BRPI0904249A2 - compostos éteres aralquil benzìlicos, processo de preparação dos mesmos, compostos intermediários, uso dos referidos compostos, método de tratamento e/ou prevenção, composição farmacêutica e medicamento contendo os mesmos - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS éTERES ARALQUIL BENZìLICOS, PROCESSO DE PREPARAçãO DOS MESMOS, COMPOSTOS INTERMEDIáRIOS, USO DOS REFERIDOS COMPOSTOS, MéTODO DE TRATAMENTO E/OU PREVENçãO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E MEDICAMENTO CONTENDO OS MESMOS A presente invenção descreve novos compostos antifúngicos que são éteres aralquil benzílicos, da fórmula (1): onde: Ar representa aril, imidazolil, 1,2,4-triazolil, benzimidazolil; R~1~, R~2~, R~4~e R~5~ representam, independentemente, hidrogênio, halogênio, C~1-6~ alquil; R~3~ representa halogênio, C~1-6~ alquil ou O-R', onde R' representa hidrogênio ou alquilas inferiores; R~6~ representa aril, aril substituído, trifluormetil, triclorometil ou O-R', onde R' representa hidrogênio ou alquilas inferiores, sendo os substituintes do aril um halogênio ou um radical tetrazolil; n e m representam, independentemente, um número inteiro compreendido entre O e 5; Com a condição de que, quando Ar for imidazolil, R3 for cloro, R6 for p-fenila e R~1~,R~2~, R~4~ e R~5~ forem hidrogênios, n deve ser diferente de 2. Quando n e m for diferente de O e 1, R~3~ ou R~6~ podem ser representados por substituintes não necessariamente iguais A presente invenção também se refere aos seus sais, solvatos, pró-drogas, ésteres, enantiómeros e/ou diastereoisómeros farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, aos processos para a preparação dos referidos compostos, a compostos intermediários, a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e/ou derivados, aos medicamentos compreendendo os referidos compostos e/ou derivados, assim como aos usos e métodos dos referidos compostos e/ou derivados para o tratamento e/ou prevenção de condições e/ou doenças causadas por microorganismos, tais como, fungos, bactérias e/ou protozoários, para a inibição da proliferação e/ou sobrevivência dos ditos microorganismos, para tratamento e/ou prevenção de colonização de microrganismos em um indivíduo, e para a manufatura de um medicamento

Description

"COMPOSTOS ETERES ARALQUIL BENZILICOS, PROCESSO DEPREPARAÇÃO DOS MESMOS, COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS, USO DOSREFERIDOS COMPOSTOS, MÉTODO DE TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MEDICAMENTO CONTENDO OS MESMOS"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a compostos que são éteres aralquilbenzílicos descritos na fórmula (I), seus enantiômeros, seus diastereoisômeros, suasρ pró-drogas, seus ésteres, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatosfarmaceuticamente aceitáveis, e/ou suas misturas em quaisquer proporções dosreferidos compostos e/ou derivados, aos processos para a preparação dos referidoscompostos, a compostos intermediários, a composições farmacêuticascompreendendo os referidos compostos e/ou derivados, aos medicamentoscompreendendo os referidos compostos e/ou derivados, assim como aos usos dosreferidos compostos e/ou derivados no tratamento e/ou prevenção de condiçõese/ou doenças causadas por microorganismos, tais como, fungos, bactérias e/ouprotozoários, para a inibição da proliferação e/ou sobrevivência dos ditosmicroorganismos, para tratamento e/ou prevenção de colonização demicrorganismos em um indivíduo, e para a manufatura de um medicamento.
A presente invenção também se refere ao método de tratamento e/ouprevenção de condições em um mamífero causadas por fungos e/ou outrosmicroorganismos, tais como, bactérias e protozoários utilizando compostos éteresaralquil benzílicos descritos na fórmula (I) e, mais particularmente, os compostos 1-[2-(2,4-diclorofenil)-2-{[4-(trifluormetil) benzil] oxi} etil]-1H- imidazol e 1- [2- (2,4-diclorofenil)]-2- ({4- [(2- fenil)- 2H- tetrazol] benzil} oxi) etil]-1 tf-imidazol.
A presente invenção abrange compostos éteres aralquil benzílicos descritosna fórmula (I) e suas misturas em quaisquer proporções, seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, e as composições farmacêuticas que os contêm.Mais particularmente a presente invenção se refere ao uso dos compostos éteresaralquil benzílicos descritos na fórmula (I) e, mais particularmente, os compostos 1-[2-(2,4-diclorofenil)-2-{[4-(trifluormetil) benzil] oxi} etil]-1H- imidazol e 1- [2- (2,4-diclorofenil)]-2- ({4- [(2- fenil)- 2H- tetrazol] benzil} oxi) etil]-1 H-imidazol comoantifúgicos fungistáticos e/ou fungicidas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Os compostos azólicos são os principais agentes utilizados na clínica médicapara o tratamento e/ou prevenção de condições e/ou doenças associadas a fungos.
A ação antifúngica dos agentes azólicos comumente ocorre por inibição deergosterol (ergosta-5,7,22-trien-3B-ol) por meio da inibição de proteínas envolvidasna biossíntese do mesmo, tais como: (a) enzima Ianosterol 14-alfa-demetilase quepertence a família citocromo p450 e é codificada pelo gene ERG11, e (b) delta22desnaturase (codificada pelo gene ERG5). O ergosterol é um esterol precursor davitamina D e componente estrutural da membrana celular dos fungos, que tambémpode ser encontrado em outros microorganismos, como protozoários e bactérias.
O documento US 3,705,172 (Bayer), publicado em 05/12/1972, refere-se acompostos N-tritil-imidazoles dentre os quais está o composto clotrimazoleestruturalmente representado abaixo, utilizado na clínica por via tópica para otratamento de dermatófitos, leveduras, e fungos dimórficos e filamentosos.
<formula>formula see original document page 3</formula>
ClotrimazoleO documento US 3,717,655 (Janssen), publicado em 20/02/1973, refere-sea derivados de aminas ou éteres de ariletil-imidazoles, que introduziu na clínicadrogas anti-micóticas utilizadas até a atualidade, tais como o miconazole, econazole,e isoconazole, que estão representados a seguir:
<formula>formula see original document page 4</formula>
Os documentos de patente US 4,144,346 (13/03/1979) e US 4,267,179(12/05/1981), ambos da Janssen, descrevem compostos antifúngicos derivados de(dioxolan)imidazoles dentre os quais estão as drogas cetoconazole e itraconazole,respectivamente, utilizadas na terapêutica atual, cujas estruturas químicas estãorepresentadas a seguir:
<formula>formula see original document page 4</formula>O documento US 4,062,966 (Pfizer) publicado em 13/12/1977 se refere anovos derivados éteres de (ariletil)imidazoles, descrevendo a droga antifúngicatioconazole.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Compostos antifúngicos bis-triazóis e triazóis estão descritos no documentode patente US 4,400,219 (Pfizer), publicado em 13/09/1983 e no documento depatente US 5,278,175 (Pfizer), publicado em 11/01/1994, onde estão revelados osagentes antifúngicos utilizados clinicamente fluconazole e voriconazole,respectivamente:
<formula>formula see original document page 5</formula>Interessante notar que a exposição prolongada e repetida das cepas defungos a agentes antifúngicos podem resultar em resistência das referidas cepasfrente à ação dos referidos agentes reduzindo a eficiência dos mesmos. Define-secomo cepa uma variante genética específica de um microorganismo.
A referida resistência pode ser resultado de diferentes mecanismos taiscomo, mas não limitado a: (a) modificação a nível molecular do gene ERG11, (b)super-expressão de bombas específicas de efluxo de drogas tais como CDR(confIuence dependent resistancé) e MDR (multiple drug resistentence), (c) alteraçãoda biossíntese de esterol, e (d) redução na concentração intracelular de enzimasalvo.
O problema de resistência torna-se mais relevante no contextoepidemiológico atual de doenças causadas por fungos. Tem-se observado nasúltimas décadas um aumento significativo da incidência mundial de infecçõescausadas por fungos em seres humanos. A maior parte deste aumento é atribuídaao prolongamento da sobrevida de pacientes imuno-comprometidos e pelo usofreqüente e/ou crônico de agentes antimicrobianos.
Assim, a maioria dos pacientes susceptíveis a estas infecções são aquelesque apresentam função imune debilitada, tanto diretamente devido àimunossupressão causada pelo uso de drogas citotóxicas ou por infecção por HIV,quanto secundariamente a outras doenças debilitantes tais como câncer, leucemiaaguda, técnicas cirúrgicas invasivas ou exposição prolongada a agentesantimicrobianos.
Particularmente, a ampla propagação de infecções por HIV contribui para oaumento de infecções oportunistas causadas por fungos inofensivos a indivíduossaudáveis, porém passam a ser patogênicos, devido à defesa imune debilitada dospacientes infectados por HIV.Portanto, considerando o atual contexto epidemiológico das infecçõescausadas por estes microorganismos e o surgimento de cepas patogênicasresistentes aos antifúngicos atualmente utilizados, torna-se evidente o interesse nodesenvolvimento de novos compostos. É desejável o desenvolvimento de compostode atividade antifúngica de amplo espectro considerando cepas e/ou espécies defungos não resistentes e/ou resistentes a drogas já conhecidas.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
É objetivo da presente invenção prover novos compostos, úteis para otratamento de doenças e/ou condições associadas a microorganismos tais comofungos, bactérias e/ou protozoários, que são éteres aralquil benzílicos, cuja estruturaquímica está demonstrada na fórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde:
Ar representa aril, imidazolil, 1,2,4-triazolil e benzimidazolil;
Ri, R2, R4e R5 representam, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-6 alquil;
R3 representa um substituinte qual seja halogênio, C1-6 alquil ou O-R', onde R'representa hidrogênio ou alquilas inferiores;R6 representa aril ou aril substituído, trifluormetil, triclorometil ou O-R', onde R'representa hidrogênio ou alquilas inferiores; sendo os substituintes do aril umhalogênio ou um radical tetrazolil.
n e m representam, independentemente, um número inteiro compreendido entre O e5;
Com a condição de que, quando Ar for imidazolil, R3 for cloro, R6 for p-fenila e R1,R2, R4 e R5 forem hidrogênios, η deve ser diferente de 2; e
Quando η e m for diferente de O e 1, R3 ou R6 podem ser representados porsubstituintes não necessariamente iguais;
A presente invenção também abrange os sais, solvatos, pró-drogas eésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos pela fórmula (I)assim como seus enantiômeros e/ou sais diastereoisômeros farmaceuticamenteaceitáveis e suas misturas em quaisquer proporções.
Outro objetivo da presente invenção é prover o processo para a preparaçãodos compostos éteres aralquil benzílicos descritos na fórmula (I), assim como seuscompostos intermediários utilizados no processo de síntese.
É, ainda, objetivo da presente invenção, descrever o uso dos éteres aralquilbenzílicos da presente invenção, ou seus sais, solvatos, pró-drogas, ésteres,enatiômeros e/ou diastereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dosmesmos, para tratar e/ou prevenir, e/ou para a fabricação de um medicamentodestinado ao tratamento e/ou prevenção de condições e/ou doenças causadas pormicroorganismos tais como fungos, bactérias e/ou protozoários em um organismoeucariótico. Adicionalmente, os compostos da presente invenção são utilizados parainibir e/ou retardar, e/ou para a manufatura de um medicamento destinado à inibiçãoe/ou retardo de proliferação e/ou sobrevivência de microorganismos tais comofungos, bactérias e/ou protozoários, mais particularmente de microorganismospatógenos. Particularmente, o objetivo da presente invenção é o uso éteres aralquilbenzílicos descritos na fórmula (I) como antifúgicos fungistáticos e/ou fungicidas.
Um objetivo adicional da presente invenção é fornecer um método detratamento e/ou prevenção de condições e/ou doenças associadas amicroorganismos tais como fungos, bactérias e/ou protozoários, em um mamíferonecessitando de tal tratamento compreendendo a administração de quantidadeefetiva de pelo menos um dos compostos éteres aralquil benzílicos descritos nafórmula (I) da presente invenção, ou seus sais, solvatos, pró-drogas, ésteres,enantiômeros e/ou diastereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, ou mistura dosmesmos.
Outro objetivo da presente invenção é prover composições farmacêuticas emedicamentos compreendendo uma quantidade efetiva de pelo menos um doscompostos descritos pela fórmula (I), ou de seus sais, solvatos, pró-drogas, ésteres,enantiômeros e/ou diastereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, ou mistura dosmesmos, como ingrediente ativo e um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS E TABELAS
Figura 1: Caracterização do composto obtido através dos procedimentosdescrito nos exemplos 1 e 2 (1-[2-(2,4-diclorofenil)-2-{[4-(trifluormetil) benzil] oxi}etil]-1H- imidazol (BL-123)) por espectrometria de RMN do carbono 13.
Figura 2: Caracterização do composto obtido através dos procedimentosdescrito nos exemplos 1 e 2 (1-[2-(2,4-diclorofenil)-2-{[4-(trifluormetil) benzil] oxi}etil]-1H- imidazol (BL-123)) por espectrometria de RMN de 1H.
Figura 3: Caracterização do composto obtido através do procedimentodescrito no exemplo 3 (1 - [2- (2,4- diclorofenil)]-2- ({4- [(2- fenil)- 2H- tetrazol] benzil}oxi) etil]-1 H-imidazol (BL-137)) por espectrometria de RMN de 1H.Figura 4: Caracterização do composto obtido através do procedimentodescrito no exemplo 3 (1- [2- (2,4- diclorofenil)]-2- ({4- [(2- fenil)- 2H- tetrazol] benzil}oxi) etil]-1 H-imidazol (BL-137)) por espectrometria de RMN do carbono 13.
