є ті сполуки варіанту 30, в яких Кі-д є воднем, галогеном, -СМ, 5О -МН(С:-Свалкіл),, -М(С:і-Свалкіл)2, Сі-Свалкілом, Сі-Свалкокси, -5(С1-Свалкіл), -5З0(С:1-Свалкіл), -5О2(С:1-Свалкіл), -СОМН», Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, -ОВ» або -МНВ», де кожна група алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома Кв; де Кв є галогеном, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН»е, -МН(С:-Свалкіл), -М(С1-Св алкіл)», Сі-Свалкілом,

С2-Свалкенілом, С2-Свалкінілом, Сі-Свалкокси, Сі-Свє галоалкілом, С:і-Свалкокси, /-С-

Свгалоалкокси, гідрокси(Сі-Свалкіл), (С1-Сє алкокси)Сі-Свалкілом, аміно(Сі-Свалкіл), -5(С1-

Свалкіл), -СО2Н, -СО5(С1-Св алкіл), -С(О)(Сі-Свалкіл),, -505(С1-Свалкіл), -«СОМН», -СОМН(Сч-

Свалкіл), -СОМ(С1-Свалкіл)г, -МНСО(Сі1-Свалкіл),, -С(-МН)МН»:, -С(-МОН)МН: або -МНСОСОз(С--

Свалкіл), де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси необов'язково заміщений у заміщаємого 60 атома вуглецю -СО5(С1-Св)далкілом або -СОМ(НІОН.

Сполуками Варіанту 32 є ті сполуки варіанту 31, в яких Кі-д є воднем, галогеном, -СМ, -МН(С:-Свалкіл),, -М(С:і-Свалкіл)2, Сі-Свалкілом, Сі-Свалкокси, -5(С1-Свалкіл), -5З0(С:1-Свалкіл), -505(С1-Свалкіл), -СОМН», Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом или гетероциклілом, де кожна група алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома Кз.

Сполуками Варіанту 33 є ті сполуки варіанту 32, в яких Кі-д є воднем, галогеном, -СМ, -МН(С:-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл)2, Сі-Свалкіл, Сі-Свалкокси, -5(С1-Свалкіл), -50(С:1-Свалкіл), -505(С1-Свалкіл), або -СОМН»:, де кожна група алкілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома Ез.

Сполуками Варіанту 34 є ті сполуки варіанту 33, в яких Кл є воднем, галогеном, -МН(Сч1-

Свалкіл), -М(С:1-Свалкіл)2, Сі-Свалкіл, Сі-Свалкокси, -5(С1-Св алкіл), -«50(С1-Свалкіл) або -504(С1-

Свалкіл), де кожна група алкілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома РЕ.

Сполуками Варіанту 35 є ті сполуки варіанту 34, в яких Кі є -МН(С:і-Свалкіл), -М(Сч1-

Свалкіл)», Сі-Свалкілом, Сі-Свалкокси, -5(С1-Свалкілу або -505(С1-Свалкіл) де кожна група алкілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома Кв.

Сполуками Варіанту 36 є ті сполуки варіанту 34, в яких К:-ід є воднем, галогеном, С1-

Свалкілом або Сі-Свалкокси, де кожна група алкілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома Рв; де Ка є галогеном, -СМ, -ОН, -МН», -МН(С:і-Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл)г2, Сі-Свє алкокси, Сч1-

Свгалоалкілом, Сі-Свалкокси, -С(-МН)МН», -С(-МОН)МН» або С1-Св галоалкокси.

Сполуками Варіанту 37 є ті сполуки варіанту 36, в яких Кі-д є Сі-Св алкокси, необов'язково заміщений у заміщаємому положенні одним або декількома Кз.

Сполуками Варіанту 38 є ті сполуки варіанту З6, в яких К.-л є галогеном.

Сполуками Варіанту 39 є ті сполуки варіанту 32, в яких Кі-іїд є Сз-Св циклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, де кожна група циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома Кв.

Сполуки Варіанту 39-А включають ті сполуки варіанту 39, в яких К:-ід є піперидинілом, заміщеним одним або двома Кз, де один Ез є ціано, галогеном, -502МН»ег, -«СОМН», -«С(Х-МОН)МН»,

Зо -С(-МН)МН», Со-Сзалкенілом, заміщеним С1-Сз алкоксикарбонілом, або Сі-Свгалоалкілом.

Сполуки Варіанту 39-В включають ті сполуки варіанту 39, в яких К:-ід є піперидинілом, заміщеним одним або двома Кз, де один Кз є ціано, галогеном -502МН», -«СОМН», -«С(Х-МОН)МН», -С(-МН)МН», Сг-Сзалкеніл, заміщеним С1-Сз алкоксикарбонілом или М-гідроксиамінокарбонілом, або трифторметилом.

Сполуками Варіанту 40 є ті сполуки варіанту 39, в яких К:-л є арилом або гетероарилом або гетероциклілом, де кожна група арилу або гетероарилу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома Ез.

Сполуками Варіанту 41 є ті сполуки варіанту 40, в яких Кі-д є арилом, необов'язково заміщений у заміщаємому положенні одним або декількома Кз; де Кв є галогеном, -СМ, -ОН, -502МН»г, -СО2Н, -СОМН», -МН», -МН(С:і-Св алкіл), -М(Сч1-

Свалкіл)», -С(-МОН)МН»г, -С(-МН)МН»:, С:і-Свалкокси, С1-Сє галоалкілом, С2-Сзалкенілом, заміщеним С.і-Сзалкоксикарбонілом, або Сі-Сє галоалкокси.

Сполуками Варіанту 42 є ті сполуки варіанту 40, в яких К:-д4 є гетероарилом, необов'язково заміщеним у заміщаємому положенні одним або декількома Кз; де Кв є галогеном, -СМ, -ОН, -502МН»г, -СО2Н, -МНг, -СОМН», -МН(С:і-Св алкіл), -М(Сч1-

Свалкіл)», -С(-МОН)МН»г, -С(-МН)МН»:, С:і-Свалкокси, С1-Сє галоалкілом, С2-Сзалкенілом, заміщеним Сі-Сзалкоксикарбонілом або М-гідроксиамінокарбонілом, або Сі-Свгалоалкокси.

Сполуки Варіанту 42-А включають ті сполуки варіанту 40, в яких К:і-д є фенілом або піридилом, де кожен феніл і піридил заміщений одним або двома Кз, де один Ка є Сі-Свалкокси,

БО Сі-Свалкіламідо або моно- або ди-(С1-Свє) алкіламіно, і де алкілова частина(-и) кожного з них необов'язково заміщена Сі-Свалкоксикарбонілом, гідроксикарбонілом, амінокарбонілом або М- гідроксиамінокарбонілом.

Сполуки Варіанту 42-В включають ті сполуки варіанту 40, в яких К:-л є фенілом, заміщеним одним або двома Кз», де один Ка є ціано, галогеном, -502МНг, -СОМН», -С(-МОН)МН»5, -С(-МН)МН», С2-Сзалкенілом, заміщеним С1-Сз алкоксикарбонілом або М- гідроксиамінокарбонілом, або Сі-Согалоалкілом.

Сполуки Варіанту 42-С включають ті сполуки варіанту 40, в яких К':і-д є піридилом, заміщеним одним або двома Кз, де один Ез є ціано, галогеном, -502МН»ег, -«СОМН», -«С(Х-МОН)МН», -С(-МН)МН», С2-Сзалкенілом, заміщеним С1-Сз алкоксикарбонілом або М- 60 гідроксиамінокарбонілом або С:і-Согалоалкілом.

Сполуки Варіанту 42-00 включають ті сполуки варіанту 40, в яких К:і-д є фенілом або піридилом, де кожний феніл і піридил заміщений одним або двома Ка», де один Кв є С--

Сзалкокси, Сі-Сзалкіламідо або моно- або ди-(С1-Сз)алкіламіно, і де алкілова частина(-и) кожного з них необов'язково заміщена Сі-Сзалкоксикарбонілом, гідроксикарбонілом, амінокарбонілом або М-гідроксиамінокарбонілом.

Сполуками Варіанту 43 є ті сполуки варіантів 2-26, в яких В-ії є -ОН» або -МННР 5; де Ко є Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (Сз-Свциклоалкіл)С1-

Свалкілом, (арил)С:-Свалкілом, (гетероарил)С:-Свалкілом або (гетероцикліл)Сі-Свалкілом, де кожен з них необов'язково заміщений у заміщаємому положенні одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН», -МН(С:-Свалкіл), -Щ(С1-Свалкіл)»,

С:і-Св алкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, Сі--Свалкокси, Сі-Свгалоалкілу, Сі-Св алкокси, Сі1-

Свгалоалкокси, -СО(С:1-Св)алкілу або -«СОМ(НІОН.

Сполуками Варіанту 44 є ті сполуки варіантів 2-28, в яких Кі є Кі.в.

Сполуками Варіанту 45 є ті сполуки варіанту 44, в яких Кі є -Ах-Нх-Н2-Вм, де

Ах є зв'язком, -О-, -М(А7)- або -С(0)-; де Е7 є воднем або Сі-Свалкілом;

Ам є Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, де кожен з них необов'язково заміщений групою Кв;

В; є зв'язком, Сі-Свалкіленом, -О-, -Ф(С1-С4 алкілен)-, -(С1-С4 алкілен)О-, -М(Н7)-, -(С1-

Слалкілен)М(К7)-, -М(А7)(Сі-Сзалкілен)-, -С(0)-, -С(0)(С1-Са4 алкілен)-, -(Сі-Слалкілен)С(0)-, -ЖА7С(О)-, -М(В7)С(О)0-, -С(О)М(А?7)- або -С(О)М(А7)(С1-Ся алкілен)-; та

Вж є Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, кожен з яких необов'язково заміщений групою Кв.

Сполуками Варіанту 46 є ті сполуки варіанту 45, в яких Кі є -Ах-Нх-Н2-Вм, де

Ам є Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, кожен з яких необов'язково заміщений групою Кв;

В; є зв'язком, Сі-Свалкіленом, -С(О0)-, -(О)(С1-Слалкілен)- або -С(О)М(НА»)-; та

Зо Вж є Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, кожен з яких необов'язково заміщений групою Кв.

Сполуками Варіанту 47 є ті сполуки варіанту 45, в яких Кі є -Ах-Нх-Н2-Вм, де

Ву є арилом, гетероарилом або гетероциклілом, кожен з яких необов'язково заміщений групою Кв;

В; є зв'язком, Сі-Свалкіленом, -0-, -О(С1-Слалкілен)-, -(С1-Слалкілен)О-, -М(В7)-, -(С1-

Слалкілен)М(К7)-, -М(Н7)(С1-Слалкілен)-, -С(0)-, -С(0)(С1-С4 алкілен)-, -(С1-Слалкілен)С(0)-, -ЖА7С(О)-, -М(В7)С(О)0-, -С(О)М(А?7)- або -С(О)М(А7)(С1-Ся алкілен)-; та

АВмж є Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, кожен необов'язково заміщений групою Кв.

Сполуками Варіанту 48 є ті сполуки варіанту 47, в яких К1 є -Вх-Ну-В2-Вм, де

Ах є зв'язком -О-, -Щ(Н7)- або -С(0)-; де Е7 є воднем або С:і-Свалкілом;

Ву є гетероарилом або гетероциклілом, кожен з яких необов'язково заміщений групою Кв;

Слалкілен)М(К7)-, -М(Н7)(С1-Слалкілен)-, -С(0)-, -С(0)(С1-С4 алкілен)-, -(С1-Слалкілен)С(0)-, -М(Н7)С(О)- або -Ф(О)М(НА?)-; та

Сполуками Варіанту 49 є ті сполуки варіантів 44-48, в яких Ку є піперидинілом, піперазинілом або піридинілом, кожен з яких необов'язково заміщений групою Кз.

Сполуками Варіанту 50 є ті сполуки варіантів 44-49, в яких Км є фенілом, піперидинілом, піперазинілом, морфолінілом або піридинілом, кожен з яких необов'язково заміщений групою

Вв.

Сполуками Варіанту 51 є ті сполуки будь-яких з варіантів 44-50, в яких -А-В2 є воднем.

Сполуками Варіанту 52 є ті сполуки будь-яких з варіантів 44-51, в яких Кз є воднем або галогеном.

Сполуками Варіанту 53 є ті сполуки варіанту 52, в яких Ез є воднем. бо Сполуками Варіанту 54 є ті сполуки варіанту 1, в яких ці сполуки можуть мати будь-яку з формул 1-С, І-О або І-Е:

Ав А-В» А А-В,

Ньх дам й- ни ще ди и, ди у

ВА Ав В, де

І-С І-О

А-Н,

Ку»

В; 0/5

І-Е.

Сполуками Варіанту 55 є ті сполуки варіанту 54, в яких кожен Ко незалежно є воднем, галогеном, Сі-Свалкілом, Сз-Свциклоалкілом або арилом, необов'язково заміщеним у заміщаємому положенні одним або декількома Ко; де Ко є галогеном, -СМ, -ОН, -МО», -МН»е, -МН(С:-Свалкіл), -М(С1-Св алкіл)г2, Сі-Свалкокси, С1-

Сеєгалоалкілом, Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкокси, -СО2Н, -СО5(С:1-Свалкіл), -502(С1-Свалкіл), -СОМН», -СОМН(С.1-Свалкіл), -СОМ(С:і-Свалкіл)2, - СОМ(Н)ОН, -МНОСО(С:1-Свалкіл) або -МНСОз(С:1-

Свалкіл).

Сполуками Варіанту 56 є ті сполуки варіанту 55, в яких кожен Ко незалежно є воднем, галогеном або С:і-Свалкілом.

Сполуками Варіанту 57 є ті сполуки варіанту 56, в яких кожен К5 незалежно є воднем.

Сполуками Варіанту 58 є ті сполуки будь-яких з варіантів 54-57, в яких Ка. є воднем, галогеном або С.-Свалкілом.

Сполуками Варіанту 59 є ті сполуки варіанту 58, в яких Ка. є воднем.

Сполуками Варіанту 60 є ті сполуки будь-якого з варіантів 54-59, в яких кожен 7 є СКв.

Сполуками Варіанту 61 є ті сполуки варіанту 60, в яких кожен Кє незалежно є воднем, галогеном, -СМ, -ОН, -МН», -МН(С:-Свалкіл), -М(С1-Сє алкіл)2, Сі-Свалкілом, Сі-Свгалоалкілом,

Сі-Свалкокси або Сі-Свєгалоалкокси.

Сполуками Варіанту 62 є ті сполуки варіанту 61, в яких кожен Кє незалежно є воднем, галогеном або С:і-Свалкілом.

Сполуками Варіанту 63 є ті сполуки варіанту 62, в яких кожен Кеє незалежно є воднем.

Сполуками Варіанту 64 є ті сполуки будь-яких з варіантів 54-63, в яких Кз є воднем, галогеном, -СМ, -ОН, -МН», -МН(С:і-Свалкіл), -МЩ(С:і-Свалкіл)г, Сі-Св алкілом, Сг-Свалкенілом, С2-

Свалкінілом, Сі-Свгалоалкілом, Сі-Свалкокси, Сі-Свє галоалкокси або Сз-Свциклоалкілом.

Сполуками Варіанту 65 є ті сполуки варіанту 64, в яких Ез є воднем, галогеном, -СМ, Сч-

Сполуками Варіанту 66 є ті сполуки варіанту 65, в яких Кз є Сі-Свалкілом, Сі-Свгалоалкілом або Сі-Свгалоалкокси.

Сполуками Варіанту 67 є ті сполуки варіанту 6б, в яких Кз є Сі-Свалкілом або С--

Свгалоалкілом.

Сполуками Варіанту 68 є ті сполуки варіанту 67, в яких Ез є метилом або трифторметилом.

Сполуками Варіанту 69 є ті сполуки будь-якого з варіантів 54-68, в яких А є зв'язком, -М(Н7)-, 0 -М(В7)С(О)-, -ССО)М(А»7)- або -5Х0)2М(А?7)-.

Сполуками Варіанту 70 є ті сполуки варіанту 69, в яких А є -М(Н7)С(0)-.

Сполуками Варіанту 71 є ті сполуки будь-якого з варіантів 54-70, в яких К2 є Сі-Свалкілом,

С.-Свгалоалкілом, Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом, (Сз-Свциклоалкіл)С1-Свалкілом, (арил)Сі-Свалкілом або (арилокси)С1-Свалкіл, де кожна група алкілу, циклоалкілу або арилу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома Ко.

Сполуками Варіанту 72 є ті сполуки варіанту 71, в яких Ко є Сі-Свалкілом або С--

Свгалоалкілом.

Сполуками Варіанту 73 є ті сполуки варіанту 72, в яких К» є Сі-Свалкілом.

Сполуками Варіанту 74 є ті сполуки варіанту 73, в яких К» є трет-бутилом.

Сполуками Варіанту 75 є ті сполуки будь-якого з варіантів 54-74, в яких -А-Н2 є -М(А7)С(О)(С:1-Свалкіл).

Сполуками Варіанту 76 є ті сполуки будь-якого з варіантів 54-74, в яких -А-В2 є -

МНС(оО) трет-бутил).

Сполуками Варіанту 77 є ті сполуки будь-якого з варіантів 54-76, в яких Кі є воднем, галогеном, -МН(Сі-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл)»2, Сі-Свалкіл, Сі-Св алкокси, -5(С1-Свалкіл) або -502(С1-Свалкіл), де кожна група алкіла необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або кількома Рв; де Кв є галогеном, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН»е, -МН(С:-Свалкіл), -М(С1-Св алкіл)», Сі-Свалкілом,

С2-Свалкенілом, С2-Свалкінілом, Сі-Свалкокси, Сі-Свє галоалкілом, С:і-Свалкокси, /-С- Сегалоалкокси, гідрокси(Сі-Свалкіл), (С1і-Св алкокси)С:-Свалкілом, аміно(Сі-Свалкіл), -5(С1-

Свалкіл), -СОМ(С1-Свалкіл)», -«СОМ(Н)ОН, -МНОО(С:і-Свалкіл), -С(-МОН)МН», -С(-МН)МН»: або -МНОО»(С1-Свалкіл)у, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, алюокси необов'язково заміщений у заміщаємого атома вуглецю -СО5(С1-Св)алкілом або -СОМ(НІОН.

Сполуками Варіанту 78 є ті сполуки будь-якого з варіантів 54-76, в яких Кі є Сз-

Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, де кожна група циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклілу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома РЕ. де Ка» є галогеном, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН»е, -МН(С:1-Свалкіл), -М(С1-Свє алкіл)г, -МН(Сч-

Свалкіл)-ОН, -МН(Сі-Свалкіл)-(Сі-Свалкокси), -С1-Свалкокси-ОН, -С1-Свалкокси-(Сі-Свалкокси),

С:і-Свалкілом, Со-Свалкінілом, Со-Свалкінілом, Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкілом, Сі-Свалкокси, С1-

Свгалоалкокси, гідрокси(Сі-Сє алкіл), (Сі-Свалкокси)Сі-Свалкілом, аміно(Сі-Свалкіл), -5(С1-

Свалкіл), -СО2Н, -СО5(С1-Свалкіл),, -С(О)(Сі-Свалкіл),, -502(С1-Свалкіл), -«СОМН», -СОМН(С1-Св алкіл), -СОМ(С:і-Свалкіл)», -СОМ(НОН, -МНОСО(Сі-Свалкіл)у, -С(-МОН)МН»:, -С(-МН)МН»: або

Ко) -МНОО»(С1-Свалкіл)у, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, алкюокси необов'язково заміщений у заміщаємого атома вуглецю -СО5(С1-Св)алкілом або -СОМН(ОН).

Сполуками Варіанту 79 є ті сполуки варіанту 78, в яких Ки є арилом або гетероарилом або гетероциклілом, де кожна група арилу або гетероарилу необов'язково заміщена в заміщаємому положенні одним або декількома Ез.

Сполуками Варіанту 80 є ті сполуки варіанту 79, в яких Кі є арилом, необов'язково заміщеним у заміщаємому положенні одним або декількома Кз; де Ка є галогеном, -СМ, -ОН, -МН», -МН(С:і-Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл)г2, Сі-Свє алкокси, Сч1-

Свгалоалкіл, Сі-Свалкокси, -С(-МОН)МН», -С(-МН)МН» або С1-Сеє галоалкокси.

Сполуками Варіанту 81 є ті сполуки будь-якого з варіантів 54-76, в яких К: є -ОРН» або -МННМ 5; де Ко є Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (Сз-Свциклоалкіл)С1-

С:і-Св алкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, Сі--Свалкокси, Сі-Свгалоалкілу, Сі-Св алкокси, Сі1- Свгалоалкокси, -СО5(С1-Св)алкілу або -«СОМН(ОН).

Сполуками Варіанту 82 є ті сполуки будь-якого з варіантів 54-76, в яких Кі є -Ах-Ну-Н2-Вм, де

Ах є зв'язком, -О-, -М(А»7)- або -С(0)-; де Е7 є воднем або Сі-Свалкілом;

Слалкілен)М(К7)-, -М(Н7)(С1-Слалкілен)-, -С(0)-, -С(0)(С1-С4 алкілен)-, -(С1-Слалкілен)С(0)-, -ЩЖА7С(О)-, -М(В7)С(О)0-, -С(О)М(А?7)- або -С(О)М(А7)(Сі-Сзалкілен)-; та

Сполуками Варіанту 83 є ті сполуки варіантів 2-26, в яких Кч-л є МЕ», де

Ве є Сз-Свциклоалкіл-С(0)-, арил-С(0)-, гетероарил-С(0)-, гетероцикліл-С(О)-, арил-505- або гетероарил-50»-, де кожен з них необов'язково заміщений у заміщаємому положенні одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН», -МН(С:-Свалкіл), 60 -М(С1-Свалкіл)», С1-Св алкілу, Со-Свалкінілу, Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкілу, Сі-Свгалоалкокси, -

СО5(С1-Св)алкілу, -50О2МН»г, -СОМН», -С(-МОН)МН», -С(-МН)МН», С2-Сє алкенілу, необов'язково заміщеного Сі-Сзалкоксикарбонілом, або -СОМ(НОН.

Сполуками Варіанту 84 є ті сполуки варіантів 2-26, в яких К:-л є МНЕ», де

В» є С5-Свгетероцикліл-С(О)-, піридилкарбонілом, бензоїлом, бензолсульфонілом, де кожен з них необов'язково заміщений у заміщаємому положенні одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН», -МН(С1-Свалкіл), -М(С:-Свалкіл)г2, Сі-Свалкілу,

С2-Свалкінілу, Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкілу, Сі-Свгалоалкокси, -СО2(С1-Св)алкілу, -«502МН», -

СОМНг, -Ф(-МОН)ІМН»:, -С(-МН)МН:, С2-Свалкенілу, необов'язково заміщеного /С1і-Сз алкоксикарбонілом, або -«СОМ(НІОН.

Сполуками Варіанту 85 є ті сполуки варіантів 2-26, в яких К:-л є МНЕ», де

В» є бензоїлом, необов'язково заміщеним у заміщаємому положенні одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН», -МН(С:-Свалкіл), -Щ(С1-Свалкіл)»,

Сі-Свалкілу, Сг-Свалкінілу, Сі-Св алкокси, Сі-Свгалоалкілу, Сі--Свєгалоалкокси, -СО2(С1-Св)алкілу, -502МНг, -СОМН», -С(-МОН)МН», -С(-МН)МН», С2-Свалкенілу, необов'язково заміщеного Сі- Сзалкоксикарбонілом, або -«СОМ(НІОН.

Сполуками Варіанту 86 є ті сполуки варіантів 2-26, в яких К.-лї є МНЕ», і

В» є бензоїлом, необов'язково заміщеним у заміщаємому положенні одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, -СМ, -МН», -МН(С:1-Св алкіл), -М(С1-Свалкіл)2, Сі-Свалкілу, Со-

Свалкінілу, Сі-Свалкокси, Сі-Сє галоалкілу, Сі-Свгалоалкокси, -СО2(С1-Св)алкілу, -502МН», -

СОМНг, -С(-МОН)МН:, -С(-МН)МН»:, С2-Свалкенілу, необов'язково заміщаємого /Сі1-Сз алкоксикарбонілом, або -«СОМ(НІОН.

Сполуками Варіанту 87 є ті сполуки будь-якого з варіантів 39-43 або 83-86, в яких А є -

СОМН-, а Р» є

Сі-Свалкілом або

Сі-Свалкілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 з В.о; де Ко є галогеном, -СМ, -ОН, -МО», -МН»е, -МН(С:-Сзалкіл), -М(С1-Сз алкіл)г2, Сі-Сзалкілом, Сг-

Слалкенілом, С2-Сзалкінілом, Сі-Сзалкокси, Сі-Сггалоалкілом, Сі-Сзалкокси, гідрокси(С1-

Сзалкіл), (Сі-Сзалкокси)С:-Сзалкілом, аміно(Сі-Сзалкіл), -СО2Н, -СбО5(С1-Сзалкіл), -505(01-

Сзалкіл), -СОМН», -СОМН(С:-Сзалкіл), -СОМ(С:і-Сзалкіл)», -СОМ(НІОН, -МНОСО(С:-Сзалкіл) або -МНСО(С1-Св алкіл).

У цьому описі представлені також фармацевтичні композиції, що включають сполуки по будь-якому з варіантів 1-82 і фармацевтично прийнятний носій, розчинник, ад'ювант або розріджувач.

У цьому описі додатково представлені способи інгібування сигнального шляху Неддейод у зразку, що включають взаємодію цього зразка з однією або декількома сполуками за будь-яким з варіантів 1-82. Конкретніше, у цьому описі представлені способи лікування раку, способи, що включають введення пацієнтові, який потребує такого лікування, ефективної кількості однієї або декількох сполук за будь-яким з варіантів 1-82. Конкретні види раку включають базальноклітинну карциному, рак легенів, рак молочної залози, рак підшлункової залози і рак передміхурової залози.

У цьому описі додатково представлені способи інгібування ангіогенезу. Ці способи включають введення пацієнтові, який потребує такого лікування, ефективної кількості однієї або декількох сполук за будь-яким з варіантів 1-82.

Терапевтичні застосування

Способи, сполуки і фармацевтичні композиції даного винаходу відносяться до інгібування активації сигнального шляху Неддепод. Така активація сигнального шляху Ні може залежати від ліганда Ні або виникати незалежно від ліганда Ні. Способи, сполуки і фармацевтичні композиції даного винаходу можуть використовуватись для регуляції або інгібування проліферації талабо диференціювання клітин, як іп мійго, так і іп мімо; прикладами такого застосування є запобігання зростанню гіперпроліферативних клітин і утворення тканин із стволових клітин.

У деяких варіантах сполуки і фармацевтичні композиції, представлені в цьому описі, застосовні при інгібуванні аберантного стану або стану проліферативного зростання через зниження функції фенотипів Раїспейд, збільшення функції фенотипів 5тооїпепей, збільшення функції фенотипів Сії і надекспресії фенотипів ліганда НП. У деяких варіантах сполуки і фармацевтичні композиції, представлені в цьому описі, застосовні для інгібування передачі сигналу Неддепод у нормальних або пухлинних клітинах або тканинах, які не мають мутацій, що активують шлях Нейдепод.

Один аспект цього винаходу відноситься до інгібування або зниження активності бо сигнального шляху Неддейпод у зразку, як іп міго, так і іп мімо, з використанням сполуки або фармацевтичної композиції, представленої в цьому описі. Зразок може бути в одній або декількох формах. Приклади зразків, використаних у цьому винаході, включають, без обмежень, компоненти шляху Неддейод у рекомбінантній клітинній системі, в очищеному зразку, у частково очищеному зразку, у культивованих клітинах, у клітинних екстрактах, у клітинах біопсії і їх екстрактах, у рідинах організму (наприклад, крові, сироватці, сечі, фекаліях, слині, спермі, сльозах) і їх екстрактах. Наприклад, спосіб за даним винаходом може включати взаємодію клітини, іп міго або іп мімо, з антагоністом Зтооїпепеад.

У деяких варіантах сполуки і фармацевтичні композиції цього винаходу є антагоністами, що інгібують активацію передачі сигналу Неддейпод за рахунок зв'язування з Зтооїпепейд. У деяких варіантах білки сигнального шляху Неддейод, що слідують за Зтооїпепей (наприклад, ОЇ), інгібуються також у клітині, іп міго або іп мімо, окрім інгібування 5тооїпепейд. Наприклад, може інгібуватись синтез, експресія, регуляторний стан, стабілізація, розташування в клітині та/або активність білкас-ів) С1Ї.

В іншому варіанті цього винаходу представлене лікування пацієнта введенням цьому пацієнтові сполуки або фармацевтичної композиції представленої в цьому описі. Пацієнт, який проходить лікування, може страждати на розлад, проявляти симптоми розладу або мати ризик розвитку розладу або рецидиву розладу. Лікування пацієнта може лікувати, виліковувати або зцілювати пацієнта від цього розладу. Альтернативно, лікування пацієнта може запобігати, полегшувати, зменшувати, послабляти або покращувати цей розлад. Альтернативно, лікування пацієнта може впливати або змінювати симптоми розладу або схильність до розладу.

Розладами, які можна лікувати, є ті розлади, при яких інгібування сигнального шляху Неддепод інгібує прогрес розладу. Наприклад, хворі клітини або тканини можуть безпосередньо знищуватись або інгібуватись у результаті інгібування сигнального шляху Нейадепйоод.

Альтернативно, інгібування сигнального шляху Неддепйод може призводити до стабілізації білків, які, у свою чергу, інгібують хворі клітини або тканини. Альтернативно, інгібування сигнального шляху Неддейод може інгібувати здатність інших білків активувати хворі клітини або тканини.

Релевантні, не обмежуючі розлади, які можна лікувати введенням пацієнтові сполуки або фармацевтичної композиції представленої в цьому описі, включають: проліферативні захворювання, особливо ракові; шкірні розлади, наприклад, дерматоз, такий як атопічний дерматит і псоріаз; розлади кісткової гіпертрофії, наприклад, акромегалія і макроцефалія; і судинні проліферативні розлади. Крім того, усі способи, сполуки і композиції, представлені в даному документі, мають терапевтичне і косметичне застосування, включаючи регуляцію формування кісток і хрящів і їх відновлення, регуляцію нервових тканин і регуляцію гематопоетичної функції. Сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні фіброзу печінки. Застосовні розлади включають також будь-які розлади, активність яких може регулюватись інгібуванням сигнального шляху Неддепод. Застосовні розлади включають також ті, в яких наявність, збереження або прогресування розладу опосередковане зниженням функції фенотипів Раїспей, збільшенням функції фенотипів бтооїпепей, збільшенням функції фенотипів сії і надекспресією фенотипів ліганда НИ.

Сполуки і фармацевтичні композиції, представлені у цьому описі, особливо корисні для лікування раку. Рак, як обумовлено в даному документі, описує розлад, що характеризується неконтрольованою або дерегульованою клітинною проліферацією, аномальним клітинним диференціюванням, аномальною здатністю вторгатись у навколишні тканини і неправильною здатністю створювати нове зростання в ектопічних ділянках. Рак, як обумовлено в даному документі, відноситься як до первинного, так і до метастатичного раку. Виліковні види раку включають як тверді пухлини, так і гематологічні (кровеносні) типи раку, і ці пухлини можуть виникати в будь-якому місці організму, включаючи шкіру, тканини, органи, кістки, хрящі, кров і судини. Виліковні види раку можуть бути як у дорослих, так і у дітей.

У деяких варіантах сполуки або фармацевтична композиція, представлені у цьому описі, використовується для лікування пацієнта, який страждає на рак або має ризик розвитку або рецидиву раку. Не обмежуючі приклади ракових захворювань, які можна лікувати сполуками і фармацевтичними композиціями, представленими у цьому описі, включають гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз, адренокортикальну карциному, рак, пов'язаний зі СНІДом, анальний рак, рак апендикса, астроцитому, атипову тератоїдну/рабдоїдну пухлину, базальноклітинну карциному, рак жовчної протоки, рак сечового міхура, рак молочної залози, пухлини бронхів, лімфому Беркітта, карциноїдні пухлини, рак шийки матки, хордому, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, хронічні мієлопроліферативні розлади, рак ободової кишки, колоректальний рак, краніофарингіому, лімфому Т-клітин шкіри, 60 рак ендометрію, епендимобластому, епендимому, рак стравоходу, естезіонейробластому,

сімейство пухлин саркоми Юїнга, позачерепну ембріонально-клітинну пухлину, позагонадну ембріонально-клітинну пухлину, рак жовчного міхура, гастральний (шлунковий) рак, шлунково- кишкову стромальну пухлину (СІ5Т), гестаційну трофобластную пухлину, гліому (дорослих), гліому (ствола мозку у дітей), лейкоз ворсистих клітин, рак голови і шиї, рак серця, гепатоцелюлярний рак (печінки), лімфому Ходжкіна, гіпофарингеальний рак, внутрішньоочну меланому, пухлини острівкових клітин, саркому Капоши, нирковий (нирково-клітинний) рак, лангергансоклітинний гістіоцитоз, рак гортані, рак губ і ротової порожнини, рак печінки, медуллобластому, медуллоепітеліому, меланому, карциному клітин Меркеля, мезотеліому, метастатичний плоскоклітинний рак шиї з прихованою причиною, рак рота, синдроми множинної ендокринної неоплазії, множинну мієлому, грибоподібний мікоз, мієлодиспластичні/мієлопроліферативні неоплазми, рак носової порожнини і навколоносових синусових пазух, рак носоглотки, нейробластому, неходжкінську лімфому, недрібноклітинний рак легенів, рак рота, рак ротоглотки, остеосаркому і злоякісну фіброзну гистіоцитому кісток, рак яєчників, епітеліальний рак яєчників, рак ембріональних клітин яєчників, рак підшлункової залози, папіломатоз, рак паращитовидной залози, рак статевого члена, рак глотки, паренхімні пухлини шишковидної залози, пінеобластому, пухлину гіпофіза, плевролегеневу бластому, первинну лімфому центральної нервової системи (ЦНС), рак передміхурової залози, ректальний рак, нирково-клітинний рак (рак нирок), ретинобластому, рабдоміосаркому, рак слинних залоз, синдром Сезарі, дрібноклітинний рак легенів, рак тонкого кишковика, саркому м'яких тканин, плоскоклітинну карциному, рак шлунку (гастральний рак), приметильні нейроектодермальні пухлини, розташовані над мозочковим наметом, тестикулярний рак, рак горла, тимому і тимусну карциному, рак щитовидної залози, рак перехідних клітин ниркової лоханки і сечоводу, уретральний рак, маткову саркому, вагінальний рак, рак жіночих зовнішніх статевих органів, макроглобулінемію Вальденстрема і пухлину Вільмса.

У деяких варіантах сполука или фармацевтична композиція, представлені у цьому описі, використовуються для лікування пацієнта, який страждає на або має ризик розвитку рецидиву раку, вибраного з групи, що складається з базальноклітинної карциноми, раку молочної залози, колоректального раку, раку шлунку, гліобластоми, гематологічного раку, раку печінки, раку легень, медуллобластоми, меланоми, раку яєчників, раку підшлункової залози і раку

Зо передміхурової залози.

