KR101862599B1 - 데옥시콜산의 정제 방법 - Google Patents
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Abstract
데옥시콜산 및 이것의 중간체를 제조하는 합성 방법, 높은 순도로 합성한 데옥시콜산, 조성물 및 사용 방법이 제공된다. 또한, Δ-9,11-엔, 11-케토 또는 11-히드록시-β-스테로이드로부터 12-케토 또는 12-α-히드록시스테로이드의 합성 방법이 제공된다. 본 발명은 또한 합성 중 제조된 새로운 화합물에 관련된다. 본 발명은 또한 히드로코르티손으로부터 시작하는 데옥시콜산의 합성에 관련된다.
Description
상호 참조
이 출원은 2009년 12월 18일에 제출된 미국 가 특허 출원 번호 61/288,132, 2010년 2월 12일에 제출된 미국 가 특허 출원 번호 61/303,816, 2010년 5월 25일에 제출된 영국 출원 번호 1008726.0 및 2010년 5월 26일에 제출된 미국 가 특허 출원 번호 61/348,686의 이익을 주장하며, 이 출원은 그 전체가 참고로 여기에 포함된다.
본 발명의 분야
본 발명은 데옥시콜산의 합성 및 이것의 염, 그뿐만 아니라 데옥시콜산의 합성에서 유용한 중간체에 관련된다. 한 구체예에서, 본 발명은 히드로코르티손으로부터 시작하는 데옥시콜산 또는 이것의 염의 제조를 위한 합성 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 12-케토 또는 12-α-히드록시 스테로이드와 같은 중간체, 그뿐만 아니라 그것들의 제조를 위한 새로운 방법에 관련된다. 본 발명은 또한 정제된 데옥시콜산 조성물 및 정제 방법을 추가로 제공하며, 여기서 데옥시콜산은 적어도 96%의 순도를 갖는다.
본 분야의 상태
체지방의 신속한 제거는 예로부터 이상적이고, 이러한 결과를 달성하는데 거의 결과가 나타나지 않았지만 많은 물질들이 주장되어 왔다. "메조테라피", 또는 지방의 제거를 위한 주사가능 물질의 사용은 1950년대 이후로 동종요법 및 미용상 주장되어 왔지만 안전성 및 효능 우려 때문에 의료 종사자들 중에서 널리 받아들여지지 않는다. 메조테라피는 본래 유럽에서 국소적 의료 및 미용상 조건의 치료를 위한 화합물의 혼합물을 함유하는 피부 주사의 활용방법으로서 고안되었다. 메조테라피는 전통적으로 고통 경감을 위해 사용되었지만, 그 미용상 적용, 특히 지방 및 셀룰라이트 제거가 최근 미국에서 주목받고 있다. 브라질에서 대중화된 포스파티딜콜린의 주사를 사용하는, 국소 지방 감소를 위해 보고된 치료가 메조테라피와 동의인 것으로 잘못 생각되었다. "지방-용해" 주사로 알려진 그것의 유인에도 불구하고, 이들 미용상 치료의 안전성 및 효능은 낮다. Rotunda, A.M. and M. Kolodney, Dermatologic Surgery 32:, 465-480(2006)("Mesotherapy and Phpsosphadylcholine Injections: Historical Clarification and Review") 참조.
최근 공개된 문헌은 담즙산, 데옥시콜산, 및 이것의 염이 지방 축적부로 생체내 주사되었을 때 지방 제거 특성을 갖는다는 것을 보고한다. WO 2005/117900 및 WO 2005/112942, 그뿐만 아니라 US2005/0261258, US2005/0267080, US2006/127468, 및 US2006/0154906을 참고하며, 모두는 그 전체로 본원에 참고로 포함된다. 지방 조직으로 주사되는 데옥시콜레이트는 세포 용해 메카니즘을 통해 지방 세포를 사멸한다. 지방으로 주사된 데옥시콜레이트는 단백질로의 노출에 의해 신속히 불활성화된 후 신속히 장의 내용물로 되돌아가기 때문에, 그것의 효과는 공간적으로 함유된다. 임상적 안전성을 부여하는 이 감쇠 효과의 결과, 지방 제거 요법은 전형적으로 4-6 시기를 필요로 한다. 수술의 필요성이 없는 이 국소 지방 제거는 병리학적 국소 지방 축적(예를 들어, HIV의 치료에서 의료적 개입에 부수하는 이상지혈증)에 관한 치유적 치료뿐만 아니라, 수술 고유의 부수적 위험이 없는 미용상 지방 제거(예컨대, 지방흡입)에도 유리하다. Rotunda et al., Dermatol. Surgery 30: 1001-1008(2004)("Detergent effects of sodium deoxycolate are a major feature of an injectable phosphatidylcholine formulation used for localized fat dissolution") 및 Rotunda et al., J. Am. Acad. Dermatol.(2005: 973-978)("Lipomas treated with subcutaneous deoxycholate injections")를 참고하며, 모두는 그 전체로 본원에 참고로 포함된다.
게다가, 많은 중요한 스테로이드는 스테로이드의 C-고리 상에 12-α-히드록시-치환체를 갖는다. 이들 화합물은 예로서 데옥시콜산, 콜산, 리토콜산, 등과 같은 담즙산을 포함한다. 지금까지, 이들 화합물은 소 및 양 공급원으로부터 전형적으로 회수되고, 비용 효율적인 근거로 담즙산의 준비된 공급원을 제공하였다. 그러나, 프리온과 같은 병원균은 이들 공급원을 오염시킬 수 있다는 최근 발견으로, 식물 공급원 또는 합성 시작 재료로부터 담즙산의 합성을 위한 선택적인 방법이 더욱 중요해졌다. 예를 들어, 뉴질랜드 동물로부터의 데옥시콜산은 동물이 계속해서 격리되어 있고 달리 관찰가능한 병원체가 부재인한 미국 규제 제도하에서 사람에게 사용하기 위한 담즙산의 공급원이다. 이들 엄중한 조건은 공급된 담즙산의 적합한 포유류 양의 제한을 시행하고, 담즙산은 이들 병원균이 부재할 것이라는 가능성이 있을 수 있다.
동물 기원의 모이어티(moiety)(또는 동물, 특히 포유류에서 작용할 수 있고, 사람 용도에 대하여 사람에게서 해로운 작용을 하는 병원성 모이어티), 및 발열원과 같은 동물 또는 미생물 대사산물, 박테리아 독소를 포함하는 독소와 같은 다른 유해 물질이 부재인 것으로 알려진 데옥시콜산과 같은, 사람에서 의약품으로서 사용하기 위한 적절한 양의 효능이 있는 담즙산에 대한 수요가 존재한다.
게다가, 다른 의도하지 않은 담즙산이 부재인 담즙산 조성물의 제조에 대한 수요가 존재한다. 이 점에서, 데옥시콜산이 공급된 포유류가 콜산으로 오염된다는 것이 알려졌다. 결국, 콜산이 담석의 형성에 필수 성분이라는 것도 더 알려졌다. 따라서, 다른 담즙산의 오염이 일어나지 않는 방법인 데옥시콜산의 제조 방법을 제공하는 계속되는 수요가 존재한다.
지금까지, GB2452358은, 9α-히드록시안드로스트-4-엔-3,17-디온으로 시작하는 데옥시콜산의 합성을 개시한다. 합성에서, 중간체 3α-히드록시-5β-안드로스트-9(11)-엔-17-온이 9α-히드록시안드로스트-4-엔-3,17-디온으로부터 유도되는 것으로서 개시된다. 9α-히드록시안드로스트-4-엔-3,17-디온이 특허에서 개시된 바와 같이 데옥시콜산으로 효과적으로 전환되는 반면, 히드로코르티손으로부터의 데옥시콜산 합성은 히드로코르티손이 널리 이용가능함으로써 구체적인 가치가 있을 것이다.
코르티손 및 히드로코르티손은 데옥시콜산의 12-α-히드록시기보다 각각의 11-케토 또는 11-β-히드록시기를 갖는다. 스테로이드 백본 상에서 11-케토 또는 11-β-히드록시기의 대응하는 12-α-히드록시 또는 12-케토기로의 전환은, 행해진 전환이 입체선택성으로 행해져야 하기 때문에 중요하다. WO 2008/157635는 다양한 반응 도식을 보고하는데, 어떤 경우에서, 3-β-아세톡시-11-케토 스테로이드가, 삼산화크롬이 있는 12-위치에서의 알릴 산화에 의해 상기 스테로이드에서 Δ-9,11-엔 관능성 형성을 통해 3-β-아세톡시-12-α-히드록시스테로이드로 전환된다. 삼산화크롬의 사용은 Δ-9,11-엔-12-옥소 관능성을 보통의 수득률로 얻고, 이 반응으로 발생된 부생성물은 원하는 생성물의 정제에 지장을 준다. 게다가, 삼산화크롬은 높은 독성, 부식성, 및 발암성이 있다. 이것의 주된 예는 6가 크롬으로, 환경적으로 위험하다. 산화 과정에서 삼산화크롬의 사용은 제한되어야 한다.
상기 관점에서, 환경적으로 호환되고, 덜 독성인 산화제를 사용하여 11-β-히드록시/11-케토 스테로이드의 대응하는 Δ-9,11-엔, 12-α-히드록시/12-케토 스테로이드로의 전환을 위한 합성적으로 효율적인 방법을 제공하는 수요가 존재한다.
약학적 등급의 화학물질은 순도를 일관적으로 재현할 수 있는 수준을 요구한다. 일부 구체예에서, 정제 방법은 적어도 95% 순도 또는 적어도 99% 순도를 얻어야한다. 그러나, 적어도 99%로의 정제는 기술적인 도전이다. 예를 들어, 정제 방법에서 사용된 용매는 생성물에 갇힐 수 있어서, 그것의 순도 및 다른 오염물질의 감소는 어떤 정제 방법에 의해 수행될 수 있다.
이 문제는 데옥시콜산 및 이것의 염과 구체적으로 관련되는데, 이 생성물이 원하지 않는 지방 축적부를 제거하는 미용상 용도로 개시되기 때문이다. 예를 들어, 미국 특허 번호 7,622,130이 그 전체로 본원에 참고로 포함된다. 미용상 절차가 전체로 선택할 수 있기 때문에, 더 높은 안정성 표준이 규제 승인에 의해 전형적으로 요구된다.
본 발명은 담즙산 또는 이것의 염의 제조에 유용한 방법 및 조성물, 그뿐만 아니라 제조된 담즙산의 정제 방법을 제공한다.
한 구체예에서, Δ-9,11-엔 스테로이드의 12-위치에서 알릴 산화 중에 사용된 크롬(VI) 산화제의 양을 제거하거나 제한하는 산화 과정이 제공된다. 산화는 환경적으로 호환되는 공-산화제 혼합물을 사용하여 화합물 1, 2, 및 3을 얻고:
여기서 Pg는 히드록실 보호기이고, R은 수소, 히드록실, 또는 -OPg이며, R1은 담즙산의 17-측쇄이고, 담즙산은 콜산, 데옥시콜산, 타우로콜산, 및 글리코콜산으로 구성되는 기로부터 선택되고, 상기 측쇄의 카르복실 관능성은 C1-C6의 알킬기로 선택적으로 에스테르화되고, R2는 수소이고, 또는 R1 및 R2는 거기에 부착된 탄소 원자와 함께 케토기 또는 케토 보호기를 형성하고; 및 각각의 R3, R4 및 R5는 독립적으로 C1-C3의 알킬이다.
선택적으로, 추가 단계에서, 상기 혼합물을 크롬(VI) 산화제로 처리하여 부분적으로 산화된 생성물의 12-위치에서 대응하는 케톤으로 전환한다. 이 방법에서, 사용된 크롬(VI) 산화제의 양은, 유일한 산화제로서 삼산화크롬을 사용했던 미국 가 특허 출원 번호 12/153,446의 실시예 10에 보고된 것보다 상당히 적었다.
따라서, 한 구체예에서, 12-위치에서 Δ-9,11-엔 스테로이드 화합물 4의:
대응하는 12-케토 화합물 3으로의:
알릴 산화를 실행하는 방법이 제공되며, 방법은, 산화 조건에서 알칼리 차아염소산염 및 t-알킬 히드로퍼옥시드를 포함하는 공-산화제 혼합물과 화합물 4를 접촉시키는 단계를 포함하여 화합물 3을 얻고;
여기서 Pg는 히드록실 보호기이고, R은 수소, 히드록실, 또는 -OPg이며, R1은 담즙산의 17-측쇄이고, 담즙산은 콜산, 데옥시콜산, 타우로콜산, 및 글리코콜산으로 구성되는 기로부터 선택되고, 상기 측쇄의 카르복실 관능성은 C1-C6의 알킬기로 선택적으로 에스테르화되고, R2는 수소이고, 또는 R1 및 R2는 거기에 부착된 탄소 원자와 함께 케토기 또는 케토 보호기를 형성한다.
다른 구체예에서, 상기 공-산화제 혼합물과 화합물 4의 산화는 하기 화합물을 얻고:
여기서 Pg는 히드록실 보호기이고, R은 수소, 히드록실, 또는 -OPg이며, R1은 담즙산의 17-측쇄이고, 담즙산은 콜산, 데옥시콜산, 타우로콜산, 및 글리코콜산으로 구성되는 기로부터 선택되고, 상기 측쇄의 카르복실 관능성은 C1-C6의 알킬기로 선택적으로 에스테르화되고, R2는 수소이고, 또는 R1 및 R2는 거기에 부착된 탄소 원자와 함께 케토기 또는 케토 보호기를 형성하고; 및 각각의 R3, R4 및 R5는 독립적으로 C1-C3의 알킬이다.
선택적으로 제공된 혼합물을 약간 과잉의 크롬 산화제로 처리할 수 있어, 화합물 2 및 선택적으로 화합물 1의 화합물 3으로의 전환을 제공하고, 따라서 화합물 3의 전체 수득률을 개선한다. 따라서, 이 구체예에서, 12-위치에서 Δ-9,11-엔 스테로이드 화합물 4의:
대응하는 12-케토 화합물 3으로의:
알릴 산화를 실행하는 방법이 제공되며, 방법은, 산화 조건에서 알칼리 차아염소산염 및 t-알킬 히드로퍼옥시드를 포함하는 공-산화제 혼합물과 화합물 4를 접촉시켜 화합물 1, 2, 및 3의 혼합물을 얻고; 및
효과적인 양의 크롬(VI) 산화제와 상기 혼합물의 추가 산화를 포함하여 화합물 3을 얻고, 여기서 Pg는 히드록실 보호기이고, R은 수소, 히드록실, 또는 -OPg이며, R1은 담즙산의 17-측쇄이고, 담즙산은 콜산, 데옥시콜산, 타우로콜산, 및 글리코콜산으로 구성되는 기로부터 선택되고, 상기 측쇄의 카르복실 관능성은 C1-C6의 알킬기로 선택적으로 에스테르화되고, R2는 수소이고, 또는 R1 및 R2는 거기에 부착된 탄소 원자와 함께 케토기 또는 케토 보호기를 형성한다.
하나의 선택적인 구체예에서, 화합물 1, 2 및 3의 혼합물을 수소화 조건에서 반응시켜 Δ-9,11-엔을 수소화한 후, 크롬(VI) 산화제로 산화한다.
상기 선택적인 수소화가 발생한 후 크롬(VI)으로 산화할 때, 식 5 및 6의 새로운 중간체가 제공되며:
여기서 Pg, R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 언급한 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 수소화는 산화 단계(들)가(이) 완료된 후에 발생한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 Δ-9,11-엔-12-케토 화합물 7의:
대응하는 Δ-9,11-엔 화합물 8로부터의:
제조 방법을 제공하며, 여기서 Pg는 히드록실 보호기이고, R은 수소, 히드록실, 또는 -OPg이며, R1은 담즙산의 17-측쇄이고, 담즙산은 콜산, 데옥시콜산, 타우로콜산, 및 글리코콜산으로 구성되는 기로부터 선택되고, 상기 측쇄의 카르복실 관능성은 C1-C6의 알킬기로 선택적으로 에스테르화되고, R2는 수소이고, 또는 R1 및 R2는 거기에 부착된 탄소 원자와 함께 케토기 또는 케토 보호기를 형성하며;
여기서 상기 방법을 포함하며:
공-산화제의 존재하에 식(R3)(R4)(R5)C-0-OH를 갖는 t-알킬히드로퍼옥시드와의 화합물 8의 12-위치에서 반응에 의해 알릴 산화를 실행하며, 여기서 각각의 R3, R4, 및 R5는 독립적으로 C1-C3의 알킬이고, 화합물 9, 10, 및 7의 혼합물을 처음에 얻고:
그 다음에 선택적으로, 화합물 11b를 크롬(VI) 산화제로 더 산화시켜 Δ-9,11-엔-12-온 화합물 7을 얻는다.
하나의 선택적인 구체예에서, 화합물 9, 10, 및 7의 혼합물을 수소화 조건에서 반응시켜 Δ-9,11-엔을 수소화한 후, 크롬(VI) 산화제로 산화한다.
상기 선택적인 수소화가 발생한 후 크롬(VI)으로 산화할 때, 식 11a 및 11b의 새로운 중간체가 제공되며:
여기서 Pg, R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 언급한 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 11-β-히드록시스테로이드의 대응하는 12-케토스테로이드로의 전환하는 방법을 제공하며, 상기 방법은,
a) 적합하게 보호된 11-β-히드록시스테로이드를 선택하는 단계;
b) 11-β-히드록시스테로이드를 탈수하여 상기 스테로이드에서 Δ-9,11-엔 관능성을 제공하는 단계;
c) 공-산화제 존재하에 t-알킬히드로퍼옥시드와 상기 b)의 스테로이드 생성물을 반응시킴으로써 12-위치에서 알릴 산화를 실행하는 단계; 및
d) Δ-9,11-엔 관능성을 수소화하여 9-α-히드로-11-디히드로-12-케토스테로이드를 얻는 단계; 및
e) 선택적으로 상기 d)에서 생성된 9-α-히드로-11-디히드로-12-케토스테로이드의 12-케토 관능성을 환원제의 효과적인 양으로 환원시켜 9-α-히드로-11-디히드로-12-α-히드록시스테로이드를 얻는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화합물 12의 제조 방법을,
탈수 조건에서 화합물 13을 접촉시키는 단계를 포함하여, 여기서 Pg는 히드록실 보호기:
화합물 12를 얻는 방법으로 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화합물 14의 제조 방법을,
a) 히드로코르티손을:
수소화 조건에서 수소의 적어도 1 몰당량과 접촉시켜 4,5-디히드로히드로코르티손 - 화합물 15를 얻는 단계:
b) 화합물 15를, 카보닐기를 알코올기로 환원시키는 조건에서 환원제의 적어도 2 당량과 접촉시켜, 화합물 16을 얻는 단계:
c) 산화 조건에서 인접한 알코올 산화제와 화합물 16을 접촉시켜 화합물 17을 얻는 단계:
d) 선택적으로 화합물 17의 3-히드록실기를 보호하여 식 13의 화합물을 얻는 단계:
여기서 Pg는 히드록실 보호기;
e) 탈수 조건에서 식 13의 화합물을 접촉하여 식 12의 화합물을 얻는 단계;
f) 및 히드록실 보호기를 제거하여 화합물 14를 얻는 단계로 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 식 18의 화합물 제조 방법을 제공하고:
상기 방법은,
a) 히드로코르티손을:
수소화 조건에서 수소의 적어도 1 몰당량과 접촉시켜 4,5-디히드로히드로코르티손 - 화합물 15를 얻는 단계:
b) 화합물 15를, 카보닐기를 알코올기로 환원시키는 조건에서 환원제의 적어도 2 당량과 접촉시켜, 화합물 16을 얻는 단계:
c) 산화 조건에서 인접한 알코올 산화제와 화합물 16을 접촉시켜 화합물 17을 얻는 단계:
d) 선택적으로 화합물 17의 3-히드록실기를 보호하여 식 13의 화합물을 얻는 단계:
여기서 Pg는 히드록실 보호기;
e) 탈수 조건에서 식 13의 화합물을 접촉하여 식 12의 화합물을 얻는 단계; 및
f) 올레핀 형성 조건에서 화합물 12를 전환하여 화합물 18을 형성하는 단계를 포함한다;
다른 구체예에서, 본 발명은 데옥시콜산 또는 이것의 염의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은,
a) 상기 절차에 따라 화합물 18을 얻는 단계;
b) 화합물 18을 알킬프로피올레이트 CH≡CC(O)OR' 또는 알킬 아크릴레이트 CH2=CHC(O)OR'와 반응시켜, 여기서 R'은 루이스산 존재하의 알킬이며, 화합물 19를 형성하는 단계, 여기서 점선 
은 단일 또는 이중결합;
h) 수소화 조건에서 식 19의 화합물을 H2와 반응시켜 화합물 20을 형성하는 단계:
i) 화합물 20을 산화제와 반응시켜 화합물 21을 얻는 단계:
j) 수소화 조건에서 화합물 21을 H2와 반응시켜 화합물 22를 얻는 단계:
k) 화합물 22를 환원제와 반응시켜 화합물 23을 얻는 단계:
l) 탈보호 및 가수분해 조건에서 화합물 23을 접촉하여 데옥시콜산 또는 이것의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화합물 24의 제조 방법을 제공하고,
상기 방법은,
a) 화합물 25를:
고압에서 유지된 고압멸균기에서 아세톤, 이소프로판올, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 및 테트라히드로푸란으로 구성되는 기로부터 선택되는 용매에서 탄소 상에 50% 젖은(안정성을 위해 물이 있는) Pd의 적어도 8 wt% 및 수소를 포함하는 수소화 조건에서 접촉하여 화합물 26을 얻는 단계:
b) 화합물 26을 조건에서 황산의 존재 하에 탈수시켜, 물이 제거되고 화합물 27을 얻는 단계:
c) -40oC 내지 -45oC의 온도를 포함하는 선택적인 환원 조건에서 화합물 27을 과잉의 리튬 트리-t-부톡시알루미늄 수소화물과 접촉시켜 화합물 28을 얻는 단계:
d) 위티그(Wittig) 반응 조건에서 화합물 28을 과잉의 에틸트리아릴포스포늄 할로겐화물과 접촉시켜 화합물 29를 얻는 단계:
e) 과잉의 무수 아세트산무수물을 포함하는 아세틸화 조건에서 화합물 29의 3-α-히드록시기를 보호하여 화합물 30을 얻는 단계:
f) 알킬화 조건에서 과잉의 C1-C2 염화알킬알루미늄의 존재 하에 화합물 30을 과잉의 메틸 아크릴레이트와 접촉시켜 화합물 31을 형성하는 단계:
g) 고압에서 유지된 고압멸균기를 포함하는 수소화 조건에서 화합물 31을 비활성 용매에서 탄소 상에 건조 팔라듐 및 백금으로부터 선택되는 수소화 촉매 및 수소와 접촉시켜 화합물 32를 얻는 단계;
h) 산화 조건에서 제 1 산화제로서 과잉의 C4-C6의 t-알킬 히드로퍼옥시드 및 공-산화제로서 과잉의 NaOCl을 포함하는 공-산화 조건에서 비활성 용매에 용해된 화합물 32를 접촉시킨 뒤, 선택적으로 약간 과잉의 피리디늄 클로로크로메이트와 더 산화하여 화합물 24를 얻는 단계를 포함하며:
여기서 화합물은 메탄올로 세척한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 데옥시콜산 또는 이것의 염의 제조 방법이 제공되고, 방법은,
a) 화합물 24를
고압에서 유지된 고압멸균기에서 수소 및 탄소 상의 Pd를 포함하는 수소화 조건에서 수소 및 Pd/C와 접촉시킨 뒤 선택적으로 산화 조건에서 피리디늄 클로로크로메이트와 수소화 중에 형성된 12-히드록실기의 어떤 것을 산화하여 화합물 33을 얻는 단계;
b) 환원 조건에서 화합물 33을 리튬 트리-t-알콕시알루미늄 수소화물과 반응시켜 화합물 34를 얻는 단계:
c) 탈보호 및 가수분해 조건으로 화합물 34를 노출시켜 데옥시콜산 또는 이것의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화합물 26의 제조 방법을,
화합물 25를:
N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 이소프로판올, 아세트산에틸 및 최대 5% 물을 포함하는 수성 아세톤으로 구성되는 기로부터 선택되는 용매를 사용하여 수소 및 10% Pd/C를 포함하는 수소화 조건에서 접촉시킴으로써 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 96% 이상의 순도를 갖는 데옥시콜산(DCA), 또는 이것의 염의 제조 방법을 제공하고, 방법은,
(a) 조건에서 약 95% 이하의 순도를 갖는 DCA를 디클로로메탄을 포함하는 용매와 접촉시켜 DCA 용액을 형성하는 단계;
(b) 단계(a)로부터 얻어진 DCA 용액에서 DCA를 결정화하여 결정성 DCA를 함유하는 용액을 얻는 단계;
(c) 96% 이상의 순도를 갖는 결정성 DCA를 회수하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 96% 이상의 순도를 갖는 데옥시콜산(DCA)의 제조 방법을 제공하며, 방법은,
(a) 조건에서 디클로로메탄 및 메탄올을 포함하는 용매와 약 95% 이하의 순도를 갖는 DCA를 접촉시켜 DCA 용액을 형성하는 단계;
(b) 단계(1)로부터 얻어진 DCA 용액에서 DCA를 결정화하여 결정성 DCA를 함유하는 용액을 얻는 단계;
(c) 결정성 DCA를 회수하고 충분한 양의 디클로로메탄을 제거하여 회수된 결정성 DCA를 96% 이상의 순도로 얻는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 합성 데옥시콜산(DCA) 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염의 합성을 제공하며, 합성 DCA 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 99%의 순도를 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 적어도 99% 순도 갖는 DCA 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 국부 지방의 비수술 제거를 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 본질적으로 적어도 99% 순도 갖는 DCA 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염으로 구성되고, DCA는 본질적으로 상기 조성물의 유일한 지방 제거 성분이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 DCA 및 용매를 포함하는 조성물을 제공하며, 용매는 메탄올 유무에서 디클로로메탄을 포함하고, 용매:DCA의 농도는 40:1 내지 약 10:1이다.
도 1은 500 MHz 기구를 사용한 화합물 9의 프로톤 NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 2는 125 MHz 기구를 사용한 화합물 9의 13C NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 3은 화합물 9의 질량 스펙트럼을 제공한다.
도 2는 125 MHz 기구를 사용한 화합물 9의 13C NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 3은 화합물 9의 질량 스펙트럼을 제공한다.
본 개시에 걸쳐서, 여러 문헌, 특허 및 공개된 특허 명세서는 인용 확인에 의해 참조된다. 이들 문헌, 특허 및 공개된 특허 명세서의 개시는 본 개시에 참조로 포함되어 본 발명이 속하는 기술분야의 상태를 보다 완전히 설명한다.
본원에 사용된 특정 용어는 하기 정의된 의미를 갖는다. 명세서 및 청구범위에 사용된 단수 형태 "하나" "하나의" 및 "그"는 내용에서 달리 명백히 나타내지 않는 한 단수 및 복수 언급을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 예시에서 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 하기 명세서 및 첨부한 청구범위에서 설명한 수치 파라미터는 근사치이다. 각 수치 파라미터는 보고된 중요한 숫자의 수를 고려하여 통상의 라운딩 기법을 적용함으로써 적어도 해석된다.
본원에 사용된, 용어 "포함하기"는 화합물 및 방법이 재인용한 원소를 포함하나, 다른 것을 배제하지않는 것을 의미하도록 의도된다. 조성물 및 방법을 정의하도록 사용할 때의 "본질적으로 구성하기"는, 화합물 또는 방법에 어떤 본질적인 중요성의 다른 원소를 배제하는 것을 의미할 것이다. "구성하기"는 청구된 화합물 및 실질적인 방법 단계를 위한 다른 재료의 자취 원소 이상을 배제하는 것을 의미할 것이다. 각각의 이들 전환 용어로 한정된 구체예는 본 발명 범위 내에 있다. 따라서, 방법 및 화합물은 추가 단계 및 성분(포함하는) 를 포함하고, 또는 선택적으로 비중요성(본질적으로 구성되는)의 추가 단계 및 화합물을 포함하고, 또는 선택적으로, 언급된 방법 단계 또는 화합물(구성되는) 만을 의도하는 것을 의미할 것이다.
용어 "알킬"은 탄소 원자가 1개 내지 10개, 바람직하게는 1개 내지 6개인 1가 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 용어 "낮은 알킬"은 탄소원자가 1개 내지 6개 또는 1개 내지 4개인 알킬을 의미한다. 이 용어는 예로서 메틸(CH3-), 에틸(CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸((CH3)2CHCH2-), sec-부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2-) 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-)과 같은 선형 및 분기형 탄화수소기를 포함한다.
용어 "t-알킬" 또는 "tert-알킬"은 식 R1R2R3C-의 3차 알킬기를 의미하고, 각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 탄소원자가 1개 내지 3개 및 전부 10개인 알킬이다. 이들 기는 바람직하게 탄소원자가 4개 내지 6개를 넘지않는다.
용어 "산화제"는 산화-환원 반응에서 전자를 받을 수 있는 시약을 의미한다. 이 방식으로, 산소가 분자에 부가될 수 있고, 또는 수소가 분자로부터 제거될 수 있다. 산화제는 예로 단지 Jones 시약, tert-부틸 히드로퍼옥시드, 차아염소산나트륨, 피리디늄 클로로크로메이트 및 Cr03을 포함한다. 한 실시예에서, 산화제는 인접한(1,2) 알코올에 특정하고, 과옥소산염 화합물을 포함한다. 이들 산화제가 때때로 "인접한 알코올 산화제"로 언급된다.
