KR101765752B1 - 벤질 아랄킬 에터 화합물, 그의 제조방법, 중간체 화합물, 상기 화합물의 용도, 치료 및/또는 예방 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약 - Google Patents

벤질 아랄킬 에터 화합물, 그의 제조방법, 중간체 화합물, 상기 화합물의 용도, 치료 및/또는 예방 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약 Download PDF

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Abstract

"아랄킬 벤질 에터 화합물, 그의 제조방법, 중간체 화합물, 상기 화합물의 용도, 치료 및/또는 예방 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약"
본 발명은 화학식 (I)의 아랄킬 벤질 에터인 신규한 항진균 화합물을 기술한다:
　
Figure 112015075741453-pct00027


상기 식에서
Ar은 이미다졸일(imidazolyl)이고;
R1 , R2 , R4 및 R5 은 독립적으로 수소이고;
R3 는 할로겐이고;
R6 는 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 또는 트리클로로메틸(trichloromethyl)이고;
n 은 0 내지 2의 정수이고;
m 은 1임.
본 발명은 또한 그의 염, 용매화물, 에스터, 거울상이성질체 및/또는 약학적으로 허용가능한 부분입체 이성질체, 또는 그들의 혼합물에 관한 것이고, 상기 화합물을 제조하는 방법, 중간체 화합물, 상기 화합물 및/또는 유도체를 포함하는 약학적 조성물에 더하여
곰팡이, 박테리아 및/또는 원생동물과 같은 미생물에 의해 유발되는 상태 및/또는 질병의 치료 및/또는 예방,
상기 미생물의 증식 및/또는 생존의 억제,
개체에서 미생물의 콜로니화를 치료 및/또는 예방 및
약의 제조를 위한 상기 화합물 및/또는 유도체의 용도 및 방법에 관한 것이다.

Description

벤질 아랄킬 에터 화합물, 그의 제조방법, 중간체 화합물, 상기 화합물의 용도, 치료 및/또는 예방 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약{BENZYL ARALKYL ETHER COMPOUNDS, METHOD FOR PREPARING SAME, INTERMEDIATE COMPOUNDS, USE OF SAID COMPOUNDS, METHOD FOR TREATMENT AND/OR PREVENTION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND MEDICAMENT CONTAINING SAME}
본 발명은 화학식 (I)에서 기재된 아랄킬 벤질 에터, 그들의 거울상 이성질체, 그들의 부분입체이성질체, 그들의 프로-드럭, 에스터, 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 그들의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및/또는 상기 화합물 및/또는 유도체를 어떤 비율로 가지는 그들의 혼합물인 화합물에 관한 것이고, 상기 화합물, 중간체 화합물, 상기 화합물 및/또는 유도체를 포함하는 약학적 조성물, 상기 화합물 및/또는 유도체를 포함하는 약을 제조하는 방법, 더욱이 곰팡이, 박테리아 및/또는 원생동물과 같은 미생물에 의해 유발되는 상태 및/또는 질병의 치료 및/또는 예방에 있어서 상기 화합물 및/또는 유도체의 용도, 상기 미생물의 증식 및/또는 생존의 억제에 있어서 상기 화합물 및/또는 유도체의 용도, 개체에서 미생물의 콜로니화를 치료 및/또는 예방하기 위한 상기 화합물 및/또는 유도체의 용도 및 약을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (I), 더 구체적으로는 화합물 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸) 벤질] 옥시} 에틸]-1H-이미다졸(1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(trifluoromethyl) benzyl] oxy} ethyl]-1H-imidazole) 및 1-[2-(2,4-디클로로페닐)]-2-({4-[(2-페닐)-2H-테트라졸] 벤질} 옥시) 에틸]-1H-이미다졸(1-[2-(2,4-dichlorophenyl)]-2-({4-[(2-phenyl)-2H-tetrazole] benzyl} oxy) ethyl]-1H- imidazole)로 언급되는 아랄킬 벤질 에터 화합물을 이용하여 박테리아 및 원생동물과 같은 미생물 및/또는 곰팡이에 의해 포유동물에서 유발되는 상태의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 (I)에서 기재된 아랄킬 벤질 에터 화합물 및 어떤 비율의 그들의 혼합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 염 및 그들을 포함하는 약학적 조성물을 동반한다. 더 구체적으로, 본 발명은 진균의 증식을 억제하는 및/또는 살진균 항진균제로서 화합물 (I)에서 기재된 아랄킬 벤질 에터 화합물, 더 구체적으로 화합물 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸) 벤질] 옥시} 에틸]-1H-이미다졸(1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(trifluoromethyl) benzyl] oxy} ethyl]-1H-imidazole) 및 1-[2-(2,4-디클로로페닐)]-2-({4-[(2-페닐)-2H-테트라졸] 벤질} 옥시) 에틸]-1H-이미다졸(1-[2-(2,4-dichlorophenyl)]-2-({4-[(2-phenyl)-2H-tetrazole] benzyl} oxy) ethyl]-1H- imidazole)의 용도에 관한 것이다.
아졸 화합물(azole compounds)은 곰팡이와 연관된 상태 및/또는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 임상 의학에서 사용되는 주요한 제제이다.
상기 아졸 제제의 항진균 작용은 공통적으로 (a) 사이토크롬 p450 패밀리(cytochrome p450 family)에 속하고 ERG11 유전자에 의해 암호화되는 효소 라노스테롤 14-알파-디메틸라제(14-alpha-demethylase), 및 (b) 델타22 불포화효소 (delta22 desaturase) (ERG5 유전자에 의해 암호화되는)과 같은, 동일한 생합성 과정에서 관여되는 단백질의 억제에 의해 에르고스테롤 (에르고스타 -5,7,22-트리엔-3β-올, ergosta -5,7,22- trien -3β- ol)을 억제함에 따라 공통적으로 일어난다. 에르고스테롤 (Ergosterol)은 비타민 D의 스테롤 전구체이고 곰팡이 세포막의 구성 성분이며, 원생동물 및 박테리아와 같은 다른 미생물에서 역시 발견될 수 있다.
1972년 12월 5일에 공개된, U.S. 3,705,172 (바이엘) 문서는, 아래에서 구조적으로 표현되고, 피부사상균, 이스트 및 이형성 사상균의 국부치료를 위한 의료행위에서 사용되는 클로트리마졸(clotrimazole) 중에서 N-트리틸-이미다졸(N-Trityl-imidazol) 화합물을 언급한다.
　
Figure 112012023001238-pct00001
클로트리마졸(Clotrimazole)
1973년 2월 20일에 공개된, US 3,717,655 (얀센) 문서는, 아민의 유도체 또는 아리레틸-이미다졸-에터(ariletil-imidazole ethers)에 관한것이고, 이것은 다음에 제시된 미코나졸(miconazole), 에코나졸(econazole) 및 이소코나졸(isoconazol)과 같은, 현재까지 사용되는 항진균 약제를 의료행위로 도입시켰다.
Figure 112012023001238-pct00002
미코나졸(Miconazole) 에코나졸(Econazole) 이소코나졸(Isoconazole)
얀센의 특허문서 US 4,144,346 (1979년3월13일) 및 US 4,267,179 (1981년 5월 12일)는 각각 현재 치료법에서 사용되는 케토코나졸(Ketoconazole) 및 이트라코나졸(Itraconazole) 약제 중에서 (디옥소란)이미다졸 ((dioxolan)imidazoles)로부터 얻어진 항진균 화합물을 언급하고, 화학적 구조는 아래와 같다:
Figure 112012023001238-pct00003
케토코나졸(Ketoconazole)
Figure 112012023001238-pct00004
이트라코나졸(Itraconazole)
(아릴 에틸일)이미다졸((aryl ethyil)imidazole) 유래의 새로운 에터 유도체에 관하여, 13/12/1977에 공개된 문서 US 4,062,966 (화이자)는 항진균 약제 티오코나졸(Tioconazole)을 언급한다.
Figure 112012023001238-pct00005
티오코나졸(Tioconazole)
비스-트리아졸(Bis-triazole) 및 트리아졸(triazole) 항진균 화합물이 1983년 9월 13일에 공개된 특허문서 US 4,400,219 (화이자) 및 1994년 1월 11일에 공개된 특허문서 US 5,278,175 (화이자)에서 언급되고, 항진균 제제, 플로코나졸(Fluconazole) 및 보리코나졸(Voriconazole),로 임상적으로 사용되며, 각각에 대하여 개시한다:
Figure 112012023001238-pct00006
플로코나졸(Fluconazole)
Figure 112012023001238-pct00007
보리코나졸(Voriconazole)
흥미롭게도, 곰팡이 균주의 항진균 제제로의 연장되고 반복되는 노출은, 그들의 효율성을 감소시키는 제제의 작용에 의한 균주의 내성이라는 결과를 가져올 수 있다. 그것은 미생물의 특별한 유전자가 변종된 균주로 정의된다.
그러한 저항성은 다음과 같은 다른 메커니즘으로부터 초래될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다: (a) 상기 ERG11 유전자의 분자 수준에서의 변형, (b) CDR (융합 의존성 내성, confluence dependent resistance) 및 MDR (다제내성 , multiple drug resistance)과 같은 특별한 약제 분비 펌프의 과발현, (c) 스테롤 생합성의 변형, 및 (d) 타겟 효소의 세포내 농도의 감소.
내성의 문제는 곰팡이에 의해 유발되는 질병에 있어서 최근의 유행병적 상황에 있어서 조금 더 밀접하게 관련있게 된다. 최근 수십년동안 인간에게 곰팡이 감염의 발생정도가 전세계적으로 유의미하게 증가하고 있는 것으로 관찰되었다. 이러한 증가의 대부분이 면역력이 손상된 환자의 연장된 생존 및 항균성 제제의 일시적 및/또는 만성적 사용의 결과로 보인다.
따라서, 이러한 감염에 민감한 대부분의 환자들은 손상된 면역 기능을 가지는데, 이는 직접적으로 또는 간접적으로 세포독성 약제의 사용 또는 HIV 감염에 의하여 초래되는 면역억제 때문이거나, 암, 급성 백혈병과 같이 심신을 쇠약하게 만드는 질병, 침습 수술법 또는 항균제에 대한 연장된 노출 때문이다.
구체적으로, HIV의 감염의 광범위한 확산은 건강한 개체에게 해가 없는 곰팡이에 의해 초래되는 기회 감염의 증가에 기여하지만, HIV-감염 환자의 약화된 면역 방어 때문에 병원성이 된다.
그러므로, 이러한 미생물에 의해 초래되는 감염의 최근 유행병적 상황과 현재의 항진균 약제에 대한 병원성 균주의 내성이 발생하였음을 고려하면, 신규한 화합물의 발달에 관심이 있는 것이 명백하게 된다. 곰팡이 비-내성 및/또는 알려진 약제에 내성을 가지는 균주 및/또는 종을 고려하여, 광범위한 스펙트럼의 항진균 활성을 가지는 화합물의 발달이 요구된다.
US 3,705,172 US 3,717,655 US 4,144,346 US 4,267,179 US 4,062,966 US 4,400,219 US 5,278,175
본 발명은 화학식 (I)에서 보이는 곰팡이, 박테리아 및/또는 원생동물과 같은 미생물과 연관된 질병 및/또는 상태를 치료하는데 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다:
Figure 112012023001238-pct00008
　
상기 식에서,
Ar은 아릴(aryl), 이미다졸일(imidazolyl), 1,2,4-트리아졸일(1,2,4-triazolyl) 및 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl)을 나타내고;
R 1 , R 2 , R 4 및 R 5 은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬이고;
R 3 는 할로겐. C1 -6 알킬 또는 O- R'의 치환기를 나타내고 여기에 있어서 R'은 수소 또는 저급 알킬을 나타내며;
R 6 는 아릴 또는 치환된 아릴, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 트리클로로메틸(trichloromethyl) 또는 O- R'이고 여기에 있어서 R'은 수소 또는 저급 알킬이고; 아릴의 상기 치환기는 할로겐 또는 테트라졸일 라디칼(tetrazolyl radical)이며,
n 및 m 은 독립적으로 0 내지 5 사이의 정수이고;
Ar이 이미다졸일(imidazolyl), R 3 는 염소, R 6 는 p - 페닐( p -phenyl)이며 R 1 , R 2 , R 4 및 R 5 는 수소일 때, n 은 반드시 2와는 다른 값이어야 하고; 및
n 및 m 이 0 및 1과 다른 값일 때, R 3 또는 R 6 은 반드시 동일하지는 않은 치환기로 대신할 수 있다는 조건을 가진다.
본 발명은 또한 화학식 (I)에 더하여 그의 거울상이성질체 및/또는 약학적으로 허용되는 부분입체이성질체 염 및 어떤 비율에 있어서 그들의 혼합물에 의해 언급되는 화합물의 염, 용매화물, 프로드럭 및 약학적으로 허용되는 에스터를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 (I)에 의해 언급되는 아랄킬 벤질 에터 화합물, 뿐만 아니라 생합성 방법에서 사용되는 그들의 중간체 화합물의 제조 방법을 제공하는 데 있다.