У деяких варіантах і для деяких розладів, антагоніст 5тооїпепед, представлений у цьому описі, використовується для лікування розладу в комбінації з іншим терапевтичним засобом, що вже одобрений або схвалений відповідними керуючими органами як придатний для лікування даного розладу. Антагоніст Зтооїпепей даного розкриття може вводитись у лікарській формі як окремо, так і в єдиній комбінованій дозі з іншим терапевтическим засобом. Якщо антагоніст

Зтооїйепей цього винаходу або інший агент вводяться окремо, то вони можуть вводитись одночасно або антагоніст Зтооїйепей може вводитись першим, або першим може вводитись інший терапевтичний засіб.

Фармацевтичні композиції

В іншому аспекті цього винаходу представлені композиції, що містять одну або декілька сполук, описаних у даному документі по відношенню до формули (І), і відповідний носій, формотворний засіб або розчинник. Точна природа носія, формотворного засобу або розчинника залежить від заданого застосування композиції, і може варіюватись від придатної або прийнятної для застосування у ветеринарії до придатної або прийнятної для застосування в медицині. Композиція може необов'язково містити одну або декілька додаткових сполук.

При використанні для лікування або запобігання таким захворюванням, сполуки, описані в даному документі, можуть вводитись самостійно, у вигляді сумішей однієї або декількох сполук або в суміші або комбінації з іншими засобами, застосовними для лікування таких захворювань та/або симптомів, пов'язаних з такими захворюваннями. Сполуки можуть також вводитись у суміші або в комбінації із засобами, застосовними для лікування інших розладів або захворювань, такими як стероїди, мембранні стабілізатори, інгібітори 5/0, інгібітори синтезу лейкотрієну і рецепторні інгібітори, інгібітори перемикання ізотипу ІДЕ або синтезу ІОЕ, перемикання ізотипу (9 або синтезу дос, р-агоністи, інгібітори триптази, аспірин, інгібітори

СОХ, метотрексат, анти-ТМЕ ліки, ретуксин, інгібітори РО4, інгібітори р38, інгібітори РОЕЯ4 і антигістамін, щоб назвати деякі. Сполуки можуть вводитись у формі сполук рег зе, або у вигляді фармацевтичних композицій, що включають сполуку.

Фармацевтичні композиції, що містять сполуку(-и), можуть вироблятись шляхом традиційних процесів змішування, розчинення, гранулювання, розтирання для отримання драже, емульгування, інкапсулювання, включення або ліофілізації. Композиції можуть бути складені 60 стандартним чином з використанням одного або декількох фізіологічно прийнятних носіїв,

розчинників, формотворних засобів або допоміжних речовин, які полегшують переробку сполук у композиції, які можуть використовуватись фармацевтично.

Сполуки можуть бути складені у фармацевтичну композицію рег 5е, або у формі гідрата, сольвата, М-оксида або фармацевтично прийнятної солі, як описано раніше. Як правило, такі солі краще розчиняються у водних розчинах, ніж відповідні вільні кислоти і основи, проте можуть також утворюватись солі, що мають слабкішу розчинність, ніж відповідні вільні кислоти і основи.

Фармацевтичні композиції можуть набувати форму, придатну практично для будь-яких способів введення, включаючи, наприклад, локальний, очний, пероральний, буккальний, системний, назальний, ін'єкційний, трансдермальний, ректальний, вагінальний і так далі, або форму, придатну для введення інгаляцією або інсуфляцією.

Для локального застосування сполука(-и) може бути складена в композиції у вигляді розчинів, гелів, мазей, кремів, суспензії і так далі, як добре відомо в даній області. Системні композиції включають композиції, призначені для введення ін'єкціями, наприклад, підшкірними, внутрішньовенними, внутрішньом'язовими, інтратекальними або внутрішньочеревними ін'єкціями, а також композиції, призначені для трансдермального, трансмукозального, перорального або пульмонального введення.

Композиції, що застосовуються для ін'єкцій, містять стерильні суспензії, розчини або емульсії активної сполуки(-ук) у водних або масляних рідких носіях. Композиції можуть містити також рецептурні добавки, такі як суспендуючі, стабілізуючі та/або диспергуючі засоби.

Композиції для ін'єкцій можуть бути представлені у формі разової дози, наприклад, в ампулах, або упаковках для багатократного прийому, і можуть містити добавку консерванта.

Альтернативно, композиція для ін'єкцій може бути представлена в порошковій формі для розбавлення у відповідному рідкому носієві, включаючи, але не обмежуючись цим, стерильну апірогенну воду, буфери, розчин декстрози і так далі, безпосередньо перед застосуванням. З цією метою активна сполука(-и) може бути висушена будь-яким відомим у даній області способом, таким як ліофілізація, і розбавлена перед застосуванням.

Для трансмукозального введення в рецептурі використовуються змочуючі агенти, відповідні перешкоді, через яку повинна пройти композиція. Такі змочуючі агенти відомі в даній області.

Зо Для перорального введення фармацевтичні композиції можуть приймати, наприклад, форму пастилок, пігулок або капсул, отриманих традиційними способами з фармацевтично прийнятними формотворними засобами, такими як зв'язуючі речовини (наприклад, прежелатинізований маїсовий крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропіл-метилцелюлоза); наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або гідрофосфат кальцію); змащуючі речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк або діоксид кремнію); засоби, що поліпшують розпадаємість пігулок (наприклад, картопляний крохмаль або натрію крахмалгліколят); або зволожуючі засоби (наприклад, лаурилсульфат натрію). Пігулки можуть бути покриті, наприклад, цукрами, плівками або ентеросолюбільними покриттями по добре відомим у даний області способам.

Рідкі композиції для перорального введення можуть приймати, наприклад, форму еліксирів, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути представлені у вигляді сухого продукту для розбавлення водою або іншим придатним рідким носієм перед використанням. Такі рідкі композиції можуть бути приготовані стандартними способами з фармацевтично прийнятними добавками, такими як суспендуючі засоби (наприклад, сироп сорбіту, похідні целюлози або гідрогеновані їстівні жири); емульгуючі агенти (наприклад, лецитин або гуміарабік; неводні рідкі носії (наприклад, мигдалеве масло, маслянисті ефіри, етиловий спирт, Сгеторпоге"М або фракціоновані рослинні олії; і консерванти (наприклад, метил або пропіл-п-гідроксибензоати або сорбінова кислота). Композиції, за потреби, можуть також містити буферні солі, консерванти, ароматизатори, барвники і підсолоджувачі.

Композиції для перорального введення, як відомо, можуть бути відповідним чином складені для забезпечення контрольованого вивільнення сполуки.

Для буккального введення, композиції можуть набувати форму пігулок або пастилок, складених традиційним способом.

Для ректального і вагінального шляху введення, сполука(-и) може бути введена в композицію у вигляді розчинів (для утримуючих клізм), супозиторіїв або мазей, що містять стандартні основи для супозиторіїв, такі як масло какао або інші гліцериди.

Для назального введення або введення інгаляцією або інсуфляцією, сполука(-и) може зручно доставлятись у формі аерозольного спрея з упаковок під тиском або розпилювачів, з використанням відповідного пропелента, наприклад, дихлордифторметану, бо трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, фторвуглеців, діоксиду вуглецю або іншого відповідного газу. В разі аерозоля під тиском разова доза може визначатись за рахунок клапана для упорскування дозованої кількості. Капсули і картриджи для використання в інгаляторі або інсуфляторі (наприклад, капсули і картриджи, що включають желатин) можуть містити порошкову суміш сполуки і відповідної порошкової основи, такої як лактоза або крохмаль.

Для очного введення, сполука(-и) може бути введена в композицію у вигляді розчину, емульсії, суспензії і так далі, придатної для введення через очі. У даній області відомі різні рідкі носії, придатні для введення сполук через очі.

Для пролонгованої доставки, сполука(-и) може бути введена в композицію у вигляді препарату депо для введення імплантацією або внутрішньом'язовою ін'єкцією. Сполука(-и) може бути введена в композицію з прийнятними полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, у вигляді емульсії у відповідному маслі) або іонообмінними смолами, або у вигляді слабкорозчинних похідних, наприклад, слабкорозчинної солі. Альтернативно, можуть використовуватись трансдермальні системи доставки, випущені у вигляді клійких дисків або пластирів, які повільно вивільняють сполуку(-и) для черезшкірної абсорбції. Для цієї мети можуть використовуватись підсилювачі проникності для полегшення трансдермальної проникності сполуки(-к).

Альтернативно, можуть використовуватись інші фармацевтичні системи доставки. Ліпосоми і емульсії є добре відомими прикладами засобів доставки, які можуть використовуватись для доставки сполуки(-к). Можуть також використовуватись деякі органічні розчинники, такі як диметилсульфоксид (ДМСО), хоча зазвичай ціною вищої токсичності.

Фармацевтичні композиції, при необхідності, можуть бути представлені в упаковці або розпилювальному пристрої, який може містити одну або декілька разових лікарських форм, що містять сполуку(-и). Упаковка може містити, наприклад, металеву фольгу або пластикову плівку, як у блістерній упаковці. Упаковка або розпилювальний пристрій можуть супроводжуватись інструкціями по застосуванню.

Сполукас(-и), представлена в цьому описі, або її композиції, зазвичай використовується в кількості, ефективній для досягнення заданого результату, наприклад, у кількості, ефективній для лікування або запобігання конкретному захворюванню, що підлягає лікуванню. Під терапевтичною користю мається на увазі знищення або покращення основного розладу, що підлягає лікуванню, та/або знищення або поліпшення одного або декількох симптомів, пов'язаних з основним розладом, так що пацієнт відзначає поліпшення самопочуття або стану, не дивлячись на те, що пацієнт може все ще бути ураженим основним розладом. Терапевтична користь також зазвичай включає припинення або уповільнення прогресу захворювання, незалежно від реалізації позитивної динаміки.

Кількість сполуки(-к), що вводиться, залежить від різних чинників, включаючи, наприклад, конкретний показ, що підлягає лікуванню, спосіб введення, необхідність отримання профілактичної або терапевтичної користі, серйозність показу, що підлягає лікуванню, і вік і вага пацієнта, біодоступність конкретної сполуки(-к), швидкість і ефективність перетворення сполуки на активні ліки при вибраному способі введення і так далі.

Визначення ефективної дози сполуки(-к) для конкретного застосування і способу введення знаходиться в межах можливостей фахівця в даній області. Ефективні дози спочатку можуть бути оцінені за аналізами активності і метаболізму іп міо. Наприклад, може бути визначена первинна доза сполуки для застосування на тваринах для досягнення концентрації метаболіта активної сполуки в кровотоку або сироватці, що рівна або перевищує значення ІСзхо конкретної сполуки, виміряного в аналізі іп міо. Розрахунок доз для досягнення таких концентрацій в кровотоку або сироватці, з урахуванням біодоступності конкретної сполуки при заданому способі введення, знаходиться в межах можливостей фахівців в даній області. Первинні дози сполуки можуть бути також оцінені за даними іп мімо, таким як моделі на тваринах. Моделі на тваринах, придатні для випробування ефективності активних метаболітів при лікуванні або

БО запобіганні різним захворюванням, описаним вище, добре відомі в даній області. Також добре відомі моделі на тваринах, придатні для випробування біодоступності та/або метаболізму сполук в активні метаболіти. Фахівці в даній області можуть легко адаптувати таку інформацію для визначення доз конкретних сполук, придатних для введення людині.

Дозування зазвичай знаходяться в діапазоні від близько 0,0001 мг/кг/день, 0,001 мг/кг/день, або 0,01 мг/кг/день до близько 100 мг/кг/день, але можуть бути вище або нижче, в залежності, окрім інших чинників, від активності активного метаболіта сполуки, біодоступності цієї сполуки, кінетики її метаболізму і інших фармакокінетичних властивостей, способу введення і інших різних чинників, розглянутих вище. Дозування і інтервали можуть регулюватись індивідуально для забезпечення вмісту сполуки(-к) та/(або активного метаболіта сполуки(-к) у плазмі, якого бо вистачає для підтримки терапевтичного або профілактичного ефекту. Наприклад, сполуки можуть вводитись один раз на тиждень, кілька разів на тиждень (наприклад, через день), один раз на день або кілька разів на день, в залежності, окрім іншого, від способу введення, конкретного показу, що підлягає лікуванню, і вирішення лікаря, що лікує. В разі локального введення або селективного поглинання, як у разі локального місцевого введення, ефективна локальна концентрація сполуки(-к) та/або активного метаболіта сполуки(-к) може бути не пов'язана з концентрацією в плазмі. Фахівці в даній області можуть оптимізувати ефективні локальні дози без зайвих експериментів.

Визначення

Наступні терміни і вирази, що використовуються в цьому документі, мають вказані значення.

Перед термінами, що використовуються в цьому документі, або після них може використовуватись одинарна риска, «-», або подвійна риска, «-» для вказівки порядку зв'язку між названим замісником і його первинним фрагментом; одинарна риска вказує одинарний зв'язок, а подвійна риска вказує подвійний зв'язок. За відсутності одинарної або подвійної риски слід розуміти, що між замісником і первинним фрагментом утворюється одинарний зв'язок; далі, замісники слід читати «зліва направо», якщо риска не вказує інше. Наприклад, С-ч-

Свалкоксикарбонілокси і -ОС(О)С1-Свалкіл позначають однакову функціональність; точно так само, арилалкіл і --алкіларил позначають однакову функціональність.

Термін «алкеніл», використаний у даному документі, позначає прямий або розгалужений вуглеводень, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю, якщо не вказане інше, і що містить, щонайменше, один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Ілюстративні приклади алкеніла включають, але не обмежуючись цим, етеніл, 2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, З3-бутеніл, 4- пентеніл, 5-гексеніл, 2-гептеніл, 2-метил-1-гептеніл, З-деценіл і 3,7-диметилокта-2,6-дієніл.

Термін «алкокси», використаний у даному документі, позначає алкілову групу, як описано в даному документі, приєднану до первинного молекулярного фрагмента через атом кисню.

Ілюстративні приклади алкокси включають, але не обмежуючись цим, метокси, етокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси і гексилокси.

Термін «алкіл», використаний в цьому документі, позначає прямий або розгалужений вуглеводень, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, якщо не вказане інше. Ілюстративні приклади алкілу включають, але не обмежуючись цим, метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-

Ко) бутил, втор-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3- метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл і н-децил. Якщо «алкілова» група є зв'язуючою групою між двома іншими фрагментами, то вона також може мати пряму або розгалужену будову; приклади включають, але не обмежуючись цим -СНе-, -бСнСне-, -СНЯСнНСНне(СнНз)-, -СНЄСН(СНаСНз)СНе-.

Термін «алкілен» відноситься до двовалентної алкілової групи. «Алкіленовий ланцюг» є поліметиленовою групою, тобто -(СНг) м, де п є позитивним цілим числом, бажано, від одного до шести, від одного до чотирьох, від одного до трьох, від одного до двох або від двох до трьох.

Заміщений алкіленовий ланцюг є поліметиленовою групою, в якій один або декілька метиленових атомів водню заміщені замісником. Відповідні замісники включають замісники, описані нижче для заміщених аліфатичних груп. Алкіленовий ланцюг може бути також заміщений в одному або декількох положеннях аліфатичними групами або заміщеними аліфатичними групами.

Термін «алкініл», використаний у даному документі, позначає пряму або розгалужену вуглеводневу групу, що містить від 2 до 10 вуглецевих атомів і що містить, щонайменше, один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Ілюстративні приклади алкініла включають, але не обмежуючись цим, ацетиленіл, 1-пропініл, 2-пропініл, З-бутиніл, 2-пентиніл і 1-бутиніл.

Термін «арил», використаний у даному документі, позначає ароматичну вуглеводневу кільцеву систему, що містить, щонайменше, одне ароматичне кільце, наприклад, феніл (тобто моноциклічний арил), або біциклічну кільцеву систему, що містить, щонайменше, одне ароматичне вуглеводневе кільце, наприклад, феніл, або ароматичне біциклічне кільце, що містить лише атоми вуглецю в ароматичній частині кільцевої системи. Бажані арилові групи мають 6-14 кільцевих членів і, бажаніше, 6-10 кільцевих членів. Приклади арилових груп включають, наприклад, феніл, нафтил, антраценіл, азуленіл, 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, інденіл, 2,3-дигідроінденіл і біфеніл. Бажано біциклічним арилом є азуленіл, нафтил або феніл, конденсований з моноциклічним циклоалкілом, моноциклічним циклоалкенілом або моноциклічним гетероциклілом. Бажанішими ариловими групами є фенілова і нафтилова групи.

Ще бажанішими ариловими групами є феніл. Біциклічний арил приєднується до первинного молекулярного фрагмента через будь-який вуглецевий атом, що міститься в ароматичній частині кільцевої системи, наприклад, феніловій частини біциклічної системи, або через будь- бо який вуглецевий атом в нафтиловому або азуленіловому кільці. Конденсовані моноциклічні циклоалкілові або моноциклічні гетероциклілові частини біциклічного арила необов'язково заміщені однією або двома оксо- та/або тіа-групами. Ілюстративні приклади біциклічних арилів включають, але не обмежуючись цим, азуленіл, нафтил, дигідроінден-1-іл, дигідроінден-2-іл, дигідроінден-З-іл, дигідроінден-4-іл, 2,3-дигідроіндол-4-іл, 2,3-дигідроіндол-5-іл, 2,3- дигідроіндол-б-іл, 2,3-дигідроіндол-7-іл, інден-1-іл, інден-2-іл, інден-З-іл, інден-4-іл, дигідронафталін-2-іл, дигідронафталін-3-ил, дигідронафталін-4-іл, дигідронафталін-1-іл, 5,6,7,8- тетрагідронафталін-і-іл, 5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іл, 2,3-дигідробензофуран-4-іл, 2,3- дигідробензофуран-5-іл, 2,3-дигідробензофуран-б-іл, 2,3-дигідробензофуран-7-іл, бензо|4|1,З|діоксол-4-іл, бензо|4|І11,З|діоксол-5-іл, 2Н-хромен-2-он-5-іл, 2Н-хромен-2-он-6-іл, 2Н- хромен-2-он-7-іл, 2Н-хромен-2-он-8-іл, ізоіндолін-1,3-діон-4-іл, ізоіндолін-1,3-діон-5-іл, інден-1- он-4-іл, інден-1-он-5-іл, інден-1-он-б-іл, інден-1-он-7-іл, 2,3-дигідробензо|5111,4|діоксан-5-іл, 2,3- дигідробензо(|Б51(/1,4|діоксан-б-іл, 2Н-бензо|бІ/1 оксазинз3(4Н)-он-5-іл, 2н- бензо|б|1 «оксазинз3(4Н)-он-6-іл, 2Н-бензо|бІ/1 оксазинз(4Н)-он-7-іл, 2н- бензо|(б1 «оксазинз3(4Н)-он-8-іл, бензо|Ч|оксазин-2(З3Н)-он-5-іл, бензо|Ч|оксазин-2(ЗН)-он-6-іл, бензо|Ч|оксазин-2(З3Н)-он-7-іл, бензо|Ч|Іоксазин-2(ЗН)-он-8-іл, хіназолін-4(ЗН)-он-5-іл, хіназолін- 4(3Н)-он-6-іл, хіназолін-4(ЗН)-он-7-іл, хіназолін-4(З3Н)-он-8-іл, хіноксалін-2(1Н)-он-5-іл, хіноксалін- 2(1Н)-он-6-іл, хіноксалін-2(1Н)-он-7-іл, хіноксалін-2-(1Н)-он-в-іл, бензо|Ч|гіазол-2(ЗН)-он-4-іл, бензо|д|гіазол-2(ЗН)-он-5-іл, бензо|9|гіазол-2(ЗН)-он-б-іл і бензо|9|гіазол-2(ЗН)-он-7-іл. У деяких варіантах біциклічним арилом є (ї) нафтилове або (ії) фенілове кільце, конденсоване з 5- або 6- членним моноциклічним циклоалкілом, або з 5- або б--ленним моноциклічним циклоалкенілом, або з 5- або б-членним моноциклічним гетероциклілом, де конденсовані циклоалкілові, циклоалкенілові і гетероциклілові групи необов'язково заміщені однією або двома групами, які незалежно є оксо- або тіа-.

Арилові групи даного винаходу можуть бути заміщені різними групами, як описано в даному документі. Так, будь-який атом вуглецю, присутній в ариловій кільцевій системі і здатний до заміщення, може бути додатково зв'язаний з різними кільцевими замісниками, такими як, наприклад, галоген, ОН, МО», СМ, МН», Сі-Свалкіл, С--Свалкокси, МН(Сі-Свалкіл), М(С1-

СвалкілуС1-Свалкіл), Сз-Сзоциклоалкіл, (Сз-Сіоциклоалкіл)алкіл, (Сз-Стіоциклоалкіл)алкокси, Сг-

Сегетероциклоалкіл, С:і-Свалкеніл, С:-Свалкініл, гало(Сі-Св)алкіл, гало(Сі-Св) алкокси, оксо, аміно(Сі-Св)алкіл, моно- і ди(С:і-Свалкіл)аміно(Сі-Св)алкіл, Сі-Св ацил, С:і-Свацилокси, Сі1-

Свсульфоніл, Сі-Свтіо, Сі--Свсульфонамідо, С1і-Св аміносульфоніл. «Аралкілова» або «арилалкілова» група включає арилову групу, описану в даному документі, ковалентно приєднану до алкілової групи, кожна з яких незалежно є необов'язково заміщеною. Переважно, аралкіловою групою є арил(С:і-Св)алкіл, включаючи, без обмежень, бензил, фенетил і нафтилметил. При використанні в даному документі, терміни «аралкіл» і «арилалкіл» є взаємозамінними.

Терміни «ціано» або «нітрил», використані в даному документі, представляють групу -СМ.

Термін «циклоалкіл», використаний у даному документі, позначає моноциклічну або біциклічну циклоалкілову кільцеву систему. Моноциклічні кільцеві системи є циклічними вуглеводневими групами, що містять від З до 8 вуглецевих атомів, де такі групи можуть бути насиченими або ненасиченими, але не ароматичними. У деяких варіантах циклоалкілові групи повністю насичени. Приклади моноциклічних циклоалкілів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил і циклооктил. Біциклічні циклоалкілові кільцеві системи є мостиковими моноциклічними кільцями або конденсованими біциклічними кільцями. Мостикові моноциклічні кільця містять моноциклічне циклоалкілове кільце, де два не сусідні атоми вуглецю моноциклічного кільця зв'язані алкіленовим містком, що містить від одного до трьох додаткових вуглецевих атомів (тобто, мостиковою групою формули -«СНг)ж, де м/ дорівнює 1, 2 або 3). Ілюстративні приклади біциклічних кільцевих систем включають, але не обмежуючись цим, біцикло|Ї3.1.1)гептан, біцикло|2.2.1|)гептан, біцикло/2.2.2|октан, біцикло/3.2.2|нонан, біциклоЇ3.3.1|нонан і біцикло|4.2.1|нонан. Конденсовані біциклічні циклоалкілові системи містять моноциклічне циклоалкілове кільце, конденсоване з фенілом, моноциклічним циклоалкілом, моноциклічним циклоалкенілом, моноциклічним гетероциклілом або моноциклічним гетероарилом. Мостиковий або конденсований біциклічний циклоалкіл приєднується до первинного молекулярного фрагмента через будь-який атом вуглецю, що міститься в моноциклічному циклоалкіловому кільці. Циклоалкілові групи необов'язково заміщені однією або двома групами, які незалежно є оксо- або тіа-. У деяких варіантах конденсований біциклічний циклоалкіл є 5- або б-членним моноциклічним циклоалкіловим кільцем, конденсованим з феніловим кільцем, 5- або б6--ленним моноциклічним циклоалкілом, 5- або б-членним моноциклічним циклоалкенілом, 5- або б-членним бо моноциклічним гетероциклілом або 5- або б-членним моноциклічним гетероарилом, де конденсований біциклічний циклоалкіл необов'язково заміщений однією або двома групами, які незалежно є оксо- або тіа-.

Термін «гало» або «галоген», використаний у даному документі, позначає -СІ, -Вг, -І або -Е.

Терміни «галоалкіл», «галоалкеніл» і «галоалкокси» відносяться до алкілової, алкенілової або алкокси-групі, залежно від обставин, яка заміщена одним або декількома атомами галогену.

Термін «гетероарил», використаний в цьому документі, позначає моноциклічний гетероарил або біциклічну кільцеву систему, що містить, щонайменше, одне гетероароматичне кільце.

Бажані гетероарилові групи мають 5-14 кільцевих членів, де 1-4 з членів кільця є гетероатомами, вибраними з групи, що складається з 0, М і 5, а решта кільцевих атомів є С.

Бажаніші гетероарилові групи мають 5-10 кільцевих членів, де 1-4 з кільцевих членів є гетероатомами, вибраними з групи, що складається з 0, М і 5, а решта кільцевих атомів є С.

Приклади арилових груп включають, наприклад, феніл, нафтил, антраценіл, азуленіл, 1,2,3,4- тетрагідронафталеніл, інденіл, 2,3-дигідроіїнденіл і біфеніл. Ще бажанішими гетероариловими групами є моноциклічні гетероарилові групи, що мають 5- або б-членне кільце. 5-членне кільце складається з двох подвійних зв'язків і одного, двох, трьох або чотирьох атомів азоту, і необов'язково одного атома кисню або сірки. б--ленне кільце складається з трьох подвійних зв'язків і одного, двох, трьох або чотирьох атомів азоту. 5- або б-членний гетероарил приєднується до первинного молекулярного фрагмента через будь-який вуглецевий атом або будь-який атом азоту, що міститься в гетероарилі. Ілюстративні приклади моноциклічного гетероарила включають, але не обмежуючись цим, фурил, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піразоліл, пірроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, триазоліл і триазиніл. Біциклічний гетероарил складається з моноциклічного гетероарила, конденсованого з фенілом, моноциклічним циклоалкілом, моноциклічним циклоалкенілом, моноциклічним гетероциклілом або моноциклічним гетероарилом. Конденсована циклоалкілова або гетероциклілова частина біциклічної гетероарилової групи необов'язково заміщена однією або двома групами, які незалежно є оксо- або тіа-. Якщо біциклічний гетероарил містить конденсоване циклоалкілове, циклоалкенілове або гетероциклілове кільце, то біциклічна гетероарилова група приєднується до первинного молекулярного фрагмента через будь-який атом вуглецю або азоту, що

Зо міститься в моноциклічній гетероариловій частині біциклічної кільцевої системи. Якщо біциклічний гетероарил є моноциклічним гетероарилом, конденсованим з феніловим кільцем, то біциклічна гетероарилова група приєднується до первинного молекулярного фрагмента через будь-який атом вуглецю або азоту, що міститься в біциклічній кільцевій системі. Ілюстративні приклади біциклічного гетероарила включають, але не обмежуючись цим, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотієнил, бензоксадіазоліл, бензоксатіадіазоліл, бензотіазоліл, циннолініл, 5,6-дигідрохінолін-2-іл, 5,6-дигідроізохінолін-1-іл, фуропіридиніл, індазоліл, індоліл, ізохінолініл, нафтиридиніл, хінолініл, пуриніл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-2-іл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-З-іл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-4-іл, 5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-1-іл, тієнопіридиніл, 4,5,6,7- тетрагідробензоїсі(1,2,5|оксадіазоліл і 6,7-дигідробензоїс|(1,2,5|оксадіазол-4(5Н)-оніл. У деяких варіантах конденсований біциклічний сгетероарил є 5- або б-членним моноциклічним гетероариловим кільцем, конденсованим з феніловим кільцем, 5- або б-ч-ленним моноциклічним циклоалкілом, 5- або б-членним моноциклічним циклоалкенілом, 5- або б-членним моноциклічним гетероциклілом або 5- або б-членним моноциклічним гетероарилом, де конденсована циклоалкілова, циклоалкенілова і гетероциклілова групи необов'язково заміщені однією або двома групами, які незалежно є оксо- або тіа-.

Гетероарилові групи даного винаходу можуть бути заміщені різними групами, як описано в цьому документі. Так, будь-який атом вуглецю, присутній у гетероариловій кільцевій системі і здатний до заміщення, може бути додатково зв'язаний з різними кільцевими замісниками, такими як, наприклад, галоген, ОН, МО», СМ, МН», Сі-Свалкіл, Сі--Свалкокси, МН(С:-Свалкіл), 00 М(С1-Св алкіл)(С1-Свалкіл), Сз-Стоциклоалкіл, (Сз-Сіоциклоалкіл)алкіл, (Сз-Сто циклоалкіллуалкокси, Сг2г-Согетероциклоалкіл, Сі-Свалкеніл, С.і-Свалкініл, гало(С:і-Св)алкіл, гало(С:1-Св)алкокси, оксо, аміно(С1-Св)алкіл, моно- і ди(С:-Свалкіл) аміно(С:1-Св)алкіл, Сі-Свацил,

Сі-Свацилокси, Сі-Свсульфоніл, С1-Свтіо, С--Свсульфонамідо, Сі-Сваміносульфоніл.

Терміни «гетероцикліл» і «гетероциклоалкіл», використані в даному документі, є взаємозамінними і позначають моноциклічний гетероцикл або біциклічний гетероцикл.

Гетероциклоалкілові арилові групи даного винаходу мають 3-14 кільцевих членів, де 1-4 з кільцевих членів є гетероатомами, вибраними з групи, що складається з О, М і 5, а останні кільцеві атоми є С. Бажаніші гетероциклоалкілові групи мають 5-10 кільцевих членів, де 1-4 з кільцевих членів є гетероатомами, вибраними з групи, що складається з О, М і 5, а решта бо кільцевих атомів є С. Так, моноциклічним гетероциклом є 3,4, 5,6 або 7-членне кільце, що містить, щонайменше, один гетероатом, незалежно вибраний з групи, що складаєтьсяз О, М і 5, де це кільце є насиченим або ненасиченим, але не ароматичним. 3- або 4-членне кільце містить 1 гетероатом, вибраний з групи, що складається з 0, М і 5. 5-членне кільце може містити нуль або один подвійний зв'язок і один, два або три гетероатоми, вибраних з групи, що складається з

О, М і 5. 6- або 7-членне кільце містить нуль, один або два подвійні зв'язки і один, два або три гетероатоми, вибраних з групи, що складається з ОО, М ї 5. Моноциклічний гетероцикл приєднується до первинного молекулярного фрагмента через будь-який вуглецевий атом або атом азоту, що міститься в моноциклічному гетероциклі. Ілюстративні приклади моноциклічного гетероциклу включають, але не обмежуючись цим, азетидиніл, азепаніл, азиридиніл, діазепаніл, 1,3-діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-дитіоланіл, 1,3-дитіаніл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолініл, ізотіазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазолідиніл, морфолініл, оксадіазолініл, оксадіазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, піраніл, піразолініл, піразолідиніл, пірролініл, пірролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієнил, тіадіазолініл, тіадіазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіоморфолініл, 1,1-діоксидотіоморфолініл (тіоморфолін сульфон), тіопіраніл і тритіанил. Біциклічний гетероцикл є моноциклічним гетероциклом, конденсованим з фенілом, моноциклічним циклоалкілом, моноциклічним циклоалкенілом, моноциклічним гетероциклілом або моноциклічним гетероарилом. Біциклічний гетероцикл приєднується до первинного молекулярного фрагмента через будь-який вуглецевий атом або будь-який атом азоту, що міститься в моноциклічній гетероциклічній частині біциклічної кільцевої системи. Ілюстративні приклади біциклічних гетероциклілов включають, але не обмежуючись цим, 2,3-дигідробензофуран-2-іл, 2,3-дигідробензофуран-З-іл, індолін-1-іл, індолін-2-іл, індолін-З-іл, 2,3-дигідробензотієн-2-іл, декагідрохінолініл, декагідроізохінолініл, октагідро-1Н-індоліл і октагідробензофураніл. Гетероциклілові групи необов'язково заміщені однією або двома групами, які незалежно є оксо- або тіа-. У деяких варіантах біциклічний гетероцикліл є 5- або б-членним моноциклічним гетероцикліловим кільцем, конденсованим з феніловим кільцем, 5- або б-членним моноциклічним циклоалкілом, 5- або б-членним моноциклічним циклоалкенілом, 5- або б--ленним моноциклічним гетероциклілом або 5- або 6- членним моноциклічним гетероарилом, де біциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений однією або двома групами, які незалежно є оксо- або тіа-.

Зо Термін «захисна група для гідрокси-групи» відноситься до групи, яка запобігає або блокує участь гідрокси-групи в подальшій реакції до зняття захисної групи. Приклади захисних груп для гідрокси-групи включають ацетил, аліл, бензоїл, бензил, ВД-метоксиетоксиметил, метоксиметил, диметокситритил Ібіс-(4-метоксифеніл)фенілметилі, метокситритил (К4- метоксифеніл)дифенілметилі, п-метоксибензиловий ефір, метилтіометил, півалоїл, тетрагідропіраніл, трифенілметил, силіл (наприклад, триметил силіл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, три-ізо-пропілсилілоксиметил і триізопропілсиліл). Інші приклади включають алкілові групи, такі як метил і трет-бутил, і інші прості ефіри, такі як етоксиетил.

Термін «нітро», використаний у даному документі, позначає групу -МО».

Термін «оксо», використаний у даному документі, позначає групу 50.

Термін «насичений», використаний у даному документі, означає, що згадана хімічна структура не містить кратних вуглець-вуглецевих зв'язків. Наприклад, насичена циклоалкілова група, описана в даному документі, включає циклогексил, циклопропіл і тому подібні.

Термін «заміщений», використаний у даному документі, означає, що водневий радикал вказаної групи заміщений радикалом певного замісника, за умови, що це заміщення дає стійку або хімічно можливу сполуку. Термін «заміщаємий», при використанні відносно вказаного атома, позначає, що до цього атома приєднаний водневий радикал, який може бути заміщений радикалом відповідного замісника.

Вираз «один або декілька замісників», використаний в даному документі, відноситься до кількості замісників, яка рівна від одного до максимальної кількості можливих замісників на основі кількості доступних центрів зв'язування, за умови, що задовольняються представлені вище умови стійкості і хімічної можливості. Якщо не вказане інше, то необов'язково заміщена група може мати замісники в кожному заміщаємому положенні цієї групи, і ці замісники можуть бути однаковими або різними. При використанні в даному документі, термін «незалежно вибрані» означає, що можуть бути вибрані однакові або різні значення для декількох випадків даної змінної в одній сполуці.

