KR101750693B1 - Ｎａｆｌｄ의 치료에 사용하기 위한 ｄｐｐ-ⅳ 억제제 - Google Patents

Ｎａｆｌｄ의 치료에 사용하기 위한 ｄｐｐ-ⅳ 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR101750693B1
KR101750693B1 KR1020167016735A KR20167016735A KR101750693B1 KR 101750693 B1 KR101750693 B1 KR 101750693B1 KR 1020167016735 A KR1020167016735 A KR 1020167016735A KR 20167016735 A KR20167016735 A KR 20167016735A KR 101750693 B1 KR101750693 B1 KR 101750693B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dpp
treatment
nafld
methyl
prevention
Prior art date
Application number
KR1020167016735A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160075871A (ko
Inventor
토마스 클라인
미하엘 마르크
하이코 니쎈
레오 토마스
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40910764&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101750693(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20160075871A publication Critical patent/KR20160075871A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101750693B1 publication Critical patent/KR101750693B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Abstract

본 발명은 특정 DPP-4 억제제가 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다는 발견에 관한 것이다.

Description

ＮＡＦＬＤ의 치료에 사용하기 위한 ＤＰＰ-Ⅳ 억제제{DPP-Ⅳ INHIBITORS FOR USE IN THE TREATMENT OF NAFLD}
본 발명은 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)의 치료 및/또는 예방용 특정 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP-4) 억제제 및 NAFLD 및/또는 이와 관련되거나 연관된 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서의 상기 DPP-4 억제제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 NAFLD의 치료 및/또는 예방을 위한 특정 DPP-4 억제제와 다른 활성 물질과의 병용물 및 NAFLD의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 DPP-4 억제제와 다른 활성 물질과의 병용물의 용도에 관한 것이다. 본원에서 정의한 바와 같은 DPP-4 억제제를 하나 이상의 기타 활성 물질과 함께 포함하는 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제학적 조성물이 또한 고려된다.
대사 결정인자와 관련되고 알콜이 원인이 아닌 지방 간 질환(NAFLD, 비알콜성 지방 간 질환)의 스펙트럼은 단순한 간 지방증으로부터 염증성 지방 간염(NASH, 비알콜성 지방 간염)을 거쳐 간 섬유증 및 간경화 뿐만 아니라, 일부 경우에는 간세포 암종으로까지 확장된다. NASH는 NAFLD의 가장 심각한 형태이고, 최근의 데이터는 (미국에서) 17 내지 33% 범위의 NASH 및 NAFLD에 대한 우세성을 나타낸다. 따라서, NASH 및 NAFLD는 산업 국가에서의 만성 간 질환의 임상적으로 중요한 유형으로 나타났다(참조: McCullough 2006). NAFLD 및 NASH의 근원적인 병태생리학적 메카니즘은 현재 제1 및 제2 히트설로 설명하려고 시도되고 있다. 제1 이벤트로서 간 지방증은 간외 장애(예: 유리 지방산 유입 증가, 인슐린 저항성, 절식, 낮은 수준의 아디포넥틴) 또는 간내 장애(예: VLDL을 분비하는 능력 감소, β-산화 감소)로 인하여 발생한다. 제1 히트는 간 지방증을 유도하고, 염증성 이벤트에 대한 제2 히트에 대한 소인을 만들고 이를 촉발시킨다. 이와 관련하여, 반응성 산소종(ROS)의 증가된 수준 및 TNF-a와 같은 전염증성 시토킨의 상승된 수준이 염증을 촉진시킨다고 논의된다. NASH 및 NAFLD의 개발에 대한 중요한 역할은 비만 및 당뇨병이 있는 개인의 인슐린 저항성이다. 따라서, 현재의 치료법은 TZD(티아졸리딘디온) 또는 메트포르민과 같은 인슐린 증감제에 의한 인슐린 저항성의 전략을 통한 차단에 초점을 맞추고 있다. 피오글리타존(참조: Promat 2004) 또는 로시글리타존(참조: Neuschwander 2003) 뿐만 아니라 메트포르민(참조: Zhou 2001)을 사용한 임상적 예비 연구로부터의 몇 가지 유망한 결과가 있다. 그러나, TZD 치료법은 대량의 체중 증가 및 지방 재분포와 연관된다. 또한, TZD는 유체 보유를 야기시키고 울혈성 심부전 환자에게는 적용되지 않는다. TZD를 사용한 장기간 치료는 추가로 골절 위험 증가와 연관된다. 다이어트, 운동 및 체중 조절을 포함하는 NASH 및 NAFLD에 대한 기타 치료적 접근은 다소 보수적이다. 추가로, NAFLD 및 특히 NASH는 또한 특히 장기간에 걸쳐, 내피 기능장애에 대한 위험 증가 및 심혈관 위험과 연관된다. 따라서, NAFLD 및 NASH의 치료를 위한 신규하고 효과적인 약제에 대한 매우 충족되지 않은 필요 및 높은 요구가 여전히 존재한다. 최근의 문헌[참조: the Annals of Hepatology (2007) Balaban et al.]에는 이러한 징후에서 DPP-4 억제제의 사용에 대한 추가의 증거를 제공하는, NASH 환자의 DPP-4 발현 및 간지방증의 조직병리학적 등급으로 면역염색하는 상호 연관되는 DPP-4 강도의 역할에 초점이 맞추어져 있다.
