KR101798183B1 - 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 상기 펩타이드는 건조 스트레스로 유도된 건성안의 눈물생성 및 각막 표면의 매끄러움을 향상시키고 각막 상피세포 박리, 결막 배상세포의 감소 및 염증성 인자의 생성을 억제하는 효과를 나타내는 것이 확인됨에 따라, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물을 건조안 예방 또는 치료용 약학조성물로 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
건성안은 나이가 들어감에 따라 발병률이 증가 되는 질환으로 40세 인구의 6% 가 건성안 질환을 나타내고 있으며, 나이 증가에 따라 발병률이 15%로 증가하여 65세 이상에서는 25%까지 건성안이 나타나는 것으로 보고되어졌다.
건성안은 눈물이 부족하거나 눈물이 지나치게 증발하여 눈물 구성성분의 균형이 맞지 않아 안구 표면이 손상되고 이물감, 건조감과 같은 눈의 자극 및 시력저하와 같은 증상을 수반하는 질환이다. 이러한 건성안은 기능적 시력을 감소시키고 운전, 독서 및 텔레비전 시청 등과 같은 일상적인 작업 수행에 어려움을 주어 삶에 질에 영향을 미친다.
건성안의 경우 대부분, 눈물 막을 보완하는 층인 유층, 수층 또는 점막층 중 하나에 이상이 생겨 각막/결막 장애가 야기된다. 그 중에서도 점막층의 이상은 심각한 각막 장애의 원인이 되는데 건성안은 각막 상피 세포의 플루오레세인 투과성, 결막 변형 및 배상세포의 손실을 증가시켜 각막 표면의 상피세포에 병리학적인 변화를 일으킴으로써 각막 상피 장애 또는 각막 상피 진무름 뿐만 아니라 각막 궤양 및 안감염까지 일으킬 수 있으며 일부의 경우 각막 이식이 필요하게 되기도 한다.
현재 가장 많이 사용되는 건성안 치료법은 뮤신의 치환제로서 메틸셀룰로오스, 황산 콘드로이친 및 히알루론산과 같은 점탄성 화합물 함유하는 인공 눈물의 국소 처방이 있으나, 상기 화합물은 물리학적 및 생리학적으로 뮤신과 상이하기 때문에 치료의 효능이 제한적이다.
본 발명은 신규 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 조성물을 이용하여 안구의 눈물량 감소, 각막 표면의 불규칙성 및 결막 배상세포 손실과 같은 각막 상피세포의 병리학적 변화를 억제 또는 개선하여 건성안을 예방하거나 치료할 수 있는 약학조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 펩타이드를 유효성분을 함유하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 펩타이드를 유효성분을 함유하는 건성안 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명에 따르면, 신규 펩타이드는 건조 스트레스로 유도된 건성안의 눈물생성 및 각막 표면의 매끄러움을 향상시키고 각막 상피세포 박리, 결막 배상세포의 감소 및 염증성 인자의 생성을 억제하는 효과를 나타내는 것이 확인됨에 따라, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물을 건조안 예방 또는 치료용 약학조성물 또는 건강식품으로 제공될 수 있다.
도 1은 건조 스트레스가 제거된 NOD.B10.H2b 생쥐에 각각 생리식염수, Hyp-GQDGLAGPK, 콜라겐, CsA, DQS 및 HA 처리에 따른 각 생쥐의 눈물량 변화를 확인한 결과로, NOD.B10.H2b 생쥐에 3, 5, 7 및 10일간 생리식염수, Hyp-GQDGLAGPK, 콜라겐, CsA, DQS 및 HA를 안구에 투여한 후 생쥐의 눈물량을 측정하고 평균 ± 표준편차로 정량적 결과를 나타내었다. *P < 0.05 vs. DS 10D군. #P < 0.05 vs. 생리식염수군. §P < 0.05 vs. Hyp-GQDGLAGPK 처리군. ¶P < 0.05 vs. CsA 처리군. †P < 0.05 vs. DQS 처리군. ＆P < 0.05 vs. CsA 처리군.
