KR101796335B1 - 간엽계 줄기 세포의 유인제 및 간엽계 줄기 세포의 유인 방법 - Google Patents
간엽계 줄기 세포의 유인제 및 간엽계 줄기 세포의 유인 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 간엽계 줄기 세포를 유인할 수 있는 간엽계 줄기 세포의 유인제 등을 제공하는 것을 과제로 하는 것이다. 보리수 추출물, 목단피 추출물, 카말라 추출물, 아선약 추출물, 윈터 베고니아 추출물, 및 벚나무 추출물로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종을 포함하는 간엽계 줄기 세포의 유인제 등을 제공한다.
Description
본 발명은 간엽계 줄기 세포의 유인제 및 간엽계 줄기 세포의 유인 방법에 관한 것이다.
아직 분화하지 않고 다양한 조직 세포로 분화할 수 있는 줄기 세포로서는, 수정란이 분화되어 있지 않은 상태의 세포인 배성 줄기 세포(ES 세포), 분화된 조직에 포함되어 아직 분화하지 않은 상태의 세포인 체성 줄기 세포 등이 알려져 있다.
체성 줄기 세포는, 체내의 각종 조직에 존재하는 것이고, 체성 줄기 세포로서는, 예를 들면, 골수에 존재하는 간엽계 줄기 세포가 알려져 있다.
간엽계 줄기 세포는, 뼈, 근육, 지방 등 간엽계에 속하는 세포로 분화할 수 있지만 아직 분화하지 않은 것이고, 또한 신경 세포 등의 외배엽성의 세포나 간장 세포 등의 내배엽성의 세포로도 분화할 수 있는 것으로서 알려져 있다.
또한, 간엽계 줄기 세포는, 기능을 잃은 조직에 있어서 그 조직 세포로 분화함으로써 조직의 기능을 회복시킬 수 있는 것으로서 주목받고 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 골수 유래의 간엽계 줄기 세포는, 염증이 있는 조직 또는 손상을 입은 조직으로 혈류를 타고 유인되어 집적하고, 분화를 유도하는 분화 유도제의 영향을 받아 그 조직 세포로 분화할 수 있는 것으로서 주목받고 있다.
그런데, 종래, 간엽계 줄기 세포를 각종 조직 세포로 분화시킬 수 있는 분화 유도제로서는, 다양한 것이 알려져 있고, 예를 들면, 혈소판 유래 성장 인자(Platelet-Derived Growth Factor)로서의 PDGF-BB를 포함하여 간엽계 줄기 세포를 근육 조직 세포로 분화시킬 수 있는 것 등이 알려져 있다(특허문헌 1).
그러나, 이 종류의 분화 유도제는, 간엽계 줄기 세포를 특정한 조직 세포로 분화시키는 성능을 갖지만, 예를 들면, 혈류를 타고 체내를 순환하고 있는 골수 유래의 간엽계 줄기 세포를 체내의 특정한 조직으로 유인하는 것과 같은, 간엽계 줄기 세포를 유인하는 성능에 대해서는, 반드시 만족할 수 있는 것이 아니라는 문제가 있다.
본 발명은 상기한 문제점 등을 감안하여, 간엽계 줄기 세포를 유인할 수 있는 간엽계 줄기 세포의 유인제를 제공하는 것을 과제로 한다. 또한, 상기 유인제에 의해 간엽계 줄기 세포를 유인하는 간엽계 줄기 세포의 유인 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명에 따른 간엽계 줄기 세포의 유인제는, 보리수 추출물, 목단피 추출물, 카말라(kamala) 추출물, 아선약 추출물, 윈터 베고니아 추출물, 및 벚나무 추출물로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 간엽계 줄기 세포의 유인 방법은, 상기 유인제에 의해 간엽계 줄기 세포를 유인하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 간엽계 줄기 세포의 유인제는, 간엽계 줄기 세포를 유인할 수 있는 효과를 발휘한다.
도 1은, 세포 유인 시험에 있어서의 모습을 모식적으로 나타낸 도면이다.
