KR101851399B1

KR101851399B1 - 구강용 조성물

Info

Publication number: KR101851399B1
Application number: KR1020110119239A
Authority: KR
Inventors: 야스오 노무라; 츠바사 야마구치; 요코 아케마
Original assignee: 라이온 가부시키가이샤
Priority date: 2010-11-30
Filing date: 2011-11-16
Publication date: 2018-04-23
Also published as: JP2012131769A; KR20120059364A; JP5729252B2

Abstract

치주 병원성 바이오 필름의 생성 억제 및 침투 살균 효과에 우수하고, 높은 치주병 예방 효과를 이루고, 또한, 특히 액체로 조제한 경우에 징명성이 높은 제제 외관을 갖는 구강용 조성물을 제공한다.
알긴산 프로필렌글리콜에스테르(A)와, 이소프로필메틸페놀(B)을 함유하고, 또한 에틸렌옥사이드의 평균 부가 몰수가 40 내지 100몰의 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 알킬기의 탄소수가 16 내지 18이고 에틸렌옥사이드의 평균 부가 몰수가 20 내지 40몰의 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 지방산의 탄소수가 12 내지 18의 데카글리세린모노지방산 에스테르로부터 선택되는 적어도 1종의 비이온성 계면활성제(C)를 함유하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 구강용 조성물.

Description

구강용 조성물{ORAL COMPOSITION}

본 발명은, 치주 병원성(齒周病原性) 세균의 치면(齒面) 부착 억제 효과, 치면 코트 효과 및 살균 성분의 치주 병원성 바이오 필름에의 침투 효과 및 살균 효과에 우수하고, 높은 치주병 예방 효과를 이루고, 또한, 특히 액체로 조제한 경우에 제제의 징명성(깨끗하고 맑음)이 높은 구강용 조성물에 관한 것이다.

종래, 치육염(齒肉炎), 치주염의 예방제, 치료제로서 여러가지의 약효 성분이 구강용 조성물에 배합되어 있다.

치주병은, 구강 내에의 병원균 정착에 의해 발증(發症)하는 감염증이라고 생각되고, 치주병의 예방 및 개선에는 감염된 병원균을 배제하는 것이 중요하다. 그 때문에, 각종 살균제나 항생제가 사용되고 있는데, 치주병의 원인이 되는 병원균은, 바이오 필름을 형성하고 있어서, 살균제나 항생제에 저항성을 나타내는 것이 알려져 있다. 특히 카티온성 살균제는, 바이오 필름 표면에 흡착하고 내부까지 침투하지 않기 때문에, 근본적인 살균을 할 수가 없다. 그래서, 치주병의 원인이 되는 치주 병원성 바이오 필름 억제 효과가 높은 기술로서, 치주 병원성 바이오 필름의 내부에 침투하고 살균을 행하는 비이온성 살균제인 이소프로필메틸페놀을 사용한 기술이 개발되어 있다.

지금까지, 이소프로필메틸페놀을 사용함에 의해 구강 질환을 예방시키는 기술에서는, 그 살균 효과를 발현시키기 위해, 이소프로필메틸페놀을 저농도의 비이온성 계면활성제(POE(폴리옥시에틸렌) 경화피마자유)로 가용화하여 제제화하고 있다(특허 문헌 1, 2). 그렇지만, 이들 이소프로필메틸페놀의 바이오 필름 내부의 살균 효과에 의한 구강 내 질환의 예방·개선은, 구강 청소의 불충분 등의 이유에 의해 치주 포켓에 생성한 치주 병원성 바이오 필름에 대해 작용하는 것이고, 부유성 세균이 치면에 부착하고, 마이크로 콜로니를 형성, 성숙하여 형성된 바이오 필름의 생성 그 자체를 억제하는 효과는 낮고 개선의 여지가 있다. 또한, 이소프로필메틸페놀을 배합한 구강용 조성물에 있어서, 상기 유용한 효과와 외관의 징명성을 양립시키는 것이 새로운 과제이다.

한편, 치주병의 예방에는, 이미 형성한 치주 병원성 바이오 필름의 살균뿐만 아니라, 치주병의 원인이 되는 병원균의 구강 내에의 정착을 억제하고, 새로운 바이오 필름 형성을 억제하는 것도 중요하다. 바이오 필름의 형성 과정에서, 그 초기 단계인 부유성 세균의 치면 부착을 억제함으로써 바이오 필름 형성을 억제하는 방법이 생각되고, 몇가지의 시도가 이루어져 있다.

비이온성 살균제인 트리클로산에 알긴산 및 그 염, 또는 그 에스테르류를 병용함으로써, 트리클로산의 구강 내 체류성이 향상하고, 플라그 형성 억제 및 치육염의 예방 효과를 높인 구강용 조성물이 특허 문헌 3에 기재되어 있다. 그러나, 이 기술은, 바이오 필름 살균 효과가 충분하지 않고 개선의 여지가 있다.

또한, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르 등의 알긴산 에스테르는, 치마제 조성물의 점결제로서 주로 사용되고 있고, 연치마(練齒磨)의 경시 액분리나 점도 저하를 개선하는 목적으로 사용되거나(특허 문헌 4, 5), 반고형제(半固形劑)를 수용한 용기에의 지용성 비타민의 흡착 억제에 사용하거나(특허 문헌 6), 정유(精油) 유래의 미각의 마스킹에 사용되고 있다(특허 문헌 7). 구강 질환 예방 목적으로는, 수용성 불화 수소산염과 수용성 칼슘염에 그들의 콜로이드화를 촉진하는 물질과 함께 사용함에 의해 불화물 콜로이드의 안정 유지와 유식 예방 작용을 겸비한 조성물이 개시되어 있다(특허 문헌 8).

특허 문헌 1 : 국제공개 제2006/67967호 팜플렛 특허 문헌 2 : 국제공개 제2007/148551호 팜플렛 특허 문헌 3 : 일본 특개평4-139118호 공보 특허 문헌 4 : 일본 특개평11-71250호 공보 특허 문헌 5 : 일본 특개평11-71251호 공보 특허 문헌 6 : 일본 특개2005-343834호 공보 특허 문헌 7 : 일본 특표2009-520802호 공보 특허 문헌 8 : 일본 특개평4-221307호 공보

본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것으로, 치주 병원성 바이오 필름의 생성 억제 및 침투 살균 효과에 우수하고, 높은 치주병 예방 효과를 이루고, 또한, 특히 액체로 조제한 경우에 징명성이 높은 제제 외관을 갖는 구강용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르(A)와 이소프로필메틸페놀(B)을 병용하고, 또한 특정한 비이온성 계면활성제(C)를 배합함으로써, 치주 병원성 세균의 치면 부착 억제 효과, 치면 코트 효과가 발현되고, 또한 이소프로필메틸페놀 유래의 살균 효과가 개선되고, 이에 의해 치주 병원성 바이오 필름의 생성 억제 효과 및 침투 살균 효과에 우수하고, 높은 치주병 예방 효과를 발휘하고, 또한, 특히 액체로 조제한 경우에 징명성이 높은 외관의 제제를 얻을 수 있음을 발견하였다.

즉, 본 발명에 의하면, 성분(A), (B) 및 (C)를 병용함에 의해, 치주 병원성 세균의 치면 부착 억제 효과, 치면 코트 효과, 살균 성분의 치주 병원성 바이오 필름에의 침투 효과, 및 치주 병원성 바이오 필름 살균 효과에 우수하고, 징명성이 높은 구강용 조성물을 얻을 수 있다.

또한, 상기 구강용 조성물에 에탄올 및/또는 다가알코올(D)을 배합하고, 성분(D)의 총 함유량을 3 내지 15질량%로 함으로써, 상기 효과에 우수함과 함께, 장기 고온 보존시의 외관 안정성도 개선할 수 있다.

또한, 상기 구강용 조성물에, 알킬황산염, 아실사르코신산염으로부터 선택되는 적어도 1종의 아니온 계면활성제(E)를 배합함으로써, 치주 병원성 바이오 필름에의 침투 효과 및 살균 효과를 증강할 수 있다.

치주병의 예방, 개선에는, 이미 형성한 치주 병원성 바이오 필름의 살균과, 치주병의 원인이 되는 병원균의 구강 내에의 정착 억제에 의한 새로운 바이오 필름 형성의 억제의 2개의 대처를 행하는 것이 효과적이고 중요하다. 살균제로서 이소프로필메틸페놀을 배합한 구강용 조성물은, 치주 병원성 바이오 필름에 대한 살균 효과를 갖는 것이지만, 바이오 필름 형성을 억제하는 효과에는 부족하고, 종래의 기술에서는 이들을 겸비시킬 수가 없었다.