도 2는 Hyp-GQDGLAGPK 펩타이드의 각막 표면 굴곡성에 미치는 영향을 확인한 결과로, 도 2A는 건조 스트레스가 제거된 NOD.B10.H2b 생쥐(DS)에 3, 5, 7 및 10일간 생리식염수, Hyp-GQDGLAGPK, 콜라겐, CsA, DQS 및 HA가 처리된 각 그룹의 안구 이미지 결과(Scale bar = 1 mm)이며, 도 2B는 생리식염수, Hyp-GQDGLAGPK, 콜라겐, CsA, DQS 및 HA가 처리된 생쥐의 각막 표면 매끄러움 점수의 변화를 확인한 결과로 평균 ± 표준편차로 정량적 결과를 나타내었다. *P < 0.05 vs. DS 10D군, #P < 0.05 vs. 생리식염수군, §P < 0.05 vs. Hyp-GQDGLAGPK 처리군, ¶P < 0.05 vs. CsA 처리군, ＆P < 0.05 vs. CsA 처리군.
도 3은 각막 상피세포 박리에 미치는 Hyp-GQDGLAGPK 펩타이드의 영향을 확인한 결과로, 도 3A는 NOD.B10.H2b 생쥐의 각막에 생리식염수, Hyp-GQDGLAGPK, 콜라겐, CsA, DQS 및 HA 투여하고 10일 후 각막 상피 세포 박리 정도를 확인한 헤마톡실린＆에오신 염색결과(Scale bar = 100 μm)이며, 도 3B는 각막 상피 세포 박리 정도를 평균 ± 표준편차로 나타낸 정량적 결과이다(*P < 0.05 vs. DS 10D 그룹).
도 4는 결막 배상세포 분포에 미치는 Hyp-GQDGLAGPK 펩타이드 영향을 확인한 결과로, 도 4A는 생리식염수, Hyp-GQDGLAGPK, 콜라겐, CsA, DQS 및 HA가 투여된 NOD.B10.H2b 생쥐의 결막을 PAS 염색한 결과(Scale bar = 200 μm)이며, 도 4B는 결막 배상세포 분포 정도를 평균 ± 표준편차로 나타낸 정량적 결과이다(*P < 0.05 vs. DS 10D 그룹).
도 5는 NOD.B10.H2b 생쥐의 눈물샘에서 TNF-α, ICAM-1, VCAM-1, MMP-2 및 MMP-9 발현 정도를 확인한 면역조직화학 분석 결과로, 건조 스트레스를 제거시킨 생쥐에 생리식염수, Hyp-GQDGLAGPK, 콜라겐, CsA, DQS 및 HA를 투여하고, 10일 후 생쥐의 눈물샘에서 상기 염증성 인자의 발현 정도를 확인한 결과이다(Scale bar = 100 μm).
도 2는 Hyp-GQDGLAGPK 펩타이드의 각막 표면 굴곡성에 미치는 영향을 확인한 결과로, 도 2A는 건조 스트레스가 제거된 NOD.B10.H2b 생쥐(DS)에 3, 5, 7 및 10일간 생리식염수, Hyp-GQDGLAGPK, 콜라겐, CsA, DQS 및 HA가 처리된 각 그룹의 안구 이미지 결과(Scale bar = 1 mm)이며, 도 2B는 생리식염수, Hyp-GQDGLAGPK, 콜라겐, CsA, DQS 및 HA가 처리된 생쥐의 각막 표면 매끄러움 점수의 변화를 확인한 결과로 평균 ± 표준편차로 정량적 결과를 나타내었다. *P < 0.05 vs. DS 10D군, #P < 0.05 vs. 생리식염수군, §P < 0.05 vs. Hyp-GQDGLAGPK 처리군, ¶P < 0.05 vs. CsA 처리군, ＆P < 0.05 vs. CsA 처리군.