도 2는, 실시예 1의 유인제를 사용한 세포 유인 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은, 실시예 2의 유인제를 사용한 세포 유인 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는, 실시예 3의 유인제를 사용한 세포 유인 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는, 실시예 4의 유인제를 사용한 세포 유인 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6은, 실시예 5의 유인제를 사용한 세포 유인 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7은, 실시예 6의 유인제를 사용한 세포 유인 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8은, 음성 대조 및 양성 대조를 사용한 세포 유인 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는, 실시예 1의 유인제를 사용한 세포 유인 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은, 실시예 2의 유인제를 사용한 세포 유인 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는, 실시예 3의 유인제를 사용한 세포 유인 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는, 실시예 4의 유인제를 사용한 세포 유인 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6은, 실시예 5의 유인제를 사용한 세포 유인 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7은, 실시예 6의 유인제를 사용한 세포 유인 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8은, 음성 대조 및 양성 대조를 사용한 세포 유인 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
이하에, 본 발명의 간엽계 줄기 세포의 유인제의 실시 형태에 대해서 설명한다.
본 실시 형태의 간엽계 줄기 세포의 유인제는, 보리수 추출물, 목단피 추출물, 카말라 추출물, 아선약 추출물, 윈터 베고니아 추출물, 및 벚나무 추출물로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종을 포함하는 것이다.
상기 보리수 추출물은, 피나무과(Tiliaceae)의 식물을 추출 용매로 추출함으로써 얻어지는 것이다. 피나무과(Tiliaceae)의 식물로서는, 여름 보리수(틸리아 플라티필로스 스코프.; Tilia platyphyllos Scop .), 겨울 보리수(틸리아. 코르다타 밀.; Tilia . cordata Mill .), 서양 피나무(틸리아. 유로파에아 엘.; Tilia . europaea L.), 또는 그 밖의 근연 식물을 들 수 있다. 그 중에서도, 피나무과(Tiliaceae)의 식물로서는, 간엽계 줄기 세포를 더 잘 유인할 수 있다는 점에서, 겨울 보리수(틸리아. 코르다타 밀.; Tilia . cordata Mill .)가 바람직하다. 즉, 상기 보리수 추출물로서는, 겨울 보리수 추출물이 바람직하다.
상기 피나무과의 식물의 추출 부위로서는, 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 꽃, 과실, 나무 껍질 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 추출되는 부위로서는, 간엽계 줄기 세포를 더 잘 유인할 수 있다는 점에서, 꽃이 바람직하다.
상기 목단피 추출물은, 목단과 목단속 목단(파에오니아 수프루티코사 앤드류스; Paeonia suffruticosa Andrews)의 근피를 추출 용매로 추출함으로써 얻어지는 것이다.
상기 카말라 추출물은, 대극과에 속하는 카말라(말로투스 필리피넨시스; Mallotus philippinensis)를 추출 용매로 추출함으로써 얻어지는 것이다.
상기 카말라의 추출 부위로서는, 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 잎, 가지, 목재부, 나무 껍질, 뿌리 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 간엽계 줄기 세포를 더 잘 유인할 수 있다는 점에서, 나무 껍질이 바람직하다.
상기 아선약 추출물은, 아선약(운카리아 감비르; Uncaria gambir)을 추출 용매로 추출함으로써 얻어지는 것이다.
상기 아선약의 추출 부위로서는, 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 잎, 어린가지 등을 들 수 있다. 상기 아선약 추출물로서는, 간엽계 줄기 세포를 더 잘 유인할 수 있다는 점에서, 잎 및 어린가지의 양쪽을 추출 용매로 추출함으로써 얻어지는 것이 바람직하다.
상기 윈터 베고니아 추출물은, 호이초과 히말라야 호이초속에 속하는 윈터 베고니아(Pashanbheda)의 1종 또는 2종 이상을 추출 용매로 추출함으로써 얻어지는 것이다. 윈터 베고니아로서는, 베르게니아 리굴라타(월.) 잉글.(Bergenia ligulata(Wall.) Engl .), 베르게니아 스트라케이(후크.에프.&톰스.) 잉글.(Bergenia stracheyi ( Hook .f.& Thoms .) Engl .), 또는 베르게니아 실리아타(화.) 스턴브.(Bergenia ciliata ( Haw .) Sternb .) 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 간엽계 줄기 세포를 더 잘 유인할 수 있다는 점에서, 베르게니아 리굴라타(월.) 잉글.(Bergenia ligulata ( Wall .) Engl .)을 추출 용매로 추출함으로써 얻어지는 것이 바람직하다.