CD26으로도 공지되어 있는 효소 DPP-4는 이의 N-말단에 프롤린 또는 알라닌 잔기를 갖는 다수의 단백질의 N-말단으로부터의 디펩티드의 분열을 유도하는 것으로 공지된 세린 프로테아제이다. 이러한 특성으로 인하여 DPP-4 억제제는 펩티드 GLP-1을 포함하는 생체활성 펩티드의 혈장 수준을 저해시키고, 당뇨병 치료용의 유망한 약물인 것으로 생각된다.
예를 들면, DPP-4 억제제 및 이의 용도는 제WO 2002/068420호, 제WO 2004/018467호, 제WO 2004/018468호, 제WO 2004/018469호, 제WO 2004/041820호, 제WO 2004/046148호, 제WO 2005/051950호, 제WO 2005/082906호, 제WO 2005/063750호, 제WO 2005/085246호, 제WO 2006/027204호, 제WO 2006/029769호 또는 제WO 2007/014886호; 또는 제WO 2004/050658호, 제WO 2004/111051호, 제WO 2005/058901호 또는 제WO 2005/097798호; 또는 제WO 2006/068163호, 제WO 2007/071738호 또는 제WO 2008/017670호; 또는 제WO 2007/128721호 또는 제WO 2007/128761호에 기재되어 있다.
추가의 DPP-4 억제제로서 다음의 화합물이 언급될 수 있다:
- 하기 화학식 A의 시타글립틴(MK-0431)은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민이라고도 명명되는, (3R)-3-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온이다.
[화학식 A]
Figure 112016060513051-pat00001
한 양태에서, 시타글립틴은 이의 디하이드로겐포스페이트 염, 즉 시타글립틴 포스페이트의 형태이다. 추가의 양태에서, 시타글립틴 포스페이트는 결정성 무수물 또는 일수화물의 형태이다. 당해 양태의 부류는 시타글립틴 포스페이트 일수화물을 말한다. 시타글립틴 유리 염기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 US 특허 제6,699,871호 및 제WO 03/004498호의 실시예 7에 기재되어 있다. 결정성 시타글립틴 포스페이트 일수화물은 제WO 2005/003135호 및 제WO 2007/050485호에 기재되어 있다. 세부 사항, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 따라서 상기 문헌을 참조한다.
시타글립틴에 대한 정제 제형은 상표명 Januvia®로 시판중이다. 시타글립틴/메트포르민 병용을 위한 정제 제형은 상표명 Janumet®로 시판중이다.
- 하기 화학식 B의 빌다글립틴(LAF-237)은 (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘이라고도 명명하는, (2S)-{[(3-하이드록시아다만탄-1-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카보니트릴이다.
[화학식 B]
Figure 112016060513051-pat00002
빌다글립틴은 US 특허 제6,166,063호 및 제WO 00/34241호의 실시예 1에 기재되어 있다. 빌다글립틴의 특정 염은 제WO 2007/019255호에 기재되어 있다. 빌다글립틴의 결정성 형태 뿐만 아니라 빌다글립틴 정제 제형은 제WO 2006/078593호에 기재되어 있다. 빌다글립틴은 제WO 00/34241호 또는 제WO 2005/067976호에 기술된 바와 같이 제형화될 수 있다. 개질된 방출 빌다글립틴 제형은 제WO 2006/135723호에 기술되어 있다. 세부 사항, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 따라서 상기 문헌을 참조한다. 빌다글립틴에 대한 정제 제형은 상표명 Galvus®로 시판중이다. 빌다글립틴/메트포르민 병용물에 대한 정제 제형은 상표명 Eucreas®로 시판중이다.
- 하기 화학식 C의 삭사글립틴(BMS-477118)은 (S)-3-하이드록시아다만틸글리신-L-시스-4,5-메타노프롤린니트릴이라고도 명명되는, (1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-아미노-2-(3-하이드록시아다만탄-1-일)아세틸}-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카보니트릴이다.
[화학식 C]
Figure 112016060513051-pat00003
삭사글립틴은 US 특허 제6,395,767호 및 제WO 01/68603호의 실시예 60에 구체적으로 기재되어 있다.
한 양태에서, 삭사글립틴은 제WO 2004/052850호에 기재된 바와 같은 HCl 염 또는 이의 모노-벤조에이트 염의 형태이다. 추가의 양태에서, 삭사글립틴은 유리 염기의 형태이다. 추가의 양태에서, 삭사글립틴은 제WO 2004/052850호에 기재된 바와 같은 유리 염기의 일수화물의 형태이다. 삭사글립틴의 HCl 염 및 유리 염기의 결정성 형태는 제WO 2008/131149호에 기재되어 있다. 삭사글립틴의 제조방법은 또한 제WO 2005/106011호 및 제WO 2005/115982호에 기재되어 있다. 삭사글립틴은 제WO 2005/117841호에 기술된 바와 같은 정제로 제형화시킬 수 있다. 세부 사항, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 따라서 상기 문헌을 참조한다.