이에 대해, 본 발명자들은, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르에, 지금까지 알려져 있지 않았던 치주병 원인균, 특히 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis)의 치면에의 부착을 억제하고, 바이오 필름 형성을 억제하는 효과가 있는 것을 발견하였다. 또한, 이 알긴산 프로필렌글리콜에스테르를 이소프로필메틸페놀과 병용하고, 또한 상기 특정한 비이온성 계면활성제를 배합함에 의해, 상기한 효과가 발휘되고, 치주 병원성 바이오 필름의 형성 억제 효과 및 침투 살균 효과를 이루는 것을 발견하였다.

또한, 종래의 기술로부터, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르에 치주병 원인균의 치면 부착 억제 효과가 있고, 바이오 필름 살균 효과의 항진 작용을 이루는 것은 예측할 수가 없다.

본 발명에서는, 그 작용 메커니즘(機序)은 명확하지 않지만, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르와 이소프로필메틸페놀을 조합하여 배합함으로써, 치면에 제제가 유효하게 코트(피복)하여, 치주 병원성 바이오 필름의 생성 초기 단계가 되는 치주 병원성 세균의 치면 초기 부착을 효과적으로 억제하고, 또한, 청소가 미치지 않는 치간부(齒間部)나 치육변연부(齒肉邊緣部)에 잔존하는 대(對)약제 배리어 성능이 높은 치주 병균 바이오 필름에의 살균 성분 이소프로필메틸페놀의 고침투효과, 치주 병균 바이오 필름중의 치주 병균을 비롯한 구강 내 세균에 대한 우수한 살균 효과가 효과적으로 발현하고, 또한, 제제의 징명성을 겸비할 수 있는 것이라고 추측된다.

따라서 본 발명은, 하기한 구강용 조성물을 제공한다.

[1]

알긴산 프로필렌글리콜에스테르(A)와, 이소프로필메틸페놀(B)을 함유하고, 또한 에틸렌옥사이드의 평균 부가 몰수가 40 내지 100몰의 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 알킬기의 탄소수가 16 내지 18이고 에틸렌옥사이드의 평균 부가 몰수가 20 내지 40몰의 폴리옥시에틸렌알킬에테르 및 지방산의 탄소수가 12 내지 18의 데카글리세린모노지방산 에스테르로부터 선택되는 적어도 1종의 비이온성 계면활성제(C)를 함유하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 구강용 조성물.

[2]

성분(A)과 성분(B)의 배합 비율이, (A)/(B)의 질량비로서 0.4 내지 20인 [1] 기재의 구강용 조성물.

[3]

성분(A)을 0.05 내지 0.5질량%, 성분(B)을 0.01 내지 0.1질량% 함유하는 [1] 또는 [2] 기재의 구강용 조성물.

[4]

성분(C)을 0.1 내지 1질량% 함유하는 [1], [2] 또는 [3] 기재의 구강용 조성물.

[5]

또한, 에탄올 및/또는 다가알코올(D)을 함유하는 [1] 내지 [4]의 어느 한쪽에 기재된 구강용 조성물.

[6]

성분(D)의 총 함유량이 3 내지 15질량%인 [5] 기재의 구강용 조성물.

[7]

또한, 알킬황산염 및 아실사르코신산염으로부터 선택되는 적어도 1종의 아니온 계면활성제(E)를 함유하는 [1] 내지 [6]의 어느 한쪽에 기재된 구강용 조성물.

[8]

액체 제제로서 조제되는 [1] 내지 [7]의 어느 한쪽에 기재된 구강용 조성물.

본 발명의 구강용 조성물은, 치주 병원성 세균의 치면 부착 억제 효과, 치면 코트 효과에 우수하고, 또한 치주 병원성 바이오 필름에의 침투 효과 및 살균 효과가 높고, 또한, 특히 액체 제제로 조제한 경우에 징명성이 높은 외관을 갖음으로써, 치주병 등의 구강 내 질환의 예방, 개선에 유효하다.

이하, 본 발명에 대해 더욱 상세히 설명한다.

본 발명의 구강용 조성물은, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르(A), 살균 성분으로서 이소프로필메틸페놀(B), 비이온성 계면활성제(C)로서 에틸렌옥사이드의 평균 부가 몰수(E. O. 부가 몰수의 약기(略記))가 40 내지 100몰의 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 알킬기의 탄소수가 16 내지 18이고 E. O. 부가 몰수가 20 내지 40몰의 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 지방산의 탄소수가 12 내지 18의 데카글리세린모노지방산 에스테르로부터 선택되는 적어도 1종이 배합되어 이루어지는 것을 특징으로 한다.

성분(A)인 알긴산 프로필렌글리콜에스테르는, 치주 병원성 세균의 부착 억제제로서 배합된다. 알긴산 프로필렌글리콜에스테르로서는, 다시마, 미역으로 대표되는 갈조류에 특유한 천연 다당류 알긴산의 내산성, 내염성을 높이기 위해 카르복실기에 프로필렌글리콜기를 도입하고 에스테르로 한 것을 사용할 수 있고, 예를 들면, (주)후도케미파제의 다크로이드, (주)키미카제의 키미로이도, 다시마산 등의 상품명으로 상품되어 있는 것 등을 들 수 있다.

알긴산 프로필렌글리콜에스테르의 알긴산 골격은, β-1,4 결합하는 D-만누론산[M]과, α-1,4 결합한 L-글루론산[G]으로 이루어진다. 이러한 D-만누론산과 L-글루론산의 양적 비율(M/G비 몰비)은, 고온 보존시의 외관 안정성의 점에서 1.0을 초과하는 것이 바람직하고, 상한은 2 이하이다. M/G비가 1.0 이하인 경우, 고온 보존시에 탁해짐이 생기고 외관 안정성을 확보할 수가 없는 경우가 있고, 2를 초과하는 것은 시판(市販)되고 있지 않다.

알긴산으로부터 에스테르화에 의해 알긴산 프로필렌글리콜에스테르를 합성할 때에는, 반응 조건에 의해 카르복실기의 치환도, 즉 에스테르화도가 변화한다. 에스테르화도가 높을수록 균(菌) 부착 억제 효과가 높은 것이고, 균 부착 억제 효과, 바이오 필름에의 침투성과 살균 효과의 점에서, 카르복실기의 에스테르화도는 70% 이상, 특히 70 내지 95%가 바람직하다. 에스테르화도가 70% 미만에서는 고온 보존시에 탁해짐이 생기고 외관 안정성을 확보할 수가 없는 경우가 있다. 에스테르화도가 95%를 초과하는 것은 시판되고 있지 않다.

알긴산 프로필렌글리콜에스테르의 점도는, 후술하는 B형 점도계에 의한 측정법에 의한 1% 수용액의 20℃에서의 점도(이하, 마찬가지.)가 제제 조제 직후의 징명성 및 고온 보존시의 외관 안정성의 점에서, 10 내지 150mPa·s, 특히 10 내지 60mPa·s의 범위인 것이 바람직하다. 1% 수용액의 점도가 10mPa·s 미만의 것은 시판되고 있지 않다. 150mPa·s를 초과하면, 제제의 징명성이 충분히 얻어지지 않고, 고온 보존시의 외관 안정성을 만족하게 확보할 수가 없는 경우가 있다.

예를 들면 하기한 시판품을 사용할 수 있다.

알긴산 프로필렌글리콜에스테르

상품명 다시마산503 :

1% 수용액 점도 18mPa·s(로터 No. 1, 60rpm), M/G비=1.3, 에스테르화도=80%/(주)키미카제

상품명 키미로이도BF :

1% 수용액 점도 20mPa·s(로터 No. 1, 60rpm), M/G비=1.3, 에스테르화도=80%/(주)키미카제

상품명 키미로이도LLV :

1% 수용액 점도 24mPa·s(로터 No. 1, 60rpm), M/G비=1.3, 에스테르화도=80%/(주)키미카제

상품명 키미로이도NLS-K :

1% 수용액 점도 55mPa·s(로터 No. 1, 60rpm), M/G비=1.3, 에스테르화도=80%/(주)키미카제

상품명 키미로이도LV :

1% 수용액 점도 90mPa·s(로터 No. 1, 30 rpm), M/G비=1.3, 에스테르화도=80%/(주)키미카제

상품명 키미로이도MV :

1% 수용액 점도 148mPa·s(로터 No. 1, 30 rpm), M/G비=1.3, 에스테르화도=80%/(주)키미카제

상품명 다크로이드LF :

1% 수용액 점도 21mPa·s(로터 No. 1, 60rpm), M/G비=0.8, 에스테르화도=75%/(주)후도케미파제

상품명 다크로이드PF :

1% 수용액 점도 51mPa·s(로터 No. 1, 60rpm), M/G비=0.8, 에스테르화도=75%/(주)후도케미파제

상기 점도는, BL형 점도계에 의해 측정한 값이고, 구체적으로는 하기 방법에 의한 측정치이다.