아울러 본 발명의 목적은 또한, 치료 및/또는 예방용의, 본 발명의 아랄킬 벤질 에터 또는 그들의 염, 용매화물, 프로드럭, 에스터, 거울상이성질체 및/또는 약학적으로 허용가능한 부분입체이성질체 또는 그들의 혼합물의 용도, 및/또는 진핵 생물에서 곰팡이, 박테리아 및/또는 원생동물과 같은 미생물에 의해 초래되는 상태 및/또는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조 용도를 언급하는 데 있다. 덧붙여서, 본 발명의 상기 화합물은 곰팡이, 박테리아, 및/또는 원생동물 같은 미생물, 더 구체적으로는 병원성 미생물의 증식 및/또는 생존을 억제 및/또는 지연시키기 위하여 이용되고, 및/또는 곰팡이, 박테리아, 및/또는 원생동물 같은 미생물, 더 구체적으로는 병원성 미생물의 증식 및/또는 생존을 억제 및/또는 지연시키는 약제의 제조를 위하여 사용된다. 구체적으로, 본 발명의 목적은 진균의 증식을 억제 및/또는 살진균의 항진균제로서의 화학식 (I)에서 언급된 아랄킬 벤질 에터의 용도이다.
본 발명의 추가 목적은 본 발명의 화학식 (I)에서 언급된 아랄킬 벤질 에터 화합물 또는 그들의 염, 용매화물, 프로드럭, 에스터, 거울상이성질체 및/또는 약학적으로 허용가능한 부분입체이성질체, 또는 그들의 혼합물 중 하나 이상을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 치료법의 필요에 따라, 포유동물에 있어서 곰팡이, 박테리아 및/또는 원생동물과 같은 미생물과 연관된 상태 및/또는 질병의 치료 및/또는 예방용 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 유효성분으로서 화학식 (I)에서 언급된 아랄킬 벤질 에터 화합물 또는 그들의 염, 용매화물, 프로드럭, 에스터, 거울상이성질체 및/또는 약학적으로 허용가능한 부분입체이성질체, 또는 그들의 혼합물을 유효량으로 포함하고 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물 및 약을 제공하는 데 있다.
도 1: 탄소 13의 NMR 분광학에 의해 실시예 1 및 2에서 언급한 과정에 따라서 얻어진 화합물 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸) 벤질] 옥시} 에틸]-1H-이미다졸 (BL-123) (1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(trifluoromethyl) benzyl] oxy} ethyl]-1H-imidazole (BL-123))의 특성.
도 2: 1H의 NMR 분광학에 의해 실시예 1 및 2에서 언급한 과정에 따라서 얻어진 화합물 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸) 벤질] 옥시} 에틸]-1H-이미다졸 (BL-123) (1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(trifluoromethyl) benzyl] oxy} ethyl]-1H-imidazole (BL-123))의 특성.
도 3: 1H의 NMR 분광학에 의해 실시예 3에서 언급한 과정에 따라서 얻어진 화합물 1-[2-(2,4-디클로로페닐)]-2-({4-[(2-페닐)-2 H-테트라졸] 벤질} 옥시) 에틸]-1H-이미다졸 (BL-137) (1-[2-(2,4-dichlorophenyl)]-2-({4-[(2-phenyl)-2 H-tetrazole] benzyl} oxy ) ethyl]-1H-imidazole (BL-137))의 특성.
도 4: 탄소 13의 NMR 분광학에 의해 실시예 3에서 언급한 과정에 따라서 얻어진 화합물 1-[2-(2,4-디클로로페닐)]-2-({4-[(2-페닐)-2 H-테트라졸] 벤질} 옥시) 에틸]-1H-이미다졸 (BL-137) (1-[2-(2,4-dichlorophenyl)]-2-({4-[(2-phenyl)-2 H-tetrazole] benzyl} oxy ) ethyl]-1H-imidazole (BL-137))의 특성.
화학식 (I): 본 발명에서 포함된 염기성 화합물을 언급하는 구조식, 여기에 있어서 Ar은 아릴(aryl), 이미다졸일(imidazolyl), 1,2,4-트리아졸일(1,2,4-triazolyl), 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl)을 나타내고; R 1 , R 2 , R 4 및 R 5 은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬을 나타내고; R 3 는 할로겐. C1 -6 알킬 또는 O- R'의 치환기를 나타내며 여기에 있어서 R'은 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; n 및 m 은 독립적으로 0 내지 5 사이의 정수를 나타내며; R 6 는 아릴 또는 치환된 아릴, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 트리클로로메틸(trichloromethyl) 또는 O- R'이고 여기에 있어서 R'은 수소 또는 저급 알킬이고; 아릴의 상기 치환기는 할로겐 또는 라티칼 테트라졸일 (radical tetrazolyl)이며; Ar이 이미다졸일(imidazolyl)일 때, R 3 는 염소, R 6 는 p - 페닐( p -phenyl)이며 R 1 , R 2 , R 4 및 R 5 는 수소이고, n 은 반드시 2와는 다른 값이어야 하고 n 및 m 이 0 및 1과 다른 값일 때, R 3 또는 R 6 은 반드시 동일하지는 않은 치환기로 대신할 수 있다는 조건을 가진다.
화학식 ( Ia ), ( Ib ) 및 ( Ic ): 본 발명의 구체적으로 바람직한 화합물을 언급하는 염기성 구조식, 여기에 있어서 R 3 는 할로겐이고 R 6 는 벤질 고리의 어딘가에서 페닐 라디칼(phenyl radical), 할로겐-페닐(halogen-phenyl), (테트라졸일)페닐((tetrazolyl)phenyl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 트리클로로메틸(trichloromethyl)이다;
과정 1: 본 발명의 화합물의 합성 과정의 일반적인 도식, 여기에 있어서 화학식 (II) 및 (III)의 Ar, R1-R6, n 및 m은 위에서 언급하였고, X 는 Cl, Br, I, 메테인설포네이트(methanesulfonate) 및 톨루엔설포네이트(toluenesulfonates)로 구성된 군에서 선택되는 성분을 의미한다.
과정 2: 화합물 BL-123의 제조를 위한 본 발명의 합성 방법에 대한 구체적인 도식.
과정 3: 화합물 BL-137의 제조를 위한 본 발명의 합성 방법에 대한 구체적인 도식.
표 1: Ar, R1, R2, R4, R5, (R3) n , R6 및 m 포지션에서 예시된 치환기에 따라 본 발명의 화합물의 제조에 있어서 이용되는 화학식 II 및 III에 의하여 언급되는 중간자의 예시이고 용어 "프롯(prot)"은 본 발명에서 보호기를 나타내며 "X"는 Cl, Br, I, MS (메테인설포네이트) 및 TS (톨루엔설포네이트)로 구성된 군에서 선택되는 성분을 나타낸다.
표 2: 본 발명의 항진균 제제에 대한 민감성 시험에서 이용하는 사상균 균주의 식별.
표 3: 4일째 및 7일째 수행된 결과의 리딩과 함께 다른 날짜에서 수행된 표 2에서 언급한, 사상균 균주의 4번의 민감성 실험에서 얻어지는 최소 저해 농도(minimum inhibitory concentration, MIC)의 평균.
표 4: 본 발명의 항진균 제제에 대하여 사상균 곰팡이의 감수성을 시험하기 위해 사용된 제제에 대한 MIC50 (균주의 50%를 저해하는데 필요한 최소 저해 농도), MIC 90 (균주의 90%를 저해하는데 필요한 최소 저해 농도) 및 VMICs (최소 저해 농도의 변이)의 평균값.
표 5: 본 발명의 항진균 제제에 대한 감수성을 시험하는데 이용되는 박테리아 및 이스트 균주의 아이덴티피케이션.
표 6: 표 5에서 개시된 이스트 및 박테리아 균주에 대하여 시험된 항진균 제제의 최소 저해 농도.
표 7: 본 발명에서 개시된 화합물 BL-123을 포함하는 크림으로서 제형의 예시.
표 8: 본 발명에서 개시된 화합물 BL-123을 포함하는 파우더 제형의 예시.
표 9: 본 발명에서 개시된 화합물 BL-123을 포함하는 로션으로서 제형의 예시.
본 발명은 화학식 (I)에서 보이는, 곰팡이, 박테리아 및/또는 원생동물과 같은 미생물과 연관된 질병 및/또는 상태를 치료하는데 유용한 신규한 화합물인 아랄킬 벤질 에터(aralkyl benzyl ether), 그것의 염, 용매화물, 프로-드럭(pro-drugs), 약학적으로 허용가능한 에스터를 제공하는데 목적이 있다:
　
Figure 112012023001238-pct00009
상기 식에서,
Ar은 아릴(aryl), 이미다졸일(imidazolyl), 1,2,4-트리아졸일(1,2,4-triazolyl), 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl)을 나타내고;
R 1 , R 2 , R 4 및 R 5 은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬을 나타내고;
R 3 는 할로겐. C1 -6 알킬 또는 O- R'의 치환기를 나타내고 여기에 있어서 R'은 수소 또는 저급 알킬을 나타내며;
R 6 는 아릴 또는 치환된 아릴, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 트리클로로메틸(trichloromethyl) 또는 O- R'이고 여기에 있어서 R'은 수소 또는 저급 알킬이고; 아릴의 상기 치환기는 할로겐 또는 테트라졸일 라디칼(tetrazolyl radical)이며;
n 및 m 은 독립적으로 0 내지 5 사이의 정수이고;
Ar이 이미다졸일(imidazolyl), R 3 는 염소, R 6 는 p - 페닐( p -phenyl)이며 R 1 , R 2 , R 4 및 R 5 가 수소일 때, n 은 반드시 2와는 다른 값이어야 하고; 및
n 및 m 이 0 및 1과 다른 값일 때, R 3 또는 R 6 은 반드시 동일한 것은 아닌 치환기로 나타낼 수 있고;
R 1 , R 2 , R 4 및 R 5 가 동시에 수소이고 R 6 가 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 또는 트리클로로메틸(trichloromethyl)일 때, 1,2,4-트리아졸일 라디칼 (1,2,4-triazolyl radical)은 반드시 별개의 포지션 2에 대해 주구조(main structure)에 연결되어 있어야 한다는 조건을 가진다.
Figure 112012023001238-pct00010
　
포지션 2에서의 결합
화학식 (I)의 상기 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심(asymmetric center)을 가지고 따라서, 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체 염이 존재할 수 있다. 구체적으로, 키랄 중심(chiral center)은 화학식 (I)의 설명에서 별표로 보인다. 그러므로 본 발명은 또한 개별적으로 분리된 방법 및/또는 어떤 비율로 거울상 초과량을 가지는 라세믹 혼합물 또는 비-라세믹 혼합물에 있어서 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체를 포함한다.
화학식 (I) 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산을 첨가함에 의하여 형성된다. 염의 예시는 나이트레이트(nitrate), 클로라이드(chloride), 브롬하이드레이트(bromhydrate), 설페이트(sulfate), 비설페이트(bisulfate), 포스페이트(phosphate), 하이드로겐 포스페이트(hydrogen phosphate), 아세테이트(acetate), 벤조에이트(benzoate), 숙시네이트(succinate), 푸마레이트(fumarate), 말레이트(maleate), 락테이트(lactate), 시트레이트(citrate), 타르트레이트(tartrate), 글루코네이트(gluconate), 메테인설포네이트(metasulfonate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate) 및 p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate) 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 (I) 화합물의 설명을 고려함에 있어서, Ar로 언급되는 용어 "아릴(aryl)"은 페닐 그룹 또는 1내지5의 할로겐, 1내지5의 (C1 -6 알킬) 및/또는 1내지5의 (C1 -6 알콕시)로 치환된 페닐 그룹을 나타낸다.
용어 "알킬(alkyl)"은 주 알킬 사슬을 의미하거나 또는, 가능하다면, 그것이 나타내는 그룹의 가지친 알킬 사슬을 의미한다. 본 발명에서 "알킬" 그룹의 예시는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), i-프로필(i-propyl), n-부틸(n-butyl), s-부틸(s-butyl), t-부틸(t-butyl), n-펜틸(n-pentyl), s-펜틸(s-pentyl), t-펜틸(t-pentyl), i-펜틸(i-pentyl), n-헥실(n-hexyl), s-헥실(s-hexyl) 또는 t-헥실(t-hexyl)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 용어 "저급 알킬"은 상기 정의한 알킬 그룹을 의미하는 것으로, 1 내지 6 탄소를 포함한다.
용어 "할로겐(halogen)" 은 플로린(fluorine), 클로린(chlorine), 브로민(bromine) 또는 아이오딘(iodine) 원자를 나타낸다.
R 3 또는 R 6 이 "O-R'" 또는 "아릴" 또는 "트리플루오로메틸(trifluoromethyl)" 또는 "트리클로로메틸(trichloromethyl)" 그룹을 나타낼 때, 그러한 치환체는 하나 또는 그 이상의 포지션에서 페닐 그룹의 어떤 이용가능한 포지션으로 결합될 수 있다.