용어 "크롬 산화제"는 산화가 일어날 수 있는 크롬VI 화합물을 의미한다. 한 구체예에서, 크롬 산화제는 1차 알코올을 알데히드로 및 2차 알코올을 케톤으로 산화시킬 수 있다. 이들 선택적인 크롬 산화제는 전형적으로 피리딘 같은 염기와 복합체를 형성한다. 한 구체적으로 바람직한 크롬 산화제는 피리디늄 클로로크로메이트이다. 다른 구체예에서, 크롬 산화제는 메틸렌기 알파를 비닐 불포화로 산화시킬 수 있어 알릴 케톤을 형성시킨다. 그 구체예에서, 바람직한 크롬 산화제는 t-부틸 히드로퍼옥시드(TBHP)와 같은 t-알킬 히드로퍼옥시드 및 NaOCl의 공-산화제 혼합물 및 삼산화크롬을 포함한다.
용어 "히드록시 보호기"는 화합물의 히드록시(-OH)기를 보호하고, 적합한 탈보호 조건에서 히드록시기를 방출할 수 있는 기를 의미한다. 보통 이들 기는, 벤질 및 메톡시메틸 등과 같은 히드록시기의 산소원자를 갖는 에테르를 형성하는 기, 아세틸, 벤조일과 같은 아실(히드록시기의 산소 원자를 갖는 헤스테르를 형성함)을 포함한다. 히드록시 보호기는 유기합성 분야에 잘 알려져 있다.
용어 "제거 조건"은 H20, HC1, 또는 HBr과 같은 작은 분자가 히드록실, 클로로, 또는 브로모기 등을 포함하는 화합물로부터 없어져 알켄일기를 포함하는 대응하는 화합물을 형성하는 반응 조건을 의미한다. 한 실시예에서, 제거 조건은 탈수 조건을 포함하며, 히드록실기 및 인접한 수소 원자가 제거되어 비닐기("엔")를 형성한다. 탈수 조건은 히드록실기를 클로로, 브로모, 토실, 메실,-OS(O)Cl과 같은 이탈기로 전환하는 단계를 포함한다.
용어 "Ac"는 식 CH3C(O)-를 갖는 아세틸 기를 의미한다.
용어 "케토"는(>C=O)기를 의미한다.
용어 "케토 보호기"는 화합물의 케토기를 보호하고 적합한 탈보호 조건에서 케토기 방출할 수 있는 기를 의미한다. 보통 이들 기는 캐탈 및 아실랄을 포함한다. 케토 보호기는 유기합성 분야에 잘 알려져 있다.
적합한 히드록시 또는 케토 보호기 및 다른 보호기가 사용될 수 있고, 그것들의 제거를 위한 조건은 책 Protective groups in organic synthesis, 3 ed., T. W. Greene and P. G. M. Wuts, eds., John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., U.S.A., 1999에 기재된 바와 같고, 당업자에 잘 알려져 있을 것이며, 그 전체로 본원에 참고로 포함된다.
용어 "캐탈"은 분자에서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 -OR22를 갖는 기를 의미하고, R22는 고리 구조를 형성하도록 부착된 2개의 산소 원자 및 탄소 원자와 함께 알킬기 또는 2개의 R22기를 나타낸다. 2개의 -OR기는 동일하거나 다를 수 있다.
용어 "아실랄"은 분자에서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 -0(C=O)R23을 갖는 기를 의미한다, R23은 고리 구조를 형성하도록 부착된 2개의 -0(C=O)-기 및 탄소 원자와 함께 알킬기 또는 2개의 R23기를 나타낸다. 2개의 -0(C=O)R23기는 동일하거나 다를 수 있다.
용어 "환원제"는 산화-환원 반응에서 전자를 공여할 수 있는 시약을 의미하며, 수소를 분자에 부가하게 한다. 적합한 환원제는 리튬 알루미늄 수소화물, 수소화 붕소 나트륨, 소듐 시아노보로하이드리드 등을 포함한다.
용어 "아세틸화 시약"은 분자의 알코올 모이어티에 아세틸(Ac)기 CH3C(O)-를 부가할 수 있는 시약을 의미한다.
용어 "산"은 H+를 공여할 수 있는 시약을 의미한다.
용어 "루이스 산"은 전자쌍 수용체를 의미한다. 루이스산은 알킬 알루미늄 할로겐화물과 같은 유기금속 시약을 포함한다(예컨대 Et2AlCl 및 MeAlCl2).
용어 "수소화 조건"은 하나 이상의 이중 결합을 건너서 H2를 내놓는 적합한 조건 및 촉매를 의미한다. 수소화 촉매는 Pd/C 및 PtO2와 같은 백금 족 금속(백금, 팔라듐, 로듐, 및 루테늄)에 기초한 것들을 포함한다.
용어 "올레핀화 시약"은 케톤과 반응하여 대응하는 올레핀을 형성하는 시약을 의미한다. 용어 "올레핀 형성 조건"은 이러한 변형을 수행하기 위한 적합한 조건을 의미한다. 이러한 시약의 예는 위티그 시약 및 위티그 올레핀화 조건을 포함한다.
용어 "환류 조건"은 액체 끓음, 및 끓는 액체의 증기가 농축되고 액체 아래로 되돌아 가동되는 조건을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 데옥시콜산의 약학적으로 허용되는 염을 의미하며, 염은 본 분야에 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도되고, 예로 단지 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 및 테트라알킬암모늄을 포함한다.
본원에 사용된 스테로이드 골격의 넘버링은 일반적 관습을 따른다:
달리 명시되지 않는 한, 골격은 단지 탄소 원자의 위치를 나타내는 것으로 이해된다. 2개의 인접한 탄소 원자 사이의 하나 이상의 결합이 이중 결합일 수 있고, 선택적으로 하나 이상의 탄소 원자가 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "Δ-9,11-엔 스테로이드" 또는 "Δ-9,11-엔 화합물"은 탄소 원자 9 및 11-위치 사이에 이중 결합을 갖는 스테로이드 화합물을 의미하며, 다음의 골격을 나타낸다:
본원에 사용된 용어 "11-β-히드록시 스테로이드" 또는 "11-β-히드록시 화합물"은 탄소 원자 11-위치에서 히드록시 치환체를 갖는 스테로이드 화합물을 의미하며, 다음의 골격을 나타낸다:
용어 "11-케토 스테로이드" 또는 "11-케토 화합물"은 탄소 원자 11-위치에서 케토 치환체를 갖는 스테로이드 화합물을 의미하며, 다음의 골격을 나타낸다:
용어 "12-케토 스테로이드" 또는 "12-케토 화합물"은 탄소 원자 12-위치에서 케토 치환체를 갖는 스테로이드 화합물을 의미하며, 다음의 골격을 나타낸다:
본원에 사용된 용어 "12-α-히드록시 스테로이드" 또는 "12-α-히드록시 화합물"은 탄소 원자 12-위치에서 히드록시 치환체를 갖는 스테로이드 화합물을 의미하며, 다음의 골격을 나타낸다:
용어 "담즙산의 17-측쇄"는 탄소 원자 17-위치에서의 치환체를 의미한다.
합성 방법
A. 히드로코르티손으로부터 DCA의 합성
한 구체예에서, 본 발명은 화합물 14인 데옥시콜산(DCA), 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염을 합성하기 위한 중간체의 합성을 제공한다.
도식 1. 히드로코르티손으로부터 3α -히드록시- 5β - 안드로스트 -9(11)-엔-17-온(14)의 합성
여기서 Pg는 보호기이다.
이 방법은 화합물 13(하기 기재된 합성)의 노출을 포함한다:
여기서 Pg는 히드록실 보호기이며, 탈수하는 조건으로 화합물 12를 얻고,
히드록실 보호기를 제거한다.
일부 구체예에서, Pg는 -C(O)R1이며, R1은 낮은 알킬이다. 일부 구체예에서, Pg는 -C(O)CH3이다.
한 구체예에서, 탈수 조건은 식 13 화합물의 히드록실기가 -L로 전환하는 것을 포함하며, -L은 -OS(O)Cl,-OSO2R2(R2는 낮은 알킬 또는 페닐 또는 알킬로 치환된 페닐, 예를 들어,-CH3 또는-C6H5CH3), 또는 -OPX2(X는 브로모 또는 OR, R은 낮은 알킬)와 같은 이탈기이다. 일부 구체예에서, 탈수 조건은 염화티오닐 및 피리딘을 포함한다.
일부 구체예에서, 선택적으로 화합물 13은 화합물 17의 3-히드록실기를 보호하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
한 구체예에서, 보호기 Pg는 -C(O)-낮은 알킬이며, 예를 들어 -C(O)CH3이다. 일부 구체예에서, 화합물 17은 아실화 조건으로 노출되어 35를 형성하며, 트리에틸아민(Et3N), 피리딘, 및/또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기 및 아세트산무수물을 갖는 17의 처리에 의한 것과 같다.
일부 구체예에서, 화합물 17은 산화 조건에서 화합물 16을 인접한 알코올 산화제와 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
일부 구체예에서, 인접한 알코올 산화제는 테트라아세트산 납(Pb(OAc)4) 또는 과옥소산나트륨(NaI04)이다.
일부 구체예에서, 화합물 16은 조건에서 화합물 15를 환원제의 적어도 2 당량과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되고,
카보닐기는 알코올기로 환원된다.
일부 구체예에서, 환원제는 수소화 붕소 나트륨, 수소화 시아노붕소 나트륨, 수소화 알루미늄 리튬 등을 포함한다.
일부 구체예에서, 화합물 15는 수소화 조건에서 수소의 적어도 1 몰당량과 히드로코르티손을 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
일부 구체예에서, 수소화 조건은 촉매로서 Pd/C를 포함한다. 일부 구체예에서, 수소화 조건은 용매로서 DMF를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 12의 제조 방법은,
a) 히드로코르티손을:
수소화 조건에서 수소의 적어도 1 몰당량과 접촉하여 4,5-β-디히드로히드로코르티손 - 화합물 15를 얻는 단계:
b) 화합물 15를, 카보닐기를 알코올기로 환원시키는 조건에서 환원제의 적어도 2 당량과 접촉시켜, 화합물 16을 얻는 단계:
c) 산화 조건에서 인접한 알코올 산화제와 화합물 16을 접촉시켜 화합물 17을 얻는 단계:
d) 선택적으로 화합물 17의 3-히드록실기를 보호하여 화합물 13을 얻는 단계:
여기서 Pg는 히드록실 보호기;
e) 탈수하는 조건으로 화합물 13을 대상화하여 화합물 12를 얻는 단계를 포함한다:
다른 측면에서, 본 발명은 탈보호 조건으로 화합물 12를 노출하는 것을 포함하는 화합물 28의 제조 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, Pg는 -C(O) 낮은 알킬이고, 탈보호 조건은 가수분해 조건을 포함한다. 일부 구체예에서, 가수분해 조건은 알칼리성 금속 히드록시드 또는 알칼리성 금속 알콕시드 및 물을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 DCA 또는 이것의 염의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은,
a-e) 상기 기재된 바와 같이 화합물 12를 제조하는 단계
f) 올레핀 형성 조건에서 화합물 12를 전환하여 화합물 18을 형성하는 단계
g) 화합물 18을 알킬프로피올레이트 CH≡CC(O)OR 또는 알킬 아크릴레이트 CH2=CHC(O)OR과 반응하고, R은 루이스산 존재 하에서 알킬이며, 화합물 19를 형성하는 단계, 여기서 점선 
은 단일 또는 이중결합
h) 수소화 조건에서 식 19의 화합물을 H2와 반응시켜 화합물 20을 형성하는 단계
i) 화합물 20을 산화제와 반응시켜 화합물 21을 형성하는 단계
j) 수소화 조건에서 화합물 21을 H2와 반응시켜 화합물 22를 형성하는 단계
k) 화합물 22를 환원제와 반응시켜 화합물 23을 형성하는 단계
l) 탈보호 및 가수분해 조건으로 화합물 23을 노출시켜 데옥시콜산 또는 이것의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 단계 a)의 수소화 조건은 Pd/C 촉매를 포함한다. 일부 구체예에서, 수소화 조건은 용매로서 용매 DMF를 포함한다.
한 구체예에서, 단계 b)의 환원제는 NaBH4이다.
한 구체예에서, 단계 c)의 인접한 알코올 산화제는 NaIO4이다.
한 구체예에서, 식 13-23 화합물의 보호기 Pg는 -C(O)-낮은 알킬, 예를 들어,-C(O)CH3이다. 일부 구체예에서, 화합물 17은 아실화 조건으로 노출되어 35를 형성하며, Et3N, 피리딘, 및/또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기 및 아세트산무수물을 갖는 17의 처리에 의한 것과 같다.
한 구체예에서, 단계 e)의 탈수 조건은 식 13 화합물의 히드록실기가 -L로 전환하는 것을 포함하며, -L은 -OS(O)Cl,-OSO2R2(R2는 낮은 알킬 또는 페닐 또는 알킬로 치환된 페닐, 예를 들어,-CH3 또는-C6H5CH3), 또는 -OPX2(X는 브로모 또는 OR, R은 낮은 알킬)와 같은 이탈기이다. 일부 구체예에서, 탈수 조건은 염화티오닐 및 피리딘을 포함한다.
한 구체예에서, 단계 f)의 올레핀 형성 조건은 Ph3PCH2CH3 +Br-과 같은 위티그 물질을 포함한다.
한 구체예에서, 단계 g)의 루이스산은 EtAlCl2이다.
한 구체예에서, 단계 g)의 알킬프로피올레이트는 메틸프로피올레이트이다.
한 구체예에서, 단계 g)의 알킬 아크릴레이트는 메틸아크릴레이트이다.
한 구체예에서, 단계 h)의 수소화 조건은 PtO2 또는 Pd/C 촉매를 포함한다.
한 구체예에서, 단계 i)의 산화제는 CrO3이다.
한 구체예에서, 단계 i)의 산화제는 tert-부틸 히드로퍼옥시드를 포함한다. 한 구체예에서, 단계 i)의 산화제는 낮은 온도(예를 들어 약 0-5oC)에서 과잉의 tert-부틸 히드로퍼옥시드(예를 들어 약 35 당량) 및 과잉의 차아염소산나트륨(예를 들어 약 7 당량)을 포함한다. 다른 구체예에서, 단계 i)의 산화제는 디클로로메탄(DCM)에서 팔라듐 시약(예를 들어 Pd/C), 과잉의 tert-부틸 히드로퍼옥시드(예를 들어 약 5 당량) 및 탄산칼륨을 포함한다.
한 구체예에서, 단계 j)의 수소화 조건은 Pd/C 촉매를 포함한다.
한 구체예에서, 단계 k)의 환원제는 LiAl(OtBu)3H이다.
한 구체예에서, 단계 l)의 탈보호 및 가수분해 조건은, Pg가 -C(O)CH3일 때, 화합물 38이 알칼리 금속 히드록시드, 알칼리 금속 알콕시드, 또는 둘 모두의 혼합물과 반응하는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 알칼리 금속 히드록시드는 LiOH 또는 NaOH이다.
한 구체예에서, 데옥시콜산의 염이 알칼리 금속 알콕시드 또는 히드록시드와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 데옥시콜산의 염은 나트륨(Na+), 칼륨(K+), 및 리튬(Li+) 염을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 실시예 3에 나타낸 바와 같이 부생성물을 제공하며, 이것은 화학 변형에 의해 재사용될 수 있어 본원에 기재된 방법에서 중간체로서 사용된다.
B. 11-β-히드록시/ ll - 케토 스테로이드의 대응하는 12-α-히드록시/12- 케토스테로이드로의 전환
다른 구체예에서, 본 발명은 11-β-히드록시/ll-케토 스테로이드의 대응하는 12-α-히드록시/12-케토스테로이드로의 효율적인 전환을 위한 합성 방법을 제공하며, 화합물은 담즙산의 합성에 유용하다. 방법은 바람직하게 9-HAD, 코르티손 또는 히드로코르티손과 같은 스테로이드를 사용하며, 합성적으로 제조될 수 있고, 기재된 방법에 의해 화합물 4로 전환될 수 있으며, 예를 들어, 2010년 2월 12일에 제출된 미국 가 특허 출원 번호 61/303,816, "데옥시콜산 및 이것의 중간체의 제조"는 그 전체로 본원에 참고로 포함된다.
한 방법 측면에서, 본 발명은 Δ-9,11-엔 화합물 4를:
대응하는 12-케토 화합물 3으로:
전환하기 위한 방법에 관련되며, 여기서 Pg는 히드록실 보호기이고, R은 수소, 히드록실, 또는 -OPg이며, R1은 담즙산의 17-측쇄이고, 담즙산은 콜산, 데옥시콜산, 타우로콜산, 및 글리코콜산으로 구성되는 기로부터 선택되고, 상기 측쇄의 카르복실 관능성은 C1-C6의 알킬기로 선택적으로 에스테르화되고, R2는 수소이고, 또는 R1 및 R2는 거기에 부착된 탄소 원자와 함께 케탈과 같은 케토기 또는 케토 보호기를 형성하며;
상기 방법은,
공-산화제의 존재 하에 식(R3)(R4)(R5)C-0-OH의 t-알킬히드로퍼옥시드와 반응함으로써 화합물 4의 12-위치에서 알릴 산화를 실행해서, 여기서 각각의 R3, R4, 및 R5는 독립적으로 C1-C3의 알킬이며, 화합물 1, 2 및 3의 혼합물을 먼저 얻는 단계:
및 선택적으로 화합물 1 및/또는 2는 더 전환하여 Δ-9,11-엔-12-온 화합물 3을 얻는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, t-알킬히드로퍼옥시드는 tert-부틸히드로퍼옥시드이다.
공-산화제는, 산화가 식 1, 2, 및 3에 나타낸 바와 같이 알릴 케토, 알릴 알코올 또는 알릴 퍼옥시드를 제공한다 할지라도, 알킬히드로퍼옥시드와 협력하여 12-위치에서 산화가 일어나는 전형적으로 어떤 산화제이다. 일부 구체예에서, 공-산화제는 수성 차아염소산나트륨(NaOCl)이다. 한 구체예에서, 화합물 4의 12-위치에서 알릴 산화를 낮은 온도에서(22oC 이하, 10℃ 이하, 및 약 0-5oC에서) 과잉의 tert-부틸 히드로퍼옥시드(예를 들어 1.5 당량 이상, 6 당량 이상, 10 당량 이상 또는 약 35 당량) 및 과잉의 차아염소산나트륨(예를 들어 약 7 당량)에 의해 실행한다. tert-부틸 히드로퍼옥시드가 예를 들어, 약 70% 농도의 수용액으로서 첨가될 수 있다. 차아염소산나트륨이 예를 들어, 약 2.5% 내지 13%, 약 5%, 또는 10% 농도에서 수용액으로서 첨가될 수 있다. 일부 구체예에서, 알릴 산화를 물, 아세트산에틸, 헥산, 헵탄, 톨루엔, t-부틸 알코올, 디메톡시프로판, 석유에테르, 및 디클로로에탄, 또는 이것의 조합으로 구성되는 군에서부터 선택되는 용매에서 실행한다. 일부 구체예에서, 상 이동 촉매가 사용될 수 있다. 이들 공-산화제의 사용은 독성 크롬VI 산화제를 사용하지 않는 산화를 위해 제공한다.
일부 구체예에서, 공-산화제는 CuI와 같은 금속 화합물이다.
일부 구체예에서, 알릴 산화를 차콜 및 염기 상의 팔라듐 존재 하에서 실행한다. 다른 구체예에서, 화합물 4의 12-위치에서 알릴 산화를 DCM과 같은 용매에서 팔라듐 시약(예를 들어 차콜 상의 Pd/C, Pd(OAc)2·BINAP, Pd(OCOCF3)2 또는 Pd(OAc)2), 과잉의 tert-부틸 히드로퍼옥시드(예를 들어 약 5 당량) 및 탄산칼륨 또는 이인산나트륨에 의해 실행한다.
일부 구체예에서, 화합물 1의 화합물 3으로의 전환은 DCM과 같은 용매에서 팔라듐 시약(예를 들어 차콜 상의 Pd/C, Pd(OAc)2·BINAP, Pd(OCOCF3)2 또는 Pd(OAc)2), 과잉의 tert-부틸 히드로퍼옥시드(예를 들어 약 5 당량) 및 탄산칼륨 또는 이인산 나트륨의 첨가를 포함한다.
일부 구체예에서, 화합물 2의 산화는 본 분야에 알려진, 알코올 관능성(-OH)을 케토 관능성(=0)으로 산화할 수 있는 산화제, 예를 들어 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)의 첨가를 포함한다. 그렇게 사용될 때, 사용된 피리디늄 클로로크로메이트의 양은 크롬[VI] 트리옥시드의 사용보다 상당히 적다. 예를 들어, 바람직한 구체예에서, 피리디늄 클로로크로메이트가 화합물 2의 1 내지 1.5의 몰비 및 바람직하게 약 1.1의 몰비에서 사용된다. 이것은 산화가 일어나도록 이전에 사용했던 4배 많은 삼산화크롬의 양과 비교된다.
일부 구체예에서, 화합물 1은 혼합물로부터 먼저 분리된 다음 예를 들어, 알루미늄수은과 같은 환원제 또는 촉매 수소화가 있는 환원에 의해 화합물 2로 전환된다.
다른 방법 측면에서, 본 발명은 화합물 1, 2 및 3의 혼합물을:
대응하는 12-케토 화합물 39로 전환하는 2단계 방법에 관련되며:
각각의 Pg, R, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 상기 한정된 바와 같고;
여기서 상기 방법은 수소화 조건에서 상기 혼합물을 먼저 반응하고; 및
그 다음 산화 조건에 따라 형성된 생성물을 반응시키는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 화합물 1, 2 및 3 혼합물의 수소화는 화합물 5, 6 및 39를 포함하는 화합물의 혼합물을 형성한다:
일부 구체예에서, 수소화 조건은 수소 가스, 촉매 및 용매를 포함한다. 일부 구체예에서, 촉매가 Pd/C, RhCl(PPh3)3 및 PtO2와 같은 촉매 기반의, 백금, 팔라듐(Pd), 로듐(Rh), 및 루테늄(Ru)으로 구성되는 기로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 용매는 아세트산에틸(AcOEt)이다.
일부 구체예에서, 산화 조건은 본 분야에 알려진 알코올 관능성(-OH)을 케토 관능성(=0)으로 산화할 수 있는 산화제를 포함한다.
본 분야에 알려진 산화 조건은 Corey-Kim 산화(N-클로로석신이미드 및 디메틸 설피드 사용), Dess-Martin 산화(2-요오독시벤조산 또는 Dess-Martin 페리오디난 사용), Jones 산화(Cr03 사용), 및 Swern 산화(디메틸설폭시화물 및 염화옥살일 사용)를 포함하나 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 산화제는 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)이다. 다른 산화제는 피리디늄 디크로메이트, 과탄산나트륨, 요오독시벤조산, V2O5, Na2Cr207, Cr03, 과탄산나트륨, 우레아 히드로퍼옥시드, 및 옥손, 등을 포함할 수 있으나 제한되지 않는다.
거기에 부착된 탄소 원자와 함께 R1 및 R2가 케토기를 형성할 때, 케토기가 방법에 의해 답즙산의 17-위치 측쇄로 전환될 수 있고, 방법은 본 분야에 알려진, 예를 들어 WO 2008/157635에 기재된 것들은 그 전체로 본원에 참고로 포함된다.
한 방법 측면에서, 방법은 화합물 39를 환원하는 것을 더 포함하여 화합물 40을 제공한다:
일부 구체예에서, 화합물 39를 환원하여 화합물 40을 얻는 것은, 케토 관능성(=0)을 알코올 관능성(-OH)으로 입체선택성으로, 바람직하게 입체특이성으로 환원할 수 있는 환원제, 예를 들어 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드를 포함한다.
일부 구체예에서, 거기에 부착된 탄소 원자와 함께 R1 및 R2가 케토기를 형성한다.
일부 구체예에서, 거기에 부착된 탄소 원자와 함께 R1 및 R2가 하기의 케토 보호기를 항성한다:
여기서 n은 1, 2 또는 3이고, 물결선
은 분자의 나머지로의 연결 지점을 나타낸다.
일부 구체예에서, R1은 담즙산의 17-측쇄이고, 담즙산은 콜산, 데옥시콜산, 타우로콜산, 및 글리코콜산으로 구성되는 기로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 상기 측쇄의 카르복실 관능성은 C1-C6의 알킬기, 예를 들어 메틸기와 같은 C1-C4 알킬기로 선택적으로 에스테르화된다.
일부 구체예에서, R1은 하기로 구성되는 기로부터 선택되고
여기서 R6은 낮은 알킬이고, 물결선
은 스테로이드 골격의 17-위치로 연결하는 지점을 나타낸다.
일부 구체예에서, Pg는 -C(O)R12,(R12는 할로, -OR13으로 구성되는 기로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환체로 선택적으로 치환된 낮은 알킬); 및(할로, -OR13으로 구성되는 기로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환체로 선택적으로 치환된) 페닐이며; 여기서 R13은 수소 또는 낮은 알킬이다. 일부 구체예에서, Pg는 -C(O)CH3 또는 -C(O)CH2CH3이다. 일부 구체예에서, Pg는:
일부 구체예에서, Pg는 -R14이며, 여기서 R14는, 페닐, -OR13으로 선택적으로 치환된 낮은 알킬로 구성되는 기 또는 할로, -OR13으로 구성되는 기로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환체로 선택적으로 치환된 비닐(-CH=CH2); -Si(R15)3; 헤테로시클로알킬; 및 페닐로부터 선택되며; 여기서 R13은 수소 또는 낮은 알킬이고, 각각의 R15는 낮은 알킬 및 페닐로 구성되는 기로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, Pg는 하기로 구성되는 기로부터 선택된다:
본 발명의 방법은 11-β-히드록시 스테로이드(케토기의 종래 환원 반응에 의해 대응하는 11-케토스테로이드로부터 제조될 수 있음)의 전환을 사용한 뒤, 탈수하여 Δ-9,11-엔 스테로이드를 얻고, 이것을 알킬히드로퍼옥시드에 의해 대응하는 12-케토 스테로이드로 산화한다. 이 방법은, Cr03과 같은 산화제를 사용하여 Δ-9,11-엔 스테로이드를 12-케토 스테로이드로 전환하는, 이전에 알려진 방법과 비교해 뜻밖의 높은 수득률을 제공한다. 하기 실시예 2의 표에 나타낸 바와 같이, 데옥시콜산의 제조 중 Cr03을 사용한 수득률은 전형적으로 50% 미만 또는 40% 미만이었다. 본 발명의 방법을 사용하여, 60% 이상의 뜻밖의 높은 수득률을 일관적으로 얻었다. 게다가, NaOCl(표백제) 및 TBHP의 사용은 크롬(VI) 산화제보다 상당히 더 환경적으로 호환된다.
다른 방법 측면에서, 본 발명은 11-β-히드록시스테로이드를 대응하는 12-케토스테로이드로 전환하기 위한 방법에 관련되며, 상기 방법은,
a) 적합하게 보호된 11-β-히드록시스테로이드를 선택하는 단계;
b) 11-β-히드록시스테로이드를 탈수하여 상기 스테로이드에서 Δ-9,11-엔 관능성을 제공하는 단계;
c) 공-산화제 존재하에 상기 b) 스테로이드 생성물을 알킬히드로퍼옥시드와 반응함시킴으로써 12-위치에서 알릴 산화를 실행하는 단계;
d) Δ-9,11-엔 관능성을 수소화하여 9-α-히드로-11-디히드로-12-케토스테로이드를 얻는 단계; 및
e) 선택적으로 상기 d)에서 생산된 9-α-히드로-11-디히드로-12-케토스테로이드의 12-케토 관능성을 환원제의 효과적인 양으로 환원시켜 9-α-히드로-11-디히드로-12-α-히드록시스테로이드를 얻는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 알킬히드로퍼옥시드는 tert-부틸 히드로퍼옥시드이다. 공-산화제는 본원에 기재된 것들 중 하나일 수 있다.
일부 구체예에서, 11-β-히드록시스테로이드가 대응하는 11-케토스테로이드를 환원제의 적어도 화학량적인 양으로 환원시켜, 11-β-히드록시스테로이드를 얻음으로써 제조된다.
일부 구체예에서, 11-β-히드록시스테로이드는 히드로코르티손 또는 보호된 히드로코르티손과 같은 히드로코르티손 유도체이다.
본원에 기재된 방법에서 개별 단계가, 기재된 바와 같이 연속적으로 수행될 수 있으나, 필요하게 연속적으로 수행되지 않다는 것으로 이해된다. 하나 이상의 단계가 더 큰 도식의 부분으로서 수행될 수 있다. 당업자는 본원에 기재된 화합물의 다른 부분을 쉽게 반응시켜 이들 화합물의 유사체를 만들 수 있다.