- 하기 화학식 E의 알로글립틴(SYR-322)은 2-({6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일}메틸)벤조니트릴이다.
[화학식 E]
Figure 112016060513051-pat00004
알로글립틴은 US 제2005/261271호, EP 제1586571호 및 제WO 2005/095381호에 구체적으로 기재되어 있다. 한 양태에서, 알로글립틴은 각각 제WO 2007/035629호에 기재된 바와 같은 이의 벤조에이트 염, 이의 하이드로클로라이드 염 또는 이의 토실레이트 염의 형태이다. 이러한 양태의 부류는 알로글립틴 벤조에이트를 말한다. 알로글립틴 벤조에이트의 다형체는 제WO 2007/035372호에 기재되어 있다. 알로글립틴의 제조방법은 제WO 2007/112368호 및 구체적으로, 제WO 2007/035629호에 기재되어 있다. 알로글립틴(즉 이의 벤조에이트 염)은 제WO 2007/033266호에 기술된 바와 같이 정제로 제형화시켜 투여될 수 있다. 알로글립틴과 메트포르민 또는 피오글리타존과의 제형은 제WO 2008/093882호 또는 제WO 2009/011451호에 각각 기술되어 있다. 세부 사항, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 상기 문헌을 참조한다.
- (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 메실레이트, 또는 (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
이들 화합물 및 이의 제조방법은 제WO 03/037327호에 기재되어 있다. 전자 화합물의 메실레이트 염 뿐만 아니라 이의 결정성 다형체는 제WO 2006/100181 호에 기재되어 있다. 후자 화합물의 푸마레이트 염 뿐만 아니라 이의 결정성 다형체는 제WO 2007/071576호에 기재되어 있다. 이들 화합물은 제WO 2007/017423호에 기술된 바와 같이 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 세부 사항, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 상기 문헌을 참조한다.
- (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure 112016060513051-pat00005
상기 화합물 및 이의 제조방법은 제WO 2005/000848호에 기재되어 있다. 상기 화합물(구체적으로 이의 디하이드로클로라이드 염)의 제조방법은 또한 제WO 2008/031749호, 제WO 2008/031750호 및 제WO2008/055814호에 기재되어 있다. 상기 화합물은 제WO 2007/017423호에 기술된 바와 같이 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 세부 사항, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 상기 문헌을 참조한다.
- (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메탄온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
상기 화합물 및 이의 제조방법은 제WO 2005/116014호 및 US 제7291618호에 기재되어 있다. 세부 사항, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 상기 문헌을 참조한다.
- (1((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure 112016060513051-pat00006
상기 화합물 및 이의 제조방법은 제WO 2007/148185호 및 US 제2007/0299076호에 기재되어 있다. 세부 사항, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 상기 문헌을 참조한다.
- (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure 112016060513051-pat00007
상기 화합물 및 이의 제조방법은 제WO 2006/040625호 및 제WO 2008/001195호에 기재되어 있다. 구체적으로 청구된 염들은 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트를 포함한다. 세부 사항, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 상기 문헌을 참조한다.
- (R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure 112016060513051-pat00008
상기 화합물 및 이의 제조방법 및 사용방법은 제WO 2005/095381호, US 제2007/060530호, 제WO 2007/033350호, 제WO 2007/035629호, 제WO 2007/074884호, 제WO 2007/112368호 및 제WO 2008/033851호에 기재되어 있다. 구체적으로 청구된 염들은 석시네이트(제WO 2008/067465호), 벤조에이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, (R)-만델레이트 및 하이드로클로라이드를 포함한다. 세부 사항, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 상기 문헌을 참조한다.
- 5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-2,8-디카복실산 비스-디메틸아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure 112016060513051-pat00009
상기 화합물 및 이의 제조방법은 제WO 2006/116157호 및 US 제2006/270701호에 기재되어 있다. 세부 사항, 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 상기 문헌을 참조한다.
어떠한 의심도 피하기 위하여, 위에서 인용된 선행 문헌 각각의 개시는 구체적으로 본원에서 이의 전문이 참조로 인용된다.
NAFLD 및 NASH의 치료를 위한 신규하고 효과적인 약제에 대한 매우 충족되지 않은 필요 및 높은 요구가 여전히 존재한다. 최근의 문헌[참조: the Annals of Hepatology (2007) Balaban et al.]에는 이러한 징후에서 DPP-4 억제제의 사용에 대한 추가의 증거를 제공하는, NASH 환자의 DPP-4 발현 및 간지방증의 조직병리학적 등급으로 면역염색하는 상호 연관되는 DPP-4 강도의 역할에 초점이 맞추어져 있다.