Fórmula (I): Fórmula estrutural básica descrevendo os compostos incluídosna presente invenção, onde Ar representa aril, imidazolil, 1,2,4-triazolil,benzimidazolil; Ri, R2, R4 e R5 representam, independentemente, hidrogênio,halogênio, Ci-6 alquil; R3 representa halogênio, Ci-6 alquil ou O-R', onde R'representa hidrogênio ou alquilas inferiores; nem representam,independentemente, um número inteiro compreendido entre O e 5; R6 representa arilou aril substituído trifluormetil, triclorometil, ou O-R', onde R' representa hidrogênioou alquilas inferiores; sendo os substituintes do aril um halogênio ou um radicaltetrazolil ressalvando-se que quando Ar for imidazolil, R3 for cloro, R6 for p-fenila eRi, R2, R4 e R5 forem hidrogênios, η deve ser diferente de 2 e quando η e m fordiferente de O e 1, R3 ou R6 podem ser representados por substituintes nãonecessariamente iguais.
Fórmulas (Ia), (Ib) e (Ic): Fórmulas estruturais básicas descrevendo oscompostos particularmente preferidos da presente invenção, onde R3 é halogênio; eR6 é um radical fenil, halogeno-fenil, (tetrazolil)fenil, trifluormetil, triclorometil emqualquer posição do anel benzílico;
Procedimento 1: esquema geral do processo de síntese dos compostos dapresente invenção onde Ar, Ri-R6, nem da fórmulas (II) e (III) são conformedescritos anteriormente, e onde X se refere a elementos selecionados do grupoconstituído por Cl, Br, I, metanosulfonatos e toluenosulfonatos.
Procedimento 2: esquema particular do processo de síntese da presenteinvenção para a preparação do composto BL-123.Procedimento 3: esquema particular do processo de síntese da presenteinvenção para a preparação do composto BL-137.
Tabela 1: Exemplos de intermediários descritos pelas fórmulas II e III quesão empregados no processo de preparação dos compostos da presente invençãode acordo com os substituintes exemplificados nas posições Ar, R1, R2, R4, R5, (Ra)n,R6 e m e onde o termo "prot" representa os grupos de proteção definidos napresente invenção e "X" representa elementos selecionados do grupo constituído porCl, Br, I, MS (metanosulfonatos) e TS (toluenosulfonatos).
Tabela 2: Identificação de cepas de fungos filamentosos empregadas noteste de susceptibilidade aos agentes antifúngicos da presente invenção.
Tabela 3: Média das Concentrações Inibitórias Mínimas (CIMs) obtidas em4 experimentos de susceptibilidade de cepas de fungos filamentosos, descritas natabela 2, realizados em dias diferentes com leituras dos resultados realizadas noquarto e sétimo dias.
Tabela 4: Média dos valores de CIM50 (Concentração Inibitória Mínima parainibir 50% das cepas), CIM90 (Concentração Inibitória Mínima para inibir 90% dascepas) e VCIMs (variação das Concentrações Inibitórias Mínimas) para os agentesutilizados no teste de susceptibilidade de fungos filamentosos aos agentesantifúngicos da presente invenção.
Tabela 5: Identificação de cepas de leveduras e bactérias empregadas noteste de susceptibilidade aos agentes antifúngicos da presente invenção.
Tabela 6: Concentração Inibitória Mínima dos agentes antifúngicos testadoscontra cepas de leveduras e bactérias descritas na Tabela 5.
Tabela 7: Exemplo de formulação na forma de creme contendo o compostoBL-123 descrito na presente invenção.Tabela 8: Exemplo de formulação na forma de pó compreendendo ocomposto BL-123 descrito na presente invenção.
Tabela 9: Exemplo de formulação na forma de loção compreendendo ocomposto BL-123 descrito na presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção descreve novos compostos úteis para o tratamento decondições causadas por fungos e/ou outros microorganismos, tais como bactérias eprotozoários, que são éteres aralquil benzílicos, descritos através da fórmula (I), eseus sais, solvatos, pró-drogas e ésteres farmaceuticamente aceitáveis:
<formula>formula see original document page 12</formula>
onde:
Ar representa aril, imidazolil, 1,2,4-triazolil, benzimidazolil;
R1, R2, R4e R5 representam, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-6 alquil;
R3 representa um substituinte qual seja halogênio, C1-6 alquil ou O-R', onde R'representa hidrogênio ou alquilas inferiores;
R6 representa aril ou aril substituído, trifluormetil, triclorometil ou O-R', onde R'representa hidrogênio ou alquilas inferiores; sendo os substituintes do aril umhalogênio ou um radical tetrazolil;
nem representam, independentemente, um número inteiro compreendido entre 0 e5;
Com a condição de que, quando Ar é imidazolil, R3 é cloro, Re é p-fenila e R1, R2, R4e R5 são hidrogênios, η deve ser diferente de 2; e
Quando η e m for diferente de 0 e 1, R3 ou R6 podem ser representados porsubstituintes não necessariamente iguais; e
Quando os substituintes R1, R2, R4 e R5, forem simultaneamente iguais ahidrogênio e R6 for trifluormetil ou triclorometil, o radical 1,2,4-triazolil deve estarligado à estrutura principal por posição distinta de 2,conforme a seguir:
<table>table see original document page 13</column></row><table>
Ligação na posição 2
Os compostos de fórmula (I) possuem um ou mais centros assimétricos,podendo, assim, existir enantiômeros e/ou sais diastereoisômeros. Em particular, umcentro quiral é evidenciado com um asterisco da descrição da fórmula (I). Portanto, apresente invenção também abrange os enantiômeros dos compostos de fórmula (I)nas suas formas individuais separadas e/ou nas formas de misturas racêmicas oumisturas não-racêmicas com excesso enantiomérico em quaisquer proporções.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) sãoformados pela adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Alguns exemplos desais incluem, porém não limitado a, sais de: nitrato, cloridrato, bromoidrato, sulfto,bissulfato, fosfato, hidrogeno-fosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato,maleato, lactato, citrato, tartarato, gluconato, metassulfonato, benzenossulfonato ep-toluenossulfonato.
Considerando a descrição dos compostos de fórmula (I), o termo "aril"descrito em Ar representa um grupo fenil ou fenil substituído por 1 a 5 halogênios , 1a 5 (C1-6 alquil) e/ou 1 a 5 (C1-6 alcóxi).
O termo "alquil" representa a cadeia principal alquila ou, quando disponível,uma cadeia ramificada alquila dos grupos que ele representa. Exemplos de grupos"alquil" da presente invenção incluem, mas não Iimitantes a: metil, etil, n-propil, /-propil, n-butil, s-butil, í-butil, t-pentil, s-pentil, f-pentil, i-pentil, n-hexil, s-hexil ou t-hexil. O termo "alquila inferior" se refere aos grupos alquil, conforme definido acima,contendo de 1 a 6 carbonos.
O termo "halogênio" representa átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo.
Quando R3 ou R6 representarem um grupo O-R'" ou "aril" ou "trifluormetil" ou"triclorometil", tais substituintes podem estar ligados em qualquer posição disponíveldo grupo fenil e em uma ou mais de uma posição.
Um grupo particular de compostos da presente invenção são os compostosselecionados dentre os descritos pela fórmula (I) onde R-i, R2, R4 e R5 sãohidrogênios; R3 é halogênio; η é um número inteiro de 0 a 2, de forma que, quando ηfor igual a 0, o anel aromático que estaria ligado a R3 passa a não ser substituído; mé 1; R6 é um radical fenil, halogeno-fenil, (tetrazolil)fenil, trifluormetil ou triclorometilem qualquer posição do anel benzílico; e Ar é um grupo imidazolil ou 1,2,4-triazolil,sendo que quando nem forem diferentes de 0 e 1, R3 ou R6 podem serrepresentados por substituintes não necessariamente iguais e/ou quando R6 for umtrifluormetil ou triclorometil, o radical 1,2,4-triazolil deve estar ligado à estruturaprincipal por posição distinta de 2. Tal grupo particular de compostos da presenteinvenção é representado pelas fórmulas (Ia), (Ib) e (Ic), como a seguir, onde assubstituições R3 e R6, são as definidas neste parágrafo:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Mais especificamente, os compostos preferidos da presente invenção são oscompostos selecionados do grupo constituído de:
1-[2-(2,4-diclorofenil)-2-{[3-(trifluormetil)benzii]oxi}etil]-1H-imidazol
1 -[2-(2,4-diclorofenii)-2-{[3-(triclorometil)benzil]oxi}etil]-1 H-imidazol
1 -[2-(2,4-diclorofenil)-2-{[4-(trifluormetil)benzil]oxi}etil]-1 H-imidazol
1 -[2-(2,4-diclorofenil)-2-{[4-(triclorometil)benzil]oxi}etil]-1 H-imidazol
1-[2-(2,4-diclorofenil)-2-{[3-(trifluormetil)benzil]oxi}etil]-4H-1,2,4-triazol
1-[2-(2,4-diclorofenil)-2-{[3-(triclorometil)benzil]oxi}etil]-4H-1,2,4-triazol
1-[2-(2,4-diclorofenil)-2-{[4-(trifluormetil)benzil]oxi}etil]-4H-1,2,4-triazol
1-[2-(2,4-diclorofenil)-2-{[4-(triclorometil)benzil]oxi}etil]-4H-1,2,4-triazol
1-[2-(2,4-diclorofenil)]-2-({4-[(2-fenil)-2H-tetrazol]benzil}oxi)etil]-1H-imidazol
1-{2-[(4'-clorobifenil-4-il)metoxi]-2-(2,4-diclorofenil)etil}-1H-imidazol
1-[2-(bifenil-4-ilmetoxi)-2-(2,4-diclorofenil)etil]-1H-imidazol1-[2-(2-diclorofenil)]-2({4-[(2-fenil)-2H-tetrazol] benzil} oxi) etil]-1H-1,2,4-triazol
1-{2-[4'-clorobifenil-4-il)metoxi}-2-(2,4-diclorofenil)etil}-1H-1,2,4,-triazol
1-[-(bifenil-4-ilmetoxi)-2-(2,4-diclorofenil)etil]-1H,2,4-triazol
1-[2-(2,4-diclorofenil)]-2-({4-[(2-fenil)-2H- tetrazol] benzil} oxi) etil]-1 H-1,2,4-triazol
1-{2-[(4'-clorobifenil-4-il)metoxi]-2-(2,4-diclorofenil)etil}-4H-1,2,4-triazol
1-[2-(bifenil-4-ilmetoxi)-2-(2,4-diclorofenil)etil]-4H-1,2,4-triazol
1-[2-(4-clorofenil)-2-{[4-trifluormetil)benzil]oxi}etil]-1H-imidazol
1-[2-(4-clorofenil)-2-{[4-triclorormetil)benzil]oxi}etil]-1H-imidazol
1-[2-(4-clorofenil)-2-{[4-trifluormetil)benzil]oxi}etil]-4H-1,2,4-triazol
1-[2-(4-clorofenil)-2-{[4-triclorormetil)benzil]oxi}etil]-4H-1,2,4-triazol
1-[2-(2-clorofenil-2-{[4-trifluormetil)benzil]oxi}etil]-1H-imidazol
1-[2-(2-clorofenil-2-{[4-triclorormetil)benzil]oxi}etil]-1H-imidazol
1-[2-(2-clorofenil)-2-{[4-trifluormetil)benzil]oxi}etil]-4H-1,2,4-triazol
1-[2-(2-clorofenil)-2-{[4-triclorormetil)benzil]oxi}etil]-4H-1,2,4-triazol
1-[2-(4-fluorfenil-2-{[2-trifluormetil)benzil]oxi}etil]-1H-imidazol
1-[2-(4-fluorfenil-2-{[2-triclorormetil)benzil]oxi}etil]-1H-imidazol
1-[2-(4-fluorfenil-2-{[2-trifluormetil)benzil]oxi}etil]-4H-1,2,4-triazol1-[2-(4-fluorfenil)-2-{[2-(triclorometil)benzil]oxi}etil]-4H-1,2,4-triazol
1-[2-(2,4-difluorfenil)-2-{[2-(trifluormetil)benzil]oxi}etil]-1H-imidazol
1-[2-(2,4-difluorfenil)-2-{[2-(triclorometil)benzil]oxi}etil]-1H-imidazol
1-[2-(2,4-difluorfenil)-2-{[2-(trifluormetil)benzil]oxi}etil]-4H-1,2,4-triazol
1-[2-(2,4-difluorfenil)-2-{[2-(triclorometil)benzil]oxi}etil]-4H-1,2,4-triazol
ou seus sais, solvatos, pró-drogas, ésteres, enantiômeros e/oudiastereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis.
Vantajosamente, os compostos éteres aralquil benzílicos de fórmula (I)segundo a presente invenção podem ser preparados por meio de uma reação de Ο-alquilação do álcool correspondente ao composto a ser preparado. O intermediárioutilizado para a adição do grupo alquila de acordo com a reação de O-alquilação dapresente invenção pode ser, por exemplo, um derivado haleto benzílico, mesilatobenzílico ou tosilato benzílico, substituídos com os grupos descritos posteriormenteem R6 que são correspondentes aos do composto a ser preparado.
As reações podem ocorrer em meio reacional compreendendo o solventetetrahidrofurano (THF) e hidreto de sódio em uma faixa de concentração variando de40% a 80% (m/v) em relação ao volume total do meio reacional.