상기 윈터 베고니아의 추출 부위로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 간엽계 줄기 세포를 더 잘 유인할 수 있다는 점에서, 근경이 바람직하다.
상기 벚나무 추출물은, 장미과(Roaceae) 벚나무속(Prunus)에 속하는 식물을 추출 용매로 추출함으로써 얻어지는 것이다. 벚나무속(Prunus)에 속하는 식물로서는, 벚나무 아속(서브겐.세라수스; Subgen.Cerasus)의 오시마 벚나무(프루누스.스페시오사; Prunus . speciosa), 야마 벚나무(프루누스.자마사쿠라; Prunus.jamasakura), 오오야마 벚나무(프루누스.사르겐티; Prunus . sargentii), 수양 벚나무(프루누스.스파치아나; Prunus . spachiana), 마메 벚나무(프루누스.인시사; Prunus . incisa), 미야마 벚나무(프루누스.맥시모위치; Prunus . maximowiczii), 왕벚나무(프루누스 엑스 예도엔시스; Prunus x yedoensis), 타카네 벚나무(프루누스.니폰니카; Prunus . nipponica), 카스미 벚나무(프루누스.레베일레아나; Prunus.leveilleana), 정자 벚나무(프루누스.아페탈라; Prunus . apetala), 가을 벚나무(프루누스.서브히르텔라; Prunus . subhirtella), 사또 벚나무(프루누스.란네시아나; Prunus . lannesiana), 칸 벚나무(프루누스.칸자쿠라; Prunus . kanzakura)등을 들 수 있다. 그 중에서도, 벚나무속(Prunus)에 속하는 식물로서는, 간엽계 줄기 세포를 더 잘 유인할 수 있다는 점에서, 왕벚나무(프루누스 엑스 예도엔시스; Prunus x yedoensis)가 바람직하다. 즉, 상기 벚나무 추출물로서는, 왕벚나무 추출물이 바람직하다.
벚나무속(Prunus)에 속하는 식물의 추출 부위로서는, 특별히 한정되는 것은 아니고, 예를 들면, 꽃, 뿌리, 잎, 과실, 씨 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 간엽계 줄기 세포를 더 잘 유인할 수 있다는 점에서, 잎이 바람직하다.
상기 간엽계 줄기 세포의 유인제는, 상기 추출물의 1종을 단독으로, 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
상술한 식물의 각 추출물은, 통상, 상기 추출 용매에 의한 추출액, 그 희석액, 그 농축액, 또는 그의 추출 용매를 제거한 건조물의 양태가 될 수 있다. 구체적으로는, 각 추출물은, 예를 들면, 용액상, 페이스트상, 겔상, 분말상 등의 양태가 될 수 있다.
상기 추출 용매로서는, 물, 또는 메탄올, 에탄올, 프로판 등의 지방족 1가 알코올; 글리세린, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 등의 지방족 다가 알코올; 아세톤 등의 케톤류; 디에틸에테르, 디옥산, 아세토니트릴, 아세트산 에틸에스테르 등의 에스테르류; 크실렌, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족류; 클로로포름 등 할로겐화 알킬류 등의 유기 용매를 들 수 있다.
이들 추출 용매는, 1종이 단독으로, 또는 2종 이상이 혼합되어 이용될 수 있다. 혼합되어 이루어지는 추출 용매의 혼합비는, 특별히 한정되는 것은 아니고, 적절하게 조정된다.
상기 추출 용매로서는, 적어도 물을 포함하는 물 함유 추출 용매가 바람직하다.
또한, 상기 추출 용매로서는, 간엽계 줄기 세포를 더 잘 유인할 수 있다는 점에서, 지방족 1가 알코올 또는 지방족 다가 알코올 등의 지방족 알코올과 물을 포함하는 추출 용매가 보다 바람직하고, 지방족 1가 알코올과 물을 포함하는 추출 용매가 더욱 바람직하고, 물 및 에탄올을 포함하는 추출 용매가 가장 바람직하다.