본 발명의 화합물의 구체적인 그룹은 R 1 , R 2 , R 4 및 R 5 가 수소이고, R 3 는 할로겐이고, n 은 0내지2 사이의 정수인 화학식 (I)에서 언급한 화합물로부터 선택되는데, 여기에 있어서, n은 0과 같을 때, R3에 결합된 아로마틱 고리는 치환되지 않았고, m 은 1이고, R 6 는 벤질 고리의 어떤 포지션에서 페닐, 할로겐-페닐, (테트라졸일)페닐((tetrazolyl)phenyl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 또는 트리클로로메틸 라디칼(richloromethyl radical)이고, Ar 은 이미다졸일 그룹 또는 1,2,4-트리아졸일(1,2,4-triazolyl)이며, n 및 m 이 0 및 1과 다를 때, R 3 또는 R 6 는 반드시 동일하지는 않은 치환체로 나타낼 수 있고 및/또는 R 6 가 트리플루오로메틸 또는 트리클로로메틸일 때, 상기 1,2,4-트리아졸일 라디칼은 2와 다른 포지션에 의해서 주구조로 결합되어야만 한다. 본 발명의 화합물의 이런 구체적인 그룹은 다음에 보이듯이, 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)에 의해 나타나며, 여기에 있어서 치환체 R 3 및 R 6 는 여기에서 정의한 것과 같다:
더 구체적으로는, 본 발명의 바람직한 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택되는 화합물, 또는 그들의 염, 용매화물, 프로-드럭, 에스터, 거울상이성질체 및/또는 약학적으로 허용가능한 부분입체이성질체이다:
Figure 112012023001238-pct00011
　
Figure 112012023001238-pct00012
Figure 112012023001238-pct00013
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-{[3-(트리플루오로메틸) 벤질] 옥시} 에틸]-1H-이미다졸(1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[3-(trifluoromethyl) benzyl] oxy} ethyl]-1H-imidazole)
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-{[3-(트리클로로메틸)벤질] 옥시} 에틸]-1H- 이미다졸(1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[3-(trichloromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-1H- imidazole)
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질] 옥시} 에틸]-1H-이미다졸(1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(trifluoromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-1H-imidazole)
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-{[4-(트리클로로메틸)벤질] 옥시} 에틸]-1H-이미다졸(1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(trichloromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-1H-imidazole)
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-{[3-(트리플루오로메틸)벤질] 옥시} 에틸]-4 H-1,2,4-트리아졸(1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[3-(trifluoromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-4 H-1,2,4-triazole)
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-{[3-(트리클로로메틸)벤질] 옥시} 에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[3-(trichloromethyl)벤질] 옥시} 에틸]-4H-1,2,4-triazole)
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질] 옥시} 에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(trifluoromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-4H-1,2,4-triazole)
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-{[4-(트리클로로메틸)벤질] 옥시} 에틸]-4 H-1,2,4-트리아졸(1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(trichloromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-4 H-1,2,4-triazole)
1-[2-(2,4-디클로로페닐)]-2-({4-[(2-페닐)-2H-테트라졸]벤질}옥시)에틸]-1H-이미다졸(1-[2-(2,4-dichlorophenyl)]-2-({4-[(2-phenyl)-2H-tetrazole]benzyl}oxy)ethyl]-1H-imidazole)
1-{2-[(4'-클로로비펜일-4-일)메톡시]-2-(2,4-디클로로페닐)에틸}-1H-이미다졸(1-{2-[(4'-clorobifenil-4-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}-1H-imidazole)
1-[2-(비페닐-4-일메톡시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-1H-이미다졸(1-[2-(biphenyl-4-ilmetoxi)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-1H-imidazole)
1-[2-(2,4-디클로로페닐)]-2-({4-[(2-페닐)-2H-테트라졸]벤질}옥시)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸(1-[2-(2,4-dichlorophenyl)]-2-({4-[(2-phenyl)-2H-tetrazole]benzyl}oxy)ethyl]-1H-1,2,4-triazole)
1-{2-[(4'-클로로비펜일-l-4-일)메톡시]-2-(2,4-디클로로페닐)에틸}-1H-1,2,4-트리아졸(1-{2-[(4'-clorobifenil-4-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}-1H-1,2,4-triazole)
1-[2-(비페닐-4-일메톡시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸(1-[2-(biphenyl-4-ilmetoxi)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-1H-1,2,4-triazole)
1-[2-(2,4-디클로로페닐)]-2-({4-[(2-페닐)-2H-테트라졸] 벤질}옥시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(1-[2-(2,4-dichlorophenyl)]-2-({4-[(2-phenyl)-2H-tetrazole] benzyl}oxy)ethyl]-4H-1,2,4-triazole)
1-{2-[(4'-클로로비펜일-4-일)메톡시]-2-(2,4-디클로로페닐)에틸}-4H-1,2,4-트리아졸(1-{2-[(4'-clorobifenil-4-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}-4H-1,2,4-triazole)
1-[2-(비페닐-4-일메톡시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(1-[2-(biphenyl-4-ilmetoxi)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazole)
1-[2-(4-클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에틸]-1H-이미다졸(1-[2-(4-chlorophenyl)-2-{[4-(trifluoromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-1H-imidazole)
1-[2-(4-클로로페닐)-2-{[4-(트리클로로메틸)벤질]옥시}에틸]-1H-이미다졸(1-[2-(4-chlorophenyl)-2-{[4-(trichloromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-1H-imidazole)
1-[2-(4-클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(1-[2-(4-chlorophenyl)-2-{[4-(trifluoromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-4H-1,2,4-triazole)
1-[2-(4-클로로페닐)-2-{[4-(트리클로로메틸)벤질]옥시}에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(1-[2-(4-chlorophenyl)-2-{[4-(trichloromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-4H-1,2,4-triazole)
1-[2-(2-클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에틸]-1H-이미다졸(1-[2-(2-chlorophenyl)-2-{[4-(trifluoromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-1H-imidazole)
1-[2-(2-클로로페닐)-2-{[4-(트리클로로메틸)벤질]옥시}에틸]-1H-이미다졸(1-[2-(2-chlorophenyl)-2-{[4-(trichloromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-1H-imidazole)
1-[2-(2-클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(1-[2-(2-chlorophenyl)-2-{[4-(trifluoromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-4H-1,2,4-triazole)
1-[2-(2-클로로페닐)-2-{[4-(트리클로로메틸)벤질]옥시}에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(1-[2-(2-chlorophenyl)-2-{[4-(trichloromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-4H-1,2,4-triazole)
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에틸]-1H-이미다졸(1-[2-(4-fluorophenyl)-2-{[2-(trifluoromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-1H-imidazole)
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-{[2-(트리클로로메틸)벤질]옥시}에틸]-1H-이미다졸(1-[2-(4-fluorophenyl)-2-{[2-(trichloromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-1H-imidazole)
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(1-[2-(4-fluorophenyl)-2-{[2-(trifluoromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-4H-1,2,4-triazole)
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-{[2-(트리클로로메틸)벤질]옥시}에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(1-[2-(4-fluorophenyl)-2-{[2-(trichloromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-4H-1,2,4-triazole)
1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에틸]-1H-이미다졸(1-[2-(2,4-difluorophenyl)-2-{[2-(trifluoromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-1H-imidazole)
1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-{[2-(트리클로로메틸)벤질]옥시}에틸]-1H-이미다졸(1-[2-(2,4-difluorophenyl)-2-{[2-(trichloromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-1H-imidazole)
1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-{[2-(트리클로로메틸)벤질]옥시}에틸]-4 H-1,2,4-트리아졸(1-[2-(2,4-difluorophenyl)-2-{[2-(trifluoromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-4 H-1,2,4-triazole)
1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(1-[2-(2,4-difluorophenyl)-2-{[2-(trichloromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-4H-1,2,4-triazole).
바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 화학식 (I)의 아랄킬 벤질 에터 화합물은 제조되는 화합물에 대응하는 알콜의 O-알킬화 반응을 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 O-알킬화 반응에 따르는 알킬 그룹의 첨가에 있어서 사용되는 중간체는, 예를 들면, 제조된 화합물에 대응하는 R6에서 나중에 언급되는 그룹으로 치환된 벤질 할라이드(benzyl halide), 벤질 메실레이트(benzyl mesylate) 또는 벤질 토실레이트(benzyl tosylate)로부터 얻어진다.
반응은 반응 배지의 총 부피에 대하여 40% 내지 80% (w/v)로 달라지는 농도 범위를 가지는 용매 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran, THF) 및 소듐 하이드라이드(sodium hydride)를 포함하는 반응 배지에서 일어날 수 있다.
다른 관점에서, 본 발명은 반응 배지의 총 부피에 대하여, 0.001 내지 0.1 g/mL 범위의 농도를 가지는 염기성 유기염 및 20% 내지 70% (w/v) 범위의 농도를 가지는 강염기의 극성 용매 용액을 포함하는 반응 배지에서 진행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 극성 유기 용매는 아세톤(acetone) 또는 메틸 에틸 케톤(methyl ethyl ketone) 또는 그들의 혼합물일 수 있고; 상기 강염기 용액은 구체적으로는 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide) 및 포타슘 하이드록사이드(potassium hydroxide)로 구성된 군에서 선택되는 알칼리 금속 및 알칼리토금속 성분을 포함하는 염기일 수 있고; 상기 염기성 유기 염은 트리에틸알루미늄 암모늄 벤질 클로라이드(Triethylaluminium ammonium benzyl chloride)이다.
상기 반응의 중간체는 선택적으로 반응 종의 보호기를 가질 수 있고, 예를 들면, 그것을 포함하는 중간체에서 테트라졸 고리의 반응성 니트로겐(reactive nitrogen)에 결합할 수 있다.
보호기의 예시는 트리틸 그룹(Trityl group), N,N-디메틸설폰아마이드(N,N-dimethylsulfonamide), p-메톡시페닐설폰아마이드 (p-metoxiphenylsulfonamide), 벤젠설폰아마이드(Benzenesulphonamide), 2,2,2-트리클로로에틸카바메이트(2,2,2-trichloroethylcarbamate), t-부틸카바메이트(t-butylcarbamate), N-2-클로로에틱아민(N-2-chloroethylamine), N-트리이소프로필실릴아민(N-triisopropylsilylamine), N-2-나이트로벤질아민(N-2-nitrobenzylamine) 및/또는 N-2-테트라하이드로피라닐아민(N-2-tetrahydropyranylamine)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 제조 방법은 일반적으로 과정 1에 따라 표현될 수 있다:
Figure 112012023001238-pct00014
상기 식에서,
화학식 (II) 및 (III)의 Ar, R1-R6, n 및 m는 화학식 (I)의 자세한 설명에서 정의하고, 여기에 있어서 X 는 Cl, Br, I , MS (메테인설포네이트, methanesulfonates) 및 TS (톨루엔설포네이트, toluenesulfonates)으로 구성된 군에서 선택되는 성분을 의미한다.
(과정 1)
바람직하게는, 본 발명에 따르는 유도체 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸) 벤질]옥시}에틸]-1H-이미다졸 ((BL-123)(1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(trifluoromethyl)benzyl]oxy}ethyl]-1H-imidazole)는 아래 반응(과정 2)에 따라서 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일) 에탄올 및 1-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1-(chloromethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene)으로부터 제조될 수 있다.
Figure 112015075741453-pct00032
(과정 2)
다음 뒤따르는 실시예는 상기 과정 1 및 2에 따라서 화합물 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에틸]-1H-이미다졸( BL-123)의 제조를 위한 방법을 제한 없이 제시한다.
1-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H- 이미다졸 -1-일)에탄올(1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazole-1-yl)ethanol) 10.30g을 아세톤 26 mL에 현탁시키고 난 후, 물에서 소듐 하이드록사이드 50% 용액 31 mL을 첨가시키고 나서, 아세톤을 26 mL 초과하여 첨가하였다. 전체 반응 혼합물은 강하게 교반함을 유지하면서 진행하였다. 그 후에 30분동안 환류시키는 조건 하에서 유지시키면서, 상기 반응 혼합물에 트리에틸 암모늄 벤질 클로라이드(triethyl ammonium benzyl chloride) 0.45 g을 첨가하였다. 여전히 환류시키는 조건 하에서 1-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 화합물 8.2 g (13 mL 아세톤에서 희석된)을 첨가하였고, 6시간동안 교반 및 환류를 유지시켰다. 마지막에, 상기 불균질 혼합물은 여과되었고 층으로 분리되었다. 유기층은 45 ℃에서 건조되도록 회전증발(rotoevaporated)하였다. 상기 얻어진 잔기는 차가운 에틸 에터 100 mL에 용해되었다. 그리고 나서 0 ℃에서 2 mL 니트릭 산 (nitric acid (65%))에 첨가하여 1시간동안 환류시켜 유지하였다. 마지막으로 상기 물품은 여과되었고 차가운 에탄올로 세척되었으며, 65℃에서 12시간동안 건조되었다. 상기 물품은 흰색 고체 (화합물 BL123)로 얻어졌고, 다음의 특성을 가졌다 : NMR 1H(300 MHz - DMSO ): 9.05 (1H, s), 7.72-7.74 (1H, m), 7.65-7.66 (4H, m), 7.53-7.54 (1H, m), 7.38-7.45 (3H, m), 5.51-5.20 (1H, m) 4.45-4.64 (4H, m). NMR 13C (75 MHz - DMSO ): 142.1, 136.3, 134.1, 133.6, 133.3, 129.5, 129.2, 128.5, 128.1, 127.9, 125, 2, 125.1, 123,, 119.8, 75.4, 69.7, 51.8; 원소 분석 calc. for C19H16Cl 2O4 F3N3: C=47.72%, H=3.37%, N=8.79%; 수득: C=48.06%, H=3.44%, N=8.76%. 녹는점 : 173-176 ℃.