Em outro aspecto, as reações podem ocorrer em meio reacionalcompreendendo um solvente polar, uma solução de base forte em concentraçãovariando de 20% a 70% (m/v) e um sal orgânico básico em concentração variandode 0,001 a 0,1 g/mL em relação ao volume total do meio reacional.Preferencialmente, dito solvente orgânico polar pode ser acetona ou metiletilcetonaou mistura dos mesmos; dita solução de base forte podem ser as basescompreendendo os elementos metais alcalinos e metais alcalinos terrosospreferencialmente selecionados do grupo constituído por: hidróxido de sódio ehidróxido de potássio; e dito sal orgânico básico é preferentemente o cloreto debenzil trietil amônio.
Os intermediários da reação podem opcionalmente possuir gruposprotetores de espécies reativas, como por exemplo, ligados ao nitrogênio reativo doanel tetrazol em intermediários que o contêm.
Exemplos de grupos de proteção podem ser, porém não Iimitante a: grupotritila, N,N-dimetilsulfonamida, p-metoxifenilsulfonamida, benzenosulfonamida, 2,2,2-tricloroetilcarbamato, f-butilcarbamato, N-2-cloroetilamina, N-triisopropilsililamina, N-2-nitrobenzilamina e/ou N-2-tetraidropiranilamina.
O referido processo de preparação pode ser representado genericamentepelo procedimento 1 a seguir:
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde Ar, R1-R6, nem da fórmulas (II) e (III) são como definidos nadescrição detalhada da fórmula (I), e onde X se refere a elementos selecionados dogrupo constituído por Cl, Br, I, MS (metanosulfonatos) e TS (toluenosulfonatos).
(Procedimento 1)
Vantajosamente, o derivado 1-[2-(2,4-diclorofenil)-2-{[4-(trifluormetil) benzil]oxi} etil]-1H- imidazol (BL-123), segundo a presente invenção pode ser preparado apartir de 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)etanol e 1-(clorometil)-4-(trifluormetil)benzeno, conforme reação abaixo (Procedimento 2).
<formula>formula see original document page 19</formula>
Os exemplos a seguir ilustram, de forma não limitativa, os processos depreparação do composto 1-[2-(2,4-diclorofenil)-2-{[4-(trifluormetil) benzil] oxi} etil]-1H-imidazol (BL-123) de acordo com os procedimentos 1 e 2 acima citados.
EXEMPLO 1
10,30g do composto 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)etanol foisuspendido em 26 mL de acetona, em seguida 31 mL de solução 50% de hidróxidode sódio em água foi adicionado, seguido de mais 26mL de acetona, mantendo todaa mistura reacional sobre agitação intensa. Na seqüência, foram adicionados 0,45gde cloreto de benzil trietil amônio, mantendo-se a mistura reacional sob refluxo portrinta minutos. Ainda sob refluxo, foi adicionado 8,2g do composto 1-(clorometil)-4-(trifluormetil)benzeno (diluído em 13mL de acetona), mantendo-se a agitação e orefluxo por 6 horas. Ao final, a mistura heterogênea foi filtrada e as fases separadas.A fase orgânica foi rotoevaporada a 45-C até a secura. O resíduo obtido foidissolvido em 100mL de éter etílico gelado. Em seguida foram adicionados 2mL deácido nítrico (65%) a 0-C, mantendo-se a agitação por uma hora. Ao final o produtofoi filtrado e lavado com etanol gelado e seco em estufa a 659C por 12 horas. Oproduto obtido como sólido de coloração branca (composto BL123) apresentou asseguintes características: RMN 1H (300MHz - DMSO): 9,05 (1H, s); 7,72-7,74 (1H,m); 7,65-7,66 (4H, m); 7,53-7,54 (1H, m); 7,38-7,45 (3H, m); 5,51-5,20 (1H, m); 4,45-4,64 (4H, m). RMN 13C (75MHz - DMSO): 142,1; 136,3; 134,1; 133,6; 133,3; 129,5;129,2; 128,5; 128,1; 127,9; 125,2; 125,1; 123,; 119,8; 75,4; 69,7; 51,8; AnáliseElementar calc. para Ci9H16CI2O4F3N3: C=47,72%; H=3,37%; N=8,79%; obtido:C=48,06%; H= 3,44%; N= 8,76%. Ponto de fusão; 173 - 176°C.
EXEMPLO 2
Sobre uma suspensão de NaH 60% (2,0g) em tetraidrofurano (THF) seco(18mL), foi adicionada uma solução do composto 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)etanol (5,14 g) em THF seco (52mL) à temperatura ambiente. Em seguida, sobrea mistura reacional foi adicionada, lentamente, uma solução contendo o composto 1 -(clorometil)-4-(trifluormetil)benzeno (3,6mL) em THF seco (10mL), mantendo amistura resultante sob refluxo por três horas. Ao final deste período, foi adicionado50mL de água e o produto foi extraído com acetato de etila e seco com sulfato demagnésio, sendo que o solvente final foi rotoevaporado. O resíduo obtido apóscompleta evaporação do solvente foi dissolvido em éter etílico (20mL) e resfriado a0-C. Sobre a solução do resíduo, foi adicionado, levemente, ácido nítrico 65%(1,4mL). Em seguida o produto foi filtrado e seco em estufa a 65-C. O produto purofoi obtido após recristalização em metanol. O produto obtido como sólido decoloração branca (composto BL123) apresentou as seguintes características:RMN 1H (300MHz - DMSO): 9,05 (1H, s); 7,72-7,74 (1H, m); 7,65-7,66 (4H, m);7,53-7,54 (1H, m); 7,38-7,45 (3H, m); 5,51-5,20 (1H, m); 4,45-4,64 (4H, m). RMN13C (75MHz - DMSO): RMN 13C (75MHz - DMSO): 142,1; 136,3; 134,1; 133,6;133,3; 129,5; 129,2; 128,5; 128,1; 127,9; 125,2; 125,1; 123,; 119,8; 75,4; 69,7; 51,8.Ponto de fusão: 173 - 176°C.Vantajosamente, o derivado 1- [2- (2,4- diclorofenil)]-2- ({4- [(2- fenil)- 2H-tetrazol] benzil} oxi) etil]-1 H-imidazol (BL-137), segundo a presente invenção podeser preparado a partir de 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ila)etanol [1] e 5-(4'-(bromometil)bifenil-3-a)-1-tritil-1H-tetrazol [2], conforme reação abaixo (Procedimento3).
<formula>formula see original document page 21</formula>O exemplo a seguir ilustra, de forma não limitativa, o processo depreparação do composto nitrato de 1- [2- (2,4- diclorofenil)]-2- ({4- [(2- fenil)- 2H-tetrazol] benzil} oxi) etil]-1 H-imidazol (BL-137) de acordo com os procedimentos 1 e3 acima citados.
EXEMPLO 3
Um balão de 3 bocas equipado com agitação mecânica e condensador derefluxo foi carregado com THF (120 mL) e NaH 60% (24g). A essa suspensão, foiadicionada lentamente uma solução do 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ila)etanol [1] (0,233mmoL; 60g em 600mL de THF) e a solução resultante foi deixadasob agitação mecânica por 30 min. Após esse período, a mistura reacional foirefrigerada em banho de gelo e a ela foi adicionada lentamente uma solução do 5-(4'-(bromometil)bifenil-3-a)-1 -tritil-1 H-tetrazol [2] (0,223mmoL; 129g em 650mL deTHF). Completado o processo de adição, o banho de gelo foi retirado e a reação foilevada a refluxo por 4 horas. Após esse período, a mistura reacional foi resfriada atemperatura ambiente e a ela foram adicionados lentamente 560mL de água. Essamistura reacional foi extraída com 600mL de acetato de etila. A fase orgânica foiseparada e extraída com solução aquosa de ácido cítrico 5% (2x 420mL). As fasesaquosas foram combinadas e extraídas com acetato de etila (2x 300mL). As fasesorgânicas foram combinadas, secas com MgS04. O solvente foi rotoevaporado e umóleo alaranjado foi isolado.
O bruto reacional obtido na etapa A foi solubilizado a 50°C em 1650mL deacetonitrila. Após atingir a temperatura ambiente, foram adicionados 1300ml_ desolução aquosa de H2SO4 1,5N. Essa mistura ficou sob agitação magnética por 2horas. Após esse período foi adicionada uma solução aquosa de NaOH 2M, atéatingir pH 13. Utilizando vácuo, a mistura reacional foi destilada à 65/70-C, a fim deretirar a acetonitrila. O material remanescente no balão de partida ficou sob agitaçãopor mais 30 min, à 30/35°C. O precipitado formado foi filtrado e lavado com 600mLde uma mistura de água/acetonitrila (80/20). O filtrado foi extraído com tolueno aquente (4x 450mL). A fase aquosa foi selecionada e sob aquecimento, foi adicionadoum volume de ácido acético suficiente para deixar o pH em torno de 7,0. Mantendo atemperatura em torno de 555C, foi adicionado acetatato de etila. Essa mistura foiaquecida e agitada por 30 min. A fase orgânica foi selecionada e a fase aquosa foiextraída à quente com acetato de etila (3x 500mL). As fases orgânicas foramcombinadas e secas com MgS04. O solvente foi retirado com rotaevaporador atéocorrer a formação de um sólido denso. O bruto reacional foi refrigerado com banhode gelo, sob agitação mecânica por 2 horas. O precipitado foi filtrado e lavado comto 120mL de acetonitrila. O produto obtido como sólido de coloração branco-amarelado, composto BL137, apresentou as seguintes características: RMN1H (300MHz - CDCI3): 3,78 (1H, dd, J = 9 e 15 Hz); 3,91 (1H, d, J = 15 Hz); 4,08 (1H, dd, J =3 e 15 Hz); 4,67 (1H, d, J = 15 Hz); 4,92 (1H, dd, J = 3 e 9 Hz); 6,78-6,86 (2H, m);6,96-7,04 (4H, m); 7,39-7,67 (8H, m); 7,98-8,01 (1H, m). RMN13C (125MHz - CDCI3):52,2; 72,4; 76,8; 119,9; 124,8; 126,4; 128,0; 128,2; 128,6; 128,9; 129,6; 130,6;130,7; 131,4; 133,1; 134,4; 135,1; 136,1; 136,9; 139,9; 140,7; 155,8. HRMS calc.para C25H20CI2N6O (MH+) m/z 491,1154; obtido 491,1134; Ponto de fusão."93-96°C
Dessa forma, os compostos descritos na presente invenção podem serφ preparados com base em qualquer dos procedimentos 1 a 3, e qualquer dosensinamentos dos exemplos 1 a 3, empregando-se os compostos intermediárioscorrespondentes. Para fins de exemplificação, porém não limitante, sãoapresentados alguns compostos intermediários na tabela 1:Tabela 1:
<table>table see original document page 24</column></row><table><formula>formula see original document page 25</formula>
Onde o termo "prot" representa os grupos de proteção definidos na presenteinvenção e "X" representa elementos selecionados do grupo constituído por Cl, Br, I,MS (metanosulfonatos) e TS (toluenosulfonatos).
Os compostos da presente invenção, assim como seus sais, solvatos, pró-drogas, ésteres, enantiômeros e/ou diastereoisômeros farmaceuticamenteaceitáveis, possuem potencial atividade antimicrobiana, sendo preferencialmenteatividade antifúngica.
Particularmente, os compostos descritos na presente invenção, assim comoseus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados como agenteantifúngico podendo o mesmo ser fungicida e/ou fungistático. Os antifúngicosfungicidas são agentes que destroem a integridade e/ou funcionamento da célulafúngica estimulando a sua morte, enquanto que os antifúngicos fungistáticos sãoagentes com habilidade de impedir o crescimento e/ou divisão celular dos fungostornando-os estáticos. Interessante notar que os agentes fungicidas possuempotencial para clarificar a infecção por fungo do hospedeiro, e agentes fungistáticosusualmente não eliminam completamente a infecção.
Adicionalmente os compostos descritos na presente invenção são úteiscomo inibidores e/ou retardantes de proliferação e/ou sobrevivência demicroorganismos, tais como fungos, bactérias e/ou protozoários, maisparticularmente de microorganismos patógenos.
Os fungos podem ser parasitas de quase todos os organismos do grupo doseucarióticos, desde seres unicelulares, como algas e protozoários, até plantascomplexas, animais e o próprio homem. Os microorganismos tais como fungos quecausam doenças e/ou desordens em plantas e/ou animais são denominados depatógenos, mais especificificamente microorganismos patogênicos. Entende-se pordoença, condição e/ou desordem, uma situação anormal de um organismo queprejudica uma ou mais funções corporais, associadas a sinas e sintomasespecíficos, podendo ser causada por fatores externos tais como organismosinvasores, ou por fatores intrínsecos do organismo. As doenças clinicamenteevidenciadas como o estado patológico resultante da invasão do organismo pormicroorganismos patogênicos tais como vírus, bactérias, fungos, protozoários,parasitas multicelulares e proteínas conhecidas como príons, são denominadasinfecções.
Os fungos patogênicos de mamíferos podem ser divididos em três tiposmorfológicos: (a) fungos leveduriformes, que são unicelulares e se reproduzemassexuadamente crescendo em forma de colônias; (b) fungos filamentosos que sãopluricelulares, possuem hifas septadas ou asseptadas, podendo se reproduzir deforma sexuada, assexuada ou parassexuada, e (iii) dimórficos, os quais podemexistir na forma Ieveduriforme ou filamentosa, dependendo da temperatura econdições do meio. Os fungos filamentosos podem ser classificados em: (i)dermatófitos, e (ii) anemófilos.
Particularmente, os compostos descritos na presente invenção, assim comoseus sais solvatos, pró-drogas, ésteres, enantiômeros e/ou diastereoisômerosfarmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados no tratamento e/ou prevençãode fungos patogênicos primários que podem ser representados mas não limitados afungos dermatófitos e os fungos dimórficos. Entende-se por tratamento como oconjunto de meios, como por exemplo, farmacológicos, cirúrgicos ou físicos cujafinalidade é a cura ou alívio de enfermidades ou sintomas, após a elaboração de umdiagnóstico. Enquanto prevenção é o emprego de meios destinados a evitar oaparecimento de uma enfermidade ou sintoma e/ou sua propagação.