도 3은 각막 상피세포 박리에 미치는 Hyp-GQDGLAGPK 펩타이드의 영향을 확인한 결과로, 도 3A는 NOD.B10.H2b 생쥐의 각막에 생리식염수, Hyp-GQDGLAGPK, 콜라겐, CsA, DQS 및 HA 투여하고 10일 후 각막 상피 세포 박리 정도를 확인한 헤마톡실린＆에오신 염색결과(Scale bar = 100 μm)이며, 도 3B는 각막 상피 세포 박리 정도를 평균 ± 표준편차로 나타낸 정량적 결과이다(*P < 0.05 vs. DS 10D 그룹).
도 4는 결막 배상세포 분포에 미치는 Hyp-GQDGLAGPK 펩타이드 영향을 확인한 결과로, 도 4A는 생리식염수, Hyp-GQDGLAGPK, 콜라겐, CsA, DQS 및 HA가 투여된 NOD.B10.H2b 생쥐의 결막을 PAS 염색한 결과(Scale bar = 200 μm)이며, 도 4B는 결막 배상세포 분포 정도를 평균 ± 표준편차로 나타낸 정량적 결과이다(*P < 0.05 vs. DS 10D 그룹).
도 5는 NOD.B10.H2b 생쥐의 눈물샘에서 TNF-α, ICAM-1, VCAM-1, MMP-2 및 MMP-9 발현 정도를 확인한 면역조직화학 분석 결과로, 건조 스트레스를 제거시킨 생쥐에 생리식염수, Hyp-GQDGLAGPK, 콜라겐, CsA, DQS 및 HA를 투여하고, 10일 후 생쥐의 눈물샘에서 상기 염증성 인자의 발현 정도를 확인한 결과이다(Scale bar = 100 μm).
본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 펩타이드는 콜라겐 타입 Ⅱ α1(collagen type Ⅱα1) 유래인 것일 수 있다.
보다 상세하게는 상기 펩타이드는 연골세포 유래 세포외 기질(chondrocyte-derived extracellular matrix; CDEM)에서 분리된 펩타이드일 수 있으며, 상기 연골세포 유래 세포외 기질은 동물의 연골조직 및/또는 연골유래 연골세포에서 분비되어 형성된 연골세포 유래 세포외 기질에서 분리된 것일 수 있으며, 상기 동물은 돼지, 말, 소, 양, 염소 및 원숭이로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 펩타이드는 첫 번째 아미노산이 히드록시 프롤린(Hydroxy proline)인 펩타이드일 수 있으며, 보다 바람직하게는 히드록시 프롤린-GQDGLAGPK[Hydroxy proline(Hyp)-GQDGLAGPK]일 수 있다.
상기 펩타이드는 건조 스트레스에 의한 눈물생성 감소 및 각막 표면 불균형을 회복시키고 각막 상피세포의 박리 및 염증성 인자 생성을 억제할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 도 1과 같이 건조스트레스에 노출시킨 생쥐의 눈물량이 정상군 (0.22 ± 0.01 μL)보다 약 85.5% 감소(DS 10D group, 0.03 ± 0.01 μL, p < 0.05)되었으나, 건조 스트레스 제거 후 Hyp-GQDGLAGPK가 처리된 생쥐군(0.23 ± 0.02 μL)에서 처리 후 10일째에서 눈물량이 7.9배 (p < 0.05) 증가하였으며, 음성 대조군인 생리식염수 처리군(0.08 ± 0.01 μL)보다 약 2.8배 (p < 0.05), 양성 대조군인 콜라겐 처리군(0.13 ± 0.02 μL)보다 눈물량이 약 1.7배 (p < 0.05) 증가된 것으로 확인되었다.