CD26으로도 공지되어 있는 효소 DPP-4는 이의 N-말단에 프롤린 또는 알라닌 잔기를 갖는 다수의 단백질의 N-말단으로부터의 디펩티드의 분열을 유도하는 것으로 공지된 세린 프로테아제이다. 이러한 특성으로 인하여 DPP-4 억제제는 펩티드 GLP-1을 포함하는 생체활성 펩티드의 혈장 수준을 저해시키고, 당뇨병 치료용의 유망한 약물인 것으로 생각된다.
본 발명의 영역 내에서, 놀랍게도, 본 발명에 이르러, 본원에서 정의한 바와 같은 DPP-4 억제제가 놀랍고 특히 유리한 특성을 가져서, 간 지방증, 비알콜성 지방 간염(NASH) 및/또는 간 섬유증, 및/또는 이들과 관련된 질환(예: 당뇨병, 인슐린 무감응, 간 글루코스 과잉생산 및/또는 대사 증후군) 또는 이들과 연관된 질환(예: 심혈관 질환 및/또는 죽상동맥경화증 또는 기타 (심)대사 장애)을 포함하는 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)의 치료 및/또는 예방(예방, 감속, 지연 및/또는 진행 역전 또는 발생 감소 또는 개시 지연 포함) 및, 이에 따른 간경화(간의 비가역적 진행된 상처 형성) 및/또는 간세포 암종의 예방에 특히 적합하다고 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 추가로 인슐린 감성을 개선시키는 데 사용하기 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다.
본 발명은 추가로 간에서 글루코스 생성을 감소시키는 데 사용하기 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다.
본 발명은 추가로 인슐린 저항성 및/또는 인슐린 저항성 증후군의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다.
본 발명은 추가로 대사 증후군의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다.
본 발명은 추가로 대사 증후군, 예를 들면, NAFLD/NASH, (중심부) 비만, 당뇨, 이상지질혈증, 고혈압 및/또는 죽상경화성 (심)혈관 질환 또는 손상과 관련된 하나 이상의 특징들의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다.
본 발명은 추가로 기존의 NAFLD/NASH의 치료법(예: TZD 및/또는 메트포르민 사용)과 연관된 부작용 위험의 예방 및/또는 감소에 사용하기 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다.
추가로, 본 발명은 예를 들면, NAFLD/NASH를 치료하는 동안의 내피 기능장애 및/또는 심혈관 질환 또는 이벤트 위험 감소를 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 체중 감량 또는 체중 증가 방지 또는 체중 감량 촉진을 위한 또는 체지방 분포에 긍정적으로 영향을 미치기 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다.
본 발명은 추가로 비만, 특히 중증 또는 극심한 비만(예: II형 또는 III형), 예를 들면, BMI ≥ 35㎏/㎡, 또는 ≥ 40㎏/㎡(또는 일본인 환자의 경우 ≥ 30㎏/㎡), 특히 복부 비만 및/또는 내장 비만의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다.
본 발명은 추가로, 특히 NAFLD/NASH 환자 또는 이의 위험이 있는 환자, 예를 들면, NAFLD, 대사 증후군, 인슐린 저항성, IGT, IFG, 과체중, 비만(예: BMI ≥ 25-30㎏/㎡, 허리 둘레 > 88(여성) - 102(남성)㎝, 및/또는 허리:엉덩이 비 > 0.85(여성) - 0.9(남성), 특히 내장 비만 및/또는 복부 비만), 이상지질혈증(고지혈증, 특히 고중성지방혈증(예: 혈중 트리글리세라이드 수준 ≥150㎎/dL) 포함) 및/또는 저HDL혈증(hypoHDLemia)(예: 혈중 HDL 콜레스테롤 수준 < 40(남성) - 50(여성)㎎/dL), 당뇨병(특히 제2형 당뇨병), 고혈압(예: ≥130/≥85mmHg), 고혈당, 고인슐린혈증, 고요산혈증, 중증 수면성 무호흡, 다낭성 난소 증후군 및 만성 C형 간염 감염으로부터 선택된 하나 이상의 장애를 갖는 환자; 특히 45세 초과의 노령 환자를 포함하는 환자에 있어서 NAFLD/NASH 및/또는 이와 관련되거나 연관된 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방(전개 또는 진행 위험의 감소를 포함)을 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다.
본 발명은 추가로 NAFLD/NASH를 갖는 환자에 있어서의 대사 장애 또는 질환, 특히 당뇨병(특히 제2형 당뇨병)의 치료 및/또는 예방(전개 또는 진행 위험의 감소를 포함)을 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다.
추가로, 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 다음 목적들 중의 하나 이상에 대한 약제의 제조를 위한, 특히 NAFLD를 갖는 환자에 있어서의, 임의로 하나 이상의 기타 활성 물질, 예를 들면, 본원에서 언급된 물질들 중의 어느 하나와 병용된, 본원에 정의된 DPP-4 억제제의 용도가 제공된다.