Os principais gêneros de dermatófitos de relevância médica sãoEpidermophyton sp, Trycophyton sp e Microsporum sp dentre os quais podem serdestacadas as espécies: Trichophyton mentagrophytes, Tricophyton verrueosum,Triehophyton rubrum, Triehophyton shòenleinii, Triehophyton tonsurans,Triehophyton. Violaeeum, Triehophyton eoneentricum, Microsporum gypseum,Microsporum canis, Microsporum audouinii e Epidermophyton fioeeosum.
Dentre os fungos dimórficos, as principais espécies de relevância médicasão: Paraeoceidioides brasiiiensis, Histoplasma eapsulatum, Biastomycesdermatiditis, Coceidioides immitis, Peniciilium marneffei e Sporothrix sehenekii.
A atividade anti-fúngica dos compostos da presente invenção foi mensuradapor meio de análise in vitro da concentração inibitória mínima (CIM) do composto 1-[2-(2,4-clorofenil)-2-{[4-(trifluormetil) benzil] oxi} etil]-1H- imidazol (BL-123).A atividade antifúngica do composto BL-123 foi testado em diversas cepasde fungos dermatófitos filamentosos provenientes de isolados clínicos elaboratoriais, como mostrado no exemplo 4.
EXEMPLO 4
4.1 Cultivo das cepas de fungos
Foram utilizados para os experimentos da presente invenção cepas defungos do tipo dermatófito que foram obtidas de isolados clínicos e isoladoslaboratoriais, conforme descrição da tabela 2 como a seguir:
<table>table see original document page 28</column></row><table>
(Tabela 2)As cepas de fungos foram cultivadas em meio ágar batata em tubo inclinadoà temperatura de 30eC por um período de 7 a 15 dias.
4.2 Montagem das preparações e Teste
Foram utilizados para a realização dos experimentos o composto 1-[2-(2,4-clorofenil)-2-{[4-(trifluormetil) benzil] oxi} etil]-1H- imidazol (BL-123) na forma de seusal nitrato, e o nitrato de miconazole. Ambos os compostos foram diluídos emdimetil sulfóxido (DMSO) de forma a corresponder a concentração final do compostode igual ou menor a 1%.
A metodologia utilizada para o teste de sensibilidade do agente foi demicrodiluição em caldo, segundo o método descrito em Norma M38-A (Método dereferência para testes de diluição em caldo para a determinação da sensibilidade aterapia antifúngica de fungos filamentosos; NCCLS, volume 22 número 16, USA,2008) como a seguir.
Os fungos foram cultivados conforme o item 4.1. Aos tubos em que osfungos foram cultivados foi adicionado 5mL de solução salina de forma a extrair ofungo da superfície do meio agar. Em seguida, a referida suspensão homogênea foi) transferida para um tubo novo e as unidades formadoras de colônias (UFCs) foramquantificadas de acordo com as metodologias de contagem: (i) em placas de ágarSabouraud dextrose e (ii) em câmaras de Neubauer.
Em seguida, as cepas de fungos descritas na tabela 2 foram inoculadas emduplicatas em placas de 96 orifícios. Foram utilizados inóculos de 2 a 6 χ 10UFC/mL de fungos por orifício em um volume total de 0,2ml de meio RPMI-1640(contendo L-glutamina e na ausência de bicarbonato de sódio) tamponado em pH7,0 com MOPS (ácido 3-(N-morfolino) 15 propanosulfônico). O procedimento foirealizado em fluxo laminar.Os compostos a serem testados foram adicionados de forma de diluiçãoseriada, em duplicata, nas concentrações finais de 16 pg/mL; 8 pg/mL; 4 pg/mL; 2pg/mL; 1 pg/mL; 0,5 pg/mL; 0,25 pg/mL; 0,125 pg/mL; 0,0625 pg/mL; ou 0,03125pg/mL em meio de cultura presente em cada orifício.
A incubação dos fungos com os referidos compostos foi realizada por 4, 5, 6e 7 dias a temperatura de 30 a 35° C.
A quantificação dos fungos foi realizada sendo que o crescimento dosfungos em cada poço foi comparado ao crescimento ocorrido no controle negativopor meio de auxílio de um espelho de leitura. O controle negativo é representadopor fungos cultivados em meio de cultura na ausência dos compostos testados. Ametodologia da referida comparação foi o de classificação numérica a que cadapoço de microdiluição foi submetido. Na referida metodologia o valor 4 correspondea nenhuma redução de crescimento; o valor 3 corresponde a ligeira redução decrescimento ou aproximadamente 75% do crescimento do controle negativo; o valor2 corresponde a redução proeminente de crescimento ou aproximadamente 50% docrescimento do controle negativo; o valor 1 corresponde a ligeiro crescimento ouaproximadamente 25% do crescimento do controle negativo; e o valor 0 correspondea opticamente claro ou ausência de crescimento.
No presente experimento, a concentração inibitória mínima (CIM) éconsiderada como sendo a menor concentração do agente capaz de inibir pelomenos 80% do crescimento das unidades formadoras de colônias (UFCs).
Os resultados obtidos no referido experimento são ilustrados na tabela 3que descreve a média das CIM alcançadas em 4 experimentos independentesconsiderando 4 e 7 dias de incubação com o composto BL123 ou miconazole.O composto da presente invenção BL123 mostrou exercer um efeitoinibitório no crescimento de 13 diferentes cepas correspondentes a 7 espéciesdistintas de fungos do tipo dermatófito.
Interessante notar que os resultados ilustrados na tabela 3 mostram quealgumas cepas de isolados clínicos que são resistentes ao miconazole (cepas I, Vlle VIII) são por sua vez sensíveis a ação do composto BL-123.
<table>table see original document page 31</column></row><table>
(Tabela 3: Média das CIMs realizados em dias diferentes com leiturasrealizadas no quarto e sétimo dia.)
O efeito inibitório do composto BL123 foi corroborado por meio dosresultados obtidos nos experimentos visando a obtenção dos valores daconcentração inibitória mínima capaz de inibir 50% dos isolados testados (CIM50), daconcentração inibitória mínima capaz de inibir 90% dos isolados testados (CIM90) eda variação das CIMs (VCIM) como descrito na tabela 4.
Nos referidos experimentos, verificamos que o efeito inibitório de BL123 semanteve quando foram utilizadas as mesmas baixas concentrações do composto, deforma a inibir o crecimento de 90% da população das cepas testadas. Em contraste,uma parte da população das mesmas cepas quando tratadas com miconazole semostraram insensíveis ao tratamento quando utilizado a concentração mais baixaque inibe o crescimento de 50% da população.
<table>table see original document page 32</column></row><table>
(Tabela 4: Médias dos valores de CIM50 e CIMgo e variação das CIMs paraos agentes testados)
A atividade antimicrobiana dos compostos da presente invenção foimensurada por meio de análise in vitro da concentração inibitória mínima (CIM) doscompostos 1-[2-(2,4-clorofenil)-2-{[4-(trifluormetil) benzil] oxi} etil]-1H- imidazol (BL-123) e 1- [2- (2,4- diclorofenil)]-2- ({4- [(2- fenil)- 2H- tetrazol] benzil} oxi) etil]-1H-imidazol (BL-137).
A atividade antimicrobiana dos compostos BL-123 e BL137 foi testada emdiversas cepas de fungos do tipo Ieveduriformes e bactérias, como mostrado noexemplo 5.EXEMPLO 5
5.1 Cultivo das cepas de leveduras e bactérias
Foram utilizados para os experimentos da presente invenção (i) cepas deleveduras obtidas de isolados clínicos e isolados laboratoriais, e (ii) cepas debactérias obtidas de isolados laboratoriais conforme descrição da tabela 5 como aseguir.
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(Tabela 5: cepas de leveduras e bactérias empregadas no teste)
5.1 .a Cultivo de cepas de leveduras - preparação do inóculo
As cepas de leveduras foram cultivadas em meio de cultura SabouraudDextrose Agar mantendo à temperatura de 359C por 48 horas.
5.1 .a Cultivo de cepas de bactérias - preparação do inóculo
As cepas de bactérias foram cultivadas em meio de cultura Triptic Soy Agara temperatura de 359C por duas a seis horas (ou até alcançar a turbidez de umasolução padrão McFarIand igual a 0,5).5.2 Montagem das preparações e Teste
Foram utilizados para a realização dos experimentos o composto 1-[2-(2,4-clorofenil)-2-{[4-(trifluormetil) benzil] oxi} etil]-1H- imidazol (BL-123) na forma de seusal nitrato, 1- [2- (2,4- diclorofenil)]-2- ({4- [(2- fenil)- 2H- tetrazol] benzil} oxi) etil]-1H-imidazol (BL-137), e o nitrato de miconazole. Ambos os compostos foram diluídosem dimetil sulfóxido (DMSO) de forma a corresponder a concentração final docomposto de igual ou menor a 1%.
5.2.a Cepas de leveduras
A metodologia utilizada para o teste de sensibilidade do agente foi demicrodiluição em caldo, segundo o método descrito em Norma M27-A2 (Método dereferência para testes de diluição em caldo para a determinação da sensibilidade deleveduras à terapia antifúngica - 2- edição; NCCLS1 volume 22 número 15, USA,2002) como a seguir.
As cepas de levedura foram cultivadas conforme item 5.1 .a de forma a obteruma cultura contendo entre 1 χ 106 e 5 χ 106 UFC/mL. Em seguida, as suspensõesforam diluídas em meio de cultura RPMI-1640 (tamponado com MOPS 0,165 mol/l) auma concentração final de 50 a 2500 UFC/mL.
As suspensões diluídas foram inoculadas em duplicatas em placas de 96orifícios. O procedimento foi realizado em fluxo laminar.
Os compostos a serem testados foram adicionados de forma de diluiçãoseriada, em duplicata, nas concentrações finais de 16 pg/mL; 8 pg/mL; 4 pg/mL; 2pg/mL; 1 pg/mL; 0,5 pg/mL; 0,25 pg/mL; 0,125 pg/mL; 0,0625 pg/mL; ou 0,03125pg/mL em meio de cultura presente em cada orifício. A incubação dos fungos comos referidos compostos foi realizada por 48 horas a temperatura de 30 a 35° C.5.2.b Cultivo de cepas de bactérias
A metodologia utilizada para o teste de sensibilidade do agente foi demicrodiluição em caldo, segundo o método descrito em Norma M7-A6 (Metodologiados testes de sensibilidade a agentes antimicrobianos por diluição para bactéria decrescimento aeróbio - 6- edição: NCCLS, volume 23, número 2, USA, 2003), como aseguir.
As cepas de bactérias foram cultivadas conforme item 5.1.b de forma aobter uma cultura contendo entre 1 χ 107 e 5 χ 107 UFC/mL. Em seguida, assuspensões foram diluídas em meio de cultura Mueller Hinton a uma concentraçãofinal de 5 χ 104 UFCs/mL.
As suspensões diluídas foram inoculadas em volume de 0,1mL emduplicatas em placas de 24 orifícios. O procedimento foi realizado em fluxo laminar.
Os compostos a serem testados foram adicionados de forma de diluiçãoseriada, em duplicata, nas concentrações finais de 16 pg/mL; 8 pg/mL; 4 pg/mL; 2pg/mL; 1 pg/mL; 0,5 pg/mL; 0,25 pg/mL; 0,125 pg/mL; 0,0625 pg/mL; ou 0,03125pg/mL em 0,9 mL de meio de cultura presente em cada orifício.
A incubação dos fungos com os referidos compostos foi realizada por 24horas a temperatura de 30 a 35° C.
Após incubação, o crescimento microbiano foi observado a olho nu quanto àturvação ou presença de depósito no fundo do tubo. Convencionamos no presenteexperimento que o meio turvo representa o resultado de crescimento microbiano e apresença de depósito e meio límpido representa ausência de crescimentomicrobiano. A concentração inibitória mínima (CIM) foi definida como sendo a menorconcentração da droga testada que impede qualquer grau de crescimentobacteriano.Os compostos da presente invenção BL123 e BL137 mostraram exercer umefeito inibitório no crescimento de 3 diferentes espécies de levedura e duas espéciesdistintas de bactéria conforme ilustrado na tabela 6 a seguir.
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(Tabela 6: CIMs para cepas de leveduras e bactérias)
Pelo observado nos presentes experimentos podemos concluir que oscompostos da presente invenção possuem um efeito inibitório do crescimento demicrorganismos, e que, portanto, podem ser utilizados como antimicrobianos,preferencialmente contra fungos e bactérias. Entende-se por antimicrobiano,qualquer agente, podendo ser uma substância química que destrói ou inibe ocrescimento de microorganismos tais como fungos, bactérias e/ou protozoários,assim como pode ter a capacidade de destruir vírus.
Exemplos de fungos contra os quais os compostos da presente invençãosão destinados podem ser mas não limitados aos gêneros: Aspergilus, Microsporum,Epidermophyton, Trichophyton, Candida, Phycomyces, Zygomyces, Rhizopus,Mucor, Absidia, Malassezia, Exophiala, Piedraia, Trichosporum, Sporothrix,Cladosporium, Phialophoral Fosecaea, Histoplasma, Coccidioides, Fusarium,Periicillium, Blastomyces, Cryptococcus, Paracoccidioides, Scedosporium,Sacharomyces, Piedraia, Actinomyces, Keratinomyces, Nannizia, Arthroderma,Ctenomyces, Oipidium, Physodema, Synchytrium, Phytophora, Verticiilium,Gliocladium, fíhytisma, Sclerotinia, Ophiostoma, Lophiodermium, Elsinoe,Capnodium, Mycosphaerella, Venturia, Gaeumannomyces, Alternaria, Bipolaris,Botrytis, Cercospora, Diplodia, Dreschlera, Exerohilum, Phoma, Phomopsis,Rhisoctonia, Puccinia, Erysphe, Phyllactinia, Uncinula, Phragmidium, Melampsora,Eutypha, Hypoxylon, Xylaria, Ceratobasidium, Heterobasidium, Thanatephorus,Armillaria, entre outros.