상기 추출 용매로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 지방족 1가 알코올 또는 지방족 다가 알코올 등의 지방족 알코올과 물을, 지방족 알코올:물=7:3 내지 3:7의 부피비로 혼합한 추출 용매가 바람직하다.
보다 구체적으로는, 상기 추출 용매로서는, 에탄올과 물이 에탄올:물=7:3 내지 3:7의 부피비로 혼합된 추출 용매가 바람직하다.
상기 추출의 방법으로서는, 특별히 제한되지 않고, 종래 공지된 일반적인 추출 방법을 채용할 수 있다. 추출에 있어서는, 추출 원료로서 각 식물의 추출 부위를 그대로 또는 건조시켜 사용할 수 있다. 또한, 통상, 추출 용매량이 추출 원료의 5 내지 15배량(중량비)이고, 추출 온도가 20 ℃ 내지 80 ℃이고, 추출 시간이 2시간 내지 3일간이다. 추출한 후에 있어서는, 필요에 따라서, 적절하게 여과, 탈취, 탈색 등의 정제 처리를 행할 수 있다.
상기 간엽계 줄기 세포의 유인제에 포함되는 상기 각 추출물의 농도로서는, 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 건조물 환산으로 0.1 내지 5.0 중량％을 들 수 있다.
또한, 건조물 환산이란, 추출물로부터 추출 용매를 제외한 잔사인 건조물을 중량으로 환산하는 것이다.
다음으로, 본 발명의 간엽계 줄기 세포 유인 방법의 실시 형태에 대해서 설명한다. 본 실시 형태의 간엽계 줄기 세포의 유인 방법은, 상기 간엽계 줄기 세포의 유인제에 의해 간엽계 줄기 세포를 유인하는 것이다.
간엽계 줄기 세포는, 간엽계 조직의 세포에 포함되어 있는 것으로, 연골, 지방, 근육 등의 중배엽성 조직의 세포로 분화하는 것뿐만 아니라, 신경 등의 외배엽성 조직, 간장 등의 내배엽성 조직의 세포로도 분화할 수 있는 것이다. 또한, 유인하는 간엽계 줄기 세포로서는, 골수로부터 비교적 용이하게 채취할 수 있다는 점, 혈액 내에도 존재할 수 있는 것이 이미 인식되어 있다는 점에서, 골수 간엽계 줄기 세포가 바람직하다.
상기 간엽계 줄기 세포의 유인 방법에 있어서는, 체외(in vitro), 체내(in vivo), 또는 생체 정상부위(in situ)에서 상기 간엽계 줄기 세포의 유인제에 의해 간엽계 줄기 세포를 유인할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들면 체외에서의 간엽계 줄기 세포의 유인 방법에 있어서는, 두께 방향으로 관통하는 미세 구멍을 갖는 막질(막)을 구비한 장치를 이용하여, 막질의 한쪽에 간엽계 줄기 세포를 배치하고, 다른 쪽에 상기 간엽계 줄기 세포의 유인제를 배치하여, 소정 시간을 두고 간엽계 줄기 세포를 막질의 다른 쪽으로 유인하는 방법 등을 실시할 수 있다.
또한, 예를 들면, 체외에서의 간엽계 줄기 세포의 유인 방법에 있어서는, 슬라이드 글라스 상에 파종한 간엽계 세포의 일부를 긁어 내고, 긁어낸 부분에 상기 간엽계 줄기 세포의 유인제를 포함하는 배지를 첨가하여 배양함으로써, 긁어낸 부분으로 간엽계 줄기 세포를 유인하는 방법 등을 실시할 수 있다. 골수 간엽계 줄기 세포의 유인의 정도는, 긁어낸 부분에서의 간엽계 줄기 세포의 증식을 확인함으로써 평가할 수 있다.