- 대사 장애 또는 질환, 예를 들면, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성(IGT), 손상된 공복 혈당(IFG), 고혈당, 식후 고혈당, 과체중, 비만, 이상지질혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 죽상동맥경화증, 내피 기능장애, 골다공증, 만성 전신성 염증, 망막병증, 신경병증, 신장병증 및/또는 대사 증후군의 예방, 진행 감속, 지연 또는 치료;
- 개선된 혈당 억제 및/또는 공복 혈장당의 감소, 식후 혈장당의 감소 및/또는 당화된 헤모글로빈 HbAlc의 감소;
- 손상된 글루코스 내성(IGT), 손상된 공복 혈당(IFG), 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행 예방, 감속, 지연 또는 역전;
- 당뇨병 합병증, 예를 들면, 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들면, 신장병증, 망막병증, 신경병증, 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨성 족(diabetic foot) 또는 궤양, 죽상동맥경화증, 심근 경색, 급성 관상동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 말초동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애, 혈관 재협착 및/또는 뇌졸중의 예방, 위험 감소, 진행 감속, 지연 또는 치료;
- 체중 감소 또는 체중 증가 방지 또는 체중 감소 촉진;
- 췌장 베타 세포 변성 및/또는 췌장 베타 세포 기능성 감퇴의 예방, 감속, 지연 또는 치료, 및/또는 췌장 베타 세포 기능성 개선 및/또는 회복, 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능성의 자극 및/또는 회복;
- 통상적인 (경구) 항고혈당 약제와 연관된 부작용에 대한 위험 감소; 및/또는
- 인슐린 감성 유지 및/또는 개선, 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성의 치료 또는 예방.
또한, 본 발명은 추가로 섬유증, 예를 들면, 간, 폐, 피부, 심장 또는 신장의 섬유증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에서 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다.
본 발명은 상기 또는 하기에 제시된 질환, 특히 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본원에서 정의된 DPP-4 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로, 상기 제시된 질환들, 특히 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 키트-오브-파츠(kit-of-parts)를 포함하는 고정되거나 고정되지 않은 병용물을 제공하며, 상기 병용물은 본원에서 정의된 DPP-4 억제제와 임의로 하나 이상의 기타 활성 물질, 예를 들면, 본원에 언급된 것들 중의 어느 하나, 특히 메트포르민 또는 피오글리타존 또는 ARB(예: 텔미사르탄)를 포함한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 질환, 특히 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 하나 이상의 기타 활성 물질, 예를 들면, 본원에서 언급된 것들 중의 어느 하나, 특히 메트포르민 또는 피오글리타존 또는 ARB(예: 텔미사르탄)와 함께 본원에서 정의된 DPP-4 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로, 예를 들면, 활성 성분들의 개별적, 순차적, 동시적, 병용 또는 연대순으로 시차를 둔 사용을 위한, 상기 제시된 질환, 특히 비알콜성 지방 간 질환(특히 당뇨성 NAFLD)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 본원에서 정의된 DPP-4 억제제와 임의로 하나 이상의 기타 활성 물질, 예를 들면, 본원에서 언급된 물질들 중의 어느 하나, 특히 메트포르민 또는 피오글리타존 또는 ARB(예: 텔미사르탄)를 포함한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 질환, 특히 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 단독 활성 성분으로서 본원에서 정의된 DPP-4 억제제를 포함하거나 임의로 하나 이상의 기타 활성 물질, 예를 들면, 본원에서 언급된 물질들 중의 어느 하나, 특히 메트포르민 또는 피오글리타존 또는 ARB(예: 텔미사르탄) 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 함께 포함한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 질환 중의 어느 하나, 특히 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 제시된 질환 중의 어느 하나, 특히 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 피검체(특히 사람 환자)에게 유효량의 본원에서 정의된 DPP-4 억제제를 임의로 단독으로 또는 예를 들면, 유효량의 1개, 2개 또는 그 이상의 기타 활성 물질, 예를 들면, 본원에서 언급된 물질들 중의 어느 하나, 특히 메트포르민 또는 피오글리타존 또는 ARB(예: 텔미사르탄)과 개별적으로, 순차적으로, 동시적으로, 병용으로 또는 연대적으로 시차를 두고 함께 투여함을 포함하는 방법이다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 의미 내에서의 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)은 간 지방증, 비알콜성 지방 간염(NASH) 및/또는 간 섬유증을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 특정 양태에서, 본 발명의 의미 내에서의 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)은 비알콜성 지방 간염(NASH)을 말한다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 치료법은 예를 들면, 문맥 염증, 간지방증, 풍선 변성(ballooning degeneration) 및/또는 소엽 염증에서 환자의 하나 이상의 조직병리학적 특성의 개선을 제공한다.