점도 측정법((주) 후도케미파제 다크로이드 )

알긴산 프로필렌글리콜에스테르를 4g 채취하고 600㎖ 용량의 비커에 넣고, 그곳에 교반봉으로 교반하면서 정제수 396g을 조금씩 가한다. 처음에 소량의 물로 잘 용해하고, 어느 정도 녹이고 나서 전량의 물을 넣는다. 그 후 1시간 팽윤시키고, 1시간후, 고속 교반기(호모 믹서)에 의해 12,000회전/분으로 1분간 교반한다. 이 용액을 300㎖ 톨 비커에 넣고, 20℃ 수조(水槽)에 정치(靜置)시켜 둔다. 거품이 위로 올라가, 비커의 용액의 색이 징명(澄明)하게 되면, 위의 거품을 약숟가락 등으로 제거한다. 온도계를 비커의 중에 넣어서 검액이 20℃에 달한 것을 확인하고, 점도 측정을 행한다.

점도계 : 도쿄 계량기 BL형 점도계

로터 : No. 1

회전수 : 60rpm

측정 시간 : 1분

점도 측정법((주) 키미카제키미로이도 , 다시마산 )

300㎖ 톨 비커에 정제수 297g을 취하고, 스티어러(stirrer) 또는 스리-원 모터로 교반하면서 이것에 알긴산 프로필렌글리콜에스테르를 3.0g 가하여 완전히 용해한다. 다음에, 20℃ 항온 수조에 1시간 정치 후, BL형 점도계를 이용하여 정확히 1분 후의 점도를 측정한다.

점도계 : 도쿄 계량기 BL형 점도계

측정 조건

·1% 수용액 점도가 10 내지 80mPa·s인 경우 : 로터 No. 1, 회전수 60rpm

·1% 수용액 점도가 80mPa·s를 초과하고 160mPa·s 이하인 경우 : 로터 No. 1, 회전수 30rpm

·1% 수용액 점도가 160mPa·s를 초과하고 400mPa·s 이하인 경우 : 로터 No. 2, 회전수 60rpm

·1% 수용액 점도가 400mPa·s를 초과하고 800mPa·s 이하인 경우 : 로터 No. 2, 회전수 30rpm

·1% 수용액 점도가 800mPa·s를 초과하고 1, 600mPa·s 이하인 경우 : 로터 No. 3, 회전수 60rpm

측정 시간 : 1분

알긴산 프로필렌글리콜에스테르의 배합량은, 치주 병원성 세균의 치면 부착 억제 효과, 치면 코트 효과, 제제의 징명성 및 고온 보존시의 외관 안정성의 점에서, 0.05 내지 0.5%(질량%, 이하 마찬가지.), 특히 0.1 내지 0.2%가 바람직하다. 0.05% 미만에서는 치주 병원성 세균의 치면 부착의 부착 억제 효과나 치면 코트 효과가 충분히 발현하지 않는 경우가 있다. 0.5%를 초과하면 알긴산 프로필렌글리콜에스테르의 용해 부족에 의해, 제제 조제 직후의 징명성이 손상되거나, 고온 외관 안정성을 확보할 수 없게 되거나 하는 경우가 있다.

살균 성분인 이소프로필메틸페놀(B)은, 항균 스펙트럼이 넓은 비이온성 살균제이고, 예를 들면 다카사 향료사, 오가와 향료사, 오사카 화성사, 스미토모 제약사 등에 의해 상품화되어 있는 것 등의 시판품을 사용할 수 있다.

이소프로필메틸페놀의 배합량은, 제제의 징명성, 고온 보존시의 외관 안정성 및 살균 성분의 치주 병원성 바이오 필름에의 침투 효과, 치주 병원성 바이오 필름에 대한 살균 효과를 발휘시키는 점에서, 조성물 전체의 0.01 내지 0.1%, 특히 0.02 내지 0.07%가 바람직하다. 0.01% 미만이면 살균 성분의 치주 병원성 바이오 필름에의 침투 효과나 살균 효과를 충분히 발휘할 수가 없는 경우가 있다. 0.1%를 초과하면, 이소프로필메틸페놀 자체의 용해성이 나쁘고, 제제 조제 직후의 징명성이 손상되거나, 고온 보존시에 경시적으로 백탁이 생겨 외관 안정성을 해치는 경우가 있다.

성분(A)/성분(B)의 질량비는, 특히 제한되는 것이 아니지만, 0.4 내지 20, 특히 1 내지 10으로 하는 것이 바람직하다. 성분(A)/성분(B)의 질량비가 0.4보다 작으면, 또는 20을 초과하면, 치주병 원인균의 부착 억제 효과 및 바이오 필름 살균 효과가 충분 발휘되지 않을 가능성이 있다.

성분(C)인 비이온성 계면활성제는, 제제의 징명성, 고온 보존 후의 외관 안정성, 치주 병원성 바이오 필름에의 침투 효과, 치주 병원성 바이오 필름에 대한 살균 효과의 점에서, E. O. 부가 몰수가 40 내지 100몰, 특히 60 내지 100몰의 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 알킬기의 탄소수가 16(세틸) 내지 18(스테아릴)이고 E. O. 부가 몰수가 20 내지 40의 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 지방산의 탄소수가 12(라우린산) 내지 18(스테아린산), 특히 12 내지 14(미리스틴산)인 데카글리세린모노지방산 에스테르로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이다. 또한, 성분(C)으로서, 상기 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리옥시에틸렌알킬에테르 및 데카글리세린모노지방산 에스테르를 병용하여도 좋다. 성분(C)은, 특히 제제의 징명성, 치주 병원성 바이오 필름에의 침투 효과에 중요하고, 성분(C)을 포함하지 않는 경우, 또는 성분(C) 대신에 그 이외의 비이온성 계면활성제를 사용한 경우는, 등명한 외관, 바이오 필름 침투 효과를 얻을 수가 없다.

폴리옥시에틸렌 경화피마자유의 E. O. 부가 몰수가 40 미만이면, 가용화력이 낮고 또한 계면활성제 자신의 용해성이 낮고, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르와 이소프로필메틸페놀의 가용화, 제제 조제 직후의 징명성 및 고온 보존시의 외관 안정성에 뒤떨어진다. 100을 초과하는 것은 시판되고 있지 않다.

폴리옥시에틸렌알킬에테르의 E. O. 부가 몰수가 20 미만에서는, 가용화력이 낮고 또한 계면활성제 자신의 용해성이 낮고, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르와 이소프로필메틸페놀의 가용화, 제제 조제 직후의 징명성 및 고온 보존시의 외관 안정성에 뒤떨어진다. 40을 초과하는 것은 시판되고 있지 않다. 또한, 상기 폴리옥시에틸렌알킬에테르에 있어서 알킬기의 탄소수가 16 미만의 것이나 18을 초과하는 것으로는, 고온 보존시의 외관 안정성에 뒤떨어진다.

데카글리세린모노지방산 에스테르의 지방산의 탄소수가 12 미만의 것이나 18을 초과하는 것은, 가용화력이 낮고 알긴산 프로필렌글리콜에스테르와 이소프로필메틸페놀의 가용화, 제제 조제 직후의 징명성 및 고온 보존시의 외관 안정성에 뒤떨어진다.

이와 같은 비이온성 계면활성제로서는, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유로서는 닛꼬 케미칼즈사제의 NIKKOL HCO계, 일본 에멀션사제의 에마렉스HC계, 일본 유지사제의 유니옥스HC계 등이, 폴리옥시에틸렌알킬에테르로서는 닛꼬 케미칼즈사제의 NIKKOL BC계, NIKKOL BS계, 일본 에멀션사제의 에마렉스100계, 에마렉스600계 등이, 데카글리세린모노지방산 에스테르로서는, 닛꼬 케미칼즈사제의 NIKKOL Decagln계, 미쯔비시 화학 푸드사제의 료토(등록상표) 포리구리에스텔 D시리즈 등이 상품화되어 있고, 이들의 시판품을 사용할 수 있다.