Арилова (включаючи ариловую групу в аралкілі, аралкокси, арилоксиалкілі і тому подібних) або гетероарилова (включаючи гетероарилову групу в гетероаралкілі і гетероаралкокси і тому подібних) група може містити один або декілька замісників. Приклади відповідних замісників в ненасиченого атома вуглецю арилової або гетероарилової групи включають -галоген, -МО», - (510) СМ, -К. -С(К3-С(К)2, -СЕС-КУ -ОРБ -5К", -5(О)К", -502К7, -502М(АИ)2, -МЩ(А")», -МЕ"С(ОК,

-МЕ"С(ОМЖА")», -МА"СО»Ж", -0О-СО", -ОС(ОМЕ2, -0-С(ОР, -СОЖ, -Ф(0)-Є(ОР, -С(ОК, -СЩСОМ(К"», -С(-МЕ"-М(К")2, -С(-МКЗ-ОК, -М(КЕ"-М(К2, «ЩА С(І-МЕ"-М(К"г, -МА"ЗОЖ", -МАЕ"ЗО2М(АЙ), -Р(ОХА)», -Р(ОХА)г, -О-Р(О)-ОК и -Р(ОХ(МЕА")-М(К")г2, де К" є необов'язково заміщеною аліфатичною або ариловою групою, а К і К" є такими, як описано вище, або два сусідніх замісника, взяті разом з їх проміжними атомами, утворюють 5-6--ленне ненасичене або частково ненасичене кільце, що має 0-3 кільцевих атоми, вибраних з групи, що складається з М,

Оі5.

Неароматичне гетероциклічне кільце може бути заміщене одним або декількома замісниками. Приклади відповідних замісників у насиченого вуглецю аліфатичної групи або неароматичного гетероциклічного кільця включають, без обмежень, замісники, перераховані вище для ненасиченого вуглецю арилової або гетероарилової групи, і наступні: 50, -5, «С(К)», -М-АМ(А")2, -М-ОВ -М-МНО(О)В -М-МНОСО»В", -М-МНЗО»ВА" або -М-В' де кожен К, В" і Кк" є таким, як описано вище. Для ясності, термін «заміщена аліфатична» відноситься до аліфатичної групи, що має, щонайменше, один неаліфатичний замісник.

Відповідні замісники у заміщаємого атома азоту гетероарилового або гетероциклічного кільця включають -К", -Щ(К)2, -С(О)К, -СО, -С(0)-Є(О, -«4(О)СНС(О, -5209Е, -502МЩ(КЮ2, -ФЩЕ5УМ(К)г, -«С(-МН)-МЩ(» і -МАЕЗО»" де кожний ЕК" є таким, як описано вище.

Термін «тіа», використаний у даному документі, позначає групу -5.

Термін «ненасичений», використаний у даному документі, позначає, що згадана хімічна структура містить, щонайменше, один кратний вуглець-вуглецевий зв'язок, але не є ароматичною. Наприклад, ненасичена циклоалкілова група, описана в даному документі, включає циклогексеніл, циклопентеніл, циклогексадієніл і тому подібні.

Фахівцеві в даній області зрозуміло, що деякі сполуки за даним описом можуть існувати в таутомерних формах, усі такі таутомерні форми цих сполук входять у рамки даного опису. Якщо не вказане інше, то структури, зображені в даному документі, включають також усі стереохімічні форми цієї структури; тобто В і 5 конфігурації для кожного асиметричного центру. Тому окремі стереохімічні ізомери, а також енантіомерні і діастереомерні суміші сполук даного винаходу входять у рамки даного опису. Наприклад, сполуки формули (І), де КЗа є гідрокси, можуть мати

А або 5 конфігурацію у вуглецевого атома, до якого приєднаний За, Обидва В і 5

Зо стереохімічних ізомери, а також їх суміші, включені в рамки даного винаходу. «Фармацевтично прийнятні» відноситься до тих сполук, матеріалів, композицій та/або лікарських форм, які за результатами обгрунтованої медичної оцінки є придатними для контакту з тканинами людини і тварин без надлишкової токсичності, роздратування, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, пропорційно із співвідношенням прийнятної користі і ризику, або які іншим чином схвалені Управлінням США по нагляду за якістю харчових продуктів і лікарських засобів як прийнятні для застосування людьми або домашніми тваринами. «Фармацевтично прийнятна сіль» відноситься до солей приєднання кислот і основ. «Терапевтично ефективна кількість» відноситься до такої кількості сполуки, яка при введенні суб'єктові є достатньою для ефективного лікування захворювання або розладу, описаного в даному документі. Кількість сполуки, яка вважається «терапевтично ефективною кількістю», варіюється залежно від цієї сполуки, розладу і його міри, і віку суб'єкта, який підлягає лікуванню, але може бути стандартним чином визначено фахівцем у даній області. «Модуляція» або «модулювати» відноситься до лікування, запобігання, пригнічення, посилення або ініціації функції, стану або розладу. Наприклад, передбачається, що сполуки даного винаходу можуть модулювати атеросклероз за рахунок стимуляції виведення холестерину з атеросклерозних осередків людини.

Термін «лікування», використаний в даному документі, охоплює лікування захворювання або розладу, описаного в даному документі, у суб'єкта, бажано, людини, і включає: і. інгібування захворювання або розладу, наприклад, зупинку його розвитку; і. полегшення захворювання або розладу, наприклад, ініціацію регресії розладу; іі. уповільнення прогресу розладу; та/або їм. інгібування, полегшення, покращення або уповільнення прогресу одного або декількох симптомів захворювання або розладу. «Суб'єкт» відноситься до теплокровної тварини, такої як ссавець, бажано, людині, або дитині, яка страждає або має схильність до одного або декількох захворювань і розладів, описаних у даному документі. «ЕСвхо» позначає дозу, концентрацію або кількість конкретної сполуки, що випробовується, яка викликає доза-залежну реакцію на рівні 5095 від максимального прояву конкретної реакції, обумовленої, спровокованої або посиленої конкретною сполукою, що випробовується. 60 «ІСво» позначає кількість, концентрацію або дозу конкретної сполуки, що випробовується,

при якій досягається 5095 інгібування максимальної реакції в аналізі, в якому вимірюється така реакція.

Способи отримання

Сполуки даного опису можуть бути отримані за відомими хімічними реакціями і методиками.

Ілюстративні способи синтезу сполук даного опису представлені нижче. Слід розуміти, що природа замісників, необхідних для заданої цільової сполуки, часто визначає бажаний спосіб синтезу. Всі змінні групи цих способів є такими, як описано в загальному описі, і вони конкретно не вказані нижче.

Загальний спосіб

Ілюстративні методики синтезу для отримання сполук за даним описом представлені нижче на наступних схемах. Якщо не вказане інше, то Кі, В2, Аз, В5-Ві:і2, Х і У мають визначення, вказані вище відносно формули (1).

Схема 1

УМ УУ М ї її в дек Ось до ї. ТМесНМ» Ой я ; плплнтнчлнттлня ре й пи пет ючнКк нюють і й У лу тя ГТУ Ж, наедеон Й йтва

НО ях Сроися Оп Я й я

УС М тала МОВ. або не м ше г Не М У М сб В Ех ра або ее шх вх и у Ов пенею бо «щ-Е шо я се - В уеу ща КЕ нагрівання Бех І

Органометалічні ( вегапогн заганти й : реагент я 7 Ку«арпкіл, врял, гатероврилі т.д.

Схема 2 со МН у м | НЇ м де од хи х ж-х

У А Вів Я АХ Я ум, гл Ж іди ел: Шини ме шк Пн НН же

Ви йех тка ШК сн за м а

ВГ нагрівання Ке

МОМ, палю, МОХ ревнк збо «АВ

У . У сек дя Ма й 3 10-фенантрогін ЧИЯ д-ї мом ня ча я шк сту є вчи в зей й; бивгі під го» а и: НИ схема З

М У б і Х Амінв, гу жено мА же - о нач З

Г ри чи спирти або Ї В. Ж. ре де «Му уж З нини и ее я й х дк й Кз

Набє хх ТО органометалічні ку Х ТЕ реагенти, а шк що Й

ЗдЕеіОМ. гвло. МО М. хаміне, СВ, вкіл, врий, або АВ; алкокенл, гетеровоми і так далі схема 4

УМА -н с ЦИ я і с зм ЕН ще ТУ

С» Стів

В Ж у я но ВГ Ж щ- й: дес ща ,

Основа/ Є й йо пе об) ст» або ду бо МсОо " : о

АВ»; зем МТУ 00 Аежноо

У : кс Що Є їх щ дою ; «,

Ак и 2 х тв МБО, : не М: МН. збе МНС ОоМН. схема 5

Мн, я й Де дбнмо ж Авенго яні лоти ї Сувг отр У і. т - У. в пе Ї 7 дені У -т шк Мед ух гак я Му шу

Кк х ! я макмсоь В х Каші

НС Мамо» Органометалічні 5О»/ НОАо / сис реагенти / Ро

З о пита ем й

До т як Кл вето, пах о я се а ав не КО В яма ШИ . у СМ, апкіл, арнл,

НМ еКХ гетероврилі так далі ацетонітрил 0.

Ой М. тат т чне Де:

схема б ! | КЕ нав же МН» ї Здетанітрилй у-яМ З вОосі й і, в Шк х а пи ХЕ М А ж ШИ вх щх й 00 Хпорбензоп й Як і сх Її м ; ; васСьеева)» Й , -х см, дно ек ват у еМ К -Е

А у Дт -у в ф-т навіс А п вк р яти масо ОВО ХО ОАЕ

УУеОМ, гало, МО або АН

ПРИКЛАДИ

Отримання і застосування сполук даного опису ілюструється наступними прикладами, які не слід тлумачити як такі, що обмежують цей опис у його рамках або загальній ідеї конкретними методиками і сполуками, описаними в них. У всіх випадках, якщо не вказане інше, то колонкова хроматографія виконується з використанням силікагелевої твердої фази.

Ідентифікація сполук і конформаційної чистоти виконана за допомогою РХ/УФ/МС, з використанням детектора М/агеге Місготавз5 207М ії роздільного модуля Умаїег5 2695, а також детектора поглинання УмМаїег5 2487 Юпцаї І (Умаїег5 Согрогайоп, Мілфорд, штат Массачусетс).

Довжина хвилі діодно-матричного детектора складає 254 нм, а МС експлуатується в режимі позитивної електророзпилювальної іонізації. Зразки утримуються при кімнатній температурі в автоматичному пробовідбірнику, а аліквота (5 мкл) вводиться в колонку Авсепії5 Ехрге55 С18, 30 мм х З мм, 2,7 мкм (ЗиреїЇсо АпаїуїїсаІ, Беллефонт, штат Пенсільванія), підтримувану при 40"С. Зразки елююються при швидкості потоку 71 мл/хв. з системою рухомої фази, що складається з розчинника А (вода, що містить 0,195 мурашиної кислоти) і В (ацетонітрил, що містить 0,196 мурашиної кислоти) з ізократичним градієнтом 9095 А за 0,3 хвилин, потім з лінійним градієнтом від 1095 В до 9095 В за 3,6 хвилини, а потім з ізократичним 9095 В за 0,4 хвилин. Колонку знову врівноважують до первинного стану протягом 0,4 хвилини перед наступним прогоном. У деяких випадках, вказаних у прикладах, використовується довгий спосіб із загальним часом хроматографування 10 хвилин. Маса поляризованої сполуки і час утримування, (Ії), площа відносного УФ-поглинання використовуються для оцінки чистоти і ідентичності. Крім того, спектри ЯМР використовуються для характеристики основних проміжних речовин і сполук. Опціонально вимірюються значення К; сполук на ТСХ пластинах із діоксиду кремнію.

Фахівцям у даній області зрозуміло, що можуть варіюватись первинні матеріали і умови реакцій, змінюватись послідовності реакцій і використовуватись додаткові етапи для отримання сполук, охоплених даним описом, як показано в наступних прикладах. Існує багато загальних посилань, де представлені загальновідомі схеми хімічного синтезу і умови, застосовні для

Зо синтезу описаних сполук (наприклад, тій апа Магсп, Магсп'5 Адмапсей Огдапіс Спетізвігу:

Кеасііоп5, Меспапісіт5, апа Зігисіиге, п'яте видання, Уміеу-Іпіегесіепсе, 2001 рік; або Модеї, А

Техіроок ої Ргасіїса! Огдапіс Спетівігу, Іпсіваїпд Очаїнайме Огдапіс Апаїузі5, четверте видання,

Нью-Йорк: І опдтап, 1978 рію).

Первинні матеріали можуть бути придбані з комерційних джерел або отримані за добре відомими літературними методиками, відомими фахівцям у даній області. Реакції виконуються в розчиннику, відповідному для використаних реагентів і матеріалів і прийнятному для виконуваних перетворень. Фахівцям в області органічного синтезу зрозуміло, що функціональність, що існує в молекулі, має бути сумісна із запропонованими перетвореннями.

Для цього інколи може бути потрібним рішення про модифікацію порядку етапів синтезу або про вибір однієї схеми отримання, а не іншої, для отримання заданої сполуки даного опису.

В деяких випадках може бути необхідним захист визначених хімічно активних функціональностей для здійснення деяких з представлених вище перетворень. Як правило, необхідність у таких захисних групах, а також умови, необхідні для приєднання і видалення таких груп, зрозумілі фахівцям в області органічного синтезу. Авторитетними статтями, що описують безліч варіантів для досвідченого фахівця-практика, є У.Е.МУ. МсОтіе, "Ргоїесіїме

Сгоирз5 іп Огдапіс Спетівігу", Ріепит Ргез5, Лондон і Нью-Йорк, 1973 рік, статті в книзі ТЛ.

Стеєпе апа Р.С.М. Му/цїв, "Ргоїесіїме Стоирв іп Огдапіс Зупіпезів", третє видання, Уміеу, Нью-

Йорк, 1999 рік, статті в книзі "Тпе Реріїде5"; том З (редактори: Е. Сго55 апа у. Меїіеппогег),

Асадетіс Ргез5, Лондон і Нью-Йорк, 1981 рік, статті в книзі "Мейодеп дег огдапізспеп Спетіе",

Ноиреп-МУеуї, 4е видання, том 15/, беогд Тпіете Мепад, Штутгарт, 1974 рік, статті в книзі Н.-0.

Уакибке апа Н. Уезспеїй, "Атіпозацгеп, Рерійде, Ргоївіпе", Мепад Спетіеє, Вайнхайм, Дірфілд Бич і Базель, 1982 рік, і в книзі хУоспеп Гепйтапп, "Спетіе дег Копіеппуагаєе: Мопозассвагіде апа

Оегімаїе", Сеогд Тпіете Мегіад, Штутгарт, 1974 рік. Захисні групи можуть бути зняті на відповідному подальшому етапі за способами, відомими в даній області.

Хімічні назви в цьому документі були створені за допомогою програми Спетагам ОГга версії 10,0 або версії 12,0, яка є у продажу в компанії Сатьгіддезоїй.

Приклад 1

МО» в- с. 2-бром-1-(4-метил-З3-нітрофеніл) етанон

До перемішаного розчину 4-метил-З-нітробензоїл хлориду (Зідта-Айагіси, 2,0 г, 10 ммоль) в

СНеСіг (50 мл) додавали триметилсилілдіазометан (2,0 М у гексанах, 40 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, потім охолоджували до 0"С і по краплях додавали розчин НВг/НОАс (6,33 мл, 3395 НВг в НОАсС, 35 ммоль) (виділення Мг). Після додавання, суміш перемішували при 0"С протягом 5 хвилин, концентрували і очищали хроматографією на силікагелі (СНоСі2) для отримання вказаної в заголовку сполуки (2,42 г, вихід 9395) у вигляді світло-жовтої твердої речовини: Ех: 0,61 (СНесСіг).

Приклад 2

МО»

Й о

Зо м б-метокси-2-(4-метил-З3-нітрофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин

Перемішаний розчин б-метоксипіридазин-3-аміну (Ароїо зЗсіепійіс, 0,750 г, 5,99 ммоль) і 2- бром-1-(4-метил-З-нітрофеніл)етанону (1,54 г, 5,99 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) нагрівали при 80"С протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували до сухості і очищали хроматографією (від гексанів до ЕАс) для отримання вказаної в заголовку сполуки (1,45 г, 8595) у вигляді

Ко) світло-жовтої твердої речовини: КІ 0,45 (1:11 ЕІОАс:гексани); РХМС (тп/) - 285,4 (МАНІ, ів - 7,47 хв. (час хроматографування 10 хвилин).

Приклад З

МН»

Й се

Зо м" 5-(6-метоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метиланілін

До перемішаного розчину б-метокси-2-(4-метил-З-нітрофеніл)імідазо|1,2-б|піридазину (0,5 г, 1,75 ммоль) в етанолі (20 мл) і воді (5 мл), що містить АСОН (10,5 ммоль), додавали залізо (0,491 г, 8,79 ммоль). Суміш нагрівали при 80"С протягом 4 годин, охолоджували, концентрували під зниженим тиском і додавали насичений водний розчин МаНсСоОз (100 мл).

Суміш екстрагували ЕТОАс (3 х 50 мл), органічний шар зібрали, сушили над Ма»5бОх, фільтрували і концентрували до сухості. Неочищений продукт очищали хроматографією (від гексанів до ЕІОАс) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,328 г, 73905) у вигляді світло- жовтої твердої речовини: Кї 0,21 (ЕТОАс); РХМС (пт/2) - 255,5 |МАНІ, їн - 4,89 хв. (час хроматографування 10 хвилин).

Приклад 4 вк

МН

Й а о м'ї

М-(5-(6-метоксиїмідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід

До перемішаного розчину 5-(6б-метоксиїмідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метиланіліну (0,050 г, 0,206 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл), що містить піридин (0,618 ммоль), додавали триметилацетилхлорид (0,206 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, концентрували до сухості, потім очищали хроматографією (від гексанів до ЕІАсС) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,060 г, 8695) у вигляді твердої білої речовини: ЕК: 0,57 (ЕОАсС); РХМС (Ітп/27) - 339,4 МАНІ, їв - 6,37 хв. (час хроматографування 10 хвилин).

Приклад 5

Е що х Й

Зо7см

М-(4-фторбензил)-5-(б-метоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метиланілін

У 8 мл пробірку поміщали 5-(6б-метоксиіїмідазої(2,1-Ппіридазин-2-іл)-2-метил-анілін (20,3 мг, 0,08 ммоль) в ацетонітрилі (0,5 мл), К»2СОз (13 мг) ії 4-фторбензил бромід (19 мг, 0,1 ммоль).

Суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім фільтрували, а фільтрат додавали у воду (10 мл). Тверду речовину, що випала в осад, зібрали фільтрацією для отримання вказаної в заголовку сполуки (10 мг, вихід 3490) (така ж сполука, як Приклад 102). РХМС т/; - 363,3

ІМ-ААНІ, ів 2 2,57 ХВ.

Приклад 6

МО»

Фе зх Й о м'ї (0

З-хлор-6-метокси-2-(4-метил-3-нітрофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин

До перемішаного розчину 6б-метокси-2-(4-метил-З-нітрофеніл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазину (0,250 г, 0,879 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) додавали М-хлорсукцинімід (0,879 ммоль) і нагрівали суміш при 60"С протягом 8 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і насиченим водним розчином Мансоз (50 мл). Осад, що утворився, зібрали фільтрацією, промивали водою (З х 25 мл) і сушили під вакуумом для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,277 г, вихід 9895) у вигляді твердої жовтої речовини: Кі 0,60 (1:11 ЕЮАс:гексани); РХМС (пт/2) - 319,3, 321,2

ІМАНЕ, ів - 3,02 хв.

Приклад 7

МН» /Фе / о -е м" (0

Зо 5-(З-хлор-6-метоксиіїмідазо|1,2-б|піридазин-2-ил)-2-метиланілін

До перемішаного розчину З-хлор-6-метокси-2-(4-метил-з-нітрофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазину (0,25 г, 0,784 ммоль) в етанолі (50 мл) і воді (10 мл), що містить АСОН (4,70 ммоль), додавали залізо (0,218 г, 3,92 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 80"С протягом 2 годин, охолоджували, концентрували під зниженим тиском і додавали насичений водний розчин

Мансо:з (100 мл). Суміш екстрагували ЕІАс (З х 50 мл). Органічний шар зібрали, сушили над

Маг5О., фільтрували і концентрували до сухості Неочищений продукт очищали хроматографією (від гексанів до ЕІОАс) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,201 г, 89905) у вигляді жовтої твердої речовини: КЕ: 0,32 (ЕАс); РХМС (т/7) - 289,4, 291,2 МАНІ», ів - 2,21 хв.

Приклад 8 вк

МН

Й у

Зо м"

СІ

М-(5-(З-хлор-6б-метоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід

До перемішаного розчину 5-(3-хлор-6-метоксиїмідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-метиланіліну (0,025 г, 0,0867 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл), що містить піридин (0,261 ммоль) додавали триметилацетилхлорид (0,0867 ммоль) Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім концентрували до сухості і очищали хроматографією (від гексанів до

ЕАс) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,030 г, 9395) у вигляді твердої білої речовини: РХМС (т/7) - 373,4, 375,3 |МАНІ", ів - 2,74 хв. (така ж сполука, як Приклад 109).

Приклад 9

МО» й о -е м'ї

Вг

З-бром-6-метокси-2-(4-метил-3-нітрофеніл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин

До перемішаного розчину 6б-метокси-2-(4-метил-З-нітрофеніл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазину (0,250 г, 0,879 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) додавали М-бромсукцинімід (0,879 ммоль) і нагрівали суміш при 60"С протягом 8 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і насиченим водним розчином Мансоз (50 мл). Осад, що утворився, зібрали фільтрацією, промивали водою (З х 25 мл) і сушили під вакуумом для отримання вказаного в заголовку продукту (0,300 г, вихід 9495) у вигляді твердої жовтої речовини: Кі 0,51 (1:11 ЕЮАс:гексани); РХМС (т/2) - 363,2, 365,2

ІМ-ААНІ, ів - 3,02 хв.

Приклад 10

МО»

Фе од,

Зо м

Е

3-(4-фторфеніл)-6-метокси-2-(4-метил-3З-нітрофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин

До перемішаної суміші 3-бром-6-метокси-2-(4-метил-З-нітрофеніл)імідазо|!1,2-5|піридазину (0,100 г, 0,275 ммоль), 4-фторфенілборонової кислоти (0,412 ммоль), МагСОз (0,825 ммоль) у 2- пропанолі (6 мл) і воді (2 мл), яку дегазовували М» (5 хвилин), додавали Расіг(РРІз)» (0,0275 г).

Реакційну суміш нагрівали при 807"С протягом 6 годин, охолоджували, розбавляли насиченим

Зо водним розчином Мансоз (50 мл) і екстрагували ЕІОАс (3 х 25 мл). Органічний шар зібрали, сушили над Маг50О5, фільтрували і концентрували до сухості. Неочищений продукт очищали хроматографією (від гексанів до ЕТОАс) для отримання 0,092 г (8895) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини: Кі 0,47 (1:11 ЕАс:гексани); РХМС (пт/2) - 379,4

ІМ-ААНІ, ів - 3,07 хв.

Приклад 11

МН»

ДОУ-

Е

5-(3-(4-фторфеніл)-6-метоксиїмідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-метиланілін

До перемішаного розчину 3-(4-фторфеніл)-6-метокси-2-(4-метил-З-нітрофеніл)імідазо|1,2-

БІпіридазину (0,075 г, 0,0198 ммоль) в етанолі (б мл) і воді (2 мл), що містить АСОН (1,18 ммоль), додавали залізо (0,055 г, 0,991 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 807С протягом 2 годин, охолоджували, концентрували під зниженим тиском і додавали насичений водний розчин

Мансоз (50 мл). Суміш екстрагували ЕІОАс (3 х 20 мл). Органічний шар зібрали, сушили над

Маг5О., фільтрували і концентрували до сухості Неочищений продукт очищали хроматографією (від гексанів до ЕОАс) для отримання 0,065 г (9595) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини: КЕ: 0,36 (95:5 СН2СІ"Меон)у; РХМС (т/;) - 3494

ІМ-ААНІ, ів - 2,31 хв.

Приклад 12 вк

МН

Фо водо,

Зо м"

Е

М-(5-(3-(4-фторфеніл)-6-метоксиіїмідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід

До перемішаного розчину /5-(3-(4-фторфеніл)-б-метоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- метиланіліну (0,025 г, 0,072 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл), що містить піридин (0,215 ммоль), додавали триметилацетилхлорид (0,072 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім концентрували до сухості і очищали хроматографією (від гексанів до ЕІОАс) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,028 г, 9095) у вигляді твердої жовтої речовини: Ех 0,28 (1:11 ЕАс:гексани); РХМС (т/2) - 433,5 МАНІ", їв - 2,74 хв. (така ж сполука, як Приклад 114).

Приклад 13

МН» х Й -е м'я

Вг 5-(3-бром-6-метоксиїмідазо(1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метиланілін

До перемішаного розчину 3-бром-6-метокси-2-(4-метил-З-нітрофеніл)імідазо|1,2-

БІпіридазину (0,190 г, 0,523 ммоль) в етанолі (15 мл) і воді (5 мл), що містить АСОН (3,13 ммоль), додавали залізо (0,146 г, 2,61 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 80"С протягом 2 годин, охолоджували, концентрували під зниженим тиском і додавали насичений водний розчин

Мансоз (50 мл). Суміш екстрагували ЕІОАс (3 х 25 мл). Органічний шар зібрали, сушили над

Зо Маг5О., фільтрували і концентрували до сухості Неочищений продукт очищали хроматографією, використовуючи градієнт від гексанів до ЕЮАс, для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,170 г, 8995) у вигляді бруднувато-білої твердої речовини: Ех 0,18 (1:1

ЕЮОАс:гексани); РХМС (тп/27) - 333,2, 335,2 |МАНІ, ів - 2,22 хв.

Приклад 14 вк

МН соо- х Й

Зо м'я

Вг

М-(5-(3-бром-6-метоксиіїмідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід

До розчину 5-(3-бром-6б-метоксиімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-метиланіліну (0,165 г, 0,495 ммоль) в ацетонітрилі (25 мл), що містить піридин (1,48 ммоль), додавали триметилацетилхлорид (0,495 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім концентрували до сухості і очищали хроматографією (від гексанів до ЕТОАсС) для отримання 0,200 г (9795) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої білої речовини: ЕК: 0,41 (171 ЕЮоАс:гексани); РХМС (п/з) - 417,3, 419,3 МАНІ", ів - 2,76 хв.

Приклад 15 ох

МН фе

Й о

Зо м"

М-(5-(6-метокси-3-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід

До суміші /М-(5-(3-бром-6-метоксиімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламіду (0,050 г, 0,119 ммоль), метилборонової кислоти (0,357 ммоль), трикалію фосфату (0,714 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2,6'-диметоксибіфенілу (0,0238 ммоль) у толуолі (4 мл) і воді (0,4 мл), яку дегазовували Мг»5 (5 хвилин), додавали Ра(ОАсС)» (0,0119 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 1007С протягом 14 годин, потім охолоджували і концентрували до сухості. Неочищений продукт очищали хроматографією (від гексанів до ЕІОАс) для отримання 2,4 мг (695) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: ЕК; 0,64 (ЕоАс); РХМС (т/з) - 353,4 МАНІ",

Ів - 2,15 хв. (така ж сполука, як Приклад 121).

Приклад 16

МО» 9)

СЕЗ

Вг 2-бром-1-(З-нітро-4-«(трифторметил)феніл|етанон

З-нітро-4-(трифторметил)бензойну кислоту (Маїгіх Зсіепійс, 2,35 г, 10 ммоль) розчиняли в тіонілхлориді (22 мл, 300 ммоль). Перемішаний розчин нагрівали при 95"С протягом 16 годин, потім охолоджували, концентрували і додавали СНосСі» (51 мл) і триметилсилілдіазометан (20 мл, 2 М в гексанах, 40 ммоль), і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суміш охолоджували до 0"С і по краплях додавали НВг/НОАс (6,33 мл, 3395 НВг у

НОАсС) (виділення Мг). Після додавання, суміш перемішували при 0"С протягом 5 хвилин, концентрували і очищали хроматографією на силікагелі (СН2Сіг) для отримання вказаної в

Ко) заголовку сполуки (2,59 г, вихід 8396). РХМС т/:2 - 313,5 |М-ААНГ, ів - 2,65 хв.

Приклад 17

МО» го. /Й СЕз сим" б-хлор-2-ІЗ-нітро-4--трифторметил)феніліімідазої(2,1-Ппіридазин

Перемішаний розчин б-хлорпіридазин-3-аміну (0,842 г, 0,0065 моль) і 2-бром-1-ІЗ-нітро-4- (трифторметил)феніл|етанону (2,03 г, 0,65 ммоль) в ацетонітрилі (37,34 мл) нагрівали при 907 протягом 48 годин. Реакційну суміш концентрували і очищали хроматографією на силікагелі (від

СНесСіг до ЕІОАс) для отримання вказаної в заголовку сполуки (1,62 г, вихід 7395). РХМС т/:2 - 343,3 МАНІ", їв - 3,15 хв.

Приклад 18

МН» дам (9 М 5-(6-хлорімідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл)-2-«трифторметил)анілін

Залізо (0,489 г) додавали до суміші б-хлор-2-ІЗ-нітро-4--трифторметил) феніліімідазо|2,1-

Ппіридазину (0,600 г, 1,75 ммоль), НОАс (0,802 мл), ЕоН-води (10 мл, 4:1). Суміш нагрівали при 80"С протягом 2 годин, потім охолоджували, концентрували, розбавляли насиченим водним розчином МаНСоОз (50 мл) і екстрагували ЕТОАс (2 х 50 мл). Органічний шар сушили і концентрували для отримання вказаної в заголовку сполуки (530 мг), яку використовували без додаткового очищення. РХМС т/2 - 313,4 |М-АНІ", їв - 2,82 хв.

Приклад 19 ох

МН

СО

ФУ Й СЕЗ сим"

М-(5-(6б-хлорімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2--трифторметил)феніл)піваламід

У 40 мл пробірку поміщали 5-(6б-хлорімідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл)-2-(трифторметил)анілін (0,531 г, 1,7 ммоль), ацетонітрил (14 мл) і піридин (0,275 мл). До перемішаної суміші додавали триметилацетил хлорид (0,419 мл, 3,4 ммоль) і нагрівали протягом 20 хвилин при 80"С.

Реакційну суміш концентрували, розбавляли ЕІОАсС (25 мл), один раз промивали НСІ (15 мл, 1

М), потім Маон (15 мл, 1 М). Органічний шар сушили, концентрували і очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 Е(ОАсС в гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (630 мг, вихід 9390). РХМС (п/з) - 397,4, 399,3 МАНІ", їн - 2,87 хв. (така ж сполука, як Приклад 126).

Приклад 20 о-0х

МН

Дно

М

М-(5-(6-циклопентилімідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл)-2-«(трифторметил)феніл|-2,2-диметил- пропанамід

У невелику пробірку поміщали М-(5-(6б-хлорімідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл|-2,2-диметил-пропанамід (0,032 г, 0,08 моль), циклопропілцинку бромід (0,12 мл, 2 М у ТГФ, 0,24 ммоль), (1,1 -бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпалладій (ІІ) (6 мг, 0,01 моль) і ТГФ (0,32 мл). Реакційну судину продували Ме і нагрівали до 150"С у мікрохвильовому реакторі протягом 2 годин. До суміші додавали насичений водний розчин

Зо МНАСІ і екстрагували ЕОАС. Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О»4, фільтрували, концентрували і очищали хроматографією на силікагелі (від гексанів до етилацетату) для отримання вказаної в заголовку сполуки (3,5 мг, вихід 1195). РХМС т/ - 431,5 МАНІ, ів - 3,21 хв. (така ж сполука, як Приклад 316).

Приклад 21 ох

МН

СЕЗ

- зм ї

Н

2,2-диметил-М-(5-(б-метиламіноїмідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл|пропанамід

У 8 мл пробірку поміщали М-(5-(б-хлорімідазо(|2,1-|піридазин-2-іл)-2-«(трифторметил)феніл|- 2,2-диметил-пропанамід (0,032 г, 0,08 ммоль), ТГФ (0,649 мл) і метиламін (0,08 мл, 2 М в ТІ/Ф, 0,16 моль). Суміш перемішували і нагрівали до 80"С протягом 16 годин. Суміш концентрували на целіті і очищали хроматографією на силікагелі (0-40095 ЕАс у СНеСі») для отримання вказаної в заголовку сполуки (11 мг, вихід 3595). РХМС т/ - 392,5 М-АНІ", їн - 3,36 хв. (така ж сполука, як Приклад 137).

Приклад 22 о-0х

МН гОо-- хе Й СЕз 2,2-диметил-Ім-(5-(6-(4-метил-1-піперидил)імідазо|2,1-Ппіридазин-2-ілі|-2- (трифторметил)феніл|пропанамід

У 8 мл пробірку поміщали ДМФ (1 мл), 4-метилпіперидин (0,030 г), С520Оз (0,130 г) ії М-(5-(6- хлорімідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл)-2-«трифторметил)феніл|-2,2-диметил-пропанамід (0,0396 г, 0,1 ммоль). Суміш перемішували при 1207"С протягом 16 годин, потім розбавляли НО (5 мл) і екстрагували ЕСО (3 мл х 2). Органічний шар сушили і концентрували на целіті, очищали хроматографією на силікагелі (0-140095 ЕОАс у гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,020 г, вихід 43965). РХМС т/г2 - 460,6 (М-АНГ, ів - 3,14 хв. (така ж сполука, як Приклад 233).

Приклад 23 о-0х

МН

Й СЕЗ

М

Кф "

Е

М-(І5-І(І6-(44-дифтор-1-піперидил)імідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл|-2-«трифторметил)феніл|-2,2- диметил-пропанамід

У 8 мл пробірку поміщали ДМФ (1 мл), 4,4-дифторпіперидина гідрохлорид (0,048 г), С52СОз (0200 г) її 0М-(5-(б-хлорімідазо(2,1-Ппіридазин-2-іл)-2--трифторметил)феніл|-2,2-диметил- пропанамід (0,0396 г, 0,1 ммоль). Суміш перемішували при 1207С протягом 16 годин, потім розбавляли НО (5 мл) і екстрагували ЕСО (З мл х 2). Органічний шар сушили і концентрували на целіті, очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕАс у гексанах) для отримання

Ко) вказаної в заголовку сполуки (0,015 г, вихід 3195). РХМС т/л - 482,56 ІМ--НІ", ів - 2,89 хв. (така ж сполука, як Приклад 235).

Приклад 24 о-0х

МН

СЕ

Я Й З ма м ог

М-І5-І6-Кцис)-2,6-диметилморфолін-4-іл|іімідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл|-2- (трифторметил)феніл|-2,2-диметил-пропанамід

У 8 мл пробірку поміщали ДМФ (1 мл), цис-2,6-диметилморфолін (0,034 г), С520Оз (0,130 г) і

М-(5-(6б-хлорімідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл)-2-(трифторметил)феніл|-2,2-диметил-пропанамід (0,0396 г, 0,1 ммоль). Суміш перемішували при 1207С протягом 16 годин, потім розбавляли НгО (5 мл) і екстрагували Е2О (3 мл х 2). Органічний шар сушили і концентрували на целіті, очищали хроматографією на силікагелі (0-140095 Е(Ас у гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,027 г, вихід 5790). РХМС т/г2 - 476,6 |М-ААНГ, ів - 2,77 хв. (така ж сполука, як

Приклад 250).