또한, 예를 들면 체내에서의 간엽계 줄기 세포의 유인 방법에 있어서는, 상기 간엽계 줄기 세포의 유인제를 포함하는 수성 겔을 통상의 마우스의 피하에 매립, 녹색 형광 단백질(Green Fluorescent Protein, 이하 GFP라고도 함)을 발현시킨 마우스의 골수 간엽계 줄기 세포를 이 마우스의 정맥에 주입하고, 소정 기간 마우스를 사육함으로써, 골수 간엽계 줄기 세포를 겔에 유인하는 방법 등을 실시할 수 있다. 골수 간엽계 줄기 세포의 유인의 정도는, 겔에 있어서의 형광의 강도를 측정함으로써 평가할 수 있다.
또한, 예를 들면 체내에서의 간엽계 줄기 세포의 유인 방법에 있어서는, GFP을 발현시킨 마우스의 골수 간엽계 줄기 세포를, 창상 모델 마우스의 골수에 이식함과 동시에, 상기 마우스의 창상부에 상기 간엽계 줄기 세포의 유인제를 도포함으로써, 창상부에 GFP 마우스 유래의 골수 간엽계 줄기 세포를 유인하는 방법 등을 실시할 수 있다. 골수 간엽계 줄기 세포의 유인의 정도는, 창상부에서의 형광의 강도를 측정함으로써 평가할 수 있다.
또한, 예를 들면 생체 정상부위에서의 간엽계 줄기 세포의 유인 방법에 있어서는, 특정 조직에 간엽계 줄기 세포의 유인제를 적용하고, 그 조직에 골수 간엽계 줄기 세포를 유인하는 방법 등을 실시할 수 있다. 보다 구체적으로는, 예를 들면, 피부의 표피 조직에 상기 간엽계 줄기 세포의 유인제를 적용하여, 혈액 내에 존재하는 골수 간엽계 줄기 세포를 표피 조직에 유인하는 방법 등을 실시할 수 있다.
상기 간엽계 줄기 세포의 유인 방법은, 생체 정상부위에서는, 인간 이외의 동물에게 적용할 수 있다. 또한, 인간에 있어서 비치료적으로 적용할 수 있다.
또한, 생체 정상부위에서의 유인 방법에 있어서의 특정 조직으로서는, 상술한 표피 조직뿐만이 아니라, 근육 조직, 연골 조직, 간장 조직 등의 각종 조직을 들 수 있다.
상기 간엽계 줄기 세포의 유인 방법에 있어서는, 상기 간엽계 줄기 세포의 유인제를 희석하여 사용할 수 있다. 희석하기 위한 액으로서는, 특별히 한정되는 것은 아니고, 예를 들면, 물, 생리 식염수, 간엽계 세포의 배지액 등을 사용할 수 있다. 간엽계 줄기 세포의 유인제를 사용할 때에 상기 유인제를 희석하여 이루어지는 희석액에 있어서의 추출물의 농도는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 건조물 환산으로 0.00001 내지 0.05 중량％인 것이 바람직하다. 추출물의 농도가 건조물 환산으로 0.00001 중량％ 이상임으로써, 보다 간엽계 줄기 세포를 유인하는 성능이 우수하다는 이점이 있다. 또한, 간엽계 줄기 세포에 대한 독성이 보다 낮은 것이 될 수 있다는 점에서, 추출물의 농도가 건조물 환산으로 0.05 중량％ 이하인 것이 바람직하다.
구체적으로는, 상기 간엽계 줄기 세포의 유인 방법에 있어서는, 보리수 추출물을 포함하는 유인제를 건조물 환산으로 0.00001 내지 0.01 중량％의 농도로 사용하는 것이 바람직하고, 0.0001 내지 0.01 중량％의 농도로 사용하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 목단피 추출물을 포함하는 유인제를 건조물 환산으로 0.00001 내지 0.01 중량％의 농도로 사용하는 것이 바람직하고, 0.0001 내지 0.01 중량％의 농도로 사용하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 카말라 추출물을 포함하는 유인제를 건조물 환산으로 0.00001 내지 0.01 중량％의 농도로 사용하는 것이 바람직하고, 0.0001 내지 0.01 중량％의 농도로 사용하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 아선약 추출물을 포함하는 유인제를 건조물 환산으로 0.0001 내지 0.05 중량％의 농도로 사용하는 것이 바람직하고, 0.001 내지 0.01 중량％의 농도로 사용하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 윈터 베고니아 추출물을 포함하는 유인제를 건조물 환산으로 0.00001 내지 0.01 중량％의 농도로 사용하는 것이 바람직하고, 0.0001 내지 0.01 중량％의 농도로 사용하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 왕벚나무 추출물 등의 벚나무 추출물을 포함하는 유인제를, 건조물 환산으로 0.0001 내지 0.05 중량％의 농도로 사용하는 것이 바람직하고, 0.001 내지 0.01 중량％의 농도로 사용하는 것이 보다 바람직하다.