성분(C)의 총 배합량은, 치주 병원성 세균의 부착 억제 효과, 치면 코트 효과, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르와 이소프로필메틸페놀의 가용화, 제제의 징명성 및 고온 보존시의 외관 안정성의 점에서, 바람직하게는 0.1 내지 1%, 보다 바람직하게는 0.3 내지 0.7%이다. 0.1% 미만에서는 알긴산 프로필렌글리콜에스테르와 이소프로필메틸페놀의 가용화나 제제 조제 직후의 징명성, 고온 보존시의 외관 안정성을 유지하는 것이 어려운 경우가 있다. 1%를 초과하면, 치주 병원성 세균의 치면 부착의 억제 효과, 치면 코트 효과가 손상되거나, 살균 성분의 치주 병원성 바이오 필름에의 침투 효과 및 살균 효과가 손상되는 경우가 있다.

본 발명 조성물에는, 또한 성분(D)으로서 에탄올 및/또는 다가알코올을 배합할 수 있다. 상기 특정 성분을 적절하게 배합함으로써 고온 보존시의 외관 안정성도 확보할 수 있다.

성분(D)은 시판품을 사용할 수 있다. 예를 들면 에탄올로서 일본 알코올 산업제의 발효 알코올, 일본 합성 알코올사제의 합성 알코올 등을 들 수 있다.

다가알코올은, 고온 보존시의 외관 안정성의 점에서 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 글리세린, 평균분자량 190 내지 630의 폴리에틸렌글리콜로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이 알맞다.

다가알코올로서는, 에틸렌글리콜로서 미쯔비시 화학사제 등, 프로필렌글리콜로서 아데카사제의 아데카 PG, 아사히 유리사제의 프로필렌글리콜 등, 부틸렌글리콜로서 다이셀 화학사제의 1, 3-BG 등, 평균분자량 190 내지 630의 폴리에틸렌글리콜로서 미쓰히로 화성사제의 매크로골 시리즈, 다이이치공업 제약사제의 매크로골 시리즈 등이 상품화되어 있고, 이들을 알맞게 사용할 수 있다.

또한, 상술한 평균분자량은, 의약부외품 원료 규격 2006 기재의 평균분자량을 나타내고, 평균분자량 190 내지 630의 폴리에틸렌글리콜로서는 폴리에틸렌글리콜200(평균분자량 190 내지 210), 폴리에틸렌글리콜300(평균분자량 280 내지 320), 폴리에틸렌글리콜400(평균분자량 380 내지 420), 폴리에틸렌글리콜600(평균분자량 570 내지 630)이 해당한다. 상품에 의해서는, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜#200과 같이, 폴리에틸렌글리콜과 수치의 사이에 #가 붙는 경우가 있다.

성분(D)의 총 함유량은, 치주 병원성 세균의 치면 부착의 억제 효과, 치면 코트 효과, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르(A)와 이소프로필메틸페놀(B)의 가용화, 고온 보존 후의 외관 안정성의 점에서, 조성물 전체의 3 내지 15%가 바람직하다. 특히, 치주 병원성 세균의 치면 부착의 억제 효과, 치면 코트 효과의 점에서 3.0 내지 12.0%가 보다 바람직하다. 총 함유량이 3% 미만에서는, 성분(D)의 용매화에 의한 가용화 효과가 작고, 성분(A) 및 (B)의 가용화가 뒤떨어지고, 고온 보존 후의 외관 안정성이 손상되는 경우가 있다. 15%를 초과하면, 고온 보존시에 알긴산 프로필렌글리콜에스테르가 석출하여 외관 안정성이 손상되는 일이 있다. 또한, 성분(D)에 의한 치면의 세정 작용이 강하고 체류성이 저하되어, 치면 코트 효과가 없어지거나, 치주 병원성 세균의 부착 억제 효과가 발현하지 않는 경우가 있다.

또한, 성분(D)은, 하기 (d-1) 내지 (d-5)의 어느 하나를 충족시키도록 배합하는(함유량은, 모두 조성물중의 함유량.) 것이 보다 바람직하다.

즉, 에탄올 또는 다가알코올을 배합하는 경우는, 하기한 바와 같은 것이 바람직하다.

(d-1) 에탄올만을 단독으로 배합하는 경우는, 에탄올의 함유량은 3 내지 15%.

(d-2) 다가알코올만을 배합하는 경우는, 다가알코올의 함유량은 5 내지 15%.

또한, 에탄올 및 다가알코올을 병용한 경우는, 하기한 바와 같은 것이 바람직하다.

(d-3) 에탄올 함유량이 1% 미만에서, 다가알코올을 배합하는 경우는, 다가알코올의 총 함유량은 5 내지 15% 미만.

(d-4) 에탄올을 1% 이상 3% 미만 함유하고, 또한 다가알코올을 배합하는 경우는, 다가알코올의 총 함유량은 3 내지 14%.

(d-5) 에탄올을 3% 이상 15% 미만 함유하고, 또한 다가알코올을 배합하는 경우는, 다가알코올의 총 함유량은 0.01 내지 12%.

(d-1) 에탄올만을 단독으로 사용하여 배합하는 경우는, 에탄올의 함유량이 3% 미만이면 에탄올의 용매화에 의한 가용화 효과가 작고, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르와 이소프로필메틸페놀이 만족하게 가용화하지 않고, 제제 조제 직후의 징명성, 고온 보존 후의 외관 안정성이 불충분하게 되는 경우가 있다. 15%를 초과하면 고온 보존시에 알긴산 프로필렌글리콜에스테르가 석출하여 외관 안정성이 손상되는 일이 있다. 또한, 에탄올에 의한 치면의 세정 작용이 강하고 체류성에 영향을 주어, 치면 코트 효과가 충분하지 않게 되고 치주 병원성 세균의 부착 억제 효과가 만족하게 발현하지 않는 경우가 있다.

또한, (d-2) 다가알코올만을 사용하여 배합하는 경우, 또는 (d-3) 에탄올 함유량이 1% 미만에서, 다가알코올을 배합하는 경우는, 다가알코올의 총 함유량이 5% 미만이면 성분(D)의 용매화에 의한 가용화 효과가 작고, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르와 이소프로필메틸페놀이 만족하게 가용화하지 않고, 제제 조제 직후의 징명성, 고온 보존 후의 외관 안정성, 살균 성분의 치주 병원성 바이오 필름에의 침투 효과나 살균 효과가 불충분하게 되는 경우가 있다. 15%를 초과하면 성분(D)에 의한 고온 보존시에 알긴산 프로필렌글리콜에스테르가 석출하여 외관 안정성이 손상되는 경우가 있다. 또한, 성분(D)에 의한 치면의 세정 작용이 강하고 체류성에 영향을 주어, 치면 코트 효과가 충분하지 않게 되어 치주 병원성 세균의 부착 억제 효과가 만족하게 발현하지 않는 경우가 있다.

(d-4) 에탄올을 1% 이상 3% 미만 함유하는 경우는, 다가알코올의 총 함유량이 3% 미만이면 성분(D)의 용매화에 의한 가용화 효과가 작고, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르와 이소프로필메틸페놀의 가용화가 뒤떨어지고, 제제 조제 직후의 징명성, 고온 보존 후의 외관 안정성, 살균 성분의 치주 병원성 바이오 필름에의 침투 효과나 살균 효과가 손상되는 경우가 있다. 14%를 초과하면 고온 보존시에 알긴산 프로필렌글리콜에스테르가 석출하여 외관 안정성이 손상되는 경우가 있다. 또한, 성분(D)에 의한 치면의 세정 작용이 강하고 체류성에 영향을 주어, 치면 코트 효과가 충분하지 않게 되고 치주 병원성 세균의 부착 억제 효과가 만족하게 발현하지 않는 경우가 있다.

(d-5) 에탄올을 3% 이상 15% 미만 함유하는 경우는, 다가알코올의 총 함유량이 0.01% 미만이면 성분(D)의 용매화에 의한 가용화 효과가 작고, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르와 이소프로필메틸페놀이 만족하게 가용화하지 않고, 제제 조제 직후의 징명성, 고온 보존 후의 외관 안정성, 살균 성분의 치주 병원성 바이오 필름에의 침투 효과나 살균 효과가 손상되는 경우가 있다. 12%를 초과하면 고온 보존시에 알긴산 프로필렌글리콜에스테르가 석출하여 외관 안정성이 손상되는 경우가 있다. 또한, 성분(D)에 의한 치면의 세정 작용이 강하고 체류성에 영향을 주어, 치면 코트 효과가 충분하지 않게 되고 치주 병원성 세균의 부착 억제 효과가 만족하게 발현하지 않는 경우가 있다.

본 발명 조성물에는, 또한 성분(E)으로서 알킬황산염, 아실사르코신산염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 아니온성 계면활성제를 배합할 수 있다. 성분(E)을 배합함으로써, 치주 병원성 바이오 필름에 대한 침투 효과 및 살균 효과를 증강할 수 있다.