또한, 건성안 치료제인 CsA, DQS 및 HA 처치군 (0.13 ± 0.02 μL; 0.16 ± 0.02 μL; 0.14 ± 0.01 μL)과 비교하여 Hyp-GQDGLAGPK 처리군의 눈물량은 각각 1.7배 (p < 0.05), 1.4배 (p < 0.05) 및 1.6배 (p < 0.05) 증가된 것으로 확인됨에 따라, 눈물량 개선에 대한 Hyp-GQDGLAGPK의 효과는 현재 시판되는 건성안 치료제보다 효과적인 것을 확인할 수 있었다.
상기 펩타이드는 약학조성물 총 100 중량부에 대하여 0.1 내지 50 중량부로 함유될 수 있다.
상기 약학조성물은 점안제, 주사제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 겔, 시럽, 현탁제, 유제, 점적제 및 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 안구 표면 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면 상기 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
상기 펩타이드의 바람직한 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 이에 제한되는 것은 아니지만 1일 투여량이 0.01 내지 200 mg/kg, 구체적으로는 0.1 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 '대상체'는 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 건성안 예방 또는 개선용 건강식품을 제공할 수 있다.
상기 건강식품은 상기 펩타이드 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강식품에 함유된 화합물의 유효용량은 상기 치료제의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제등을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
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실험예
1>
펩타이드
합성
모든 실험에 사용한 콜라겐 타입 Ⅱ α1 유래의 히드록시 프롤린-GQDGLAGPK[Hydroxy proline(Hyp)-GQDGLAGPK; 서열번호 1] 아미노산 서열을 가지는 펩타이드를 ㈜ 바이오셀트란(춘천, 대한민국)에서 합성하였다.
<실험예 2> 실험동물 및 건성안 모델 제작
NOD.B10.H2 b 생쥐를 Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA)에서 구입하였다. 동물 실험은 눈과 시력 연구를 위한 동물 사용에 대하여 인제대학교 의과대학(No.; 2014-029)과 ARVO에 승인된 지침에 따라 수행되었다. 12 내지 16 주령의 NOD.B10.H2 b 생쥐에게 건조 스트레스로 하루 18시간 동안 40-50% 주위습도와 팬을 이용한 통풍에 노출시켰으며 피하에 0.5 mg/0.2 mL 무스카린 수용체 차단제를 주사하였다. 또한, 10일 동안 오전 9시, 오후 12시, 오후 3시 및 오후 6시 하루 4번 브롬화수소산 스코폴라민(scopolamine hydrobromide; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)을 생쥐 엉덩이쪽에 번갈아가며 주사하였다. 상기 방법으로 처리된 생쥐를 10일 후 안락사시켰으며 실험기간 동안 동물의 행동과 음식 및 물 섭취를 제한하지 않았다.
안구 건조 스트레스 10일 후 스코폴라민 주사를 중단하고 일반 습도와 온도 환경으로 전환하고 건조 스트레스 제거한 후 10mg/ml Hyp-GQDGLAGPK 와 콜라겐은 생리식염수(normal saline)에 용해하여 5μL씩 하루에 5번 10일간 안구에 투여하였으며, 생리식염수 및 0.1% HA는 하루에 5번 10일간 안구에 투여하였다. 여섯 실험군은 각각 3마리씩 생쥐의 양쪽 눈을 이용하여 상기 실험을 진행하였으며 모든 실험은 반복적으로 진행되었다.
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실험예
3>
눈물량
확인
눈물 생성을 페놀 레드-침윤 면 스레드 (phenol red-impregnated cotton threads; Zone-Quick; Oasis, Glendora, CA)를 이용하여 보고되어진 방법 (Villareal AL, Farley W, Pflugfelder SC. Effect of topical ophthalmic epinastine and olopatadine on tear volume in mice. Eye Contact Lens. 2006;32(6):272-276.)으로 측정하였다. 눈물량은 의료용 핀셋을 이용하여 스레드를 20초 동안 측면 안각에 위치시키고 눈물에 젖어 적색으로 변한 스레드를 현미경(SZX7; Olympus corp, Tokyo, Japan)으로 관찰하여 밀리미터로 표시하였다. 상기 측정된 밀리미터내 누액을 20초 동안 생쥐의 눈물량으로 예상되는 용량의 염기성 용액(0.9% 염분 1500 mL와 5 mL의 5 N NaOH)을 적신 면 스레드로 나타낸 표준곡선과 비교하였다.