Exemplos de bactérias contra as quais os compostos da presente invençãosão destinados podem ser dos gêneros Actinomyces, Corynebacterium,Mycobacterium, Nocardia, Bacillus, Bifidobacterium, Clostridium, Erysipelothrix,Listeria, Staphylocoeeus, Streptococcus, Pneumoeoceus, Anaplasma, Ehrliehia,Neoriekettsia, Wolbaehia, Baeterioides, Bartonella, Bordetella, Borrelia, Brueella,Burkholderia, Campylobaeter, Chlamydia, Chlamydophila, Eseheriehia, Klebsiella,Proteus, Salmonella, Serratia, Yersinia, Fusobaeterium, Helieobaeter, Aeinetobaeter,Myeoplasma, Ureaplasma, Neisseria, Meningoeoeeus, Aetinobaeillus, Haemophilus,Pasteurella, Pseudomonas, Riekettsia, Treponema, entre outros.
Exemplos de protozoários contra os quais os compostos da presenteinvenção são destinados, podem ser dos gêneros: Plasmodium, Toxoplasma,Balantidium, Coeeidia, Cryptosporidium, Cylospora, Isospora, Sareoeystis, Babesia,Theileria, Dientamoeba, Giárdia, Leishmania, Aeanthamoeba, Blastoeystis,Anaplasma, Ehrliehia, Tryehomonas, Trypanosoma, Giardia, Entamoeba, entreoutros.
Os compostos descritos na presente invenção, assim como seus sais,solvatos, pró-drogas, ésteres, enantiômeros e/ou diastereoisômerosfarmaceuticamente aceitáveis, podem ser empregados na manufatura de ummedicamento destinado ao tratamento e/ou prevenção de condições e/ou doençasassociadas a microorganismos tais como fungos, baterias e/ou protozoários.Adicionalmente os compostos descritos na presente invenção, assim como seussais, solvatos, pró-drogas, ésteres, enantiômeros e/ou diastereoisômerosfarmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados na manufatura de ummedicamento destinado à inibição de proliferação e/ou sobrevivência demicroorganismos, tais como fungos, bactérias e/ou protozoários, maisparticularmente de microorganismos patógenos.
Assim, a presente invenção fornece um método de tratamento e/ouprevenção de condições e/ou doenças associadas a microorganismos tais comofungos, baterias e/ou protozoários como, por exemplo, dermatófitos, leveduras,fungos filamentosos não-dermatófitos , bactérias Gram-negativas e Gram-positivas eprotozoários em um mamífero através da administração de pelo menos umcomposto descrito na fórmula (I) da presente invenção assim como seus sais,solvatos, pró-drogas, ésteres, enantiômeros e/ou diastereoisômerosfarmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção também fornece um método para inibir a proliferaçãoe/ou sobrevivência de microorganismos, tais como fungos, bactérias e/ouprotozoários, mais particularmente de microorganismos patógeno.
Assim, visto sua eficácia comprovada consideramos os compostos dafórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis como de interesse na terapia,especificamente tratamento e/ou prevenção de condições e/ou doenças emindivíduos associadas a microorganismos, tais como fungos, bactérias e/ouprotozoários. Entende-se por indivíduo o organismo que representa ao mesmotempo uma unidade fisiológica totalmente independente e um genótipo único.
As doenças que acometem os homens quando causadas por fungospatógenos são denominadas micoses. As micoses podem ser classificadas em trêsgrupos dependendo do local e a profundidade em que ocorrem no corpo, que são: (i)micoses superficiais: infecções na superfície da pele, unha, mucosa pêlos e/oucabelos; (ii) micoses subcutâneas: causadas por fungos capazes de penetrar emcamadas profundas da pele, tais como tecido subcutâneo, tecido conectivo e tecidoósseo; e (iii) micoses sistêmicas (ou profundas): infecções fúngicas mais severas einvasivas que podem ser adquiridas pela inalação de esporos de fungos patogênicosque permanecem e crescem nos pulmões ou alcançam a corrente sangüíneapodendo infectar outros órgãos internos do organismo.
As principais micoses superficiais são causadas pelos fungos dermatófitos esão denominadas de dermatofitoses. Exemplos de dermatofitoses mais comunspodem ser: (i) tinea captis (couro cabeludo) causada por diversos dermatófitos, taiscomo, M. canis (tinea captis microspórica), T. tonsurans (tinea tonsurante), T.mentagrophytes, E. floccosum, M. gypseum (Kerion), T. violaceum, T. schõenleinii(tinea captis tricofítica) T. verrucosum, e T. schònleinii (tinea favosa); (ii) tineabarbae (barba) causado por T. rubrum e T. mentagrophytes-, (iii) tinea corporis (peleglaba) causada mais freqüentemente por T. rubrum, T. mentagrohytes e M. canis·,(iv) tiena pedis (pé e mão), causada freqüentemente por T. rubrum, T.mentagrohytes e E. floccosum-, (v) tinea cruris (região inguinal) causada por T.rubrum, T. mentagrohytes e E. floccosum-, (vi) tinea da orelha causada por M. canis-,(vii) tinea imbricada causada por T. concentricum-, (viii) tinea da unha (onicomicose)causada por diversos dermatófitos principalmente dos gêneros Trichophyton,Epidermophyton, raramente por Microsporum-,
Ademais, fungos que não são naturalmente patogênicos aos humanospodem desenvolver infecções oportunistas, secundariamente a outras condiçõespré-existentes e debilitantes do sistema imunológico do hospedeiro. Os principaisexemplos de fungos causadores de infecções oportunistas são: (i) fungosfilamentosos, sendo principalmente pertencentes aos gêneros Aspergillus sp,Fusarium sp, Scedosporium sp, Mucorales e Dermatiáceos; e (ii) leveduras, sendoprincipalmente pertencente aos gêneros Candida sp, Cryptococcus sp, Trichosporonsp, Rhodotorula SP, Malassezia sp e Sacharomyces sp.Exemplos de dermatoses relevantes clinicamente, causadas por outrosfungos filamentosos oportunistas, podem ser (i) pitiríase versicolor (pele) causadapor Malassezia furfur, (ii) foliculite pitirospórica causada por infecção do fungoMalassezia furfur no pilossebáceo; (iii) tinea negra (palmas das mãos ou bordas dosdedos), causada por Cladosporium werneckir, (iv) piedra preta (pêlo) causada pelofungo Piedraia hortai.
Adicionalmente, exemplos de doenças causadas por fungos Ieveduriformesoportunistas também podem ser citadas, tais como (i) tricosporonoses, causadaspelo fungo Ieveduriforme Trichosporon beigeiii subdivididas em piedra branca (pêlos)e tricosporonose gênito-inguinal (erupção na região gênito-inguinal); (ii) candidoses,causadas por leveduras do gênero Candida sp, sendo a mais freqüente a C.albicans, porém podem ser encontradas as espécies C. tropicalis, C. parapsilosis, C.guilliermondii e as candidoses podem ser subdivididas em cadidose oral, candidosevulvovaginal, candidose bálanoprepucial, candidose intertriginosa, cadidose foliculare candidose mucocutânea.
Dentre as micoses profundas destacam-se: (i) paracoccidioidomicose,causada pelo Paracoccicioides brasiliensis, que se manifesta através das formastegumentares ou cutâneo-mucosas, formas linfonodulares, formas vicerais e emoutros órgãos e formas mistas; (ii) lobomicose, causada por Paracoccidioides lobor,(iii) cromomicose ou cromoblastomicose, é causada por fungos pigmentados taiscomo Foseeaea pedrosoi, Foseeaea compacta, Cladosporium cartionii, Phialophoraverrucosa e RhinoeIadieIIa aquaspersa\ (iv) esporotricose, causada pelo Sporothrixschenckii e se manifesta nas formas cutâneas e formas extra-cutâneas; (v)Eumicetoma ou maduromicose, causada por diversos fungos dentre os quais estãoPietriellidium boydii, Cephalosporium sp, Madurella sp, Pyrenochaeta sp, Exophialasp; (vi) histoplasmose, causada pelo Histoplasma capsulatum-, (vii) Feohifomicosecausada pelos fungos Exophiala jeanselmei, Wangiella dermatitis, Cladosporiumbantiasenum, Alternaria alternada, Exophiala moniliae, Exophiala spinifera,Phialophora verrucosa, Phloma sp, Curvularia geniculata, Mycelia sterilia; (viii)entomoftoromicose causada pelos fungos Basidiobolus haptosporus, Conidioboluscoranatus ou Conidiobolus incongrus; (ix) mucormicose, causada pelos fungosAbsidia corymbifera, Rhizomucor pussilus, Mucor ramossimus, Rhizopusmicrosporus, Rhizopus oryzae, Rhizopus rhizopodiformis, Cunninghamellabertholletias, Saksenae vasiformis; (x) criptococose, causada pelo Cryptococcusneoformans; (xi) coccidioidomicose, causada pelo Coceidoides immitis; (xii)blastomicose norte-americana, causada pelo Bastomyees dermatitis; (xiii)Rinosporidiose, causada pelo Rhinosporidium seeberi.
Mais particularmente, os compostos de fórmula (I) da presente invençãopodem ser, porém não Iimitantes utilizados para o tratamento ou prevenção decondições e/ou doenças tais como tinea captis microspórica, tinea tonsurante,Kerion, tinea captis tricofítica, tinea favosa, tinea barbae, tinea corporis, tiena pedis,tinea cruris, tinea da orelha, tinea imbricada, tinea da unha, pitiríase versicolor,foliculite pitirospórica, tinea negra, piedra preta, tricosporonoses, cadidose oral,candidose vulvovaginal, candidose bálanoprepucial, candidose intertriginosa,cadidose folicular e/ou candidose mucocutânea.
As doenças causadas por fungos que acometem as plantas possuemrelevância uma vez que os parasitas são destrutivos às mesmas, e ocorremprincipalmente em plantas cultivadas, o que ocasiona prejuízos extensos naagricultura. As referidas doenças podem ser denominadas de ferrugem, mofo,fuligem ou bolor, dependendo do agente causador, sendo que alguns fungostambém podem produzir toxinas - micotoxinas. As micotoxinas podem causardoenças nos homens, como é o caso das aflatoxinas, produzidas pelo Aspergillusflavus que são carcinogências ao homem.
Exemplos de condições e/ou doenças associadas a bactérias que podemser tratadas e/ou prevenidas pela administração dos compostos da presenteinvenção podem ser, porém não Iimitantes a: actinomicose, doença de Whiple,difteria, eritrasma, hanseníase, úlcera de Buruli, paratuberculose, tuberculose,tuberculoma, pericardite, eritema, micetoma, anthrax, botulismo, enterocolite,enterotoxemia, gangrena gasosa, tétano, erisipela, meningite, pneumonia,furunculose, impetigo, endocardite, febre reumatóide, anaplasmose, ehrlichiose,angiomatose, brucelose, melioidose, conjuntivite, linfogranuloma, tracoma,psitacose, disenteria, granuloma, febre tifóide, febre paratifóide, gengivite,legionelose, leptospirose, pleuropneumonia, gonorréia, tifo, pinta, sífilis, cancro,neurosífilis, tularemia, cólera, entre outras.
Exemplos de condições e/ou doenças associadas a protozoários que podemser tratadas e/ou prevenidas pela administração dos compostos da presenteinvenção podem ser, porém não Iimitantes a: malária, toxoplasmose, balantidíase,coccidoidose, cryptosporidiose, cyclosporíase, isosporíase, sarcocistose, babesiose,dourine, theileríase, tripanossomíase, dientamoebíase, giardíase, leishmaniose,tricomoníase, doença de Chagas, amebíase, disenteria amebóide, entre outras.
Os compostos descritos na fórmula (I) da presente invenção e seus sais,solvatos, pró-drogas, ésteres, enantiômeros e/ou diastereoisômerosfarmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados por qualquer via adequada,tais como, por via tópica, oral, parenteral, intraperitoneal e/ou vaginal.
As composições farmacêuticas compreendendo como ingrediente ativo umaquantidade efetiva dos derivados da fórmula (I) ou seus sais, solvatos, pró-drogas,ésteres, enantiômeros e/ou diastereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis,isolados ou em mistura de pelo menos dois compostos da fórmula (I) da presenteinvenção podem ser apresentadas sob a forma líquida, semi-sólida ou sólida, taiscomo, porém não limitadas a (i) cremes, géis, gel-cremes, hidrogéis, pós, pomadas,loções ou emulsões; (ii) comprimidos, opcionalmente revestidos, mastigável,efervecente, multicamadas ou solúveis; (iii) cápsulas de qualquer tipo, tais como,cápsula gelationosa dura, cápsula gelatinosa mole, e amilácia; (iv) pílulas; (v) pósdispersíveis ou efervescentes; (vi) pastilhas; (vii) granulados, opcionalmente naforma de micropartículas ou de microcápsulas, ou em preparações vetorizadas, taiscomo, lipossomas; (viii) soluções opcionalmente tópica, oral, nasal ou oftálmica; (ix)supositórios; (x) xaropes; (xi) suspensões; (xii) injetáveis incluindo as viassubcutânea, intradérmica, intramuscular e intravenosa; dentre outras.