성분(E)인 알킬황산염 및 아실사르코신산염의 알킬기 또는 지방산의 쇄장은, 저온 보존시의 외관 안정성의 점에서 각각 8 내지 12, 특히 12가 알맞다. 성분(E)으로서는, 특히 라우릴황산 나트륨 및/또는 라우로일사르코신 나트륨이 알맞게 사용된다.

성분(E)의 배합량은, 조성물 전체의 0.05 내지 1%, 특히 0.05 내지 0.5%가 바람직하다. 0.05% 미만에서는 치주 병원성 바이오 필름에 대한 침투 효과 및 살균 효과가 향상하지 않는 경우가 있고, 1%를 초과하면 점막 자극이 강하고, 저온 보존시의 외관 안정성을 손상시키는 경우가 있다.

본 발명 조성물의 수용 용기로서는, PET(폴리에틸렌테레프탈레이트), 유리, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌을 사용할 수 있는데, 비이온성 살균제 및 향료의 흡착 억제의 점에서 PET와 유리의 사용이 바람직하다.

본 발명의 구강용 조성물은, 각종 형태로 조제할 수 있는데, 특히 액체의 제제로서 알맞게 조제된다. 구체적으로는, 원액인 채로 사용하는 타입의 세구제, 구중 청량제, 농축 타입으로 사용시에 희석하여 사용하는 세구제, 나아가서는 칫솔로 브러싱하여 사용하는 액체 치마제 등으로서 조제, 적용할 수 있고, 특히 세구제, 액체 치마제로서 알맞다.

본 발명 조성물은, 특히 액체로 조제한 경우에 그 제제 외관이 징명성이 높다. 또한, 여기서 등명이란는, 조제한 액체가 탁해짐이 없는 양상을 나타낸다.

본 발명 조성물에는, 상기 성분 이외에, 그 제형 등에 응한 적절한 공지 성분을, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 필요에 응하여 배합할 수 있다. 임의 성분으로서는, 예를 들면 습윤제, 증점제, 방부제, 감미제, 향료, 계면활성제, 유효 성분, 착색료, pH 조정제 등을 배합할 수 있다. 또한, 연마제는 배합하지 않아도 좋다.

습윤제로서는, 소르비톨, 크실리트, 말티트, 락티트, 트레할로스, 토르나레 등의 당알코올을 들 수 있다. 배합량은 통상, 조성물 전체의 0 내지 25%이다.

증점제로서는, 예를 들면 크산탄고무, 알긴산 나트륨, 폴리비닐알코올, 히드록시에틸셀룰로오스, 카라기난, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 배합량은 통상, 조성물 전체의 0 내지 3%이다.

방부제로서는, 안식향산 나트륨, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤 등의 파라벤류, 염화 세틸피리디늄, 염산 알킬디아미노에틸글리신, 솔빈산 칼륨 등을 들 수 있다.

감미제로서는 크실리톨, 말티톨, 사카린, 사카린나트륨, 스테비오사이드, 스쿠랄로스, 환원 팔라티노스, 에리스리톨, 아스파르템 등을 들 수 있다.

향료로서는, 페퍼민트유, 스페아민트유, 유칼리유, 윈터그린유, 클로브유, 타임유, 세이지유, 카르다몬유, 로즈마리유, 마조람유, 레몬유, 너트메그유, 라벤더유, 파라크레스유 등의 천연 정유, 및 l-멘톨, l-카르본, 신나믹알데히드, 오렌지오일, 아네톨, 1,8-시네올, 메틸살리실레이트, 오이겐올, 티몰, 리나로올, 리모넨, 멘톤, 멘틸아세테이트, 시트랄, 캄퍼, 보르네올, 피넨, 스필란톨의 상기 천연 정유중에 포함된 향료 성분, 또한, 에틸아세테이트, 에틸부틸레이트, 이소아밀아세테이트, 헥산알, 헥센알, 메틸안트라닐레이트, 에틸메틸페닐글리시테이트, 벤즈알데히드, 바닐린, 에틸바닐린, 프라네올, 말톨, 에틸말톨 감마/델타데카락톤, 감마/델타운데카락톤, N-에틸-p-멘탄-3-카르복사미드, 멘틸락테이트, 에틸렌글리콜-l-멘틸카보네토 등의 향료 성분, 나아가서는, 몇가지의 향료 성분이나 천연 정유를 조합시켜서 이루어지는, 애플, 바나나, 스트로베리, 블루베리, 멜론, 복숭아, 파인애플, 포도, 무스카트, 와인, 체리, 스쿼시, 커피, 브랜디, 요구르트 등의 조합 프레이버의 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다. 이들의 향료는, 조성물 중 0.00001 내지 3%이고, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서 사용할 수 있다.

계면활성제로서는, 성분(C), 나아가서는 성분(E) 이외의 것, 예를 들면 라우로일메틸타우린, 아실아미노산염, 도데실벤젠술폰산 나트륨, α-술포지방산 알킬에스테르·나트륨, 알킬인산 에스테르염 등의 아니온성 계면활성제, 알킬디메틸아미노아세트산 베타인, 지방산 아미드프로필디메틸아미노아세트산 베타인 등의 아세트산 베타인형 양성 계면활성제, N-지방산 아실-N-카르복시메틸-N-히드록시에틸에틸렌디아민염 등의 이미다졸린형 양성 계면활성제, N-지방산 아실-L-알기네이트염 등의 아미노산형 계면활성제, 성분(C) 이외의 폴리글리세린지방산 에스테르나 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 당지방산 에스테르, 소르비탄지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머형 비이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌지방산 에스테르, 지방산 모노글리세라이드 등을 들 수 있다. 배합량은 통상 0 내지 5%이다.

유효 성분으로서는, 상기 성분(A) 및 (B) 이외의 것, 예를 들면 염화 세틸피리디늄, 염화 벤제토늄, 염화 벤잘코늄, 염산 크로르헥시딘, 염산 알킬디아미노에틸글리신액(液) 등의 살균제, 트라넥삼산, 입실론-아미노카프론산, 알란토인, 알란토인클로르히드록시알루미늄, 알란토인디히드록시알루미늄 등의 항염증제, 덱스트라나제, 아밀라아제, 프로테아제, 무타나제, 리소자임, 용균 효소, 리텍엔자임 등의 효소, 불화 나트륨, 모노플루오로인산 나트륨, 불화 제 1 주석 등의 불화물, 아즐렌, 염화 리소자임, 아스코르빈산 등의 비타민 C류, 디히드로콜레스테롤, 구리시리진염류, 구리시리진산류, 히드로콜레스테롤, 클로로필, 구리클로로필린 나트륨, 타임, 황금, 정향(clove), 하마메리스 등의 식물 추출물, 글루콘산 구리, 카로페프타이드, 폴리인산 나트륨, 수용성 무기인산 화합물, 폴리비닐피롤리돈, 치석(齒石) 방지제, 플라그 방지제, 질산 칼륨, 젖산 알루미늄 등을 첨가할 수 있다. 또한, 이들 다른 유효 성분의 배합량은, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서 유효량으로 할 수 있다.

착색료로서, 청색 1호, 녹색 3호, 황색 4호, 적색 105호 등 안전성이 높은 수용성 색소를 첨가할 수 있다.

pH 조정제로서는, 프탈산, 인산, 구연산, 호박산, 아세트산, 푸마르산, 사과산, 탄산이나 그들의 칼륨염, 나트륨염 또는 암모늄염, 리보핵산이나 그 염류, 수산화 나트륨 등의 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있고, 특히 인산, 구연산과 그들의 나트륨염을 조합시킨 것이 바람직하다. 이 경우, 본 발명의 구강용 조성물은, 25℃에서의 pH를 5.5 내지 8.5에 조정하는 것이 바람직하고, 이 부근의 pH 조정제로서 인산 2수소나트륨과 인산 1수소나트륨, 또는 구연산과 구연산 나트륨을 조합시킨 것을 사용할 수 있다.

또한, 용매로서 정제수가 배합되는데, 조성물중의 물의 함유량은 60% 이상, 특히 80% 이상, 특히 90% 이상이 바람직하다.

또한, 본 발명의 구강용 조성물은, 하기에 기술하는 시험법에 의해 측정한 25℃에서의 점도가 0 내지 50mPa·s, 특히 0 내지 20mPa·s인 것이 바람직하다.

점도 측정법(구강용 조성물)

300㎖의 톨 비커에 구강용 조성물 300g을 달아 취한다. 다음에, 25℃ 항온 수조에 1시간 정치 후, BL형 점도계를 이용하여 정확하게 1분 후의 점도를 측정한다.