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실험예
4> 각막 표면의
굴곡성
평가
각막 표면의 굴곡성은 동물을 마취 후 실체현미경(SZX7; Olympus)의 광섬유 링 조명으로부터 흰색 링의 반사이미지를 얻었다. 각막 매끄러움을 디지털 이미지의 흰색 링에 반사된 각막상피 세포의 불규칙성을 등급화하여 평가하였다. 각막 불규칙성 심각도 점수는 반사 링을 4등분으로 나누어 불규칙성 정도에 따라 5등급으로 계산하였다. 불규칙성 없음은 0등급, 1/4등분의 불규칙성을 1등급; 2/4등분의 불규칙성은 2등급; 3/4 등분의 불규칙성을 3등급; 모두 불규칙한 정도를 4등급; 심각한 정도를 5등급으로 하여 모든 링을 확인하였다.
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실험예
5> 조직학적 분석
모든 그룹의 안락사 후 즉시 눈과 부속기관을 외과적으로 적출하여 10% 포르말린으로 고정시키고 파라핀 또는 OCT 혼합물에 깊숙이 박았다. 상기 방법으로 처리된 6μm 조직 시료를 헤마톡실린&에오신(H&E)과 과요오드산 시프 시약(periodic acid-Schiff reagent; PAS)을 사용하여 염색하였다. 각 그룹의 동물을 상기 방법으로 염색하고 가상 현미경(NanoZoomer 2.0 RS, Hamamatsu, Japan)을 이용하여 촬영 및 분석을 수행하였다.
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실험예
6> 면역 조직 분석
면역조직 분석을 위하여 조직을 6μm 두께의 절편으로 잘랐다. 상기 절편을 3.5% 파라포름알데히드로 고정하고, 0.1% 트리톤 X-100을 침투시키고, 2% 소혈청 알부민(BSA; all from sigma)으로 불활성화시킨 후, 1차 항체로 항-TNF-α, 항-ICAM-1, 항-VCAM-1(1:1000; all from Bioss Inc, Woburn, MA), 항-MMP-2(1:1000; all from Abcam Inc, Cambridge, MA), 항-MMP-9(1:1000; Lifespan Biosciences Inc, Seattle, WA) 을 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 후, 상기 절편을 2차 항체(DAKO Corp, Glostup, Denmark)로 20분 동안 반응시켰다. 이때, 면역 반응은 디아민벤지딘(DAB) 발색체로 가시화시켰고, 절편을 Mayer’s hematoxylin (Sigma)으로 실온에서 30초 동안 대비염색시켰다. 상기 절편의 이미지를 가상 현미경 (NanoZoomer 2.0 RS, Hamamatsu, Japan)으로 촬영하였다.
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실시예
1> 눈물 생성 효과 확인
눈물 생성 정도를 페놀 레드-침윤 면 스레드(phenol red-impregnated cotton threads)로 측정하였다.
그 결과, 도 1과 같이 건조스트레스는 NOD.B10.H2 b 생쥐의 눈물량을 정상군 (0.22 ± 0.01 μL) 과 비교하여 약 85.5% 유의적인 수준으로 감소된 것을 확인할 수 있었다(DS 10D group, 0.03 ± 0.01 μL, p < 0.05). 반면, 건조 스트레스 제거 후 Hyp-GQDGLAGPK 처리군(0.23 ± 0.02 μL)은 처리 10일째에서 눈물량이 7.9배 (p < 0.05) 증가되었으며, 음성 대조군인 normal saline 처리군 (0.08 ± 0.01 μL) 과 비교하여 약 2.8배 (p < 0.05), 양성 대조군인 콜라겐 처리군 (0.13 ± 0.02 μL)과 비교하여 눈물량이 약 1.7배 (p < 0.05) 증가된 것을 확인할 수 있었다.