C. 화합물 25로부터 화합물 24의 합성
다른 구체예에서, 본 발명은 화합물 24의 제조 방법을 제공하고,
상기 방법은,
a) 화합물 25를:
고압에서 유지된 고압멸균기에서 아세톤, 이소프로판올, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 및 테트라히드로푸란으로 구성되는 기로부터 선택되는 용매에서 탄소 상에 50% 젖은 Pd의 적어도 8 wt% 및 수소를 포함하는 수소화 조건에서 접촉하여 화합물 26을 얻는 단계:
b) 화합물 26을 조건에서 황산의 존재 하에 탈수시켜, 물이 제거되고 화합물 27을 얻는 단계:
c) -40oC 내지 -45oC의 온도를 포함하는 선택적인 환원 조건에서 화합물 27을 과잉의 리튬 트리-t-부톡시알루미늄 수소화물과 접촉시켜 화합물 28을 얻는 단계:
d) 위티그 반응 조건에서 화합물 28을 과잉의 에틸트리아릴포스포늄 할로겐화물과 접촉시켜 화합물 29를 얻는 단계:
e) 과잉의 무수 아세트산무수물을 포함하는 아세틸화 조건에서 화합물 29의 3-α-히드록시기를 보호하여 화합물 30을 얻는 단계:
f) 알킬화 조건에서 과잉의 C1-C2 염화알킬알루미늄의 존재 하에 화합물 30을 과잉의 메틸 아크릴레이트와 접촉시켜 화합물 31을 형성하는 단계:
g) 고압에서 유지된 고압멸균기를 포함하는 수소화 조건에서 화합물 31을 비활성 용매에서 탄소 상에 건조 팔라듐 및 백금으로부터 선택되는 수소화 촉매 및 수소와 접촉시켜 화합물 32를 얻는 단계;
h) 산화 조건에서 제 1 산화제로서 과잉의 C4-C6의 t-알킬 히드로퍼옥시드 및 공-산화제로서 과잉의 NaOCl을 포함하는 공-산화 조건에서 비활성 용매에 용해된 화합물 32를 접촉시킨 뒤, 선택적으로 약간 과잉의 피리디늄 클로로크로메이트와 더 산화하여 화합물 24를 얻는 단계를 포함하며:
화합물은 메탄올로 세척한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화합물 31의 제조 방법을 제공하며
화합물 30을:
루이스산 존재하에 메틸 아크릴레이트와 접촉시키는 단계를 제공한다.
다른 구체예에서, 루이스산은 EtAlCl2이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화합물 26의 제조 방법을 제공하며
화합물 25를:
수소 및 10% Pd/C를 포함하는 수소화 조건에서 접촉시킴으로써 제공하고, 여기서 수소화는 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세톤의 존재하에 발생한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화합물 26의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은,
a) 화합물 25를:
고압에서 유지된 고압멸균기에서 아세톤, 이소프로판올, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 및 테트라히드로푸란으로 구성되는 기로부터 선택되는 용매에서 탄소 상에 50% 젖은 Pd의 적어도 8 wt% 및 수소를 포함하는 수소화 조건에서 접촉하여 화합물 26을 얻는 단계:
b) 화합물 26을 조건에서 황산의 존재 하에 탈수시켜, 물이 제거되고 화합물 27을 얻는 단계:
c) -40oC 내지 -45oC의 온도를 포함하는 선택적인 환원 조건에서 화합물 27을 과잉의 리튬 트리-t-부톡시알루미늄 수소화물과 접촉시켜 화합물 28을 얻는 단계:
d) 위티그 반응 조건에서 화합물 28을 과잉의 에틸트리아릴포스포늄 할로겐화물과 접촉시켜 화합물 29를 얻는 단계:
e) 과잉의 무수 아세트산무수물을 포함하는 아세틸화 조건에서 화합물 29의 3-α-히드록시기를 보호하여 화합물 30을 얻는 단계:
f) 알킬화 조건에서 과잉의 C1-C2 염화알킬알루미늄의 존재 하에 화합물 30을 과잉의 메틸 아크릴레이트와 접촉시켜 화합물 31을 형성하는 단계:
g) 고압에서 유지된 고압멸균기를 포함하는 수소화 조건에서 화합물 31을 비활성 용매에서; 탄소 상에 건조 팔라듐 및 백금으로: 구성되는 기로부터 선택되는 수소화 촉매 및 수소와 접촉시켜 화합물 32를 얻는 단계;
h) 산화 조건에서 제 1 산화제로서 과잉의 C4-C6의 t-알킬 히드로퍼옥시드 및 공-산화제로서 과잉의 NaOCl을 포함하는 공-산화 조건에서 비활성 용매에 용해된 화합물 32를 접촉시킨 뒤, 선택적으로 약간 과잉의 피리디늄 클로로크로메이트와 더 산화하여 화합물 24를 얻는 단계:
i) 선택적으로, 화합물 24를 메탄올로 세척하는 단계를 포함한다.
추가 구체예에서,
단계 a)는 용매로서 아세톤을 포함한다;
단계 b)는 용매로서 디클로로메탄을 포함한다;
단계 c)는 비활성 분위기에서의 용매로서 무수 테트라히드로푸란을 포함한다;
단계 d)의 위티그 반응 조건은 비활성 분위기에서의 용매로서 무수 테트라히드로푸란 중의 포타슘 tert-부톡사이드를 포함한다;
단계 e)는 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘을 포함한다;
단계 f)의 C1-C2 염화알킬알루미늄은, 0-5oC에서의 비활성 분위기에서 용매로서 무수 디클로로메탄 중의 염화에틸알루미늄을 포함한다;
단계 g)의 수소화 촉매는 용매로서 아세트산에틸 중의 탄소 상의 건조 팔라듐을 포함한다; 및
단계 h)의 C4-C6 t-알킬 히드로퍼옥시드는 5oC 미만의 온도에서 용매로서 물 중의 t-부틸 히드로퍼옥시드를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 데옥시콜산 또는 이것의 염의 제조 방법을 제공하며, 방법은,
a) 화합물 24를
수소 및 탄소 상의 Pd를 포함하는 수소화 조건 수소 및 Pd/C와 접촉시킨 뒤, 선택적으로 산화 조건에서 수소화 중 형성된 12-히드록실기의 어떤 것을 피리디늄 클로로크로메이트와 산화시켜 화합물 33을 얻는 단계;
b) 환원 조건에서 화합물 33을 리튬 트리-t-알콕시알루미늄 히드라이드와 반응시켜 화합물 34를 얻는 단계:
c) 탈보호 및 가수분해 조건으로 화합물 34를 노출시켜 데옥시콜산 또는 이것의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
화합물
다른 측면에서, 본 발명은 식 1 또는 5의 화합물에 관련되며:
여기서
Pg는 히드록실 보호기이고;
R은 수소, 히드록실, 또는 -OPg이며;
R1은 담즙산의 17-측쇄이고, 담즙산은 콜산, 데옥시콜산, 타우로콜산, 및 글리코콜산으로 구성되는 기로부터 선택되고, 상기 측쇄의 카르복실 관능성은 C1-C6의 알킬기로 선택적으로 에스테르화되고, R2는 수소이고, 또는 R1 및 R2는 거기에 부착된 탄소 원자와 함께 케토기 또는 케토 보호기를 형성하고; 및
각각의 R3, R4 및 R5는 독립적으로 C1-C3의 알킬이다.
일부 구체예에서, R1은 하기로 구성되는 기로부터 선택되며;
여기서 R6은 낮은 알킬이고, 물결선
은 스테로이드 골격의 17-위치로 연결하는 지점을 나타낸다.
일부 구체예에서, R1은 담즙산의 17-측쇄이고, 담즙산은 콜산, 데옥시콜산, 타우로콜산, 및 글리코콜산으로 구성되는 기로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 상기 측쇄의 카르복실 관능성은 메틸, 에틸, 또는 tert-부틸과 같은 C1-C6의 알킬기로 선택적으로 에스테르화된다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 거기에 부착된 탄소 원자와 함께 케토기를 형성한다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 거기에 부착된 탄소 원자와 함께 하기와 같은 케토 보호기를 형성하며:
여기서 n은 1, 2, 또는 3이고, 물결선
은 남은 분자로 연결하는 지점을 나타낸다.
일부 구체예에서, 식 1의 화합물은 화합물 41이다:
일부 구체예에서, 식 1의 화합물은 화합물 42, 43, 44, 45 또는 46으로 구성되는 기로부터 선택된다:
일부 구체예에서, 식 5의 화합물은 화합물 47이다:
일부 구체예에서, 식 5의 화합물이 화합물 48, 49, 50, 51 또는 52로 구성되는 기로부터 선택된다:
일부 구체예에서, 식 6의 화합물이 화합물 48a, 49a, 50a, 51a 또는 52a로 구성되는 기로부터 선택된다:
D. 화합물 53으로부터 DCA의 합성
다른 구체예에서, 데옥시콜산(DCA) 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법은 제공되며, 상기 방법은,
(1) 식 53의 화합물을
환원제와 반응시켜 식 54의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 Pg는 보호기 및 R은 알킬,
(2) 탈보호 및 가수분해 조건으로 식 54의 화합물을 노출시켜 데옥시콜산 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, Pg는 -C(O)R1이고, 여기서 R1은 낮은 알킬이다. 일부 구체예에서, Pg는 -C(O)CH3이다. 일부 구체예에서, 가수분해 조건은 알칼리 금속 히드록시드, 알칼리 금속 알콕시드 또는 이것의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 알칼리 금속 히드록시드는 LiOH 또는 NaOH이다.
일부 구체예에서, 식 53의 화합물은 식 33의 화합물로, 메틸 3α-아세톡시-5β-콜란-12-온-24오에이트이고:
식 54의 화합물은 식 34 화합물로, 메틸 3α-아세톡시-12α-히드록시-5β-콜란-24오에이트이다:
일부 구체예에서, 본 발명은 식 26 화합물인 9α-히드록시-5β-안드로스탄-3,17-디온의 제조 방법을 제공하며:
방법은, 9α-히드록시안드로스트-4-엔-3,17-디온 120을
수소화 조건에서 H2와 반응시켜 9α-히드록시-5β-안드로스탄-3,17-디온을 형성하는 단계을 포함한다.
일부 구체예에서, 수소화 조건은 DMF, 아세톤, 아세트산에틸 등의 용매를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 식 27의 화합물인 5β-안드로스트-9(11)-엔-3,17-디온의 제조 방법을 제공하며:
방법은, 식 26의 화합물을
산과 반응시켜 식 27의 화합물을 형성하는 단계을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 식 29의 화합물인 (Z)-3α-히드록시-5β-프레그나-9(11),17(20)-디엔의 제조 방법을 제공하고:
방법은, 식 28의 화합물을
올레핀 형성 조건에서 2개의 탄소 올레핀화 시약과 반응시켜 (Z)-3α-히드록시-5β-프레그나-9(11),17(20)-디엔을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 식 28의 화합물은, 식 27의 화합물을
환원제와 반응시켜, 식 28의 화합물을 형성하여 제조된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 식 18 화합물의 제조 방법을 제공하며:
식 29의 화합물을
식 18의 화합물로 전환하는 단계를 포함하며, 여기서 Pg는 보호기이다.
일부 구체예에서, Pg는 -C(O)R1이며, 여기서 R1은 낮은 알킬이다. 일부 구체예에서, Pg는 -C(O)CH3이다.
일부 구체예에서, 식 18의 화합물은 식 30의 화합물로, (Z)-3α-아세톡시-5β-프레그나-9(11),17(20)-디엔이며:
방법은, 식 55의 화합물을 아실화 조건으로 노출시켜 (Z)-3-아세톡시-5β-프레그나-9(11),17(20)-디엔을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 식 19 화합물의 제조 방법을 제공하며:
여기서 R은 알킬이고, Pg는 보호기이고, 점선 
은 단일 또는 이중결합이며, 방법은, 식 18의 화합물을
루이스산 존재하에 알킬프로피올레이트 CH≡CC(O)OR 또는 알킬 아크릴레이트 CH2=CHC(O)OR와 반응시켜 식 19의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, Pg는 -C(O)R1이며, 여기서 R1은 낮은 알킬이다. 일부 구체예에서, Pg는-C(O)CH3이다. 일부 구체예에서, Pg는 CH3C(O)이고 R은 CH3이다.
일부 구체예에서, 식 19의 화합물은 식 31의 화합물로, 메틸 3α-아세톡시-5β-콜-9(11),16-디엔-24오에이트이며:
방법은, 식 30의 화합물을
루이스산 존재하에 CH2CHC(O)OCH3과 반응시켜 메틸 3α-아세톡시-5β-콜-9(11),16-디엔-24오에이트를 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 식 21 화합물의 제조 방법을 제공하며:
여기서 Pg는 보호기이고, R은 알킬이며, 방법은, 식 20의 화합물을
산화제와 반응시켜 식 21의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 식 20의 화합물은 식 19의 화합물을
수소화 조건에서 H2와 반응시켜 식 20의 화합물을 형성하는 단계를 포함하고, 여기서 점선 
은 단일 또는 이중결합이다.
일부 구체예에서, 식 21의 화합물은 식 24의 화합물로, 메틸 3α-아세톡시-5β-콜-9(11)-엔-12-온-24오에이트이며:
방법은, 식 56의 화합물을
산화제와 반응시켜 식 24의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 식 53 화합물의 제조 방법을 제공하며:
여기서 Pg는 보호기이고, R은 알킬이며, 방법은, 식 57의 화합물을
수소화 조건에서 H2와 반응시켜 식 53의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, Pg는 -C(O)R1이며, 여기서 R1은 낮은 알킬이다. 일부 구체예에서, Pg는-C(O)CH3이다.
일부 구체예에서, 식 53의 화합물은 식 33의 화합물로, 메틸 3α-아세톡시-5β-콜란-12-온-2오에이트이며:
방법은, 식 58의 화합물을
수소화 조건에서 H2와 반응시켜 메틸 3α-아세톡시-5ββ12-온-24-오에이트를 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 방법은,
(a) 식 21의 화합물을
수소화 조건에서 H2와 반응시켜 식 53 화합물 및 식 59 화합물의 혼합물을 형성하는 단계:
(b) 식 53 화합물 및 식 59 화합물의 혼합물을 조건에서 산화 시약과 접촉시켜 식 57 화합물 및 식 53 화합물의 혼합물을 형성하는 단계, 및
(c) 식 57 화합물 및 식 53 화합물의 혼합물을 수소화 조건에서 H2와 반응시켜 식 53의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 산화제는 피리디늄 클로로크로메이트이다.
바람직한 구체예의 화합물을 하기의 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 쉽게 이용가능한 시작 재료로부터 제조할 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 방법 조건(즉, 반응 온도, 배, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우, 달리 언급하지 않는 한, 다른 방법 조건이 사용될 수 있다고 평가될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용한 구체적인 반응물 또는 용매로 다양할 수 있으나, 이들 조건이 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 당업자에게 분명할 것인, 종래의 보호기가 원하지 않는 반응으로부터 특정 관능기를 방지하는데 필요할 수 있다. 다양한 관능기를 위한 적합한 보호기, 그뿐만 아니라 구체적인 관능기를 보호 및 탈보호하는 적합한 조건이 본 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 많은 보호기가 T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, 및 거기에 인용한 참조에 기재된다. 본원에 기재된 반응을 위한 시작 재료 및 시약이 일반적으로 알려진 화합물이거나, 알려진 절차 또는 이것의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 시작 재료 및 시약은 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem(Torrance, California, USA), Emka-Chem 또는 Sigma(St. Louis, Missouri, USA)와 같은 상업적 공급자로부터 이용가능하다. 다른것들은 표준 참조 교과서에 기재된 절차, 또는 이것의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있고, 예를 들어 Fieser 및 Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 1-15권(John Wiley 및 Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 1-5권 및 보강(Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, 1-40권(John Wiley 및 Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley 및 Sons, 4판), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)이다. 예를 들어, 히드로코르티손은 종래의 환원 기술을 사용하여 코르티손으로부터 제조될 수 있다
바람직한 구체예의 다양한 시작 재료, 중간체, 및 화합물이, 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류, 및 크로마토그래피와 같은 종래의 기술을 적합하게 사용하여 분리되고 정제될 수 있다. 이들 화합물의 특정화가 용융점, 질량 스펙트럼, 핵자기공명, 및 다양한 다른 분광분석과 같은 종래의 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
방법론
본 발명의 정제 방법은 약 95% 이하의 순도, 일부 경우에서 약 80% 이하의 순도를 갖는 데옥시콜산(DCA)을 사용한다. 이들 방법은 이들 DCA 조성물의 순도를 적어도 약 96% 또는 적어도 99%로 높인다.
한 측면에서, 본 발명은 데옥시콜산(DCA)의 정제 방법을 제공하여 96% 이상 또는 적어도 99%의 순도를 갖는 DCA를 얻는다. 한 구체예에서, 방법은,
(a) 조건에서 약 95% 이하의 순도를 갖는 DCA를 디클로로메탄을 포함하는 용매와 접촉시켜 DCA 용액을 형성하는 단계;
(b) 단계(a)로부터 얻어진 DCA 용액으로부터 DCA를 결정화하여 결정성 DCA를 함유하는 용액을 얻는 단계;
(c) 결정성 DCA를 회수하고, 충분한 양의 디클로로메탄을 제거하여 회수된 결정성 DCA의 96% 이상의 순도를 얻는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 데옥시콜산(DCA)을 정제하는 방법을 제공하여 96% 이상 또는 적어도 99%의 순도를 갖는 DCA를 얻는다. 한 구체예에서, 방법은,
(a) 조건에서 약 95% 이하의 순도를 갖는 DCA를 디클로로메탄 및 메탄올을 포함하는 용매와 접촉시켜 DCA 용액을 형성하는 단계;
(b) 단계(a)로부터 얻어진 DCA 용액으로부터 DCA를 결정화하여 결정성 DCA를 함유하는 용액을 얻는 단계;
(c) 결정성 DCA를 회수하고, 충분한 양의 디클로로메탄을 제거하여 회수된 결정성 DCA의 96% 이상의 순도를 얻는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법 중 하나가 반복된다.
한 구체예에서, 약 95% 이하의 순도를 갖는 DCA가 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물에 용해된다. 필요한 경우, 용해가, 환류에 용매를 가열함으로써 용이하게 될 수 있다. 게다가, 필요에 따라서, 어떤 불용해성 불순물이, 상승된 온도에서 용액을 전형적으로 여과하는, 예를 들어 5 ㎛ 이하의 다공 크기를 갖는 필터를 사용하는 여과에 의해 제거될 수 있다.
본 발명 방법의 용매 시스템에서 초기에 사용된 디클로로메탄 및 메탄올의 양은 디클로로메탄:메탄올의 중량비가, 약 100:1 내지 약 3:1, 또는 약 50:1 내지 약 4:1, 또는 약 20:1 내지 10:1로 가장 잘 한정된다.
초기에 사용된 용매의 전체 양에 비례한 사용된 DCA 양이 용매:DCA의 비율이 약 40:1 내지 약 10:1, 또는 약 30:1 내지 약 15:1 또는 약 19:1로 가장 잘 한정된다.
다른 구체예에서, 추가 디클로로메탄이 환류 온도에서 첨가된다. 추가 디클로로메탄의 양은 용매 시스템으로 포함된 디클로로메탄 초기 양의 약 20% 내지 100% v/v 범위이다. 일부 구체예에서, 추가 디클로로메탄 양은 사용된 디클로로메탄 초기 양의 약 30-70% v/v 또는 약 50% v/v이다.
용해 및 선택적인 여과에 따라, 그 다음, 실질적으로 모든 메탄올은 주로 디클로로메탄을 포함하는 용액을 남기는 대기압에서 공비 증류에 의해 제거된다. 디클로로메탄으로부터 DCA의 결정화는 적어도 96% 또는 적어도 99%의 순도를 갖는 DCA를 얻는다.
한 구체예에서, DCA가 일반적으로 상업적으로 이용가능한 포유류 공급원으로부터 유도된다.
다른 구체예에서, DCA가 합성적으로 유도된다. 합성 DCA의 제조 방법은 본원 및 US 2008-0318870 A1으로서 공보된 미국 특허 번호 12/035,339 및 US 2009-0270642 A1으로서 공보된 미국 특허 번호 12/153,446에 기재된 바와 같고, 이것은 그 전체로 본원에 참고로 포함된다.
조성물
한 조성물 측면에서, 본 발명은 합성 데옥시콜산(DCA) 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염의 화합물을 제공하며, 합성 DCA 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 99%의 순도를 갖는다.
다른 조성물 측면에서, 본 발명은 DCA 및 용매를 포함하는 용액을 제공하며, 디클로로메탄 및 메탄올을 포함하고, 용매:DCA의 농도는 40:1 내지 약 10:1 및 추가로 디클로로메탄:메탄올의 비율은 약 100:1 내지 약 3:1이다.
본 발명은 또한 적어도 99%의 순도 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 DCA 및 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 적어도 99%의 순도 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 DCA로 본질적으로 구성되는 조성물을 제공하고, DCA는 본질적으로 상기 조성물의 유일한 지방 제거 성분이다.
조성물은 적어도 하나의 허용되는 부형제 또는 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 본 발명의 DCA를 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 어떤 고체, 액체, 반고체 또는 에어로졸 조성물의 경우 당업자에게 일반적으로 이용가능한 가스상 부형제일 수 있다.
고체 약학적 부형제는 전분, 셀룰로오스, 탤크, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 가루, 초크, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조된 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 석유, 식물성 또는 합성 기원, 예컨대 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참깨유 등을 포함하는 여러가지 오일에서 선택할 수 있다. 특히 주사가능 용액을 위한 바람직한 액체 담체는 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜을 포함한다.
조성물에서 DCA는 약 0.001% 내지 10%, 0.01% 내지 5%, 또는 0.1% 내지 2% w/w, w/v, 또는 v/v의 농도에 있을 수 있다. 일부 구체예에서, DCA는 약 0.1-5% w/w 또는 약 1% w/w의 농도에 있을 수 있다. 일부 구체예에서, 지방 용해 용액은 최대 100 g, 50 g, 20 g, 10 g, 5 g, 2 g, 1 g, 0.5 g, 0.2 g, 0.05 g, 0.02 g, 또는 0.01 g의 하나 이상의 세정제, 담즙산 및/또는 담즙염, 데옥시콜산 또는 이것의 염 또는 데옥시콜산나트륨을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 조성물은 지질, 인지질 또는 포스파티딜콜린을 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에서 조성물은 최대 5% w/w, w/v, 또는 v/v 지질, 인지질 또는 포스파티딜콜린을 포함한다.
일부 구체예에서, 조성물은 항균제, 혈관수축제, 항혈전제, 항응고제, 거품 억제제, 항염증제, 진통제, 분산제, 항분산제, 침투 증진제, 스테로이드, 신경안정제, 근육 이완제 및 지사제로 구성되는 군에서 선택된 제 2 치료제를 더 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 용액은 최대 500 mL 용액을 함유하는 용기 내에 존재할 수 있다. 이러한 용기는 주사기 또는 주사기로 로딩가능한 용기일 수 있다.
사용 방법
적어도 99% 순도 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 바람직하게 갖는 본 발명 DCA는 다양한 약학적 또는 미용 용도에서 유용하고, 미국 특허 출원 번호 7,622,130 및 미국 특허 공보 번호 2005-0267080 A1 및 2006-0127468 A1에 기재된 실시예로, 이것은 그 전체로 본원에 참고로 포함된다.
한 구체예에서, 본 발명은 피험자에서 피하 지방 축적을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 피험자 내의 피하 지방 축적부에 (i) 적어도 99%의 순도를 바람직하게 갖는 데옥시콜산 또는 이것의 염 예를 들어, 데옥시콜산나트륨의 지방-분해 유효량; (ii) 약학적, 수의학적 또는 미용상 부형제; 및 여기서 DCA 또는 이것의 염은 본질적으로 조성물의 지방만 제거하는 성분이다. 일부 구체예에서, 지방 추척부는 미용상 매력이 없고, 이것의 제거는 대상의 외모를 개선시킨다. 일부 구체예에서, 지방 추척부는 비만, 지방 재분포 증후군, 눈꺼풀 지방 헤르니아 형성, 지방종, 더컴병(Dercum's disease), 지방이영양증, 버펄로 험프 이영양증, 복부경부 지방, 내장 지방 축적, 유방 확대, 과다 지방 축적, 흉부 및 팔 둘레에 확산된 체지방, 및 셀룰라이트 연관 지방 축적으로 구성되는 군에서 선택된 상태와 연관된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 상기 피험자에게 수술을 행하는 것을 포함하지 않는다.
본원에 개시된 구체예의 선행하는 다른 측면은 하기 실시예와 연결되어 더 이해될 수 있다.
실시예
하기 실시예 및 다른 명세서에서, 다음 약어가 표시된 의미를 갖는다. 약어는 정의되지 않은 경우, 일반적으로 인정된 의미를 갖는다.
| Ac2O | 아세트산무수물 |
| ACN | 아세토니트릴 |
| AcOH | 아세트산 |
| CAD | 하전 에어로졸 검출기 |
| CONC | 농축된 |
| CrO3 | 삼산화크롬 |
| DCA | 데옥시콜산 |
| DCM(CH2Cl2) | 디클로로메탄 |
| DMAP | 4-디메틸아미노피리딘 |
| DMF | N,N-디메틸포름아미드 |
| EtAlCl2 | 염화에틸알루미늄 |
| EtOAc | 아세트산에틸 |
| H 또는 h | 시간 |
| H2SO4 | 황산 |
| HCl | 염산 |
| HClO4 | 과염소산 |
| HPLC | 고압액체크로마토그래피 |
| HPLC-RI | 굴절율 검출기가 있는 고압액체크로마토그래피 |
| Hz | 헤르츠 |
| KBr | 브롬화칼륨 |
| K-OtBu | 포타슘 tert-부톡사이드 |
| LiAl(OtBu)3H | 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드 |
| LiOH | 수산화리튬 |
| LOD | 건조 감량 |
| MeOH | 메탄올 |
| MHz | 메가헤르츠 |
| Min | 분 |
| mL | 밀리리터(mL) |
| mmol | 밀리몰(mmol) |
| mol | 몰(mol) |
| MTBE | 메틸 tert-부틸 에테르 |
| Na2SO4 | 황산나트륨 |
| NaOH | 수산화나트륨 |
| NMT | 이하 |
| Obs | 관찰된 |
| PCC | 피리디늄 클로로크로메이트 |
| Pd/C | 탄소 상의 팔라듐 |
| PtO2 | 백금산화물 |
| Rep | 보고된 |
| TEA | 트리에틸아민 |
| TFA | 트리플루오로아세트산 |
| THF | 테트라히드로푸란 |
| TLC | 박층 크로마토그래피 |
| UV | 자외선 |
| Wt | 중량 |
일반: 산소- 및 수분-민감 재료의 모든 조작은 아르곤 분위기하에서 2-목 화염 건조 플라스크로 실시된다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔(60-120 메쉬)을 사용하여 수행된다. 분석 박층 크로마토그래피(TLC)는 Merck Kieselgel 60 F254(0.25mm) 플레이트 상에서 수행된다. 스폿의 가시화는 UV광(254 nm)에 의해 또는 에탄올 중의 황산(5%) 및 p-아니스알데히드(3%)의 용액으로의 차링(charring)에 의하였다.
장치: 프로톤 및 탄소-13 핵자기공명 스펙트럼(1H NMR 및 13C NMR)을 Varian Mercury-Gemini 200(1H NMR, 200 MHz; 13C NMR, 50 MHz) 또는 Varian Mercury-Inova 500(1H NMR, 500 MHz; 13C NMR, 125 MHz) 분광계 상에서 내부 표준으로서 용매 공명(1H NMR, 7.26 ppm에서 CHCl3 또는 2.5 ppm에서 DMSO 및 3.33ppm에서 DMSO-H2O; 13C NMR, 77.0ppm에서 CDCl3 또는 39.5ppm에서 DMSO)으로 기록하였다. 1H NMR 데이터는 하기와 같이 보고된다: 화학적 이동(δ, ppm), 다중도(s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, br = 브로드, m = 다중선), 커플링 상수(Hz), 및 인테그레이션. 적외선 스펙트럼(FT-IR)은 JASCO-460+ 모델에서 가동하였다. 질량 스펙트럼은 ES+ 모드를 사용한 Perkin Elmer API-2000 분광계(Perkin Elmer, Inc., Waltham, MA)를 사용하여 얻었다. 용융점을 LAB-INDIA 용융점 측정 장치(Labindia Instruments Pvt. Ltd., India)를 사용하여 결정하였고 보정하지 않는다. HPLC 크로마토그램을 PDA 검출기가 있는 SHIMADZU-2010 모델을 사용하여 기록하였다. 고유광회전도를 589nm에서 JASCO-1020을 사용하여 결정하였고 보정하지 않는다.
화학물질: 달리 설명하지 않는 한, 시중에서 사용가능한 시약을 정제하지 않고 사용하였다. 디에틸 에테르 및 THF는 소듐/벤조페논으로부터 정제되었다. 실험실 등급의 무수 DMF, 상업적으로 이용가능한 DCM, 아세트산에틸 및 헥산을 사용하였다.
실시예 1
히드로코르티손으로부터의 3α - 아세톡시 - 5β - 안드로스탄 -9,11-엔-17-온(36)의 합성
단계 1
DMF(150 mL) 중의 히드로코르티손(25.0 g) 용액에 10% Pd/C(1.5 g, 6 wt%)를 첨가하고, 결과되는 슬러리(slurry)를 25-35oC에서 6시간 동안 고압멸균기(60 psi)에서 수소화하였다. TLC(30% EtOAc / DCM)에 의해 입증된 시작 재료의 완전한 소멸에 따라, 미정제 반응 혼합물을 Celite®(8 g) 베드(bed)를 통해 여과하고, DMF(100 mL)로 세척하였다. 용매를 65oC 이하 진공에서 증류수로 완전히 제거하여, 흰색 고체로서의 화합물 15(23.0 g, 91.5%)를 얻었다.
단계 2
에탄올(350 mL) 및 DCM(350 mL) 중의 화합물 15(23.0 g) 용액에 수소화붕소나트륨(2.4 g)을 첨가하고, 결과되는 용액을 25-35oC에서 3시간 동안 교반하였다. 이 지점에서, 50% 수성 아세톤(200 mL)을 첨가해 과잉 시약을 퀀칭한 다음 소듐 페리오데이트(33.7 g)를 첨가하였다. 결과되는 용액을 25-35oC에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 중간체(40% EtOAc / DCM)의 완전한 소멸을 나타났다. 물(400 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고 수층을 DCM(600 mL)으로 추출하였다. 유기층을 조합한 다음 포화된 염수 용액(200 mL)으로 세척하였다. 용매를 진공에서 증발시켜, 흰색 고체의 미정제 화합물 16(23.0 g)을 얻었다. 미정제 생성물을 헥산(200 mL)으로 30oC에서 1시간 동안 교반하고 여과하고, 헥산(50 mL)으로 세척하여, 흰색 고체로서의 화합물 16(19.0 g, 98%)을 얻었다.