점도계 : 도쿄 계량기사제 BL형

점도계 측정 조건 : 로터 No. 1, 회전수 60rpm

[실시예]

이하, 실험예 , 실시예 및 비교예에 의거하여 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예로 제한되는 것이 아니다. 하기 예에 표시하는 %는 특히 단서가 없는 한 질량%를 의미하고, 부(部)는 질량부를 의미한다. 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리옥시에틸렌알킬에테르중의 괄호는 에틸렌옥사이드의 평균 부가 몰수를 나타낸다.

각 알긴산 프로필렌글리콜에스테르의 점도는, 상술의 제조 메이커마다 지정된 방법으로 측정한 값을 나타낸다(BL형 점도계, 20℃, 1% 수용액, 측정 시간 1분, 로터 및 회전수는 개별적으로 기재하는 바와 같다.).

각 예의 구강용 조성물의 조제에는, 하기 원료를 사용하였다.

알긴산 프로필렌글리콜에스테르

상품명 다시마산503 :

1% 수용액 점도 18mPa·s, M/G비=1.3, 에스테르화도=80%(로터 No. 1, 60rpm)/(주)키미카제

상품명 키미로이도BF :

1% 수용액 점도 20mPa·s, M/G비=1.3, 에스테르화도=80%(로터 No. 1, 60rpm)/(주)키미카제

상품명 키미로이도LLV :

1% 수용액 점도 24mPa·s, M/G비=1.3, 에스테르화도=80%(로터 No. 1, 60rpm)/(주)키미카제

상품명 키미로이도NLS-K :

1% 수용액 점도 55mPa·s, M/G비=1.3, 에스테르화도=80%(로터 No. 1, 60rpm)/(주)키미카제

상품명 키미로이도LV :

1% 수용액 점도 90mPa·s, M/G비=1.3, 에스테르화도=80%(로터 No. 1, 30rpm)/(주)키미카제

상품명 키미로이도MV :

1% 수용액 점도 148mPa·s, M/G비=1.3, 에스테르화도=80%(로터 No. 1, 30rpm)/(주)키미카제

이소프로필메틸페놀(오사카 화성사제)

폴리옥시에틸렌(40)경화피마자유(닛꼬 케미칼즈사제), 폴리옥시에틸렌(60)경화피마자유(닛꼬 케미칼즈사제), 폴리옥시에틸렌(80)경화피마자유(닛꼬 케미칼즈사제), 폴리옥시에틸렌(100)경화피마자유(일본 에멀션사제), POE(20)세틸에테르(닛꼬 케미칼즈사제), POE(20)스테아릴에테르(닛꼬 케미칼즈사제), POE(40)세틸에테르(닛꼬 케미칼즈사제), 모노스테아린산 데카글리세릴(닛꼬 케미칼즈사제), 모노미리스틴산 데카글리세릴(닛꼬 케미칼즈사제), 모노라우린산 데카글리세릴(닛꼬 케미칼즈사제)

에탄올(99. 5%일본 알코올 산업사제), 진한 글리세린(사카모토 약품 공업사제), 프로필렌글리콜(아사히 유리사제), 에틸렌글리콜(미쯔비시 화학사제), 부틸렌글리콜(다이셀화학 공업사제), 폴리에틸렌글리콜200(마크로골 200, 미쓰히로 화성사제), 폴리에틸렌글리콜 400(마크로골 400, 미쓰히로 화성사제), 폴리에틸렌글리콜 600(마크로골 600, 미쓰히로 화성사제), 라우릴황산 나트륨(동방 화학공업사제), 미리스틸황산 나트륨(닛꼬 케미칼즈사제), 라우로일사르코신나트륨(천연 정밀 화학 약품사제), 밀리 미리스토일사르코신 나트륨(천연 정밀 화학 약품사제)

구연산 1수화물(후소 화학공업사제), 구연산 3나트륨 2수화물(후소 화학공업사제), 크실리톨(로켓 재팬사제), 소르비톨(미쓰비시 상사 후드 테크사제), 사카린(다이토우 화학사제), 안식향산 나트륨(후시미 제약사제), 메틸파라벤(우에노 제약사제), 에틸파라벤(에피아이코포레숀사제), 입실론-아미노카프론산(제일 화학 약품(주)제), 트라넥삼산(제일 삼공 푸로파마(주)제), 아세트산 토코페롤(DSM뉴토리숀재팬사제), 글리시리진산 디칼륨(마루젠 제약(주)제), 폴리비닐피롤리돈(상품명 : 루비 스콜 K-90, BASF제), 피로인산 나트륨(태평 화학 산업사제), 트리폴리인산 나트륨(태평 화학 산업사제)

또한, 표중의 POE는 폴리옥시에틸렌을, PEG는 폴리에틸렌글리콜을 나타낸다. 또한, IPMP는 이소프로필메틸페놀, Na는 나트륨의 약기(略記)이다. %는 특히 단서가 없는 한 어느것이나 질량%를, 점도는 특히 단서가 없는 한 어느것이나 1% 수용액 점도(20℃)를 의미한다.

액체 구강용 조성물의 조제는, 표중의 조성에 응하여, 정제수중에 수용성 원료(비이온성 계면활성제, 용제를 제외한다)를 용해한 후, 에탄올 및/또는 다가알코올에 유용성 원료와 비이온성 계면활성제를 용해한 액을, 교반하면서 가하여, 균일 용해시켰다. 또한, 제조에는 스리원 모터(BL1200, HEIDON사제)를 이용하였다.

얻어진 각 조성물은 액체 제제로, 하기 시험법에 의해 측정한 25℃에서의 점도는 0 내지 16mPa·s의 범위였다.

점도 측정법 :

점도계 : 도쿄 계량기사제BL형 점도계 측정 조건 : 로터 No. 1, 회전수 60rpm

[실험예 1] 치주 병원성 세균의 치면 부착 억제 효과

치주 병원성 세균은, 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC)에서 구입한 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis) ATCC33277주(柱)를 사용하고, 헤민 및 메나디온을 포함하는 토드-헤위트 브로트 배양액(THBHM ^*1)에 의해 37℃에서 혐기적 조건하(80vol% 질소, 10vol% 이산화탄소, 10vol% 수소)로 정상(定常) 상태까지 배양하고, 550㎚에서의 흡광도가 1.0이 되도록 PBS(와코순약 공업사제)에 현탁한 액을 시험에 제공하였다.

부착(付着) 담체(擔體)는, 직경 7㎜×두께 3.5㎜의 하이드록시아파타이트(HA)판(아사히광학사제)을 이용하여, 0.45㎛의 필터로 여과한 인간 무자극 타액(唾液)에 1시간(37℃) 침지하고, HA 표면을 타액 성분으로 코트하여 시험에 제공하였다.

타액 코트한 HA판을 PBS(와코순약 공업사제)로 1회 세정한 후, 표 1 내지 5에 표시하는 조성의 시험액 2㎖에 5분간 침지하였다. 처치 후, PBS로 1회 세정 후, HA판을 전술한 포르피로모나스 진지발리스 균액(菌液)에 30분간(37℃) 침지하였다. 그 후, HA판은 PBS 1㎖로 3회 세정한 후, PBS 4㎖중에서 초음파 처리(200㎂, 10초간)에 의해 부착한 세균을 분산되고, 10배 단계 희석을 행하였다. 이것을 10% 면양탈섬혈(綿羊脫纖血) 함유 혈액 한천 평판^*2에 50㎕ 도말(塗沫)하고, 혐기성 조건하에서 약 2주간 배양하였다. 생육한 콜로니수로부터 HA판에 부착한 포르피로모나스 진지발리스의 균수를 구하고, 부착 균수를 cfu(colony forming unit)/HA판으로서 산출하였다.

또한, 컨트롤에는 샘플 2㎖ 대신에 PBS2 ㎖로 처치한 것을 이용하여, 컨트롤의 부착 균수에 대한 시험 조성물의 부착 억제율을 하기 식에 의해 구하고, 하기 기준에 따라서, 부착 억제 효과를 판정하였다.

부착 억제율(%)=((컨트롤의 부착 균수-시험 조성물의 부착 균수)/(컨트롤의 부착 균수))×100

치주병 원인균의 부착 억제 효과의 판정 기준

◎ : 부착 억제율이 80% 이상 100% 이하

○ : 부착 억제율이 60% 이상 80% 미만

△ : 부착 억제율이 40% 이상 60% 미만

× : 부착 억제율이 0% 이상 40% 미만

*1 THBHM의 조성 : 1리터중의 질량으로 나타낸다.

토드-헤위트 브로트(Becton and Dickinson사제) : 30g/ℓ

헤민(시구마알도리치사제) : 5㎎/ℓ

메나디온(와코순약 공업사제) : 1㎎/ℓ

증류수 : 나머지

(전량이 1ℓ이 되도록 메스 업하고, 121℃에서 20분간 오토클레이브하였다.)