또한, 건성안 치료제인 CsA(Cyclosporine A; 0.13 ± 0.02 μL), DQS(Diquas; 0.16 ± 0.02 μL) 및 HA(Hyaluni; 0.14 ± 0.01 μL)과 비교하여 Hyp-GQDGLAGPK 처리군의 눈물량은 각각 1.7배 (p < 0.05), 1.4배 (p < 0.05) 및 1.6배 (p < 0.05) 증가된 것으로 나타났다.
상기 결과로부터 Hyp-GQDGLAGPK는 현재 시판되는 건성안 치료제보다 높은 수준으로 감소된 눈물량을 회복시키는 것으로 확인되었다.
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실시예
2> 각막표면의
굴곡성
확인
각 실험군의 각막표면 굴곡 정도를 수치화하여 각막 표면의 굴곡성을 확인하였다.
그 결과, 도 2와 같이 정상각막 (0.33 ± 0.58 점)과 비교하여 10일간 건조 스트레스에 노출된 생쥐의 각막표면의 굴곡 정도는 약 13배 (4.33 ± 0.58 점; p < 0.05) 증가한 것을 확인할 수 있었다. 반면, 건조 스트레스 제거 후 Hyp-GQDGLAGPK 처리군(2.0 ± 0 점) 10일째에서 각막 표면의 굴곡성이 53.8% (p < 0.05) 유의적으로 감소되었으며, 음성 대조군인 normal saline 처리군 (3.33 ± 1.53 점)보다는 40% (p < 0.05), 양성 대조군인 콜라겐 처리군 (3.67 ± 1.16 점)보다는 45.5% (p < 0.05)가 감소된 것을 확인할 수 있었다.
또한, 건성안 치료제인 CsA, DQS 및 HA 처리군(3.33 ± 0.58 점; 3.0 ± 1.0 점; 3.0 ± 0 점)과 비교하여 각각 40% (p < 0.05), 33.3% (p < 0.05) 및 33.3% (p < 0.05)로 각막 표면 굴곡 정도가 감소된 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과로부터 Hyp-GQDGLAGPK는 건성안 치료제보다 각막 표면의 굴곡성 개선에 효과적인 것으로 확인되었다.
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실시예
3> 각막 상피세포 박리 억제 효과 확인
각막 상피세포의 박리에 미치는 펩타이드의 영향을 확인하기 위해, 각 실험군 생쥐의 각막을 H&E 염색하였다.
그 결과, 도 3과 같이 건조 스트레스에 의해 각막의 상피 세포 박리가 24배 증가하였다(2.29 ± 0.57/0.1mm2, p < 0.05). 반면, 건조스트레스 제거 후 Hyp-GQDGLAGPK 처리군 (0.38 ± 0.17/0.1mm2)에서 각막의 상피세포 박리가 83.3% (p < 0.05) 감소되었다. 또한, 음성대조군인 normal saline 처리군 (1.33 ± 0.17/0.1mm2) 과 비교하여 71.4% (p < 0.05) 각막 상피세포 박리가 감소되었으며, 양성 대조군인 콜라겐 처리군 (0.86 ± 0.29/0.1mm2)보다는 55.6% (p < 0.05) 각막 상피세포 박리가 감소되었다.
또한, 건성안 치료제인 CsA, DQS 및 HA 처리군 (1.52 ± 0.33/0.1mm2; 0.095 ± 0.17/0.1mm2; 1.71 ± 0/0.1mm2)과 비교하여 각각 75% (p < 0.05), 60% (p < 0.05) 및 77.8% (p < 0.05) 유의적으로 감소된 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과로부터 Hyp-GQDGLAGPK가 건성안 치료제보다 각막 상피세포의 박리를 감소시키는데 효과적인 것으로 확인되었다.