Приклад 25 3-0

МН че

Ма и иМ- Й Са

ШІ

- 2,2-диметил-Ім-(5-(6-(6-метил-2-піридил)імідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл|-2- (трифторметил)феніл|пропанамід

У 8 мл пробірку поміщали /М-трет-бутил-5-(6-хлорімідазо|(2,1-Ппіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)бензамід (0,025 г, 0,063 ммоль), б-метил-2-піридилцинку бромід (Зідта-Аїагісн, 0,26 мл, 0,5 М у ТГФ, 0,13 ммоль), біс(трифенілфосфін) палладію (ІІ) дихлорид (0,0044 г, 0,0063 ммоль) і ТГФ (0,26 мл). Реакційну ємність продували Ма і перемішували суміш при 60"С протягом 16 годин. Суміш концентрували, розбавляли в суміші 1:11 ЕІОАс і СНоСі», фільтрували і очищали на діоксиді кремнію (0-10095 ЕТОАс у СНеСіг) для отримання вказаної в заголовку сполуки (22 мг, вихід 7895). РХМС т/2 - 454,6 МАНІ", Ін - 3,34 хв. (така ж сполука, як Приклад 149).

Приклад 26 3-05

МН

ДМ

Мав, Й Сг

У

- 2,2-диметил-М-І5-І6-(5-метил-2-піридил)імідазо(2,1-Ппіридазин-2-іл|-2- (трифторметил)феніл|пропанамід

У 8 мл пробірку поміщали /М-трет-бутил-5-(6-хлорімідазо|(2,1-Ппіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)бензамід (0,025 г, 0,063 ммоль), 5-метил-2-піридилцинку бромід (Зідта-Апагісн, 0,26 мл, 0,13 ммоль, 0,5 М у ТГФ), біс(трифенілфосфін) палладію (ІЇ) дихлорид (0,0044 г, 0,0063

Зо ммоль) і ТГФ (0,26 мл). Реакційну пробірку продували Мо і перемішували суміш при 60"С протягом 16 годин. Суміш концентрували, розбавляли в суміші 1:11 ЕАс і СНоСі», фільтрували і очищали на діоксиді кремнію (0-10095 ЕТОАс у СНеСіг) для отримання вказаної в заголовку сполуки (20 мг, вихід 7495). РХМС т/2 - 454,6 МАНІ", Ін - 3,32 хв. (така ж сполука, як Приклад 150).

Зо

Приклад 27 2-05

МН

ДМ

СЕЗ сх зу Х- У

АМ

2,2-диметил-Ім-(5-(6-(4-метил-2-піридил)імідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл|-2- (трифторметил)феніл|пропанамід

У 8 мл пробірку поміщали /М-трет-бутил-5-(6-хлорімідазо|(2,1-Ппіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)бензамід (0,025 г, 0,063 ммоль), 4-метил-2-піридилцинку бромід (0,26 мл, 0,13 ммоль, 0,5 М у ТГФ), біс(трифенілфосфін)палладію (ІІ) дихлорид (0,0044 г, 0,0063 ммоль) і ТГФ (0,26 мл). Реакційну судину продували М»г і перемішували суміш при 60"С протягом 16 годин.

Суміш концентрували, розбавляли в суміші 111 ЕТАс і СНеоСі», фільтрували і очищали на діоксиді кремнію (0-10095 ЕЮАс у СНеоСі») для отримання вказаної в заголовку сполуки (18 мг, вихід 6790). РХМС т/ - 454,6 МАНІ", Ін - 3,22 хв. (така ж сполука, як Приклад 151).

Приклад 28 о-05

МН

ДМ

СЕЗ

Сх зу Х- У

АМ

2,2-диметил-М-І5-І6-(З-метил-2-піридил)імідазо(2,1-Ппіридазин-2-іл|-2- (трифторметил)феніл|Іпропанамід

У 8 мл пробірку поміщали /М-трет-бутил-5-(6-хлорімідазо|(2,1-Ппіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)бензамід (0,025 г, 0,063 ммоль), З-метил-2-піридилцинку бромід (0,26 мл, 0,13 ммоль, 0,5 М у ТГФ), біс(трифенілфосфін) палладію (ІІ) дихлорид (0,0044 г, 0,0063 ммоль) і ТГФ (0,26 мл). Реакційну пробірку продували М?» і перемішували суміш при 60"С протягом 16 годин.

Суміш концентрували, розбавляли в суміші 1:1 ЕАс ії СНоСі», фільтрували і очищали на діоксиді кремнію (0-10095 ЕАс у СНесСіг) для отримання вказаної в заголовку сполуки (19 мг, вихід 70905). РХМС т/ - 454,6 МАНІ", Ін - 3,06 хв. (така ж сполука, як Приклад 152).

Приклад 29 3-05

МН

ДМ

ММ СЕЗ

МС мМ

М-(5-(6-ціаноіїмідазо(2,1-Ппіридазин-2-іл)-2-(трифторметил)феніл|-2, 2-диметил-пропанамід

У 8 мл пробірку поміщали М-(5-(6б-хлорімідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл)-2--трифторметил)феніл|- 2,2-диметил-пропанамід (0,059 г, 0,15 ммоль), ціанід міді (0,035 г, 0,3 ммоль) і 4-метилморфолін (0,43 мл). Суміш перемішували при 2157С протягом 4 годин у мікрохвильовому реакторі, потім охолоджували, розбавляли ЕСО, насиченим водним розчином МанНсоз і фільтрували двофазну

Зо суміш. Органічні речовини зібрали, а водний шар ще двічі екстрагували ЕС2О. Органічні шари об'єднували, сушили, концентрували і очищали препаративною ТСХ з нерухомою фазою (1:1 гексани:ЕЇОАс) для отримання вказаної в заголовку сполуки (15 мг, вихід 2695). РХМСО т/2 - 388,5 МАНІ, Ів - 2,56 хв. (така ж сполука, як Приклад 173).

Приклад 30

3-х

МН

Дно оф « ) СЕ з

М в) 2-ІЗ3-(2,2-диметилпропаноїламіно)-4-«"«трифторметил)феніліімідазої|2,1-Ппіридазин-6- карбоксамід

У 8 мл пробірку поміщали М-(5-(6-ціаноіїмідазо(2,1-Ппіридазин-2-іл)-2-«(трифторметил)фенілі|- 2,2-диметил-пропанамід (0,019 г, 0,05 ммоль), ЕЮН-ДМСО (1,2 мл, 5:1), МаонН (0,1 мл, 1 М у воді) і Н2Ог2 (0,1 мл, 3095 у воді). Суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, розбавляли водою (4 мл), екстрагували ЕОАс (2 х) і СНосі» (1 х). Органічні шари сушили, концентрували на целіті і очищали на діоксиді кремнію (0-10095 ЕТОАс у СНесСіг) для отримання вказаної в заголовку сполуки (12 мг, вихід 6095). РХМС т/ - 406,5 |МАНЕ, ів - 2,12 хв. (така ж сполука, як Приклад 180).

Приклад 31

МО» /Й СЕз

СІ й б-хлор-2-ІЗ-нітро-4--трифторметил)феніліімідазо|1,2-а|піридин

Розчин 2-аміно-б-хлорпіридина (0,064 г, 0,5 ммоль) і 2-бром-1-|З-нітро-4- (трифторметил)феніл|етанону (0,156 г, 0,5 ммоль) в ацетонітрилі (3 мл) перемішували при 100"С протягом 18 годин. Суміш концентрували і очищали на діоксиді кремнію (від 0 до 10090

КОС у гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (165 мг, вихід 97965). РХМС т/2 - 342,3 МАНІ, ів - 2,86 хв.

Приклад 32

МН» ча

СІ б-хлор-2-(З-аміно-4-"-трифторметил)феніліімідазо|1,2-а|піридин

Залізо (0,140 г) додавали до суміші б-хлор-2-ІЗ-нітро-4--трифторметил) феніліімідазо|1,2- а|Іпіридину (0,171 г), НОАс (0,230 мл), ЕЮН-Н2О (2 мл, 4:11). Суміш перемішували при 807С протягом 2 годин, потім охолоджували, концентрували, розбавляли насиченим водним розчином Мансо»з, екстрагували ЕІОАс і СНоСі». Органічні шари сушили і концентрували для отримання вказаної в заголовку сполуки (150 мг, вихід 9695), яку використовували без додаткового очищення. РХМС т/2 - 312,4 МАНІ", їв - 1,96 хв.

Приклад 33 а //Й СЕЗ с! зим

Зо М-(5-(б-хлорімідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл)-2--трифторметил)феніл|-2,2-диметил-пропанамід

У 20 мл пробірку поміщали 5-(6б-хлорімідазо|1 2-а|піридин-2-іл)-2-«(трифторметил)анілін (0,156 г, 0,5 ммоль), ацетонітрил (4,12 мл) і піридин (0,081 мл). До суміші додавали триметилацетил хлорид (0,123 мл, 0,001 моль) і перемішували протягом 20 хвилин при 807.

Розчин концентрували, розбавляли ЕІЮАс (10 мл) і один раз промивали НСІ (10 мл, 1 М) і масон (10 мл, 1 М). Органічні шари сушили, концентрували, очищали на діоксиді кремнію (0-10090

КОС у гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (106 мг, вихід 54965). РХМС т/2 - 396,4 |М.--НГ, ів - 2,54 хв. (така ж сполука, як Приклад 81).

Приклад 34

МО» ча

Вг б-бром-2-ІЗ-нітро-4-(трифторметил)феніліімідазо|1,2-а|піридин

Перемішану суміш 2-аміно-5-бромпіридину (0,259 г, 1,5 ммоль) їі 2-бром-1-ІЗ-нітро-4- (трифторметил)феніл|етанону (0,468 г, 1,5 ммоль) в ацетонітрилі (3 мл) нагрівали при 1007С протягом 18 годин. Суміш концентрували для отримання вказаної в заголовку сполуки (618 мг), яку використовували без додаткового очищення. РХМС т/ - 388,3 М--НІ", ів - 2,94 хв.

Приклад 35

МН» ча

Вг б6-бром-2-І(ІЗ-аміно-4-(трифторметил)феніліімідазо|1,2-а|піридин

Бе (0,447 г) додавали до суміші б-бром-2-ІЗ-нітро-4--трифторметил) феніліімідазо|1,2- а|Іпіридину (0,618 г), НОАс (0,733 мл), ЕЮН-НгО (10 мл, 4:11). Суміш перемішували при 807С протягом 2 годин, потім концентрували, розбавляли насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували ЕІЮАс і СНесСі». Органічні шари сушили і концентрували для отримання вказаної в заголовку сполуки (463 мг), яку використовували без додаткового очищення. РХМС т/2 - 356,4

ІМ-ААНІ, ів - 2,04 хв.

Приклад 36 й 2, гі й «и Й СЕЗ

Вг

М-(5-(6-бромімідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-2-«(трифторметил)феніл|-2,2-диметил-пропанамід

У 20 мл пробірку поміщали 5-(6-бромімідазо(1,2-а|піридин-2-іл)-2-«(трифторметил)анілін (0,463 г, 0,0013 моль), ацетонітрил (7 мл) і піридин (0,210 мл). До суміші додавали триметилацетил хлорид (0,320 мл, 2,6 ммоль) і перемішували протягом 20 хвилин при 807.

Розчин концентрували, розбавляли ЕІЮАс (10 мл) і один раз промивали НСЇІ (10 мл, 1 М) і маон (10 мл, 1 М). Органічні шари сушили, концентрували і очищали на діоксиді кремнію (0-10090

КОС у гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (212 мг, вихід 3796). РХМС т/2 - 440,4 МАНІ, ів - 2,67 хв.

Приклад 37 «ЧИХ у, ( У СЕЗ

Зо ІМ-(І5-І(І6-(-2-фторфеніл)імідазо|/1,2-а|Іпіридин-2-іл|-2-«(трифторметил)феніл|-2,2-диметил- пропанамід

У 8 мл пробірку поміщали М-(5-(6-бромімідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-2-«(трифторметил)феніл|- 2,2-диметил-пропанамід (0,044 г, 0,11 моль), (2-фторфеніл)боронову кислоту (Сотрі-Віоск5, 28 мг, 0,2 ммоль), МагСОз (0,032 г, 0,3 ммоль), бісстрифенілфосфін)палладію (ІІ) дихлорид (7 мг, 0,01 ммоль) і ізопропанол-воду (1 мл, 3:1). Реакційну суміш перемішували при 80"С протягом 16 годин, потім охолоджували, концентрували, розбавляли ЕОАс і СНеСіг (1:1), фільтрували, концентрували на целіті і очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕОАс у гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (25,4 мг, вихід 5595). РХМС т/ - 456,5 |М.-НІ", ів - 2,69 хв. (така ж сполука, як Приклад 83).

Приклад 38 сах о

ЕзС в Й г Сг

Е

ІМ-(5-І(І6--2-фтор-5-(трифторметил)феніліімідазо|1,2-а|піридин-2-іл|-2-«трифторметил)фенілі|- 2,2-диметил-пропанамід

У 8 мл пробірку поміщали М-(5-(6-бромімідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-2-«(трифторметил)феніл|- 2,2-диметил-пропанамід (0,044 г, 0,11 моль), 2-фтор-5-«(трифторметил)феніл|боронову кислоту (Сотрі-Віоск5, 42 мг, 0,2 ммоль), МагСОз (0,032 г, 0,3 ммоль), біс(трифенілфосфін)палладію (ІІ) дихлорид (7 мг, 0,01 ммоль) і ізопропанол-воду (1 мл, 3:1). Суміш перемішували при 807С протягом 16 годин, потім охолоджували, концентрували, розбавляли ЕТОАс і СНеосСі» (1-1), фільтрували, концентрували на целіті і очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕЮАс у гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (29,9 мг, вихід 5790). РХМС т/2 - 524,5

ІМ-ААНЕ, Ін - 3,09 хв. (така ж сполука, як Приклад 84).

Приклад 39

Фа,

ЧИ, (0) М б-хлор-3-метил-2-фенілімідазо|1,2-б|Іпіридазин

Перемішаний розчин б-хлорпіридазин-3-аміну (1,00 г, 7,71 ммоль) і 2-бром-1-фенілпропан-1- ону (Зідта-Аїйагісп, 1,54 г, 7,71 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл) нагрівали при 80"С протягом 16 годин. Суміш концентрували до сухості і очищали хроматографією (від гексанів до ЕЮАсС) для отримання вказаної в заголовку сполуки (1,52 г, 8190) у вигляді світло-коричневої твердої речовини: КЕ: 0,52 (1:11 ЕОАс:гексани); РХМС (п/7) - 244,2, 246,3 |МАНІ", їв - 2,61 хв.

Приклад 40 фея,

Е 5 І-Й

Го М м. 6-(4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл)-3-метил-2-фенілімідазо|(1,2-5|піридазин

Розчин б-хлор-3-метил-2-фенілімідазо|(1,2-Б|Іпіридазину (1,00 г, 4,35 ммоль) і 1-(4- фторбензил)піперазину (Зідта-Аїагіси, 1,54 г, 4,35 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл), що містить триетиламін (13,0 ммоль), нагрівали при 1807С у мікрохвильовому реакторі протягом 5 годин.

Реакційну суміш концентрували до сухості, а потім очищали хроматографією (від гексанів до

ЕОАс) для отримання вказаного в заголовку продукту (0,82 г, 8195) у вигляді бруднувато-білої твердої речовини: Ех 0,30 (ЕІОАс); РХМС (т/2) - 402,4 МАНІ, ів - 1,74 хв. (така ж сполука, як

Приклад 134).

Приклад 41

Вг о)

СЕЗ

Вг 2-бром-1-(3-бром-4-«трифторметил)феніл)етанон

До перемішаної суміші З-аміно-4-(трифторметил)бензойної кислоти (Маїгіх 5сіепійіс, 2,05 г, 10 ммоль) у водному розчині НВг (4895 у воді, 20 мл) і НгО (67 мл) при 09С невеликими порціями додавали Мамо» (0,828 г) за 15 хвилин. Після перемішування розчину протягом 20 хвилин, цю суміш по краплях додавали до розчину СивВг (2,5 г) у водному розчині НВг (4895 у воді, 40 мл) і

НгО (100 мл). Суміш перемішували при 75"С протягом 2 годин, потім при кімнатній температурі - протягом 16 годин. Суміш обробляли 2095 розчином Маон для підвищення рН вище 10, а потім фільтрували через целіт. Отриманий розчин підкислювали за допомогою 6 М НС до рн 1, і екстрагували дихлорметаном (3 х 100 мл). Органічні шари збирали, сушили над Маг»5Оа, фільтрували і концентрували для отримання 3-бром-4-(трифторметил) бензойної кислоти (2,30 г, вихід 85,595). РХМС пт/л - 269,1, 2711 (М-АНЕГ.

Суміш цієї неочищеної кислоти (2,0 г, 7,43 ммоль) у тіонилхлориді (25 мл) нагрівали з дефлегматором протягом 16 годин. Суміш концентрували під зниженим тиском для отримання жовтої маслянистої речовини, яку розбавляли дихлорметаном (50 мл) і додавали триметилсиліл діазометан (18,5 мл, 2 М у гексані). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, охолоджували до 0"С і повільно додавали НВг/НОАс (5,25 мл, 3395 НВг у оцтовій кислоті) (утворення газу). Після завершення додавання, суміш перемішували протягом 20 хвилин при 0"С, потім концентрували під зниженим тиском для отримання вказаної в заголовку сполуки (2,48 г, 9695) у вигляді помаранчевої маслянистої речовини, яку використовували без додаткового очищення.

Приклад 42

Вг

Дам

СІ М

2-(3-бром-4-(трифторметил)феніл)-6б-хлорімідазо|(1,2-б|піридазин

Перемішаний розчин 5-хлорпіридазин-2-аміну (0,928 г, 7,1 ммоль) і 2-бром-1-ІЗ-бром-4- (трифторметил)феніл|етанону (2,48 г, 7,1 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) нагрівали при 807С протягом 18 годин. Суміш концентрували на целіті і очищали хроматографією на силікагелі (0- 100956 ЕОАс у гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (1,63 г, вихід 6195). РХМС т/2 - 376,1, 378,1 (М-АНІ", ів - 3,19 хв. (така ж сполука, як Приклад 203).

Приклад 43

Вг чо й СЕз том 2-(3-бром-4-(трифторметил)феніл)-6-етоксиїмідазо|1,2-в|піридазин

Маокі (2195 в ЕН, 2,97 мл) додавали до суміші 2-ІЗ-бром-4-(трифторметил)феніл|-б-хлор- імідазо|(2,1-Ппіридазину (1,5 г, 3,98 ммоль) у ТГФ (50 мл). Суміш перемішували протягом 4 годин при 50"С, потім розчин ТГФ концентрували на целіті і очищали хроматографією на силікагелі (0- 10095 ЕОАс у гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (1,36 г, вихід 88,8905).

РХМС (т/2) - 386,3, 388,3 МАНІ, ІА :- 3,34 хв. (така ж сполука, як Приклад 204).

Приклад 44

СМ ща /Й СЕЗ зо тот 5-(6-етоксиімідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил

Суміш 2-І3-бром-4-(трифторметил)феніл|-6-етокси-імідазо|(2,1-Чпіридазину (0,050 г, 0,129 ммоль) і СиСМ (0,058 г) у 4-метилморфоліні (2,0 мл) нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 220"С протягом 10 хвилин. Суміш розбавляли МеонН (10 мл), а тверді речовини видаляли фільтрацією. Неочищений розчин концентрували для видалення Меон. Додавали воду (50 мл) і збирали тверду речовину, що випала в осад. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕІОАсС у гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,03 г, вихід 7195). РХМС т/аг - 333,3 (М-ААНІ».

Приклад 45 но (в) фе / СЕЗ со толк 5-(6-етоксиімідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл)-2-(трифторметил)бензойна кислота

Суміш 5-(6-етоксиїмідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрилу (0,030 г) і

Маон (2 мл, 10 н.) нагрівали з дефлегматором протягом 48 годин. Реакційну суміш охолоджували і екстрагували ЕСО (2 х 2 мл). рН знижували до 1 і екстрагували ЕОАсС (2 х З мл).

Органічні шари збирали, сушили і концентрували для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,03 г, вихід 9995). РХМС т/г - 352,3 (М.АНІ..

Приклад 46

Ж кн в) фо

СЕЗ х М-й в том

М-трет-бутил-5-(6-етоксиімідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл)-2-(трифторметил)бензамід

У 8 мл пробірку поміщали ацетонітрил (0,5 мл), 5-(б-етоксиіїмідазо(2,1-Апіридазин-2-ил)-2- (трифторметил)бензойну кислоту (0,035 г, 0,0001 моль), трет-бутиламін (0,016 мл), триетиламін (0,055 мл) і (бензотріазол-1-ілокси) трис(ідиметиламіно)фосфонію гексафторфосфат (0,088 г).

Суміш перемішували і нагрівали при 80"С протягом 16 годин, охолоджували, концентрували на целіті і очищали на діоксиді кремнію (0-10095 ЕОАс у гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,011 г, вихід 2895). РХМС т/г2 - 407,5 |М-ААНГ, ів - 2,74 хв. (така ж сполука, як

Приклад 211).

Приклад 47

Ох, Р ср-о:

СЕ з О.М Й З том 5-(6б-етоксиімідазо|!1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-(трифторметил)бензол-1-сульфонілхлорид

До перемішаної суміші 5-(6б-етоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-«(трифторметил)аніліну (1,00 г, 3,10 ммоль) у концентрованій НОСІ (6 мл) при -107С по краплях додавали розчин нітриту натрію (3,41 ммоль) у воді (З мл) і перемішували реакційну суміш протягом 30 хвилин при -107С.

Потім цю суміш невеликими частинами додавали до розчину 5О2/АСОН (-0,2 г/мл, 50 мл), що містить СиСі (1,55 ммоль), при 0"С. Реакційну суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували ще одну годину. Суміш виливали на крижану воду (400 мл) і збирали осад фільтрацією, промивали крижаною водою (3 х 25 мл), сушили під вакуумом для отримання 1,02 г (8195) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої зеленої речовини.

Продукт використовували без додаткового очищення.

Приклад 48 ом

Со /Й СЕз с '- то М М

М-циклопропіл-5-(6б-етоксиїмідазо|!1,2-б|піридазин-2-іл)-2-«(трифторметил)бензолсульфонамід

До розчину циклопропанаміну (0,025 мл, 0,369 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл) додавали 5-(6-

Зо етоксиїмідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-«трифторметил)бензол-1-сульфонілхлорид (0,123 ммоль),

Суміш перемішували при 607"С протягом 12 годин. Суміш концентрували до сухості, а потім очищали хроматографією, використовуючи градієнт від гексанів до ЕІОАс, для отримання 0,035 г (6795) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої білої речовини: РХМС (т/л) - 427,4

ІМ-ААНЕ, ів - 2,76 хв. (така ж сполука, як Приклад 212).

Приклад 49 / м /Фо

СЕЗ з М- Й том б-етокси-2-(3-(піридин-2-іл)-4--трифторметил)феніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин

До розчину 2-(3-бром-4-(трифторметил)феніл)-6-етоксиіїмідазо|1,2-б|Іпіридазину (0,025 г,

0,0647 ммоль) у ТГФ (0,647 мл), що містить піридин-2-ілцинку (І) бромід (0,323 ммоль), додавали Ра(аррО)СіІ» (0,0194 ммоль). Суміш нагрівали при 60"С протягом 12 годин, потім охолоджували, гасили насиченим водним розчином Мансоз (1 мл) і екстрагували СНеосСі?» (З х З мл). Органічний шар збирали і концентрували до сухості. Неочищений продукт очищали препаративной ТСХ, використовуючи СНоСіг:ЕОАс:метанол (1:1:0,1), для отримання 0,0022 г (995) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: КЕ; 0,35 (1:11 ЕІОАсС:гексани);

РХМС (т/г) - 385,4 |МАНГ, ін - 2,69 хв. (така ж сполука, як Приклад 218).

Приклад 50 нОо-

МО» 1-(4-метил-З3-нітрофеніл)пропан-1-он

Розчин димлячої азотної кислоти (100 мл) при 0"С по краплях додавали до 1-п-толілпропан- 1-ону (Зідта-АЇїагіси, 121 ммоль), підтримуючи температуру реакції нижче 10"С. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 години, потім виливали в надлишок крижаної води. Суміш поміщали в морозильну камеру на ніч, а осад збирали фільтрацією, промивали крижаною водою і розбавляли СНеСіг. Органічний розчин промивали насиченим водним розчином

Мансо:з (100 мл), органічний шар збирали, сушили над Маг5О»4, фільтрували і концентрували до сухості. Неочищений продукт очищали хроматографією (від гексанів до ЕЮАс) для отримання вказаної в заголовку сполуки (14,8 г, 63905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини:

Ае0,5 (1:4 ЕІОАс:гексани).

Приклад 51 4-0

Вг МО» 2-бром-1-(4-метил-З3-нітрофеніл)пропан-1-он

До розчину 1-(4-метил-З-нітрофеніл)пропан-1-ону (6,6 г, 34,1 ммоль) у СНоСі» (200 мл) по краплях додавали бром (34,1 ммоль) за 20 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі, а потім промивали насиченим водним розчином МансСоз (100 мл), органічний шар збирали, сушили над Ма»50О», фільтрували і концентрували до сухості для отримання 9,0 г (9795) вказаної в заголовку сполуки у вигляді помаранчевої маслянистої речовини: Ех 0,53 (1:11 СНеоСіг:гексани).

Приклад 52

МО»

Й с сим"

Зо б-хлор-3-метил-2-(4-метил-З-нітрофеніл)імідазо|/1,2-б|піридазин

Перемішаний розчин б-хлорпіридазин-3-аміну (2,38 г, 18,3 ммоль) і 2-бром-1-(4-метил-3- нітрофеніл)пропан-1-ону (5,0 г, 18,3 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) нагрівали при 807С протягом 16 годин. Суміш концентрували до сухості, а потім очищали хроматографією на діоксиді кремнію (від гексанів до ЕТОАс) для отримання вказаної в заголовку сполуки (3,2 г, 5790) у вигляді світло-жовтої твердої речовини: К; 0,30 (СНеСі»); РХМС (т/2) - 303,3, 305,2 МАНІ, ів - 2,84 хв.

Приклад 53

Мне

Фе

Й

- сб 5-(6-хлор-3-метилімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метиланілін

До суміші б-хлор-3-метил-2-(4-метил-З3-нітрофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазину (2,00 г, 6,60 ммоль) в етанолі (100 мл) і воді (25 мл), що містить АСОН (39,6 ммоль), додавали залізо (1,84 г, 33,0 ммоль). Суміш нагрівали при 80"С протягом 6 годин, потім охолоджували, концентрували під зниженим тиском і додавали насичений водний розчин МансСОз (100 мл). Суміш екстрагували ЕЮАс (3 х 50 мл). Органічний шар збирали, сушили над Маг5О»4, фільтрували і концентрували до сухості. Неочищений продукт очищали хроматографією (від гексанів до

ЕАс) для отримання вказаної в заголовку сполуки (1,45 г, 8095) у вигляді жовтої твердої речовини: Ех 0,52 (ЕІОАс); РХМС (т/з) - 273,3, 275,3 |МАНІ, ів - 1,79 хв.

Приклад 54 о-05

МН

Фе х Й алсм

М-(5-(б-хлор-3-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід

До розчину 5-(6б-хлор-3-метилімідазо(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-метиланіліну (1,40 г, 5,13 ммоль) в ацетонітрілі (100 мл) і піридині (15,3 ммоль) додавали триметилацетилхлорид (5,38 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрували до сухості, а потім очищали хроматографією, використовуючи градієнт від гексанів до ЕІ(ОАс, для отримання вказаної в заголовку сполуки (1,25 г, 6895) у вигляді жовтої твердої речовини: КЕ: 0,24 (1:11 ЕІЮАс:гексани); РХМС (т/2) - 357,4 МАНІ, ів - 2,51 хв. (така ж сполука, як Приклад 311).

Приклад 55 2-05

МН дае 5 М- М

М М

Е

М-(5-(6-(2-фторфеніл)-3-метилімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід

До суміші М-(5-(б-хлор-3-метилімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламіду (0,100 г, 0,280 ммоль), 4-фторфенілборонової кислоти (0,420 ммоль), МагбОз (0,840 ммоль), 2- пропанолу (9 мл) і води (З мл), яку дегазовували Ме» (5 хвилин), додавали Расіх(РРз)» (0,0280).

Суміш нагрівали при 80"С протягом 12 годин, розбавляли насиченим водним розчином МанСОз (50 мл) і екстрагували ЕЮАс (3 х 25 мл). Органічний шар збирали, сушили над Ма»50Ох, фільтрували і концентрували до сухості. Неочищений продукт очищали хроматографією, використовуючи градієнт від гексанів до ЕЮАСс, для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,073 г, 6290) у вигляді жовтої твердої речовини: К; 0,29 (1:11 ЕІЮАс:гексани); РХМС (т/2) - 417,5 ІМАНЕ., ів - 2,71 хв. (така ж сполука, як Приклад 312).

Приклад 56 д МН» з им

М

Е

6-(2-фторфеніл)піридазин-3-амін

Зо До суміші б-хлорпіридазин-3-аміну (3,00 г, 23,1 ммоль), 4-фторфенілборонової кислоти (34,7 ммоль), Маг2СбОз (69,3 ммоль) у 2-пропанолі (150 мл) і воді (50 мл), яку дегазовували Ме (5 хвилин), додавали Расі(РРИз)2г (1,15 ммоль). Суміш нагрівали при 807"С протягом 12 годин, концентрували під зниженим тиском, додавали насичений водний розчин Мансоз (100 мл) і екстрагували ЕІОАсС (З х 100 мл). Органічний шар збирали, сушили над Маг5О»4, фільтрували і концентрували до сухості. Неочищений продукт очищали хроматографією, використовуючи градієнт від СН2оСі» до 7095 СНеоСі»:ЕОАс:метанол (1:1:0,1), для отримання вказаної в заголовку сполуки (3,82 г, 8795) у вигляді білої твердої речовини: Кі 0,37 (1:1:0,1 СНоСіЕАс:метанол);

РХМС (т/з) - 190,2 МАНІ, ів - 0,44 хв.

Приклад 57

МО»

ДМ

М Й Вг

М

Е

2-(4-бром-3-нітрофеніл)-6-(2-фторфеніл)імідазо|1,2-б|піридазин

Перемішаний розчин 6-(2-фторфеніл)піридазин-3-аміну (2,22 г, 11,7 ммоль) і 2-бром-1-(4- бром-З-нітрофеніл)етанону (3,78 г, 11,7 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) нагрівали при 807С протягом 12 годин. Суміш концентрували до сухості, а потім очищали хроматографією, використовуючи СНеоСі», для отримання вказаної в заголовку сполуки (1,83 г, 3795) у вигляді жовтої твердої речовини: Ех 0,46 (СНеСіг); РХМС (ті/л) - 413,3, 415,3 |МАНІ", ів - 3,19 хв.

Приклад 58

МО»

ДМ

ЧИ, --85(СНа)з

М

Е

6-(2-фторфеніл)-2-(З-нітро-4-(триметилсиліл)етинілуфеніл)імідазо|1,2-б|піридазин

До суміші 2-(4-бром-3-нітрофеніл)-6-(2-фторфеніл)імідазо!1,2-Б|Іпіридазину (0,500 г, 1,21 ммоль), етинілтриметилсилану (2,42 ммоль), Расі«(РРИНз)2 (0,0242 ммоль) у ТГФ (50 мл), що містить триетиламін (6,05 ммоль), додавали Си! (0,0242 ммоль), Суміш дегазовували за допомогою Ме (5 хвилин), потім нагрівали при 607"С протягом 12 годин. Суміш фільтрували, потім промивали Е(ОАс, збирали фільтрат, концентрували під зниженим тиском, а неочищений продукт очищали хроматографією, використовуючи СНесСіг, для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,425 г, 8195) у вигляді твердої жовтої речовини: Кі 0,56 (СНеСі»); РХМС (т/л) - 431,4

ІМ-АНІ, ів - 3,86 хв.

Приклад 59

МО»

ДМ

І Й От

М

Е

2-(4-етиніл-З-нітрофеніл)-6-(2-фторфеніл)імідазо|1,2-б|піридазин

Перемішану суміш 6-(2-фторфеніл)-2-(З-нітро-4-(триметилсиліл)етиніл). феніл)імідазо|1,2-

БІпіридазину (0,250 г, 0,58 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл), що містить каталітичний карбонат цезію (0,101 ммоль) у воді (0,031 мл), нагрівали при 60"С протягом 4 годин. Суміш концентрували до сухості, потім очищали хроматографією, використовуючи СН»есСіг, для отримання вказаного в заголовку продукту (0,170 г, 8295) у вигляді жовтої твердої речовини: Ке 0,40 (СНоСІ»); РХМС (т/2) - 359,4 МАНІ, ін - 3,02 хв.

Приклад 60

МН» й 2 Ф

Я Й т м'я

Е

Зо 2-етиніл-5-(6-(2-фторфеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)анілін

До розчину 2-(4-етиніл-З-нітрофеніл)-6-(2-фторфеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазину (0,050 г, 0,139 ммоль) в етанолі (З мл) і воді (1 мл), що містить АСОН (0,834 ммоль), додавали залізо (0,038 г, 0,695 ммоль). Суміш перемішували і нагрівали при 80"С протягом 2 годин, потім концентрували під зниженим тиском і додавали насичений водний розчин Мансоз (20 мл). Суміш екстрагували

ЕКОдс (З х 20 мл). Органічний шар збирали, сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували до сухості. Неочищений продукт очищали хроматографією, використовуючи градієнт від гексанів до ЕІОАс, для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,033 г, 73965) у вигляді жовтої твердої речовини: ЕК: 0,30 (1:11 ЕІЮАс:гексани); РХМС (т/2) - 329,4 МАНІ, ів - 2,65 хв. (така ж сполука, як Приклад 320).

Приклад 61 о-0х

МН айс У

Я й ши м"

Е

М-(2-етиніл-5-(6-(2-фторфеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)феніл)піваламід

До розчину 2-етиніл-5-(6-(2-фторфеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)аніліну (0,030 г, 0,0913 ммоль) в ацетонітрілі (1 мл), що містить піридин (0,273 ммоль), додавали триметилацетилхлорид (0,0958 ммоль) Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім концентрували до сухості, а залишок очищали хроматографією на діоксиді кремнію (від гексанів до Е(ОАс) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,029 г, 178905) у вигляді твердої жовтої речовини: Ку; 0,58 (1:1 ЕІОАс:гексани); РХМС (Ітп/27) - 413,5 МАНІ",

Ів - 3,19 хв. (така ж сполука, як Приклад 321).