*2 혈액 한천 평판 배지의 조성 : 1리터중의 질량으로 나타낸다.

토드-헤위트 브로트(Becton and Dickinson사제) : 30g/ℓ

한천(Becton and Dickinson사제) : 15g/ℓ

헤민(시구마알도리치사제) : 5㎎/ℓ

비타민 K(와코순약 공업사제) : 1㎎/ℓ

증류수 : 나머지

(전량이 1ℓ이 되도록 메스 업하고, 121℃로 20분간 오토 크레이프 하였다.)

면양탈섬혈(일본 바이오 테스트 연구소제) 100㎖

[실험예 2] 치면 코트 효과

직경 7㎜×두께 3.5㎜의 하이드록시아파타이트(HA)판(아사히광학사제)을 Buehler제Ecomet(등록상표)3000을 이용하여 알루미나(0.06㎛) 경면 연마하였다. 다음에, 인간 자극 타액을 원심분리(10,000rpm, 10분)하고, 그 상청(上淸)에 HA판을 1분간 침지한 후, 이온 교환수 10㎖에 침지 세정하였다. 다시 표 1 내지 5에 표시하는 조성의 시험 액10㎖에 30초간 침지한 후, 이온 교환수 10㎖에 침지 세정하였다. 세정 후의 HA판을 60℃ 항온조에 30분간 건조시켰다. 대조로서 시험액에 대신하여 이온 교환수를 이용하여 마찬가지의 처리를 행하였다.

건조 후, 키엔스사제 프로파일마이크로미터(VF-7510)를 이용하여 하기 조건으로 표면 거칠기를 측정하고, 시험 용액 처치 HA판에서의 산술 평균 거칠기(Ra_s)로부터 대조의 산술 평균 거칠기(Ra_c)를 뺀 값으로부터, 치면 코트 효과를 하기 기준에 따라서, 판정하였다.

<측정 조건>

레이저 스캔 피치=0.1㎛

레이저 이동 심도=3,000㎛

치면 코트 효과의 판정 기준

◎ : Ra_s-Ra_c가 250㎚ 이상

○ : Ra_s-Ra_c가 100㎚ 이상 250㎚ 미만

× : Ra_s-Ra_c가 100㎚ 미만

[실험예 3] 징명성 시험

표 1 내지 5에 표시하는 조성의 조제 직후의 샘플을 만주량(滿注量) 80㎖의 PET 용기에 80㎖ 충전하고, 징명성(혼탁)을 하기 기준에 따라서 육안 판정하였다.

제제 조제 직후의 징명성 평가 기준

◎ : 혼탁이 전혀 없다. 정제수를 충전한 PET 용기와 비교하여도 전혀 혼탁이 인정되지 않는다.

○ : 정제수를 충전한 PET 용기와 비교하여 약간 혼탁이 인정되지만, 비교가 없으면 판별할 수가 없는 레벨이고, 문제 없다.

△ : 정제수를 충전한 PET 용기와 비교하여 분명히 혼탁이 인정되고, 비교가 없어도 약간 혼탁이 인정된다.

× : 정제수를 충전한 PET 용기와 비교하지 않아도 분명히 혼탁이 인정되고, PET 용기의 반대쪽을 통해서 보는 것이 곤란할 정도로, 탁하여 있다.

[실험예 4] 치주 병원성 바이오 필름의 살균 효과 시험

(1) 모델 치주 병원성 바이오 필름의 제작 방법

직경 7㎜×두께 3.5㎜의 하이드록시아파타이트(HA)판(아사히광학사제)을 0.45㎛의 필터로 여과한 인간 무자극 타액으로 4시간 처리한 것을 모델 바이오 필름 제작의 담체에 이용하고, 배양액은, 베살메디움무신 배양액(BMM)^* ³를 사용하였다. 모델 바이오 필름을 제작하기 위해 사용한 균주는 American Type Culture Collection에서 구입한 액티노마이즈 비스코서스(Actinomyces viscosus) ATCC43146, 베이요넬라파르뷸라(Veillonella parvula) ATCC17745, 후소박테리움 뉴클레아텀(Fusobacterium nucleatum) ATCC10953, 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis) ATCC33277을 통하였다. 이들 4균종은 미리 BMM 3,000㎖을 넣은 Rotating Disk Ractor(배양조)에 각각 1×107cfu/㎖(cfu : colony forming units)이 되도록 접종하고, 타액 처리한 HA 담체와 함께 37℃, 혐기 조건하(5% 탄산가스, 95% 질소)에서 24시간 배양하였다. 그 후, 동 조건으로 BMM 배지를 치환률 5vol%/시간의 비율로 연속적으로 공급하여 10일간 배양을 행하고, HA 표면에 4 균종 혼합의 모델 바이오 필름을 형성시켰다.

(2) 모델 바이오 필름에 대한 살균 효과

형성시킨 모델 바이오 필름은 24구멍 멀티 플레이트(스미토모 베이클라이트사제)에 옮기고, 표 1 내지 5에 표시하는 조성의 샘플 2㎖을 가하여 3분간 침지하고, PBS(와코순약 공업사제) 1㎖로 6회 세정한 후, 동 버퍼 4㎖을 첨가한 시험관(직경 13㎜×100㎜) 내에서 초음파 처리(200㎂, 10초)에 의해 분산하였다. 이 분산액을 PBS로 10 단계 희석을 시행하고, 황산 카나마이신 함유 혈액 한천 평판^*4에 50㎕도말하여, 혐기적 조건하에서 배양하였다. 생육한 콜로니 수를 계측하고, 모델 바이오 필름당의 치주병 세균(포르피로모나스 진지발리스)의 생균수(cfu/Biofilm)을 구하였다.

시험 제제의 바이오 필름 살균 효과는 하기 식에 의해 컨트롤(PBS 2㎖ 처치)에 대한 치주병 세균의 살균률을 구하고, 하기 기준에 따라서, 바이오 필름 살균 효과를 판정하였다.

치주병 세균의 살균 률=컨트롤의 치주병 세균 수(cfu/Biofilm)/시험 제제의 치주병 세균 수(cfu/Biofilm)

바이오 필름 살균 효과 판정 기준

☆ : 치주 병균의 살균률이 1,000 이상

◎ : 치주 병균의 살균률이 100 이상 1,000 미만

○ : 치주 병균의 살균률이 10 이상 100 미만

△ : 치주 병균의 살균률이 1 이상 10 미만

× : 치주 병균의 살균률이 1 미만

*3 BMM의 조성 : 1리터중의 질량으로 나타낸다.

프로테오스펩톤(Becton and Dickinson사제) : 4g/ℓ

트립톤(Becton and Dickinson사제) : 2g/ℓ

이스트 엑기스(Becton and Dickinson사제) : 2g/ℓ

무틴(Sigma사제) : 5g/ℓ

헤민(Sigma사제) : 2.5㎎/ℓ

비타민 K(와코순약 공업사제) : 0.5㎎/ℓ

KCl(와코순약 공업사제) : 1g/ℓ

시스테인(와코순약 공업사제) : 0.2g/ℓ

증류수 : 나머지(전량이 1ℓ이 되도록 메스 업하였다.)

*4 황산 카나마이신 함유 혈액 한천 평판의 조성 : 1ℓ중의 질량으로 나타낸다.

트립티케이스 소이 한천 배지(Bectonand Dickinson사제) : 40g/ℓ

헤민(Sigma사제) : 5㎎/ℓ

비타민 K(와코순약 공업사제) : 1㎎/ℓ

황산 카나마이신(명치 제약사제) : 200㎎/ℓ

증류수 : 나머지(전량이 1ℓ이 되도록 메스 업하였다.)

[실험예 5] 살균 성분의 치주 병원성 바이오 필름에의 침투 효과 시험

(1) 침투 효과 시험용 모델 치주 병원성 바이오 필름의 제작 방법

라이온(주) 오럴 케어 연구소에서 계대(繼代) 보존(동결 보존)하여 둔 악티노마이세스 나이스런디(Actinomyces naeslundii) ATCC51655주, 후소박테이움 뉴클레아텀(Fusobacterium nucleatum) ATCC10953주, 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis) ATCC33277주의 각 균액 40㎕을 각각, 121℃에서 15분간 오토클레이브한 5㎎/ℓ헤민(시구마알도리치사제) 및 1㎎/ℓ 비타민 K(와코순약 공업사제)를 포함하는 토드-헤위트 브로트(Bectonand Dickinson사제) 배양액(THBHM^*5) 4㎖에 첨가하고, 37℃에서 하룻밤 혐기 배양(80vol% 질소, 10vol% 이산화 탄소, 10vol% 수소)하였다.