건조된 테트라하이드로퓨란 (THF) (18ml) 중의 60% NaH (2.0g)의 현탁액에, 드라이 테트라하이드로퓨란 (THF) (52ml) 중의 화합물 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H- 이미다졸 -1- 일에탄올 (5.14g) 용액이 실온 조건에서 첨가되었다. 그리고 나서, 3시간동안 환류시켜 얻어진 혼합물을 유지하면서, 반응 혼합물 상에서, 건조 THF (10 mL)에서 화합물 1-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (3.6 mL)을 포함하는 용액으로 천천히 첨가되었다. 이러한 단계의 마지막에서 물 50 mL가 첨가되었고 상기 물품은 에틸 아세테이트로 추출되었고 마그네슘 설페이트로 건조되었으며, 최종 용액이 회전증발되었다. 상기 용매의 완전한 증발 후에 얻어진 잔기는 디에틸 에터 (20 mL)에서 용해되었고, 0 ℃로 냉각되었다. 상기 잔기의 용액에서, 65% 나이트릭 산 (1.4 mL)이 천천히 첨가되었다. 그리고 나서 상기 물품이 여과되었고 65 ℃에서 건조되었다. 상기 순수한 물품은 메탄올에서 재결정된 후에 얻어졌다. 상기 물품은 흰색상의 고체 (화합물 BL123)로 얻어졌고 다음의 특성을 가졌다: 1H NMR (300 MHz - DMSO ): 9.05 (1H, s), 7.72 to 7.74 (1H, m), 7.65 to 7.66 (4H, m), 7.53 to 7.54 (1H, m), 7.38 to 7.45 (3H, m), 5.51 to 5.20 (1H, m), 4.45 to 4.64 (4H, m).13C NMR (75 MHz - DMSO ): 13C NMR (75 MHz - DMSO ): 142.1, 136.3, 134.1, 133.6, 133.3, 129.5, 129.2, 128.5, 128.1, 127.9, 125, 2, 125.1, 123,, 119.8, 75.4, 69.7, 51.8.녹는점 : 173 to 176 ℃.
바람직하게는, 1-[2-(2,4-디클로로페닐)]-2-({4-[(2-페닐)-2H-테트라졸] 벤질} 옥시) 에틸]-1H- 이미다졸 (BL- 137) (1-[2-(2,4-dichlorophenyl)]-2-({4-[(2-phenyl)-2H-tetrazole] benzyl} oxy) ethyl]-1H- imidazole) 유도체는 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄올 [1] 및 5-(4'-(브로모메틸)비페닐-3-아)-1-트리틸-1H-테트라졸 [2] 의 아래 반응(과정 3)에 따라서 본 발명에 의하여 제조될 수 있다.
　
Figure 112012023001238-pct00016
(과정 3)
　
이어지는 실시예는 상기의 과정 1 및 3에 따라서 화합물 1-[2-(2,4-디클로로페닐)]-2-({4-[(2-페닐)-2 H-테트라졸]벤질}옥시)에틸]-1H-이미다졸 (BL-137)의 제조를 설명하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
기계적 교반 및 환류 콘덴서를 구비한 3방 플라스크 (3-way flask)는 THF (120 mL) 및 NaH 60% (24 g)로 가득 차 있다. 이러한 현탁액에 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일) 에탄올 [1] (0.233 mmol, THF 600 mL에서 60 g) 이 천천히 첨가되었고 결과로서 얻어진 용액은 30분동안 기계적 스터링 (mechanical stirring)을 위해 남겨졌다. 이러한 단계 후에, 반응 혼합물은 아이스배쓰(ice bath)에서 냉각되었고 여기에 5-(4'-(브로모에틸) 비페닐-3-아)-1-트리틸-1H-테트라졸 [2] (0.223 mmol ; THF 650 mL에서 129 g) 용액이 천천히 첨가되었다. 첨과 과정이 완전히 끝나면, 상기 아이스배쓰는 제거되고 반응은 4시간 동안 환류되었다. 이러한 단계 후에, 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고 여기에 물 560 mL를 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 600 mL 로 추출되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 5% 시트릭 산 (2 x 420 mL) 수용액으로 추출되었다. 상기 물층은 에틸 아세테이트 (2x 300 mL)와 결합되고 추출되었다. 상기 유기층은 MgSO4와 결합되어 건조되었다. 상기 용매는 회전증발되었고 오렌지 오일이 분리되었다.
단계 A에서 얻어진 조반응(crude reaction)은 50 ℃에서 아세토나이트릴 1650 mL로 용해되었다. 실온 조건이 얻어진 후에, 수용성 H2SO4 1.5N 1300 mL가 첨가되었다. 상기 혼합물은 2시간 동안 마그네틱 스터링 (magnetic stirring)하였다. 그리고 나서, NaOH의 수용액 2M이, pH가 13이 될 때까지 첨가되었다. 진공을 이용하여 상기 반응 혼합물은 아세토나이트릴을 제고하기 위하여 65/70 ℃에서 교반되었다. 시작 플라스크에서 남아있는 물질은 30/35 ℃에서 30분동안 교반하였다. 상기 형성된 침전물은 여과되었고 물/아세토나이트릴 (80/20)의 혼합물 600 mL로 세척하였다. 상기 여과물은 뜨거운 톨루엔 (4x 450 mL)에서 추출되었다. 상기 물층이 선별되었고 열을 가하면서 pH가 7.0 근처로 바뀌도록 충분한 부피의 아세트산이 첨가되었다. 55 ℃ 근처의 온도를 유지하면서, 에틸 아세테이트가 첨가되었다. 상기 혼합물에 열을 가하였고 30분동안 스터링시켰다. 상기 유기층 및 물층은 뜨거운 에틸 아세테이트 (3x 500 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 MgSO4와 결합하여 건조되었다. 상기 용매는 빽빽한 고체가 얻어질 때까지 회전증발하여 제거되었다. 상기 조반응은 2시간동안 기계적인 스터링의 존재 하에서 아이스배쓰에서 냉각되었다. 상기 침전물은 여과되었고 아세토나이트릴 120 mL로 세척되었다. 황백색으로 얻어진 상기 고체 물품, 화합물 BL137, 은 다음 특성을 가졌다 : RMN 1 H (300 MHz-CDCl 3): 3.78 (1H, dd, J = 9 and 15 Hz), 3.91 ( 1H, d, J = 15 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 3 and 15 Hz), 4.67 (1H, d, J = 15 Hz), 4.92 (1H, dd, J = 3:09 Hz), 6.78 to 6.86 (2H, m), 6.96 to 7.04 (4H, m), 7.39 to 7.67 (8H, m), 7.98 to 8 , 01 (1H, m). RMN 13 C (125MHz-CDCl 3): 52.2, 72.4, 76.8, 119.9, 124.8, 126.4, 128.0, 128.2, 128.6, 128.9; 129.6, 130.6, 130.7, 131.4, 133.1, 134.4, 135.1, 136.1, 136.9, 139.9, 140.7, 155.8.HRMS calc. for C25H20Cl2N 6O (MH +) m / z 491.1154, obtained 491.1134; 녹는점 : 93-96 ℃
그러므로, 본 발명의 상기 화합물은 대응하는 중간체 화합물을 사용하여, 과정 1내지3의 어떤 것에 기초하여 제조될 수 있고, 실시예 1내지 3의 어떤 기술에 기초하여 제조될 수 있다. 제한하기 위한 것이 아니라 오로지 예시적인 목적으로, 몇몇의 중간체 화합물을 표 1에서 제시한다:
Figure 112012023001238-pct00017
Figure 112012023001238-pct00018

여기에 있어서, 용어 "프롯(prot)"은 본 발명에서 정의된 보호기를 나타내고 "X"는 Cl, Br, I, MS (메테인설포네이트) 및 TS (톨루엔설포네이트)로 구성된 군에서 선택되는 성분을 나타낸다.
본 발명의 상기 화합물, 더욱이 그들의 염, 용매화물, 프로-드럭, 에스터, 거울상 이성질체 및/또는 약학적으로 허용가능한 부분입체이성질체는 항균 활성, 더 바람직하게는 항진균 활성을 가질 가능성이 있다.
구체적으로, 본 발명에서 언급한 상기 화합물, 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염은 살진균제 및/또는 진균의 증식을 억제하는 것과 동일하게 항진균 제제로 사용될 수 있다. 상기 살진균제는 무결성을 파괴 및/또는 그들의 죽음을 자극하는 곰팡이 세포의 작용을 파괴하는 항진균 제제이며, 반면 진균의 증식을 억제하는 살진균제는 그들을 고정시키도록 하는 곰팡이의 성장 및/또는 세포 분열을 방지하는 능력을 가지는 제제이다. 바람직하게는 살진균제는 숙주의 곰팡이 감염을 깨끗하게 하는 가능성을 가진다.
덧붙여서, 본 발명에서 언급하는 상기 화합물은 곰팡이, 박테리아 및/또는 원생동물과 같은 미생물, 더 구체적으로는 병원성 미생물의 증식 및/또는 생존의 억제 및/또는 지연에 유용하다.
곰팡이는 조류 및 원생동물과 같은 단세포 생물로부터 복잡한 식물, 동물 및 인간 자신에 이르기까지 진핵 생물의 거의 모든 그룹에 기생할 수 있다. 식물 및/동물에서 질병 및/또는 질환을 초래하는 곰팡이와 같은 미생물은 병원성이라고 불리고, 더 구체적으로는 병원성 미생물이라고 불린다. 특정 증상 및 사인과 연관된 하나 또는 그 이상의 몸의 기능을 손상시키는 생물의 비정상적인 상태는 질병, 상태 및/또는 질환에 의한 것이라고 이해되고, 이것은 생물체를 침입하는 것과 같은 외부적 요인 또는 생물체의 내부적 요인에 의해 초래될 수 있다. 바이러스, 박테리아, 곰팡이, 원생동물, 다세포성 기생충 및 프리온이라고 알려진 단백질과 같은 병원성 미생물에 의해 신체가 침입을 받아서 초래되는 병원성 상태로서 임상적으로 명백한 질환은 감염이라고 지정한다.
포유동물에 병원성을 가지는 곰팡이는 3종류의 형태학적 유형으로 분류될 수 있다 : (a) 단세포성이고 콜로니를 생성하여 무성생식으로 번식하는, 이스트 (b) 다세포성이고 격막 또는 무균성 균사를 가지고 유성, 무성 또는 의사유성적으로 번식할 수 있는, 사상균 및(iii) 온도 및 환경 조건에 의존하여 이스트 또는 실 모양의 형태로 존재할 수 있는 2형 진균. 상기의 사상균은 (i) 피부사상균 및 (ii) 풍매 (anemophilous)로 분류될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에서 언급하는 상기 화합물, 그들의 염 및 용매화물, 프로드럭, 에스터, 거울상이성질체 및/또는 약학적으로 허용가능한 부분입체이성질체는 피부사상균 및 이형성 진균으로 표현할 수 있지만 이에 제한되지 않는 1차 병원성 곰팡이의 치료 및/또는 예방에 있어서 사용될 수 있다.
치료는 진단 후 질병 또는 증상을 고치거나 경감하기 위한 약리학적, 외과 수술적 또는 물리적인 일련의 수단으로 이해된다. 반면 예방은 질병 또는 증상의 시작을 예방하거나 그것의 확산을 예방하기 위한 방법으로 사용된다.
의학적으로 관련있는 피부사상균의 주요 유형은 에피더모피톤 속(Epidermophyton sp), 트리코피톤 속 (Trycophyton sp) 및 마이크로스포럼 속(Microsporum sp)이고, 이중에서 다음의 종이 대표적일 수 있다:트리코피톤 멘타그로파이트(Trichophyton mentagrophytes ), 트리코피톤 버루코섬(Trichophyton verrucosum), 트리코피톤 루브럼(Trichophyton rubrum ), 트리코피톤 숀레이닐(Trichophyton shonleinii ), 트리코피톤 톤슈란스(Trichophyton tonsurans ), 트리코피톤 비오라세움(Trichophyton violaceum ), 트리코피톤 콘센트리컴(Trichophyton concentricum ), 마이크로스포럼 Microsporum gypseum , 마이크로스포럼 Microsporum canis , 마이크로스포럼 아우도우이닐(Microsporum audouinii) 및 에피더모피톤 플로코섬(Epidermophyton floccosum ).
이형성 진균 중에서, 의학적으로 중요한 곰팡이의 주요 종은 파라코시디오이데스 브라시리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis ), 히스토플라스카 캡슈라툼( Histoplasma capsulatum ), 블라스토미세스 더마티디티스 (Blastomyces dermatiditis), 코시디오이데스 이미티스( Coccidioides immitis ), 페니실리움 마네페이(Penicillium marneffei ) 및 스포로시릭스 쉔키( Sporothrix schenckii ) 이다.
본 발명의 화합물의 상기 항진균 활성은 화합물 1-[2-(2,4-클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질 ] 옥시} 에틸]-1H-이미다졸 (BL-123)의 최소저해농도(MIC)를 시험관내 분석을 이용하여 측정하였다.