단계 3
DCM(340 mL) 중의 화합물 16(19.3 g) 용액에 트리에틸아민(12.7 g), DMAP(0.76 g) 및 아세트산무수물(12.9 g)을 25-35oC에서 첨가하였다. 25-35oC에서 2시간 동안 교반 후, TLC 분석(60% EtOAc / 헥산)은 반응이 완료됨을 나타났다. 반응 혼합물을 포화된 탄산수소나트륨 용액(200 mL)으로 세척한 뒤 염수 용액(100 mL)으로 제 2 세척하였다. 유기층을 Na2SO4(50 g)로 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공 증류에 의해 농축시키고, 옅은 황백색 고체로서의 화합물 35(18.0 g, 82%)를 얻었다.
단계 4
피리딘(100 mL) 중의 화합물 35(18.0 g) 용액에 염화티오닐(6.0 mL)을 25-35oC에서 첨가하고, 결과되는 용액을 25-35oC에서 1시간 동안 교반하였다. 이 지점에서, 반응을 TLC(30% EtOAc / 헥산)로 완료되었는지 측정하였다. 피리딘을 60oC 이하에서 진공 증발하여 제거하였다. 미정제 재료를 물(100 mL) 및 아세트산에틸(180 mL) 혼합물에 용해하고, 상을 분리하였다. 수상을 아세트산에틸(180 mL)로 추출하고 유기상을 조합하였다. 조합된 유기상을 2N HCl(100 mL) 및 포화된 염수 용액(100 mL)으로 세척하였다. 무수 Na2SO4(40 g)로 건조 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 증류로 농축 건조하여, 흰색 고체로서의 화합물 36(15.0 g, 88%)을 얻었다.
실시예 2
(Z)-3α-아세톡시-5-프레그나-9(11),17(20)-디엔(30):
화합물 30은, 화합물 28을 화합물 30으로 전환하는 실시예 8에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 제조될 수 있다.
화합물 60으로부터 DCA의 제조 및 정제하는 방법 및 예는, 2009년 12월 18일 제출된 GB2452358 및 미국 가 특허 번호 61/288,132, 제목 "데옥시콜산의 정제 방법"에 기재되고, 모두는 그 전체로 본원에 참고로 포함된다.
실시예 3
DCA 또는 이것의 중간체 제조 중 분리된 불순물
하기 화합물을 본원에 기대된 합성 중 불순물로 발견하였다:
상기 제시된 화합물은 중간체로서의 실용성을 갖고, 화합물 18을 가져오는 반응 도식으로 재순환될 수 있다. 예를 들어, 화합물 61 및 62를 종래의 방법에 의해 탈수소화하여 4,5-엔 화합물을 얻고, 재수소화하여 5-위치에서 적합한 입체 화학을 제공한다.
화합물 63 및 65의 17-케토기를 케탈 형성과 같은 종래의 방법으로 보호할 수 있다. 그 다음 두 화합물 63 및 65의 3-히드록실기를 산화하여 3-케토기를 형성할 수 있다. 화합물 63의 경우, 4, 5 위치에서 탈수소화한 뒤 수소화는 5-위치에서 적합한 입체 화학을 제공할 것이다. 두 화합물 63 및 65의 경우, 3-케토기의 환원 뒤 17-케토기의 탈보호가 화합물 18을 얻는다.
선택적으로 화합물 64를 3-히드록실기에서 보호할 수 있고, 그 다음 17-히드록실기를 산화한 뒤 3-히드록실에서 탈보호하여 화합물 18을 얻는다.
3,17 디-알릴 화합물 66을 산화하여 3,17 디-케토 화합물을 얻을 수 있고, 종래의 방법으로 환원하여 화합물 64와 같은 3,17-디히드록실 화합물을 얻는다.
화합물 67을 3-위치에서 산화할 수 있고, 그 다음 보호된 3-히드록실기를 환원하여 화합물 18을 얻었다.
유사하게, 남은 화합물은 똑같이 변형되어, 본 발명의 방법에 사용된 하나 이상의 중간체를 생산할 수 있다.
실시예 4
본 발명 방법에 의해 화합물 79로부터의 화합물 80 합성
화합물 79(120.0 g)를 물(35 당량) 중의 70% tert-부틸 히드로퍼옥시드((CH3)3C-O-OH) 및 아세트산에틸 중의 10% 차아염소산나트륨(NaOCl)(7.0 당량; 7시간 지속시간에서 첨가된)를 사용하여 0-5oC에서 산화시켰다. 반응 후, 유기층을 아황산나트륨으로 처리한 뒤 PCC(1.0 당량)로 처리하여 잔류물 185 g을 제공하였다. 20% 수성, 메탄올(2 부피) 중 슬러리 정제 상의 잔류물은 75.2 g(수득률 60.6%) 순수한 화합물 80을 제공하였다.
CrO
3
을 사용하여 화합물 79로부터 화합물 80의 합성 비교 절차
CrO3(65 g, 599 mmol)를 깨끗하고 건조한 플라스크의 AcOH(975 mL) 중의 화합물 79(65 g, 139mmol) 용액으로 2개의 로트(40 g 및 25 g)로 첨가하였다. (주의: 고발열성, 필요한 경우 찬 얼음물로 50 oC 이하에서 조작). 결과되는 혼합물을 30-35oC에서 3시간 동안 가열하였다. 25-35oC의 낮은 온도가 사용될 수 있다. TLC(30% EtOAc / 헥산, 화합물 79의 NMT 2%)에 의한 반응 완료에 따라, 이소프로필 알코올(108 mL)을 첨가하고, 용매를 60oC 이하 진공에서 증발시키고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 잔류물 재료에 물(1200 mL) 및 MTBE(650 mL)를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수층을 MTBE(2 × 650 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(750 mL) 및 염수 용액(332 mL)으로 세척하였다. 용매를 50oC 이하 진공에서 완전히 제거하였다. 잔류물에 메탄올(195 mL)을 첨가하고, 용매를 50oC 이하 진공에서 완전히 제거하였다. 메탄올(130 mL)을 다시 첨가하고, 혼합물을 10-15oC로 냉각하고, 10-15oC에서 1시간 동안 교반하고 여과하고, 케이크(cake)를 차가운(0-5oC) 메탄올(65 mL)로 세척하였다. 흰색 고체를 50-55oC의 뜨거운 공기 건조기에서 건조하여, LOD가 NMT 0.5%일 때, 화합물 80(36 g, 수득률 53.7%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 5.71(s, 1H), 4.71-4.75(m, 1H), 3.66(s, 3H), 2.37-2.42(m, 3H), 2.02-2.31(m, 2H), 2.0(s, 3H), 1.67-1.98(m, 9H), 1.24-1.56(m, 9H), 1.19(s, 3H), 1.01-1.02(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90(s, 3H).
13C NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 204.9, 174.5, 170.4, 163.8, 123.6, 73.7, 53.4, 53.0, 51.3, 47.2, 41.7, 39.8, 37.7, 35.2, 35.0, 33.9, 31.4, 30.5, 29.6, 27.6, 27.3, 26.4, 26.1, 24.1, 21.2, 19.4, 10.6.
질량(m/z) = 445.0[M+ + 1], 462.0[M+ + 18].
IR = 3437, 3045, 2946, 2870, 1729, 1680, 1252, 1168, 1020 cm-1.
m.p. =137-139oC(EtOAc/헥산 혼합물로부터).
[α]D = +93(c = 1% / CHCl3).
실시예 5
아래 표는 산화제로서 CrO3 또는 (CH3)3C-O-OH 및 NaOCl 중 하나를 사용하여 화합물 79로부터 화합물 80의 제조 결과를 나타낸다.
| 시약 | 인풋 | 아웃풋 | 수득률 | HPLC-RI (순도)* |
HPLC-RI (분석법)** |
| CrO3 | 2.5 Kg | 1.0 Kg | 38.70% | 82.75% | 73.90% |
| CrO3 | 12.2 Kg | 6.2 Kg | 49.20% | 80.29% | 75.30% |
| (CH3)3C-O-OH 및 NaOCl | 20.0 g | 13.0 g | 63% | 96.62% | 90.20% |
| (CH3)3C-O-OH 및 NaOCl | 20.0 g | 12.8 g | 62% | 97.06% | 89.60% |
| (CH3)3C-O-OH 및 NaOCl | 50.0 g | 32.0 g | 62% | 95.35% | 87.30% |
| (CH3)3C-O-OH 및 NaOCl | 50.0 g | 31.5 g | 61% | 93.50% | 86.00% |
| (CH3)3C-O-OH 및 NaOCl | 120.0 g | 75.2 g | 61% | 96.00% | 86.20% |
* [화합물 피크 영역/전체 피크 영역]의 비율에 기초한 순도
** [화합물 피크 영역/알려진 참조 표준 피크 영역]의 비율에 기초한 순도
실시예 6
퍼옥시드 화합물 81의 확인
순수한 화합물 80의 여과 후, 필터 모액(3.14분의 체류시간에서 약 30%의 불순물로 가득한)을 수집하였다. 3.14분 불순물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하고, 오일로서의 순수한 생성물 100 mg을 얻었다. NMR 및 질량 데이터는 불순물이 12-tert-부틸퍼옥시 화합물 81로 나타났고, 도 1-3에 제공된다.
실시예 7
12-tert-부틸퍼옥시 화합물 81(50 mg)을 실온에서 24시간 동안 디클로로메탄(10 부) 중의 Pd/C(12 wt%), tert-부틸 히드로퍼옥시드(5 당량) 및 탄산칼륨(0.025 당량)으로 처리하고, HPLC 분석은 미반응 화합물 12-tert-부틸퍼옥시 81의 89% 존재가 나타났고, 화합물 80의 단지 11%만이 관찰되었다.
화합물 80(10.0 g)을, 45-50oC 수소 압력하에 18시간 동안 아세트산에틸(25 부)에서 상업적인 건조 10% Pd/C(25 wt%)를 사용하여 수소화하여, 알릴형 알코올 약 25%를 얻었고, 실온에서 2시간 동안 PCC(1.2 당량)로 처리한 다음 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층의 반을 진공에서 증류시킨 다음, 45-50oC 50 psi 수소 압력에서 18시간 동안 새 Pd/C(25 wt%)를 사용하여 수소화를 위해 재대상화하여, 화합물 82를 9.5 g(87% HPLC-RI 순도를 갖는 95% 수득률) 얻었다.
실시예 8
하기 도식 2에서, 데옥시콜산의 전체 합성을 위한 도식을 제공한다.
도식 2
화합물 25의 화합물 26으로의 전환:
용매의 선택
이 단계의 변형에서 여러 가지 용매를 연구하였다: 하기 실험을 상기 용매를 사용하여 수행하였고, 결과를 아래 표로 만들었다.
| 용매 번호 |
인풋
(g) |
용매 |
아웃풋
(g) |
설명 |
| 1 | 1.0 | DMF | 0.9 | 5β생성물: 85.8% / HPLC-RI 5α생성물: 8.6% |
| 2 | 0.5 | 아세톤 | 0.45 | 5β생성물: 88.5% 5α생성물: 7.8% |
| 3 | 0.3 | IPA | 0.25 | 5β생성물: 81.5% 5α생성물: 11.8% |
| 4 | 0.3 | 에탄올 | 0.25 | 5β생성물: 68.6% 5α생성물: 14.3% |
| 5 | 0.3 | 3% 수성 아세톤 | 0.25 | 5β생성물: 86.9% 5α생성물: 8.5% |
| 6 | 0.3 | DCM | 0.25 | 5β생성물: 47.2% 5α생성물: 32.7% |
| 7 | 0.3 | EtOAc | 0.25 | 5β생성물: 78.7% 5α생성물: 13.2% |
| 8 | 0.3 | MeOH | 0.25 | 3-메톡시 3,9-단일 결합이 관찰됨 |
| 9 | 0.3 | 헥산 | 0.25 | 5β생성물: 50.5% 5α생성물: 12.9% |
| 10 | 0.3 | n-부탄올 | 0.25 | 5β생성물: 58.1% 5α생성물: 34.9% |
| 11 | 0.3 | THF | 0.25 | 5β생성물: 77.7% 5α생성물: 13.9% |
| 12 | 0.3 | MTBE | 0.25 | 5β생성물: 57.5% 5α생성물: 34.0% |
| 13 | 5.0 | 1,4-디옥산 | 4.5 | 5β생성물: 43.8% 5α생성물: 1.1%, 반응 완료 안됨. |
화합물 25의 수소화에서 용매로서 디클로로메탄, 메탄올 또는 아세트산에틸을 사용했을 때, 시작 재료의 완전한 소모가 관찰되었다(TLC에 의함). 생성물의 분리 및 HPLC-RI에 의한 분석 후, 화합물 26의 모든 5α- 및 5β-이소형이 약 1:1 비율로 형성되었다. 화합물 25의 수소화에서 용매로서 아세톤을 사용했을 때, 시작 재료의 완전한 소모가 관찰되었다(TLC에 의함). 생성물의 분리 및 HPLC-RI에 의한 분석 후, 화합물 26의 5β-이소형이 거의 독점적으로 형성되었고, 5α-이소형 형성이 10% 미만이었다. 따라서, 이 단계에서 아세톤은 90% 이상의 선택성 및 85% 이상의 수득률을 제공하였다.
아세톤(3600 mL) 중의 9α-히드록시안드로스트-4-엔-3,17-디온(150.0 g) 용액에 10% Pd/C(12 g, 8 wt%, 50% 젖은)를 첨가하고, 결과되는 슬러리를 25-25oC 고압멸균기(50 psi)에서 5시간 동안 수소화하였다. TLC(30% EtOAc / DCM)에 의해 입증된 시작 재료의 완전한 소멸에 따라, 미정제 반응 혼합물을 Celite®베드(20 g)를 통해 여과하고, 디클로로메탄(1500 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공에서 제거하고, 흰색 고체로서의 미정제 생성물(145.0 g)을 얻었다. 이 미정제 생성물(145.0 g)을 0oC 아세톤(300 mL)으로 조합하고, 1시간 동안 교반한 다음 여과하고, 차가운 아세톤(150 mL)으로 세척하고, 50oC 진공에서 건조시켰다. 이것은 흰색 고체로서의 화합물 26(129 g, 85%)을 제공하였다.
TLC: p-아니스알데히드 차링. 화합물 26의 Rf = 0.48 및 화합물 25의 Rf = 0.3. 용리액은 30% EtOAc / DCM이었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 2.40-2.37(m, 1H), 2.11-.2.02(m, 2H), 1.91-1.31(m, 19H), 0.96(s, 3H), 0.84(s, 3H).
13C NMR(125 MHz, CDCl3): δ = 221.0, 95.7, 80.1, 47.0, 43.6, 38.6, 38.5, 37.1, 35.9, 33.41, 32.9, 32.0, 27.9, 26.9, 21.5, 20.2, 20.0, 12.6.
질량(m/z) = 305.0[M+ + 1], 322.0[M+ + 18].
IR(KBr) = 3443, 2938, 1722, 1449, 1331, 1138 cm-1.
m.p = 213-216oC(아세톤으로부터).
[α]D = +116(c = 1% / CHCl3).
HPLC/RI 순도: 99.0%.
화합물 26의 화합물 27로의 전환:
DCM(1815 mL) 중의 화합물 26(121 g) 용액에 비활성 분위기에서 황산(19.1 mL)을 5-10oC에서 15분 이상 첨가하였다. 온도는 25-35oC로 올리고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 지점에서 반응이 완료되었는지를 측정하였다(TLC, 30% EtOAc / DCM). 혼합물을 물(600 mL)로 세척한 다음 10% 수성 NaHCO3 용액(600 mL)으로 세척하였다. 유기층을 다시 물(200 mL) 다음 포화된 염수 용액(200 mL)으로 세척하였다. 그 다음 용매를 진공에서 증류시켜, 옅은 황백색 고체로서의 화합물 27(108.2 g, 95%)을 얻었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
TLC: p-아니스알데히드 차링, 화합물 27의 Rf = 0.76 및 화합물 25의 Rf = 0.44. 용리액은 30% EtOAc / DCM이었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3): δ = 5.61(s, 1H), 2.57-2.47(m, 2H), 2.42-2.24(m, 4H), 2.20-2.05(m, 3H), 1.99-1.86(m, 2H), 1.85-1.84(d, J = 6 Hz 1H), 1.63-1.57(m, 5H), 1.40-1.37(d, J = 13.5 Hz, 1H) 1.28-1.25(dd, J = 4.0, 13.5 Hz, 1H), 1.17(s, 3H) 0.85(s, 3H).
13C NMR(125 MHz, CDCl3): δ = 221.3, 212.8, 140.1, 118.5, 48.5, 45.9, 44.3, 43.5, 39.0, 38.0, 37.3, 36.1, 35.8, 33.3, 28.8, 26.0, 25.5, 22.5, 13.9.
질량(m/z) = 287[M+ + 1 ], 304[ M+ + 18 ].
IR(KBr) = 3450, 2913, 1737, 1707,1413, 1403,1207 cm-1.
m.p. = 143.4-145.9oC(DCM으로부터).
[α]D = +142(c = 1% / CHCl3).
HPLC/ RI 순도: 96.7%.
화합물 27의 화합물 30으로의 전환:
THF(1080 mL) 중의 화합물 27(108.0 g) 용액에 비활성 분위기에서 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드(700 mL)를 -40oC 내지 -45oC에서 첨가하였다. 결과되는 반응 혼합물을 -40oC 내지 -45oC에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(30% EtOAc / DCM)에 의해 입증된 반응의 완료에 따라, 반응 혼합물을 2N HCl 용액의 첨가로 퀀칭하였다. 상을 분리하고, 결과되는 수층을 디클로로메탄(648 mL)으로 추출하였다. 유기 분획들을 조합하고, 물(648 mL) 다음 포화된 염수 용액(540 mL)으로 세척하였다. 유기층을 진공에서 증발시켜, THF(540 mL)에 용해된 화합물 28을 얻었다.
THF(216 mL) 중의 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(417 g) 용액에 포타슘 tert-부톡사이드(1086 mL, 1M 용액 / THF)를 25-35oC 질소 하에서 20분 이상 적가하였다. 결과되는 암적색 반응 혼합물을 같은 온도에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 화합물 28의 상기 용액을 25-35oC 상기 현탁액에 30-40분 안에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 3-5시간 동안 교반하여, 시작 재료의 완전한 소모를 가져왔다(TLC에 의한 입증됨; 30% EtOAc / DCM). 반응 혼합물을 얼음물(1.080 L)로 퀀칭하였다. 수층을 MTBE(2 × 540 mL)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 포화된 염수 용액(540 mL)으로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축시키고, 미정제 재료를 MTBE(2 × 540 mL)를 사용하여 여과하고 정제하여, 여과물의 용매 25%를 진공에서 증류시켰다. 화합물 29의 용액을 25oC로 냉각시키고, 25-35oC 질소에서 트리에틸아민(105.2 mL), DMAP(4.5 g) 및 아세트산무수물(53.5 mL)을 첨가하였다. 25-35oC에서 2시간 동안 교반 후, 반응을 TLC(10% EtOAc / 헥산)에 의해 완료되었는지 측정하였다. 반응 혼합물을 물(1080 mL) 다음 염수 용액(324 mL)으로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축시켜, 미정제 화합물 30(225 g)을 얻었고, 잔류물을 2% 수성 메탄올에서 재결정하여 순수한 화합물 30을 85 g(96% HPLC-RI 순도를 갖는 63.5% 수득률) 얻었다.
TLC: p-아니스알데히드 차링, 화합물 30의 Rf = 0.5 및 화합물 29의 Rf = 0.15. 용리액 = 10% EtOAc / 헥산.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 5.38( s, 1H), 5.20-5.18(d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.76-4.72(m, 1H), 2.40-2.35(m, 3H), 2.25-2.22(m, 1H), 2.09-2.03(m, 3H), 2.01(s, 3H), 1.98-1.49(m, 10H), 1.41-1.31(m, 2H), 1.27-1.16(m, 3H), 1.07(s, 3H), 0.79(s, 3H).
13C NMR(125 MHz, CDCl3): δ = 170.5, 150.0, 140.4, 119.6, 114.3, 74.7, 53.5, 42.0, 41.7, 39.6, 38.6, 35.6, 35.3, 33.8, 31.9, 29.5, 27.8, 26.7, 26.6, 25.5, 21.3, 16.9, 13.2
질량(m/z) = 342.9[M+ + 1], 360[M+ + 18].
IR(CHCl3) = 3440, 3035, 1730, 1451, 1367, 1258, 1028 cm-1.
Mp = 93.9-97.8oC.
[α]D = +109(c = 1% / CHCl3).
HPLC/ RI 순도: 96.0%.
화합물 84를 통하여 화합물 30의 화합물 32로의 전환:
DCM(560 mL) 중의 화합물 30(56 g) 용액에 아크릴산메틸(35.13 mL)을 첨가하고, 0-5oC 비활성 분위기에서 60분 동안 교반하고, 용액을 0-5oC로 냉각시켜, 염화에틸알루미늄(272.9 mL; 1.8M / 톨루엔)을 60분 이상의 시간 동안 첨가하였다. 그 다음 온도를 25-35oC로 올리고, 약 18시간 동안 교반하였다. 이 지점에서 TLC에 의한 분석(10% EtOAc / 헥산)은 반응이 완료되었는지를 나타냈고, 그래서 혼합물을 차가운 얼음물(1120 mL)에 부었다. 상을 분리하고 수층을 DCM(2 × 255 mL)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 연속적으로 물(560 mL) 및 염수 용액(560 mL)으로 세척하고, 유기층을 진공에서 증발시켜, 오일로서의 화합물 84(66 g)를 얻었다.
아세트산에틸(550 mL) 중의 화합물 84 용액에 아세트산에틸(110 mL) 중의 Pd/C(6.7 g) 슬러리를 25-35oC에서 첨가하였다. 결과되는 슬러리를 약 70 psi 수소 압력에서 약 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 촉매를 Celite®베드(25 g) 상에서 여과하고, 케이크를 아세트산에틸(990 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 증발시키고, 고체로서의 화합물 32(59 g, 85%)를 얻었다.
TLC: p-아니스알데히드 차링, 화합물 32의 Rf = 0.32 및 화합물 84의 Rf = 0.30 용리액 = 10% EtOAc / 헥산.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 5.31(s, 1H), 4.73(m, 1H), 3.66(s, 3H), 2.37-2.03(m, 7H), 2.01(s, 3H), 1.98-1.09(m, 18H), 1.06(s, 3H), 0.92-0.91(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.59(s, 3H).
13C NMR(125 MHz, CDCl3): δ = 174.6, 170.5, 139.8, 119.5, 74.8, 56.0, 53.3, 51.4, 41.9, 41.7, 40.9, 38.5, 36.4, 35.4, 35.2, 33.8, 31.0, 30.9, 29.5, 28.2, 27.8, 26.8, 26.7, 25.2, 21.4, 17.9, 11.5
질량(m/z) = 448.2[M+ + 18].
IR(KBr) = 3435, 3039, 2941, 1729, 1448, 1435, 1252, 1022 cm-1.
m.p. =122.1-123.9oC.
[α]D = +56(c = 1% / CHCl3).
HPLC/ RI 순도: 93.0%.
화합물 85를 통한 화합물 30의 화합물 32로의 전환:
염화에틸알루미늄(104.5 mL, 192 mmol, 1.8M / 톨루엔)을 DCM(100 mL) 중의 메틸 프로피올레이트(13.58 mL, 153 mmol) 용액에 0oC 비활성 분위기에서 첨가하였다. 결과되는 용액을 15분 동안 교반한 다음 화합물 30(22 g, 64.3 mmol)을 첨가하였다. 0oC에서 추가 교반 후, 온도를 25oC로 올리고, 18시간 동안 더 유지하였다. 이 지점에서 반응이 TLC에 의해 완료되었는지를 측정하고, 혼합물을 찬(0oC) 물(200 mL)에 부었다. 상을 분리하고 수층을 DCM(150 mL)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 연속적으로 물(200 mL) 및 포화된 염수 용액(100mL)으로 세척하였다. 그 다음 그것을 무수 Na2SO4(40 g)로 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 결과되는 고체를 메탄올(280 mL)에서 슬러링(slurring)함으로써 정제하여, 흰색 고체로서의 화합물 85(17.5 g 68%)를 얻었다.
TLC: p-아니스알데히드 차링, 85의 Rf = 0.32 및 30의 Rf = 0.5.
TLC 이동상: 10% EtOAc / 헥산.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 6.92-6.926(q, J = 7.5, 15.5 Hz, 1H), 5.80-5.83( d, J = 16 Hz, 1H), 5.37-5.43(m, 2H), 4.73-4.75(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.02-3.04(t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.15-2.23(m, 3H), 2.05-2.08(m, 3H), 2.01(s, 3H), 1.48-1.99(m, 8H), 1.24-1.34(m, 2H), 1.20-1.21(d, J = 5 Hz, 3H), 1.11-1.17(m, 1H), 1.07(s, 3H), 0.67(s, 3H).
13C NMR(125 MHz, CDCl3): δ =170.5, 167.2, 155.0, 153.7, 141.6, 124.0, 118.8, 118.7, 74.6, 53.9, 51.3, 45.7, 41.7, 38.8, 37.1, 35.5, 35.3, 34.6, 33.7, 31.8, 29.5, 27.7, 26.5, 26.5, 21.3, 19.7, 15.7.
질량(m/z) = 444.0[M+ + 18].
IR(KBr) = 3443, 3030, 2930,1719,1650,1247, 1359, 1032, 1170 cm-1.
m.p. = 114-116oC(메탄올로부터)
[α]D = +102(c = 1% / CHCl3).
ELSD 순도: 99.7%, 체류시간 = 19.57(Inertsil ODS 3V 250 × 4.6 mm, 5 um), ACN: 0.1% TFA / 물(90:10).
EtOAc(350 mL) 중의 화합물 85(17.5 g, 41 mmol) 용액에 PtO2(4.37 g)를 첨가하고, 결과되는 슬러리를 Parr 장치(70 psi)에서 14-16시간 동안 수소화하였다. 이 지점에서 반응이 TLC에 의해 완료되었는지를 측정하였다. 혼합물을 Celite®의 작은 플러그를 통해 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여, 흰색 고체로서의 화합물 32(17.0 g, 96.0%)를 얻었다. 상기 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
TLC: p-아니스알데히드 차링, 32의 Rf = 0.32 및 85의 Rf = 0.30.
TLC 이동상: 10% EtOAc / 헥산.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 5.31(s, 1H), 4.73(m, 1H), 3.66(s, 3H), 2.03-2.37(m, 7H), 2.01(s, 3H), 1.09-1.98(m, 18H), 1.06(s, 3H), 0.91-0.92(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.59(s, 3H).
13C NMR(125 MHz, CDCl3): δ = 174.6, 170.5, 139.8, 119.5, 74.8, 56.0, 53.3, 51.4, 41.9, 41.7, 40.9, 38.5, 36.4, 35.4, 35.2, 33.8, 31.0, 30.9, 29.5, 28.2, 27.8, 26.8, 26.7, 25.2, 21.4, 17.9, 11.5
질량(m/z) = 448.2[M+ + 18].
IR(KBr) = 3435, 3039, 2941, 1729, 1448, 1435, 1252, 1022 cm-1.
m.p. = 122.1-123.9oC(EtOAc로부터).
[α]D = +56(c = 1% / CHCl3)
ELSD 순도: 97.7%: 체류시간 = 14.57(ZORBAX SB C-18 150 × 4.6 mm, 5 um), ACN: 0.1% TFA / 물(90:10)
화합물 32의 화합물 24로의 전환:
아세트산에틸(200 mL) 중의 화합물 32(20 g) 용액에 물(200 mL) 중의 70% TBHP를 첨가하고, 반응 용액을 0oC로 냉각시켜, 10% 차아염소산나트륨을 0-5oC 약 6-7시간 동안 천천히 첨가하고, 같은 온도에서 2-3시간 동안 교반하였다. TLC(용리액 = 20% EtOAc / 헥산)에 의한 화합물 32의 완전한 소멸에 따라, 유기층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸(60 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(2 × 400 mL)로 세척한 후 50-55oC에서 20% 아황산나트륨 용액(220 mL)으로 2시간 동안 처리하고, 2개의 층을 분리하고, 유기층을 피리디늄 클로로크로메이트(10.9 g)로 25-30oC에서 6-8시간 동안 처리하였다. TLC(용리액 = 20% EtOAc / 헥산)에 의한 알릴형 알코올의 완전한 소멸에 따라, 유기층을 뜨거운 물(4 × 500 mL) 다음 포화된 염수 용액(100 mL)으로 세척하였다. 유기층을 45-50oC 진공에서 증발시켰다. 결과되는 미정제 재료를 20% 수성 메탄올(40 mL)로 5-10oC에서 1시간 동안 교반하고 여과하여 정제하고; 케이크를 20% 수성 메탄올(20 mL)로 세척한 다음 45-50oC 진공에서 건조하여, 연노란색 고체로서의 화합물 24(13 g)를 얻었다.
TLC: p-아니스알데히드 차링, 화합물 24의 Rf = 0.28 및 화합물 32의 Rf = 0.52. 용리액 = 20% EtOAc / 헥산.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 5.71(s, 1H), 4.75-4.71(m, 1H), 3.66(s, 3H), 2.42-2.37(m, 3H), 2.31-2.02(m, 2H), 2.0(s, 3H), 1.98-1.67(m, 9H), 1.56-1.24(m, 9H), 1.19(s, 3H), 1.02-1.01(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90(s, 3H).
13C NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 204.9, 174.5, 170.4, 163.8, 123.6, 73.7, 53.4, 53.0, 51.3, 47.2, 41.7, 39.8, 37.7, 35.2, 35.0, 33.9, 31.4, 30.5, 29.6, 27.6, 27.3, 26.4, 26.1, 24.1, 21.2, 19.4, 10.6.