마찬가지로 보존하고 있던 베이요넬라 파뷸라(Veillonella parvula) ATCC17745주 균액 80㎕을, 121℃에서 15분간 오토클레이브 하였다 1.26% 젖산 나트륨(시구마알도리치사제)을 포함하는 토드-헤위트 브로트(Becton and Dickinson사제) 배양액(THBL^*6) 4㎖에 첨가하고, 마찬가지로 배양하였다. 배양 후, 베이요넬라 파뷸라를 제외한 3균종의 균액으로부터 각 300㎕을 채취하고, 각각 30㎖의 THBHM에 첨가하고, 다시 하룻밤 배양하였다. 베이요넬라 파뷸라의 균액으로부터 마찬가지로 300㎕을 채취하고, 30㎖의 THBL에 첨가하고, 하룻밤 배양하였다.

재배양 후, 각 균액을 원심분리(10,000rpm, 10min)하여, 상청을 폐기하였다. 각 침사(沈渣)(세균)에 대해 121℃에서 15분간 오토클레이브한 베살메디움무신 배양액(BMM^*7)을 첨가하고, 재 현탁한 후, 미리 BMM 1,000㎖을 넣은 배양조(직경 140㎜×높이 200㎜)에, 상기 각 균수가 각각 1×107개/㎖이 되도록 접종하고, 스티어러로 교반(약 100rpm로 회전)하면서, 37℃, 혐기 조건하(95vol% 질소, 5vol% 이산화 탄소)로 하룻밤 배양하였다. 그 후, BMM을 100㎖/h의 속도로 공급함과 함께, 동 속도로 배양액을 배출하였다. 상기 배양조로부터 배출된 배양액은, 액량이 1,000㎖로 유지되는 다른 배양조(직경 140㎜×높이 200㎜)에 연속적으로 공급하였다. 이 배양 조내의 회전반(약 30rpm로 회전)에는, 멤브레인 필터(밀리 포어사제, 직경 13㎜)를 장착하고, 그 윗면에 바이오 필름을 형성시켰다. 상기 방법에 의한 배양은 14일간 행하고, 배양 종료 후, 멤브레인 필터를 취출하고, 피험면(멤브레인 상부) 이외에 부착한 바이오 필름을 멸균 면봉(은방울꽃 제)으로 제거하였다.

*5 THBHM의 조성 : 1리터중의 질량으로 나타낸다.

토드-헤위트 브로트(Becton and Dickinson사제) : 30g/ℓ

헤민(시구마알도리치사제) : 5㎎/ℓ

비타민 K(와코순약 공업사제) : 1㎎/ℓ

증류수 : 나머지(전량이 1ℓ이 되도록 메스 업하였다.)

*6 THBL의 조성 : 1리터중의 질량으로 나타낸다.

토드-헤위트 브로트(Becton and Dickinson사제) : 30g/ℓ

60% 젖산 나트륨 수용액(시구마알도리치사제) : 21g/ℓ

증류수 : 나머지(전량이 1ℓ이 되도록 메스 업하였다.)

*7 BMM의 조성 : 1리터중의 질량으로 나타낸다.

프로테오스펩톤(Becton and Dickinson사제) : 2g/ℓ

트립톤(Becton and Dickinson사제) : 1g/ℓ

이스트 엑키스 트액트(Becton and Dickinson사제) : 1g/ℓ

무틴(시구마알도리치사제) : 2.5g/ℓ

헤민(시구마알도리치사제) : 1㎎/ℓ

비타민 K(와코순약 공업사제) : 0.2㎎/ℓ

KCl(와코순약 공업사제) : 0.5g/ℓ

시스테인(와코순약 공업사제) : 0.1g/ℓ

증류수 : 나머지(전량이 1ℓ이 되도록 메스 업하였다.)

(상기 조성 1리터를 121℃에서 15분간 오토클레이브 한 후, 45℃로 냉각 후, 첨가.)

(2) 모델 바이오 필름 침투 효과(살균 성분의 바이오 필름 투과성)

바이오 필름이 부착한 멤브레인 필터를 PBS(인공 타액) 8㎖이 들어간 확산 셀에 장착하고, 표 1 내지 5에 표시하는 조성의 샘플 0.8㎖을 멤브레인 필터상에 첨가하였다. 2시간 인큐베이트 후, PBS중의 살균 성분(이소프로필메틸페놀)량을, HPLC를 이용하여 정량하고, 처치한 살균 성분량에 대한 투과한 살균 성분량의 비를 침투율로 하여 하기 기준으로 평가하였다.

시험 조건

검출기 : 자외흡광 광도계(측정 파장 : 285㎚)

칼럼 : YMC YMC-Pack ODS-AA-303

(직경 4.6㎜φ×250㎜, 역상 칼럼)

칼럼 온도 : 45℃

이동상 : 아세토니트릴/물/아세트산(100) 혼액(용적비 60 : 40 : 1)

유량 : 1㎖/min

바이오 필름 침투 효과 판정 기준

☆ : 침투율이 7% 이상

◎ : 침투율이 5% 이상 7% 미만

○ : 침투율이 1% 이상 5% 미만

× : 침투율이 1% 미만

[실험예 6] 고온 보존시의 외관 안정성 시험

표 1 내지 5에 표시하는 조성의 샘플을 만주량 90㎖의 PET 용기에 80㎖ 충전하고, 50℃ 항온조에 1개월 보존 후의 앙금, 혼탁를 각각 하기 기준에 따라서 육안 판정하였다. 앙금와 혼탁의 평가중, 평가가 다른 경우는 보다 나쁜 쪽의 평가점을 갖고서 고온 외관 안정성의 평가치로 하였다.

앙금 평가 기준

◎ : PET 용기를 천천히 전치(轉置)한 때에 침강하는 앙금이 전혀 없다.

○ : PET 용기를 천천히 전치한 때에 침강하는 앙금이 거의 없다.

△ : PET 용기를 천천히 전치한 때에 침강하는 앙금이 분명히 인정된다.

× : PET 용기를 전치시키지 않아도 앙금이 인정된다.

혼탁 평가 기준

○ : 정제수를 충전한 PET 용기와 비교하여 약간 혼탁이 인정되지만, 비교가 없다면 판별할 수가 없는 레벨이고, 문제 없다.

△ : 정제수를 충전한 PET 용기와 비교하여 분명히 혼탁이 인정되고, 비교가 없어도 약간 혼탁이 인정된다

× : 정제수를 충전한 PET 용기와 비교하지 않아도 분명히 혼탁이 인정되고, PET 용기의 반대쪽을 통하여서 보는 것이 곤란한 정도, 탁해져 있다.

[표 1-1]

[표 1-2]

[표 1-3]

[표 1-4]

[표 2-1]

[표 2-2]

[표 2-3]

[표 3]

[표 4]

[표 5]

표중, 향료의 각 성분은 포 6 내지 표 12에 표시하는 바와 같다

[표 6]

향료 조성물

[표 7]

플레이버 1 조성

[표 8]

플레이버 2 조성

[표 9]

플레이버 3 조성

[표 10]

플레이버 4 조성

[표 11]

플레이버 5 조성

[표 12]

플레이버 6 조성

Claims

알긴산 프로필렌글리콜에스테르 (A)를 0.05 내지 0.5질량%와, 이소프로필메틸페놀 (B)를 0.01 내지 0.1질량%를 함유하고,
성분 (A)와 성분 (B)의 배합 비율이, (A)/(B)의 질량비로서 1 내지 10이며, 또한 에틸렌옥사이드의 평균 부가 몰수가 40 내지 100몰의 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 알킬기의 탄소수가 16 내지 18이고 에틸렌옥사이드의 평균 부가 몰수가 20 내지 40몰의 폴리옥시에틸렌알킬에테르 및 지방산의 탄소수가 12 내지 18의 데카글리세린모노지방산 에스테르로부터 선택되는 적어도 1종의 비이온성 계면활성제 (C)를 함유하는 것을 특징으로 하는 액체 구강용 조성물.
제 1항에 있어서,
성분 (C)를 0.1 내지 1질량% 함유하는 것을 특징으로 하는 액체 구강용 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
에탄올 및 다가알코올 (D)로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상 (D)를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 액체 구강용 조성물.
제 3항에 있어서,
성분 (D)의 총 함유량이 3 내지 15질량%인 것을 특징으로 하는 액체 구강용 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
알킬황산염 및 아실사르코신산염으로부터 선택되는 적어도 1종의 아니온 계면활성제 (E)를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 액체 구강용 조성물.
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