본 발명의 의미 내의 DPP-4 억제제는 상기 및 하기에서 언급된 DPP-4 억제제 중의 어느 하나, 바람직하게는 경구적으로 활성인 DPP-4 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
제1 양태(양태 A)에서, 본 발명의 맥락에서 DPP-4 억제제는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 임의의 DPP-4 억제제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
[화학식 I]
Figure 112016060513051-pat00010
[화학식 II]
Figure 112016060513051-pat00011
[화학식 III]
Figure 112016060513051-pat00012
[화학식 IV]
Figure 112016060513051-pat00013
위의 화학식 I, II, III 및 IV에서,
R1은 ([1,5]나프티리딘-2-일)메틸, (퀴나졸린-2-일)메틸, (퀴녹살린-6-일)메틸, (4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸, 2-시아노-벤질, (3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸, (3-시아노-피리딘-2-일)메틸, (4-메틸-피리미딘-2-일)메틸 또는 (4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸이고,
R2는 3-(R)-아미노-피페리딘-1-일, (2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노 또는 (2-(S)-아미노-프로필)-메틸아미노이다.
제2 양태(양태 B)에서, 본 발명의 맥락에서의 DPP-4 억제제는
시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴,
(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1,-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온,
(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메탄온,
(1((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5- 디플루오로피페리딘-2-온,
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴,
(R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴 및
5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-2,8-디카복실산 비스-디메틸아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 DPP-4 억제제이다.
제1 양태(양태 A)에 대하여, 바람직한 DPP-4 억제제는 다음 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염들 중의 어느 하나 또는 전부이다:
Figure 112016060513051-pat00014
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(제WO 2004/018468호, 실시예 2(142)와 비교):
Figure 112016060513051-pat00015
Figure 112016060513051-pat00016
1-[([1,5]나프티리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(제WO 2004/018468호, 실시예 2(252)와 비교):
Figure 112016060513051-pat00017
Figure 112016060513051-pat00018
1-[(퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(제WO 2004/018468호, 실시예 2(80)과 비교):
Figure 112016060513051-pat00019
Figure 112016060513051-pat00020
2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-(부트-2-이닐)-5-(4-메틸-퀴나졸린-2-일메틸)-3,5-디하이드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온(제WO 2004/050658호, 실시예 136과 비교):
Figure 112016060513051-pat00021
Figure 112016060513051-pat00022
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노]-크산틴(제WO 2006/029769호, 실시예 2(1)과 비교):
Figure 112016060513051-pat00023
Figure 112016060513051-pat00024
1-[(3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(제WO 2005/085246호, 실시예 1(30)과 비교):
Figure 112016060513051-pat00025
Figure 112016060513051-pat00026
1-(2-시아노-벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(제WO 2005/085246호, 실시예 1(39)와 비교):
Figure 112016060513051-pat00027
Figure 112016060513051-pat00028
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(S)-(2-아미노-프로필)-메틸아미노]-크산틴(제WO 2006/029769호, 실시예 2(4)와 비교):
Figure 112016060513051-pat00029
Figure 112016060513051-pat00030
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(제WO 2005/085246호, 실시예 1(52)와 비교):
Figure 112016060513051-pat00031
Figure 112016060513051-pat00032
1-[(4-메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(제WO 2005/085246호, 실시예 1(81)과 비교):
Figure 112016060513051-pat00033
Figure 112016060513051-pat00034
1-[(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(제WO 2005/085246호, 실시예 1(81)과 비교):
Figure 112016060513051-pat00035
Figure 112016060513051-pat00036
1-[(퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(제WO 2005/085246호, 실시예 1(83)과 비교):
Figure 112016060513051-pat00037
이들 DPP-4 억제제는, 이들이 우수한 효능 및 오래 지속되는 효과와 유리한 약리학적 특성, 수용체 선택성 및 유리한 부작용 프로파일이 겸비되고 기타 약제학적 활성 물질과 병용시 예기치 않은 치료학적 이점 또는 개선을 나타내므로, 구조적으로 유사한 DPP-4 억제제와 구별된다. 이의 제조는 언급된 문헌에 기재되어 있다.
본 발명의 양태 A의 상기 언급한 DPP-4 억제제 중에서 보다 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 특히 이의 유리 염기(이는 BI 1356으로도 공지되어 있음)이다.
제2 양태(양태 B)에 대해서는, 바람직한 DPP-4 억제제는 삭사글립틴 및 알로글립틴 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명에 따라, 상기 및 하기에 언급된 활성 화합물(DPP-4 억제제 포함)의 정의는 또한 이의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 수화물, 용매화물 및 다형 형태를 포함함을 이해하여야 한다. 이의 염, 수화물 및 다형 형태에 대하여, 본원에서 언급한 것을 특히 참조한다.