Приклад 62

Вг і

Маю

МО» -о Оу о о

Дієтил 2-(5-бром-3-нітропіридин-2-іл)умалонат

До суміші Ман (3,36 г, 6095 у мінеральному маслі, 84,2 ммоль) у ДМФ (60 мл) при 090 по краплях додавали діетилмалонат (84,2 ммоль). Суміш залишили нагріватись до кімнатної температури на 20 хвилин, а потім охолоджували до 0"С. Повільно додавали розчин 5-бром-2- хлор-3-нітропіридину (Сотрі-Віоск5, 42,1 ммоль) у ДМФ (20 мл) і залишали реакційну суміш нагріватись до кімнатної температури, потім нагрівали при 40"С протягом З годин. Реакцію гасили розчином АСОН у воді (1 М, 100 мл) і екстрагували СНесСіг (З х 200 мл). Органічний шар збирали, сушили над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували до сухості. Неочищений продукт очищали хроматографією, використовуючи СНеСіг», для отримання 12,8 г (8495) вказаної в заголовку сполуки у вигляді маслянистої речовини: К; 0,65 (СНеСіг); РХМС (т/7) - 361,3, 363,3

ІМ-ААНІ, ів 2 2,59 хв.

Приклад 63

МО»

Х М

Б-бром-2-метил-З-нітропіридин

Перемішану суміш дієтил 2-(5-бром-3-нітропіридин-2-іл)умалонату (12,5 г, 34,6 ммоль) у НСІ (7 н. у воді, 200 мл) нагрівали з дефлегматором протягом 18 годин. Суміш охолоджували до

Зо кімнатної температури і екстрагували СНесСі» (З х 200 мл). Органічний шар збирали, сушили над

Маг5О., фільтрували і концентрували до сухості Неочищений продукт очищали хроматографією, використовуючи СНоСі», для отримання вказаної в заголовку сполуки (5,8 г, 8495) у вигляді жовтої твердої речовини: Ех: 0,67 (СНеСі2); РХМС (т/г2) - 217,1, 219,2 МАНІ, ів - 2,01 хв.

Приклад 64

МО» (о -- /В / ) Х М

2-метил-З3-нітро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин

До суміші 5-бром-2-метил-З-нітропіридину (0,50 г, 0,230 ммоль), біс(пінаколато)дибору (2,30 ммоль), ацетату калію (4,60 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) додавали Ра(аррО2сСіг (0,0194 ммоль).

Суміш нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 100"С протягом 90 хвилин, охолоджували, концентрували до сухості, а неочищений продукт очищали хроматографією (від гексанів до

ЕОАс) для отримання 0,402 г (6695) вказаної в заголовку продукту у вигляді твердої жовтої речовини: РХМС (Іп/2)(боронова кислота) - 183,2 МАНІ", ів - 0,69 хв.

Приклад 65

МО Нв до АМ ел.

Е метил 2-(3-(2-фторфеніл)-6-імінопіридазин-1(6Н)-іл)ацетату гідробромід

Перемішаний розчин 6-(2-фторфеніл)піридазин-3З-аміну (0,500 г, 2,64 ммоль) і метил 2- бромацетату (2,90 ммоль) в ацетонітрілі (15 мл) нагрівали при 80"7С протягом 4 годин. Суміш охолоджували до 0"С і збирали осад фільтрацією, промивали холодним ацетонітрилом (2 х 10 мл) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,693 г, 7695) у вигляді твердої білої речовини:

РХМС (ті/г) - 262,3 МАНІ, ін - 0,47 хв.

Приклад 66

Де

М

Е

2-хлор-6-(2-фторфеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин

До розчину метил 2-(3-(2-фторфеніл)-6-імінопіридазин-1(6Н)-іл)іацетату гідроброміду (0,5 г, 1,46 ммоль) у хлорбензолі (20 мл) додавали РОС із (7,30 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 1207"С протягом 4 годин, охолоджували, концентрували під зниженим тиском до сухості і додавали насичений водний розчин Мансоз (25 мл). Суміш екстрагували СНоСі» (З х 20 мл).

Органічний шар збирали, сушили над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували до сухості.

Неочищений продукт очищали хроматографією на діоксиді кремнію (від гексанів до ЕІАсС) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,309 г, 8595) у вигляді білої твердої речовини: Ех: 0,39 (1:4 ЕІоФАсС:гексани); РХМС (п/2) - 248,2, 250,2 МАНІ", ів - 2,51 хв.

Приклад 67

МО» 209-0- /Й

Е

6-(2-фторфеніл)-2-(6-метокси-5-нітропіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин

Зо До суміші 2-хлор-6-(2-фторфеніл)імідазо|1,2-б|піридазину (0,100 г, 0,403 ммоль), 2-метил-3- нітро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридину (0,605 ммоль), МажОз (2,01 ммоль) у 2-пропанолі (3,75 мл) і воді (1,25 мл), яку дегазовували Мо (5 хвилин), додавали

Расіг(РРз)» (0,0403 ммоль). Суміш нагрівали при 80"С протягом 12 годин, потім охолоджували, концентрували під зниженим тиском, додавали насичений водний розчин МансСоз (20 мл) і екстрагували ЕЮАс (З х 20 мл). Органічний шар збирали, сушили над Ма250О»4, фільтрували і концентрували до сухості. Неочищений продукт очищали хроматографією (від гексанів до

ЕАс) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,016 г, 1195) у вигляді білої твердої речовини: Ки 0,38 (1:11 ЕІОАс:гексани); РХМС (т/2) - 350,3 (М'АНІ", їв - 2,71 хв.

Приклад 68 ох

МН

ССО й им ж К

М-(5-(6-(2-фторфеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилпіридин-3-іл)піваламід

До розчину 6-(2-фторфеніл)-2-(6-метил-5-нітропіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазину (0,016 г, 0,0458 ммоль) в етанолі (З мл) і воді (1 мл), що містить АСОН (0,274 ммоль), додавали залізо (0,013 г, 0,229 ммоль). Суміш нагрівали при 807С протягом 2 годин. Суміш концентрували під зниженим тиском і додавали насичений водний розчин МанНсСоО:з (10 мл). Суміш екстрагували

ЕТЮАс (20 мл). Органічний шар збирали і концентрували до сухості. Неочищений амін розбавляли ацетонітрилом (3 мл), що містить піридин (0,137 ммоль). До цього розчину додавали триметилацетилхлорид (0,0503 ммоль) Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, концентрували до сухості, а потім очищали хроматографією на діоксиді кремнію, використовуючи градієнт від СН2Сі» до СНеСіЕОАс:метанол (1:1:0,1), для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,008 г, 4495) у вигляді твердої світло-жовтої речовини:

Ве 0,34 (1:1:0,1 СНоСІ2:ЕІОАс:метанол); РХМС (т/з) - 404,4 МАНІ, ів - 2,11 хв. (така ж сполука, як Приклад 390).

Приклад 69

МО» і ві- , 2-бром-1-(4-метил-З-нітро-феніл)етанон

Розчин 1-(4-метил-З-нітро-феніл)етанону (Зідта-Аїагісп, 25,08 г, 0,14 моль) у СНоСі» (269 мл) охолоджували до 0"С. До нього додавали бром (7,17 мл, 0,14 моль) при 0"С при перемішуванні. Реакційну суміш залишили повільно нагріватись до кімнатної температури, загалом, на 90 хвилин. Додавали крижану воду (500 мл), органічний шар збирали, а водний шар екстрагували СНоСі» (2 х 250 мл). Органічні шари об'єднували, промивали водою, сушили

Маг5О» і концентрували для отримання вказаної в заголовку сполуки (36,1 г, вихід 9995). РХМС т/2 - 258,3, 260,2 |М-АНІ", ів - 2,39 хв.

Приклад 70

МО» со-

Й се сим б-хлор-2-(4-метил-З-нітро-феніл)імідазо|2,1-|піридазин

Перемішаний розчин б-хлорпіридазин-3-аміну (18,4 г, 0,14 моль) і 2-бром-1-(4-метил-З-нітро- феніл)етанону (36,13 г, 0,14 моль) в ацетонітрілі (219 мл) нагрівали з дефлегматором протягом

Зо 18 годин. Суміш розбавляли водою (500 мл), перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, а тверді речовини збирали фільтрацією для отримання вказаної в заголовку сполуки (35,65 г, вихід 8895). РХМС т/2 - 289,4 МАНІ", ів - 2,65 хв.

Приклад 71

МН»

ДМ

(6) М 5-(6-хлорімідазо(|2,1-Ппіридазин-2-іл)-2-метил-анілін

Залізо (1,34 г) додавали до суміші б-хлор-2-(4-метил-З-нітро-феніл)імідазо(2,1-Ппіридазину (1,15 г, 0,004 моль), ЕЮН-АСОН (120 мл, 2:1). Суміш перемішували при 80"7С протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт, який промивали ЕЮАС, і концентрували. Маслянистий залишок розчинили в ЕТОАс (500 мл) і один раз промивали насиченим розчином Мансоз (200 мл). Органічний шар сушили і концентрували для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,85 г, 8295), яку використовували без додаткового очищення.

РХМС т/ - 259,4 МАНІ», Ів - 1,64 хв.

Приклад 72 та радо (в) що. ,- У-

СІ М й

М-(5-(6б-хлорімідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл)-2-метил-феніл|-2,2-диметил-пропанамід

У 40 мл пробірку поміщали 5-(б-хлорімідазої(2,1-Япіридазин-2-іл)-2-метил-анілін (0,85 г, 3,28 ммоль), ацетонітрил (14 мл) і піридин (0,450 мл). До суміші додавали триметилацетил хлорид (0,628 мл, 0,0051 моль) і перемішували протягом 20 хвилин при 80"С. Суміш концентрували, розбавляли ЕОАсС (35 мл) і один раз промивали НСІ (20 мл, 1 М), а потім Маон (20 мл, 1 М).

Органічний шар сушили, концентрували і очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕІЮАс у гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (1,05 г, вихід 9490). РХМС т/2 - 343,5

ІМ-ААНГ, їв - 2,39 хв. (така ж сполука, як Приклад 118).

Приклад 73 ва

Ф (в)

СЕЗ с а 5 М у,

Ж

2,2-диметил-М-(2-метил-5-(6-(2-«(трифторметил)-3-піридиліімідазої(2,1-Ппіридазин-2- іл|Іреніл|Іпропанамід

У 8 мл пробірку поміщали М-(5-(б-хлорімідазо(2,1-Апіридазин-2-іл)-2-метил-феніл|)-2,2- диметил-пропанамід (0,034 г, 0,0001 моль), (2-(«трифторметил)-З-піридил|боронову кислоту (Сотрі-Віоск5, 0,038 г), бісстрифенілфосфін) палладію (ІІ) дихлорид (0,007 г), МагСОз (0,032 г) і ізопропанол-воду (1 мл, 3:1). Суміш нагрівали при 80"С протягом 16 годин. Суміш концентрували, розбавляли ЕТОАс і СНеоСіг (1:11), фільтрували, концентрували на целіті і очищали хроматографією на силікагелі (0-140095 Е(Ас у гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,015 г, вихід 3390). РХМС т/г2 - 454,6 |М-ААНГ., ів - 2,52 хв. (така ж сполука, як

Приклад 284).

Приклад 74 ва ча о 2-Й 2,2-диметил-М-І(2-метил-5-І(6-(З-метиламінопірролідин-1-іл)імідазо(|2,1-Цпіридазин-2- іл|феніл|Іпропанамід

У невелику пробірку для мікрохвильових реакцій поміщали бутанол (0,183 мл), діізопропілетиламін (0,122 мл, 0,7 ммоль), М-метилпірролідин-3-амін (0,050 г, 0,5 ммоль) і М-(5- (б-хлорімідазо(2,1-Ппіридазин-2-іл)-2-метил-феніл|-2,2-диметил-пропанамід (0,0397 г, 01 ммоль). Пробірку закривали і нагрівали при 1807 протягом 30 хвилин у мікрохвильовому реакторі Суміш концентрували, розбавляли ДМСО і очищали обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з градієнтом (від 1595 В:8595 А до 10095 В, де розчинник А - 9595 води, 590 ацетонітрилу і 0,195 ТФК; розчинник В - 9095 ацетонітрилу, 1095 води і 0,195 ТФК) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,006 г, вихід 1595). РХМС т/л - 407,6 (М-А-НІ, ів - 1,32 хв. (така ж сполука, як Приклад 360).

Приклад 75

Фн СЕЗ а

М

І4-«(трифторметил)-З-піридил|боронова кислота н-Бутиллітий (2,5 М у гексані, 2 мл) додавали до суміші 3-бром-4-(трифторметил)піридину (Маїгіх Зсіепійіс, 1 г, 0,022 моль) і триізопропілбората (1,25 мл) у безводому ТГФ (9 мл) при - 18"С під азотом. Реакційну суміш перемішували при -78"С протягом 3,5 годин, потім поступово нагрівали до кімнатної температури. Реакцію гасили водою (9 мл). Органічний розчинник видаляли під зниженим тиском. Отриману водну фазу обробляли Маон (10 н.) для отримання рН 10, промивали діетиловим ефіром (1 х 8 мл), а водну фазу підкислювали до рН 5 за допомогою оцтової кислоти. Розчин екстрагували ЕАс (1 х 25 мл), а органічний шар сушили і випаровували до сухості для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,150 г, вихід 15965).

РХМС т/ - 192,2 МАНІ", Ів - 0,36 хв.

Приклад 76 та

СЕЗ с 2-М о ча »- )-

М

2,2-диметил-М-(2-метил-5-(6-(4-«трифторметил)-3-піридиліімідазої(2,1-Ппіридазин-2- іл|Іреніл|Іпропанамід

У 8 мл пробірку поміщали М-(5-(б-хлорімідазо(2,1-Апіридазин-2-іл)-2-метил-феніл|)-2,2- диметил-пропанамід (0,034 г, 0,1 ммоль), (4-(трифторметил)-З-піридил|боронову кислоту (0,038 г), бісс(трифенілфосфін) палладію (Ії) дихлорид (7 мг), МагСОз (0,032 г) і ізопропанол-воду (1 мл, 3:1). Суміш нагрівали при 807С протягом 16 годин, охолоджували, концентрували, розбавляли сумішшю 1:1 ЕІЮАс і СНосСі», фільтрували, концентрували на целіті і очищали хроматографією на силікагелі (10-10095 ЕОАс у гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,011 г, вихід 25905). РХМС т/ - 454,5 |МАНІ", ін - 2,47 хв. (така ж сполука, як Приклад 364).

Приклад 77

МО» а)

ЛФ се

Аа з

СІ б-хлор-2-ІЗ-нітро-4--трифторметил)феніліімідазо|1,2-а|піразин

Розчин 5Б-хлорпіразин-2-аміну (0,336 Г, 2,6 ммоль) і 00 2-бром-1-ІЗ-нітро-4- (трифторметил)феніл|єтанону (0,811 г, 2,6 ммоль) в ацетонітрілі (15 мл) перемішували при 100"С протягом 18 годин. Суміш концентрували для отримання вказаної в заголовку сполуки (890 мг), яку використовували без додаткового очищення. РХМС т/л - 343,3 (МАНІ, ін - 2,65 хв.

Приклад 78

МН»

МУ ча рф гі ог з (6) 5-(6-хлорімідазо|1,2-а|піразин-2-іл)-2-«трифторметил)анілін

Залізо (0,726 г) додавали до суміші б-хлор-2-ІЗ-нітро-4--трифторметил) феніліімідазо|1,2- а|піразину (0,891 г), НОАс (1,19 мл), ЕЮН-Н2гО (10 мл, 4:1). Суміш перемішували при 80"С протягом 2 годин, охолоджували, концентрували і розбавляли насиченим водним розчином

Мансо:з і екстрагували ЕІОАс і СНоСі». Органічний шар сушили і концентрували для отримання вказаної в заголовку сполуки (813 мг), яку використовували без додаткового очищення. РХМС т/2 - 313,4 МАНІ", Ів - 2,29 хв.

Приклад 79 ща альта о

КО

(0)

М-(5-(6б-хлорімідазо|1,2-а|піразин-2-іл)-2-«-трифторметил)феніл|-2,2-диметил-пропанамід

У 20 мл пробірку поміщали 5-(6б-хлорімідазо|1,2-а|піразин-2-іл)-2-«(трифторметил)анілін (0,813 г, 2,6 ммоль), ацетонітрил (14 мл) і піридин (0,420 мл). До суміші додавали триметилацетил хлорид (0,640 мл, 5,2 ммоль) і перемішували протягом 20 хвилин при 80"7С.

Ацетонітрильний розчин концентрували на целіті і очищали хроматографією на силікагелі (0- 100956 Ес у гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (256 мг, вихід 2595). РХМС т/2 - 397,5 МАНІ", ів - 2,62 хв. (така ж сполука, як Приклад 85).

Приклад 80 вом рем кох

М-(5-І(6-(2-фторфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(трифторметил)феніл)|-2,2-диметил- пропанамід

У 8 мл пробірку поміщали М-(5-(б-хлорімідазо|1,2-а|піразин-2-іл)-2-«(трифторметил)фенілі|- 2,2-диметил-пропанамід (0,0516 г, 0,13 ммоль), 2-фторфенілборонову кислоту (СотрБі-Віоскв5, 32 мг, 0,26 ммоль), Маг2бОз (0,0413 г, 0,39 ммоль), біс(трифенілфосфін) палладію (ІІ) дихлорид (0,009 г, 0,01 ммоль) і ізопропанол-воду (1 мл, 3:1). Суміш нагрівали при 707"С протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували, розбавляли БЕфОАс і СНеоСі» (1:11) ї очищали препаративною ТСХ з нерухомою фазою (1:11 гексани:ЕЇОАс) для отримання вказаної в заголовку сполуки (6 мг, вихід 1095). РХМС т/ - 457,5 МАНІ", ін - 3,06 хв. (така ж сполука, як

Приклад 86).

Наступні сполуки були отримані, в основному, за способами і прикладами, представленими вище, з необхідними змінами первинних матеріалів для отримання заданого продукту.

Прикладу МАН

М-(5-(6-хлорімідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-2-(трифторметил)феніл)піваламід| 396,4 (

М-(5-(7-хлорімідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-2-(трифторметил)феніл)піваламід| 396,4 (

М-(5-(6-(2-фторфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(2-фтор-5-(трифторметил)феніл)імідазо|(1,2-а|піридин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(б-хлорімідазо|1,2-а|піразин-2-іл)-2-(трифторметил)феніл)піваламід вв М-(5-(6-(2-фторфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(імідазо(1,2-а|піримідин-2-іл)-2-метоксифеніл)фуран-2-карбоксамід

М-(3-(З-метилімідазо|1,2-а|Іпіримідин-2-іл)феніл) циклогексанкарбоксамід| 335,4

М-(5-(б-метоксиїмідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід 2-хлор-М-(5-(6-метоксиімідазо|(1,2-в|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)-4- (метилсульфоніл)бензамід " вв 2-фтор-М-(5-(б-метоксиїмідазо|1,2-5|піридазин-2-іл)-2- метилфеніл)бензамід "

М-(5-(в-метоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл) бензамід

2-хлор-4-фтор-М-(5-(6-метоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 411 3 метилфеніл)бензамід "

М-(5-(6-метоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)-2- . 427,4 (трифторметил)бензамід

М-(5-(6-метоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)-3- 100 . 427,3 (трифторметил)бензамід 2-(4-хлорфеніл)-М-(5-(6-метоксиїмідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 101 : : 407,3 метилфеніл)ацетамід

М-(4-фторбензил)-5-(6-метоксиїмідазо|1,2-Б|піридазин-2-іл)-2- 363,3 метиланілін 103 М-(3,5-диметоксибензил)-5-(6-метоксиіїмідазо(|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 4054 метиланілін "

М,М-біс(3,5-диметоксибензил)-5-(6-метоксиїмідазо(|1,2-б|піридазин-2-іл)- 104 с 555,5 2-метиланілін

М-(5-(імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід 309,4

М-(5-(в-метоксиіїмідазо|1,2-5|піридазин-2-іл)-2,4-диметилфеніл)піваламід! 353,4

М-(5-(імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2,4-диметилфеніл)піваламід 323,4

М-(5-(імідазо/!1,2-бІпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)-3,З-диметилбутанамід 323,4

М-(5-(3-хлор-б6-метоксиїмідазо|1,2-БІпіридазин-2-іл)-2- 3733 метилфеніл)піваламід

М-(2-хлор-5-(б-метоксиіїмідазо/1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уфеніл)піваламід 359,4

М-(2-хлор-5-(б-метоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)феніл)-3,3,3- з85 3 трифторпропанамід "

М-(2-хлор-5-(б-метоксиімідазо|1,2-5|піридазин-2-іл)феніл) 8714 иклопентанкарбоксамід "

М-(2-хлор-5-(імідазо|/1,2-бІпіридазин-2-іл)феніл)піваламід 329,4

М-(5-(3-(4-фторфеніл)-6-метоксиімідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 114 нич - 433,5 метилфеніл)піваламід

М-(4-хлор-3-(6б-метоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)феніл)піваламід 359,4

М-(4-хлор-3-(б-метоксиімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл) 116 ! 343,3 циклопропанкарбоксамід

М-(4-хлор-3-(б-метоксиіїмідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)-3,3- 117 й 373,4 диметилбутанамід

М-(5-(6-хлорімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід 343,4 119 М-(2-хлор-5-(6б-метоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)феніл)-3,3,3-трифтор- 413 З 2,2-диметилпропанамід й

М-(2-хлор-5-(6б-метоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)феніл)-4,4,4-трифтор- 120 І 413,3

З-метилбутанамід

М-(5-(6-метокси-3-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 121 ни . 353,4 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6б-хлорімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)-3,3,3-трифтор- 122 : 397,4 2,2-диметилпропанамід

М-(5-(6-(4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 123 мих І 501,5 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(бутилтіо)імідазоМ,2-в|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід 397,5 125 М-(5-(6-метоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 393.4 (трифторметил)феніл)піваламід " 126 М-(5-(б-хлорімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 397 4 (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-циклопропілімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід 349,5

М-(2-метил-5-(б-морфоліноіїмідазо(1,2-б|піридазин-2-іл)феніл)піваламід 394,5

М-(5-(6-(бензилтіо)імідазо|1,2-0|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід 431,4

М-(5-(6-(бутилсульфоніл)імідазо|!1,2-5|піридазин-2-іл)-2- 130 і. : 429,4 метилфеніл)піваламід

М-(4-хлор-5-(6-хлорімідазо|1,2-0Іпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід 377,3 132 М-(4-хлор-5-(6-метоксиїмідазо| 1 2-В|піридазин-2-іл)-2- 373,4 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-циклопентилімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід " 6-(4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл)-3-метил-2-фенілімідазо|1,2- б|Іпіридазин "

М-(5-(6-(метилтіо)імідазо|1,2-в|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-етоксиїмідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(метиламіно)імідазо/1,2-в|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(диметиламіно)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-циклопропілімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-ізопропілімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(піридин-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-метилімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметилуфенілутіваламій

М-(5-(6-(4-фторфеніл)імідазо|1,2-5|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

З-хлор-6-(4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл)-2-фенілімідазо|(1,2- б|Іпіридазин "

З-метил-2-феніл-б-(піперазин-1-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин

З-бром-6-(4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл)-2-(4-фторфеніл)імідазо|1,2- б|Іпіридазин "

М-(5-(6-(6б-метоксипіридин-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(тіазол-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(5-метилпіридин-2-іл)імідазо(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(4-метилпіридин-2-іл)імідазо(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(З-метилпіридин-2-іл)імідазо(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід " (4-(З-метил-2-фенілімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)піперазин-1- ілууфеніл)метанон " 1-(4-(3-метил-2-фенілімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)піперазин-1-іл)-2- фенілетанон " 1-(4-(3-метил-2-фенілімідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)піперазин-1-іл)-3- фенілпропан-1-он " 3,3-диметил-1-(4-(З-метил-2-фенілімідазо|1,2-б|піридазин-6б- іл)упіперазин-1-іл)бутан-1-он " трет-бутил 4-(3З-метил-2-фенілімідазо|1,2-5|піридазин-б-іл)піперазин- 1- карбоксилат "

М-циклогексил-4-(3-метил-2-фенілімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)піперазин- 1-карбоксамід й

З-метил-2-феніл-6-(4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл)імідазо(1,2- б|Іпіридазин "

З-метил-2-феніл-6-(4-(піридин-3-ілметил)піперазин-1-іл)імідазо(1,2- б|Іпіридазин "

З-метил-2-феніл-6-(4-(піридин-4-илметил)піперазин-1-іл)імідазо|1,2-

00000 Фбміридазин/////7777777111111111111111111111111111111111сСсСс

З-метил-6-(4-(2-метилбензил)піперазин-1-іл)-2-фенілімідазо|1,2- 163 : 398,5 б|Іпіридазин ва 6-(4-(2,4-дифторбензил)піперазин-1-іл)-3-метил-2-фенілімідазо| 1,2- год 164 : 420,4 б|Іпіридазин 165 З-метил-2-феніл-6-(4-(3-"'трифторметил)бензил)піперазин- 1- 45? 5 іл)/імідазо/1,2-б|піридазин " 166 З-метил-2-феніл-6-(4-(4-«трифторметокси)бензил)піперазин-1- 468 4 іл)/імідазо/1,2-б|піридазин " 167 З-циклопропіл-6-(4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл)-2-(4- 446 5 фторфеніл)імідазо(1,2-б|піридазин "

МА бензилпіперидин-4-іл)-З-метил-2-фенілімідазог 22-б|Іпіридазин-б- 398,5 169 М-(5-(6-(піридин-4-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 440 4 (трифторметил)феніл)піваламід "

ІМ-(5-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 170 па й 470,4 (трифторметил)феніл)піваламід

М-(5-(6-(2-фторфеніл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 171 с. і 457,4 (трифторметил)феніл)піваламід

М-(5-(6-(2-метоксифеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 172 Мч . 469,4 (трифторметил)феніл)піваламід 173 М-(5-(6-ціаноїмідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- з88 4 (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(6-фторпіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 174 не . 458,4 (трифторметил)феніл)піваламід

ІМ-(5-(6-(2-метоксипіридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 175 па й 470,4 (трифторметил)феніл)піваламід

М-(5-(6-(2-фторпіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 176 ку. й 458,4 (трифторметил)феніл)піваламід

М-(5-(6-(3-фторпіридин-4-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 177 о. - 458,4 (трифторметил)феніл)піваламід 178 трет-бутил 2-(2-(3-піваламідо-4-(трифторметил)феніл)імідазої|1,2- 528 5

Б|піридазин-6-іл)-1 Н-піррол-1-карбоксилат "

М-(5-(6-(1Н-піррол-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 179 є. : 428,4 (трифторметил)феніл)піваламід 2-(З-піваламідо-4-«-трифторметил)феніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6- 180 : 406,4 карбоксамід

М-(5-(6-ізопропоксиїмідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 181 нд . 421,4 (трифторметил)феніл)піваламід 182 М-(5-(6-циклобутоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 433 4 (трифторметил)феніл)піваламід "

ІМ-(5-(6-(2,4-дифторфеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 183 т. . 475,4 (трифторметил)феніл)піваламід

М-(5-(6-(2,6-дифторфеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 184 нак . 475,4 (трифторметил)феніл)піваламід 185 М-(5-(6-етоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 393.4 (трифторметил)феніл)ізобутирамід " 186 М-(5-(6-етоксиїмідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 3914 4 (трифторметил)феніл)уциклопропанкарбоксамід " 187 М-(5-(6-етоксиімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-«трифторметил)феніл)-3,3- 4241 З диметилбутанамід й 188 М-(5-(6-етоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-(трифторметил)феніл)- 4614 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанамід й 189 М-(5-(6-етоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 419 4 (трифторметил)феніл)циклопентанкарбоксамід " 190 М-(5-(6-етоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 433 4 (трифторметил)феніл)циклогексанкарбоксамід "

М-(5-(6-етоксиіїмідазо|1,2-5|піридазин-2-іл)-2- 4274

11111177 (трифторметил)феніл)бензамід ши

М-(5-(6-етоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-«(трифторметил)феніл)-2- 192 : 445,4 фторбензамід 193 М-(5-(6-етоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 4284 (трифторметил)феніл)нікотинамід "

ЩЕ М-(5-(6-етоксиїмідазо|/1,2-б|піридазин-2-іл)-2-(трифторметил)феніл)-2- ща 194 . і 441,2 фенілацетамід

М-(5-(6-(2-фторфенокси)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 195 І - 473,4 (трифторметил)феніл)піваламід

М-(5-(6-(4-фторфенокси)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 196 по - 473,4 (трифторметил)феніл)піваламід

М-(5-(6-(2-метоксифенокси)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 197 у. - 485,4 (трифторметил)феніл)піваламід 198 М-(5-(6-хлор-7,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 4254 (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(2-фторпіридин-3-іл)-7,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 199 и й 486,4 (трифторметил)феніл)піваламід 200 М-(5-(6-(2-фторфеніл)-7,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 4854 (трифторметил)феніл)піваламід " 204 М-(5-(6-етокси-7,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-ил)-2- 4354 (трифторметил)феніл)піваламід "

ІМ-(5-(7,8-диметил-6-(піридин-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 202 вий . 468,4 (трифторметил)феніл)піваламід 2-(3-бром-4-(трифторметил)феніл)-6-хлорімідазо(1,2-б|піридазин 476,2 2-(3-бром-4-(трифторметил)феніл)-6-етоксиімідазо|1,2-б|піридазин 386,3

М-(5-(6-(2-фтор-4-метилфеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 205 у. - 471,4 (трифторметил)феніл)піваламід

М-(5-(6-(2-фтор-3-метоксифеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 206 т. й 487,4 (трифторметил)феніл)піваламід

М-(5-(6-(2-фтор-5-(трифторметил)феніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-ил)-2- 207 ша . 525,4 (трифторметил)феніл)піваламід 208 ІМ-(5-(6-(2-хлорфеніл)імідазо|/1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 473 З (трифторметил)феніл)піваламід " 209 М-(2-«трифторметил)-5-(6-(2-«(трифторметил)феніл)імідазо|1,2- 5О7 4

БІпіридазин-2-іл)феніл)піваламід "

М-(2-«трифторметил)-5-(6-(4-«трифторметил)феніл)імідазо|1,2- 210 й . пи - 507,4

БІпіридазин-2-іл)феніл)піваламід

М-(5-(6-етоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 211 нач . 407,4 (трифторметил)феніл)піваламід

М-циклопропіл-5-(б-етоксиїмідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 212 : 427 4 (трифторметил)бензолсульфонамід 5-(6-етоксиїмідазо|1,2-5|піридазин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-2- 213 . 495,4 (трифторметил)бензолсульфонамід

М-циклогексил-5-(6б-етоксиїмідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 214 : 469,4 (трифторметил)бензолсульфонамід

М-бензил-5-(6-етоксиімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 215 : 477 4 (трифторметил)бензолсульфонамід

М-трет-бутил-5-(6-етоксиімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 216 - 443,4 (трифторметил)бензолсульфонамід 5-(6-етоксиіїмідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-М-метил-2- 217 . 401,3 (трифторметил)бензолсульфонамід б-етокси-2-(3-(піридин-2-іл)-4--трифторметил)феніл)імідазо|1,2- 218 . 385,4 б|Іпіридазин 219 М-(3-(6-(2-фторфеніл)імідазо| 1 2-В|піридазин-2-іл)-2- 403,4 метилфеніл)піваламід 220 М-(5-(6-(2-фторфеніл)імідазо| 1 2-В|піридазин-2-іл)-2- 403,4 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(2-фтор-5-(трифторметил)феніл)імідазо(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 471,4

00010111 |метилфенілуліваламд.////7777777771111111111111111111111111ї1ссСс

М-(5-(6-(3-фторфеніл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 222 с. і 457,4 (трифторметил)феніл)піваламід 223 М-(2-«трифторметил)-5-(6-(3-«трифторметил)феніл)імідазо|1,2- 5ОБб А

БІпіридазин-2-іл)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(2,5-дифторфеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 224 нак . 475,4 (трифторметил)феніл)піваламід

М-(2-ціано-5-(6-(2-«трифторметил)феніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 225 іл)/уфеніл)піваламід 465,5

М-(5-(6-(2-фтор-5-метилфеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 226 у. - 471,4 (трифторметил)феніл)піваламід

ЩЕ М-(5-(6-(5-хлор-2-фторфеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- аа 227 мо . 491,4 (трифторметил)феніл)піваламід

М-(5-(6-(2-фтор-5-метоксифеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 228 (трифторметил)феніл)піваламід 487,4 229 М-(5-(6-(З-метоксифеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 469 4 (трифторметил)феніл)піваламід " 230 М-(5-(6-(тіофен-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 445 З (трифторметил)феніл)піваламід " 234 М-(5-(6-бензилімідазо|1,2-5|Іпіридазин-2-іл)-2- АБЗ А (трифторметил)феніл)піваламід " 232 М-(5-(6-морфоліноімідазо| 1 2-БІпіридазин-2-іл)-2- 4484 (трифторметил)феніл)піваламід 233 ІМ-(5-(6-(4-метилпіперидин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 460 5 (трифторметил)феніл)піваламід " 234 М-(5-(6-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)- БОБ А 2-(трифторметил)феніл)піваламід " 235 М-(5-(6-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 482 5 (трифторметил)феніл)піваламід " 236 М-(5-(6-(3,3-дифторпірролідин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 468 4 (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(4-гідроксипіперидин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 237 (трифторметил)феніл)піваламід 462,5 238 ІМ-(5-(6-(4-хлорфеніл)імідазо|/1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 4734 (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-п-толілімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 233 (трифторметил)феніл)піваламід 453,4

М-(5-(6-(2-«трифторметокси)феніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 240 (трифторметил)феніл)піваламід 523,4

М-(5-(6-о-толілімідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- га (трифторметил)феніл)піваламід 453,4

ЩІ М-(5-(6-(З-гідроксифеніл)імідазо|!1,2-б|піридазин-2-іл)-2- ява 242 мч . 455,4 (трифторметил)феніл)піваламід 243 М-(5-(6-(4-гідроксифеніл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 45БА (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(4-метоксифеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 244 міч . 469,4 (трифторметил)феніл)піваламід 245 М-(5-(б-хлорімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 413 З (трифторметокси)феніл)піваламід " 246 М-(5-(6-етоксиїмідазо 1 2-БІпіридазин-2-іл)-2- 423А (трифторметокси)феніл)піваламід 247 М-(5-(6-метоксиїмідазо 2-БІпіридазин-2-іл)-2- 409,4 (трифторметокси)феніл)піваламід

М-(5-(6-(2-фторфеніл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 248 ника . 473,4 (трифторметокси)феніл)піваламід

М-(5-(6-бутоксиіїмідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 249 2, . 451,4 (трифторметокси)феніл)піваламід

М-(5-(6-(2,6-диметилморфоліно)імідазо|1,2-5|піридазин-2-іл)-2- 476,5 5О0

11111177 (трифторметил)феніл)піваламід ши

ІМ-(5-(6-(2-ізопропоксифеніл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 251 хо. й 497,5 (трифторметил)феніл)піваламід 252 М-(5-(6-(2-фтор-5-ізопропоксифеніл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- БІБ 5 (трифторметил)феніл)піваламід " 253 ІМ-(5-(6-(2-фтор-5-пропоксифеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- БІБ 5 (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(З-ацетилфеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 254 с. і 481,4 (трифторметил)феніл)піваламід 255 ІМ-(5-(6-(2-ацетамідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 496 4 (трифторметил)феніл)піваламід " 256 М-(5-(6-(3-(диметиламіно) феніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 482 5 (трифторметил)феніл)піваламід " етил 2-(2-(3-піваламідо-4-«трифторметил)феніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин- 257 . 511,5 б-іл)бензоат 258 М-(5-(6-(2-хлорфеніл)імідазо! 2-В|піридазин-2-іл)-2- м19А метилфеніл)піваламід