본 실시 형태의 간엽계 줄기 세포의 유인제 및 간엽계 줄기 세포의 유인 방법은, 상기 예시와 같지만, 본 발명은 상기 예시한 간엽계 줄기 세포의 유인제 및 간엽계 줄기 세포의 유인 방법으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에서는, 일반의 간엽계 줄기 세포의 유인제 및 간엽계 줄기 세포의 유인 방법에 있어서 채용되는 다양한 형태를, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 채용할 수 있다.
실시예
다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 본 발명은 이것으로 한정되는 것은 아니다.
우선, 이하에 나타낸 바와 같이 하여, 각 추출물을 제조함으로써 각 추출물만으로 이루어지는 간엽계 줄기 세포의 유인제를 제조하였다. 그 상세에 대해서, 설명한다.
(실시예 1)
실시예 1의 보리수 추출물로서, 겨울 보리수 추출액을 제조하였다. 상세하게는, 겨울 보리수(틸리아. 코르다타 밀; Tilia . cordata Mill)의 꽃을 건조하여 곱게 분쇄한 것 100 g에 50 부피％ 에탄올 수용액 1 L를 첨가하여, 실온(20 ℃)에서 3일간 추출 조작을 행하고, 다시 여과 처리를 행하였다. 그리고, 여과한 액으로부터 감압 건조에 의해 건조물을 얻고, 이 건조물을 1,3-부틸렌글리콜로 희석하여 겨울 보리수 추출액을 제조하였다. 이 보리수 추출액은, 감압 건조에 의해서 추출 용매를 제거한 후의 건조물 중량으로 계산하면, 건조물을 0.45 중량％ 포함하는 것이었다.
(실시예 2)
실시예 2의 목단피 추출물로서, 목단피 추출액을 제조하였다. 상세하게는, 목단(파에오니아 수프루티코사 앤드류스; Paeonia suffruticosa Andrews)의 근피를 건조하여 곱게 분쇄한 것 100 g에 50 부피％ 에탄올 수용액 1 L를 첨가하여, 실온(20 ℃)에서 3일간 추출 조작을 행하고, 다시 여과 처리를 행하였다. 그리고, 여과한 액으로부터 감압 건조에 의해 건조물을 얻고, 이 건조물을 1,3-부틸렌글리콜로 희석하여 목단피 추출액을 제조하였다. 이 목단피 추출액은, 감압 건조에 의해서 추출 용매를 제거한 후의 건조물 중량으로 계산하면, 건조물을 0.90 중량％ 포함하는 것이었다.
(실시예 3)
실시예 3의 카말라 추출물로서, 카말라 추출액을 제조하였다. 상세하게는, 카말라(말로투스 필리피넨시스 무엘러-아르고비엔시스; Mallotus philippinensis Mueller-Argoviensis)의 나무 껍질을 건조하여 곱게 분쇄한 것 200 g에 50 부피％ 에탄올 수용액 2 L를 첨가하여, 60 내지 80 ℃를 유지하면서 2일간 추출 조작을 행하고, 다시 여과 처리를 행하였다. 그리고, 여과한 액으로부터 감압 건조에 의해 건조물을 얻고, 이 건조물을 1,3-부틸렌글리콜로 희석하여 카말라 추출액을 제조하였다. 이 카말라 추출액은, 감압 건조에 의해서 추출 용매를 제거한 후의 건조물 중량으로 계산하면, 건조물을 0.20 중량％ 포함하는 것이었다.