화합물 BL-123의 항진균 활성을 피부사상균 곰팡이의 몇몇 균주로 임상적으로 및 실험실적으로 분리하여 실험하였고, 실시예 4에서 보인다.
4.1 곰팡이 균주의 재배
본 발명의 실험에 있어서, 표2에서 언급한, 임상적으로 분리되어 얻어지고 실험실적으로 분리되어 얻어진 피부사상균 유형의 곰팡이 균주를 사용하였다:
No . 아이덴티피케이션 이름
임상적으로 분리되어 얻어진 균주
I 16404 아스퍼질러스 니거
(Aspergillus Niger)
II 2 트리코피톤 멘타그로피테스
(Trichophyton mentagrophytes)
III 24 마이크로스포럼 집세움
(Microsporum gypseum)
IV 381a 트리코피톤 베루코섬
(Trichophyton verrucosum)
V 28188 트리코피톤 루브럼
(Trichophyton rubrum)
VI 373 마이크로스포럼 카니스
(Microsporum canis)
VII 381b 트리코피톤 베루코섬
(Trichophyton verrucosum)
VIII 455 트리코피톤 루브럼
(Trichophyton rubrum)
분리되어 얻어진 실험실용 균주
IX. 22019 칸디다 파라프시로시스
(Candida parapsilosis)
X 40004 트리코피톤 멘타그로피테스
(Trichophyton mentagrophytes)
XI. 40005 트리코피톤 루브럼
(Trichophyton rubrum)
XII. 40051 마이크로스포럼 집세움
(Microsporum gypseum)
XIII. 9533 트리코피톤 멘타그로피테스
(Trichophyton mentagrophytes)
곰팡이 균주는 30 ℃ 온도에서 7 내지 15일의 기간 동안 경사진 슈트(chute)에서 아가 포테이토 배지 상에서 성장하였다.
4.2 제조의 설치 및 시험
실험을 위하여, 화합물 1-[2-(2,4-클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸) 벤질] 옥시} 에틸]-1H-이미다졸 (BL-123) (1-[2-(2,4-chlorophenyl)-2-{[4-(trifluoromethyl) benzyl] oxy} ethyl]-1H-imidazole)은 그것의 나이트레이트 염 및 마이코나졸 나이트레이트의 형태로 사용되었다. 2개의 화합물 모두 화합물의 최종 농도가 1%와 동일하거나 또는 1% 미만이 되도록 디메틸 설폭사이드 (dimethyl sulfoxide, DMSO)에서 용해되었다.
제제의 민감성을 시험하기 위해 사용되었던 방법론은 다음에 언급하는 것과 같이 스탠다드 M38-A (사상균에 대한 항진균 치료법의 민감성을 결정하는 배지희석법에 대한 참고방법; NCCLS, volume 22 No. 16, USA, 2008)에서 언급한 방법에 따른 배지 미량희석법(broth microdilution)이다.
상기 곰팡이는 아이템 4.1에 따라 배양되었다. 상기 곰팡이가 자라는 튜브로, 5 mL의 생리식염수가 상기 아가 표면으로부터 곰팡이를 추출하기 위해 첨가되었다. 그리고 나서, 상기 균질현탁액은 새로운 튜브로 이동되었고, 콜로니 형성 단위 (colony-forming units (CFUs))가 (i) 사부로(Sabouraud) 덱스트로오스 아가 플레이트 및 (ii) 뉴바이어 계산판 (Neubauer chamber)에서 계산법에 따라서 계산되었다.
그리고 나서, 표 2에서 제시된 곰팡이 균주는 96-웰 플레이트에서 똑같이 접종되었다. 각 웰마다, 2 내지 6 x 103 CFU/mL의 곰팡이의 접종원을 사용하였고, pH 7.0에서 MOPS (산 3-(N-모르폴린) 15 프로판설포닉)로 버퍼된 RPMI-1640 (L-글루타민을 포함하고 비카보네이트가 없는)의 총 부피가 0.2 mL가 되도록 하였다. 상기 과정은 층류 (laminar flow)에서 수행되었다.
연속적인 희석에서 시험되고 첨가된 상기 화합물은, 2통으로, 각각의 웨에서 존재하는 배양 배지에 있어서, 최종 농도가 16 ㎍/mL; 8 ㎍/mL; 4 ㎍/mL; 2 ㎍/mL; 1 ㎍/mL; 0.5 ㎍/mL; 0.25 ㎍/mL; 0.125 ㎍/mL; 0.0625 ㎍/mL; or 0.03125 ㎍/mL가 되도록 하였다.
이러한 화합물과 함께 곰팡이의 배양은 4, 5, 6 및 7일까지 30 내지 35 ℃의 온도에서 수행되었다.
상기 곰팡이 정량화는 미러 리딩(mirror reading)으로 음성 대조군에서 일어나는 성장과 비교하여 각각의 웰에서 곰팡이의 성장으로 실행되었다. 상기 음성 대조군은 상기 시험된 화합물의 부재하의 배양 배지에서 성장한 곰팡이에 의하여 나타낸다. 이러한 비교의 방법론은 미량 희석 웰이 제출되었던 수량평정법이다. 이러한 방법론에 있어서, 밸류 4는 성장의 감소가 없음에 대응하고, 밸류 3은 성장이 약간 감소하거나 또는 음성 대조군의 성장의 약75%에 해당하는 성장에 대응하고, 밸류 2는 눈에 띄는 성장 감소 또는 음성 대조군의 성장의 약50%에 해당하는 성장에 대응하고, 밸류 1은 미약한 성장 또는 음성 대조군의 성장의 약25%에 해당하는 성장에 대응하고, 밸류 0은 시각적으로 명백하거나 또는 성장의 부재에 대응한다.
본 실험에서, 최소저해지농도 (MIC)는 콜로니 형성 유닛(CFUs)의 성장을 80%를 초과하여 억제시킬 수 있는 제제의 가장 낮은 농도로서 고려된다.
상기 실험에서 얻어진 결과는 표 3에서 보이는데, 이것은 화합물 BL123 또는 마이코나졸과 함께 4 및 7일간 배양하는 것을 고려하여 4번의 독립적인 실험으로부터 얻어진 평균 MIC를 언급한다.
본 발명의 상기 화합물, BL123는 피부사상균의 7가지 다른 종에 대응하는 13가지 다른 균주의 성장에 있어서 억제 효과를 가하는 것을 보여주었다.
흥미롭게도, 표3에서 보인 결과는 마이코나졸에 내성을 보이는 임상적으로 분리된 몇몇의 균주가 (균주 I, VII and VIII) 화합물 BL-123의 작용에 민감하지 않다는 것을 보여준다.
　 균주 미생물 마이코나졸
(㎍/ mL ) 		BL -123
(㎍/ mL )
4일 7일 4일 7일
I 16404 아스퍼질러스 니거
(Aspergillus Niger)		 >16 >16 8 8
II 2 트리코피톤 멘타그로피테스
(Trichophyton mentagrophytes)		 1 1 4 4
III 24 마이크로스포럼 집세움
(Microsporum gypseum)		 0.05 0.05 0.25 0.25
IV 381 트리코피톤 베루코섬
(Trichophyton verrucosum)		 >16 >16 >16 >16
V 28188 트리코피톤 루브럼
(Trichophyton rubrum)		 0.03 0.06 0.03 0.03
VI. 373 마이크로스포럼 카니스
(Microsporum canis)		 0.5 1 0.125 0.5
VII 381 트리코피톤 베루코섬
(Trichophyton verrucosum)		 >16 >16 4 >16
VIII 455 트리코피톤 루브럼
(Trichophyton rubrum)		 >16 >16 4 8
IX. 22019 칸디다 파라프시로시스
(Candida parapsilosis)		 1 - 2 -
X 40004 트리코피톤 멘타그로피테스
(Trichophyton mentagrophytes)		 0.5 1 0.25 0.5
XI. 40005 트리코피톤 루브럼
(Trichophyton rubrum)		 0.5 1 0.25 0.5
XII. 40051 마이크로스포럼 집세움
(Microsporum gypseum)		 0.03 0.06 0.03 0.03
XIII. 9533 트리코피톤 멘타그로피테스
(Trichophyton mentagrophytes)		 0.06 0.125 0.03 0.125
(표 3: 4일째 및 7일째 되는 날에 있어서, 리딩을 가지는 다른 날에서 수행되는 MIC의 평균)
화합물 BL123의 억제 효과가 시험된 분리물질의 50%를 억제하는 최소 저해 농도 (MIC50)의 값 및 표 4에서 언급하는 MICs의 변형값(VMIC)을 얻는 것에 목표한 실험에서 얻어진 결과에 의하여 확인되었다.
본 실험에 있어서, 우리는 상기 화합물을 시험한 균주 개체군의 90%의 성장을 저해시키기 위하여 상기 화합물의 저농도를 사용하였을 때, BL123의 억제 효과가 동일하게 남는 것을 발견하였다. 반면에, 마이코나졸로 처리하였을 때 동일한 균주의 대다수 개체군은 개체군의 50%의 성장을 저해하는 가장 낮은 농도에서 사용하였을 때, 처리에 반응성을 보이지 않는 것으로 증명되었다.
　 마이코나졸 BL -123
n = 13 MIC 평균(㎍/ mL ) MIC 평균(㎍/ mL )
4일 7일 4일 7일
MIC50 0.5 1 0.25 0.5
MIC90 >16 >16 4 8
VMIC 0.03-> 16 0.06-> 16 0.03-> 16 0.03-> 16
(표 4: 시험 제제에 대한 MIC50 및 MIC90의 평균값 및 MICs의 변이값)
본 발명의 화합물의 항균 활성이 화합물 1-[2-(2,4-클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸) 벤질] 옥시} 에틸]-1H-이미다졸 (BL-123) 및 1-[2-(2,4-디클로로페닐)]-2-({4-[(2-페닐)-2 H-테트라졸] 벤질} 옥시) 에틸]-1H-이미다졸 (BL-137)의 최소저해농도 (MIC)의 시험관내 분석법을 이용하여 측정하였다.
화합물 BL-123 및 BL137의 항균 활성이 실시예 5에서 보이는 바와 같이, 이스트-유사 곰팡이 및 박테리아의 몇몇 균주에서 시험되었다.
5.1 이스트 균주 및 박테리아의 배양
본 발명의 실험을 위하여 (i) 임상적으로 분리 및 실험실 분리로부터 얻어진 이스트 균주, 및 (ii) 임상적으로 분리 및 실험실 분리로부터 얻어진 박테리아균주가 표 5와 같이 사용되었다.
No . 아이덴티피케이션 이름
실험실 분리 이스트 균주
XIV 10231 칸디다 알비칸스
(Candida albicans )
임상적으로 분리 이스트 균주
XV 22019 칸디다 파라프시로시스
(Candida parapsilosis)
XVI. 2001 칸디다 글라브라타
(Candida glabrata )
실험실 분리 박테리아 균주
XVII. 12228 스타피로코커스 에피더미디스
(Staphylococcus epidermidis )
XVIII 6538 스타피로코커스 아우레우스
(Staphylococcus aureus )
(표 5: 시험에서 사용된 이스트 및 박테리아 균주)
5.1.a 접종원의 이스트 균주-제조의 배양
상기 이스트 균주는 사부로(Sabouraud) 덱스트로오스 아가 배양 배지에서 35 ℃의 온도로 48시간동안 성장하였다.
5.1.a 접종원의 박테리아 균주-제조의 배양
상기 박테리아 균주는 트립픽 소이 아가 배양 배지에서 35℃의 온도로 2 내지 6시간 동안 성장하였다 (또는 맥팔란드 정상 용액(McFarland standard solution)의 탁도가 0.5와 동일해 질때까지).
5.2 제조의 설치 및 시험
상기 실험을 위하여, 그것의 나이트레이트 염의 형성에 있어서 화합물 1-[2-(2,4-클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸) 벤질] 옥시} 에틸]-1H-이미다졸 (BL-123), 1-[2-(2,4-디클로로페닐)]-2-({4-[(2-페닐)-2 H-테트라졸] 벤질} 옥시)에틸]-1H-이미다졸 (BL- 137), 및 마이코나졸 나이트레이트가 사용되었다. 상기 화합물은 화합물의 최종 농도를 1% 또는 1% 미만으로 맞추기 위해 디메틸 설폭사이드 (DMSO)에서 용해되었다.
5.2.이스트 균주
제제의 민감성을 시험하기 위해 사용되었던 방법론은 다음에 언급하는 것과 같이 스탠다드 M27-A2 (이스트에 대한 항진균 치료법의 민감성을 결정하는 배지희석법에 대한 참고방법-2판; NCCLS, volume 22 number 15, USA, 2002)에서 언급한 방법에 따른 배지 미량희석법(broth microdilution)이다.
이스트 균주는 1 x 106 및 5 x 106 CFU/mL사이를 포함하는 배양액을 얻기 위하여 아이템 5.1.a에 따라 성장하였다. 그리고 나서 상기 현탁액은 최종 농도가 50 내지 2500 CFU/mL가 되도록 배양 배지 RPMI-1640 (MOPS 0.165 mol/l로 버퍼된)에서 희석되었다.
상기 희석된 현탁액은 96-웰 플레이트에서 두 세트로 접종되었다. 상기 과정은 층류 (laminar flow)에서 수행되었다.