질량(m/z) = 445.0[M+ + 1], 462.0[M+ + 18].
IR = 3437, 3045, 2946, 2870, 1729, 1680, 1252, 1168, 1020 cm-1.
m.p. = 141-142oC.
[α]D = +102(c = 1% / CHCl3).
HPLC/ RI 순도: 96.2%.
화합물 24의 화합물 33으로의 전환:
아세트산에틸(20 부) 중의 건조된 10% Pd/C(15 wt%)를 사용하여 10.0 g 규모상의 화합물 24에 약 50 psi 수소 압력을 가하고, 온도를 70oC까지 올렸다. 온도가 70oC에 도달한 후, 수소 압력이 약 60 psi까지 증가되는 것을 관찰하고, 이 조건에서 60시간 동안 유지하였다. 60시간 후 화합물 24의 0.6% 및 알릴형 알코올의 2.75%를 관찰하고, 그래서 추가 12시간 동안 더 교반하였다(알릴형 알코올의 0.16% 및 화합물 24의 0.05%). 반응 후, 반응은 잔류물 9.5g을 제공하였다.
상기 조건으로 화합물 24의 25 g 상에서 76시간의 다른 수소화 반응은 잔류물을 24.5 g 제공하였다.
방법 A
10% Pd/C(900 mg)를 EtOAc(150 mL) 중의 화합물 24(2.0 g, 4.5 mmol) 용액에 첨가하고, 결과되는 슬러리를 50oC Parr 장치(50 psi)에서 16시간 동안 수소화하였다. 이 지점에서 반응이 TLC에 의해 완료되었는지를 측정하였다. 혼합물을 Celite® 작은 플러그를 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여, 흰색 고체로서의 화합물 33(1.6 g, 수득률 80%)을 얻었다.
TLC: p-아니스알데히드 차링, 33의 Rf = 0.36 및 25의 Rf = 0.32.
TLC 이동상: 20% EtOAc / 헥산.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 4.67-4.71(m, 1H), 3.66(s, 3H), 2.45-2.50(t, J = 15 Hz, 2H), 2.22-2.40(m, 1H), 2.01(s, 3H), 1.69-1.96(m, 9H), 1.55(s, 4H), 1.25-1.50(m, 8H), 1.07-1.19(m, 2H), 1.01(s, 6H), 0.84-0.85(d, J = 7.0 Hz, 3H).
13C NMR(125 MHz, CDCl3): δ = 214.4, 174.5, 170.4, 73.6, 58.5, 57.4, 51.3, 46.4, 43.9, 41.2, 38.0, 35.6, 35.5, 35.2, 34.8, 32.0, 31.2, 30.4, 27.4, 26.8, 26.2, 25.9, 24.2, 22.6, 21.2, 18.5,11.6,
질량(m/z) = 447.0[M+ + 1], 464.0[M+ + 18].
IR(KBr) = 3445, 2953, 2868, 1731, 1698, 1257, 1029 cm-1.
m.p. = 142.2-144.4oC(EtOAc/헥산 혼합물로부터).
[α]D = +92(c = 1% / CHCl3).
ELSD 순도: 96.6%: 체류시간 = 9.93(Inertsil ODS 3V, 250 × 4.6 mm, 5 um), ACN: 0.1% TFA / 물(90:10)
방법 B
10% Pd/C(9 g / 180 mL 아세트산에틸) 슬러리를 EtOAc(720 mL) 중의 화합물 24(36 g, 81 mmol) 용액에 첨가하고, 결과되는 슬러리를 수소 가스(50 psi)로 45-50oC에서 16시간 동안 처리하였다. (용매의 전체 1080 mL를 사용할 수 있다). 이 지점에서 반응이 HPLC에 의해 완료되었는지를 측정하였다(화합물 24의 NMT 1%). 혼합물을 Celite®(10 g)를 통해 여과하고 아세트산에틸(900 mL)로 세척하였다. 여과물을 50oC 미만의 진공 증류를 통해 부피의 50%로 농축하였다. 농축된 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(20.8 g)를 25-35oC에서 첨가하고, 혼합물을 25-35oC에서 2시간 동안 교반하였으며, 이때 반응완료를 HPLC에 의해 확인하였다(알릴형 알코올 함량이 NMT 1% 임).
화합물 24의 함량이 5% 이상일 경우, 하기 방법을 실시할 수 있다. 반응 질량을 Celite®(10 g)를 통해 여과하고 아세트산에틸(360 mL)로 세척한다. 여과물을 물(3 × 460 mL) 다음 포화된 염수(360 mL)로 세척한다. 유기상을 황산나트륨(180 g)으로 건조하고, 여과하고, 아세트산에틸(180 mL)로 세척한다. 50oC 미만에서 진공 증류를 통해 부피를 50%까지 농축한다. 용액을 깨끗하고 건조한 고압멸균기로 이동한다. 탄소 상의 10% 팔라듐 슬러리(9 g / 180 mL 아세트산에틸)를 첨가한다. 수소로 50 psi까지 압력을 가하고, 반응 혼합물을 45-50oC에서 16시간 동안 교반한다.
HPLC에 의한 화합물 24의 완전한 소모에 따라(화합물 24의 함량은 NMT 1%임), 반응 혼합물을 Celite®(10 g)를 통해 여과하고 케이크를 아세트산에틸(900 mL)로 세척하였다. 용매를 50oC 미만 진공 증류를 통해 농축 건조하였다. 메탄올(150 mL)을 첨가하고 50oC 미만 진공 증류를 통해 농축 건조하였다. 메탄올(72 mL)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 10-15oC에서 15-20분 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 메탄올(36 mL)로 세척하였다. 흰색 고체를 45-50oC에서 8시간 동안 뜨거운 공기 건조기로 건조하여, LOD가 NMT 1%인 화합물 33(30 g, 수득률 83.1%)을 얻었다.
화합물 33의 화합물 34로의 전환:
방법 A
리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드(1 M, 22.4 mL, 22.4 mmol)의 THF 용액을 THF(25 mL) 중의 화합물 33(2.5 g, 5.6 mmol) 용액으로 주변 온도에서 적가하였다. 추가 4-5시간 동안의 교반 후, 반응이 TLC에 의해 완료되었는지를 측정하였다. 반응을 수성 HCl(1 M, 10 mL)을 첨가함으로써 퀀칭하고 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고 유기상을 연속적으로 물(15 mL) 및 포화된 염수 용액(10 mL)으로 세척하였다. 그 다음 유기상을 무수 Na2SO4(3 g)로 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 결과되는 고체를 EtOAc/헥산(2:8)[5 mL 분획들, p-아니스알데히드 차링을 갖는 TLC로 모니터링됨]으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피[29 mm(W) × 500 mm(L), 60-120 메쉬 실리카, 50 g]로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 조합하고, 진공에서 농축시켜, 흰색 고체로서의 화합물 34(2.3 g, 91%)를 얻었다.
TLC: p-아니스알데히드 차링, 34의 Rf = 0.45 및 33의 Rf = 0.55.
TLC 이동상: 30% EtOAc / 헥산.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 4.68-4.73(m, 1H), 3.98(s, 1H), 3.66(s, 3H), 2.34-2.40(m, 1H), 2.21-2.26(m, 1H), 2.01(s, 3H), 1.75-1.89(m, 6H), 1.39-1.68(m, 16H), 1.00-1.38(m, 3H), 0.96-0.97(d, J = 5.5 Hz, 3H), 0.93(s, 3H), 0.68(s, 3H).
13C NMR(125 MHz, CDCl3): δ = 174.5, 170.5, 74.1, 72.9, 51.3, 48.1, 47.2, 46.4, 41.7, 35.8, 34.9, 34.7, 34.0, 33.5, 32.0, 30.9, 30.8, 28.6, 27.3, 26.8, 26.3, 25.9, 23.4, 22.9, 21.3, 17.2, 12.6.
질량(m/z) = 449.0[M+ + 1], 466.0[M+ + 18].
IR(KBr) = 3621, 2938, 2866, 1742, 1730, 1262, 1162, 1041 cm-1.
m.p = 104.2-107.7oC(EtOAc로부터).
[α]D = +56(c = 1% / CHCl3).
ELSD 순도: 97.0%: 체류시간 = 12.75(Inertsil ODS 3V, 250 × 4.6 mm, 5 um), ACN: 물(60:40)
방법 B
리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드(1 M, 107.6 mL, 107.6 mmol)의 THF 용액을 건조 THF(300 mL) 중의 화합물 33(30.0 g, 67 mmol) 용액에 0-5oC에서 1시간 이상 첨가하였다. 0-5oC에서 추가 교반 후, 반응이 HPLC에 의해 완료되었는지를 측정하였다(화합물 33의 NMT 1%). 반응을 0-5oC로 냉각시키고, 4N HCl(473 mL)을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 상을 분리하였다. 수층을 DCM(2 × 225 mL)으로 추출하고, 조합된 유기상을 연속적으로 물(300 mL) 및 포화된 염수 용액(300 mL)으로 세척하였다. 그 다음 유기상을 50oC 미만에서 진공 증류에 의해 농축 건조하였다. 메탄올(150 mL)을 잔류물에 첨가하고, 50oC 미만에서 진공 증류에 의해 농축 건조하였다. 그 다음 물(450 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 15-20분 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 물(240 mL)로 세척하였다. 흰색 고체를 35-40oC에서 6시간 동안 뜨거운 공기 건조기로 건조하여, 화합물 34(30 g, 99.6%)를 얻었다.
화합물 34의 미정제 DCA로의 전환:
방법 A
H2O(2.0 mL) 중의 LiOH(187 mg, 4.4 mmol) 용액을 THF(8 mL) 및 MeOH(8 mL) 중의 화합물 34(500 mg, 1.11 mmol) 용액에 첨가하였다. 결과되는 혼합물을 50oC에서 3-4시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 시작 재료의 완전한 소멸에 따라, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 물(10 mL) 및 3N HCl(1 mL)의 혼합물을 조합하고 0oC까지 냉각한 다음 미정제 생성물에 첨가하였다. 0oC에서 1시간 동안 교반 후, 침전된 고체를 여과한 다음 물(10 mL) 및 헥산(20 mL)으로 세척하였다. 실온 진공에서 건조하여, 흰색 고체로서의 데옥시콜산(DCA, 400 mg, 수득률 91%)을 얻었다.
TLC: p-아니스알데히드 차링, DCA의 Rf = 0.32 및 2.1a의 Rf = 0.82.
TLC 이동상: 10% 메탄올 / DCM.
1H NMR(500 MHz, DMSO): δ = 11.92(s, 1H), 4.44(s, 1H), 4.19(s, 1H), 3.77(s, 1H), 3.35-3.36(m, 1H), 2.19-2.21(m, 1H), 2.08-2.10(m, 1H), 1.73-1.80(m, 4H), 1.43-1.63(m, 6H), 1.15-1.35(m, 12H), 0.98-1.05(m, 2H), 0.89-0.90(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.83(s, 3H), 0.58(s, 3H).
13C NMR(125 MHz, DMSO): δ =174.8, 71.0, 69.9, 47.4, 46.1, 46.0, 41.6, 36.3, 35.6, 35.1, 34.9, 33.8, 32.9, 30.8, 30.7, 30.2, 28.6, 27.1, 27.0, 26.1, 23.5, 23.0, 16.9, 12.4.
질량(m/z) = 393[M+, + 1].
IR = 3363, 2933, 2863, 1694, 1453, 1372, 1042 cm-1.
m.p. = 171.4-173.6oC(에탄올로부터); 174-176oC(Alfa Aesar) 및 171-174oC(Aldrich)
[α]D = +47(c = 1% / EtOH), +54(c = 2% / 에탄올)[Alfa Aesar]
ELSD 순도: 99.7%: 체류시간 = 5.25(Inertsil ODS 3V, 250 × 4.6 mm, 5 um), ACN: 0.1% TFA / 물(90:10).
방법 B
H2O(54 mL) 중의 NaOH(40 g, 270 mmol) 20% 용액을 THF(120 mL) 및 MeOH(120 mL) 중의 화합물 34(30 g, 67 mmol) 용액에 0-5oC에서 첨가하였다. 결과되는 혼합물을 25-35oC에서 4시간 동안 교반하였다. HPLC에 의한 반응 완료(화합물 34 및 중간체의 NMT 0.5%)에 따라, 용매를 50oC 미만에서 진공 증류를 통해 제거하였다. 잔류물을 물(300 mL)에 용해하고 DCM(2 × 150 mL)으로 세척하였다. 수층의 pH를 2N HCl(약 173 mL)을 사용하여 1-2로 조절하였다. 고체를 여과하고, 물(3 L)로 완전히 세척하고, 70-75oC에서 뜨거운 공기 건조기로 건조하여, 수분 함량이 2% 미만일 때, 흰색 고체로서의 데옥시콜산(DCA, 26 g, 수득률 99%)을 얻었다.
실시예 9
데옥시콜산(DCA) 정제
1. 용매 선택
2개의 용매 시스템을 DCA의 추가 정제를 위해 분석하였다:
- 10% 헥산 / EtOAc
- DCM
하기 실험을 실시하였고 실험 결과는 아래 표로 만들었다.
| 번호 |
배치
(Batch) 크기(g) |
용매 |
아웃풋
(g) |
HPLC에 의한 순도 |
| 1 | 136 | 10% 헥산 / EtOAc | 100 | RI 검출에 의한 95% HPLC 순도 |
| 2 | 9.5 | DCM* | 6.8 | RI 검출에 의한 >99% HPLC 순도 |
| 3 | 4.0 | DCM* | 3.0 | RI 검출에 의한 >99% HPLC 순도 |
* 정제된 DCA가 메탄올 및 DCM 혼합물에서 용해된 다음 메탄올을 공비 증류에 의해 제거하였다. 미정제 DCA를 용해하는데 필요한 메탄올의 양은 시작하는 그것이 얼마나 순수한가에 달려있다. 전형적인 미정제 재료는 약 75% 순수하였고, 약 20 mL/g을 사용한 10% 메탄올-DCA(부피%)를 사용하여 환류에서 용해될 수 있다. 더 순수한 DCA를 갖는, 메탄올의 %가 15%로 증가되었다.
효과적인 정제가, 메탄올 및 DCM의 혼합물에 용해하고 대기 증류를 통해 메탄올을 공비 제거한 뒤, DCM으로부터의 생성물을 결정화하여 달성되었다.
2. 용매의 양
실험은 다른 용매 부피를 사용하여 실시하였고, 실험 결과를 아래 표로 만들었다.
| 번호 | 배치 크기(g) | 용매의 양 | 아웃풋(g) | HPLC에 의한 순도 |
| 1 | 4.0 | 25 부피 | 3.0 | RI 검출에 의한 99.3% HPLC 순도 |
| 2 | 5.0 | 15 부피 | 3.56 | RI 검출에 의한 99.3% HPLC 순도 |
| 3 | 5.0 | 20 부피 | 3.4 | RI 검출에 의한 99.3% HPLC 순도 |
| 4 | 100 | 15 부피 | 70 | RI 검출에 의한 99.3% HPLC 순도 |
| 5 | 47 | 15 부피 | 44 | RI 검출에 의한 99.5% HPLC 순도 |
우수한 회수율 및 생성물 양이 모든 용매 정도에서 얻어졌다.
3. 분리 온도
하기 실험을 분리 온도를 달리함으로써 실시하였고, 결과를 아래 표로 만들었다:
| 번호 | 배치 크기(g) | 온도( oC) | 아웃풋(g) | 설명 |
| 1 | 5.0 | 10-15 | 3.0 | RI 검출에 의한 99.0% HPLC 순도. |
| 2 | 100 | 25-30 | 70 | RI 검출에 의한 99.3% HPLC 순도. |
| 3 | 47 | 25-30 | 44 | RI 검출에 의한 99.5% HPLC 순도. |
더 높은 양의 생성물은, 10-15oC와 비교해, 25-30oC에서 분리를 수행할 때 얻었다.
100 g 규모에서의 DCA 정제
이 단계의 최종 정제 절차는 하기에 주어진다:
| 번호 | 원재료 | 양 | 단위 | 분자량 | 몰 | 몰비 |
| 1 | 미정제 DCA | 100 | g | 392 | 0.255 | 1.0 |
| 2 | 디클로로메탄 | 5.0 | L | - | - | 50 V |
| 3 | 메탄올 | 250 | mL | - | - | 2.5 V |
| 4 | NaOH | 12.23 | g | 40 | 0.3058 | 1.2 |
| 5 | 2N HCl | 204 | mL | - | - | 2.04 V |
| 6 | 탈미네랄(D.M.)수 | 10 | L | - | - | 100 V |
미정제 DCA(110 g)를 DCM 중의 10% 메탄올(2.5 L)으로 환류 온도에서 용해하였다. 이 깨끗한 용액에 2.5 L 디클로로메탄을 환류 온도에서 첨가한 다음, 약 3.0 L 용매를 대기압에서 증류시켰다(반응 질량 상층액의 GC 분석은 약 3% 메탄올의 존재를 나타냈음). 반응 슬러리를 20-25oC로 냉각한 다음, 3-4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM(300 mL)으로 세척하였다. 생성물을 50-55oC 뜨거운 공기 오븐에서 6-8시간 동안 건조하였다.
상기 건조된 DCA를 물(1.0 L)에 첨가한 다음, 10% 수산화나트륨 용액(122 mL)을 첨가하여 깨끗한 용액이 되었다. 이 용액을 5 μ여과지를 통해 여과하였다. 여과물을 물(2.0 L)로 희석하고, pH를 2N HCl 용액(204 mL)을 사용하여 1-2로 조정하였다. 침전된 고체를 1시간 동안 교반하고, 여과하여, 고체를 추가의 물(7.0 L)로 세척하였다. 70-75oC에서 16-20시간 동안 뜨거운 공기 오븐에서 건조 후, 흰색 고체로서의 정제된 DCA(HPLC RI 검출에 의한 99% 이상의 순도를 갖는 약 66 g)를 얻었다.
TLC: p-아니스알데히드 차링, DCA의 Rf = 0.32 및 화합물 34의 Rf = 0.82. 용리액 = 10% 메탄올 / DCM.
1H NMR(500 MHz, DMSO): δ = 11.92(s, 1H),4.44(s, 1H), 4.19(s, 1H), 3.77(s, 1H), 3.36-3.35(m, 1H), 2.21-2.19(m, 1H), 2.10-2.08(m, 1H), 1.80-1.73(m, 4H), 1.63-1.43(m, 6H), 1.35-1.15(m, 12H), 1.05-0.98(m, 2H), 0.90-0.89(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.83(s, 3H), 0.58(s, 3H).
13C NMR(125 MHz, DMSO): δ =174.8, 71.0, 69.9, 47.4, 46.1, 46.0, 41.6, 36.3, 35.6, 35.1, 34.9, 33.8, 32.9, 30.8, 30.7, 30.2, 28.6, 27.1, 27.0, 26.1, 23.5, 23.0, 16.9, 12.4.
질량(m/z) = 393[M+, + 1].
IR = 3363, 2933, 2863, 1694, 1453, 1372, 1042 cm-1.
m.p. = 171.4-173.6oC(에탄올로부터); 174-176oC(Alfa Aesar) 및 171-174oC(Aldrich).
데옥시콜산(DCA)의 재결정화
상기 방법 B로부터 얻은 DCA(26 g)를 깨끗하고 건조 플라스크에 넣었다. 메탄올(65 mL) 및 DCM(585 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류로 가열하여, 깨끗한 용액을 얻었다. DCM(650 mL)을 용액에 넣고, 780 mL 용매가 수집될 때까지 용매를 대기에서 증류시켰다. 혼합물을 GC로 분석하여, 용매 조성물을 측정하였다. 메탄올 함량이 2% 이상인 경우, DCM(200 mL)을 첨가하고, 200 mL 증류액이 수집될 때까지 대기에서 증류한다. (GC에 의한 메탄올 함량 점검). 반응 혼합물을 20-25oC로 1-2시간 이상 냉각시키고, 이 온도에서 3-4시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, DCM(81 mL)으로 세척하고, 50-55oC 뜨거운 공기 건조기로 8시간 동안 건조하였다. 순도를 HPLC로 측정하였다. 단일 최대 불순물이 0.1% 이상인 경우, 상기 방법을 반복하였다.
상기로부터 건조된 재료를 깨끗한 플라스크에 넣었다. 물(190 mL) 그 다음 10% 수성 NaOH(3.18 g / 31.8 mL 물)를 첨가하였다. 용액을 5 μ여과지를 통해 여과하고, 여과물을 추가의 물(380 mL)로 희석하였다. pH를 2N HCl(53 mL)을 사용하여 1-2로 조정하였다. 결과되는 고체를 여과하고, 물(1.9 L)로 완전히 세척하고, 물 함량이 1% 미만이 될 때까지 70-75oC 뜨거운 공기 건조기에서 건조하여 흰색 고체로서의 DCA(17 g, 회수율: 65%)를 얻었다.
실시예 10
화합물 33으로부터의 DCA 합성 및 정제의 선택적 방법
단계 1a - 메틸 3α - 아세톡시 -12-옥소-- 5β -콜-9(11)-엔-24-오에이트( 24 )의수소화
건조 Pd/C(75.0 g, 25 wt%)를 EtOAc(7.5 L, 25 부피) 중의 24(300.0 g, 0.7 mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45-50℃로 가열하고, 50 psi H2로 압력을 가하였다. 21시간 후 HPLC 분석은 남은 24의 1.0% 미만 곡선 아래 영역(AUC); 알릴형 알코올 불순물 86의 4.6% AUC 및 형성된 87의 11.1% AUC를 나타났다. 반응 혼합물을 30-35℃로 냉각하고, Hyflo®(300 g)로 여과하고, EtOAc(7.5 L)로 세척하여, 촉매를 제거하였다. 결과되는 여과물을 약 6 L로 농축하고, 추가 조작 없이 다음 방법에 사용하였다(HPLC에 의한 67.8% AUC, 알릴형 알코올 불순물 86의 5.5% AUC 및 87의 13.0% AUC).
단계 1b/c - 메틸 3α - 아세톡시 -12-옥소- 5β -콜란-24- 오에이트( 33 )로의 알릴형 알코올 86 및 87의 산화 및 24의 재수소화
단계 1b - 알릴형 알코올 86 및 87의 PCC 산화
EtOAc(1.5 L) 중의 PCC(149.1 g, 1.03 당량) 슬러리를 상기로부터의 33 용액에 20-25℃에서 첨가하였다. 반응을 3.5시간 동안 더 하게하고, 여기서 HPLC 분석은 알릴형 알코올 86의 1% AUC 미만 및 남은 87의 1% AUC 미만을 나타내었다. 반응 혼합물을 Hyflo®(300 g)로 여과하고, EtOAc(3.0 L)로 세척하였다. EtOAc 여과물을 탈이온(DI)수(2 × 3.6 L) 및 염수(3.6 L)로 세척하고, Hyflo®(300 g)로 여과하고, EtOAc(3.0 L)로 세척하였다. 결과되는 여과물을 약 7.5 L로 농축하여, 추가 조작 없이 다음 방법에 사용하였다(HPLCF에 의한 77.7% AUC, 24의 5.3% AUC를 함유함).
단계 1c - 24의 33으로의 재수소화
활성화된 탄소 DARCO(60 g, 20 wt%) 분말을, 24를 함유하는 상기로부터의 미정제 33 용액에 첨가하였다. 결과되는 슬러리를 45-50℃로 4시간 동안 가열하고, 30-35℃로 냉각하고, Hyflo®(300 g)로 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(7.5 L)로 세척하고, 약 7.5 L로 농축하고, 건조 Pd/C(60.0 g, 20 wt%)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45-50℃에서 가열하고, 50 psi H2로 6시간 동안 압력을 가하였다. HPLC 분석은 남은 24의 1.0% AUC 미만; 불순물 86의 1.1% AUC 및 형성된 87의 1.0% AUC 미만을 나타내었다. 반응을 완료라 생각하여, 30-35℃로 냉각하고, Celite®로 여과하고, EtOAc(7.5 L)로 세척하였다. EtOAc 여과물을 약 5 부피로 농축하고, MeOH(2 × 4.5 L)로 공비혼합하여 다시 약 5 부피로 만들었다. 결과되는 슬러리를 DI수(2.4 L)로 희석하고, 20-25℃에서 유지하였다. 슬러리를 여과하고, DI수(2 × 600 mL)로 세척하고, 40-50℃ 진공에서 건조하여 33을 266 g(88%) 얻었다(HPLC에 의한 66.2% AUC).
단계 2 - 34의 합성
THF(2.5 L) 중의 33(245 g, 0.5 mol) 용액을 0-5℃로 냉각시키고, Li(t-BuO)3AlH(822.9 mL, 1.5 당량)의 1M 용액을 첨가하고, 반면 온도는 5℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 5-10℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응은 2-4시간에 완료될 수 있다. HPLC 분석은, 반응이 남은 33의 1% 미만으로 완료됨을 나타내었다. 반응을 4M HCl(3.7 L)로 퀀칭하고, 반면 온도는 20℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(2 × 2.5 L)로 추출하고, 조합된 유기상을 DI수(2 × 2.5 L)로 세척하였다. CH2Cl2 상을 농축하여, 34를 300 g(122%) 얻었다(HPLC에 의한 73.5% AUC). 1H NMR 분석은 THF가 9.7 wt% 및 남은 CH2Cl2가 0.8 wt%로 나타났다.
단계 3 - DCA의 합성
DI수(438.6 mL) 중의 NaOH 용액(87.6 g, 4 당량)을 MeOH(980 mL) 및 THF(475 mL) 중의 34(245 g, 0.5 mol) 용액에 0-5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20-25℃로 따뜻하게 하였다. HPLC 분석은 반응이 1시간 후에 34의 0.5% 미만 및 남은 가수분해 중간체의 0.5% 미만으로 완료되었음을 나타내었다. 반응을 DI수(2.5 L)로 희석하고, 약 10 부피로 농축하였다. 수성 용액을 CH2Cl2(2 × 1.3 L)로 세척하고, 2M HCl(1.6 L)을 사용하여 pH 1.7-2.0으로 조정하였다. 흰색 슬러리가 형성되고, 20-25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, DI수(7 × 1 L)로 세척하고, 진공에서 건조하여, DCA를 195 g(91%) 얻었다(HPLC에 의한 82.2% AUC).
단계 4 - DCA의 정제
MeOH(475 mL) 및 CH2Cl2(4275 mL) 중의 상기에서 얻은 DCA(190 g, 0.48 mol) 용액을 35-40℃로 가열하였다. MeOH/CH2Cl2를 혼합물로부터 증류시키고, 반면 CH2Cl2(4740 mL)를 첨가하여 증류 비율을 맞추었다. 1H NMR에 의한 용매 조성물의 분석은 CH2Cl2와 관련한 남은 MeOH의 4.5 mol%를 나타내었다. 슬러리를 20-25℃로 냉각시키고, 16시간 동안 유지하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, CH2Cl2(600 mL)로 세척하고, 진공에서 건조하여, DCA를 104 g(55%) 얻었다(HPLC-RID에 의한 99% AUC 이상 및 HPLC-CAD에 의한 98.7% AUC).
재결정화는 MeOH(359 mL) 및 CH2Cl2(1751 mL) 중의 DCA(103 g, 0.3 mol) 혼합물을 35-40℃로 가열함으로써 반복하였다. MeOH/CH2Cl2를 혼합물로부터 증류시키고, 반면 CH2Cl2(3760 mL)를 첨가하여 증류 비율을 맞추었다. 1H NMR에 의한 용매 조성물의 분석은 CH2Cl2와 관련한 남은 MeOH의 4.7 mol%를 나타내었다. 슬러리를 20-25℃로 냉각시켰다. 1시간 후, 고체를 여과에 의해 분리하고, CH2Cl2(309 mL)로 세척하고, 진공에서 건조하여, DCA를 82 g(79%) 얻었다(HPLC-RID에 의한 99% AUC 이상 및 HPLC-CAD에 의한 99.3% AUC).
추가 정제 및 재과정의 효과를 평가하도록, 생성물을 세 번째 재결정화하여, 정상의 최종 물 분리 단계에 도달하였다. MeOH(240 mL) 및 CH2Cl2(1400 mL) 중의 DCA(80 g, 0.2 mol) 상기 샘플을 35-40℃로 가열하였다. MeOH/CH2Cl2를 혼합물로부터 증류시키고, 반면 CH2Cl2(2000 mL)를 첨가하여 증류 비율을 맞추었다. 1H NMR에 의한 용매 조성물의 분석은 CH2Cl2와 관련한 남은 MeOH이 6.7 mol%를 나타내었다. 슬러리를 20-25℃로 냉각시켰다. 1시간 후, 고체를 여과에 의해 분리하고, CH2Cl2(240 mL)로 세척하고, 진공에서 건조하여, DCA를 72 g(89%) 얻었다(HPLC-CAD에 의한 99.7% AUC).
샘플을 DI수(840 mL)에 슬러링하고, DI수(140 mL) 중의 NaOH(14.0 g) 용액에 희석하였다. 결과되는 용액을 Celite®에 여과하고, DI수(1.4 L)로 세척하였다. 여과물을 2M HCl(약 300 mL)을 사용하여 pH 1.6으로 조정하고, 20-25℃에서 1시간 동안 유지하여 흰색 침전물을 얻었다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, DI수(9.0 L)로 세척하고, 진공에서 건조하여, DCA를 63 g(87%) 얻었다(HPLC-CAD에 의한 99.7% AUC).
실시예 11
데옥시콜산의 핵심적인 시작 재료 화합물 24의 제조 방법이 변형되었고, 큰 규모의 제조에 적합하게 행해졌다. 제조 방법은 안전하고, 경제적이고, 환경 친화적이며, 사양에 항상 부합하는 높은 양질의 최종 생성물을 제조한다.