(실시예 4)
실시예 4의 아선약 추출물로서, 아선약 추출액을 제조하였다. 상세하게는, 아선약(운카리아 감비르 록스버그; Uncaria gambir Roxburgh)의 잎 및 어린가지를 건조하여 곱게 분쇄한 것 100 g에 50 부피％ 에탄올 수용액 2 L를 첨가하여, 교반하면서 50 내지 70 ℃를 유지하면서 3시간 추출 조작을 행하고, 다시 여과 처리를 행하였다. 그리고, 여과한 액으로부터 감압 건조에 의해 건조물을 얻고, 이 건조물을 1,3-부틸렌글리콜로 희석하여 아선약 추출액을 제조하였다. 이 아선약 추출액은, 감압 건조에 의해서 추출 용매를 제거한 후의 건조물 중량으로 계산하면, 건조물을 4.10 중량％ 포함하는 것이었다.
(실시예 5)
실시예 5의 윈터 베고니아 추출물로서, 윈터 베고니아 추출액을 제조하였다. 상세하게는, 윈터 베고니아 (베르게니아 리굴라타(월.) 잉글.; Bergenia ligulata(Wall.) Engl .)의 근경을 건조하여 곱게 분쇄한 것 200 g에 50 부피％ 에탄올 수용액 3 kg을 첨가하여, 교반하면서 50 ℃에서 8시간 추출 조작을 행하였다. 조추출물을 냉각, 여과 조작한 후, 농축하여, 합성 흡착체(상품명「다이어이온 HP-20」 미쯔비시 가가꾸사 제조)를 충전한 칼럼에 통액하였다. 그리고, 수세를 행하여, 30 부피％ 에탄올 수용액으로 용출시킨 용출액을 감압 건조 후, 1,3-부틸렌글리콜에 재용해하여 윈터 베고니아 추출액을 제조하였다. 이 윈터 베고니아 추출액은, 감압 건조에 의해서 추출 용매를 제거한 후의 건조물 중량으로 계산하면, 건조물을 0.50 중량％ 포함하는 것이었다.
(실시예 6)
실시예 6의 벚나무 추출물로서, 왕벚나무 추출액을 제조하였다. 상세하게는, 왕벚나무(프루누스 엑스 예도엔시스; Prunus x yedoensis)의 잎을 건조하여 곱게 분쇄한 것 100 g에 50 부피％ 에탄올 수용액 1 L를 첨가하여, 교반하면서 실온(20 ℃)에서 3일간 추출 조작을 행하고, 다시 여과 처리를 행하였다. 그리고, 여과한 액으로부터 감압 건조에 의해 건조물을 얻고, 이 건조물을 1,3-부틸렌글리콜로 희석하여 왕벚나무 추출액을 제조하였다. 이 왕벚나무 추출액은, 감압 건조에 의해서 추출 용매를 제거한 후의 건조물 중량으로 계산하면, 건조물을 2.00 중량％ 포함하는 것이었다.
다음으로, 제조한 각 추출물을 간엽계 줄기 세포의 유인제로서 사용하여, 세포 유인 시험에 의한 평가를 행하였다. 도 1은, 상기 평가 방법의 모습을 모식적으로 나타낸 것이다. 이하, 도 1을 참조하면서 평가 방법의 상세를 설명한다.
<세포 유인 시험>
각 실시예의 추출액이 0.01 부피％, 0.1 부피％, 또는 1 부피％가 되도록 희석하여, 시험용 샘플을 제조하였다. 희석에는, 둘베코 변법 이글 배지[DMEM「FBS(-), P/S(-)」]를 이용하였다. 여기서, [ ]안에서의 FBS는, 10 ％ 소 태아 혈청을 나타내고, P/S는 100 유닛 페니실린 및 0.1 mg/mL 스트렙토마이신을 나타내고 있다. 또한, (-)의 기호는, 배합하지 않은 것을 나타내고 있다.
한편, 음성 대조 샘플(이하, N.C.라고도 함)로서, DMEM「FBS(-), P/S(-)」를 준비하고, 양성 대조 샘플(이하, P.C.라고도 함)로서, 20 ng/mL PDGF-BB(혈소판 유래 성장 인자 펩로 테크(PEPRO TECH)사 제조)를 준비하였다.