시험되는 상기 화합물이 연속적인 희석, 두 세트 각각에 대하여, 각각의 웰에서 존재하는 배양 배지에서 16 ㎍/mL; 8 ㎍/mL; 4 ㎍/mL; 2 ㎍/mL; 1 ㎍/mL; 0.5 ㎍/mL; 0.25 ㎍/mL; 0.125 ㎍/mL; 0.0625 ㎍/mL; 또는 0.03125 ㎍/mL의 최종 농도를 가지도록 첨가되었다. 이런 화합물을 가지는 곰팡이의 배양이 30 내지 35℃의 온도에서 48시간동안 수행되었다.
　5.2.b 박테리아 균주의 배양
제제의 민감성을 시험하기 위해 사용되었던 방법론은 다음에 언급하는 것과 같이 스탠다드 M7-A6 (호기성 성장을 하는 박테리아에 대하여 희석에 따른 항진균 제제에 대한 민감성을 시험하는 방법론-6판; NCCLS, volume 23, No. 2, USA, 2003)에서 언급한 방법에 따른 배지 미량희석법(broth microdilution)이다.
박테리아 균주는 1 x 107 및 5 x 107 CFU/mL사이를 포함하는 배양액을 얻기 위하여 아이템 5.1.b에 따라 성장하였다. 그리고 나서 상기 현탁액은 최종 농도가 5 x 104CFU/mL가 되도록 뮐러 힌튼 (Mueller Hinton) 배양 배지에서 희석되었다.
상기 희석된 현탁액은 24-웰 플레이트에서 두 세트에 대하여 0.1 mL 접종되었다. 상기 과정은 층류 (laminar flow)에서 수행되었다.
시험되는 상기 화합물이 연속적인 희석, 두 세트 각각에 대하여 각각의 홀에서 존재하는 0.9 mL 배양 배지에서 16 ㎍/mL; 8 ㎍/mL; 4 ㎍/mL; 2 ㎍/mL; 1 ㎍/mL; 0.5 ㎍/mL; 0.25 ㎍/mL; 0.125 ㎍/mL; 0.0625 ㎍/mL; 또는 0.03125 ㎍/mL의 최종 농도를 가지도록 첨가되었다.
이런 화합물을 가지는 곰팡이의 배양이 30 내지 35℃의 온도에서 24시간동안 수행되었다.
배양 후에, 미생물의 성장이 슈트의 바닥에서 탁도 또는 앙금의 존재와 관련하여 육안으로 관찰되었다. 우리는 본 실험에서 탁한 배지가 미생물의 성장의 결과이고 앙금의 존재 및 깨끗한 배지가 미생물 성장의 부재를 나타내는 것에 동의하였다. 상기 최소저해농도 (MIC)는 박테리아 성장을 어느 정도로 예방하는 것으로 테스트된 가장 낮은 약물 농도로 정의되었다.
본 발명의 화합물 BL123 및 BL137은 아래 표 6에서 보이는 것과 같이 이스트의 각기 다른 3가지의 종 및 박테리아의 명확히 구별되는 2가지 종에 있어서 저해 효과를 가하는 것으로 보였다.
　 균주 미생물 마이코나졸
(㎍/ mL ) 		BL -123 BL -137
XIV 10231 칸디다 알비칸스
(Candida albicans ) 		4.0 8.0 512.0
XV 22019 칸디다 파라프시로시스
(Candida parapsilosis)		 2.0 4.0 512.0
XVI. 2001 칸디다 글라브라타
(Candida glabrata ) 		0.125 0.125 512.0
XVII. 12228 스타피로코커스 에피더미디스
(Staphylococcus epidermidis ) 		2.0 4.0 128.0
XVIII 6538 스타피로코커스 아우레우스
(Staphylococcus aureus ) 		2.0 4.0 128.0
(표 6: 이스트 및 박테리아 균주에 대한 MICs)
본 실험으로부터 관찰된 결과로부터 우리는 본 발명의 상기 화합물이 미생물의 성장에 저해 효과를 가지고, 따라서 바람직하게는 곰팡이 및 박테리아에 대한 항균제로서 사용될 수 있다고 결론지었다. 곰팡이, 박테리아 및/또는 원생동물과 같은 미생물의 성장을 파괴 또는 저해하거나, 또는 바이러스를 파괴하는 능력을 가진 화합물로서 어떤 항균 제제일 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 상기 화합물에 대한 곰팡이의 예시는 다음 속을 특히 포함하지만 이에 제한되지 않는다 : 아스퍼질러스(Aspergilus), 마이크로스포럼( Microsporum), 에피더모피톤(Epidermophyton), 트리코피톤(Trichophyton), 칸디다(Candida), 피코미세스(Phycomyces), 지고미세스(Zygomyces), 리조푸스(Rhizopus), 뮤코르(Mucor), 압시디아(Absidia), 말라세지아(Malassezia), 엑소피아라(Exophiala), 피에드라이아(Piedraia), 트리코스포럼(Trichosporum), 스포로스릭스(Sporothrix), 클라도스포리움(Cladosporium), 피아로포라(Phialophora), 포세캐아(Fosecaea), 히스토플라스마(Histoplasma), 코찌디오이데스(Coccidioides), 푸자리움(Fusarium), 페니실리움(Penicillium), 블라스토미세스(Blastomyces), 크립토코커스(Cryptococcus), 파라코찌디오이데스(Paracoccidioides), 스케도스포리움(Scedosporium), 사카로미세스(Sacharomyces), 피에드라이아(Piedraia), 악티노미세스(Actinomyces), 케라티노미세스(Keratinomyces), 나니찌아(Nannizia), 아르소더마(Arthroderma), 크테노미세스(Ctenomyces), 올피디움(Olpidium), 피소데마(Physodema), 싱키트리움(Synchytrium), 피토포라(Phytophora), 버티실리움(Verticillium), 글리오크라디움(Gliocladium), 리티스마(Rhytisma), 스켈로티니아(Sclerotinia), 오피오스토마(Ophiostoma), 로피오데르미움(Lophiodermium), 엘시노에(Elsinoe), 캡노디움(Capnodium), 미코스파에렐라(Mycosphaerella), 벤투리아(Venturia), 가에우마노미세스(Gaeumannomyces), 알테르나리아(Alternaria), 비폴라리스(Bipolaris), 코트리티스(Botrytis), 서코스포라(Cercospora), 디프로디아(Diplodia), 드레쉬레라(Dreschlera), 엑세로피룸(Exerohilum), 포마(Phoma), 포몹시스(Phomopsis), 리소크토니아(Rhisoctonia), 푸찌니아(Puccinia), 에리스페(Erysphe), 필락티니아(Phyllactinia), 운시누라(Uncinula), 프라그미디움(Phragmidium), 메람프소라(Melampsora), 유티파(Eutypha), 히폭시론(Hypoxylon), 자이라리아(Xylaria), 세로토바시디움(Ceratobasidium), 헤테로바시디움(Heterobasidium), 타나테포루스(Thanatephorus), 아르밀라리아(Armillaria).
본 발명의 상기 화합물에 대한 박테리아의 예시는 다음 속을 특히 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 악티노미세스(Actinomyces), 코리네박테리움(Corynebacterium), 미코박테리움(Mycobacterium), 노카디아(Nocardia), 바실러스(Bacillus), 비피도박테리움(Bifidobacterium), 클로스트리디움(Clostridium), 에리시페로스릭스(Erysipelothrix), 리스테리아(Listeria), 스타피로코커스(Staphylococcus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 네우모커커스(Pneumococcus), 아나플라스마(Anaplasma), 에흘리치아(Ehrlichia), 네오리케트시아(Neorickettsia), 울바치아(Wolbachia), 박테리오이데스(Bacterioides), 바토넬라(Bartonella), 보르데텔라(Bordetella), 보르레리아(Borrelia), 브루셀라(Brucella), 버크홀데리아(Burkholderia), 캄피로박터(Campylobacter), 클라미디아(Chlamydia), 클라미도피라(Chlamydophila), 에스체리치아(Escherichia), 클렙지엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella), 세라티아(Serratia), 예르시니아(Yersinia), 푸소박테리움(Fusobacterium),헬리코박터(Helicobacter), 아시네토박터(Acinetobacter), 미코플라스마(Mycoplasma), 우레아플라스마(Ureaplasma), 네이세리아(Neisseria), 메닝고코커스(Meningococcus), 악티노바실러스(Actinobacillus), 해모필러스(Haemophilus), 파스테우렐라(Pasteurella), 슈도모나스(Pseudomonas), 리케트시아(Rickettsia), 트레포네마(Treponema).
본 발명의 상기 화합물에 대한 원생동물의 예시는 다음 속을 특히 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 플라스모디움(Plasmodium), 토소플라스마(Toxoplasma), 바란티디움(Balantidium), 코시디아(Coccidia), 크립토스포리디움(Cryptosporidium), 사이로스포라(Cylospora), 이소스포라(Isospora), 사르코시스티스(Sarcocystis), 바베시아(Babesia), 테이레리아(Theileria), 디엔타모에바(Dientamoeba), 기아르디아(Giardia ,), 레이쉬마니아(Leishmania), 아칸사모에바(Acanthamoeba), 블라스토시스티스(Blastocystis), 아나플라스마(Anaplasma), 에흐리치아(Ehrlichia), 트리코모나스(Trychomonas), 트리파노소마(Trypanosoma), 기아디아(Giardia), 엔타모에바(Entamoeba).
본 발명에서 언급한 상기 화합물, 그들의 염, 용매화물, 프로드럭, 에스터, 거울상이성질체 및/또는 약학적으로 허용가능한 부분입체이성질체는 곰팡이, 박테리아 및,또는 원생동물과 같은 미생물과 연관된 조건 또는 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어서 사용될 수 있다. 덧붙여서, 본 발명에서 언급한 상기 화합물, 그들의 염, 용매화물, 프로드럭, 에스터, 거울상이성질체 및/또는 약학적으로 허용가능한 부분입체이성질체는 곰팡이, 박테리아 및,또는 원생동물과 같은 미생물, 구체적으로 병원성 미생물의 증식 및/또는 생존을 저해하는 약의 제조에 있어서 사용될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 포유동물에 있어서 본 발명의 화학식 (I)에서 언급한 하나 이상의 화합물 및 그들의 염, 용매화물, 프로드럭, 에스터, 거울상이성질체 및/또는 약학적으로 허용가능한 부분입체이성질체를 투여하여 곰팡이, 박테리아 및,또는 원생동물과 같은 미생물, 예컨대, 피부사상균(dermatophytes), 이스트, 실모양의 비-피부사상균 곰팡이(filamentous non-dermatophyte fungi), 그람-음성 및 그람-양성 박테리아 및 원생동물과 연관된 상태 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 곰팡이, 박테리아 및,또는 원생동물과 같은 미생물, 구체적으로 병원성 미생물의 증식 및/또는 생존을 저해하는 방법을 제공한다.
그러므로, 증명된 유효성을 제공함에 의하여, 우리는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 치료법에 효과가 있고, 구체적으로 곰팡이, 박테리아 및,또는 원생동물과 같은 미생물과 연관된 개체에서의 상태 및/또는 질병을 치료 및/또는 예방함에 있어서 효과가 있다고 여긴다. 각각에 의하여 전적으로 독립적인 생리 유닛 및 단일한 유전자형 모두를 나타내는 신체가 이해되어진다.
곰팡이의 병원체에 의하여 초래되는 인간에게 영향을 미치는 질병을 진균증(mycose)이라고 부른다. 진균증은 그들이 신체에서 발생하는 위치 및 깊이에 의존하여 3 그룹으로 분류될 수 있다: (i) 표피 진균증 ( superficial mycoses ): 피부, 손톱, 머리 점막 및/또는 머리카락의 표면에 감염, (ii) 피하 진균증( subcutaneous mycoses ), 피하조직, 연결 조직 및 골 조직과 같은, 깊이가 있는 피부층에 침투할 수 있는 곰팡이에 의해 초래, 및 (iii) 침투성 진균증 ( systemic mycoses) (또는 깊은): 폐에 남아서 성장하여 혈류를 따라 신체의 다른 내부 조직을 감염시키는 병원성 곰팡이의 포자를 흡입함에 따라 얻어질 수 있는 가장 심하고 공격적인 곰팡이 감염.