М-(2-метил-5-(6-(2-«(трифторметил)феніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 259 : с, й 453,4 іл)/уфеніл)піваламід

М-(2-метил-5-(6-(3-«трифторметил)феніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 260 - б, у 453,4 іл)/уфеніл)піваламід

М-(5-(6-(2,5-дифторфеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 261 і. : 421,4 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(5-хлор-2-фторфеніл)імідазо|1,2-р|піридазин-2-іл)-2- 4374 метилфеніл)піваламід

М-(2-метил-5-(6-(2-«(трифторметокси)феніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 263 - б, Й 469,3 іл)/уфеніл)піваламід

Щщ- М-(5-(6-(З-гідроксифеніл)імідазо|!1,2-б|піридазин-2-іл)-2- а 264 с, й 401,4 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(2-фторпіридин-З-іл)імідазо|1,2-Б|піридазин-2-іл)-2- 4044 метилфеніл)піваламід 266 М-(5-(6-(2,6-диметилморфоліно)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 492 5 (трифторметокси)феніл)піваламід "

М-(5-(б-морфоліноїімідазо|1,2-бБ|піридазин-2-іл)-2- 267 НО . 464,4 (трифторметокси)феніл)піваламід

М-(5-(6-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)- 268 пи й 541,4 2-(трифторметокси)феніл)піваламід 269 М-(5-(6-(4-гідроксипіперидин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 478 5 (трифторметокси)феніл)піваламід "

М-(5-(6-хлорімідазо(1,2-б|піридазин-2-іл)-2-циклопропілфеніл)піваламід 369,4

М-(2-циклопропіл-5-(6-(2-фторфеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 271 : с. . 429,5 іл)/уфеніл)піваламід

М-(2-циклопропіл-5-(6-етоксиїмідазо|1,2-Б|піридазин-2-іл) 3795 феніл)піваламід

М-(2-циклопропіл-5-(6-(4-гідроксипіперидин-1-іл)імідазо!1,2-б|Іпіридазин- 273 . пи . 434,5 2-іл)феніл)піваламід

М-(5-(6-(5-ціано-2-фторфеніл)імідазо|1,2-5|піридазин-2-іл)-2- 4284 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(2-фтор-5-(гідроксиметил)феніл) імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 275 нич : 433,5 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(2-гідроксифеніл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 276 с, й 401,4 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(3,3-дифторпірролідин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 277 і. : 414,5 метилфеніл)піваламід 278 М-(2-метил-5-(6-(2-метилпіридин-З-іл)імідазо/1 2-В|піридазин-2- 400,5 іл)/уфеніл)піваламід

М-(5-(6-(5-хлор-2-фторпіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 279 се : 438,4 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(2,6-дифторпіридин-3-іл)імідазо/1,2-б|піридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламід "

М-(5-(6-(5-фтор-2-(трифторметил)феніл)імідазо|(1,2-бІпіридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламід "

М-(5-(6-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)імідазо!1,2-б|піридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламід "

М-(5-(б-етоксиїмідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-етилфеніл)піваламід

М-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-бІпіридазин- 2-іл)феніл)піваламід "

М-(5-І6-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)імідазо(1,2-б|піридазин-2-ілІ|-2- метилфеніл)-2,2-диметилпропанамід й

М-(5-(6-(4-гідроксипіперидин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламід "

М-(5-І6-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)імідазо(1,2-б|піридазин-2-ілІ|-2- (трифторметил)феніл)-2,2-диметилпропанамід "

М-(5-(6-(піперидин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(2-ацетамідофеніл)імідазо|1,2-5|піридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламід "

М-(5-(6-(3-(диметиламіно)феніл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламід "

М-(5-(6-(5-фтор-2-(трифторметил)феніл)імідазо!1,2-бІпіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(2-(трифторметил)-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-З-іл)імідазо|1,2-

БІпіридазин-2-іл)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(2-метилпіридин-3-іл)імідазо(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(2-метилпіперидин-1-іл)імідазо|1,2-бІпіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(2-етил-5-(6-(2-фторфеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл) феніл)піваламід "

М-(5-(6-(2-ціанофеніл)імідазо(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- етилфеніл)піваламід " трет-бутил 1-(2-(З-піваламідо-4-(трифторметил)феніл)імідазо|1,2-

Б|піридазин-б6-іл)пірролідин-3-ілкарбамат '

М-(5-(6-(2-гідроксиетил)(метил)аміно) імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(2-метоксиетил)(метил)аміно)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(2-(метилтіо)етиламіно)імідазо!1,2-бІпіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(циклопентиламіно)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(ізобутиламіно)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(1-гідроксибутан-2-іламіно)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(2-гідроксиетиламіно)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(1-метилпіперидин-4-илокси)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(2-морфоліноетокси)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(2-метилциклогексилокси)імідазо|1,2-5|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(18,25)-2-метилциклогексилокси)імідазо|1,2-бІпіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(2-(піперидин-1-іл)етокси)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-

11111177 (трифторметил)феніл)піваламід ши

М-(5-(6-(тетрагідро-2Н-піран-4-і імі -В|пі і 310 тифторметиліфеніл) ір ілокси)імідазо(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 463 4 л)феніл)піваламід й

М-(5-(6-хлор-3-метилімідазо|1,2-Б|піридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламід 357,4

МБ (о фторфенілу З-метилімідазогі ;22-бІ|піридазин-2-іл)-2- 4175

МБ (я підроксипіперидинт Зл)-З-метилімідазогі 2-біпіридазинначя а. 4225

М-(5-(6-(4-гідрокси іно)імі і і 314 циклогексиламіно)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід | Ітридазин Я ля 476,5

М-(5-(6-(3,3-дифтора -1-іл)імі і і 315 ; разетидин-1-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід Ітридазиня туя 4544

М-(5-(6-(4-метилпіпе -1-іл)імі і і 316 разин-1-іл)імідазо|(1,2-В|Іпіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід три 7 461,5

М-(5-(6-(4-етилпіперазин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід 475,5

М-(5-(6-(3-амінопі ідин-1-іл)імі і і рролідин-1-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід три 7 4475

М-(5-(6-(3-амінопірролідин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-ил)-2- (трифторметил)феніл)піваламід 4475 320 г-етиніл-о- 6-(2-фторфеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)анілін 329,4

М-(2-етиніл-5-(6-(2-фто іл)імі і і 324 -ети ; рфеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл) феніл)піваламід 413,4

М-(2-метил-5-(6-(6-(т і іл)імі і 322 і ! рифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- - 2-іл)феніл)піваламід умідазог о вітридазин 4544

М-(5-(6-(3-(гідроксиметил)феніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід 469,4

М-(5-(6-(2-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-5|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід 481,5

МБ (6 (Зчметипсульфоніп)фенілуімідазогі 2-бІпіридазин-2-іл)-2- Б174 ламід "

М-(5-(6-(3,5-диметилізокс. -4-іл)імі і і 326 ; азол-4-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід Ітридазиня туя 458,4 третебутил бот піваламідо 4 (грифторметилуфеніліімідазог 2- БАТ 5

Диво разин-1-карбоксилат "

М-(5-(6-(піперазин-1-іл)імідазо|1,2-б5|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід 4475

М-(5-(6-(2-метилпіпе -1-іл)імі і і 329 разин-1-іл)імідазо|(1,2-В|Іпіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід три 7 461,5

М-(5-(6-(піперидин-4-іламіно)імідазо|1,2-бІпіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід 461,5 трет-бутил 1-(2-(3-піваламідо-4-(трифторметил)феніл)імідазо|1,2-

Біпіридазин-б-іл)піперидин-4-ілкарбамат умова, 961,5

М-(5-(6-(4-амінопіперидин-1-іл)імідазо|1,2-Б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід 461,5

М-(5-(6-(2-гідрокси іно)імі і і 333 циклогексиламіно)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід | Ітридазин Я ля 476,5

М-(5-(6-(2-хлорпіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід 4744

М-(5-(6-(2-морфолінопі -З-іл)імі і і 335 ридин-З-іл)імідазо!1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід | Іпридазинялуя 525,5

М-(5-(6-(З-гідроксипіпе -1-іл)імі і і 336 ридин-1-іл)імідазо!1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід три пе 462,5

М-(5-(6-(З-гідроксипі ідин-1-іл)імі і і 337 рролідин-1-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід Іпридазиня тля 448,4

М-(2-етил-5-(6-(6-(т і іл)імі і 338 ! | рифторметил)піридин-3-іл)іміда - -2- іл)уфеніл)піваламід плат оттвиланнн 468,4

М-(2-метил-5-(З-метил-6-(6-(т і -З-іл)імі 339 : рифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-

Б|Іпіридазин-2-ілуфеніл)піваламід ) | 468,4

З)-М-(5-(6-(3-гідроксипірролідин-1-іл)імі -В|пі і 340 ( рролідин-1-іл)імідазо|1,2-В|Іпіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід ) 448,4

В)-М-(5-(6-(3-гідроксипірролідин-1-іл)імі -В|пі -2-і зді ( рролідин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід ) 448,4

М-(5-(6-(2-фтор-4-метилпіридин-З-іл)імі -Б|пі -2-і 342 ридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід ) 4724

М-(5-(6-(5-амінопіридин-3-іл)імідазо|1,2-5|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід 455,4

М-(5-(6-(2-амінопіридин-3-іл)імідазо|1,2-5|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід 455,4

М-(5-(6-(2-амінофеніл)імідазо|1,2-5|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід 454,4 (5)-М-(5-(6-(З-гідроксипірролідин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламід 394,5 (В)-М-(5-(6-(З-гідроксипірролідин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламід 394,5

М-(5-(6-(2-(гідроксиметил)пі ідин-1-іл)імі -БІпі і 348 рролідин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід Й ) 462,5

М-(5-(6-(3-(метиламіно)пірролідин-1-іл)імі -В|пі і з49 рролідин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід ) 461,5

М-(5-(6-(3-(диметиламіно) пі ідин-1-іл)імі -В|пі і 350 рролідин-1-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід й ) 475,5

М-(5-(6-(3З-ацетамідопірролідин-1-іл)імі -В|пі -2-і

ЗБ дин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід ) 489,5

ЩЕ М-(2-етил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-Б|пі -2- 352 іл)/уфеніл)піваламід умідявог о пітридазинтя 468,4

М-(2-метил-5-(З-метил-6-(2-(т і -З-іл)імі 353 : рифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-

БІпіридазин-2-іл)феніл)піваламід ) | 468,4

М-(5-(6-(3-(гідроксиметил)упіпе -1-іл)імі -БІпі і

ЗБА ридин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід й ) 476,6

М-(5-(б-тіоморфоліноїмідазо|1,2-5Іпіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід 464,4

М-(2-«трифторметил)-5-(6-(3-(т і -1-іл)імі 356 : рифторметил)піперидин-1-іл)імідазо|1,2-

БІпіридазин-2-іл)феніл)піваламід умвяної 914,5

Н)-М-(5-(6-(3-гідроксипіперидин- 1-іл)їмі -БІпі -2-1 357 ( ридин-1-іл)імідазо(1,2-В|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід ) 462,5 (5)-М-(5-(6-(З-гідроксипіперидин-1-іл)імідазо(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід 462,5

М-(5-(6-(біс(2-гідроксиетил)аміно)імі -В|пі -2-і

ЗБО дазо|1,2-В|Іпіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід ) 466,5 зво М-(2-метил-5-(6-(3-(метиламіно)пірролідин-1-іл)імідазо|1,2-Б|пі - збо 2-іл)феніл)піваламід умодязог є пітридазин 407,5

М-(5-(6-(3-(диметиламіно)пірролідин-1-іл)імідазо|1,2-бІпіридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламід 421,5

Щ- М-(2-метил-5-(6-(4-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-Б|пі - 64 2-іл)феніл)піваламід умідазог о вітридазин 4544

М-(5-(6-(2-фторпіридин-4-іл)імідазо|1,2-бІпіридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламід 4044

М-(5-(6-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламід 420,4

М-(5-(6-(4-етоксипіперидин-1-іл)імі 1,2-Б|пі -2-іл)- 367 дазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід ) 490,5

М-(5-(6-(4-(2-метоксиетиламіно)піперидин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)-2--трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(4-морфолінопіперидин-1-іл)імідазо|/1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(4-(2,6-диметилморфоліно)піперидин-1-іл)імідазо|1,2-

БІпіридазин-2-іл)-2--(трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(1,4-діокса-8-азаспіро(4,5|декан-8-іл)імідазо|1,2-бІпіридазин-2-іл)- 2-(трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(піримідин-5-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(2-метоксипирімідин-5-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(2-ізопропоксиетокси)імідазо|1,2-5|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(4-гідроксициклогексилокси)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(2-гідроксипропокси)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(2-гідроксиетокси)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(2-(диметиламіно)піримідин-5-іл)імідазо|1,2-бІпіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(1-метил-1Н-піррол-2-іл)імідазо|1,2-5|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(біс(2-метоксиетил)аміно)імідазо|1,2-бІпіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(З-метоксипіридин-4-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(4-метилпіридин-3-іл)імідазо(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(4-метоксипіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(ізохінолін-4-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(4-хлорпіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(б-метоксиїмідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід

М-(2-фтор-5-(б-метоксиімідазо|1,2-бІпіридазин-2-іл)уфеніл) фуран-2- карбоксамід й 2-циклопентил-М-(2-фтор-5-(б-метоксиїмідазо|1,2-бІпіридазин-2- іл)/феніл)ацетамід " ниннннІІІнБИТЛОЛЛООМЗИВООЬОООООООВОВООВОВВВВВВВЛВЛВЛВВЛВЛВЛВЛВОВТВОТВОТВОТВОТВИОТИОТОИОИОИОИИИ ТЯ ТЕТ в

М-(5-(6-(2-фторфеніл)імідазо!1,2-вІпіридазин-2-іл)-2-метилпіридин-3- іл)упіваламід й (В)-М-(2-метил-5-(6-(3-(метиламіно)пірролідин-1-іл)імідазо|1,2-

БІпіридазин-2-іл)феніл)піваламід " (5)-М-(2-метил-5-(6-(3-(метиламіно)пірролідин-1-іл)імідазо|(1,2-

БІпіридазин-2-іл)феніл)піваламід " (В)-М-(5-(6-(3-(етиламіно)пірролідин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламід " (5)-М-(5-(6-(3-(етиламіно)пірролідин-1-іл)імідазо|1,2-бІпіридазин-2-ил)-2- метилфеніл)піваламід "

М-(5-(6-(3-фтор-2-(трифторметил)феніл)імідазо|(1,2-бІпіридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламід "

М-(5-(6-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл)імідазо(1,2-б|піридазин-2-іл)-2-

00010111 |метилфенілуліваламід.///77777777111111111111111111111111111111 11

М-(5-(6-(2-фтор-6-«трифторметил)феніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 397 нич . 471,4 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(3-гідрокси-2-«трифторметил)феніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)- 398 ний : 469,4 2-метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(5-гідрокси-2-«(трифторметил)феніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)- 399 ний : 469,4 2-метилфеніл)піваламід

М-(2-метил-5-(6-(3-«(трифторметил)піридин-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 400 : с, : 454,4 іл)/уфеніл)піваламід

М-(5-(6-(6'-хлор-2,3'-біпіридин-5-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин-2-іл)-2- 401 чи : 497,4 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(6-амінопіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 402 с. : 401,5 метилфеніл)піваламід

ІМ-(5-(6-(5-метоксипіридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 403 2. . 416,5 метилфеніл)піваламід 404 М-(5-(6-(6-гідроксипіридин-З-іл)імідазо| 1 2-В|піридазин-2-іл)-2- 402 А метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(5-гідроксипіридин-З-іл)імідазо|1,2-БІпіридазин-2-іл)-2- 402,4 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(2-тідроксипіридин-З-іл)імідазо|1,2-БІпіридазин-2-іл)-2- 402,4 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(5-фторпіридин-З-іл)імідазо|1,2-Б|піридазин-2-іл)-2- 4044 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(6-хлорпіридин-З-іл)імідазо|1,2-Б|піридазин-2-іл)-2- 4204 метилфеніл)піваламід

ІМ-(5-(6-(4-гідрокси-2-«трифторметил)феніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)- 409 НИ : 469,4 2-метилфеніл)піваламід 410 етил 2-(3-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-2- 5ББ 5 (трифторметил)фенокси)ацетат " етил 2-(4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-3- 411 555,5 (трифторметил)фенокси)ацетат етил 6-(4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-3- 412 611,5 (трифторметил)фенокси)гексаноат етил 7-(4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-3- д13 525,5 (трифторметил)фенокси)гептаноат етил 6-(1-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6- 414 нач . . . 535,6 іл)упірролідин-3-іламіно)гексаноат етил 7-(1-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6- 415 ач . . : 549,6 іл)упірролідин-3-іламіно)гептаноат 416 М-гідрокси-6-(4-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-б- 598 5 іл)-3--трифторметил)фенокси)гексанамід "

М-гідрокси- 7-(4-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-б- 417 : : 612,5 іл)-3--трифторметил)фенокси)гептанамід

М-гідрокси-6-(1-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-б- 418 шия . у . : 522,6 іл)упірролідин-3-іламіно)гексанамід

М-гідрокси-7-(1-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-б- 419 шия . у . й 536,6 іл)упірролідин-3-іламіно)гептанамід 420 метил 8-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- 5АО 5

Б|Іпіридазин-2-іл)уфеніламіно)-8-оксооктаноат ' метил 6-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- 421 : . - - 512,4

Б|Іпіридазин-2-іл)уфеніламіно)-6-оксогексаноат етил 6-(3-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-2- 422 611,5 (трифторметил)фенокси)гексаноат етил 7-(3-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-2- 423 625,5 (трифторметил)фенокси)гептаноат етил 6-(3-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-4- 424 611,5 (трифторметил)фенокси)гексаноат етил 7-(3-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-0|піридазин-б-іл)-4- 625,5

0 (трифторметил)фенокси)гептаноат ши 426 етил 4-(3-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-2- 583 5 (трифторметил)фенокси)бутаноат " етил 5-(4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-3- 427 597,5 (трифторметил)фенокси)пентаноат 428 етил 4-(4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-3- 583 5 (трифторметил)фенокси)бутаноат "

М'-гідрокси-М8-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- 423 . . . В 541,5

БІпіридазин-2-іл)феніл)октандіамід 8-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 430 й й . 526,5 іл)/феніламіно)-8-оксооктанова кислота етил 4-(4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-6- 431 : й 584,5 (трифторметил)піридин-2-ілокси)бутаноат етил 4-(5-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-6- 432 : й 584,5 (трифторметил)піридин-2-ілокси)бутаноат 433 етил 5-(3-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-4- 597 5 (трифторметил)фенокси)пентаноат " 434 етил 4-(3-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-4- 583 5 (трифторметил)фенокси)бутаноат " етил 3-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- 435 й : . : 484,4

Б|Іпіридазин-2-іл)уфеніламіно)-З-оксопропаноат 436 етил 4-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- 498 4

БІпіридазин-2-іл)уфеніламіно)-4-оксобутаноат "

М-гідрокси-4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл)- 437 - 512,4

З-(трифторметил)бензамід 438 М-гідрокси-6-(3-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-б- 598 5 ил)-2--трифторметил)фенокси)гексанамід "

М-(5-(6-(3-(2-(гідроксиаміно)-2-оксоетокси)-2- 439 (трифторметил)феніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 542,4 метилфеніл)піваламід

М'-гідрокси-М5-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-З-іл)імідазої|1,2- 440 . . . . 513,4 бІпіридазин-2-іл)/феніл)адипамід 2-(4-метил-3-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)феніл)-6-(2- 441 й т . 500,4 трифторметил)піридин-3-іл)імідазо!1,2-б|Іпіридазин 442 М-(5-(6-циклопентенилімідазо|1 2-В|піридазин-2-іл)-2- 375,5 метилфеніл)піваламід 443 М-(5-(6-циклогексенилімідазо/1 2-В|піридазин-2-іл)-2- 389,5 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(4,4-диметилциклогекс-1-еніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 444 с. - 417,5 метилфеніл)піваламід

М-(2-метил-5-(6-(2-морфолінотіазол-4-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 448 : Мч й 477,5 іл)/уфеніл)піваламід

М-(5-(6-(3-(М,М-диметилсульфамоїл)феніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)- 451 ния у 492,5 2-метилфеніл)піваламід 452 М-метил-2-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо| 1 2-В|піридазин-6- 442,5 іл)бензамід

М-метил-3-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-Б|піридазин-6- 442 5 іл)/бензамід 4БА М-гідрокси-5-(4-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-б- 5ВА 5 іл)-3--трифторметил)фенокси)пентанамід "

М-(5-(6-(4-(2-(гідроксиаміно)-2-оксоетокси)-2- 455 (трифторметил)феніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 542,4 метилфеніл)піваламід

М-(2-метил-5-(6-(4-«трифторметил)піридин-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 456 : с, . 454,4 іл)/уфеніл)піваламід

М-(2-метил-5-(6-(5-(трифторметил)піридин-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 457 : Мч : 454,4 іл)/уфеніл)піваламід

М-(2-метил-5-(6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 458 : с, . 454,4 іл)/уфеніл)піваламід б (а (а-метил-З-піваламідофенілімідазогі 2-б|Іпіридазин-6б-іл)уникотинова 4304

М-(5-(6-(6-(гідроксиметил)піридин-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 460 «СЕ : 416,5 метилфеніл)піваламід 4-метокси-6-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6- 460 4 іл)унікотинова кислота '

М-(5-(6-(28,65)-2,6-диметилморфоліно)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 463 є, . 492,5 (трифторметокси)феніл)піваламід

М-(5-(6-(18,28)-2-метилциклогексилокси)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 464 у. : 475,5 (трифторметил)феніл)піваламід 465 М-(5-(6-(18,4Н8)-4-гідроксициклогексиламіно)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 476 5 іл)-2--трифторметил)феніл)піваламід " 466 (А)-М-(5-(6-(2-метилпіперазин-1-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- АВІ 5 (трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(З-гідроксипірролідин-1-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 467 с, . 448,4 (трифторметил)феніл)піваламід

М-(5-(6-(З-гідроксипірролідин-1-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 468 с, . 394,5 метилфеніл)піваламід 469 (8!)-М-(5-(6-(2-(гідроксиметил)пірролідин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 462 5 іл)-2--трифторметил)феніл)піваламід " 470 (8!)-М-(5-(6-(3-(диметиламіно)пірролідин-1-іл)імідазо|1,2-бВ|Іпіридазин-2- 475 5 іл)-2--трифторметил)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(З-гідроксипіперидин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 471 пий . 462,5 (трифторметил)феніл)піваламід (8!)-М-(5-(6-(3-(диметиламіно)пірролідин-1-іл)імідазо|1,2-бВ|Іпіридазин-2- 472 А НИКИ . 421,5 іл)-2-метилфеніл)піваламід

М-(2-метил-5-(6-(3-(метиламіно)пірролідин-1-іл)імідазо|1,2-БІпіридазин-2- 407 іл)феніл)піваламід " 474 М-(5-(6-(3-(етиламіно)пірролідин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламід етил 2-(4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-6- 475 : . 556,5 (трифторметил)піридин-2-ілокси)ацетат етил 2-(5-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-6- 476 : . 556,5 (трифторметил)піридин-2-ілокси)ацетат етил 2-(3-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-4- 477 555,5 (трифторметил)фенокси)ацетат

ІМ-(5-(6-(4-ціано-2-«трифторметил)феніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 478 я. : 478,4 метилфеніл)піваламід 4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-3- 479 . 497,4 (трифторметил)бензойна кислота 2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 480 й . 380,4 іл)бензонітрил 2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 481 й В 399,4 іл)бензойна кислота 482 2г-метил-о-(6-(2-(трифторметил)піридин-З-іл)імідазо/1 2-В|піридазин-2- 398,4 іл)бензамід

М-трет-бутил-2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-

А8З3 Я : . 454,4

БІпіридазин-2-іл)бензамід

Приклад 484 те

Но. ж МАЙ г М он 2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-ілборонова кислота

Суспензію М-(5-(6б-хлорімідазо(2,1-Ппіридазин-2-іл)-2-метил-феніл|-2,2-диметил-пропанаміду (15,43 г, 0,045 моль), біс(пінаколато)дибору (17,14 г, 0,0675 моль), ацетату калію (8,833 г, 0,09 моль), (1,1-бісідифенілфосфіно) фероцен|дихлорпалладію (ІІ) (2,305 г, 3,15 ммоль) у діоксані (153 мл) нагрівали при 90"С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували, концентрували, додавали до водного розчину Маон (150 мл, З М). Суміш перемішували протягом 1 години, потім екстрагували ЕІЮАс (300 мл). Органічні шари промивали розчином Маон (150 мл, З М).

Водні частини об'єднували, двічі промивали ефіром, а рН водного шару знижували до 5 за допомогою водного розчину НСІ (б М), щоб викликати утворення твердої речовини. Цей гетерогенний розчин охолоджували в морозильній камері протягом 2 годин, тверду речовину збирали фільтрацією для отримання заданого продукту (8,56 г). Отриманий водний розчин екстрагували зворотною екстракцією з ЕЇОАсС, об'єднували з отриманими раніше органічними частинами і фільтрували через целіт. Об'єднаний органічний шар сушили, концентрували і розбавляли водним розчином НС! (0,5 М). Твердий продукт, що утворювався, збирали фільтрацією і змішували з отриманою раніше партією, отримавши, в цілому, 10,16 г заданої вказаної в заголовку сполуки. РХМС (т/2) - 353,5 МАНІ", Ів - 2,04 хв.

Приклад 485 вк

МН

ДМ

5 ММ

М

МО СЕз

ІМ-(5-(6-(4-ціано-2-«трифторметил)феніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламід

У 200 мл колбу поміщали 2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6б- ілборонову кислоту (11,4 г, 0,0325 моль), 4-бром-3-(трифторметил)бензонітрил (10,16 г, 0,04 моль), К»СОз (8,98 г, 0,065 моль), ацетат опалладію (0,510 г, 2,28 ммоль), 2- дициклогексилфосфіно-2",6'-диметокси-1,1-біфеніл (1,868 г, 4,55 ммоль) і розчин ізопропанола- води (3:1, 80 мл). Суміш дегазовували продуванням через неї М» і нагрівали при 907С протягом 5 годин. Потім суміш охолоджували і фільтрували через целіт, концентрували і очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕЮАс у СНеоСі»). Задані фракції об'єднували і перемішували протягом 24 годин з Оцаайгавзі! МР (меркаптопропіл-зв'язаний силікагель, 20 г) для

Зо поглинання палладію, фільтрували і концентрували для отримання заданої вказаної в заголовку сполуки (7,5 г). РХМС (т/г2) - 478,6 МАНІ", Ів - 2,97 хв.

Приклад 486 о-0х

МН саке

М. у, « у-

М М но» СЕЗ

МН»

М-(5-(6-(4-(М'-гідроксикарбамімідоїл)-2-(трифторметил)феніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламід

У 500 мл колбу поміщали М-(5-(6-(4-ціано-2-«(трифторметил)феніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)-2-метилфеніл)піваламід (7,496 г, 0,0157 моль), гідроксиламіну гідрохлорид (6,55 г, 0,0942 моль), ЕВ8М (15,32 мл, 0,1099 моль), етанол (82,5 мл) і перемішували отриману суміш протягом 2 годин при 80"С. Суміш концентрували на целіті і очищали хроматографією на силікагелі (елюювали від 0 до 10095 суміші 10:11 ЕІОАсС:МеОнН у СНегсСіг). Відокремлений твердий матеріал (більше 20 г) містив триетиламін і солі гідроксиламіну, і ці солі залишались навіть після спроби перекристалізації з ізопропанолом. Цей твердий продукт потім додавали до перемішаної суміші насиченого водного розчину МанНСОз і ЕІОАС. Тверду суспензію збирали фільтрацією. Рідку частину екстрагували зворотною екстракцією з ЕОАс, а органічні шари об'єднували, сушили

Ма?5О»., концентрували для отримання додаткової кількості твердого продукту. Об'єднаний твердий продукт сушили на ліофілізаторі протягом ночі, перекристалізовували з гарячого ізопропанола для отримання заданого вказаного в заголовку продукту (6,56 г). РХМС (т/л) - 511,6 (МАНГЕ, ів - 2,49 хв.

Приклад 487 зх

МН дам чи »- х-

М

НМ

СЕз

МН»

М-(5-(6-(4-карбамімідоїл-2-(трифторметил)феніл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламід

У 20 мл пробірку поміщали М-(5-(6-(4-ціано-2-(трифторметил)феніл)імідазо|1,2-5|піридазин- 2-іл)-2-метилфеніл)піваламід (0,052 г, 0,11 ммоль) і додавали розчин НСІ у Меон (3 н., З мл).

Суміш перемішували при 65"С протягом 60 годин. Реакційну суміш концентрували і розбавляли розчином МНз в Меон (7 М, 1 мл) і перемішували при 65"С ще 18 годин. Суміш концентрували, розбавляли ДМСО і очищали на препаративній обернено-фазовій ВЕРХ сіїбзоп для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,016 г, вихід 2995). РХМС (ті/л) - 495,5 |МАНГЕ, ів - 2,15 хв.

Приклад 488

Їх

МН

КО-- о МИ т МОМ ща Н (в) ро;

М-(2-метил-5-(6-(3,4,5-триметоксибензиламіно)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)феніл)піваламід

У 40 мл пробірку поміщали М-(5-(б-хлорімідазої(2,1-Япіридазин-2-іл)-2-метил-феніл|/|-2,2- диметил-пропанамід (1,0285 г, З ммоль), трет-бутил Хрпоз5 (0,255 г, 0,6 ммоль), трет-бутоксид натрію (0,577 г, 6 ммоль) і біс(дибензиліденацетон)палладій(О) (0,172 г, 0,3 ммоль) і продували пробірку Ма. Додавали толуол (16 мл) і 3,4,5-триметоксибензиламін (1,54 мл, 9 ммоль) і нагрівали суміш при 100"С протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували через целіят, промивали сумішшю 1:1:0,1 СНоСігЕЮАсМеонН і концентрували на целіті, і очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 1:1:0,1 СНоСІ2:ЕІЮАсС:Меон) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,604 г). РХМС (т/2) - 504,6 МАНІ, їв - 2,31 хв.

Приклад 489 бо о-0х

Н са х ММ

НоМ М

М-(5-(6-аміноіїмідазої|2,1-Ппіридазин-2-іл)-2-метил-феніл|-2,2-диметил-пропанамід

У 40 мл пробірку поміщали М-(2-метил-5-(6-(3,4,5-триметоксибензиламіно)імідазо|(1,2-

БІпіридазин-2-іл)уфеніл)піваламід (0,604 г, 1,2 ммоль) і ТФК (5 мл) і перемішували суміш при 50"С протягом 17 годин. Реакційну суміш концентрували, розбавляли СНЗіСМ і додавали воду.

Суміш концентрували для утворення твердої речовини з водного розчину. Суміш заморожували і видаляли воду на ліофілізаторі для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,350 г). РХМС (т/2) - 324,5 |М-АНІ., ів - 1,96 хв.

Приклад 490 2-0

МН

Ви п, Й у М М

Н

З-бром-М-(2-(3--2,2-диметилпропаноїламіно)-4-метил-феніліімідазо|(2,1-Япіридазин-6- іл|Сензамід

У 8 мл пробірку поміщали М-(5-(б-аміноіїмідазо(|2,1-Япіридазин-2-іл)-2-метил-феніл|)-2,2- диметил-пропанамід (0,097 г, 0,3 ммоль), З-бромбензоїл хлорид (0,059 мл, 0,45 ммоль), піридин (0,073 мл) і МесМ (1,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, концентрували на целіті і очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 1:0,1 ЕЮАс:Меон у

СНегсіг) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,065 г). РХМС (т/л) - 506,4 і 508,4 МАНІ,

Ів - 2,96 хв.

Приклад 491 0 ц МН

І Й о мМ'М

Н

Етил 3-ІЗ-(2-І3-(2,2-диметилпропаноїламіно)-4-метил-феніліімідазо(|2,1-Ппіридазин-б- іл|карбамоїлІфеніл|проп-2-еноат

До суміші 3-бром-М-(2-(3-(2,2-диметилпропаноїламіно)-4-метил-феніліімідазої|2,1-

Тпіридазин-б-іл|рсензаміду (0,126 г, 0,25 ммоль), етилакрилату (0,272 мл, 2,5 ммоль), ацетату палладію (Ії) (2,8 мг, 0,01 ммоль), три(о-толіл) фосфіну (0,0152 г, 0,05 ммоль) у ДМФ (1,45 мл) додавали ОІРЕА (0,174 мл, 1 ммоль). Суміш дегазовували М», потім закривали і нагрівали при 1107С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували, додавали насичений водний розчин

Мансо:з (50 мл) і екстрагували ЕІОАс (х 3). Органічні шари об'єднували і промивали водою,

МанНсСоО»з, насиченим сольовим розчином, потім сушили, концентрували і очищали

Зо хроматографією на силікагелі (0-10095 Е(ОАс у гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,040 г). РХМС (т/2) - 526,6 М-ААНГ., Ів - 2,92 хв.

Приклад 492

3-х

Н

Фе х ММ ос ММ

Н

3-ІЗ-(2-І3-(2,2-диметилпропаноїламіно)-4-метил-феніліімідазо(|2,1-Ппіридазин-б- іл|карбамоїлІфеніл|проп-2-енова кислота

У 20 мл пробірку поміщали етил 3-І3-(2-І3-(2,2-диметилпропаноїламіно)-4-метил- феніліімідазо|2,1-Ппіридазин-б-ілікарбамоїл|феніл|проп-2-еноат (0,042 г, 0,08 ммоль) і розчин

ТГФ-Меон (1 мл, 1:1). До цієї суміші додавали водний розчин Маон (1 мл, 1 М), потім перемішували при 507"С протягом 1 години. Суміш концентрували для видалення органічних розчинників і один раз екстрагували ЕІОАс. Додавали водний розчин НСІ (1 М), щоб знизити рН до 2, а отриману тверду речовину фільтрували для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,025 г), яку використовували без додаткового очищення. РХМС (т/л) - 498,5 МАНЕ, ів - 2,47

ХВ.