또한, 마우스 골수 간엽계 줄기 세포(이하, mMSC라고도 함)를 콘플루언트까지 배양하여 회수하고, 10 ％ FBS/DMEM「P/S(-)」로 1×107 cells/ml가 되도록 현탁하여, 세포 현탁액을 준비하였다.
다음으로, 복수의 독립된 웰을 구비하여, 도 1(a)에 나타낸 바와 같이 막질 M에 의해 웰이 상부 웰 P과 하부 웰 Q로 구획되어 있는 보이덴 챔버(뉴로 프로브(Neuro Probe)사 제조)를 준비하였다. 각 시험용 샘플 중 어느 1종과 음성 대조 샘플 및 양성 대조 샘플이 동일한 보이덴 챔버에 대해 시험할 수 있도록 설정하고, 상기 챔버의 각 하부 웰에 각 샘플을 각각 28 μl씩 어플라이하였다. 또한, 보이덴 챔버의 막질로서는, 상품명「폴리카보네이트 멤브레인스(Polycarbonate Membranes)」(뉴로 프로브사 제조 세공 크기 8㎛)를 채용하였다.
계속해서, 보이덴 챔버의 상부 웰 P에 상기 세포 현탁액을 50 μl 씩 파종하여, 37 ℃, 5 ％ CO2의 조건하에서 4시간 배양하였다(도 1(b)를 참조).
4시간 배양 후, 도 1(c)에 나타낸 바와 같이, 이동하지 않은 mMSC를 부속의 필터 와이퍼 R로 끌어 내리고, 막질의 하측으로 이동한 mMSC만을 디프·퀵 염색(시스멕스(Sysmex)사 제조 키트를 사용)에 의해 염색하였다.
그리고, 염색상을 디지탈화하여 컴퓨터에 넣어, 화상을 흑과 백으로 2값화하기 위하여 청색으로 염색된 부분이 백색이 되도록 변환한 후에, 각 웰 범위 내의 휘도의 평균값을 화상 편집 소프트웨어(상품명「포토숍」)의 기능을 이용하여 측정하였다. 음성 대조 샘플 및 양성 대조 샘플에 있어서의 휘도를 각 시험용 샘플에 있어서의 휘도와 비교함으로써, 각 실시예의 간엽계 줄기 세포의 유인제의 mMSC 유인 활성을 평가하였다.
실시예 1 내지 6에 있어서의 평가 결과를 각각 도 2 내지 도 7에 나타냈다.
또한, 참고 실험으로서, 양성 대조 샘플에서 이용한 PDGF-BB의 농도를 바꾸어 상기와 동일한 방법으로 세포 유인 시험을 행하였다. 그 결과를 도 8에 나타냈다.
<산업상 이용가능성>
본 발명의 간엽계 줄기 세포의 유인제 및 간엽계 줄기 세포의 유인 방법은, 예를 들면, 다양한 조직의 각 간엽계 줄기 세포에 있어서, 유주를 거쳐 집적되는(유인되는) 성능의 차이를 평가하기 위하여 바람직하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 간엽계 줄기 세포의 유인제 및 간엽계 줄기 세포의 유인 방법은, 예를 들면, 체내의 특정한 조직에 유인제를 주입 또는 도포하는 것 등에 의해 체내의 조직에 적용함으로써 그 조직으로 간엽계 줄기 세포를 특정한 조직으로 분화시키기 위하여, 혈류에 의해 체내를 순환하고 있는 혈액 내의 간엽계 줄기 세포를 그 특정 조직에 유인하여 집적시키는 방법 등에서 바람직하게 사용될 수 있다.
P: 상부 웰
Q: 하부 웰
M: 막질
R: 필터 와이퍼
Q: 하부 웰
M: 막질
R: 필터 와이퍼
Claims (2)
- 카말라 추출물 및 윈터 베고니아 추출물로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종을 포함하며, 혈액 내의 골수 간엽계 줄기 세포를 창상부에 유인하는 것을 특징으로 하는, 창상 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
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