제조 방법은 하기를 포함한다:
- 핵심적인 시작 재료(즉 메틸 3α-아세톡시-12-옥소-5β-콜-9(11)-엔-24-오에이트)인 화합물 24의 제조.
핵심적인 시작 재료를 9-α-히드록시안드로스트-4-엔-3,17-디온(9-HAD)으로부터 8개 화학 단계에서 제조한다. 중간체의 일부가 분리되지 않기 때문에, 방법의 이부분은 단계-I 내지 단계-V에 대응한다. 모든 중간체의 구조 배치는 NMR 및 질량 스펙트럼 데이터와 일관된다. 각 단계로부터 생성물의 스펙트럼 데이터에 따른, 최종 방법의 자세한 절차가 방법 섹션에서 제공된다.
상태(분리된, 확인된, 관찰되지 않는, 등)에 따른 불순물의 일정, 원재료 목록, 및 중요 방법 파라미터의 설명이 본원의 최종 섹션에 모두 제공된다.
방법 변형 및 설명 배치의 결과에 기초하여, 제조 방법은 의도한 목적에 적합하다.
도식 1 -
9α-히드록시안드로스텐디온으로부터 시작하는 합성 도식
최종 방법의 변형
- 제안된 방법 단계의 초기 가동의 결점
DCA 제조 방법이 제안된 경로를 통해 초기 가동에서 상당히 잘 수행되었고, 본 발명자는 매우 높은 순도를 갖는 다량(g)의 많은 합성 DCA를 제조할 수 있었으나, 단점은 핵심적인 시작 재료의 순도, 수득률 및 위티그 단계 컬럼 크로마토그래피가 공장 규모에서는 실현불가능하여, 이것들은 수성 메탄올에서 결정화 방법을 사용함으로써 성공적으로 피하게 되었고, 알릴형 산화 반응 또한 양호한 수득률 및 화합물 24의 순도를 개선하여, 초기 실험 절차 및 각 단계의 결과가 하기에 주어진다.
새로운 방법 변형의 각 단계 변형을 착수하였다. 이들 변형 연구가 이 섹션에 기재된다. 시도들은 단계를 조합하고, 반응과 분리를 최소화하도록 실행되었고, 상승되는 효율을 가져왔다. 결과되는 방법은 전체 8개의 단계를 갖는다. - 5개의 단계는 조절 시작 재료(핵심적인 시작 재료, 화합물 24)를 제조하는 단계 및 3개의 단계는 DCA로의 전환하는 단계를 포함한다. 또한 최종 정제의 추가 1개 단계가 존재한다.
단계 1의 변형 연구
생성물의 화학명: 9α-히드록시-5β-안드로스탄-3,17-디온
합성 도식:
단계 1의 변형 계획
- 용매의 선택
- 용매의 양
- 반응 시간
- 촉매의 양
용매의 선택
하기 용매를 이 단계의 변형에 연구하였다:
- N,N-디메틸포름아미드(DMF)
- 아세톤
- 수성 아세톤
- 디클로로메탄(DCM)
- 메탄올(MeOH)
- 에탄올(EtOH)
- 이소프로필 알코올(IPA)
- n-부탄올
- 테트라히드로푸란(THF)
- 메틸 tert-부틸에테르(MTBE)
- 1,4-디옥산
- 아세트산에틸(EtOAc)
하기 실험을 상기 용매를 사용하여 실시하였고, 결과를 아래 표로 만들었다.
|
용매
번호 |
인풋
(g) |
용매 |
아웃풋
(g) |
설명 |
| 1 | 1.0 | DMF | 0.9 | 5β생성물: HPLC-RI에 따른 85.8% 5α생성물: 8.6% |
| 2 | 0.5 | 아세톤 | 0.45 | 5β생성물: 88.5% 5α생성물: 7.8% |
| 3 | 0.3 | IPA | 0.25 | 5β생성물: 81.5% 5α생성물: 11.8% |
| 4 | 0.3 | 에탄올 | 0.25 | 5β생성물: 68.6% 5α생성물: 14.3% |
| 5 | 0.3 | 3% 수성 아세톤 | 0.25 | 5β생성물: 86.9% 5α생성물: 8.5% |
| 6 | 0.3 | DCM | 0.25 | 5β생성물: 47.2% 5α생성물: 32.7% |
| 7 | 0.3 | EtOAc | 0.25 | 5β생성물: 78.7% 5α생성물: 13.2% |
| 8 | 0.3 | MeOH | 0.25 | 3-메톡시 3,9-단일 결합이 관찰됨 |
| 9 | 0.3 | 헥산 | 0.25 | 5β생성물: 50.5% 5α생성물: 12.9% |
| 10 | 0.3 | n-부탄올 | 0.25 | 5β생성물: 58.1% 5α생성물: 34.9% |
| 11 | 0.3 | THF | 0.25 | 5β생성물: 77.7% 5α생성물: 13.9% |
| 12 | 0.3 | MTBE | 0.25 | 5β생성물: 57.5% 5α생성물: 34.0% |
| 13 | 5.0 | 1,4-디옥산 | 4.5 | 5β생성물: 43.8% 5α생성물: 1.1%, 반응 완료 안됨. |
설명:
25의 수소화에서, 용매로서 디클로로메탄, 메탄올 또는 아세트산에틸을 사용한 경우, 시작 재료의 완전한 소모가 관찰되었다(TLC에 의함). 생성물의 분리 및 HPLC-RI에 의한 분석 후, 화합물 26의 모든 5α- 및 5β- 이소형이 약 1:1 비율로 형성되었다.
25의 수소화에서, 용매로서 아세톤을 사용한 경우, 시작 재료의 완전한 소모가 관찰되었다(TLC에 의함). 생성물의 분리 및 HPLC-RI에 의한 분석 후, 화합물 26의 5β-이소형이 거의 독점적으로 형성되었고, 5α-이소형 형성이 10% 미만이었다.
결론: 상기 실험 결과에 기초하여, 아세톤을 바람직한 용매로서 선택하고, 이 도전 단계에서 90% 이상의 선택성 및 85% 이상의 수득률을 제공하였다.
용매의 양
반응을 아세톤의 다른 부피로 수행하여, 바람직한 용매의 양을 측정하였다. 하기 실험을 실시하고, 결과를 아래 표로 만들었다:
| 용매 번호 |
인풋
(g) |
용매 부피
(mL/g) |
아웃풋 (g) |
설명 |
| 1 | 5.0 | 20 | 4.0 | 5α의 정도 = 8.0% |
| 2 | 0.5 | 22 | 0.4 | 5α의 정도 = 7.4% |
| 3 | 10.0 | 24 | 8.5 | 5α의 정도 = 8.5% |
| 4 | 150.0 | 24 | 129 | 5α의 정도 = 8.5% |
설명:
- 생성물의 수득률 및 양질은 모든 농도에서 유사하다.
- 생성물의 양질을 HPLC(RI 검출), NMR 및 MASS에 의해 모니터링하였다.
결론: 수득률 및 생성물의 양질이 본질적으로 모든 농도에서 동일하였기 때문에, 24 mL/g을 가장 생산적인, 시작 재료가 용해되지 않는 더 적은 부피로서 선택하였다.
반응 시간
하기 실험을 실시하여 가장 적합한 반응 시간을 측정하였고, 결과를 아래 표로 만들었다.
| 용매 번호 | 인풋 | 시간 | 아웃풋 | 설명 |
| 1 | 10 g | 5시간 | 8.63 g | 25가 완전히 소모됨 |
| 2 | 10 g | 12시간 | 8.32 g | 25가 완전히 소모됨 |
| 3 | 0.3 g | 3시간 | - | 25가 완전히 소모됨 |
| 4 | 50 g | 5시간 | 43.3 g | 25가 완전히 소모됨 |
결론: 실험 결과에 기초하여, 반응 시간을 4-5시간(25-35℃에서)으로 설정하였다.
촉매의 양
Pd/C 양을 변형하도록, 하기 실험을 실시하고, 실험 결과를 아래 표로 만들었다. 모든 경우에 사용한 촉매는 50% 젖은 탄소 상의 팔라듐이었다.
| 용매 번호 | 실험 번호 |
배치
크기(g) |
촉매
양(g) |
아웃풋 (g) |
설명 |
| 1 | BDA-09-004-I-024 | 0.3 | 0.021(7%) | - | 25가 완전히 소모됨 |
| 2 | BDA-09-004-I-025 | 1.0 | 0.1(10%) | 0.9 | 25가 완전히 소모됨 |
| 3 | BDA-09-004-I-026 | 0.3 | 0.036(12%) | 0.9 | 25가 완전히 소모됨 |
| 4 | BDA-09-005-I-03 | 0.3 | 0.024(8%) | 0.25 | 25가 완전히 소모됨 |
설명:
실험을 7 wt% 촉매로 실시할 경우, 반응은 5시간의 반응 시간 후 조차도 완료되지 않았다.
결론: 촉매의 적어도 8 wt%가 시작 재료의 완전한 소모를 확실히 얻도록 사용되어야 한다.
단계 1의 최종 변형 방법:
이 단계의 최종 변형 방법은 하기에 주어진다.
원재료 인풋 세부 사항:
| 용매 번호 | 원재료 | 양 | 단위 | 분자량 | 몰 | 몰비 |
| 1 | 9α-히드록시안드로스트-4-엔-3,17-디온 | 150.0 | g | 302 | 0.496 | 1.0 |
| 2 | 10% Pd/C(50% 젖은) | 12.0 | g | - | - | 8 wt% |
| 3 | 아세톤 | 4050 | mL | - | - | 27.0 V |
| 4 | 디클로로메탄 | 1500 | mL | - | - | 15 V |
| 5 | Celite | 20 | g | - | - | - |
실험 절차: 아세톤(3600 mL) 중의 9α-히드록시안드로스트-4-엔-3,17-디온(150.0 g) 용액에 10% Pd/C(12 g, 8 wt%, 50% 젖은)를 첨가하고, 결과되는 슬러리를 25-25oC 고압멸균기(50 psi)에서 5시간 동안 수소화하였다. TLC(30% EtOAc / DCM)에 의해 입증된 시작 재료의 완전한 소멸에 따라, 미정제 반응 혼합물을 Celite®베드(20 g)로 여과하고, 디클로로메탄(1500 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공에서 제거하여, 흰색 고체로서의 미정제 생성물(145.0 g)을 얻었다. 이 미정제 생성물(145.0 g)을 아세톤(300 mL)으로 0oC에서 조합하고, 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 차가운 아세톤(150 mL)으로 세척하고, 50oC 진공에서 건조하였다. 이것은 흰색 고체로서의 화합물 26(129 g, 85%)을 제공하였다.
TLC: p-아니스알데히드 차링. 화합물 26의 Rf = 0.48 및 화합물 25의 Rf = 0.3. 용리액은 30% EtOAc / DCM이었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 2.40-2.37(m, 1H), 2.11-.2.02(m, 2H), 1.91-1.31(m, 19H), 0.96(s, 3H), 0.84(s, 3H).
13C NMR(125 MHz, CDCl3): δ = 221.0, 95.7, 80.1, 47.0, 43.6, 38.6, 38.5, 37.1, 35.9, 33.41, 32.9, 32.0, 27.9, 26.9, 21.5, 20.2, 20.0, 12.6.
질량(m/z) = 305.0[M+ + 1], 322.0[M+ + 18].
IR(KBr) = 3443, 2938, 1722, 1449, 1331, 1138 cm-1.
m.p = 213-216oC(아세톤으로부터).
[α]D = +116(c = 1% / CHCl3).
HPLC/RI 순도: 99.0%.
단계 2의 변형 연구
생성물의 화학명: 5β-안드로스트-9(11)-엔-3,17-디온
합성 도식:
단계 2의 변형 계획
- 시약의 선택
시약의 선택
하기 실험을 실시하고, 결과를 아래 표로 만들었다.
| 용매 번호 |
배치 크기
(g) |
시약 |
아웃풋
(g) |
설명 |
| 1 | 0.1 | 수지(H+) | - | 화합물 26이 완료되지 않음 |
| 2 | 0.1 | 수지(H+) | - | 화합물 26이 완료되지 않음 |
| 3 | 0.2 | 수지 (H+) | - | 화합물 26이 완료되지 않음 |
| 4 | 108 | H2SO4 | - | 화합물 26이 완료됨 |
| 5 | 0.2 | H3PO4 | - | 화합물 26이 완료되지 않음 |
| 6 | 0.2 | 25%수성H2SO4 | - | 화합물 26이 완료됨 |
결론: 황산이 제거를 위한 바람직한 시약으로서 선택되고, 산성 수지에서 반응은 완료되지 않았다.
단계 2의 최종 변형 방법:
이 단계의 최종 변형 방법은 하기에 주어진다:
참조 실험 번호: BDA-09-008-II-02
|
용매
번호 |
원재료 | 양 | 단위 | 분자량 | 몰 | 몰비 |
| 1 | 화합물 26 | 121 | g | 304 | 0.3979 | 1.0 |
| 2 | 황산 | 19.1 | mL | 98 | 0.3579 | 0.9 |
| 3 | 디클로로메탄 | 1815 | mL | - | - | 15 V |
| 4 | 물 | 800 | mL | - | - | 6.6 V |
| 5 | 탄산수소나트륨 | 600 | mL | - | - | 5.0 V |
| 6 | 염수 용액 | 200 | mL | - | - | 1.65 V |
실험 절차: DCM(1815 mL) 중의 화합물 26(121 g) 용액에 황산(19.1 mL)을 5-10oC 비활성 분위기에서 15분 이상 첨가하였다. 온도를 25-35oC로 상승시키고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 지점에서 완료되었는지를 측정하였다(TLC, 30% EtOAc / DCM). 혼합물을 물(600 mL)로 세척한 다음, 10% 수성 NaHCO3 용액(600 mL)으로 세척하였다. 유기층을 다시 물(200 mL) 다음 포화된 염수 용액(200 mL)으로 세척하였다. 그 다음 용매를 진공에서 증류하여, 옅은 황백색 고체의 화합물 27(108.2 g, 95%)을 얻었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
TLC: p-아니스알데히드 차링, 화합물 27의 Rf for = 0.76 및 화합물 25의 Rf for = 0.44. 용리액은 30% EtOAc / DCM이었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3): δ = 5.61(s, 1H), 2.57-2.47(m, 2H), 2.42-2.24(m, 4H), 2.20-2.05(m, 3H), 1.99-1.86(m, 2H), 1.85-1.84(d, J = 6 Hz 1H), 1.63-1.57(m, 5H), 1.40-1.37(d, J = 13.5 Hz, 1H) 1.28-1.25(dd, J = 4.0, 13.5 Hz, 1H), 1.17(s, 3H) 0.85(s, 3H).
13C NMR(125 MHz, CDCl3): δ = 221.3, 212.8, 140.1, 118.5, 48.5, 45.9, 44.3, 43.5, 39.0, 38.0, 37.3, 36.1, 35.8, 33.3, 28.8, 26.0, 25.5, 22.5, 13.9.
질량(m/z) = 287[M+ + 1 ], 304[ M+ + 18 ].
IR(KBr) = 3450, 2913, 1737, 1707,1413, 1403,1207 cm-1.
m.p. = 143.4-145.9 oC(DCM으로부터).
[α]D = +142(c = 1% / CHCl3).
HPLC/ RI 순도: 96.7%.
단계 3의 변형 연구
생성물의 화학명: (Z)-3α-아세톡시-5β-프레그-9(11),17(20)-디엔(화합물 30)
합성 도식:
단계 3의 최종 변형 방법:
이 단계의 최종 변형 절차는 하기에 주어진다:
단계 3의 변형 계획
- 용매의 양
용매의 양
MTBE 용매의 양을 평가하도록, 하기 실험을 실시하고, 결과는 아래 표로 만들었다.
| 용매 번호 |
배치
크기(g) |
용매
양 |
아웃풋
(g) |
설명 |
| 1 | 10.4 | 104 mL | 6.8 | 10 부피 반응이 완결됨 |
| 2 | 10.4 | 156 mL | 6.7 | 15 부피 반응이 완결됨 |
| 3 | 43.5 | 528 mL | 29 | 12 부피 반응이 완결됨 |
결론: 이 반응은 12 mL(용매)/g(기판)에서 동등하게 반응한다. 12 mL/g에서의 더 많은 처리량 때문에, 이것을 바람직한 양으로서 선택하였다.
정제 용매의 선택:
여러 가지 용매 시스템을, 이 최종 정제를 위해 분석하였다. 그들은 하기와 같다:
- 메탄올
- 수성 메탄올
- 에탄올
- 이소프로필 알코올
- 아세톤
하기 실험을 실시하고, 실험 결과를 아래 표로 만들었다.
| 용매 번호 |
배치
크기(g) |
용매 |
아웃풋
(g) |
HPLC에 의한 순도 |
| 1 | 10.4 | 메탄올 | 6.8 | RI 검출에 의한 95.8% HPLC 순도 |
| 2 | 2.0 | 1% 수성 메탄올 | 1.3 | RI 검출에 의한 94% HPLC 순도 |
| 3 | 2.0 | 2% 수성 메탄올 | 1.39 | RI 검출에 의한 96% HPLC 순도 |
| 4 | 2.0 | IPA | 0.81 | RI 검출에 의한 80.3% HPLC 순도 |
| 5 | 2.0 | 에탄올 | 0.9 | RI 검출에 의한 97% HPLC 순도 |
| 6 | 2.0 | 아세톤 | 0.36 | RI 검출에 의한 97% HPLC 순도 |
| 7 | 5.0 | 2% 수성 메탄올 | 3.68 | RI 검출에 의한 94.3% HPLC 순도 |
| 8 | 11.0 | 2% 수성 메탄올 | 8.2 | RI 검출에 의한 95% HPLC 순도 |
결론: 극히 효과적인 정제, 순도 및 수득률은 2% 수성 메탄올로부터 생성물의 결정화에 의해 달성하였다.
용매의 양
실험을, 다른 용매 부피를 사용하여 실시하고, 실험 결과를 아래 표로 만들었다.
| 용매 번호 |
배치
크기(g) |
용매
양 |
아웃풋
(g) |
HPLC에 의한 순도 |
| 1 | 2.0 | 2 부피 | 1.3 | RI 검출에 의한 94% HPLC 순도 |
| 2 | 5.0 | 4 부피 | 3.45 | RI 검출에 의한 97.4% HPLC 순도 |
| 3 | 11.0 | 4 부피 | 8.2 | RI 검출에 의한 95.1% HPLC 순도 |
결론: 우수한 회수율 및 생성물 양질은 모든 용매 정도에서 보였고, 그래서 4 부피를 가장 생산적인 양으로서 선택하였다.
분리 온도
하기 실험을, 분리 온도를 다르게 함으로써 실시하고, 결과를 아래 표로 만들었다.
| 용매 번호 |
배치
크기(g) |
온도
( o C) |
아웃풋
(g) |
설명 |
| 1 | 5.0 | 25-30 | 3.68 | RI 검출에 의한 95% HPLC 순도 |
| 2 | 11.0 | 15-20 | 8.2 | RI 검출에 의한 95.1% HPLC 순도 |
| 3 | 11.0 | 10-15 | 8.3 | RI 검출에 의한 94% HPLC 순도 |
| 4 | 11.0 | 15-20 | 8.2 | RI 검출에 의한 95% HPLC 순도 |
결론: 15-20oC에서의 생성물의 분리는 양호한 양질 및 수득률을 제공하였다.
단계 3의 최종 변형 방법:
이 단계의 최종 변형 절차는 하기로 주어진다:
| 용매 번호 | 원재료 | 양 | 단위 | 분자량 | 몰 | 몰비 |
| 1 | 화합물 27 | 108 | g | 286 | 0.377 | 1.0 |
| 2 | 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드 |
700 | mL | 0.489 | 1.3 | |
| 3 | THF | 1080 | mL | - | - | 10V |
| 4 | 디클로로메탄 | 648 | mL | - | - | 10V |
| 5 | 물 | 648 | mL | - | - | 6.0V |
| 6 | 2N HCl | 648 | mL | - | - | 6.0V |
| 7 | 염수 용액 | 540 | mL | - | - | 5.0V |
| 8 | THF | 756 | mL | - | - | 7.0V |
| 9 | 포타슘 tert-부톡사이드 (1.0M / THF) |
1086 | mL | - | 1.085 | 3.0 |
| 10 | 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 |
417 | g | 371.26 | 1.12 | 2.9 |
| 11 | MTBE | 4104 | mL | - | - | 38V |
| 12 | 물 | 1080 | mL | - | - | 10V |
| 13 | 염수 용액 | 540 | mL | - | - | 5V |
| 14 | 아세트산무수물 | 53.5 | mL | 102 | 0.566 | 1.5 |
| 15 | MTBE | 216 | mL | - | - | 2V |
| 16 | 트리에틸아민 | 105.2 | mL | 101 | 0.755 | 2.0 |
| 17 | 4-(N,N-디메틸-아미노)피리딘 | 4.6 | g | 122 | 0.037 | 0.1 |
| 18 | 물 | 1080 | mL | - | - | 10V |
| 19 | 염수 용액 | 324 | mL | - | - | 3V |
실험 절차: THF(1080 mL) 중의 화합물 27(108.0 g) 용액에 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드(700 mL)를 -40oC 내지 -45oC 비활성 분위기에서 첨가하였다. 결과되는 반응 혼합물을 -40oC 내지 -45oC에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(30% EtOAc / DCM)에 의해 입증된 반응의 완료에 따라, 반응 혼합물을 2N HCl 용액을 첨가하여 퀀칭하였다. 상을 분리하고, 결과되는 수층을 디클로로메탄(648 mL)으로 추출하였다. 유기 분획들을 조합하고, 물(648 mL) 다음 포화된 염수 용액(540 mL)으로 세척하였다, 유기층을 진공에서 증발시켜, THF(540 mL) 중에 용해된 화합물 28을 얻었다.
THF(216 mL) 중의 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(417 g) 용액에 포타슘 tert-부톡사이드(1086 mL, 1M 용액 / THF)를 25-35oC 질소에서 20분 이상 적가하였다. 결과되는 암적색 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 화합물 28의 상기 용액을 상기 현탁액에 25-35oC에서 30-40분 동안 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 3-5시간 동안 교반하여, 시작 재료의 완전한 소모를 가져왔다(TLC에 의해 입증됨; 30% EtOAc / DCM). 반응 혼합물을 얼음물(1.080 L)로 퀀칭하였다. 수층을 MTBE(2 × 540 mL)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 포화된 염수 용액(540 mL)으로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축하고, 미정제 재료를 MTBE(2 × 540 mL)를 사용하여 여과하여 정제하고, 여과물의 용매 25%를 진공에서 증류시켰다. 화합물 29의 용액을 25oC로 냉각하고, 트리에틸아민(105.2 mL), DMAP(4.5 g) 및 아세트산무수물(53.5 mL)을 25-35oC 질소에서 첨가하였다. 25-35oC에서 2시간 동안 교반 후, 반응이 TLC에 의해 완료되었는지를 측정하였다(10% EtOAc / 헥산). 반응 혼합물을 물(1080 mL) 다음 염수 용액(324 mL)으로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축하여, 미정제 화합물 30(225 g)을 얻었고, 잔류물을 2% 수성 메탄올에서 재결정하여, 순수한 화합물 30을 85 g 얻었다(96% HPLC-RI 순도를 갖는 63.5% 수득률).
TLC: p-아니스알데히드 차링, 화합물 30의 Rf = 0.5 및 화합물 29의 Rf = 0.15. 용리액 = 10% EtOAc / 헥산.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 5.38( s, 1H), 5.20-5.18(d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.76-4.72(m, 1H), 2.40-2.35(m, 3H), 2.25-2.22(m, 1H), 2.09-2.03(m, 3H), 2.01(s, 3H), 1.98-1.49(m, 10H), 1.41-1.31(m, 2H), 1.27-1.16(m, 3H), 1.07(s, 3H), 0.79(s, 3H).
13C NMR(125 MHz, CDCl3): δ = 170.5, 150.0, 140.4, 119.6, 114.3, 74.7, 53.5, 42.0, 41.7, 39.6, 38.6, 35.6, 35.3, 33.8, 31.9, 29.5, 27.8, 26.7, 26.6, 25.5, 21.3, 16.9, 13.2
질량(m/z) = 342.9[M+ + 1], 360[M+ + 18].
IR(CHCl3) = 3440, 3035, 1730, 1451, 1367, 1258, 1028 cm-1.
Mp = 93.9-97.8oC.
[α]D = +109(c = 1% / CHCl3).
HPLC/ RI 순도: 96.0%.
단계 4의 변형 연구
생성물의 화학명: 메틸 3α-아세톡시-5β-콜라-9(11),16-디엔-24-오에이트(화합물 84)
합성 도식:
단계 6의 변형 계획
- 루이스산의 선택
- 루이스산의 양
- 촉매의 선택
- 촉매의 양
루이스산의 선택
이 단계에서, 촉매로서의 선택적인 루이스산을 조사하도록, 하기 실험을 실시하고, 결과를 아래 표로 만들었다:
| 용매 번호 |
배치
크기(g) |
시약 |
아웃풋
(g) |
설명 |
| 1 | 0.1 | SnCl4 | - | 무반응 - 시작 재료만. |
| 2 | 0.1 | ZnCl2 | - | 무반응 - 시작 재료만. |
| 3 | 0.3 | SnCl4 | - | 무반응 - 시작 재료만. |
루이스산의 양:
염화에틸알루미늄이, 이 단계에서 효과적이었다. 본 발명자는 염화에틸알루미늄의 몰비를 연구하고, 결과를 아래 표로 만들었다:
|
용매
번호 |
배치
크기(g) |
루이스산
(당량) |
아웃풋
(g) |
설명 |
| 1 | 0.2 | 2.0 | - | 10% 시작 재료가 관찰됨. |
| 2 | 0.2 | 2.5 | - | 10% 시작 재료가 관찰됨. |
| 3 | 27 | 3.0 | 30.0 | 시작 재료의 부재가 관찰됨. |
결론: 3.0 당량 염화에틸알루미늄을 갖는 반응이 잘 반응하였다.
촉매의 선택
백금산화물을 이 단계 촉매로서 초기에 사용하였다. 탄소 상의 팔라듐은 덜 비싸고, 전형적인 수소화 촉매이고, 그래서 이것을 분석하였다. 하기 실험을 실시하고, 결과를 아래 표로 만들었다:
| 용매 번호 |
배치
크기(g) |
촉매 |
아웃풋
(g) |
설명 |
| 1 | 2.0 | Pd/C (50%젖은) |
- | 반응 완료됨. |
| 2 | 5.0 | Pd/C (50%젖은) |
- | 반응 완료 안됨. |
| 3 | 43.0 | Pd/C (건조) |
45.0 | 반응 완료됨. |
결론: 50% 젖은 팔라듐/탄소는 상업적 건조 팔라듐 촉매를 사용한 아세트산에틸 배지에서 작은 규모로 반응하였다.
단계 4의 최종 변형 방법:
이 단계의 최종 약물 절차는 하기에 보여준다:
| 용매 번호 | 원재료 | 양 | 단위 | 분자량 | 몰 | 몰비 |
| 1 | 화합물 30 | 56 | g | 342 | 0.163 | 1.0 |
| 2 | 디클로로메탄 | 1120 | mL | - | - | 20 V |
| 3 | 메틸아크릴레이트 | 35.13 | mL | 86 | 0.389 | 2.38 |
| 4 | 염화에틸알루미늄 (1.8M / 톨루엔) |
272.9 | mL | - | 0.491 | 3.0 |
| 5 | 물 | 1680 | mL | - | - | 30 V |
| 6 | 염수 용액 | 560 | mL | - | - | 10 V |
| 7 | 메탄올 | 336 | mL | - | - | 6.0 V |
| 8 | 아세트산에틸 | 1650 | mL | - | - | 29.5 V |
| 9 | 탄소 상의 10% 팔라듐 | 6.7 | g | - | - | 12 wt% |
| 10 | Celite | 25 | g | - | - | - |
실험 절차: DCM(560 mL) 중의 화합물 30(56 g) 용액으로 아크릴산메틸(35.13 mL)을 0-5oC 비활성 분위기에서 첨가하고 60분 동안 교반하고, 용액을 0-5oC로 냉각시키고, 염화에틸알루미늄(272.9 mL; 1.8M / 톨루엔)을 60분 이상의 시간 동안 첨가하였다. 그 다음 온도를 25-35oC로 올리고, 혼합물을 약 18시간 동안 교반하였다. 이 지점에서 TLC에 의한 분석(10% EtOAc / 헥산)은 반응이 완료됨을 나타내고, 그래서 혼합물을 찬 얼음물(1120 mL)에 부었다. 상을 분리하고, 수층을 DCM(2 × 255 mL)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 물(560 mL) 및 염수 용액(560 mL)으로 연속적으로 세척하고, 유기층을 진공에서 증발시켜, 오일로서의 화합물 84(66 g)를 얻었다.
아세트산에틸(550 mL) 중의 화합물 84 용액으로, 아세트산에틸(110 mL) 중의 Pd/C(6.7 g) 슬러리를 25-35oC에서 첨가하였다. 결과되는 슬러리를 약 70 psi 수소 압력에서 약 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 촉매를 Celite®베드(25 g)로 여과하고, 케이크를 아세트산에틸(990 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 증발시켜, 고체로서의 화합물 32(59 g, 85%)를 얻었다.
TLC: p-아니스알데히드 차링, 화합물 32의 Rf = 0.32 및 화합물 84의 Rf = 0.30 용리액 = 10% EtOAc / 헥산.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 5.31(s, 1H), 4.73(m, 1H), 3.66(s, 3H), 2.37-2.03(m, 7H), 2.01(s, 3H), 1.98-1.09(m, 18H), 1.06(s, 3H), 0.92-0.91(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.59(s, 3H).