Приклад 493 о-0х но МН хх М- Й о ММ

Н

М-(2-І(3-(2,2-диметилпропаноїламіно)-4-метил-феніліімідазо|2,1-їП|піридазин-6-іл|-3-(3- (гідроксиаміно)-3-оксо-проп-1-еніл|бензамід

У 20 мл пробірку поміщали ацетонітрил (0,4 мл), 3-І3-(2-(3-(2,2-диметилпропаноїламіно)-4- метил-феніліімідазо|2,1-Ппіридазин-б-ілікарбамоїл|феніл|проп-2-енову кислоту (0,025 г, 0,05 ммоль), О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/гідроксиламін (0,0088 г, 0,08 ммоль), триетиламін (0,021 мл, 0,15 ммоль) і (бензотриазол-1-ілокси)трис(ідиметиламіно)фосфонію гексафторфосфат (0,033 г, 0,08 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, концентрували і розбавляли насиченим водним розчином МагСОз (2 мл), екстрагували ЕІЮАс і СНеоСі». Органічні шари об'єднували, сушили і концентрували для отримання неочищеного М-(2-І(3-(2,2- диметилпропаноїламіно)-4-метил-феніліімідазо(2,1-Опіридазин-6-іл|-3-|3-оксо-3- (тетрагідропіран)-2-ілоксиаміно)проп-1-еніл|!ІбСензаміду. Його розбавляли сумішшю водного розчину НСІ (1 мл, 1 М) ї Меон (1 мл) і перемішували при 507С протягом 1 години. Суміш концентрували, розбавляли ДМСО (1 мл) і очищали на препаративній ВЕРХ сіїзоп (обернено- фазова) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,015 г). РХМС (т/7) - 513,5 (МАНІ, ів - 2,31 хв.

Приклад 494

МО» его.

Й

Коо) 4 2-(4-метил-З-нітро-феніл)-6-(2-(трифторметил)-3-піридиліімідазо|(2,1-Ппіридазин

У 500 мл колбу поміщали б-хлор-2-(4-метил-З-нітро-феніл)імідазо|(2,1-Ппіридазин (10,104 г, 0,035 моль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2-«трифторметил)піридин (Чошигпаї ої Огдапіс Спетівігу, 2011, 76, 1062) (13,38 г, 0,049 моль), КОАс (6,869 г, 0,07 моль), бісі(ідибензиліденацетон) палладій(0) (2,01 г, 3,5 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",4,6'- триіїзопропілбіфеніл (3,34 г, 0,007 моль), бутанол (112 мл) і воду (20 мл). Реакційну суміш нагрівали при 90"С протягом 4 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт і промивали

ЕАС. Рідкі шари об'єднували, концентрували на целіті і очищали хроматографією на силікагелі (0-7595 ЕМАс у СНоСіг) для отримання вказаної в заголовку сполуки (7,98 г, вихід 6090). РХМС (т/лг) - 400,4 МАНІ", ів - 2,76 хв.

Приклад 495

МН»

СЕЗ 7 - М у ( ,

С

- 2-метил-5-І6-(2-«(трифторметил)-3-піридиліімідазої(2,1-Ппіридазин-2-іл|анілін

Суміш 2-(4-метил-З-нітро-феніл)-6-(2-«(трифторметил)-3-піридиліімідазо(2,1-Ппіридазину (7,986 г, 0,02 моль) в ЕЮН-АСОН (48 мл, 1:1) повільно додавали до розчину порошку заліза (6,702 г, 0,12 моль) в ЕЮН-АСОН (60 мл, 2:1) при 60"С. Суміш перемішували при 70"С протягом 60 хвилин, охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт, промивали ЕЮАс і концентрували. Маслянистий залишок розчиняли в ЕОАс (500 мл) і двічі промивали насиченим водним розчином МансСоОз (200 мл). Органічний шар сушили і концентрували для отримання вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (7,3 г). РХМС (т/2) - 370,5

ІМ-АНІ, ів - 1,85 хв.

Приклад 496

Вг (Ф)

МН

СЕЗ 7 - М

М у « ,

ІФ

-

З-бром-М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)-3-піридиліімідазо|2,1-Ппіридазин-2- іл|Іфеніл|бензамід

У 20 мл пробірку поміщали 2-метил-5-І(6-(2-(трифторметил)-3-піридиліімідазо|(2,1-Ппіридазин- 2-іл|анілін (0,444 г, 1,2 ммоль), З-бромбензоїл хлорид (0,378 мл, 1,8 моль), піридин (0,292 мл, 3,6 ммоль), МесмМ (4 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 18 годин.

Реакційну суміш концентрували на целіті і очищали хроматографією на силікагелі (0-10090

ЕЮАс у СНоСі2) для отримання вказаної в заголовку сполуки (530 мг). РХМС (т/7) - 552,3 і 554,3 |МАНГЕ, ів - 3,04 хв.

Приклад 497 хе о- ) )

МН

СЕЗ 7 - М з Й " )

ІД, ря

Етил 3-ІЗ-(2-метил-5-І6-(2-«трифторметил)-3-піридиліімідазої(2,1-Ппіридазин-2- іл|фенілІікарбамоїл|феніл|проп-2-еноат

До суміші /3-бром-М-(2-метил-5-І6-(2-(трифторметил)-3-піридиліімідазо(2,1-Япіридазин-2-

Зо іл|феніл|бензаміду (0,442 г, 0,8 ммоль), етилакрилату (0,872 мл, 8 ммоль), ацетату палладію (Ії) (9 мг, 0,04 ммоль), три(о-толіл)уфосфіну (0,049 г, 0,16 ммоль) у ДМФ (4,6 мл) і НМРА (0,4 мл) додавали ОІРЕА (0,557 мл, 3,2 ммоль). Суміш дегазовували М», потім закривали і нагрівали при 10020 протягом 15 годин. Реакція не завершувалась, суміш перемішували при 1007С ще 24 години. Суміш виливали в насичений водний розчин МанНСОз і екстрагували ЕОАсС (2 х).

Органічні шари об'єднували, сушили і концентрували для отримання вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (485 мг), яку використовували без додаткового очищення.

РХМС (т/г2) - 572,5 |М-АНГ, ів - 3,14 хв.5 мг

Приклад 498

Х он (в) в)

МН

СЕЗ 7 -М т: вий Х- у. -дй 3-ІЗ-(2-метил-5-І6-(2-«трифторметил)-3-піридиліімідазо(2,1-Ппіридазин-2- іл|ІфренілікарбамоїлІфеніл|проп-2-енова кислота

У 40 мл пробірку поміщали етил 3-І3-Ц2-метил-5-І(6-(б-«трифторметил)-2-піридиліімідазо(|2,1-

Тпіридазин-2-ілфенілікарбамоїл|феніл|проп-2-еноат (0,486 г, 0,85 ммоль), суміш ТГФ-МеОН (З мл, 1:1) і водний розчин Маон (2 мл, 1 М). Суміш перемішували при 50"7С протягом 1 години, охолоджували, концентрували і додавали воду (2 мл). Додавали водний розчин НСІ (1 М), щоб знизити рН до 2, а отриману тверду речовину фільтрували для отримання вказаної в заголовку сполуки (435 мг). РХМС (т/г2) - 544,5 |МАНЕГ., Ів - 2,69 хв.

Приклад 499

НМ б (в) в)

МН

СЕЗ 7 - М з у, « у

С

- 3-І-3-К2-амінофеніл)аміно|-З-оксо-проп-1-еніл|-М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)-3- піридиліімідазо|2,1-Іпіридазин-2-ілфеніл|бензамід

У 4 мл пробірку поміщали ацетонітрил (0,78 мл), 3-(3-(2-метил-5-(6-(б-«(трифторметил)-2- піридиліімідазо(|2,1-Ппіридазин-2-ілфенілІікарбамоїл|феніл|проп-2-енову кислоту (0,0544 г, 0,1 ммоль), бензол-1,2-діамін (0,016 г, 0,15 ммоль), триетиламін (0,042 мл, 0,3 ммоль) і (бензотриазол-1-ілокси)утрис(ідиметиламіно)фосфонію гексафторфосфат (0,066 г, 0,15 ммоль).

Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, концентрували, розбавляли

ДМСО (1,5 мл) і очищали на препаративній ВЕРХ сіїзоп (обернено-фазова) для отримання вказаної в заголовку сполуки (18 мг). РХМС (т/2) - 634,6 (М-ААНІ», Ів - 2,77 хв.

Мо Сполуки РХМС (ті/з)

Прикладу У МАН

М-(2-метил-5-(6-(З-метил-1 Н-піразол-4-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 500 : с, у 389,5 іл)/уфеніл)піваламід

М-(5-(6-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 501 і. . 403,5 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 502 і. й 404,5 метилфеніл)піваламід

М-(2-метил-5-(6-(1,3,5-триметил-1Н-піразол-4-іл)імідазо|1,2-рІпіридазин-2- 447 іл)феніл)піваламід "

М-(5-(6-(6-ацетамідо-2-метилпіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 504 2. . 457,5 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(6-ацетамідопіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 505 2, : 443,5 метилфеніл)піваламід 5Ов метил 2-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- 496 4

БІпіридазин-2-іл)феніл)тіазол-4-карбоксилат " 507 3,5-диметил-4-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазої|1,2- АБО А

БІпіридазин-2-іл)феніл)ізоксазол " 5ОВ 4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-3- 496 4 (трифторметил)бензамід " 5ОЗ метил 7-(4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл)-3- 638 5 (трифторметил)бензамідо)гептаноат " метил 6-((4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-3- 6105 (трифторметил)феніл)аміно)-6-оксогексаноат '

М-(5-(6-(4-(М'-гідроксикарбамімідоїл)-2-(трифторметил)феніл)імідазо|1,2- 511 : . шоли - 511,5

БІпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід 4-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо!1,2-б|піридазин-2- 438 З ілуфеніл)тіазол ' 5ІЗ М-(5-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо(1,2-б|піридазин- 495.4 2-іл)феніл)тіазол-2-іл) ацетамід "

М-метил-М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазої|1,2- 514 . . МА і 468,4

БІпіридазин-2-іл)феніл)піваламід 515 метил 2-(М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- Боб 5

БІпіридазин-2-іл)уфеніл)піваламідо)ацетат " 516 метил 7-(М-(2-метил-5-(6-(2-«"трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- 596 5

БІпіридазин-2-іл)феніл)піваламідо)гептаноат " 517 М-(5-(6б-хлорімідазо|/1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)-1- за А метилциклопропанкарбоксамід " 1-метил-М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- 518 : . : й 452,4

БІпіридазин-2-іл)уфеніл) циклопропанкарбоксамід

М-(5-(6-(4-гідроксифеніл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 519 с, й 401,4 метилфеніл)піваламід 4-(трет-бутил)-2-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2- 520 : . 2 494,4

БІпіридазин-2-іл)феніл)тіазол

Бо 4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)бензойна 429 4 кислота "

Боо М-(5-(6-(4-ацетилфеніл)імідазо/1 2-В|піридазин-2-іл)-2- 427,5 метилфеніл)піваламід

З-фтор-4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6- 923 : - 447 4 іл/бензойна кислота

М,М-диметил-4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6- 524 : . 456,5 іл)бензамід

М-метил-4-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-Б|піридазин-6- 442 5 іл)бензамід 4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо(/1,2-б|піридазин-б-іл)бензамід 428,5

М-(5-(6-(3-ацетилфеніл)імідазо/1,2-БІпіридазин-2-іл)-2- 427,6 метилфеніл)піваламід 3-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6б-іл/убензойная 4294 кислота

М-(5-(6-(5-ацетил-2-фторфеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 529 м, : 445,5 метилфеніл)піваламід 5БЗО М1-гідрокси-М8-(4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин- 639 5 б-іл)-3--трифторметил)феніл) октандіамід "

БЗ! М1-гідрокси-М6-(4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин- 611 5 б-іл)-3--трифторметил)феніл) адипамід " 532 метил 8-((4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-3- 638 5 (трифторметил)феніл)аміно)-8-оксооктаноат '

БЗЗ М-(5-(6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(трифторметил)феніл)імідазо|1,2- 5115

БІпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід "

М-(2-метил-5-(6-(4-сульфамоїлфеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 534 : Мч . 464,4 іл)/уфеніл)піваламід

535 М-(2-метил-5-(6-(4-сульфамоїл-2-«трифторметил)феніл)імідазо|1,2- 5З2 4

БІпіридазин-2-іл)феніл)піваламід "

М-(2-метил-5-(6-(5-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 536 : с, : 454,4 іл)/уфеніл)піваламід 5-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)піколінамід 429,5 6-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|(1,2-б|піридазин-6-іл)нікотинамід 429,5

М-(5-(6-(4-(1,3,4-оксадіазол-2-ілуфеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 539 мн й 453,5 метилфеніл)піваламід

З-хлор-4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6- 540 | - 463,4 іл)бензойна кислота

З-фтор-4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-

БА й : 446,4 іл)бензамід 1-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-б-іл)піперидин-4- 542 . 435,5 карбоксамід

М-(5-(6-(4-карбамімідоїл-2-(трифторметил)феніл)імідазо|1,2-5|піридазин- 543 : нич - 495,5 2-іл)-2-метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(4-ціанопіперидин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 544 я. й 417,5 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(4-ціано-2-фторфеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 545 т. й 428,4 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(4-(М'-гідроксикарбамімідоїлуфеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 546 а. й 443,5 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(2-фтор-4-гідроксифеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 547 нич Е 419,3 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(2-хлор-4-гідроксифеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 548 щи ; 435,4 метилфеніл)піваламід

М-(2-метил-5-(6-(4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)феніл)імідазо|(1,2- 549 й й 2. з 467,2

БІпіридазин-2-іл)феніл)піваламід 5БО М-(5-(6-(4-амінофеніл)імідазо/1 2-В|піридазин-2-іл)-2- 400,5 метилфеніл)піваламід етил 3-(3-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6- 551 й . 483,5 іл)/уфеніл)акрилат етил 3-(4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6- 552 й . 483,5 іл)/уфеніл)акрилат

ББЗ 8-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 526 5 іл/уфеніл)аміно)-8-оксооктанова кислота ' 3-(3-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6- 554 й . 455,5 іл/феніл)акрилова кислота 3-(4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-бІпіридазин-6- 4555 іл/феніл)акрилова кислота ' 5ББб метил 8-((4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6- 5705 іл)/феніл)аміно)-8-оксооктаноат ' 557 М1-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|/1,2-б|Іпіридазин- 625 5 2-іл) феніл)-М8-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)октандіамід " 5ББВ 3-(4-(2-(4-метил-3З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)уфеніл)-М- ББА 5 (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уокси)дакриламід "

М-гідрокси-3-(3-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-б- 559 : й . 470,5 іл)/феніл)акриламід

М-гідрокси-3-(4-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-б- 560 : й . 470,5 іл)/феніл)акриламід

БВ 8-(4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6- 5Бб 5 іл/уфеніл)аміно)-8-оксооктанова кислота '

Бв? М1-(4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|!1,2-б|Іпіридазин-6б-іл)феніл)- 655.6

М8-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уокси)октандіамід "

М1-гідрокси-М8-(4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин- 563 : Й т. 571,6 б-іл)/феніл)октандіамід 5ББА М-(5-(6-(2-хлор-4-ціанофеніл)імідазо| 2-В|піридазин-2-іл)-2- 444 А метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(2-хлор-5-ціанофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 444 4

0011111 ф|метилфенілуліваламід.7///////7777771771111111111111111111Ї1СсС1С 5в6 М-(5-(6-(4-(М'-гідроксикарбамімідоїл)піперидин- 1-іл)імідазо|(1,2- 4БО 5

БІпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід "

М-(5-(6-(2-фтор-4-(М'-гідроксикарбамімідоїл)феніл)імідазо(1,2-б|піридазин- 567 . с. : 461,5 2-іл)-2-метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(2-хлор-4-(М'-гідроксикарбамімідоїл)феніл)імідазо|1,2-б|піридазин- 568 : а. й 477 4 2-іл)-2-метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(2-хлор-5-(М'-гідроксикарбамімідоїл)феніл)імідазо|1,2-б|піридазин- 569 : а. й 477 4 2-іл)-2-метилфеніл)піваламід 570 М-(5-(6-(4-карбамімідоїлпіперазин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 489 5 (трифторметил)феніл)піваламід " 57 М-(5-(6-(4-карбамімідоїл-2-метилпіперазин-1-іл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-2- 503 5 іл)-2--трифторметил)феніл)піваламід " етил 3-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-Б|піридазин-6- 407,5 іл)уакрилат метил 3-(4-хлор-3-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин- 573 : . 503,4 б-ілу/феніл) акрилат 5БТА М-(5-(6-(4-ціано-г-метилфеніл)імідазо| 1 2-В|піридазин-2-іл)-2- 4245 метилфеніл)піваламід

М-(5-(6-(6-амінопіридин-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 575 с. : 401,5 метилфеніл)піваламід 576 М-(5-(6-(4-(М'-гідроксикарбамімідоїл)-2-метилфеніл)імідазо|(1,2- 457 5

БІпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід " 577 М-(5-(6-(5-(М'-гідроксикарбамімідоїл)-2-метилфеніл)імідазо|(1,2- 457 5

БІпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід "

М-гідрокси-3-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6- 578 : : 394,4 іл)уакриламід 3-(4-хлор-3-(2-(4-метил-З3-піваламідофеніл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-6- 579 й : : І 504,4 іл)/уфеніл)-М-гідроксиакриламід

М1-гідрокси-М8-(6-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин- 580 че і ср. 572,5 б-іл)/піридин-2-іл)октандіамід

М-(5-(6-(2-ціанопіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 581 я. . 411,4 метилфеніл)піваламід

БВО метил 4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|!1,2-б|Іпіридазин-6б- 443,5 іл)бензоат 5БВЗ метил 3-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6- 443,5 іл)бензоат 4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл) імідазо|1,2-бІпіридазин-6-іл)-М- БоВ 5 тетрагідро-2Н-піран-2-іллокси)бензамід " 585 3-(2-(4-метил-З3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)-М- БВ 5 ((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)бензамід " 5БВЄ М-(5-(6-(4-(гидразиніл(іміно)метил)-2-«трифторметил)феніл)імідазо|1,2- 5105

БІпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід "

М-(2-метил-5-(6-((3,4,5-триметоксибензил)аміно)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 587 : Мч А 504,5 іл)/уфеніл)піваламід 588 М-гідрокси-4-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо/1 2-В|піридазин-6- 444 5 іл)бензамід 5БВО9 М-гідрокси-3-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо/1 2-В|піридазин-6- 444 5 іл)бензамід 5О0 М-(2-метил-5-(6-(4-(5-оксо-2,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- 5БЗБА (трифторметил)феніл)імідазої!1,2-б|Іпіридазин-2-іл) феніл)піваламід "

М-(5-(в-аміноімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід 324,4 метил 4-((2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6б- 592 : : 472,5 іл)аміно)метил)бензоат

М-(5-(6-(4-(гідроксиметил)бензил)аміно)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-2-іл)-2- 593 па - 444,5 метилфеніл)піваламід

Бод З-бром-М-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл) імідазо| 1 2-В|піридазин-6- БОбА іл)бензамід

М-(5-(6-(3-бромфенілсульфонамідо)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 5ЛО,З

0011111 ф|метилфенілуліваламід.7/////7777777171111111111111111111111ЇСсС1С

М-(5-(6-(5-ціано-2-«трифторметил)феніл)імідазо|/1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 596 я. : 478,4 метилфеніл)піваламід 597 М-(2-амінофеніл)-4-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2- 5195

Б|піридазин-6б-іл)бензамід ' 5БОВ М-(2-амінофеніл)-3-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2- 5195

Б|піридазин-6б-іл)бензамід ' 5О99 М-(2-амінофеніл)-4-((2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2- 5АВ 5

Б|піридазин-6б-іл)аміно)метил)бензамід " 4-((2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6- 5Б7 5 іл)аміно)метил)-М-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)бензамід " 601 М-(5-(6-(5-(М'-гідроксикарбамімідоїл)-2-(трифторметил)феніл)імідазо|1,2- 5115

БІпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламід " во? етил 3-(3-((2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6- Боб 5 іл)укарбамоїл)феніл)акрилат " етил 3-(3-(М-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6- 5бО 5 іл)усульфамоїл)феніл)акрилат '

М-гідрокси-4-((2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6б- 604 : : й 473,5 іл)аміно)метил)бензамід 605 3-(3-(гідроксиаміно)-3-оксопроп-1-ен-1-іл)-М-(2-(4-метил-3- 51ІЗ 5 піваламідофеніл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-б-іл)/бензамід '

М-гідрокси-3-(3-(М-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин- . . й . 549,4 б-іл)усульфамоїл)феніл)акриламід 607 етил 3-(3-(М-(5-(6б-хлорімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 497 4 метилфеніл)сульфамоїл)феніл)акрилат "

ОВ етил 3-(3-(М-(5-(6-(3-етокси-3-оксопроп-1-ен-1-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин- 5БВ1 4 2-іл)у-2-метилфеніл)сульфамоїл) феніл)акрилат " етил 3-(3-((5-(6б-хлорімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-

Я . : 461,4 метилфеніл)карбамоїл)феніл)акрилат 610 етил 3-(2-(3-(3-(З-етокси-3-оксопроп-1-ен-1-іл)бензамідо)-4- БОБ в метилфеніл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-б-іл)уакрилат '

М-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл) імідазо|1,2-5|піридазин-б-іл)піколінамід 429,5

З-хлор-М-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6б- 612 мумоо . 463,4 іл)упіколінамід 4-хлор-М-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6б- 613 пити . 463,4 іл)упіколінамід

М-гідрокси-3-(3-((2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-6- 614 : : А . 499,5 іл)яаміно)метил)феніл)акриламід

М-(5-(6б-хлорімідазо/1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)-3-(3- 615 : : . . 448,4 гідроксиаміно)-З-оксопроп-1-ен-1-іл)бензамід 816 3-(3-(гідроксиаміно)-3-оксопроп-1-ен-1-іл)-М-(5-(б-метоксиімідазо(|1,2- Аа А

БІпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)бензамід " 617 3-(3-(М-(5-(6б-хлорімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 484 3 метилфеніл)сульфамоїл)феніл)-М-гідроксиакриламід " в18 М-гідрокси-3-(3-(М-(5-(6-метоксиїмідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-ил)-2- 480 4 метилфеніл)сульфамоїл)феніл)акриламід "

ІМ-(5-(6-(2-хлор-3-фторфеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 619 се : 437,4 метилфеніл)піваламід

М-(5-(в-хлорімідазо|1,2-Б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)-2-ціано-2- зБАА метилпропанамід 62 2-ціано-2-метил-М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3- 465.4 іл)імідазо|!1,2-б|Іпіридазин-2-іл)/феніл)пропанамід "

З-аміно-2,2-диметил-М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-З-іл)-2,3- 622 пФ . : у й 471,5 дигідроіїмідазо/1,2-б|Іпіридазин-2-іл) феніл) пропанамід в23 3-(3-(2-амінофеніл)аміно)-З-оксопроп-1-ен-1-іл)-М-(2-метил-5-(6-(2- 634 5 (трифторметил)піридин-3-іл)імідазо(1,2-5|Іпіридазин-2-іл/феніл)бензамід " 624 М-(2-амінофеніл)-3-(3-(М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3- 6704 іл)/імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уфеніл) сульфамоїл)феніл)акриламід "

625 3-(3-(гідроксиаміно)-3-оксопроп-1-ен-1-іл)-М-(2-метил-5-(6-(2- 5ББО 4 (трифторметил)піридин-3-іл)імідазо(1,2-5|Іпіридазин-2-іл) феніл)бензамід " 626 М-гідрокси-3-(3-(М-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3- БОБ А іл)/імідазо|!1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)усульфамоїл)феніл) акриламід "

Приклад 627 6)

МО»

Вг 2-бром-1-(4-етил-З3-нітрофеніл)етанон

Розчин 1-(4-метил-З-нітро-феніл)уетанону (АМОЕМ ІМС. МЕМОКУ РНАКМАСЕБШТІСАЇ! 5

СОВАРОВАТІОМ УО2007/103260 АТ) (18,0 г, 0,093 моль) у СНеСі» (130 мл) охолоджували до 0"С. До нього додавали бром (5,3 мл, 0,0103 моль) при 0"С при перемішуванні. Реакційну суміш залишали повільно нагріватись до кімнатної температури і перемішували, загалом, 90 хвилин.

Додавали крижану воду (500 мл), органічний шар збирали, а водний шар екстрагували СНесСіг (2 х 250 мл). Органічні шари об'єднували, промивали водою, сушили Ма25Ох і концентрували для отримання вказаної в заголовку сполуки (25,0 г, вихід 9990).

Приклад 628

МО»

Ко-- з ОМ-Й

СІ М б-хлор-2-(4-етил-3З-нітрофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин

Розчин б-хлорпіридазин-3-аміну (4,76 г, 0,037 моль) і 2-бром-1-(4-етил-З-нітрофеніл)етанону (10,0 г, 0,037 моль) в ацетонітрілі (100 мл) нагрівали з дефлегматором протягом 18 годин.

Реакційну суміш розбавляли водою (500 мл), перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, а тверді речовини збирали фільтрацією для отримання вказаної в заголовку сполуки (6,9 г, вихід 6295). РХМС т/г - 303,3, 305,4 МАНІ, Ів - 2,90 хв.

Приклад 629

МН» ко 5 М- Й

СІ М

5-(6-хлорімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-етиланілін

Порошок заліза (4,61 г, 0,0825 моль) додавали до суміші б-хлор-2-(4-етил-3- нітрофеніл)імідазо|/1,2-б|Іпіридазину (5,0 г, 0,0165 моль) в ЕЮН-Н2гО (150 мл, 4:1), що містить

АсСОН (5,66 мл, 0,099 моль), при 80"С. Суміш перемішували при 80"С протягом 4 годин.

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт, промивали

КОДАс і концентрували. Маслянистий залишок розчинили в ЕІАс (200 мл) і двічі промивали 100 мл насиченого розчину МансСоОз. Сполуку концентрували на целіті і очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕТОАс у гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (4,02 г, 89905).

Зо РХМС т/ - 273,3, 275,3 |МАНІ", ів - 1,93 хв.

Приклад 630 о МН

М

Її лу щи й

СІ М

М-(5-(6б-хлорімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-етилфеніл)піваламід

У колбу поміщали 5-(б-хлорімідазо|1,2-5|піридазин-2-іл)-2-етиланілін (4,00 г, 0,0146 моль),

ацетонітрил (120 мл) і піридин (3,54 мл, 0,0438 моль). Суміш перемішали і додавали триметилацетил хлорид (1,98 мл, 0,0161 моль), і перемішували суміш протягом 16 годин при кімнатній температурі. Після завершення реакції суміш розбавляли водою (500 мл) і перемішували протягом 1 години, а тверду речовину збирали, промивали водою (3 х 50 мл).

Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (0-5095 ЕТОАс у СНеСіг) для отримання вказаної в заголовку сполуки (4,8 г, 9290). РХМС т/г2 - 357,5, 359,4 МАНЕР, ів - 2,57

ХВ.

Приклад 631 ди ВО

М осв 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2-«(трифторметил)піридин

Суміш 3-бром-2-(трифторметил)піридину (ОаКмж/оой Ргодисі5, 11,3 г, 0,05 моль), біс(пінаколато)ддибору (12,7 г, 0,05 моль), ацетату калію (9,8 г, 0,1 моль), (П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпалладію (І) (2,56 г, 0,0035 моль) суспендували в 1,4- діоксані (106 мл) у круглодонній колбі. Колбу нагрівали з дефлегматором протягом 2 годин.

КОАс у гексанах) для отримання вказаної в заголовку сполуки (9,2 г, 6790). РХМС т/г - 274,4

ІМ-АНІ, ів - 2,64 хв.

Приклад 632

МН» во

І

/ М -КЖж

ІЗ СЕз -М 2-етил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)анілін

У 250 мл колбу поміщали М-(5-(б-хлорімідазо|1,2-5|Іпіридазин-2-іл)-2-етилфеніл)піваламід (2,45 г, 0,00686 моль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2-«(трифторметил)піридин (2,34 г, 0,00857 моль), Кг2СОз (2,37 г, 0,0171 моль), ацетат палладію (ІІ) (0,154 г, 0,686 ммоль) 2- дициклогексилфосфіно-2,6'і-диметоксибіфеніл (0,563 г, 0,00137 моль), ізопропанол:воду (150 мл, 3:1). Суміш перемішували і нагрівали при 60"С протягом 6 годин. Суміш концентрували до сухості, неочищений продукт розбавляли ЕОАсС (100 мл), промивали водою (50 мл), органічний шар збирали і концентрували на целіті, і очищали хроматографією на силікагелі (0-7595 ЕТОАсС у

СНесСіг). Проміжний продукт розбавляли ЕЮН (100 мл) і додавали концентровану НСІ (90 мл).

Реакційну суміш нагрівали з дефлегматором протягом 18 годин. Реакційну суміш

Зо концентрували, розбавляли ЕТОАс (100 мл), промивали 100 мл насиченого розчину Мансоз.

Сполуку концентрували на целіті і очищали хроматографією на силікагелі (0-1400956 ЕЮАс у

СНесСіг2) для отримання вказаної в заголовку сполуки (1,98 г, 7595 за два етапи). РХМС т/: - 384,4, 385,4 МАН, ів - 2,59 хв.

Приклад 633 щ () й м ш- А /

М

З н-У Е моз

М-(2-етил-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)феніл)-1- метилциклопропанкарбоксамід

У колбу поміщали 2-етил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- ілуанілін (0,500 г, 0,0013 моль), ацетонітрил (5 мл) і піридин (0,315 мл). Суміш перемішали і додавали 1-метилциклопропанкарбоніл хлорид (0,169 г, 0,00143 моль), і перемішували суміш протягом 4 годин при кімнатній температурі. Після завершення реакції суміш концентрували на силікагелі і очищали хроматографією на силікагелі (0-8095 ЕОАс у СНоСіг) для отримання вказаної в заголовку сполуки (0,400 г, 6695). РХМС т/2 - 466,5, 467,5 МАНІ", ів - 2,99 хв. "Н-

ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 9,01 (с, 1Н), 8,93 (д, У - 4,9 Гу, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,27 (М, 2Н), 7,91 (М, 2Н), 7,43 (д, у - 9,3 Гц, 1Н), 7,35 (д, у) - 7,8 Гц, 1Н), 2,59 (к, у - 7,6, 2Н), 1,44 (с, ЗН), 1,15 (т, У - 7,6 Гц, ЗН), 1,11 (дд, У - 6,4, 3,4 Гц, 2Н), 0,65 (дд, У - 6,4, 3,4 Гц, 2Н).

Мо РХМС

Прикладу Хімічна назва (і структура, якщо показана) (т/2)

МАН

(8!)-М-(5-(6-(3-(метиламіно)пірролідин-1-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 634 с. . 461,5 (трифторметил)феніл)піваламід 635 (А)-М-(5-(6-(3-(етиламіно)пірролідин-1-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- 475 5 (трифторметил)феніл)піваламід " 636 М-(2-етил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 466 5 іл)феніл)-1-метилциклопропанкарбоксамід " 637 2-аміно-М,З-диметил-М-(1-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2- 5Об 6

Б|піридазин-б6-іл)пірролідин-3-іл)бутанамід ' 638 3,3,3-трифтор-2,2-диметил-М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3- 5ОВ А іл)імідазо|!1,2-б|Іпіридазин-2-іл) феніл)упропанамід " 639 М-(4-хлор-2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- 488 4

БІпіридазин-2-іл)феніл)піваламід " (А)-М-(4-хлор-5-(6-(З-гідроксипірролідин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- 640 НН . 428,5 метилфеніл)піваламід

М-(5-(З-хлор-6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|/1,2-б|піридазин-2-іл)- б41 Ши ; 488,4 2-метилфеніл)піваламід

М-(2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- б42 : ниж . 474,4 іл)/уфеніл)піваламід (А)-М-(2-хлор-5-(6-(З-гідроксипірролідин-1-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 643 А с, : 414,5 іл)/уфеніл)піваламід 644 М-(2-циклопропіл-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- 480 5

БІпіридазин-2-іл)феніл)піваламід "

М-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-р|піридазин-2- 645 : с, . : 467,5 іл)феніл)пірролідин-2-карбоксамід 646 1-трет-бутил-3-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3З-іл)імідазо|1,2- 469 5

БІпіридазин-2-іл)феніл)сечовина " 647 1-метил-М-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- АВІ 5

БІпіридазин-2-іл)уфеніл)пірролідин-2-карбоксамід " 648 1-етил-М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо(|1,2- 495 5

БІпіридазин-2-іл)уфеніл)пірролідин-2-карбоксамід "

М-(4-фтор-2-метил-5-(6-(2-«"«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо(|1,2- 649 . : по 7 472,5

ВІпіридазин-2-іл)феніл)піваламід

М-(2-хлор-4-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазої|1,2- 650 й : МА - 492,4

ВІпіридазин-2-іл)феніл)піваламід 1-циклопропіл-3-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- 651 й . . 453,5

ВІпіридазин-2-іл)феніл)сечовина

М-(2,4-дифтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин- 652 . почи . 476,4 2-іл)феніл)піваламід

М-(2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 653 : . . 472,4 іл)феніл)-1-метилциклопропанкарбоксамід 1-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-5|піридазин-2- 473,4

0 Гіл)феніл)-3-циклопропілсечовина ши 655 З-(2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 489 4 іл)уфеніл)-1,1-діетилсечовина "

М-(2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 656 : «КІ й , 487,4 іл)феніл)пірролідин-1-карбоксамід 657 етил 2-хлор-4-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- 480 4

БІпіридазин-2-іл)фенілкарбамат "

М-(2-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-Б|піридазин-2- 458 Б іл)феніл)піваламід "

М-(2-хлор-4-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- БОвА

ВІпіридазин-2-іл)уфеніл)-2,2-диметилбутанамід " ово М-(2-хлор-4-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- вав

Й - - й 546,4 рІпіридазин-2-іл)феніл)-3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанамід вві М-(2-хлор-4-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазої|1,2- БАбв А

Б|піридазин-2-іл)уфеніл)-4,4,4-трифтор-3-метилбутанамід ' вв М-(2-хлор-4-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазої|1,2- БО 4

БІпіридазин-2-іл)уфеніл)-2,2-диметилпентанамід " 663 М-(2-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3- 5БВА З іл)імідазо/(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)/феніл)піваламід " вва М-(2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 488 4 іл)/феніл)-2,2-диметилбутанамід " 665 М-(2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- БВ А іл/уфеніл)-3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанамід "

М-(2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- БВ А іл/уфеніл)-4,4,4-трифтор-3-метилбутанамід ' 667 М-(2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 50? 5 іл)феніл)-2,2-диметилпентанамід й 668 ізопропіл 2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- 476.4

БІпіридазин-2-іл)фенілкарбамат "

М-(2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 5ОЗ А іл/уфеніл)-3,3-дифторазетидин-1-карбоксамід "

М-(2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 670 : . . 500,4 іл)феніл)уциклогексанкарбоксамід

М-(2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 671 : . . 486,4 іл)феніл)уциклопентанкарбоксамід

М-(2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 672 : . - 488,4 іл/феніл)-3,3-диметилбутанамід етил 2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 673 й . 462,4 іл)фенілкарбамат

М-(2-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 674 : . - 456,4 іл)феніл)-1-метилциклопропанкарбоксамід 675 М-(2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 5ОО А іл/уфеніл)-3,3,3-трифторпропанамід '

М-(2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 676 : . І 458,4 іл)феніл)уциклопропанкарбоксамід

М-(2-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 677 : . : 484,5 іл)феніл)уциклогексанкарбоксамід

М-(2-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 678 : . : 470,5 іл)феніл)уциклопентанкарбоксамід

М-(2-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 679 : . . 472,5 іл/феніл)-3,3-диметилбутанамід 3,3,3-трифтор-М-(2-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2- 680 : . . : 484,4

БІпіридазин-2-ілуфеніл)пропанамід

М-(2-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 681 : . . 442,4 іл)феніл)уциклопропанкарбоксамід етил 2-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 682 й . 446,4 іл)фенілкарбамат

683 ізопропіл 2-фтор-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- 460 4

БІпіридазин-2-іл)фенілкарбамат " вва З,3-дифтор-М-(2-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- 493 4

БІпіридазин-2-іл)уфеніл)азетидин-1-карбоксамід " 685 1,1-диетил-3-(2-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазої|1,2- 473 5

БІпіридазин-2-іл)феніл)сечовина "

М-(2-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 686 : пк Я . 471,4 іл)феніл)пірролідин-1-карбоксамід

М-(2-етил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 687 : : : 494,5 іл)феніл)уциклогексанкарбоксамід 688 М-(2-етил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 480 5 іл)феніл)уциклопентанкарбоксамід " 689 М-(2-етил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 482 5 іл)/феніл)-2,2-диметилбутанамід "

М-(2-етил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- - . . 522,5 іл)феніл)-3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанамід

М-(2-етил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 691 : : й 482,5 іл)феніл)-3,3-диметилбутанамід 692 М-(2-етил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 4944 іл/уфеніл)-3,3,3-трифторпропанамід ' 693 1,1-диетил-3-(2-етил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо(|1,2- 483 5

БІпіридазин-2-іл)феніл)сечовина "

М-(2-етил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 694 : у. Й 481,5 іл)феніл)пірролідин-1-карбоксамід 695 М-(2-етил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- 503 5 іл/уфеніл)-3,3-дифторазетидин-1-карбоксамід "

М-(2-етил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- - . - 482,5 іл/феніл)-3-метилоксетан-3-карбоксамід 2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- 697 й . 454,3 іл)бензолсульфонамід 698 2-хлор-М-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин- 468 3 2-іл)бензолсульфонамід "

М-трет-бутил-2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- і Я . 510,4

БІпіридазин-2-іл)бензолсульфонамід 2-хлор-М,М-диметил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- 700 - . . 482,4

БІпіридазин-2-іл)бензолсульфонамід 2-хлор-М-етил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин- 701 : . 482,4 2-іл)бензолсульфонамід 2-хлор-М-циклопропіл-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- 702 : й . 494,4

БІпіридазин-2-іл)бензолсульфонамід 703 2-хлор-М,М-диетил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- 50

БІпіридазин-2-іл)бензолсульфонамід "

Біологічна оцінка іп міго

Приклад 704

Кондиціоноване середовище Неддепод отримали трансфекцією клітин 293Н повнорозмірним геном, кодуючим Зопіс Неддепод (п5ПпП) людини, вставленим у вектор експресії ромб, який містить селектуємий маркер неоміцину і експресує заданий білок із С-кінцевою афінною міткою ЕГАС. Після селекції в середовищі, що містить 05418, кондиціоноване середовище з клонів, експресуючих Недадейпод, досліджували на здатність активувати Неддепод- чуттєвий репортер Сі і-люциферази в клітинній лінії Зп ГіднЕ І, отриманій за ліцензією

Університету Джона Хопкінса (Таїраїє ., єї аІ. ЕМНесів ої опсодепіс тиїайопв5 іп Зтооїйепей апа

Раїснеєай сап ре гемегзей Бу сусіоратіпе. Маїшге 406: 1005-1009, 2000).