Também estão incluídas na presente invenção as composiçõesfarmacêuticas de ação controlada, as de ação rápida, as de ação prolongada e asde ação retardada.
As composições farmacêuticas, assim como o medicamentocompreendendo os compostos descritos na presente invenção, assim como seussais, solvatos, pró-drogas, ésteres, enantiômeros e/ou diastereoisômerosfarmaceuticamente aceitáveis são empregadas para o tratamento de condiçõescausadas por fungos e/ou outros microorganismos, tais como bactérias e/ouprotozoários em um mamífero.
Composições farmacêuticas compreendendo como ingredientes ativos oscompostos descritos na presente invenção, assim como seus sais, solvatos, pró-drogas, ésteres, enantiômeros e/ou diastereoisômeros farmaceuticamente aceitáveispodem compreender ditos compostos isoladamente, em mistura dos mesmos ou emassociação com outro ingrediente ativo.
Para a administração em mamíferos no tratamento curativo ou profiláticodas condições causadas por fungos e/ou outros microorganismos, tais comobactérias e/ou protozoários, as dosagens dos compostos descritos na fórmula (I)estarão compreendidos na faixa entre 0,001 a 1000mg diários para um paciente quedeles necessite. Na prática, o médico deverá determinar o regime de dosagensunitárias mais adequadas para cada paciente, o que variará em relação à idade,peso e resposta individual do paciente.Exemplos que podem ilustrar algumas formulações farmacêuticas tópicascompreendendo os compostos de fórmula (I) segundo a presente invenção, podemser, porém não limitante, conforme descrito a seguir.
EXEMPLO 6
Tabela 7: Formulação antifúngica na forma de Creme
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Procedimento:
Em um primeiro recipiente, a água foi aquecida a 75-C ± 5-C e foramdissolvidos o metilparabeno e propilparabeno. Em um segundo recipiente, foramaquecidos a Ianolina anidra, o polissorbato 60, o monoestearato de sorbitan, o álcoolcetílico, o monoestearato de propilenoglicol e o miristato de isopropila, a 75-C ± 5-Caté a completa fusão. O conteúdo do primeiro recipiente foi adicionado sobre oconteúdo do segundo recipiente sob agitação e, posteriormente, resfriado até 45°C± 5°C. A esta mistura, foram adicionados lentamente o princípio ativo BL-123,propileno glicol e opcionalmente DMSO. A mistura obtida foi resfriada até atemperatura de 30s (25 - 35-C) e a esta, opcionalmente pode-se adicionar umafragrância. O peso foi completado com água e a mistura foi homogeneizada.
EXEMPLO 7
Tabela 8: Formulação Antifúngica na forma de pó
<table>table see original document page 45</column></row><table>
O dióxido de silício e a fragrância foram misturados e em seguida passadosem peneira malha 60. Em recipiente separado, o princípio ativo BL-123, oxido dezinco e o talco - grau farmacêutico foram misturados e passados em peneira malha40. Após este processo, os pós obtidos foram misturados.EXEMPLO 8
Tabela 9: Formulação antifúngica na forma de loção
<table>table see original document page 46</column></row><table>
Em um recipiente com capacidade adequada foram adicionados o macrogol300 e o propilenoglicol e aquecidos à temperatura de 60Q a 70SC. Em seguida, sobagitação foram adicionados o princípio-ativo BL-123 e, opcionalmente, o DMSO, àtemperatura de 60°C - 70°C e homogeneizados até completa solubilização. Amistura foi resfriada à temperatura de 30°C e, opcionalmente, pode-se adicionaruma fragrância. O volume final foi completado com propilenoglicol e homogeneizadoaté obter uma loção.
Os compostos considerados antifúngicos podem estar associados a alvoscomo descritos mas não limitado a: [Amaral, AC et al "Therapeutic targets inParacoccdioides brasiliensis: post-transcriptome perspectives" Gent Mol Res4(2):430-449. 2005]
(i) sintases, tais como, (a) 1,3-glucano sintase envolvida na virulência defungos e (b) chitina sintase envolvida na síntese de chitina de ocorrência exclusivaem fungos; e
(ii) enzimas remodeladoras, tais como, (a) manosiltransferase importantepara estrutura parede celular, adesão e virulência; (b) transglicosidases envolvidasna arquitetura final do fungo; e (c) hidrolases que possuem diversos papéis emeventos morfogênicos.
(iii) componentes da membrana plasmática, tais como: (a) ergosterol que éo esterol essencial na membrana citoplasmática, sendo o mesmo de ocorrênciaexclusiva em fungos; (b) componentes da via de esfingolipídeos tal como inositolfosforil ceramida que são distintos em fungos; e (c) próton ATPases que sãoessenciais para a manutenção da homeostase celular por meio de regulação dastrocas iônicas da célula.
(iv) componentes moleculares, tais como, (a) topoisomerases, que sãoenzimas que agem sobre a replicação, transcrição, recombinação e segregação doscromossomos, e cujas diferenças entre as células humanas e fúngicas podem serexploradas por modelagem molecular; (b) fatores de elongação que são requeridospara a síntese protéica, sendo por exemplo, o fator de elongação 3 presente emfungos e ausente em outros organismos, incluindo humanos; (c) Hsp90 que é umaproteína altamente conservada entre os diferentes organismos e aparentementeestá associada à patogenia dos fungos; (d) N-miristoiltransferase, responsável pelatransferência de miristato ao amino-terminal do resíduo de glicina de um número deproteínas de células eucarióticas, sendo essencial para a sobrevivência dos fungose cujas diferenças entre a formas humana e fúngica já estão sendo reveladas; e (e)preniltransferases, responsáveis pela prenilação de proteínas que participam de umavariedade de funções celulares, tais como controle do crescimento celular,diferenciação, sinais de transdução, entre outros, possuindo pobre similaridade comas formas humanas.
(v) proteínas envolvidas na sinalização celular, tais como (a) calcineurina,uma fosfatase específica para serina-treonina, conservada entre os eucarióticos eque desempenha um papel crucial para manter a homestase celular por meio decontrole de cálcio intracelular sob condições de estresse, a mesma está associadacom a virulência do fungo, e (b) TOR, que são proteínas relacionadas com afosfatidilinositol quinase conhecidas pelo seu envolvimento no crescimento celularem resposta à sinais mitogênicos.
(vi) componentes do metabolismo celular, tais como (a) ciclo glioxilato que éuma via alternativa em que o fungo obtém energia, as enzimas isocitrato Iiase emalato sintase participam do processo; (b) uréase, que é uma metaloenzimaresponsável pela hidrólise de uréia em carbamato aumentando o pH. O mesmo éum fator patogênico de fungos estando ausente em humanos; e (c) urato oxidase,que é uma enzima da via de degradação de purinas e está envolvida no seqüestrode radicais livres dos fungos exercendo papel essencial na sobrevivência dosmesmos, e sendo que tal via é ausente nos humanos.
(vii) genes essenciais, tais como (a) Cdc28 e (b)Civ1 que estão envolvidosno ciclo celular básico dos fungos.

Claims (90)

1. COMPOSTOS ÉTERES ARALQUIL BENZÍLICOS, caracterizados porapresentar a fórmula (I):<formula>formula see original document page 49</formula>seus sais, solvatos, pró-drogas, ésteres, enantiômeros e/oudiastereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, onde:Ar é aril, imidazolil, 1,2,4-triazolil ou benzimidazolil;R1, R2, R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, halogênio ou C1-6alquil;R3 é um substituinte qual seja halogênio, C1-6 alquil ou O-R', onde R' éhidrogênio ou alquilas inferiores;R6 é aril ou aril substituído, trifluormetil, triclorometil ou O-R', onde R' éhidrogênio ou alquilas inferiores; sendo os substituintes do aril um halogênioou um radical tetrazolil;nem são, independentemente, um número inteiro compreendido entre O e 5;Com a condição de que, quando Ar for imidazolil, R3 for cloro, R6 for p-fenilae R1, R2, R4 e R5 forem hidrogênios, η deve ser diferente de 2; e/ou quandonem forem diferentes de 0 e 1, R3 ou Re podem ser representados porsubstituintes não necessariamente iguais; e/ou quando os substituintes Ri,R2, R4 e R5, forem simultaneamente iguais a hidrogênio e R6 for trifluormetilou triclorometil, o radical 1,2,4-triazolil deve estar ligado à estrutura principalpor posição distinta de 2.
2. COMPOSTOS ÉTERES ARALQUIL BENZÍLICOS, caracterizados porapresentar a fórmula (I):<formula>formula see original document page 50</formula>seus sais, solvatos, pró-drogas, ésteres, enantiômeros e/oudiastereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis sendo os mesmosantifúngicos, anti-bacterianos e/ou antiparasitários, onde:Ar é aril, imidazolil, 1,2,4-triazolil e benzimidazolil;R1, R2, R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, halogênio ou C1-6alquil;R3 é um substituinte qual seja halogênio, C1-6 alquil ou O-R', onde R' éhidrogênio ou alquilas inferiores;R6 é aril ou aril substituído, trifluormetil, triclorometil ou O-R', onde R' éhidrogênio ou alquilas inferiores; sendo os substituintes do aril um halogênioou um radical tetrazolil;nem são, independentemente, um número inteiro compreendido entre 0 e 5;Com a condição de que, quando Ar for imidazolil, R3 for cloro, R6 for p-fenilae R1, R2, R4 e R5 forem hidrogênios, η deve ser diferente de 2; eQuando nem forem diferentes de O e 1, R3 ou R6 podem ser representadospor substituintes não necessariamente iguais; e/ou quando os substituintesR1, R2, R4 e R5, forem iguais a hidrogênio e R6 for um radical aril, ou arilsubstituído, o radical 1,2,4-triazolil deve estar ligado à estrutura principal porposição distinta de 2.
3. COMPOSTOS, como definidos nas reivindicações 1 ou 2, caracterizadospor se apresentar na forma de sais de adição de ácidos farmaceuticamenteaceitáveis.
4. COMPOSTOS, como definidos nas reivindicações 1 ou 2, caracterizadospor se apresentar na forma de sais de nitrato.
5. COMPOSTOS, como definidos nas reivindicações 1 ou 2, caracterizadospor R1, R2, R4 e R5Serem hidrogênios; R3 ser halogênio; η ser um númerointeiro de O a 2; m ser 1; R6 ser fenil, halogeno-fenil, (tetrazolil)fenil,trifluormetil ou triclorometil em qualquer posição do anel benzílico; Ar ser umgrupo imidazolil, ou 1,2,4-triazolil; com a condição de que, quando Ar forimidazolil, R3 for cloro e R6 for p-fenila, η deve ser diferente de 2; e quandonem forem diferentes de O e 1, R3 ou R6 podem ser representados porsubstituintes não necessariamente iguais e/ou quando R6 for um trifluormetilou triclorometil, o radical 1,2,4-triazolil deve estar ligado à estrutura principalpor posição distinta de 2.
6. COMPOSTOS, como definidos nas reivindicações 1, 2 ou 5, caracterizadospor ser 1-[2-(2,4-diclorofenil)-2-{[4-(trifluorometil)benzil]oxi}etil]-1H- imidazol,ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. COMPOSTOS, como definidos nas reivindicações 1, 2 ou 5, caracterizadospor ser 1 -[2-(2,4-diclorofenil)-2-{[4-(trifluorometil)benzii]oxi}etil]-1 H-1,2,4-triazol, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. COMPOSTOS, como definidos nas reivindicações 1, 2 ou 5, caracterizadospor ser 1-[2-(2,4-diclorofenil)-2-{[4-(trifiuorometil)benzil]oxi}etil]-4H-1,2,4-triazol, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
9. COMPOSTOS, como definidos nas reivindicações 1, 2 ou 5, caracterizadospor ser 1-[2-(2,4-diclorofenil)]-2-({4-[(2-fenil)-2H- tetrazol] benzil} oxi) etil]--1 H-imidazoi, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
10. COMPOSTOS, como definidos nas reivindicações 1, 2 ou 5, caracterizadospor ser 1-{2-[(4'-clorobifenii-4-il)metoxi]-2-(2,4-diclorofenil)etil}-1 H-imidazol,ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
11. COMPOSTOS, como definidos nas reivindicações 1, 2 ou 5, caracterizadospor ser 1-[2-(bifenii-4-ilmetoxi)-2-(2,4-diclorofenil)etil]-1 H-imidazol, ou seussais farmaceuticamente aceitáveis.
12. PROCESSO DE PREPARAÇÃO, dos compostos definidos em qualquer dasreivindicações 1 a 11, caracterizado por reagir o composto de fórmula (II) eo composto de fórmula (III):<formula>formula see original document page 52</formula>em um meio reacional apropriado; e sendo que:Ar representa aril, imidazolil, 1,2,4-triazolil, benzimidàzolil, sendo o 1,2,4-triazolil;R1, R2, R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, halogênio ou Ci-6alquil;R3 é halogênio, Cv6 alquil ou O-R', onde R' é hidrogênio ou alquilasinferiores;R6 é aril ou aril substituído, trifluormetil, triclorometil ou O-R', onde R' éhidrogênio ou alquilas inferiores; sendo os substituintes do aril um halogênioou um radical tetrazolil;nem são, independentemente, um número inteiro compreendido entre 0 e 5;X são elementos selecionados do grupo constituído por Cl, Br, I,metanosulfonatos ou toluenosulfonatos.sendo que quando os substituintes Ri, R2, R4 e R5, forem simultaneamenteiguais a hidrogênio e R6 for trifluormetil ou triclorometil, o radical 1,2,4-triazolil deve estar ligado à estrutura principal por posição distinta de 2.e com a condição de que, quando Ar for imidazolil, R3 for cloro, R6 for p-fenila e Ri, R2, R4 e R5 forem hidrogênios, η deve ser diferente de 2; equando nem forem diferentes de 0 e 1, R3 ou R6 podem ser representadospor substituintes não necessariamente iguais.