상기의 주된 표피 진균증은 피부사상균 곰팡이에 의해서 초래되고 피부사상균증(dermatophytosis)이라고 불린다. 가장 흔한 피부사상균증의 예시는 다음과 같을 것이다 :(i) M. 카니스 (M. canis)와 같은 다양한 피부사상균에 의해 초래되는 소포자의 두부 백선 (microsporic captis tinea), T. 톤슈란스 (T. tonsurans) (두부 백선(tinea tonsuring)), T.멘타그로피테스(T. mentagrophytes ), E.플로코섬(E. floccosum), M.집세움(M. gypseum) (독창(Kerion)), T.비오라세움 (T. violaceum ), T.쇼엔레이닐(T. schoenleinii) (두부 백선의 무좀(tinea captis' athlete's foot)) T.베루코섬(T. verrucosum ) 및 T.숀레이닐(T. schonleinii ) (백선 조함 (tinea combs)), (ii) T.루브럼(T. rubrum ) 및 T.멘타그로피테스(T. mentagrophytes)에 의해 초래되는 백선성모창(tinea barbae) (수염) (iii) T.루브럼(T. rubrum ), T.멘타그로피테스(T. mentagrophytes) 및 M.켄네이스(M. kennels)에 의해 가장 많이 초래되는, 몸백선(tinea corporis) (피부 벗겨짐)(iv) T.루브럼(T. rubrum ), T.멘타그로피테스(T. mentagrophytes) 및 E.플로코섬(E. floccosum)에 의해 종종 초래되는 무좀(tinea pedis) (손발), (v) T.루브럼(T. rubrum ), T.멘타그로피테스(T. mentagrophytes) 및 E.플로코섬(E. floccosum)에 의해 초래되는 샅백선(tinea cruris)(사타구니) (vi) M.켄네이스(M. kennels)에 의해 초래되는 귀백선(ear tinea) (vii) T. 콘센트리컴(T. concentricum)에 의해 초래되는 와상 백선(imbricate tinea) (viii)주로 트리코피톤(Trichophyton ), 에피더모피톤(Epidermophyton)에 의해서 초래되고, 드물게 마이크로스포럼(Microsporum)에 의해서 초래되는 손톱 무좀(nail tinea).
덧붙여서, 인간에게 자연적으로 병원성이 아닌 곰팡이는, 부차적으로, 이전부터 존재하는 다른 상태 및 숙주의 면역 시스템을 쇠약하게 하도록 하는, 기회감염을 발달시킬 수 있다. 기회감염을 초래하는 곰팡이의 주요 예시는 다음과 같다: (i) 대부분 아스퍼질러스(Aspergilus) 속, 푸사리움 (Fusarium) 속, 스케도스포리움(Scedosporium) 속에 포함되는 사상균, 털곰팡이 및 흑색균 및 (ii) 칸디다(Candida) 속, 크립토코커스 ( Cryptococcus ) 속, 트리코스포론(Trichosporon ) 속, 로도토루라 ( Rhodotorula SP )속, 말라쎄지아 ( Malassezia ) 속 및 사카로미세스 (Saccharomyces ) 속에 대부분 속하는 이스트.
다른 기회감염성의 사상균에 의해 초래되는 임상적으로 관련된 피부질환의 예시는 (i) 말라세지아 퍼퍼(Malassezia furfur)에 의해 초래되는 얼룩색의 비강진 (피부); (ii) 모낭지선에서 말라세지아 퍼퍼(Malassezia furfur) 피티로스포리움 모낭염(pityrosporum folliculitis); (iii) 클라도스포리움 웨어넥키 (Cladosporium werneckii)에 의해서 초래되는 흑색백선증(tinea nigra)(손바닥 또는 손가락 모서리), (iv) 피에드라이아 호르타이(Piedraia hortai)곰팡이류에 의해 초래되는 흑색사모증(black piedra) (머리카락)일 수 있다.
덧붙여서, 기회감염성의 곰팡이 이스트에 의해 초래되는 질병의 예시는 다음과 같이 인용될 수 있다. (i) 백색사모 (머리카락) 및 생식기 사타구니의 트리코스포로노시스 (생식기 및 사타구니 부위의 발진)으로 세분화되는, 트리코스포론 베이젤리(Trichosporon beigelii) 이스트 곰팡이류에 의해 초래되는 트리코스포로노시스(trichosporonosis), (ii) 가장 빈번하게는 C.알비칸스(C. albicans)이지만, C.트로피칼리스(C. tropicalis ), C.파라프시로시스(C. parapsilosis ), C.구일리어몬디(C. guilliermondii ) 종에서 발견되는 것은 아닌, 칸디다(Candida) 속에 의해 초래되는 칸디다증(candidosis)이고, 상기 칸디다증은 구강 칸디다증(oral candidosis), 외음부 칸디다증(vulvovaginal candidosis), 귀두포피 칸디다 증(balanopreputial candidosis), 간찰성 칸디다증(intertriginous candidosis), 여포성 칸디다증(follicul ar candidosis), 점액성 칸디다증(mucocutaneous candidosis)으로 세분화될 수 있다.
깊은 진균증 중에서 (i) 파라코찌시오이데스 크라시리엔시스(Paracoccicioides brasiliensis)에 의해 초래되는 파라콕시디오이드균증(paracoccidioidomycosis)으로서, 외피의 또는 점막의 형태, 림프절의 형태, 비세레(Vicere) 형태 및 다른 기관 및 혼합된 형태를 통해 나타나게 되고 (ii) 파라코찌시오이데스 로보이(Paracoccidioides loboi)에 의해 초래되는 로보씨진균증(lobomycosis) (iii) 포세캐아 페드로소이 (Fosecaea pedrosoi), 포세캐아 콤파크타(Fosecaea compacta), 클라도스포리움 카르티오니(Cladosporium cartionii), 피아로포라 베루코사(Phialophora verrucosa) 및 리노크라디엘라 아쿠아스퍼사(Rhinocladiella aquaspersa)와 같은 색소 곰팜이로부터 초래되는 클로모블라스트진균증(chromoblastomycosis) 또는 색소진균증(chromomycosis); (iv) 스포로트릭스 센키(Sporothrix schenckii) 에 의해 초래되고 피부 밖으로 나타내는 스포로트리쿰증(sporotrichosis), (v) 피에트리엘리디움 보이디(Pietriellidium boydii), 세파로스포리움 속(Cephalosporium), 마두레라 속(Madurella), 피레노카에타 속(Pyrenochaeta), 엑소피아라 속(Exophiala)을 포함하는 몇몇의 곰팡이에 의해 초래되는 진균성 균종(eumycetoma) 또는 균종(maduromycosis); (vi) 시히스토플라스마 캅설라툼(Histoplasma capsulatum)에 의해 초래되는 히스토플라스마증(histoplasmosis) (vii) 엑소피아라 제안셀메이(Exophiala jeanselmei ), 왕지에라 더마티티스(Wangiella dermatitis ), 클라도스포리움 반티아세눔( Cladosporium bantiasenum ), 알터나리아 알터나다(Alternaria alternada ), 엑소피아라 모니리애(Exophiala moniliae ), 엑소피아라 스피니페라(Exophiala spinifera ), 피아로포라 베루코사(Phialophora verrucosa ), 프로마 속(Phloma sp ), 커부라리아 제니쿠라타(Curvularia geniculata ), 미세리아 스테리리아(Mycelia sterilia)곰팡이에 의해서 초래되는 흑색진균증 (phaeohyphomycosis); ( viii ) 바시디오보루스 하프토스포루스(Basidiobolus haptosporus), 코니디오보루스 코라나투스(Conidiobolus coranatus) 또는 코니디오보루스 인콩루스(Conidiobolus incongrus) 곰팡이에 의해 초래되는 엔토모프토라증(entomophthoromycosis); (ix) 압시디아 코림비페라(Absidia corymbifera), 리조무코르 푸시루스(Rhizomucor pussilus), 라모시무스 뮤코르(ramossimus Mucor), 리조푸스 마이크로스포러스(Rhizopus microsporus), 리조푸스 오리자에(Rhizopus oryzae), 리조푸스 리조포디포르미스(Rhizopus rhizopodiformis), 쿤닝아멜라 버톨레트(Cunninghamella Berthollet), 사크세내 바시포르미스(Saksenae vasiformis) 곰팡이류에 의해서 초래되는 털곰파이증(mucormycosis); (x) 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)에 의해 초래되는 크립토콕쿠스 증(cryptococcosis); (xi) 콕시도이데스 이미티스(Coccidoides immitis)에 의해 초래되는 콕시디오이데스증(coccidioidomycosis) (xii)바스토미세스 더마티티스(Bastomyces dermatitis)에 의해 초래되는 북아메리카 분아균증(north-american blastomycosis) (xiii) 리노스포리디움 세베리(Rhinosporidium seeberi)에 의해 초래되는 비육아증(Rhinosporidiosis).
더 구체적으로, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 두부 백선 (microsporic captis tinea), 두부 백선(tinea tonsuring), 독창(Kerion), 두부 백선의 무좀(tinea captis' athlete's foot), "브로드빈" 백선("broad bean" tinea), 백선성모창(tinea barbae), 몸백선(tinea corporis), 무좀(tinea pedis), 샅백선(tinea cruris), 귀백선(ear tinea), 와상 백선(imbric ate tinea), 손톱 무좀(nail tinea), 어루러기(versicolored pityriasis), 파이로스토포리움 모낭염(pylost oporium folliculitis), 흑색백선증(tinea nigra), 흑색사모증(black piedra), 트리코스포로노시스(trichos poronosis), 구강 칸디다증(oral candidosis), 외음부 칸디다증(vulvovaginal candidosis), 귀두포피 칸디다 증(balanopreputial candidosis), 간찰성 칸디다증(intertriginous candidosis), 여포성 칸디다증(follicul ar candidosis), 점액성 칸디다증(mucocutaneous candidosis)과 같은 상태 및/또는 질병의 치료 또는 예방을 위하여 사용될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
식물을 공격하는 곰팡이에 의해 초래되는 상기 질병은 기생충이 그들에게 파괴성을 가지고 있어서 관련성을 가지고, 주로 재배식물에서 발생하며, 농업에 있어서 강한 손실을 가져온다. 병인에 의존하여, 녹(rust), 흰곰팡이(mildew), 수트(soot) 또는 몰드(mold)라고 불릴 수 있으며, 몇몇의 곰팡이는 독성 곰팡이독을 생산할 수 있다. 인간에게 암을 유발할 수 있는 아스퍼질러스 플라부스(Aspergillus flavus)에 의해 생산되는, 아프라톡신(aflatoxin)과 같은, 곰팡이 독은 인간에게 질병을 초래할 수 있다.
본 발명의 화합물을 투여함에 따라 치료 및/또는 예방할 수 있는 박테리아와 연관된 상태 및/또는 질병의 예시는 특히 선 균증(actinomycosis), 휘플씨병(Whiple disease), 디프테리아(diphtheria), 홍색음선 나병(erythrasma lepr osy), 부루리 궤양(Buruli ulcer), 부결핵증(paratuberculosis), 결핵(tuberculosis), 결핵종(tuberculoma) , 심막염(pericarditis), 홍반(erythema), 균종(mycetoma), 탄저병(anthrax), 보툴리눔 식중독(botulism), 전장염(enterocolitis), 장 중독증(enterotoxemia), 가스 괴저병(gas gangrene), 파상풍(tetanus), 단독(er ysipelas), 뇌수막염(meningitis), 폐렴(pneumonia), 부스럼증(furunculosis), 농가진(impetigo), 심내막염 (endocarditis), 류마티즘성 페버(rheumatoid fever), 아나플라스마감염증(anaplasmosis), 엘리히증(ehrlic hiosis), 혈관종증(angiomatosis), 브루셀라병(brucellosis), 유비저(melioidosis), 결막염(conjunctivitis), 성병성 림프육아종(hogranuloma venereum), 트라코마(trachoma), 앵무병(psittacosis), 세균성 이질(dys entery), 육아종(granuloma), 장티푸스(typhoid fever), 파라티푸스(paratyphoid fever), 치은염(gingivitis), 레지오넬라증(legionellosis), 렙토스피라증(leptospirosis), 늑막 폐렴(pleuropneumonia), 임균 감염증 (gonorrhea), 티푸스(typhus), 페인츠(paints), 매독(syphilis), 암(cancer), 신경매독(neurosyphilis), 야 토병(tularemia), 콜레라(cholera)을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물을 투여함에 따라 치료 및/또는 예방할 수 있는 원생동물과 연관된 상태 및/또는 질병의 예시는 특히 말라리아(malaria), 톡소플라스마증 (toxoplasmosis), 바란티디움증(balantidiasis), 콕시디오이도증(coccidoidose), 크립토스포리디움증(Crypt osporidiosis), 원포자증(cyclosporiase), 아이소스포라증(isosporiasis), 사르코시스트증(Sarcocystosis), 바베시아증(babesiosis), 구역(dourine), 연안열(theileriasis), 수면병(trypanosomiasis), 디엔타모에바증 (Dientamoebiasis), 편모충증(giardiasis), 리슈만편모충증(leishmaniasis), 트리코모나스감염증(trichomon iasis), 샤가스병(Chagas disease), 아메바증(amoebiasis) 및 이질성 아메바증(dysentery amoeboid)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 (I)에서 개시된 상기 화합물 및 그들의 염, 용매화물, 프로드럭, 에스터, 거울상이성질체 및/또는 약학적으로 허용가능한 부분입체이성질체는 국부, 경구, 비경구, 복강 및/또는 질 투여와 같이 어떤 적절한 수단으로 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 유도체 또는 그들의 염, 용매화물, 프로드럭, 에스터, 거울상이성질체 및/또는 약학적으로 허용가능한 부분입체이성질체의 유효량을 유효 성분으로 포함하는 상기 약학적 조성물은 본 발명의 화합식 (I) 단독으로 또는 2개 이상의 화합물의 혼합물이 액체, 반고체 또는 고체로서 나타낼 수 있고, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다 (i) 크림, 겔, 겔-크림, 하이드로겔, 파우더, 연고, 로션 또는 에멀젼; (ii) 선택적으로 코팅되고, 씹을 수 있고, 기포성의, 다층을 가지거나 또는 수용성인 캡슐; (iii) 겔-유사 단단한 캡슐, 겔-유사 부드러운 캡슐 및 녹말과 같은 종류의 캡슐; (iv) 캡슐; (v) 후분산성 또는 기포성; (vi) 알약; (vii) 그래뉼, 선택적으로 미세입자 또는 미세 캡슐의 형상을 가지거나 또는 리포좀과 같이 벡터화된 제조를 가지는; (viii) 선택적으로 국부, 경구, 코 또는 안약이며; (ix) 좌약; (x) 시럽; ( xi) 현탁액; (xii) 특히, 피하, 피내, 근육 내 및 정맥 투여를 포함하는 주입.