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실시예
4> 결막 배상세포 분포에 미치는 영향 확인
건성안 생쥐 모델을 대상으로 점안에 따른 결막 배상세포의 분포를 관찰하였다.
그 결과, 도 4와 같이 건조 스트레스는 정상 결막 (14.38 ± 0.44/0.1mm2) 과 비교하여 58.2 % (6.02 ± 0.29/0.1mm2, p< 0.05) 배상세포를 감소시켰다. 반면, 건조스트레스 제거 후 Hyp-GQDGLAGPK 처리군 (13.9 ± 0.83/0.1mm2)에서는 감소된 배상세포가 2.3배 (p < 0.05) 회복되었으며, 음성 대조군인 normal saline 처리군 (5.43 ± 0.29/0.1mm2) 과 비교하여 2.6배 (p < 0.05) 증가되었고, 양성 대조군인 collagen 처리군 (11.05 ± 0.33/0.1mm2) 과 비교하여 1.3배 (p < 0.05) 증가된 것을 확인할 수 있었다.
또한, 건성안 치료제인 CsA, DQS 및 HA 처리군 (11.14 ± 0.76/0.1mm2; 8.86 ± 0.29/0.1mm2; 8.67 ± 0.17/0.1mm2) 과 비교하여 각각 1.2배 (p < 0.05), 1.5배 (p < 0.05) 및 1.6배 (p < 0.05) 유의하게 배상세포가 회복된 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과로부터 결막의 배상세포 분포는 normal saline 처리를 제외한 나머지 처리군에서도 결막의 배상세포 분포가 개선되는 것으로 나타났지만, Hyp-GQDGLAGPK이 처리된 동물의 각막에서 현저하게 증가된 것을 확인할 수 있었다.
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실시예
5> 항염증 효과 확인
건성안 생쥐 모델을 대상으로 염증반응 인자들의 발현에 있어 Hyp-GQDGLAGPK의 효과를 평가하기 위해 눈물샘에서 TNF-α, ICAM-1, VCAM-1, MMP-2 및 MMP-9의 면역 염색을 수행하였다.
그 결과, 도 5와 같이 건조스트레스에 의하여 눈물샘에서 염증성 사이토카인인 TNF-α와 부착 분자인 ICAM-1, VCAM-1의 발현을 현저히 증가된 것을 확인할 수 있었으며, 건조스트레스에 의해 눈물샘의 MMP-2와 MMP-9 역시 두드러지게 증가하였다. 그러나 Hyp-GQDGLAGPK가 처리된 생쥐 모델의 눈물샘에서는 염증관련 인자들의 발현을 현저하게 감소된 것을 확인할 수 있었으며, 건성안 치료제인 CsA, DQS 및 HA가 처리된 생쥐 모델보다도 두드러지게 억제된 것을 확인할 수 있었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
<110> INJE UNIVERSITY INDUSTRY-ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION
<120> Pharmaceutical composition for preventing or treating dry eye
<130> ADP-2016-0090
<160> 1
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hydroxy proline-GQDGLAGPK
<400> 1
Pro Gly Gln Asp Gly Leu Ala Gly Pro Lys
1 5 10
Claims (6)
- 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 펩타이드는 콜라겐 타입 Ⅱ α1(collagen type Ⅱα1) 유래인 것을 특징으로 하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 펩타이드는 건조 스트레스에 의한 눈물생성 감소 및 각막 표면 불균형을 회복시키고 각막 상피세포의 박리 및 염증성 인자 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 펩타이드는 약학조성물 총 100 중량부에 대하여 0.1 내지 50 중량부로 함유되는 것을 특징으로 하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약학조성물은 점안제, 주사제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 겔, 시럽, 현탁제, 유제, 점적제 및 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형인 것을 특징으로 하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 건성안 예방 또는 개선용 건강식품.
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