양태 A에 대하여, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제에 대한 합성방법은 당업자에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제는 문헌에 기술된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I의 퓨린 유도체는 제WO 2002/068420호, 제WO 2004/018468호, 제WO 2005/085246호, 제WO 2006/029769호 또는 제WO 2006/048427호에 기술된 바와 같이 수득할 수 있으며, 이의 개시는 본원에서 인용된다. 화학식 II의 퓨린 유도체는 예를 들면, 제WO 2004/050658호 또는 제WO 2005/110999호에 기술된 바와 같이 수득할 수 있으며, 이의 개시는 본원에서 인용된다. 화학식 III 및 화학식 IV의 퓨린 유도체는 예를 들면, 제WO 2006/068163호, 제WO 2007/071738호 또는 제WO 2008/017670호에 기술된 바와 같이 수득할 수 있으며, 이의 개시는 본원에서 인용된다. 상기 구체적으로 언급된, DPP-4 억제제의 제조는 이와 관련하여 언급된 문헌에 기재되어 있다. 특정 DPP-4 억제제의 다형 결정성 변형 및 제형은 제WO 2007/128721호 및 제WO 2007/128724호에 각각 기재되어 있으며, 이의 개시는 이의 전문이 본원에서 인용된다. 특정 DPP-4 억제제와 메트포르민 또는 기타 병용 파트너와의 제형은 제PCT/EP2009/053978호에 기술되어 있으며, 이의 개시는 이의 전문이 본원에서 인용된다. BI 1356/메트포르민의 이중 병용물의 통상적인 투여 함량(dosage strenghth)는 2.5/500㎎, 2.5/850㎎ 및 2.5/1000㎎이며, 이들 각각은 1일 1회 또는 2회, 특히 1일 2회 경구 투여될 수 있다.
양태 B에 대하여, 양태 B의 DPP-4 억제제에 대한 합성 방법은 과학 문헌 및/또는 공개된 특허 문서, 특히 본원에서 인용된 문서에 기술되어 있다.
온혈 척추동물, 특히 사람에 있어서의 약제학적 적용에 대하여, 본 발명의 화합물은 통상적으로 체중 1kg당 0.001 내지 100㎎, 바람직하게는 0.1 내지 15㎎의 투여량으로, 각각의 경우, 1일 1 내지 4회 사용된다. 이를 위하여, 임의로 기타 활성 물질과 병용된 화합물은 하나 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 물질, 예를 들면, 경질 지방 또는 이들의 적합한 혼합물과 함께 통상적인 갈레닉(galenic) 제제, 예를 들면, 일반 정제 또는 피복정, 캡슐제, 산제, 현탁제 또는 좌제로 혼입될 수 있다.
따라서, 본원에서 정의한 바와 같은 DPP-4 억제제를 포함하는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 당해 기술분야에 기술된 바와 같이 약제학적으로 허용되는 제형 부형제를 사용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다. 이러한 부형제의 예는, 희석제, 결합제, 담체, 충전제, 윤활제, 유동 촉진제, 결정화 지연제, 붕해제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
양태 A에 따르는 화합물에 적합한 희석제의 예는 셀룰로스 분말, 인산수소칼슘, 에리트리톨, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 만니톨, 호화 전분(pregelatinized starch) 또는 자일리톨을 포함한다.
양태 A에 따르는 화합물에 적합한 윤활제의 예는, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 베헨산칼슘, 스테아르산칼슘, 수소화 피마자유 또는 스테아르산마그네슘을 포함한다.
양태 A에 따르는 화합물에 적합한 결합제의 예는 코포비돈(비닐피롤리돈과 기타 비닐 유도체와의 공중합체), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 호화 전분 또는 저 치환된 하이드록시프로필셀룰로스(L-HPC)를 포함한다.
양태 A에 따르는 화합물에 적합한 붕해제의 예는 옥수수 전분 또는 크로스포비돈을 포함한다.
본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 약제학적 제형의 적합한 제조방법은,
Figure 112016060513051-pat00038
분말 혼합물 중의 활성 물질을 적합한 정제화 부형제와 직접 정제화;
Figure 112016060513051-pat00039
적합한 부형제와 과립화시킨 후, 적합한 부형제와 혼합한 다음, 정제화 및 막 피복; 또는
Figure 112016060513051-pat00040
분말 혼합물 또는 과립의 캡슐로의 팩킹이다.
적합한 과립화 방법은,
Figure 112016060513051-pat00041
강력 혼합기에서 습윤 과립화 후 유동 베드 건조;
Figure 112016060513051-pat00042
원-포트(one-pot) 과립화;
Figure 112016060513051-pat00043
유동 베드 과립화; 또는
Figure 112016060513051-pat00044
적합한 부형제와 건식 과립화(예: 롤러 압축) 후 정제화 또는 캡슐로의 팩킹이다.
본 발명의 DPP-4 억제제의 투여형, 제형 및 투여에 대한 세부사항에 대하여, 과학 문헌 및/또는 공개된 특허 문서, 특히 본원에서 인용된 문서를 참조한다.
제1 양태(양태 A)에 대하여, 양태 A에서 본원에 언급된 DPP-4 억제제의 통상적으로 필요한 투여량은, 정맥내 투여시 0.1 내지 10㎎, 바람직하게는 0.25 내지 5㎎이고, 경구 투여시 0.5 내지 100㎎, 바람직하게는 2.5 내지 50㎎ 또는 0.5 내지 10㎎, 보다 바람직하게는 2.5 내지 10㎎ 또는 1 내지 5㎎이며, 각각의 경우 1일 1 내지 4회 투여된다. 따라서, 예를 들면, 1-[(4-메틸- 퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 투여량은 경구 투여시 5 내지 50㎎, 20 내지 50㎎, 0.5 내지 10㎎ 또는 2.5 내지 10㎎이거나 1일 환자당 1 내지 5㎎이다.