Клітини СЗНІТОТ1/2 трансфікували вектором експресії рРСММ, що містить повнорозмірну генну послідовність, що кодує рецептор Зтооїйепей людини. Змішані клітини, позначені 10Т11/2/5тоя3, вирощені в селекційному середовищі 5418, реагували на активацію дією 10-2090 кондиціонованого середовища пЗпПй приблизно з 5-10-кратним збільшенням активності лужної фосфатази (АР) у порівнянні з нетрансфікованими первинними клітинами СЗН1І011/2,

виміряним по перетворенню вільної кислоти 4-метилумбелліферил фосфату на флуоресцентний продукт.

Бібліотеку досліджуваних сполук досліджували на здатність блокувати активацію шляху

Неададепод клітин 10Т1/2/5іто3 і репортерних клітин ЗПП ГідНІЇ, активованих ППП і 500 нМ БА (прямого агоніста рецептора 5тооїпепед). Паралельно виміряли життєздатність клітин за допомогою аналізу життєздатності Сеіййег-Віпе?Ф (Рготеда, Медісон, штат Вісконсін). Активні сполуки визначили як сполуки, що інгібують передачу сигналів Неддейпод більш ніж на 5095, без супутньої втрати клітинної життєздатності.

Потім перевірили специфічність сполук відносно скріплення Зтооїйепей за допомогою флуоресцентного аналізу конкурентного скріплення відносно 5-10 нМ СУСГОРАМІМЕ-ВООБІРУ і клітинної лінії 293Н, яка надекспресує ЗтооїїШтепей людини. Для подальшого випробування неспецифічної біологічної активності, сполуки досліджували в репортерному аналізі ТСР/Л СЕ активації УУпіЗа і в конститутивному репортерному аналізі люциферази під дією ЦМВ.

Дані для декількох ілюстративних сполук даного опису перераховані нижче. Їх інгібуюча активність проти активації шляху Неддейпод на клітинах 10Т1/2/5тпт043, виміряна за активністю

АЇ Р, і на репортерних клітинах ЗПП Гідні Ії, виміряна по активності люциферази, представлена нижче в Таблиці 1. У Таблиці 1 ж-- стоїть для значення ІСвхо, яке менше, ніж 0,3 мкМ, ї-к від 0,3 до З МКМ, хз від З до 30 мкМ. ожпння | ШЕ | вв | нем

Мо Прикладу 1011/2/5то3 зЗАп СДН ЇЇ зЗАп СДН ЇЇ активація ПОП активація БАС активація ПОП 961 Г1111ні1111н 1111 43 (такий самий,

80 (такий самий, 37 (такий самий, 218 (такий самий,

ПОП: З ННЯ ПОП ООН КОЛО ООН КОН вв60117117171111я31111101177111н3111001 17111183 1

Додаткові дані для сполук даного винаходу представлені нижче в Таблиці 2. Їх інгібуючі активності проти активації шляху Неддепод представлені як значення ІСво у мкМ на клітинах 10Т1/2/5той3, виміряні за активністю АГ Р, або на репортерних клітинах ЗПП Гідні Ї, виміряні за активністю люциферази (активація ПОП).

Таблиця 2 о ва11111111111111111мо11 11111111 60617С1С нини лиш них: ни 96111111 1711111111ове11711111111в3981 98111112 11111133

ПП 8811111111111111111111113692Ї1111111мосСсС

89111111 Ї71111111100911117117171711102841 нн Сх ПИ ЕТ ЗИ ПОН ЯТІ ни ИН ПИТ ПИ ПОС Ж ПО

11564111 Ї11171717111006717171717171717111002 С вв 11111111мо11177171111111110и31С ни п ПЕ ТУ У ПОТ ПН ни т Я ПТ ННЯ ПОЛ СПИ о 6во111111111111Ї111111111001711111171111111110082 11166611 0527111717111111110064 ни шишшишишсх ти них: ПИ во 111111110225.117111111110059 нини ж нн нини у з в8в111111111111111111мо1 11111111 22951

МО: не визначено.

Біологічна оцінка іп мімо

Приклад 705

Фармакодинамічна модель на шкірі мишей.

Активність декількох сполук даного винаходу як інгібіторів експресії сії визначили, використовуючи протокол, наданий у публікації І исаз еї. а. (Вісогда Меа Спет І ей. 2010, 20(12), 3618-22), наступним чином. Самок мишей МОЮ-Зсій віком 5-8 тижнів поголили з одного боку заднього боку. Через чотири дні після гоління мишей анестезували і видалили шерсть, що знову виросла, за допомогою воскових смужок для видалення волосся. Через 5 днів мишам перорально ввели сполуки або носій. Через б годин після введення дози, тварин вбили, а ділянки шкіри, оброблені віском, посікли і зберігали в розчині ЕМАЇГ агег при 4"С. Зразки шкіри гомогенізували в лізисному буфері; РНК очищали. РНК перетворювали в кКкДНК за допомогою зворотної транскриптази, а потім виконували кількісний аналіз ПЦР у реальному часі. Експресію

СІ1 нормалізували до експресії гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогенази, використовуючи метод калібрувальної кривої. На Фігурах 1 і 2 показано, що сполуки даного винаходу інгібують активацію шляху Неадепоод і, отже, здатні пригнічувати експресію С1ІЇ1.

Приклад 706

Модель ксенотрансплантату РОЗ. Активність сполук даного винаходу відносно інгібування зростання пухлини вимірювали в пиде-моделі ксенотрансплантату РОС-3 карциноми передміхурової залози людини. Сполуки приготували в КМЦ, що містить 0,295 Тмеєеп 80.

Безтимусні миші ВАЇ В/сА були віком п'ять тижнів. Аліквоти суспензії пухлинних клітин РОС-3 імплантували групі мишей, а в наступні дні мишей, тепер уже з пухлинами 60-150 кубічних мм, рандомізували на контрольні групи і групи обробки (п - 6). Сполуки вводили перорально при 50 мг/кг, двічі на день х 21. Об'єм пухлини розрахували по стандартному рівнянню, М - 2 ха х ре, де а і б позначають довжину і ширину, відповідно. Результати представлені на Фігурі З для

Сполуки Прикладу 284.

Описи всіх статей і посилань, згаданих у даній заявці, включаючи патенти, є включеними в цей документ шляхом посилання в повному обсязі.

Слід розуміти, що приклади і варіанти, описані в даному документі, призначені лише для

Зо ілюстративних цілей. Якщо це однозначно не виключається контекстом, то всі варіанти, описані для одного аспекту цього винаходу, можуть комбінуватись з варіантами, описаними для інших аспектів цього винаходу, в будь-якій відповідній комбінації. Фахівцям у даній області зрозуміло, що для цього винаходу можуть бути зроблені різні модифікації і зміни, без відхилення від рамок цього винаходу. Таким чином, передбачається, що цей винахід охоплює модифікації і варіанти цього винаходу, за умови, що вони входять у рамки прикладеної формули винаходу і її еквівалентів. Усі публікації, патенти і патентні заявки, що цитуються в даному документі, включені в цей документ шляхом посилання для всіх цілей.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули А А-В, Кк де д-М ще Кк що Яд / й 7 М І-ї Ко або її фармацевтично прийнятна сіль, причому: В: є піридилом, необов'язково заміщеним в заміщуючому положенні одним або декількома Кв; при тому, що Кз є галогеном, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН», -МН(Сі1-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл)г2, -МН(С1- Свалкіл)-ОН, -МН(С1-Свалкіл)-(Сі-Свалкокси), -Сі-Свалкокси-ОН, -С1-Свалкокси-(Сі-Свалкокси), Сі-Свалкілом, Со-Свалкенілом, Со-Свалкінілом, Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкілом, -(С1- Свегалоалкокси, гідроксі(Сі-Свалкіл), (Сі-Свалкоксі)Сі-Свалкілом, аміно(Сі-Свалкіл), -5(С1- Свалкіл), -СО2Н, -СО(С1-Свалкіл),, -С(О)(С1-Свалкіл), -502(С1-Свалкіл),, -502МН»е, -502МН(С- Свалкіл), -502М(С1-Свалкіл), -СОМ(Н)ОН»о, де Кво є воднем або захисною групою для гідроксигрупи, -«СОМН», -СОМН(С:1-Свалкіл), -СОМ(С1-Свалкіл)г, -МНСО(Сі1-Свалкіл), -«С(-МНМН», -Б(-МНІМН-МН»:, -С(-МОН)МН: або -МНСОСО»(С1-Свалкіл), де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси необов'язково заміщений у заміщуючому атомі вуглецю -СО5(Сі-Св)алкілом або - СОМ(НО во; Ве є воднем, Сі-Свалкілом, Со-Свалкенілом, Со-Свалкінілом, Сі-Свгалоалкілом, Сі-Свалкокси, С1- Свгалоалкокси, Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (Сз- Свциклоалкіл)С1-Свалкілом, (арил)С:-Свалкілом, (гетероарил)С:-Свалкілом, (гетероцикліл)С1- Свалкіл, (арилоксі)С--Свалкілом або (гетероарилоксі)С--Свалкілом, де кожна група алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилова або гетероциклілу необов'язково заміщена в положенні, що заміщається, одним або декількома Ко; причому Ко є галогеном, -СМ, -ОН, -МО», -МН», -МН(С:-Свалкіл), -М(С:і-Свалкіл)», Сі-Свалкілом, Со-Свалкенілом, Со-Свалкінілом, Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкілом, С:і-Свалкокси, /-С1- Севгалоалкокси, гідроксі(Сі-Свалкіл), (Сі-Свалкоксі)Сі--Свалкілом, аміно(Сі-Свалкіл), -СО»Н, - СО(Сі-Свалкіл), -505(Сі-Свалкіл), -СОМН:, -СОМН(С:і-Свалкіл), -СОМ(С:і-Свалкіл)», - СОМ(НО во, -МНСО(С1-Свалкіл)у або -МНОСО»(С:і-Свалкіл), де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси є необов'язково заміщеним у заміщуючому атомі вуглецю одним В'ог, причому Кіог є -СОВ:о4, де Кіоя є -(С1-Св)алкокси, -МНОР во або -МА;7Ві1о, причому Ко є арилом або гетероарилом, кожен з яких необов'язково заміщений замісниками, кількістю до трьох, з галогену, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН», -МН(Сі-Свалкіл), -М(С:-Свалкіл)г, Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкілу, Сі-Свгалоалкокси, гідроксі(Сі-Свалкіл), (С1- Свалкоксі)С1-Свалкілу, аміно(С1-Свалкіл) або -5(С1-Свалкіл); В; є воднем або Сі-Свалкілом, необов'язково з Сі-Слалкоксикарбонілом; Аз є воднем, галогеном, -СМ, -ОН, 5Н, -МО», -МН», -МН(С:-Свалкіл), -М(С:і-Свалкіл)», С1- Свалкілом, Сго-Свалкенілом, Со-Свалкінілом, Сі-Свгалоалкілом, Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкокси, Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (арил)С--Свалкілом або (гетероарил)С:-Свалкілом; А є -М(87)С(О0)-, -ЩА7УС(О)0-,. -С(ОМ(А7)-,. -М(В7)С(О)М(А7)-, -ОС(О)М(А7)-, -5(0)2М(А7)-, -- О5(ОЗ25М(Н7)-, -М(В7)5(О0)2- або -05(0)20-; кожен Ко незалежно є воднем, галогеном, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН», -МН(С1-Свалкіл), -М(С1- Свалкіл)г, Сі-Свалкілом, Сг-Свалкенілом, Сг-Свалкінілом, Сі-Свгалоалкілом, Сі-Свалкокси, Сі1- Севєгалоалкокси, гідроксі(Сі-Свалкіл), (Сі-Свалкоксі)Сі--Свалкілом, аміно(Сі-Свалкіл), /Сз- Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (арил)С/--Свалкілом або (гетероарил)С:-Свалкілом, де кожна група алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклілу необов'язково заміщена в заміщуючому положенні одним або декількома Ро; кожен 7 незалежно є М або СЕвб, за умови, що не більше ніж один 2 ЄМ; і кожен Кє незалежно є воднем, галогеном, -СМ, -ОН, -5Н, -МО», -МН», -МН(С1-Свалкіл), -М(С1- БО Свалкіл)г, Сі-Свалкілом, Сг-Свалкенілом, Сг-Свалкінілом, Сі-Свгалоалкілом, Сі-Свалкокси, Сі1- Севєгалоалкокси, гідроксі(Сі-Свалкіл), (Сі-Свалкоксі)Сі--Свалкілом, аміно(Сі-Свалкіл), /Сз- Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероциклілом, (арил)Сі-Свалкілом або (гетероарил)С:-Свалкілом, де кожна група алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу,

гетероарилу або гетероциклілу необов'язково заміщена в заміщуючому положенні одним або декількома Ро.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що кожен К5 незалежно є воднем, галогеном, -СМ, - ОН, -5Н, -МО», -МН»е, -МН(С:1-Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл)», Сі-Свалкілом, Сг2-Свалкенілом, Сг- Свалкінілом, Сі-Свгалоалкілом, Сі-Свалкокси, Сі-Свєгалоалкокси, Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклілом, де кожна група алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклілу необов'язково заміщена в заміщуючому положенні одним або декількома Ро; причому Ко є галогеном, -СМ, -ОН, -МО», -МН», -МН(С:-Свалкіл), -М(С:і-Свалкіл)г», Сі--Свалкокси, С:і-Свгалоалкілом, Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкокси, -СО2Н, -СО5(Сі1-Свалкіл), -502(С1-Свалкіл), - СОМН», -СОМН(С:-Свалкіл), -СОМ(С1-Свалкіл)», -СОМ(НОН, -МНСО(С:1-Свалкіл) або -МНСОХ(СІ1- Свалкіл).

3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що кожен Ко незалежно є воднем, галогеном, -СМ, - МН», -МН(С:і-Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл)», Сі-Свалкілом, Сі-Свгалоалкілом, С-і-Свалкокси, Сі1- Свгалоалкокси, Сз-Свциклоалкілом або арилом, де кожна група алкілу, циклоалкілу або арилу необов'язково заміщена в заміщуючому положенні одним або декількома Ро.

4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що кожен Ко незалежно є воднем, Сі-Свалкілом, Сз- Свциклоалкілом або арилом, необов'язково заміщеним у положенні, що заміщається, одним або декількома Ро.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 формули: А-В, до д-М ще к КУ Яд Й і в й М 7-7 Кк

6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Н5 є воднем, Сі-Свалкілом, Сз-Свциклоалкілом або арилом, необов'язково заміщеним у заміщуючому положенні одним або декількома галогенами.

7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що КЕ5 є воднем.

8. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що К5 є Сі-Свалкілом.

9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що К5 є метилом.

10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що кожен 2 є СК.

11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що кожен Кеє незалежно є воднем, галогеном, -СМ, Зо -ОН, -МН», -МН(С1-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл)г, Сі--Свалкілом, Сі-Свгалоалкілом, Сі-Свалкокси або Сі-Свгалоалкокси.

12. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що кожен Кеє незалежно є воднем, галогеном або Сі-Свалкілом.

13. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що кожен Кє незалежно є воднем.

14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Вз є воднем, галогеном, -СМ, -ОН, -МН»е, -МН(Сч- Свалкіл), -М(С:і-Свалкіл)г, Сі-Свалкілом, Со-Свалкенілом, Со-Свалкінілом, Сі-Свгалоалкілом, Сч1- Свалкокси, Сі-Свгалоалкокси або Сз-Свциклоалкілом.

15. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що Р»з є воднем, галогеном, -СМ, Сі-Свалкілом, С1- Сегалоалкілом, Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкокси або Сз-Свциклоалкілом.

16. Сполука за п. 15, яка відрізняється тим, що Кз є Сі-Свалкілом, Сі-Свгалоалкілом або Сі- Свгалоалкокси.

17. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що Рз є Сі-Свалкілом або Сі-Свгалоалкілом.

18. Сполука за п. 17, яка відрізняється тим, що Вз є метилом або трифторметилом.

19. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А є -М(А7)С(0)-, -(О)М(А?7)- або -5Х(0)2М(А?)-.

20. Сполука за п. 19, яка відрізняється тим, що А є -М(Н7)С(0)-.

21. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Р»: є воднем, Сі-Свалкілом, Сі-Свгалоалкілом, Сз-Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом, (Сз-Свциклоалкіл)С1-Свалкіл, (арил)С:-Свалкілом, (гетероарил)С:1-Свалкілом, (арилоксі)С1-Свалкілом або (гетероарилоксі)С1-Свалкілом, де кожна група алкілу, циклоалкілу, арилу або гетероарилу необов'язково заміщена в заміщуючому БО положенні одним або декількома Ро.

22. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що Ко є С:і-Свалкілом, Сі-Свгалоалкілом, Сз- Свциклоалкілом, арилом, гетероарилом, (Сз-Свциклоалкіл)С1-Свалкілом, (арил)С1-Свалкілом або (арилоксі)С 1-Свалкілом, де кожна група алкілу, циклоалкілу або арилу необов'язково заміщена в заміщуючому положенні одним або декількома Ко.

23. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що Р» є Сі-Свалкілом або Сі-Свгалоалкілом.

24. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що Ре є Сі-Свалкілом.

25. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що Р» є трет-бутилом.

26. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що -А-В» є -ЩВУС(О)(С1-Свалкіл). Б

27. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що -А-В» є -МНС(О)(трет-бутил).

28. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Нв є галогеном, -СМ, -ОН, -СО2Н, -МН», -МН(С1- Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл)», Сі-Свалкокси, Сі-Свгалоалкокси, С.і-Свалкокси, -С(-МН)МН», - С(-МОН)МН» або С.-Свгалоалкокси.

29. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-28 і фармацевтично прийнятний носій, сольвент, ад'ювант або розріджувач.

30. Спосіб інгібування сигнального шляху Неддепод у зразку, що включає взаємодію зразка з одним або декількома сполуками за будь-яким з пп. 1-28.

31. Спосіб лікування раку, що включає введення суб'єктові, який потребує такого лікування, ефективної кількості однієї або декількох сполук за будь-яким з пп. 1-28.

32. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що раком є базальноклітинна карцинома, рак легенів, рак печінки, медулобластома, меланома, рак молочної залози, рак підшлункової залози або рак передміхурової залози.

33. Спосіб інгібування ангіогенезу, що включає введення суб'єктові, який потребує такого лікування, ефективної кількості однієї або декількох сполук за будь-яким з пп. 1-28.

34. Сполука за п. 1, яка є 2,2-диметил-Ім-(5-(6-(6-метил-2-піридил)імідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл|-2- (трифторметил)феніл|пропанамідом; 2,2-диметил-Ім-(5-(6-(5-метил-2-піридил)імідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл|-2- (трифторметил)феніл|пропанамідом; 2,2-диметил-Ім-(5-(6-(4-метил-2-піридил)імідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл|-2- (трифторметил)феніл|пропанамідом; 2,2-диметил-Ім-(5-(6-(З-метил-2-піридил)імідазо|2,1-Ппіридазин-2-іл|-2- (трифторметил)феніл|пропанамідом; 2,2-диметил-М-(2-метил-5-(6-(2-«(трифторметил)-3-піридиліімідазої(2,1-Ппіридазин-2- Зо іл|Іреніл|пропанамідом; 2,2-диметил-М-(2-метил-5-(6-(4-«трифторметил)-3-піридиліімідазої(2,1-Ппіридазин-2- ілфеніл|Іпропанамідом; М-(5-(6-(піридин-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-«трифторметил)феніл)піваламідом; ІМ-(5-(6-(б6-метоксипіридин-2-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламідом; М-(5-(6-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-«(трифторметил)феніл)піваламідом; М-(5-(6-(5-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-«(трифторметил)феніл)піваламідом; М-(5-(6-(4-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-«(трифторметил)феніл)піваламідом; М-(5-(6-(З-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-«(трифторметил)феніл)піваламідом; М-(5-(6-(піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-«(трифторметил)феніл)піваламідом; М-(5-(6-(піридин-4-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-«трифторметил)феніл)піваламідом; ІМ-(5-(6-(б6-метоксипіридин-3-іл)імідазо(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламідом; М-(5-(6-(6-фторпіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-(трифторметил)феніл)піваламідом; ІМ-(5-(6-(2-метоксипіридин-3-іл)імідазо(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламідом; М-(5-(6-(2-фторпіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-(трифторметил)феніл)піваламідом; М-(5-(6-(3-фторпіридин-4-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-(трифторметил)феніл)піваламідом; М-(5-(6-(2-фторпіридин-3-іл)-7,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламідом; ІМ-(5-(7,8-диметил-6-(піридин-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламідом; ІМ-(5-(6-(2-фторпіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламідом; М-(2-метил-5-(6-(2-метилпіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)феніл)піваламідом; М-(5-(6-(5-хлор-2-фторпіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламідом; ІМ-(5-(6-(2,6-дифторпіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламідом; М-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уфеніл)піваламідом; М-(2-«трифторметил)-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)уфеніл)піваламідом; бо М-(5-(6-(2-метилпіридин-3-іл)імідазо(|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-«(трифторметил)феніл)піваламідом;

М-(2-метил-5-(6-(6-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уфеніл)піваламідом; ІМ-(5-(6-(2-хлорпіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-«трифторметил)феніл)піваламідом; М-(5-(6-(2-морфолінопіридин-з-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламідом;

М-(2-етил-5-(6-(6-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)феніл)піваламідом; М-(2-метил-5-(3-метил-6-(6-«"трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)уфеніл)піваламідом;

М-(5-(6-(2-фтор-4-метилпіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- трифторметил)феніл)піваламідом;

М-(5-(6-(5-амінопіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-«трифторметил)феніл)піваламідом; М-(5-(6-(2-амінопіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-«трифторметил)феніл)піваламідом; М-(2-етил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)феніл)піваламідом; М-(2-метил-5-(3-метил-6-(2-«"трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)уфеніл)піваламідом;

М-(2-метил-5-(6-(4-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уфеніл)піваламідом; ІМ-(5-(6-(2-фторпіридин-4-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламідом; М-(5-(6-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламідом; М-(5-(6-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-«(трифторметил)феніл)піваламідом; ІМ-(5-(6-(З-метоксипіридин-4-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2-

(трифторметил)феніл)піваламідом; М-(5-(6-(4-метилпіридин-3-іл)імідазо(|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-«(трифторметил)феніл)піваламідом; ІМ-(5-(6-(4-метоксипіридин-3-іл)імідазо(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- (трифторметил)феніл)піваламідом; ІМ-(5-(6-(4-хлорпіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-«трифторметил)феніл)піваламідом;

М-(2-метил-5-(6-(3-«(трифторметил)піридин-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уфеніл)піваламідом; М-(5-(6-(6'-хлор-2,3'-біпіридин-5-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламідом; ІМ-(5-(6-(6-амінопіридин-3-іл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламідом; М-(5-(6-(5-метоксипіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламідом; М-(5-(6-(б-гідроксипіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламідом;

Зо М-(5-(6-(5-гідроксипіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламідом; М-(5-(6-(2-гідроксипіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламідом; М-(5-(6-(5-фторпіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламідом; М-(5-(6-(б-хлорпіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламідом; метил 8-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл/феніламіно)-8-

оксооктаноатом; метил 6-(2-метил-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- Бб|Іпіридазин-2-іл)уфеніламіно)- б-оксогексаноатом; М'-гідрокси-М8-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2- іл)/уфеніл)октандіамідом;

8-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уфеніламіно)-8- оксооктановою кислотою; етил-4-(4-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл)-6-«(трифторметил)піридин- 2-ілокси)бутаноатом; етил-4-(5-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл)-6-«(трифторметил)піридин-

2-ілокси)бутаноатом; етил-3-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)уфеніламіно)-3- оксопропаноатом; етил-4-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-ілуфеніламіно)-4- оксобутаноатом;

М'-гідрокси-М5-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2- іл)/феніл)уадипамідом; 2-(4-метил-3-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)феніл)-6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- БІпіридазином; М-(2-метил-5-(6-(4-«трифторметил)піридин-2-іл)імідазо|1,2-р|Іпіридазин-2-іл)уфеніл)піваламідом;

М-(2-метил-5-(6-(5-(трифторметил)піридин-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уфеніл)піваламідом; М-(2-метил-5-(6-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уфеніл)піваламідом; 6-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6б-іл)нікотиновою кислотою; М-(5-(6-(6-(гідроксиметил)піридин-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламідом; 4-метокси-6-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл)нікотиновою кислотою;

етил-2-(4-(2-(4-метил-З3-піваламідофеніл)імидазої|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-ілоксі)зацетатом; етил-2-(5-(2-(4-метил-З-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл)-6-«(трифторметил)піридин- 2-ілоксі)зацетатом;

М-трет-бутил-2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо(1,2-б|піридазин-2- іл)бензамідом; М-(5-(6-(6-ацетамідо-2-метилпіридин-З-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламідом; М-(5-(6-(6-ацетамідопіридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламідом;

М-метил-М-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- іл)уфеніл)піваламідом; метил-2-(М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)уфеніл)піваламідо)ацетатом; метил-7-(М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-

іл)/феніл)піваламідо)гептаноатом; М-(2-метил-5-(6-(5-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уфеніл)піваламідом; 5-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)піколінамідом; 6-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-б-іл)нікотинамідом; 8-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)аміно)-8-

оксооктановою кислотою; М'-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-2-іл)уфеніл)-М8- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)оксі)октандіамідом; ІМ-(5-(6-(6-амінопіридин-2-іл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламідом; М'-гідрокси-М8-(6-(2-(4-метил-3-піваламідофеніл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-б-іл)/піридин-2-

іл)уоктандіамідом; М-(5-(6-(2-ціанопіридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)-2-метилфеніл)піваламідом; 2-ціано-2-метил-М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)/уфеніл)упропанамідом; З-аміно-2,2-диметил-М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-

Зо Б|Іпіридазин-2-іл)уфеніл)/пропанамідом; 3-(3-(2-амінофеніл)аміно)-3-оксопроп-1-ен-1-іл)-М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3- іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)бензамідом; М-(2-амінофеніл)-3-(3-(М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)феніл)усульфамоїл)феніл)акриламідом;

3-(3-(гідроксіаміно)-З-оксопроп-1-ен-1-іл)-М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3- іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)бензамідом; М-гідрокси-3-(3-(М-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)феніл)усульфамоїл)феніл)акриламідом; 2-етил-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)аніліном;

М-(2-етил-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)феніл)-1- метилциклопропанкарбоксамідом; 3,3,3-трифтор-2,2-диметил-М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2- БІпіридазин-2-ілуфеніл)/пропанамідом; М-(4-хлор-2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-

іл)/феніл)піваламідом; (А)-М-(4-хлор-5-(6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламідом; М-(5-(З-хлор-6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)-2- метилфеніл)піваламідом;

М-(2-хлор-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уфеніл)піваламідом; М-(2-циклопропіл-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)уфеніл)піваламідом; М-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уфеніл)піролідин-2- карбоксамідом;

1-трет-бутил-3-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин-2- ілуфеніл)сечовиною; 1-метил-М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)/феніл)піролідин-2-карбоксамідом; 1-етил-М-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-бБ|Іпіридазин-2-

бо іл/уфеніл)піролідин-2-карбоксамідом;

М-(4-фтор-2-метил-5-(6-(2-«"«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)уфеніл)піваламідом; М-(2-хлор-4-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- іл)уфеніл)піваламідом;

1-циклопропіл-3-(2-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- ілуфеніл)сечовиною; М-(2,4-дифтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2- іл)уфеніл)піваламідом; М-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)-1-

метилциклопропанкарбоксамідом;

1-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уфеніл)-3- циклопропілсечовиною; З-(2-хлор-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уфеніл)-1,1- діетилсечовиною;

М-(2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)піролідин-1- карбоксамідом; етил-2-хлор-4-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- іл)фенілкарбаматом; М-(2-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)феніл)піваламідом;

М-(2-хлор-4-фтор-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)-2,2- диметилбутанамідом; М-(2-хлор-4-фтор-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)-3,3,3- трифтор-2,2-диметилпропанамідом; М-(2-хлор-4-фтор-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)-4,4,4-

трифтор-3З-метилбутанамідом; М-(2-хлор-4-фтор-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)-2,2- диметилпентанамідом; М-(2-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин- 2-іл)феніл)піваламідом;

Зо М-(2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)-2,2- диметилбутанамідом; М-(2-хлор-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)-3,3,3-трифтор- 2,2-диметилпропанамідом; М-(2-хлор-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)-4,4,4-трифтор-

З-метилбутанамідом; М-(2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)-2,2- диметилпентанамідом; ізопропіл-2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)фенілкарбаматом;

М-(2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)-3,3- дифторазетидин-1-карбоксамідом; М-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- іл)феніл)циклогексанкарбоксамідом; М-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-

іл/феніл)циклопентанкарбоксамідом; М-(2-хлор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)-3,3- диметилбутанамідом; етил-2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл) фенілкарбаматом;

М-(2-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-в|піридазин-2-ілуфеніл)-1- метилциклопропанкарбоксамідом; М-(2-хлор-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)-3,3,3- трифторпропанамідом; М-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-

іл/феніл)уциклопропанкарбоксамідом; М-(2-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2- іл)феніл)циклогексанкарбоксамідом; М-(2-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2- іл)феніл)уциклопентанкарбоксамідом;

М-(2-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-2-ілуфеніл)-3,3- диметилбутанамідом; 3,3,3-трифтор-М-(2-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)/уфеніл)упропанамідом;

М-(2-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2- іл)феніл)уциклопропанкарбоксамідом; етил-2-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-2-ілуфенілкарбаматом; ізопропіл-2-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)фенілкарбаматом;

З,3-дифтор-М-(2-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)феніл)азетидин-1-карбоксамідом; 1,1-діетил-3-(2-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- ілуфеніл)сечовиною; М-(2-фтор-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уфеніл)піролідин-1-

карбоксамідом; М-(2-етил-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)феніл)циклогексанкарбоксамідом; М-(2-етил-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)феніл)уциклопентанкарбоксамідом;

М-(2-етил-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)-2,2- диметилбутанамідом; М-(2-етил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин-2-іл)феніл)-3,3,3-трифтор- 2,2-диметилпропанамідом; М-(2-етил-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уфеніл)-3,3-

диметилбутанамідом; М-(2-етил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)-3,3,3- трифторпропанамідом; 1,1-діетил-3-(2-етил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- ілуфеніл)сечовиною;

Зо М-(2-етил-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)феніл)піролідин-1- карбоксамідом; М-(2-етил-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уфеніл)-3,3- дифторазетидин-1-карбоксамідом; М-(2-етил-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2-ілуфеніл)-3-

метилоксетан-3-карбоксамідом; 2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-2-іл)убензолсульфонамідом; 2-хлор-М-метил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)бензолсульфонамідом; М-трет-бутил-2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-2-

іл/убензолсульфонамідом; 2-хлор-М,М-диметил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)бензолсульфонамідом; 2-хлор-М-етил-5-(6-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)бензолсульфонамідом;

2-хлор-М-циклопропіл-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)бензолсульфонамідом; 2-хлор-М,М-діетил-5-(6-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)бензолсульфонамідом; або фармацевтично прийнятною сіллю за будь-якою з перерахованих вище сполук.