13. PROCESSO DE PREPARAÇÃO dos compostos definidos em qualquer dasreivindicações 1 a 11, caracterizado por reagir o composto de fórmula (II) eo composto de fórmula (III):em um meio reacional compreendendo(a) um solvente orgânico polar,(b) uma solução de base forte em uma concentração que varia de 20% a-70% (m/v) e(c) um sal orgânico básico em uma concentração que varia de 0,001 a 0,1g/ml_, em relação ao volume total do meio reacional.sendo que Ar representa aril, imidazolil, 1,2,4-triazolil, benzimidazolil, sendoo 1,2,4-triazolil;R1, R2, R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, halogênio ou Ci-6alquil;R3 é halogênio, C1-6 alquil ou O-R', onde R' é hidrogênio ou alquilasinferiores;Re representa aril ou aril substituído, trifluormetil, triclorometil ou O-R', ondeR' é hidrogênio ou alquilas inferiores; sendo os substituintes do aril umhalogênio ou um radical tetrazolil;nem são, independentemente, um número inteiro compreendido entre 0 e-5;X são elementos selecionados do grupo constituído por Cl, Br, I,metanosulfonatos ou toluenosulfonatos.sendo que quando os substituintes R1, R2, R4 e R5, forem simultaneamenteiguais a hidrogênio e R6 for trifluormetil ou triclorometil, o radical 1,2,4-triazolil deve estar ligado à estrutura principal por posição distinta de 2.e com a condição de que, quando Ar for imidazolil, R3 for cloro, R6 for p-fenila e Ri, R2, R4 e R5 forem hidrogênios, η deve ser diferente de 2; equando nem forem diferentes de 0 e 1, R3 ou R6 podem ser representadospor substituintes não necessariamente iguais.
14. PROCESSO, definido na reivindicação 13, caracterizado pelo solventeorgânico polar ser selecionado do grupo constituído por acetona,metiletilcetona, ou mistura dos mesmos.
15. PROCESSO, definido na reivindicação 14, caracterizado pelo solventeorgânico polar ser acetona.
16. PROCESSO, definido na reivindicação 13, caracterizado pela base fortecompreender elementos selecionados do grupo constituído de metal alcalinoe metal alcalino terroso.
17. PROCESSO, definido na reivindicação 13, caracterizado pela base forte serselecionada do grupo constituído de hidróxido de sódio e hidróxido depotássio.
18. PROCESSO, definido na reivindicação 13, caracterizado pelo sal orgânicobásico ser o cloreto de benzil trietil amônio.
19. PROCESSO, definido na reivindicação 13, caracterizado pelo fato de queditos intermediários (II) e (III) possuem opcionalmente um grupo protetorselecionado do grupo constituído por tritila, N,N-dimetilsulfonamida, p-metoxifenilsulfonamida, benzenosulfonamida, 2,2,2-tricloroetilcarbamato, t-butilcarbamato, N-2-cloroetilamina, N-triisopropilsililamina, N-2-nitrobenzilamina e/ou N-2-tetraidropiranilamina
20. COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS, caracterizados por apresentar a fórmula(II)<formula>formula see original document page 56</formula>onde Ar é aril, imidazolil, 1,2,4-triazolil, benzimidazolil, sendo o 1,2,4-triazolil;Ri e R2 são, independentemente, hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquil;R3 é halogênio, C1-6 alquil ou O-R', onde R' é hidrogênio ou alquilasinferiores;η é um número inteiro compreendido entre O e 5;
21. COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS, caracterizados por apresentar a fórmula<formula>formula see original document page 56</formula>Onde R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquil;m é um número inteiro compreendido entre O e 5;R6 é aril ou aril substituído, trifluormetil, triclorometil ou O-R', onde R' éhidrogênio ou alquilas inferiores; sendo os substituintes do aril um halogênioou um radical tetrazolil;X são elementos selecionados do grupo constituído por Cl, Br, I,metanosulfonatos ou toluenosulfonatos.
22. USO dos compostos definidos em qualquer das reivindicações 1 a 11 e/oumisturas dos mesmos, caracterizado por ser para a inibição e/ou retardo deproliferação e/ou sobrevivência de microorganismos.
23. USO, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelosmicroorganismos serem patógenos.
24. USO, de acordo com as reivindicações 22 ou 23, caracterizado pelosmicroorganismos serem fungos.
25. USO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelos fungos seremselecionados do grupo constituído dos gêneros Aspergilus, Microsporum,Epidermophyton, Trichophyton, Candida, Phycomyces, Zygomyces,Rhizopus, Mucor, Absidia, Malassezia, Exophiala, Piedraia, Trichosporum,Sporothrix, Cladosporium, Phialophora, Fosecaea, HistoplasmalCoccidioides, Fusarium, Penicillium, Blastomyces, Cryptococcus,Paracoccidioides, Scedosporium, Sacharomyces, Piedraia, Actinomyces,Keratinomyces, Nannizia, Arthroderma, Ctenomyces, Olpidium, Physodema,Synchytrium, Phytophora, Verticillium, Gliocladium, Rhytisma, Sclerotinia,Ophiostoma, Lophiodermium, Elsinoe, Capnodium, Mycosphaerella,Venturia, Gaeumannomyces, Alternaria, Bipolaris, Botrytis, Cercospora,Diplodia, Dreschlera, Exerohilum, Phoma, Phomopsis, Rhisoctonia,Puccinia, Erysphe, Phyllactinia, Uncinula, Phragmidium, Melampsora,Eutypha, Hypoxylon, Xylaria, Ceratobasidium, Heterobasidium,Thanatephorus e Armillaria.
26. USO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelos fungos seremdermatófitos.
27. USO, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelos fungosdermatófitos serem selecionados do grupo constituído por Epidermophytonsp, Trycophyton sp e Microsporum sp
28.USO, de acordo com as reivindicações 22 ou 23, caracterizado pelosmicroorganismos serem bactérias.
29. USO, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelas bactériasserem selecionadas do grupo constituído pelos gêneros Actinomyces,Corynebacterium, Mycobacterium, Nocardia, Bacilius, Bifidobacterium,Clostridium, Erysipelothrix, Listeria, Staphylococcus, Streptococcus,Pneumococcus, Anaplasma, Ehriichia, Neorickettsia, Woibachia,Bacterioides, Bartoneiia, Bordeteiia, Borreiia, Bruceiia, Burkholderia,Campyiobacter, Chiamydia, Chiamydophila, Escherichia, Kiebsielia, Proteus,Saimonelia, Serratia, Yersinia, Fusobacterium, Heiicobacter, Acinetobacter,Mycoplasma, Ureapiasma, Neisseria, Meningococcus, Actinobacilius,Haemophilus, Pasteureila, Pseudomonas, Rickettsia e Treponema.
30. USO, de acordo com as reivindicações 22 ou 23, caracterizado pelosmicroorganismos serem protozoários.
31. USO, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelos protozoáriosserem selecionadas do grupo constituído pelos gêneros Piasmodium,Toxopiasma, Baiantidium, Coccidia, Cryptosporidium, Cyiospora, isospora,Sarcocystis, Babesia, Theiieria, Dientamoeba, Giárdia, Leishmania,Acanthamoeba, Blastocystis, Anaplasma, Ehriichia, Trychomonas,Trypanosoma, Giárdia e Entamoeba.
32. USO, dos compostos definidos em qualquer das reivindicações 1 a 11 e/oumisturas dos mesmos, caracterizado por ser para o tratamento e/ouprevenção de colonização por microrganismos em um indivíduo.
33. USO, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelosmicroorganismos serem patógenos.
34. USO, de acordo com as reivindicações 32 ou 33, caracterizado pelosmicroorganismos serem fungos.
35. USO, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelos fungos seremselecionados do grupo constituído dos gêneros Aspergiius, Microsporum,Epidermophyton, Trichophyton, Candida, Phycomyces, Zygomyces,Rhizopus, Mucor, Absidia, Malassezia, Exophiaia, Piedraia, Trichosporum,Sporothrix, Cladosporium, Phialophora, Fosecaea, Histoplasma,Coccidioides, Fusarium, Penicillium, Blastomyces, Cryptococcus,Paracoccidioides, Scedosporium, Sacharomyces, Piedraia, Actinomyces,Keratinomycesl Nannizia, Arthroderma, Ctenomyces, Olpidium, Physodema,Synchytrium, Phytophora, Verticillium, Gliocladium, Rhytisma, Sclerotinia,Ophiostoma, Lophiodermium, Elsinoe, Capnodium, Mycosphaerella,Venturia, Gaeumannomyces, Alternaria, Bipolaris, Botrytis, Cercospora,Diplodia, Dreschlera, Exerohilum, Phoma, Phomopsis, Rhisoctonia,Puccinia, Erysphe, Phyllactinia, Uncinula, Phragmidium, Melampsora,Eutypha, Hypoxylon, Xylaria, Ceratobasidium, Heterobasidium,Thanatephorus e Armillaria.
36. USO, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelos fungos seremdermatófitos.
37. USO, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelos fungosdermatófitos serem selecionados do grupo constituído por Epidermophytonsp, Trycophyton sp e Microsporum sp.
38. USO, de acordo com as reivindicações 32 ou 33, caracterizado pelosmicroorganismos serem bactérias.
39. USO, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelas bactériasserem selecionadas do grupo constituído pelos gêneros Actinomyces,Corynebacterium, Mycobacterium, Nocardia, Bacillus, Bifidobacterium,Clostridium, Erysipelothrix, Listeria, Staphyiococcus, Streptococcus,Pneumococcus, Anaplasma, Ehrlichia, Neorickettsia, Wolbachia,Bacterioides, Bartonella, Bordetella, Borrelia, Brucellá, Burkholderia,Campylobacter, Chlamydia, Chlamydophila, Escherichia, Klebsiella, Proteus,Salmonella, Serratia, Yersinia, Fusobacterium, Helicobacter, Acinetobacter,Mycoplasma, Ureaplasma, Neisseria, Meningococcus, Actinobacillus,Haemophilus, Pasteurella, Pseudomonas, Rickettsia e Treponema.
40.USO, de acordo com as reivindicações 32 ou 33, caracterizado pelosmicroorganismos serem protozoários.
41.USO, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelos protozoáriosserem selecionadas do grupo constituído pelos gêneros Plasmodium,Toxoplasma, Balantidium, Coccidia, Cryptosporidium, Cylospora, Isospora,Sarcocystis, Babesia, Theileria, Dientamoeba, Giardia, Leishmaríia,Acanthamoeba, Blastocystis, Anaplasma, Ehrlichia, Trychomonas,Trypanosoma, Giárdia e Entamoeba
42.USO, dos compostos definidos em qualquer das reivindicações 1 a 11 e/oumisturas dos mesmos, caracterizado pelo fato der ser para o tratamentoe/ou prevenção de condições e/ou doenças associadas a microorganismosem um indivíduo.
43.USO, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo indivíduo sermamífero.
44.USO, de acordo com as reivindicações 43, caracterizado pelo mamífero serhumano.
45.USO, de acordo com qualquer das reivindicações 42 a 44, caracterizadopelos microorganismos serem fungos.
46.USO, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelos fungos seremselecionados do grupo constituído dos gêneros Aspergilus, Microsporum,Epidermophyton, Trichophyton, Candida, Phycomyces, Zygomyces,Rhizopus, Mucor, Absidia, Maiassezia, Exophiaia, Piedraia, Trichosporum,Sporothrix, Ciadosporium, Phialophora, Fosecaea, Histopiasma,Coccidioides, Fusarium, Penicillium, Blastomyces, Cryptococcus,Paracoccidioides, Scedosporium, Sacharomyces, Piedraia, Actinomyces,Keratinomyces, Nannizia, Arthroderma, Ctenomyces, Olpidium, Physodema,Synchytrium, Phytophora, Verticillium, Gliocladium, Rhytisma, Sclerotinia,Ophiostoma, Lophiodermium, Elsinoe, Capnodium, Mycosphaerella,Venturia, Gaeumannomyces, Alternaria, Bipolaris, Botrytis, Cercospora,Diplodia, Dreschlera, Exerohilum, Phoma, Phomopsis, Rhisoctonia,Puccinia, Erysphe, Phyllactinia, Uncinula, Phragmidium, Melampsora,Eutypha, Hypoxylon, Xylaria, Ceratobasidium, Heterobasidium,Thanatephorus e Armillaria
47. USO, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelos fungos seremdermatófitos.
48. USO, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelos fungosdermatófitos serem selecionados do grupo constituído por Epidermophytonsp, Trycophyton sp e Microsporum sp
49. USO, de acordo com qualquer das reivindicações 42 a 44, caracterizadopelas condições e/ou doenças serem selecionadas do grupo constituído portinea captis microspórica, tinea tonsurante, Kerion, tinea captis tricofítica,tinea favosa, tinea barbae, tinea corporis, tiena pedis, tinea cruris, tinea daorelha, tinea imbricada, tinea da unha, pitiríase versicolor, foliculitepitirospórica, tinea negra, piedra preta, tricosporonoses, cadidose oral,candidose vulvovaginal, candidose bálanoprepucial, candidoseintertriginosa, cadidose folicular, candidose mucocutânea,paracoccidioidomicose, lobomicose, cromomicose, esporotricose,Eumicetoma, histoplasmose, Feohifomicose, entomoftoromicose,mucormicose, criptococose, coccidioidomicose, blastomicose norte-americana e/ou Rinosporidiose.