13C NMR(125 MHz, CDCl3): δ = 174.6, 170.5, 139.8, 119.5, 74.8, 56.0, 53.3, 51.4, 41.9, 41.7, 40.9, 38.5, 36.4, 35.4, 35.2, 33.8, 31.0, 30.9, 29.5, 28.2, 27.8, 26.8, 26.7, 25.2, 21.4, 17.9, 11.5
질량(m/z) = 448.2[M+ + 18].
IR(KBr) = 3435, 3039, 2941, 1729, 1448, 1435, 1252, 1022 cm-1.
m.p. = 122.1-123.9oC.
[α]D = +56(c = 1% / CHCl3).
HPLC/ RI 순도: 93.0%.
단계 5의 변형 연구
생성물의 화학명: 메틸 3α-아세톡시-12-옥소-5β-콜-9(11)-엔-24-오에이트(화합물 24)
합성 도식:
단계 8의 변형 계획
- 시약의 선택
- 시약의 화학량론
- 용매의 선택
- 용매의 양
- 반응 온도
- 반응 시간
- 생성물의 분리 용매
- 생성물의 재결정화
시약의 선택
반응을, 수많은 선택적인 산화제로 시도하였다. 하기 실험을 실시하여 결과를 아래 표로 만들었다.
| 용매 번호 |
배치
크기(g) |
시약 |
아웃풋
(g) |
설명 |
| 1 | 0.5 | NBS | - | 반응 완료 안됨. |
| 2 | 0.2 | Br2 | - | 반응 완료 안됨. |
| 3 | 0.2 | DDHT | - | 반응 완료 안됨. |
| 4 | 0.2 | HBr | - | 반응 완료 안됨. |
| 5 | 1.0 | DDHT/AIBN | - | 반응 완료 안됨. |
| 6 | 0.1 | NBS/ 과산화벤조일 |
- | 반응 완료 안됨. |
| 7 | 0.1 | DDHT/ 과산화벤조일 |
- | 반응 완료 안됨. |
| 8 | 0.2 | SeO2 / NMO | - | 반응 완료 안됨. |
| 9 | 0.2 | SeO2 / TBHP | - | 반응 완료 안됨. |
| 10 | 0.1 | SeO2 | - | 반응 완료 안됨. |
| 11 | 0.1 | Br2 / AcOH | - | 반응 완료 안됨. |
| 12 | 0.1 | Br2 / AcOH | - | 반응 완료 안됨. |
| 13 | 0.2 | CrO3 / 피리딘 | - | 반응 완료 안됨. |
| 14 | 0.1 | 6% 수성 CrO3 | - | 반응 완료됨. |
| 15 | 0.2 | CrO3 / DMP | - | 반응 완료 안됨. |
| 16 | 0.5 | TBHP,CuI / NaOCl | - | 반응 완료 안됨. |
| 17 | 2.0 | TBHP / NaOCl | - | 반응 완료됨. |
| 18 | 5.0 | TBHP / NaOCl | 2.0 | 반응 완료됨. |
| 19 | 0.2 | CrO3 / 스티렌 | - | 반응 완료 안됨. |
| 20 | 0.2 | CrO3 / DMB | - | 반응 완료 안됨. |
| 21 | 1.0 | TBHP / NaOCl | 0.4 | 반응 완료됨. |
| 22 | 2.0 | TBHP / NaOCl | 0.8 | 반응 완료됨. |
| 23 | 10.0 | TBHP / NaOCl | 4.5 | 반응 완료됨. |
| 24 | 5.0 | TBHP / Ca(OCl)2 | 4.5 | 반응 완료됨. |
| 25 | 20.0 | TBHP / NaOCl | 13.0 | 반응 완료됨. |
| 26 | 20.0 | TBHP / NaOCl | 12.8 | 반응 완료됨. |
- 주석: DDHT:디브로모 디메틸히단토인 , DMP : 디메틸피라졸 , DMB: 3,3-디메틸 1-부텐
- TBHP-
tert
-부틸 히드로퍼옥시드
Cr03/TBHP, NaCl02/TBHP 등과 같은 여러 가지 다른 시약도 시도하였다.
결론: TBHP / NaOCl에 관해, 삼산화크롬과 다른 선택적인 산화제는 반응을 잘 하지 않았다는 것이 언급된다. 따라서, TBHP/NaOCl을 산화 시약으로서 선택한다.
용매의 선택
이 단계가 가동하는 동안, 아세트산을 용매로서 사용하였다. 하기 용매를 대체로서 선택하여 결과를 비교하였다.
- 디클로로메탄
- 아세트산에틸
- 물
- 많은 다른 용매를 다른 산화 조건에서 시도하였다. 일부 다른 용매는 ACN, 아세톤, 및 AcOH이지만, 다른 것도 포함될 수 있다.
하기 실험을 실행하여, 결과를 아래 표로 만들었다.
|
용매
번호 |
배치
크기(g) |
용매 |
아웃풋
(g) |
설명 |
| 1 | 1.0 | DCM | - | 시작 재료 소비 안됨. |
| 2 | 0.5 | 물 | - | 시작 재료 소비 안됨. |
| 3 | 1.0 | EtOAc | 0.4 | 반응 완료됨. |
| 4 | 2.0 | EtOAc | 0.8 | 반응 완료됨. |
결론: 결과는, DCM과 비교해, 용매로서 EtOAc를 사용할 때 더 좋았다. 그러므로, 아세트산에틸을 바람직한 용매로서 선택하였다.
용매의 양
이 단계의 초기 가동에서 20 부피의 아세트산에틸을 사용하였다. 하기 실험을 실시하여, 더 적은 용매를 사용할 수 있는지 보았다. 결과는 아래 표로 만들었다.
| 용매 번호 |
배치
크기(g) |
용매
양 |
용매
비율 |
아웃풋 (g) |
설명 |
| 1 | 2.0 | 10 mL | 5V | 0.8 | 반응 완료됨 |
| 2 | 10.0 | 200 mL | 20V | 4.5 | 반응 완료됨 |
| 3 | 20.0 | 200 mL | 10V | 13.0 | 반응 완료됨 |
| 4 | 20.0 | 200 mL | 10 V | 12.8 | 반응 완료됨 |
결론: 10 부피의 용매를 바람직한 양으로 선택하였다.
시약의 화학량론
이 단계의 초기 가동을 TBHP 보다 적은 당량으로 수행하였다. 하기 실험을 실시하여, 이 시약의 약을 변형하고, 결과를 아래 표로 만들었다.
| 용매 번호 |
배치
크기(g) |
몰비 |
아웃풋
(g) |
설명 |
| 1 | 0.2 | 10 | - | 반응 완료 안됨 |
| 2 | 1.0 | 20 | - | 반응 완료 안됨 |
| 3 | 1.0 | 25 | - | 반응 완료 안됨 |
| 4 | 1.0 | 30 | - | 반응 완료 안됨 |
| 5 | 20.0 | 34 | 13.0 | 반응 완료됨 |
| 6 | 20.0 | 34 | 12.8 | 반응 완료됨 |
결론: 반응은 시약의 34 당량으로 완료되었으나, 덜 사용한 2개의 실험에서는 완료되지 않았다. 그러므로, 34 당량을 바람직한 양으로 선택하였다.
시약의 화학량론
이 단계의 초기 가동을 NaOCl 보다 적은 당량으로 수행하였다. 하기 실험을 실시하여, 이 시약의 약을 변형하고, 결과를 아래 표로 만들었다.
| 용매 번호 |
배치
크기(g) |
몰비 |
아웃풋
(g) |
설명 |
| 1 | 1.0 | 3.0 | - | 반응 완료 안됨 |
| 2 | 0.2 | 5.0 | - | 반응 완료 안됨 |
| 3 | 5.0 | 5.0 | - | 반응 완료 안됨 |
| 4 | 1.0 | 10.0 | 0.4 | 반응 완료됨 |
| 5 | 5.0 | 7.0 | 2.0 | 반응 완료 안됨 |
| 6 | 5.0 | 7.0 | 2.2 | 반응 완료 안됨 |
결론: 반응은 시약의 7.0 당량으로 완료되었으나, 덜 사용한 2개의 실험에서는 완료되지 않았다. 그러므로, 7.0 당량을 바람직한 양으로 선택하였다.
반응 온도
반응 온도를 변형하도록, 하기 실험을 실시하여, 결과를 아래 표로 만들었다.
| 용매 번호 |
배치
크기(g) |
온도 |
아웃풋
(g) |
설명 |
| 1 | 5.0 | 25-30oC | 2.0 | 반응 완료됨 |
| 2 | 5.0 | 10-15oC | 2.2 | 반응 완료됨 |
| 3 | 20.0 | 0-5oC | 13.0 | 반응 완료됨 |
| 4 | 20.0 | 0-5oC | 12.8 | 반응 완료됨 |
결론: 반응은 0oC 내지 5oC의 모든 온도에서 수행하였고, 그래서 0-10oC 범위를, 낮은 온도에서 더 선택적으로 기대되는 반응으로서 선택하였고, 수득률이 더 높게 관찰되었다.
반응 시간
초기 가동 중, 반응을 0-5oC(24시간 동안)에서 수행하였다. 반응 시간을 변형할지를 알아보도록, 하기 실험을 실시하여, 결과를 아래 표로 만들었다.
| 용매 번호 |
배치
크기(g) |
시간 |
아웃풋
(g) |
설명 |
| 1 | 1.0 | 24 | 0.4 | 반응 완료됨 |
| 2 | 20.0 | 8.0 | 13.0 | 반응 완료됨 |
| 3 | 20.0 | 8.0 | 12.8 | 반응 완료됨 |
결론: 반응은 0-5oC에서 8시간에서 완료되었고, 그래서 이것을 바람직한 반응 시간으로 선택하였다.
생성물 의 분리 용매 선택:
2개의 용매 시스템을, 이 최종 정제를 위해 분석하였다.
- 메탄올
- 수성 메탄올
하기 실험을 실시하여, 결과를 아래 표로 만들었다.
| 용매 번호 | 실험 번호 |
배치
크기(g) |
용매 |
아웃풋
(g) |
HPLC에 의한 순도 |
| 1 | BDA-09-009-V-05 | 20.0 | 메탄올 | 10.0 | RI 검출에 의한 95.6% HPLC 순도 |
| 2 | BDA-09-009-V-017 | 50.0 | 20% 수성 메탄올 | 31.9 | RI 검출에 의한 95.2% HPLC 순도 |
| 3 | BDA-10-003-V-01 | 60.0 | 20% 수성 메탄올 | 38.0 | RI 검출에 의한 91.2% HPLC 순도 |
| 4 | BDA-10-003-V-06A | 13.0 | 30% 수성 메탄올 | 10.5 | RI 검출에 의한 81.8% HPLC 순도 |
| 5 | BDA-10-003-V-06B | 13.0 | 40% 수성 메탄올 | 11.0 | RI 검출에 의한 80.3% HPLC 순도 |
| 6 | BDA-10-003-V-06C | 13.0 | 50% 수성 메탄올 | 11.0 | RI 검출에 의한 80.4% HPLC 순도 |
결론: 극히 효과적인 정제, 순도 및 수득률은 20% 수성 메탄올로부터의 분리에 의해 달성하였다. 선택적으로, 실리카겔 및 구배 용매 시스템(EtOAc/헥산)의 컬럼 정제가 사용된다.
정제 용매의 선택:
2개의 용매 시스템을, 이 최종 정제를 위해 분석하였다.
- 메탄올
- 수성 메탄올
하기 실험을 실시하여, 결과를 아래 표로 만들었다.
| 용매 번호 |
배치
크기(g) |
용매 |
아웃풋
(g) |
HPLC에 의한 순도 |
| 1 | 10.0 | 메탄올 | 8.0 | RI 검출에 의한 93.6% HPLC 순도 |
| 2 | 18.0 | 13% 수성 메탄올 | 15.5 | RI 검출에 의한 93.8% HPLC 순도 |
| 3 | 25.0 | 메탄올 | 10.0 | RI 검출에 의한 91.9% HPLC 순도 |
| 4 | 20.0 | 13% 수성 메탄올 | 17.0 | RI 검출에 의한 93.8% HPLC 순도 |
| 5 | 20.0 | 13% 수성 메탄올 | 17.0 | RI 검출에 의한 93.3% HPLC 순도 |
결론: 극히 효과적인 정제, 순도 및 수득률은 13% 수성 메탄올로부터의 재결정화에 의해 달성하였다. 선택적으로, 실리카겔 및 구배 용매 시스템(EtOAc/헥산)의 컬럼 정제를 사용한다.
단계 8의 최종 변형 방법:
이 단계의 최종 변형된 절차가 하기에 주어진다.
| 용매 번호 | 원재료 | 양 | 단위 | 분자량 | 몰 | 몰비 |
| 1 | 화합물 32 | 20.0 | g | 430 | 0.046 | 1.0 |
| 2 | 10%차아염소산나트륨 | 220 | mL | 74.5 | 0.322 | 7.0 |
| 3 | 70% TBHP / 물 | 200 | mL | 90 | 1.56 | 34.0 |
| 4 | 아세트산에틸 | 300 | mL | - | - | 15 V |
| 5 | 피리디늄 클로로크로메이트 | 10.9 | g | 215.5 | 0.056 | 1.1 |
| 6 | 메탄올 | 140 | mL | - | - | 7.0 V |
| 7 | 물 | 2000 | mL | - | - | 100 V |
| 8 | 염수 용액 | 100 | mL | - | - | 5.0 V |
실험 절차: 아세트산에틸(200 mL) 중의 화합물 32(20 g) 용액에 물(200 mL) 중의 70% TBHP를 첨가하고, 반응 용액을 0oC로 냉각시켜, 10% 차아염소산나트륨을 0-5oC에서 약 6-7시간 동안 천천히 첨가하고, 동일한 온도에서 2-3시간 동안 교반하였다. TLC(용리액 = 20% EtOAc / 헥산)에 의한 화합물 32의 완전한 소멸에 따라, 유기층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸(60 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(2 × 400 mL)로 세척한 뒤 20% 아황산나트륨 용액(220 mL)으로 50-55oC에서 2시간 동안 처리하고, 두층을 분리하고, 유기층을 피리디늄 클로로크로메이트( 10.9 g)로 25-30oC에서 6-8시간 동안 처리하였다. TLC(용리액 = 20% EtOAc / 헥산)에 의한 알릴형 알코올의 완전한 소멸에 따라, 유기층을 뜨거운 물(4 × 500 mL) 다음 포화된 염수 용액(100 mL)으로 세척하였다. 유기층을 45-50oC 진공에서 증발시켰다. 결과되는 미정제 재료를 20% 수성 메탄올(40 mL)로 5-10oC에서 1시간 동안 교반하고 여과하여 정제하고; 케이크를 20% 수성 메탄올(20 mL)로 세척한 다음, 45-50oC 진공에서 건조하였다. 유기층을 농축하고, 실리카(1.5 당량) 상에 흡수시켰다. 별도로 실리카겔(헥산) 컬럼을 7 당량의 실리카로 제조하고, 혼합물을 함유하는 결과되는 생성물을 컬럼 상에 로딩하였다. 그 다음 생성물을 헥산/EtOAc 구배 혼합물에 용리시켜, 화합물 24를 함유하는 컬럼 분획들을 얻었다. 각각의 분획을 샘플링하고, 순도 검사하였다. 원하는 순도를 갖는 모든 분획들을 조합하고 진공에서 농축하였다. 그 다음 결과되는 혼합물을 헥산으로부터 침전하고, 45-50oC 진공에서 건조하여, 연노란색 고체로서의 화합물 24(13 g)를 얻었다.
TLC: p-아니스알데히드 차링, 화합물 24의 Rf = 0.28 및 화합물 32의 Rf = 0.52. 용리액 = 20% EtOAc / 헥산.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 5.71(s, 1H), 4.75-4.71(m, 1H), 3.66(s, 3H), 2.42-2.37(m, 3H), 2.31-2.02(m, 2H), 2.0(s, 3H), 1.98-1.67(m, 9H), 1.56-1.24(m, 9H), 1.19(s, 3H), 1.02-1.01(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90(s, 3H).
13C NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 204.9, 174.5, 170.4, 163.8, 123.6, 73.7, 53.4, 53.0, 51.3, 47.2, 41.7, 39.8, 37.7, 35.2, 35.0, 33.9, 31.4, 30.5, 29.6, 27.6, 27.3, 26.4, 26.1, 24.1, 21.2, 19.4, 10.6.
질량(m/z) = 445.0[M+ + 1], 462.0[M+ + 18].
IR = 3437, 3045, 2946, 2870, 1729, 1680, 1252, 1168, 1020 cm-1.
m.p. =141-142oC.
[α]D = +102(c = 1% / CHCl3).
HPLC/ RI 순도: 96.2%.
도식 3 - 25로부터의 최종 합성
요약
단계-I: 9α-히드록시-5β-안드로스탄-3,17-디온
단계-II: 5β-안드로스트-9(11)-엔 3,17-디온
단계-III: (Z)-3α-아세톡시-5β-프레그나-9(11),17(20)-디엔
단계-IV: 메틸 3α-아세톡시-5β-콜-9(11)-엔-24-오에이트
단계-V: 메틸 3α-아세톡시-12-옥소-5β-콜-9(11)-엔-24-오에이트
단계-I: 9α-히드록시 5β-안드로스탄-3,17-디온
원재료:
| 용매 번호 | 원재료 | 양 | 단위 | 분자량 | 몰 | 몰비 |
| 1 | 9α-히드록시안드로스텐디온(9-HAD) | 100.0 | g | 302.4 | 0.330 | 1.0 |
| 2 | 10% Pd/C (젖은) | 8.0 | g | - | - | 8.0 wt% |
| 3 | 아세톤 | 3000 | mL | - | - | 30.0 V |
| 4 | 디클로로메탄 | 1200 | mL | - | - | 12.0 V |
| 5 | Celite | 20 | g | - | - | - |
실험 절차:
01. 아세톤(2200 mL)을 깨끗하고 건조한 고압멸균기에 넣는다.
02. 9-HAD(100 g)를 동일한 고압멸균기에 넣는다.
03. 반응 혼합물을 25oC(RT)에서 교반하고, 아세톤(200 mL) 중의 Pd/C(8.0 g) 슬러리를 첨가한다.
04. 질소로 불활성화 후, 수소 가스 60 psi로 압력을 가한다.
05. 반응 혼합물을 25-35oC(RT)에서 60 psi로 4-5시간 동안 교반하한다.
06. HPLC에 의해 완료를 확인한다(30% EtOAc / DCM; 25의 NMT 0.5%).
07. 반응 혼합물을 디클로로메탄(300 mL)으로 희석한다.
08. Celite®베드(20 g)를 통해 여과하고, 디클로로메탄(900 mL)으로 Celite®을 세척한다.
09. 진공에서 여과물을 농축하고 모든 용매를 45oC 미만에서 증류시킨다.
10. 아세톤(300 mL)을 넣고, 65oC 미만 진공에서 용매를 완전히 제거한다.
11. 아세톤(300 mL)을 넣고, 0-5oC로 냉각시킨다.
12. 결과되는 슬러리를 0-5oC에서 2시간 동안 유지한 다음 여과한다.
13. 젖은 케이크를 차가운(0-10oC) 아세톤(100 mL)으로 세척한다.
14. 결과되는 흰색 고체를 45-50oC 뜨거운 공기 오븐에서 LOD가 NMT 1%일 때까지 건조한다.
젖은 무게: 105 g
건조 무게: 86 g
수득률: 85.4%
LOD < 1.0%
용융 범위: 218-219.7oC
SOR: +126.4(c = 1% / CHCl3).
HPLC/ RI 순도: 99.0%.
주석:
수소화의 선택적인 방법.
원재료:
| 번호 | 원재료 | 양 | 단위 | 분자량 | 몰 | 몰비 |
| 1 | 9α-히드록시안드로스텐디온(9-HAD) | 100.0 | g | 302 | 0.331 | 1.0 |
| 2 | 10% Pd/C (건조) | 7.0 | g | - | - | 7.0 wt% |
| 3 | N,N-디메틸포름아미드 | 700 | mL | - | - | 7.0 V |
| 4 | 디클로로메탄 | 1200 | mL | - | - | 12.0 V |
| 5 | 아세톤 | 600 | mL | - | - | 6.0 V |
| 6 | Celite | 20 | g | - | - | - |
실험 절차:
15. DMF(500 mL)를 깨끗하고 건조한 고압멸균기에 넣는다.
16. 9-HAD(100 g)를 동일한 멸균기에 넣는다.
17. 반응 혼합물을 25oC(RT)에서 교반하고, DMF(200 mL)중의 Pd/C(7.0 g) 슬러리를 첨가한다.
18. 질소로 불활성화 후, 수소 가스 60 psi로 압력을 가한다.
19. 반응 혼합물을 25-35oC(RT)에서 60 psi로 3시간 동안 교반한다.
20. TLC에 의해 완료를 확인한다(30% EtOAc / DCM; 25의 NMT 2%).
21. 반응 혼합물을 디클로로메탄(300 mL)으로 희석한다.
22. Celite®베드(20 g)를 통해 여과하고, 디클로로메탄(900 mL)으로 Celite®을 세척한다.
23. 진공에서 여과물을 농축하고 모든 용매를 65oC 미만에서 증류시킨다.
24. 아세톤(300 mL)을 넣고, 65oC 미만 진공에서 용매를 완전히 제거한다.
25. 아세톤(200 mL)을 넣고, 0-5oC로 냉각시킨다.
26. 결과되는 슬러리를 0-5oC에서 2시간 동안 유지한 다음, 여과한다.
27. 젖은 케이크를 차가운(0-10oC) 아세톤(100 mL)으로 세척한다.
28. 결과되는 흰색 고체를 45-50oC 뜨거운 공기 오븐에서 LOD가 NMT 1%일 때까지 건조한다.
젖은 무게: 105 g
건조 무게: 88 g
수득률: 87.4%
LOD < 1.0%
용융 범위: 218-219.7oC
SOR: +126.4(c = 1% / CHCl3)
단계-II: 5β-안드로스트-9(11)-엔-3,17-디온
원재료:
| 용매 번호 | 원재료 | 양 | 단위 | 분자량 | 몰 | 몰비 |
| 1 | 단계-I 생성물 | 85.0 | g | 304 | 0.279 | 1.0 |
| 2 | 황산 | 13.5 | mL | 98 | 0.251 | 0.9 |
| 3 | 디클로로메탄 | 1530 | mL | - | - | 18.0 V |
| 4 | 헥산 | 340 | mL | - | - | 4 V |
| 5 | 물 | 1700 | mL | - | - | 20.0 V |
| 6 | 탄산수소나트륨 | 425 | mL | - | - | 5.0 V |
| 7 | 포화된 염수 용액 | 425 | mL | - | - | 5.0 V |
실험 절차:
01. 디클로로메탄(1275 mL) 및 단계-I 생성물을 깨끗하고 건조한 플라스크에 넣는다.
02. 혼합물을 10oC로 냉각한 다음, 황산(13.5 mL)을 10-15oC에서 15분 이상 천천히 첨가한다.
03. 반응 용액온도를 25-35oC로 올리고, 25-35oC에서 2시간 동안 교반한다.
04. TLC에 의해 완료를 확인한다(30% EtOAc / DCM; 단계-I 생성물의 NMT 1%).
05. 반응 혼합물을 물(300 mL)로 세척한다.
06. 수층을 DCM(2 × 212 mL)으로 역추출한 다음, 유기층을 조합한다.
07. 유기층을 포화된 탄산수소나트륨 용액(425 mL)으로 세척한다.
08. 유기층을 물(550 mL) 다음 염수 용액(425 mL)으로 세척한다.
07. 용매를 45oC 미만 진공에서 완전히 증류한다.
08. 헥산(340 mL)을 첨가하고, 용매를 50oC 미만 진공에서 완전히 증류한다.
09. 물(616 mL)을 더하고, RT에서 15분 동안 교반한 다음, 여과하고, 케이크를 물(255 mL)로 세척한다.
10. 흰색 고체를 55-60oC 뜨거운 공기 건조기에서 수분 함량이 NMT 0.5%가 될때까지 건조한다.
젖은 무게: ~190 g.
건조 무게: 76 g
수득률: 95%
수분 < 0.5%
용융 범위: 148.5-150.1oC
SOR: +144.4(c = 1% / CHCl3).
HPLC/ RI 순도: 96.0%.
단계-III: (Z)-3α-아세톡시-5β-프레그-9(11),17(20)-디엔(화합물 30)
원재료:
| 용매 번호 | 원재료 | 양 | 단위 | 분자량 | 몰 | 몰비 |
| 1 | 화합물 27 | 76 | g | 286.2 | 0.265 | 1.0 |
| 2 | 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드 |
319 | mL | 254.2 | 0.489 | 1.2 |
| 3 | THF | 760 | mL | - | - | 10V |
| 4 | 디클로로메탄 | 380 | mL | - | - | 6V |
| 5 | 물 | 456 | mL | - | - | 6.0V |
| 6 | 2N HCl | 456 | mL | - | - | 6.0V |
| 7 | 염수 용액 | 380 | mL | - | - | 5.0V |
| 8 | THF | 532 | mL | - | - | 8.0V |
| 9 | 포타슘 tert-부톡사이드 (1.0M / THF) |
768 | mL | - | 0.797 | 2.9 |
| 10 | 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 |
295.4 | g | 371.26 | 0.795 | 3.0 |
| 11 | MTBE | 2280 | mL | - | - | 30V |
| 12 | 물 | 760 | mL | - | - | 10V |
| 13 | 염수 용액 | 380 | mL | - | - | 5V |
| 14 | 아세트산무수물 | 37.6 | mL | 102 | 0.398 | 1.5 |
| 15 | MTBE | 216 | mL | - | - | 5V |
| 16 | 트리에틸아민 | 73.9 | mL | 101 | 0.530 | 2.0 |
| 17 | 4-(N,N-디메틸-아미노)피리딘 (DMAP) |
3.23 | g | 122 | 0.026 | 0.1 |
| 18 | 물 | 796 | mL | - | - | 10V |
| 19 | 염수 용액 | 380 | mL | - | - | 5V |
| 20 | 메탄올 | 380 | mL | - | - | 5V |
| 21 | 2% 수성 메탄올 | 380 | mL | - | - | 5V |
실험 절차:
01. 건조 THF(760 mL) 및 단계-II 생성물(76 g)을 질소 하에서 깨끗하고 건조한 플라스크에 넣는다.
02. -35oC 내지 -45oC로 냉각시킨 다음, 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드 용액을 -35oC 내지 -45oC에서 1시간 이상 첨가한다.
03. 반응 혼합물을 -35oC 내지 -45oC에서 2-3시간 동안 교반한다.
04. HPLC에 의해 반응을 모니터링한다(30% EtOAc / DCM; 단계-II 생성물의 NMT 3%).
05. 2N HCl 용액(474 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 0oC 미만으로 유지한다.
06. 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄(2 × 380 mL)으로 두번 역추출한다.
07. 조합된 유기층을 물(380 mL) 다음 염수 용액(380 mL)으로 세척한다.
08. 용매를 60oC에서 대기 증류에 의해 완전히 제거한다.
09. 잔류물의 물 함량을 확인한다. 그것이 0.5%인 경우, DCM(156 mL)을 첨가하고, 60oC 미만에서 다시 대기 증류한다.
10. 잔류물을 건조 THF(380 mL)에 용해하고, 용액을 질소 분위기에서 유지한다. 이것이 단계 IIIA 생성물이다.
11. 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(295 g) 및 건조 THF(250 mL)를 질소하에서 깨끗하고 건조한 플라스크에 넣는다.
12. 포타슘 tert-부톡사이드 용액(1M / THF, 769 mL)을 10분 이상 첨가한 다음, 결과되는 적색 용액을 25-35oC에서 1시간 동안 교반한다.
13. 단계 10으로부터의 THF 용액을 ½시간 이상 첨가한 다음, 25-35oC에서 추가 3시간 동안 교반한다.
14. TLC에 의해 완료를 확인한다(30% EtOAc / DCM; 단계-IIIA 생성물의 NMT 1%).
15. 얼음물(780 mL)을 반응 혼합물에 25-35oC에서 첨가한다(발열, 5-8oC로).
16. 층을 분리하고, 수상을 MTBE(2 × 380 mL)로 역추출한다.
17. 유기층을 조합하고, 물(380 mL) 다음 염수(380 mL)로 세척한다.
18. 용매를 50oC 미만 진공에서 완전히 증류한다.
19. MTBE(264 mL)를 첨가하고, 50oC 미만 진공에서 완전히 증류한다.
20. MTBE(380 mL)를 다시 첨가하고, 25-35oC에서 2시간 동안 교반한다.
21. 원하지 않는 염을 여과하고, 그것을 MTBE(380 mL)로 세척하고, 여과물을 조합한다.
22. 용매를 50oC 미만 진공에서 완전히 증류한다.
23. 새 MTBE(380 mL)를 첨가한 다음, 진공에서 완전히 증류한다.
24. MTBE(380 mL)를 다시 첨가하고, 25-35oC에서 2시간 동안 교반한다.
25. 원하지 않는 염을 여과하고, 그것을 MTBE(380 mL)로 세척하고, 진공에서 20%로 증류된 여과물을 조합하고, 새 MTBE(180 mL)를 첨가한다.
26. 여과물(760 mL) 단계-IIIB 생성물을 깨끗하고 건조한 플라스크에 넣는다.
27. DMAP(3.2 g)를 넣는다.
28. 트리에틸아민(73.8 mL)을 첨가한다.
29. 아세트산무수물(37.58 mL)을 25-35oC에서 15분 이상 천천히 첨가한다.
30. 반응 혼합물을 25-35oC에서 2-3시간 동안 교반한다.
31. TLC에 의해 완료를 확인한다(10% EtOAc / 헥산; 단계-IIIB 생성물의 NMT 1%).
32. 반응 혼합물을 물(760 mL)로 세척한 다음, 수층을 MTBE(380 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 포화된 염수 용액(380 mL)으로 세척한다.