아울러 본 발명에서 조절된 반응, 빠른 반응, 연장된 반응 및 늦어진 반응을 가지는 약학적 조성물을 포함한다.
상기 약학적 조성물, 덧붙여서 본 발명에서 언급된 상기 화합물을 포함하는 약제, 뿐만 아니라 그들의 염, 용매화물, 프로드럭, 에스터, 거울상이성질체 및/또는 약학적으로 허용가능한 부분입체이성질체는 포유동물에서 박테리아 및/또는 원생동물과 같은 곰팡이 및/또는 다른 미생물에 의해 초래되는 상태를 치료하는데 이용된다.
본 발명에서 언급한 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물, 뿐만 아니라 그들의 염, 용매화물, 프로드럭, 에스터, 거울상이성질체 및/또는 약학적으로 허용가능한 부분입체이성질체는 이런 화합물들 각각 또는 그들을 혼합하고 다른 유효성분을 조합하여 포함할 수 있다.
박테리아 및/또는 원생동물과 같은 곰팡이 및/또는 다른 미생물에 의해 초래되는 상태의 치료 또는 예방 처리에 있어서, 포유동물에 투여하기 위한, 화학식 (I)에서 언급된 화합물의 복용량은 필요에 따라 환자에게 매일 0.001 내지 1000 mg의 범위로 투여하는 것을 포함한다. 실제로 의사는 각각의 환자에 대하여 가장 적절한 유닛 복용량 시스템을 결정하여야만 하고, 이것은 연령, 몸무게, 개인의 반응에 따라 다르다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 몇몇의 국부적인 약학적 제형을 설명할 수 있는 실시예가 있을 수 있고, 아래에서 설명되어지고 있지만 이것에 제한적인 것은 아니다.
설명 생산물100 g에 대한 수량 유닛
BL-123 1.000 g.
세틸 알콜(Cetyl Alcohol) 6,000 g.
안하이드로스 라노린(Anhydrous lanolin) 6,000 g.
이소프로필 미리스테이트(Isopropyl myristate) 10,000 g.
프로필렌 글라이콜 모노스테아레이트(Propylene glycol monostearate) 4.000 g.
메틸파라벤(Methylparaben) 0.100 g.
소르비탄 모노스테아레이트(Sorbitan monostearate) 4.000 g.
프로필렌 글라이콜(Propylene glycol) 10,000 g.
프로필 파라벤(Propylparaben) 0.050 g.
폴리소르베이트 60(Polysorbate 60 ) 6,000 g.
향(FRAGRANCE) 0.00 to 0.50 g.

DMSO (디메틸 설폭사이드) 		0.00 to 5.00 g.

정제수 QSP 		100.000 g.
　표 7: 항진균 크림의 형성에 있어서 제형
과정:
첫 번째 컨테이너에서, 물이 75℃±5 ℃에서 데워졌고 메틸파라벤 및 프로필파라벤이 용해되었다. 두 번째 컨테이너에서, 안하이드로스 라놀린, 폴리소르베이트 60,소르비탄 모노스테아레이트, 세틸 알콜, 프로필렌 글라이콜 모노스테아레이트 및 이소프로필 미리스테이트가 75℃±5 ℃로 완전히 융합될 때까지 데웠다. 첫 번째 컨테이너의 내용물이 저어주면서 두 번째 컨테이너의 내용물로 첨가되었고, 45℃±5 ℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물로 활성화된 BL-123, 프로필렌 글라이콜 및 선택적으로 DMSO를 천천히 첨가하였다. 상기 얻어진 혼합물이 30 ℃ (25-35 ℃)의 온도가 될 때까지 냉각되었고 선택적으로 향이 첨가될 수 있다. 상기 무게는 물과 함께 완비된 것이었고, 혼합물은 균질화되었다.
설명 생산물100 g에 대한 수량 유닛
BL-123 1.000 g.
콜로이드 실리콘 다이옥사이드
(Colloidal silicon dioxide) 		1.00 g.
징크 옥사이드
(ZINC OXIDE)		 5.00 g.
향 0.00 to 0.50 g.
탈크 (약전 수준) QSP 100.00 g.
표 8: 파우더 형태의 항진균 제형
실리콘 다이옥사이드 및 향이 혼합되었고 그리고 나서 60 메쉬의 체에서 통과되었다. 분리된 컨테이너에서, 상기 활성의 BL-123, 징크 옥사이드 및 약학적 등급의 탈크가 40 메쉬의 체에서 통과되었다. 상기 과정 후에, 파우더로 혼합되었다.
설명 생산물100 g에 대한 수량 유닛
BL-123 1.00 g.
마크로골 300
(Macrogol 300) 		50.00 g.
향 0.00 to 0.50 g.
DMSO (디메틸 설폭사이드) 0.00 to 5.00 g.
프로필렌 QSP 100.00 mL
표 9: 항진균 로션의 생성에 있어서 제형
컨테이너로 적절한 양의 300마크로골 및 프로필렌 글라이콜이 첨가되었고 60℃내지70 ℃의 온도에서 가열되었다. 그리고 나서, 휘저어 주면서, BL-123의 활성성분 및, 선택적으로 DMSO를 60℃내지70 ℃의 온도에서 첨가하였고 완전히 용해될 때까지 혼합시켰다. 상기 혼합물은 30℃로 냉각되었고 선택적으로 향을 첨가할 수 있다. 최종 부피는 프로필렌 글라이콜을 포함하여 완전해졌고 로션이 얻어질 때까지 혼합되었다.
항진균이라고 생각되는 상기 화합물은 이하 언급하는 타겟과 연관있을 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다: [아마랄(Amaral), AC 외, "파라코크디오이데스 브라시리엔시스(Paracoccdioides brasiliensis)에 있어서 치료학적 타겟: 후-전사체 관점" Gent Mol Res 4 (2) :430-449. 2005].
(i) (a) 곰팡이의 독성과 연관된 1,3-글루칸 합성효소 및 (b) 곰팡이에서 절대적으로 발현되는 키틴 합성에 관여하는 키틴 합성효소와 같은 합성효소; 및
(ii) (a) 세포벽의 구조, 접착 및 독성에 중요한 만노실트랜스퍼라제(mannosyltransferase); (b) 곰팡이류의 최종 구조에 관여하는 트랜스글루코시다제(transglucosidases), 및 (c) 형태학적 사건에 있어서 다양한 역할을 하는 하이드로라제(hydrolases) 와 같은, 리모델링 효소
(iii) (a) 세포질막에 필수적인 스테롤 에르고스테롤로서 곰팡이에서도 동일하게 특별한 발현을 가지는; (b) 이노시톨 포스포릴 세라마이드와 같은 스핑고리피드의 경로에 있는 성분이 곰팡이와 구별되고, (c) 세포에서 이온교환의 조절을 통해 세포의 항상성을 유지하기 위해 필수적인 프로톤 ATPase, 와 같은 세포막
(iv) (a) 염색체의 복제, 전사, 재조합 및 분리에 있어서 행동하는 효소이며, 인간과 이스트 세포간의 차이점이 분자 모델링에 의하여 활용할 수 있는 토포아이소머라제(topoisomerases); (b) 예컨대 곰팡이에서는 연장 요소 3이 존재하고 인간을 포함하는 다른 생물체에서는 존재하지 않는 것처럼, 단백질 합성을 위해 요구되는 연장 요소; (c) 곰팡이의 독성과 명백히 연관되고 다른 생물체 사이에서 고도로 보존되는 단백질인 Hsp90; (d)진핵세포의 다수의 단백질의 아미노-말단 글라이신 잔기로 미리스테이트(myristate) 를 이동시키는데 책임이 있으며 곰팡이의 생존에 필수적이고 인간과 곰팡이간의 형태상의 차이점은 이미 밝혀진 N-미리스토일트랜스퍼라제(N-myristoyltransferase); 및 (e) 인간의 형상과 낮은 유사점을 가지는 다른 것들 중에서, 세포 성장, 분화, 신호 전달, 과 같은 세포 기능의 다양성에 관여하는 단백질의 프레닐화(Prenylation)에 관여하는 프레닐트랜스퍼라제(prenyltransferases)과 같은, 분자의 구성요소.
(v) (a) 진핵생물 사이에서 보존된 세린-트레오닌에 대하여 특별한 포스파타제이고, 스트레스 상태 하에서 세포 내 칼슘의 제어를 통해 세포 항상성을 유지하는데 중대한 역할을 하고 그것은 곰팡이류의 독성과 관계있는 칼시뉴린(calcineurin), (b) 미토겐 신호 TOR에 반응함에 있어서 세포 성장에서 개입하는 것으로 알려진 포스파티딜이노시톨 키나아제에 관련있는 단백질인, TOR과 같은 세포 신호에 관여하는 단백질.
(vi) (a) 곰팡이류가 에너지를 얻고 효소인 이소시트레이트 리아제 (isocitrate lyase) 및 말레이트 합성효소(malate synthase)가 상기 방법에 관여하는 선택가능한 방법인 글리옥시레이트 사이클(glyoxylate cycle), (b) pH를 상승시키는, 카바메이트에서 우레아의 가수분해에 관여하는 금속효소인, 우레아제(urease)이며, 인간에게는 없는 것으로, 곰팡이의 독성 요소와 동일하고 (c) 퓨린 분해 경로의 효소이고 생존을 위해 필수적인 역할을 수행하는 곰팡이의 자유 라디칼의 가로챔에 관여하는 우라트 옥시다제(urate oxidase)로서 이러한 경로는 인간에게는 없는, 과 같은 세포 대사의 구성성분.
(vii) 곰팡이의 기초 세포 사이클에 관여하는 (a) Cdc28 및 (b) Civ1과 같은 필수적인 유전자들.

Claims (90)

  1. 화학식 (I)으로 특징되는 벤질 아랄킬 에터(BENZYL ARALKYL ETHERS) 화합물, 그것의 염, 또는 용매화물:
    Figure 112017034837557-pct00019

    상기 식에서,
    Ar은 이미다졸일(imidazolyl)이고;
    R1 , R2 , R4 및 R5 은 독립적으로 수소이고;
    R3 는 할로겐이고;
    R6 는 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 또는 트리클로로메틸(trichloromethyl)이고;
    n 은 0 내지 2의 정수이고;
    m 은 1임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 염은 약학적으로 허용가능한 산의 첨가 염 형태인 화합물, 그것의 염, 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸) 벤질] 옥시} 에틸]-1H-이미다졸 ((1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(trifluoromethyl) benzyl] oxy} ethyl]-1H-imidazole)) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 염, 또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그것의 염, 또는 용매화물를 제조하는 방법으로서,
    화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물을 반응 미디엄에서 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112017034837557-pct00035
    Figure 112017034837557-pct00034

    상기 식에서,
    Ar은 이미다졸일(imidazolyl)이고;
    R1 , R2 , R4 및 R5 은 독립적으로 수소이고;
    R3 는 할로겐이고;
    R6 는 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 또는 트리클로로메틸(trichloromethyl)이고;
    n 은 0 내지 2의 정수이고;
    m 은 1이고;
    X는 Cl, Br, I, 메탄설포네이트(methanesulfonate) 또는 톨루엔설포네이트(toluenesulfonates)로 구성된 군에서 선택되는 성분이고,
    상기 반응 미디엄은,
    (a) 아세톤(acetone), 메틸 에틸 케톤(methyl ethyl ketone) 및 그들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 극성 유기 용매,
    (b) 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide) 및 포타슘 하이드록사이드(potassium hydroxide)로 구성된 군에서 선택된 것을 20% 내지 70% (w/v)의 농도 범위로 포함하는 강염기 용액, 및
    (c) 반응 미디엄의 총 부피에 대하여 농도 범위가 0.001 내지 0.1 g/mL인, 염기성을 띄는 유기염으로서의 벤질트리에틸암모늄 클로라이드
    를 포함함.
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  6. 미생물 감염성 질환 또는 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물로서,
    상기 조성물은 유효성분으로서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 그것의 염, 또는 용매화물 중 하나 이상을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 부형제를 하나 이상 포함하며,
    상기 미생물은 곰팡이 또는 박테리아인, 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물은 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸) 벤질] 옥시} 에틸]-1H-이미다졸(1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(trifluoromethyl) benzyl] oxy} ethyl]-1H-imidazole) 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 약학 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 약학 조성물은 국부, 경구, 비경구 또는 복강 투여용인 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 항미생물 활성을 가지는 것인 화합물, 그것의 염, 또는 용매화물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 항미생물 활성은 항진균 또는 항균 활성인 화합물, 그것의 염, 또는 용매화물.
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