50. USO, de acordo com qualquer das reivindicações 42 a 44, caracterizadopelos microorganismos serem bactérias.
51. USO, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelas bactériasserem selecionadas do grupo constituído pelos gêneros Actinomyces,Corynebacterium, Mycobacterium, Nocardia, Bacillus, Bifidobacterium,Clostridium, Erysipelothrix, Listeria, Staphylococcus, Streptococcus,Pneumococcus, Anaplasma, Ehrlichia, Neorickettsia, Wolbachia,Bacterioides, Bartonella, Bordetella, Borrelia, Brucellal Burkholderia,Campylobacter, Chlamydia, Chlamydophila, Escherichia, Klebsiellal Proteus,Salmonellal Serratia, Yersinia, Fusobacterium, Helicobacter, Acinetobacter,Myeoplasma, Ureaplasma, Neisseria, Meningococeus, Actinobaeillus,Haemophilus, Pasteurella, Pseudomonas, Riekettsia e Treponema.
52. USO, de acordo com qualquer das reivindicações 42 a 44, caracterizadopelas condições e/ou doenças serem selecionadas do grupo constituído poractinomicose, doença de Whiple1 difteria, eritrasma, hanseníase, úlcera deBuruli, paratuberculose, tuberculose, tuberculoma, pericardite, eritema,micetoma, anthrax, botulismo, enterocolite, enterotoxemia, gangrenagasosa, tétano, erisipela, meningite, pneumonia, furunculòse, impetigo,endocardite, febre reumatóide, anaplasmose, ehrlichiose, angiomatose,brucelose, melioidose, conjuntivite, linfogranuloma, tracoma, psitacose,disenteria, granuloma, febre tifóide, febre paratifóide, gengivite, legionelose,leptospirose, pleuropneumonia, gonorréia, tifo, pinta, sífilis, cancro,neurosífilis, tularemia e cólera.
53. USO, de acordo com qualquer das reivindicações 42 a 44, caracterizadopelos microorganismos serem protozoários.
54. USO, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelos protozoáriosserem selecionadas do grupo constituído pelos gêneros Plasmodium,Toxoplasma, Balantidium, Coeeidia, Cryptosporidium, Cylospora, Isospora,Sareoeystis, Babesia, Theileria, Dientamoeba, Giárdia, Leishmania,Aeanthamoeba, Blastoeystis, Anaplasma, Ehrliehial Tryehomonas,Trypanosoma, Giárdia e Entamoeba.
55. USO, de acordo com qualquer das reivindicações 42 a 44, caracterizadopelas condições e/ou doenças serem selecionadas do grupo constituído pormalária, toxoplasmose, balantidíase, coccidoidose, cryptosporidiose,cyclosporíase, isosporíase, sarcocistose, babesiose, dourine, theileríase,tripanossomíase, dientamoebíase, giardíase, leishmaniose, tricomoníase,doença de Chagas, amebíase e disenteria amebóide.
56. USO, dos compostos definidos em qualquer das reivindicações 1 a 11, oumisturas dos mesmos, caracterizado por ser para a manufatura de ummedicamento para o tratamento e/ou prevenção de condições e/ou doençasem um indivíduo associadas a microorganismos.
57. USO, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo indivíduo sermamífero.
58. USO, de acordo com as reivindicações 57, caracterizado pelo mamífero serhumano.
59. USO, de acordo com qualquer reivindicação 56 a 58, caracterizado pormicrorganismos serem fungos.
60. USO, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelos fungos seremselecionados do grupo constituído dos gêneros Aspergilus, Microsporum,Epide rmophyton, Trichophyton, Candida, Phycomyces, Zygomyces,Rhizopus, Mucor, Absidia, Malassezia, Exophiala, Piedraia, Trichosporum,Sporothrix, Cladosporium, Phiaiophora, Fosecaea, Histoplasma,Coccidioides, Fusarium, Penicillium, Blastomyces, Cryptococcus,Paracoccidioides, Scedosporium, Sacharomyces, Piedraia, Actinomyces,Keratinomyees, Nannizia, Arthroderma, Ctenomyces, Olpidium, Physodema,Synchytríum, Phytophora, Verticillium, Gliociadium, Rhytisma, Sclerotinia,Ophiostoma, Lophiodermium, Elsinoe, Capnodium, Mycosphaerella,Venturia, Gaeumannomyces, Alternaria, Bipolaris, Botrytis, Cercospora,Diplodia, Dreschlera, Exerohilum, Phoma, Phomopsis, Rhisoctonia,Puccinia, Erysphe, Phyllactinia, Uncinula, Phragmidium, Melampsora,Eutypha, Hypoxylon, Xylaria, Ceratobasidium, Heterobasidium,Thanatephorus e Armillaria.
61. USO, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelos fungos seremdermatófitos.
62. USO, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelos fungosdermatófitos serem selecionados do grupo constituído por Epidermophytonsp, Trycophyton sp e Microsporum sp.
63. USO, de acordo com qualquer das reivindicações 56 a 58, caracterizadopelas condições e/ou doenças serem selecionadas do grupo constituído portinea captis microspórica, tinea tonsurante, Kerion, tinea captis tricofítica,tinea favosa, tinea barbae, tinea corporis, tiena pedis, tinea cruris, tinea daorelha, tinea imbricada, tinea da unha, pitiríase versicolor, foliculitepitirospórica, tinea negra, piedra preta, tricosporonoses, cadidose oral,candidose vulvovaginal, candidose bálanoprepucial, candidoseintertriginosa, cadidose folicular, candidose mucocutânea,paracoccidioidomicose, lobomicose, cromomicose, esporotricose,Eumicetoma, histoplasmose, Feohifomicose, entomoftoromicose,mucormicose, criptococose, coccidioidomicose, blastomicose norte-americana e/ou Rinosporidiose.
64. USO, de acordo com qualquer das reivindicações 56 a 58, caracterizado pormicrorganismos serem bactérias.
65. USO, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelas bactériasserem selecionadas do grupo constituído pelos gêneros Actinomyces,Corynebacterium, Mycobacterium, Nocardia, Bacillus, Bifidobacterium,Clostridium, Erysipelothrix, Listeria, Staphylococcus, Streptococcus,Pneumococcus, Anaplasma, Ehrlichia, Neorickettsia, Wolbachia,Bacterioides, Bartonella, Bordetellal Borrelia, Brucella, Burkholderia,Campylobacter, Chlamydia, Chlamydophila, Escherichia, Klebsiella, Proteus,Salmonella, Serratia, Yersinia, Fusobacterium, Helieobacter, AeinetobaeterlMyeoplasma, Ureaplasma, Neisseria, Meningoeoceus, Aetinobaeillus,Haemophilus, Pasteurella, Pseudomonas, Riekettsia e Treponema.
66. USO, de acordo com qualquer das reivindicações 56 a 58, caracterizadopelas condições e/ou doenças serem selecionadas do grupo constituído poractinomicose, doença de Whiple, difteria, eritrasma, hanseníase, úlcera deBuruli, paratuberculose, tuberculose, tuberculoma, pericardite, eritema,micetoma, anthrax, botulismo, enterocolite, enterotoxemia, gangrenagasosa, tétano, erisipela, meningite, pneumonia, furunculose, impetigo,endocardite, febre reumatóide, anaplasmose, ehrlichiose, angiomatose,brucelose, melioidose, conjuntivite, linfogranuloma, tracoma, psitacose,disenteria, granuloma, febre tifóide, febre paratifóide, gengivite, legionelose,leptospirose, pleuropneumonia, gonorréia, tifo, pinta, sífilis, cancro,neurosífilis, tularemia e cólera.
67. USO, de acordo com qualquer reivindicação 56 a 58, caracterizado pormicrorganismos serem protozoários.
68. USO, de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelos protozoáriosserem selecionadas do grupo constituído pelos gêneros Plasmodium,Toxoplasma, Balantidium, Coccidia, Cryptosporidium, Cylospora, Isospora,Sarcocystis, Babesia, Theileria, Dientamoeba, Giárdia, Leishmania,Acanthamoeba, Biastocystis, Anapiasma, Ehriichia, Trychomonas,Trypanosoma, Giárdia e Entamoeba.
69. USO, de acordo com qualquer das reivindicações 56 a 58, caracterizadopelas condições e/ou doenças serem selecionadas do grupo constituído pormalária, toxoplasmose, balantidíase, coccidoidose, cryptosporidiose,cyclosporíase, isosporíase, sarcocistose, babesiose, dourine, theileríase,tripanossomíase, dientamoebíase, giardíase, leishmaniose, tricomoníase,doença de Chagas, amebíase e disenteria amebóide.
70. USO, dos compostos definidos em qualquer das reivindicações 1 a 11, oumisturas dos mesmos, caracterizado por ser para a manufatura de ummedicamento destinado à inibição de proliferação e/ou sobrevivência demicroorganismos.
71. USO, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado por microrganismosserem fungos.
72. USO, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelos fungos seremselecionados do grupo constituído dos gêneros Aspergilus, Microsporum,Epidermophyton, Trichophyton, Candida, Phycomyces, Zygomyces,Rhizopus, Mucor, Absidia, Malassezia, Exophiala, Piedraia, Trichosporum,Sporothrix, Cladosporium, Phialophora, Fosecaea, Histoplasma,Coccidioides, Fusarium, Penicillium, Blastomyces, Cryptococcus,Paracoccidioides, Scedosporium, Sacharomyces, Piedraia, Actinomyces,Keratinomyces, Nannizia, Arthroderma, Ctenomyces, Olpidium, Physodema,Synchytrium, Phytophora, Verticillium, Gliocladium, Rhytisma, Sclerotinia,Ophiostoma, Lophiodermium, Elsinoe, Capnodium, Mycosphaerella,Venturia, Gaeumannomyces, Alternaria, Bipolaris, Botrytis, Cercospora,Diplodia, Dreschlera, Exerohilum, Phoma, Phomopsis, Rhisoctonia,Puccinia, Erysphe, Phyllactinia, Uncinula, Phragmidium, Melampsora,Eutypha, Hypoxylon, Xylaria, Ceratobasidium, Heterobasidium,Thanatephorus e Armillari.
73. USO, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelos fungos seremdermatófitos.
74.USO, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelos fungosdermatófitos serem selecionados do grupo constituído por Epidermophytonsp, Trycophyton sp e Microsporum sp.
75. USO, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado por microrganismosserem bactérias.
76.USO, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelas bactériasserem selecionadas do grupo constituído pelos gêneros Actinomyces,Corynebacterium, Mycobacterium, Nocardia, Bacillus, Bifidobacterium,Clostridium, Erysipelothríx, Listeria, Staphylococcus, Streptococcus,Pneumococcus, Anaplasma, Ehrlichia, Neorickettsia, Wolbachia,Bacterioides, Bartonella, Bordetella, Borrelia, Brucella, Burkholderia,Campylobacter, Chlamydia, Chlamydophila, Escherichia, Klebslella, Proteus,Salmonella, Serratia, Yersinia, Fusobacterium, Helicobacter, Acinetobacter,Mycoplasma, Ureaplasma, Neisseria, Meningococcus, Actinobacillus,Haemophilus, Pasteurella, Pseudomonas, Rickettsia e Treponema
77. USO, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado por microrganismosserem protozoários.
78. USO, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelos protozoáriosserem selecionadas do grupo constituído pelos gêneros Plasmodium,Toxoplasma, Balantidium, Coccidia, Cryptosporidium, Cyiospora, Isospora,Sarcocystis, Babesia, Theiieria, Dientamoeba, Giárdia, Leishmania,Acanthamoeba, Blastocystis, Anaplasma, Ehrlichia, Trychomonas,Trypanosoma, Giárdia e Entamoeba.
79. USO, dos compostos definidos em qualquer das reivindicações 1 a 11, oumisturas dos mesmos, caracterizado por ser como agente antifúngico.
80. USO, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado por ser comofungistático e/ou fungicida.
81. USO dos compostos definidos em qualquer das reivindicações 1 a 11, oumisturas dos mesmos, caracterizado por ser para a manufatura de ummedicamento com ação antifúngica.
82. USO, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado por ser medicamentocom ação fungistática e/ou fungicida.
83. MÉTODO DE TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO, de condições e/oudoenças associadas a microorganismos caracterizado pela administraçãode quantidades efetivas de pelo menos um dos compostos definidos emqualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou misturas dos mesmos, em ummamífero.
84. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender comoingrediente ativo pelo menos ym dos compostos definidos em qualquer umadas reivindicações 1 a 11, e um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis.
85. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender comoingrediente ativo pelo menos um dos compostos selecionados do grupoconstituído por:- 1 -[2-(2,4-diclorofenil)-2-{[4-(trifluorometil)benzil]oxi}etil]-1 H- imidazol, ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis;- 1 -[2-(2,4-clorofenil)-2-{[4-(trifluorometil)benzil]oxi}etil]-1 H-1,2,4-triazol;- 1 -[2-(2,4-clorofenil)-2-{[4-(trifluorometil)benzil]oxi}etil]-4H-1,2,4-triazol;- 1-[2-(2,4-diclorofenil)]-2-({4-[(2-fenil)-2H- tetrazol] benzil} oxi) etil]-1 H-imidazol;- 1-{2-[(4'-clorobifenil-4-il)metoxi]-2-(2,4-diclorofenil)etil}-1H-imidazol; e- 1-[2-(bifenil-4-ilmetoxi)-2-(2,4-diclorofenil)etil]-1/-/-imidazol.e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
86. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer dasreivindicações 84 a 85, caracterizada por ser para administração tópica, oralou parenteral, intraperitoneal.
87. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 86,caracterizada por ser para administração tópica.
88. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 86,caracterizada por ser para administração oral.
89. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer dasreivindicações 84 e 85, caracterizada pela concentração do ingrediente ativoestar compreendida na faixa que varia de 0,001 a 10OOmg.
90. MEDICAMENTO, caracterizado por compreender como ingrediente ativopelo menos um dos compostos definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, e um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis.
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