33. 유기층을 50oC 미만에서 대기 증류로 완전히 농축한다.
34. 메탄올(152 mL)을 넣고, 용매를 50oC 미만 진공에서 완전히 제거한다.
35. 2% 수성 메탄올(304 mL)을 넣고, 60-65oC로 가열한다.
36. 결과되는 깨끗한 용액을 60-65oC에서 1시간 동안 유지한 다음, 15-20oC로 천천히 냉각시키고, 동일한 온도에서 2시간 동안 유지한 다음 여과한다.
37. 젖은 케이크를 차가운(10-15oC) 2% 수성 메탄올(76 mL)로 세척한다.
38. 결과되는 흰색 고체를 45-50oC 뜨거운 공기 오븐에서 LOD가 NMT 1%가 될때까지 건조한다.
젖은 무게: ~70g.
건조 무게: 55 g
수득률: 63%
수분 < 0.5%
HPLC/ RI 순도: 95.0%.
단계-IV: 메틸 3α-아세톡시-5β-콜-9(11)-엔-24-오에이트
원재료:
| 용매 번호 | 원재료 | 양 | 단위 | 분자량 | 몰 | 몰비 |
| 1 | 단계-III 생성물 | 102 | g | 342 | 0.298 | 1.0 |
| 2 | 아크릴산메틸 | 61.0 | mL | 86 | 0.67 | 2.38 |
| 3 | 염화에틸알루미늄 (1.8M / 톨루엔) |
496 | mL | 126.98 | 0.893 | 3.0 |
| 4 | 디클로로메탄 | 1500 | mL | - | - | 15 V |
| 5 | 포화된 중탄산염 용액 | 1000 | mL | - | - | 10 V |
| 6 | 아세트산에틸 | 1800 | mL | - | - | 18 V |
| 7 | 실리카겔(# 60-120) | 300 | g | - | - | 3.0 |
| 8 | 헥산 | 1000 | mL | - | - | 10.0 V |
| 9 | 10% 아세트산에틸 / 헥산 | 3000 | - | - | 30 V | |
| 10 | 10% Pd/탄소(50% 물, 젖은) | 12 | g | - | - | 12 wt% |
| 11 | 메탄올 | 600 | mL | - | - | 6.0V |
| 12 | 3% 수성 메탄올 | 400 | mL | - | - | 4.0 V |
| 13 | 물 | 3000 | mL | - | - | 30 V |
| 14 | 포화된 염수 용액 | 1000 | mL | - | - | 10.0 V |
| 15 | Celite | 30 | g | - | - | - |
실험 절차:
01. 디클로로메탄(1000 mL) 및 단계-III 생성물(102 g)을 넣고, 반응 질량을 0oC로 냉각시킨다.
02. 아크릴산메틸(61 mL)을 0-5oC에서 ½시간 이상 첨가한다.
03. 0-5oC에서 1시간 동안 교반한 다음 염화에틸알루미늄 용액(1.8M / 톨루엔, 496 mL)을 0-5oC에서 1시간 이상 첨가한다. (주의: 이 시약은 물과 격렬하게 반응함).
04. 0-5oC에서 ½시간 동안 교반하고, 온도를 25-35oC로 올리고, 16시간 동안 교반한다.
05. TLC에 의해 완료를 확인한다(10% EtOAc / 헥산; 단계-III 생성물의 NMT 5%).
06. 반응 질량을 얼음물(2000 mL)에 10-15분 동안 천천히 붓고, 상을 분리한다.
07. 수층을 DCM(500 mL)으로 추출한다.
08. 유기상을 조합하고, 물(1000 mL) 다음 포화된 중탄산염 용액(1000 mL) 그 다음 염수 용액(1000 mL)으로 세척한다.
09. 유기상을 50oC 미만 진공에서 건조할 때까지 농축한다. 이것이 단계 IVA 생성물이다.
10. 헥산(1000 mL)에 용해된 잔류물을 실리카 베드 뷰흐너 깔대기를 통과시키고, 베드를 헥산 중의 10% 아세트산에틸(3000 mL)로 세척한다.
11. 전체 여과물을 50oC 미만 진공에서 건조할 때까지 수집한다. 이것이 단계 IVA 생성물이다.
12. 플라스크에서 빼낸 후, 아세트산에틸 중의 40% 메탄올(800 mL)로 씻고, 이 헹굼액을 다음 단계를 위해 보관한다.
13. 상기로부터 40% 메탄올 / 아세트산에틸 헹굼액(200 mL) 중의 단계 IVA 생성물을 건조 고압멸균기에 놓는다.
14. 탄소 상의 10% 팔라듐 슬러리(12 g / 200 mL 아세트산에틸)를 넣는다.
15. 수소(70 psi)로 압력을 가하고, 혼합물을 25-35oC에서 16시간 동안 교반한다.
16. HPLC에 의해 완료를 확인한다(단계 IVA 생성물의 NMT 1%).
17. 반응 혼합물을 Celite®(30 g)를 통해 여과하고, 케이크를 아세트산에틸(1000 mL)로 세척한다.
18. 여과물을 60oC 미만 진공에서 건조할 때까지 농축한다.
19. 메탄올(200 mL)을 첨가하고, 60oC 미만 진공에서 건조할 때까지 농축한다.
20. 3% 수성 메탄올(300 mL)을 첨가하고, 0-5oC에서 15분 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 3% 수성 메탄올(100 mL)로 세척한다.
21. 흰색 고체를 50-55oC 뜨거운 공기 건조기에서 수분 함량이 NMT 0.5%가 될 때까지 건조한다.
젖은 무게: ~80 g
건조 무게: 60 g
수득률: 85%
수분 < 0.5%
용융 범위: 131.7-133.1oC
SOR: + 57.4(c = 1% / CHCl3).
HPLC/ RI 순도: 93.0%.
단계-V: 메틸 3α-아세톡시-12-옥소-5β-chola-9(11)-엔-24-오에이트
원재료:
| 용매 번호 | 원재료 | 양 | 단위 | 분자량 | 몰 | 몰비 |
| 1 | 단계-IV 생성물 | 60 | g | 430 | 0.139 | 1.0 |
| 2 | 70% TBHP / 물 | 610 | mL | 99.99 | 5.06 | 34.0 |
| 3 | 10% 차아염소산나트륨 | 660 | mL | 74.5 | 1.036 | 7.0 |
| 4 | 피리디늄클로로크로메이트 | 32.8 | g | 215 | 0.1636 | 1.1 |
| 5 | 아세트산에틸 | 900 | mL | - | - | 15 V |
| 6 | 20% 수성 메탄올 로트(lot)1및 2 | 210 | mL | - | - | 3.5 V |
| 7 | 20% 아황산나트륨 | 600 | mL | - | - | 10V |
| 8 | 메탄올 로트1 | 240 | mL | - | - | 4.0V |
| 9 | 물 | 6000 | mL | - | - | 100 V |
| 10 | 포화된 염수 용액 | 300 | mL | - | - | 5.0 V |
| 11 | 메탄올 로트2 | 383 | mL | - | - | 6.4 V |
| 12 | 물 | 57 | mL | - | - | 0.95 V |
| 13 | 13% 수성 메탄올 | 40 | mL | - | - | 0.66 V |
실험 절차:
01. 아세트산에틸(600 mL) 및 단계-IV 생성물(60 g)을 깨끗하고 건조한 플라스크에 넣는다.
02. 25-35oC에서 10분 동안 교반한다.
03. 물(610 mL) 중의 70% TBHP를 25-35oC에서 첨가하고, 0-5oC로 냉각시킨다.
04. 10% 차아염소산나트륨(660 mL)을 0-5oC에서 7시간 이상 첨가한다.
05. 반응 혼합물을 0-5oC에서 3시간 동안 교반한다.
06. HPLC-RI에 의해 완료를 확인한다(20% EtOAc / 헥산; 단계 IV 생성물의 NMT 1%).
07. 유기층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸(300 mL)로 추출한다.
08. 조합된 유기층을 물(2 × 600 mL)로 세척한다.
09. 아세트산에틸 층 및 20% 수성 아황산나트륨(600 mL)을 넣고 55oC에서 2시간 동안 유지한다.
10. 유기층을 분리하고, 물(2 × 600 mL)로 세척한다.
11. 유기층을 R.B. 플라스크에 넣고, PCC(32.8 g)를 25-30oC에 놓는다.
12. 반응 혼합물을 25-30oC에서 6-8시간 동안 교반한다.
13. HPLC-RI에 의해 완료를 확인한다(20% EtOAc / 헥산; 알릴형 알코올의 NMT 2%).
14. DM수(1200 mL)를 넣고, 15분 동안 교반하고, 유기층을 분리한다.
15. 유기층을 DM수(3 × 600 mL) 및 염수 용액(300 mL)으로 세척한다.
16. 용매를 완전히 제거하고, 50oC 미만에서 진공 증류한다.
17. 메탄올(240 mL)을 첨가하고, 용매를 완전히 제거하고, 50oC 미만에서 진공 증류한다.
18. 20% 수성 메탄올(180 mL)을 첨가한 다음 0-5oC로 냉각시킨다.
19. 0-5oC에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 차가운(0-5oC) 20% 수성 메탄올(30 mL)로 세척한다.
20. 고체를 50-55oC 뜨거운 공기 건조기에서 8시간 동안 건조한다(미정제 무게 약 38g).
21. 단계-V 재료의 미정제 38 g을 새로운 건조 RBF에 넣는다.
22. 메탄올 383 mL를 넣는다.
23. 반응 질량을 환류하여 깨끗한 용액을 얻는다.
24. DM수 57 mL를 환류에서 적가하고, 환류를 30분 동안 계속한다(고체 침전이 관찰됨).
25. 반응 질량을 20-25oC 다음 10-15oC로 천천히 냉각하고, 1시간 동안 교반한다.
26. 여과하고, 흡입하여 건조하고, 13% 수성 메탄올(40 mL)로 세척한다.
27. 화합물을 60-65oC 뜨거운 공기 오븐에서 LOD가 0.5% 미만이 될 때까지 건조한다.
젖은 무게: 38g.
건조 무게: 32g.
수득률: 51.6%.
용융 범위: 142-143.1oC.
SOR: + 102.4(c = 1% / 아세톤).
HPLC/ RI 순도: 94.0%.
05. 원재료 및 용매의 목록
원재료 및 용매의 하기 목록은 상기 기재된 방법의 세부 사항에 기초한다.
| 번호 | 원재료 |
| 01 | 9α-히드록시안드로스텐디온(핵심적인 시작 재료) |
| 02 | 10% Pd/C |
| 03 | 황산 |
| 04 | 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드 |
| 05 | 포타슘 tert-부톡사이드 |
| 06 | 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 |
| 07 | 아세트산무수물 |
| 08 | 트리에틸아민 |
| 09 | 4-(디메틸아미노)피리딘 |
| 10 | 아크릴산메틸 |
| 11 | 염화에틸알루미늄 |
| 12 | 70% tert-부틸히드로퍼옥시드 |
| 13 | 10% 차아염소산나트륨 |
| 14 | 수산화나트륨 |
| 15 | 피리디늄 클로로크로메이트 |
| 번호 | 용매 |
| 01 | 아세톤 |
| 02 | 디클로로메탄 |
| 03 | 메탄올 |
| 04 | 메틸tert부틸에테르 |
| 05 | 아세트산에틸 |
| 06 | 테트라히드로푸란 |
| 07 | 헥산 |
06. 중요한 파라미터
방법 변형 중, 하기 단계는 중요한 파라미터로서 확인되고, 양질 또는 수득률에 상당한 영향을 나타낼 수 있다.
단계 III
작동:
리튬 트리- tert - 부톡시알루미늄 히드라이드 용액을 화합물에 - 40 o C 내지 -450C 질소 분위기에서 첨가.
설명:
환원제(리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드) 화학량론의 조절은 이 단계에서 유리한 결과를 위해 중요하다. 너무 적은 환원제를 사용한 경우, 반응은 완료되지 않을 것이다. 너무 많은 경우, 더 많은 부생성물, 화합물 83이 형성될 것이다.
화학량론의 조절은 환원제가 수분에 민감하기 때문에 더 도전적으로 실행된다. 그러므로, 무수 용매를 사용하고, 반응을 질소 분위기에서 수행하는 것은 중요하다. 수분이 반응을 오염시키는 경우, 일부 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드는 퀀칭될 것이다.
작동:
포타슘 tert - 부톡사이드 용액을 화합물에 25 o C 내지 35 0 C 질소 분위기에서 첨가.
설명:
강염기가 이 반응에 필요하다. 포타슘 tert -부톡사이드는 충분히 강염기이고 잘 반응한다. 이것이 물에 노출된 경우, 염기는 퀀칭되고, 대신 수산화 칼륨이 형성되어, 원하는 반응을 일으키는 충분히 강염기가 되지 않는다. 이런 이유로, 무수 용매를 사용하고, 이 반응을 질소 분위기에서 수행하는 것은 중요하다.
단계 IV
작동:
염화에틸알루미늄 용액을 0
o
C 내지 5
0
C 질소 분위기에서 첨가.
설명:
염화에틸알루미늄은 이 반응에 유일하게 양호한 촉매이다. 다른, 덜 비싼 촉매를 시도했으나, 이것들과 잘 반응하지 않는다. 물은 염화에틸알루미늄과 반응하여, 이 반응의 촉매화 능력을 파괴할 것이다. 이런 이유로, 이 반응에 무수 용매 및 질소 분위기를 사용하는 것은 중요하다. 반응은 비록 적은 양의 물에라도 노출이 되면, 반응하지 않는다.
단계 V
작동:
차아염소산나트륨의 첨가는 6-7시간이 필요하고, 온도는 5 0 C 미만으로 조절되어야만 한다.
요청 이유:
상기 50C 온도는 이 반응에서 더 부족한 결과를 가져오고, 온도는, 차아염소산나트륨을 첨가하는 중에, 상기 이 제한으로 상승하는 것이 가능하다. 그러므로, 차아염소산나트륨을, 양호한 온도 및 시간 조절을 할 수 있는, 충분히 느린 속도에서 첨가하는 것이 중요하다. 이것은 큰 규모에서 훨씬 더 큰 문제가 된다고 증명할 수 있다.
07. 정화 절차
연구는 정화 절차를 수립하기 위해 데옥시콜산 중간체 상에 수행되었다. 데옥시콜산 중간체는 디클로로메탄, 물, 메탄올 순서에서 잘 용해된다고 결론지어진다.
08. DCA - 중간체에서의 불순물:
방법 개발의 과정 중, 수많은 불순물이 분리되고 확인되며, 또는 일부 경우에서 의심나는 불순물이 독립적으로 합성되었다. 각각의 화합물로 이용가능한 데이터에 따른, 이들 화합물의 목록은 하기 표에 주어진다.
| 단계 번호 | 불순물의 일반명 | 불순물 구조 | 데이터 이용가능한 |
| I | 5α-화합물-26 |
 |
1H NMR, Mass, HPLC-RI,MR,SOR |
| II | 5α-화합물-27 |
 |
1H NMR, Mass, HPLC-RI |
| III | 화합물-83 |
 |
1H NMR, Mass, HPLC-RI, |
| III | 디-위티그 화합물 |
 |
1H NMR, Mass, HPLC-RI |
| III | 디-아세틸 화합물 |
 |
1H NMR, HPLC-RI |
| IV | 8,9-엔 17-에틸 화합물 |
 |
1H NMR, Mass, HPLC-RI |
| IV | 8,9-엔 |
 |
1H NMR, Mass, HPLC-RI |
| V | 알릴형 알코올 |
 |
1H NMR, Mass, HPLC-RI |
| V | 12-tert-부틸퍼옥시화합물 |
 |
1H NMR, Mass, HPLC-RI |
실시예 12
도식 2에 나타낸, 화합물 24로부터 데옥시콜산 합성을 위한 제조 방법은 큰 규모 제조에 적합하게 수행되었다. 제조 방법은 안전하고, 경제적이고, 환경 친화적이며, 사양에 항상 부합하는 높은 양질의 최종 생성물을 생산한다.
화합물 33의 제조
화합물 33의 형성은 40 g 규모상에 실시되었다. 건조한 탄소 상의 10% 팔라듐(Pd/C) 10.0 g(25 wt%)에 화합물 24(40.0 g, 90.0 mmol, HPLC에 의한 98.2% AUC) 다음에 600 mL 아세트산에틸(EtOAc)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 60 psi 수소(H2) 압력을 가하고, 700C에서 반응하게 하였다. 13시간 후의 HPLC 분석은 남은 화합물 24가 HPLC에 의해 1% AUC 미만으로 나타났고, 알릴형 알코올은 1% AUC 미만을 형성하였고, 화합물 24 34의 부분입체이성질체는 14.5% AUC를 형성하였다. 반응을 완료라 생각하여, 30-350C로 냉각시키고, Celite로 여과하였다. Celite 케이크를 EtOAc(400 mL)로 세척하고, 결과되는 여과물을 약 25 부피로 농축하고, 추가 조작 없이 다음 방법에 사용하였다.
PCC 산화를 상기로부터 EtOAc(25 부피) 중의 화합물 33 샘플을 사용하여 실시하였다. EtOAc(25 부피) 중의 화합물 33(90.0 mmol) 샘플에 PCC(19.4 g, 1.0 당량, Aldrich lot # S37874-058)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20-250C에서 25시간 동안 유지하였다. HPLC 분석은 화합물 34의 부분입체이성질체가 1.1% AUC를 나타내었다. 반응 혼합물을 완료라 생각하여, DI수(400 mL)로 희석하고 Celite로 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(2 × 200 mL)로 세척하였다. 결과되는 여과물을 DI수(2 × 400 mL)로 세척하고, DARCO KB-G(8.0 g)로 처리하였다. 혼합물을 45-500C로 4시간 동안 가열한 다음 20-250C로 냉각하였다. 슬러리를 Celite로 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(2 × 200 mL)로 세척하였다. EtOAc 여과물을 약 5 부피로 농축하고, MeOH(2 ×600 mL)로 공비혼합하고, 다시 약 5 부피로 농축하였다. 결과되는 슬러리를 1H NMR로 분석하여 남은 EtOAc가 6.4 mol%로 나타났다. 슬러리를 DI수(320 mL)로 희석하고, 20-250C에서 1시간 동안 유지하였다. 슬러리를 여과하고, DI수(2 × 200 mL)로 세척하고, 35-450C 진공에서 건조하여, 화합물 33을 27.4 g(68%) 얻었다(HPLC에 의한 97.9% AUC, 화합물 34의 부분입체이성질체를 0.8% 함유함). KF 분석은 0.02 wt% 물을 나타내었다. 기대한 것보다 낮은 수득률은, 침전 중 존재하는 EtOAc의 상승된 정도에 대부분 기여했을 것이다.
화합물 34의 제조
화합물 33의 상기 샘플 10 g 부분을 화합물 34를 형성하도록 취하고, 하기 분리 조건을 시행하였다. 60 mL 테트라히드로푸란(THF) 중의 화합물 33(10.0 g, 22.4 mmol) 용액에 33.6 mL(1.5 당량, Aldrich lot # 00419TH) 1M 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드(Li(t-BuO)3AlH)/THF를 4-60C에서 첨가하고, 온도를 60C 미만으로 유지하였다. 18시간 후HPLC 분석은 남은 화합물 33이 1% AUC 미만을 나타내고, 화합물 34의 부분입체이성질체가 5.5% AUC를 형성하였다. 반응을 완료라 생각하여, 4M HCl(150 mL)로 퀀칭하고, 온도를 200C 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 헵탄(2 × 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 1M HCl(100 mL) 및 DI수(2 × 100 mL)로 세척하였다. 깨끗한 용액을 약 10 부피가 되도록 증류시키고, 헵탄(2 × 100 mL)으로 공비혼합하고, 다시 약 10 부피가 되도록 증류시켰다. 일부 비례축소가 관찰되었고, 샘플을 헵탄(100 mL) 및 MTBE(2.5 mL)로 희석하였다. 그 다음 샘플을 70-750C에서 용해하도록 가열하였고, 고체가 침전되었 때, 순차적으로 약 520C로 1시간 이상의 시간 동안 냉각시키게 하였다. 얇은 슬러리를 520C에서 1시간, 480C에서 1시간 및 420C에서 1시간 동안 유지하고, 가열을 멈추어, 슬러리가 20-250C로 밤새도록 천천히 냉각하게 하였다. 슬러리를 여과하고, 헵탄(2 × 25 mL)으로 세척하고, 35-450C 진공에서 건조하여, 흰색 고체로서의 화합물 34를 6.8 g(68%) 얻었다(96.0% AUC, 화합물 34의 부분입체이성질체를 2.8% AUC 함유함). 일부 비례축소가 여과 후 플라스크에서 관찰되었다. 고체를 CH2Cl2에 용해하고 농축하여, 화합물 34를 1.3 g(13%) 얻었다(96.5% AUC, 화합물 34의 부분입체이성질체를 1.9% AUC 함유함). 모액 및 세척제를 농축하여, 화합물 34를 1.6 g(16%) 얻었다.
침전으로부터 기대보다 낮은 수득률 때문에, 절차를 1.25% MTBE/헵탄 대신에 100% 헵탄을 사용하여 반복하였다. 화합물 34(10 g, 22.4 mmol, HPLC에 의한 93.4% AUC) 샘플을 헵탄(200 mL)으로 희석하고, 80-850C에서 용해하도록 가열하였다. 용액을 약 650C로 1시간 이상의 시간 동안 천천히 냉각시키게 하였다. 얇은 슬러리를 650C에서 1시간 동안 유지하고, 300C까지 50C 씩 2시간 이상의 시간 동안 냉각시켰다. 슬러리를 300C에서 여과하고, 헵탄(2 × 25 mL)으로 세척하고, 35-450C 진공에서 건조하여, 흰색 고체로서의 화합물 34를 7.5 g(75% 회수율) 얻었다(95.7% AUC, 화합물 34의 부분입체이성질체를 0.1% AUC 함유함). 일부 비례축소가 여과 후 플라스크에서 관찰되었다. HPLC 분석은 리액터(reactor) 헹굼액 및 모액에서 진행한다.
DCA-미정제의 제조
수성 DCA -미정제(340 mL)의 샘플을 2-MeTHF(2 × 340 mL)로 세척하였다. 수상을 HPLC로 분석하여, RRT = 1.12를 갖는 미확인 불순물은 0.1% AUC이었음이 나타났다. 수상을 2-MeTHF(340 mL)로 희석하고, 4M HCl(60 mL)을 사용하여 pH = 1.7-2.0으로 조정하였다. 상을 분리하고, 2-MeTHF 상을 DI수(2 × 400 mL)로 세척하였다. 2-MeTHF 상을 약 5 부피로 농축하고, 헵탄(3 × 320 mL)으로 공비혼합하고 다시 약 5 부피로 농축하였다. 5 부피 슬러리를 1H NMR로 분석하여, 헵탄과 관련하여 남은 2-MeTHF가 2.0 mol%를 나타내었다. 슬러리를 헵탄(320 mL)으로 희석하고, 20-250C에서 1시간 동안 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 헵탄(2 × 150 mL)으로 세척하고, 35-450C 진공에서 건조하여, DCA -미정제를 24.2 g(96%) 얻었다(95.7% AUC, DCA -미정제의 부분입체이성질체를 0.4% AUC, RRT = 0.5를 갖는 미확인 불순물을 1.8% AUC 및 RRT = 1.12를 갖는 미확인 불순물을 0.04% AUC를 함유함)
DCA의 제조
일련의 DCA -미정제의 슬러리 정제를 2.0 g 상에서 시도하여, 순도 및 회수율을 평가하였다. DCA -미정제(2.0 g, 5.1 mmol)의 샘플을 25 부피 MeOH/CH2Cl2(표 42 참조)로 희석하고, 결과되는 슬러리를 특정 온도(표 42 참조)에서 1시간 동안 유지하였다. 슬러리를 특정 온도(표 42 참조)에서 냉각시키게 하고, 여과하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2(2 × 3 부피)로 세척하고, 35-400C 진공에서 밤새도록 건조하여 DCA(표 42 참조)를 얻었다. 결과는 하기 표 42에 요약된다.
| 항목 |
CH
2
Cl
2
에
대한 MeOH (mol%) |
슬러리 온도 ( 0C) |
여과 온도 ( 0C) |
DCA 결과 | ||||
| 양, 회수율 | HPLC 결과(% AUC) | |||||||
| DCA | DCA의 부분입체이성질체 | 불순물(RRT) | ||||||
| 0.5 | 1.12 | |||||||
| 1 | 2 | 35-37 | 28-30 | 1.3 g, 65% | 99.00 | 검출안됨 | 0.87 | 검출안됨 |
| 2 | 1 | 35-37 | 28-30 | 1.7 g, 85% | 98.95 | 검출안됨 | 0.92 | 검출안됨 |
| 3 | 1 | 20-25 | 20-25 | 1.7 g, 85% | 99.15 | 검출안됨 | 0.74 | 검출안됨 |
| 4 | 0.5 | 20-25 | 20-25 | 1.8 g, 90% | 98.92 | 검출안됨 | 0.86 | 검출안됨 |
| 5 | 0 | 20-25 | 20-25 | 1.7 g, 85% | 99.02 | 검출안됨 | 0.70 | 검출안됨 |
항목 1로부터의 결과는, 슬러리 정제를 20-250C에서 1 mol% MeOH로 수행하는 것이 35-370C에서 2 mol% MeOH로 수행한 것보다 더 좋은 회수율 및 비교할만한 결과를 나타내었다. DCA의 샘플을 1H NMR로 분석하여, 건조 후 존재하는 CH2Cl2가 1 wt% 미만으로 나타났다.
Claims (21)
- 하기 화합물 12를 제조하는 방법으로서,
12
하기 화합물 13(하기 식에서 Pg는 히드록실 보호기이다.)을 탈수 조건에서 접촉하여,
13
화합물 12를 얻는 단계를 포함하는 방법. - 하기 식 14의 화합물 제조 방법으로서,
14
상기 방법은,
a) 하기 히드로코르티손을
수소화 조건에서 수소의 적어도 1 몰당량과 접촉시켜 4,5-디히드로-히드로코르티손 - 하기 화합물 15를 얻는 단계:
15
b) 화합물 15를, 카보닐기를 알코올기로 환원시키는 조건에서 환원제의 적어도 2 수소화물 당량과 접촉시켜, 하기 화합물 16을 얻는 단계:
16
c) 화합물 16을 산화 조건에서 인접한 알코올 산화제와 접촉시켜 하기 화합물 17을 얻는 단계:
17
d) 선택적으로 화합물 17의 3-히드록실기를 보호하여 하기 식 13의 화합물을 얻는 단계:
13
(상기 식에서 Pg는 히드록실 보호기이다.)
e) 식 13의 화합물을 탈수 조건에서 접촉하여 하기 식 12의 화합물을 얻는 단계; 및
12
f) 히드록실 보호기를 제거하여 화합물 14를 얻는 단계를 포함하는 방법. - 하기 식 18의 화합물 제조 방법으로서,
18
상기 방법은,
a) 하기 히드로코르티손을
수소화 조건에서 수소의 적어도 1 몰당량과 접촉시켜 하기 화합물 15를 얻는 단계:
b) 화합물 15를, 카보닐기를 알코올기로 환원시키는 조건에서 환원제의 적어도 2 수소화물 당량과 접촉시켜, 화합물 16을 얻는 단계:
16
c) 화합물 16을 산화 조건에서 인접한 알코올 산화제와 접촉시켜 하기 화합물 17을 얻는 단계:
d) 선택적으로 화합물 17의 3-히드록실기를 보호하여 하기 식 13의 화합물을 얻는 단계:
(상기 식에서 Pg는 히드록실 보호기이다.)
e) 식 13의 화합물을 탈수 조건에서 접촉하여 하기 식 12의 화합물을 얻는 단계; 및
f) 화합물 12를 올레핀 형성 조건에서 전환하여 하기 화합물 18을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
- 데옥시콜산 또는 이것의 염의 제조 방법으로서, 상기 방법은,
a) 하기 히드로코르티손을
수소화 조건에서 수소의 적어도 1 몰당량과 접촉시켜 하기 화합물 15를 얻는 단계:
b) 화합물 15를, 카보닐기를 알코올기로 환원시키는 조건에서 환원제의 적어도 2 수소화물 당량과 접촉시켜, 하기 화합물 16을 얻는 단계:
16
c) 화합물 16을 산화 조건에서 인접한 알코올 산화제와 접촉시켜 하기 화합물 17을 얻는 단계:
d) 선택적으로 화합물 17의 3-히드록실기를 보호하여 하기 식 13의 화합물을 얻는 단계:
(상기 식에서 Pg는 히드록실 보호기이다.)
e) 식 13의 화합물을 탈수 조건에서 접촉하여 하기 식 12의 화합물을 얻는 단계;
f) 화합물 12를 올레핀 형성 조건에서 전환하여 하기 화합물 18을 형성하는 단계;
g) 화합물 18을 알킬프로피올레이트 CH≡CC(O)OR 또는 알킬 아크릴레이트 CH2=CHC(O)OR와 반응시켜(여기서 R은 루이스산 존재하의 알킬이다.), 하기 화합물 19를 형성하는 단계(하기 식에서 점선은 단일 또는 이중결합이다.);
h) 식 19의 화합물을 수소화 조건에서 H2와 반응시켜 하기 화합물 20을 형성하는 단계:
i) 화합물 20을 산화제와 반응시켜 하기 화합물 21을 얻는 단계:
j) 화합물 21을 수소화 조건에서 H2와 반응시켜 하기 화합물 22를 얻는 단계:
k) 화합물 22를 환원제와 반응시켜 하기 화합물 23을 얻는 단계: 및
l) 화합물 23을 탈보호 및 가수분해 조건에서 접촉하여 데옥시콜산 또는 이것의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법. - 삭제
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