양태 A에서 본원에 언급된 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물로 제조된 투여형은 활성 성분을 0.1 내지 100㎎의 투여 범위로 함유한다. 따라서, 예를 들면, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 특정 투여 함량은 0.5㎎, 1㎎, 2.5㎎, 5㎎ 및 10㎎이다.
치료 및/또는 예방에 사용하는 데 필요한 본 발명의 화합물의 양은 예를 들면, 치료되고/되거나 예방되는 질환 또는 상태의 특성 및 단계에 따라 다양할 수 있다는 것이 인식될 것이다.
제2 양태(양태 B)에 대하여, 양태 B에서 본원에서 언급된 DPP-4 억제제의 포유동물, 예를 들면, 체중 약 70㎏의 사람에게 투여되는 용량은 일반적으로 1일 1인당 활성 잔기 약 0.5 내지 350㎎, 예를 들면, 약 10 내지 약 250㎎, 바람직하게는 20 내지 200㎎, 보다 바람직하게는 20 내지 100㎎, 또는 1일 1인당 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20㎎, 바람직하게는 2.5 내지 10㎎이며, 투여량은 예를 들면, 동일한 크기일 수 있는 1 내지 4개의 1회 용량으로 분배된다. 1회 투여 함량은, 예를 들면, DPP-4 억제제 활성 잔기 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 및 200㎎을 포함한다.
DPP-4 억제제 시타글립틴의 투여 함량은 통상적으로 활성 잔기 25 내지 200㎎이다. 시타글립틴의 권장 용량은 1일 1회 활성 잔기(유리 염기 무수물)에 대하여 계산된 100㎎이다. 시타글립틴 유리 염기 무수물(활성 잔기)의 단위 투여 함량은 25, 50, 75, 100, 150 및 200㎎이다. 시타글립틴의 특정 단위 투여 함량(예: 정제당)은 25, 50 및 100㎎이다. 시타글립틴 유리 염기 무수물에 대한 시타글립틴 포스페이트 일수화물의 당량, 즉, 32.13, 64.25, 96.38, 128.5, 192.75 및 257㎎이 각각 약제학적 조성물에 사용된다. 시타글립틴 25 및 50㎎의 조절된 투여량은 신부전 환자에게 사용된다. 시타글립틴/메트포르민의 이중 병용물의 통상적인 투여 함량은 50/500㎎ 및 50/1000㎎이며, 이들 각각은 1일 1회 또는 2회, 특히 1일 2회 경구 투여될 수 있다.
DPP-4 억제제 빌다글립틴의 투여량 범위는 통상적으로 1일 10 내지 150㎎, 특히 25 내지 150㎎, 25 내지 100㎎ 또는 25 내지 50㎎ 또는 50 내지 100㎎이다. 1일 경구 투여량의 특정 예는 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 또는 150㎎이다. 보다 특정한 측면에서, 빌다글립틴의 1일 투여량은 25 내지 150㎎ 또는 50 내지 100㎎일 수 있다. 또 다른 보다 특정한 측면에서, 빌다글립틴의 1일 투여량은 50㎎ 또는 100㎎일 수 있다. 활성 성분의 적용은 1일 3회 이하, 바람직하게는 1회 또는 2회 발생할 수 있다. 특정 투여 함량은 빌다글립틴 50㎎ 또는 100㎎이다. 빌다글립틴/메트포르민의 이중 병용물의 통상적인 투여 함량은 50/850㎎ 및 50/1000㎎이며, 이들 각각은 1일 1회 또는 2회, 특히 1일 2회 경구 투여될 수 있다.
알로글립틴은 1일 5 내지 250㎎, 임의로 알로글립틴 10 내지 200㎎, 임의로 10 내지 150㎎, 임의로 10 내지 100㎎의 1일 용량(각각의 경우 알로글립틴의 유리 염기 형태의 분자량을 기준으로 함)으로 환자에게 투여될 수 있다. 따라서, 사용될 수 있는 특정 투여량은, 1일 알로글립틴 10㎎, 12.5㎎, 20㎎, 25㎎, 50㎎, 75㎎ 및 100㎎을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 알로글립틴은 이의 유리 형태로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 투여될 수 있다.
삭사글립틴은 1일 2.5㎎ 내지 100㎎, 임의로 2.5㎎ 내지 50㎎의 1일 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 특정 투여량은, 1일 삭사글립틴 2.5㎎, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎ 및 100㎎을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 삭사글립틴/메트포르민의 이중 병용물의 통상적인 투여 함량은 2.5/500㎎ 및 2.5/1000㎎이며, 이들 각각은 1일 1회 또는 2회, 특히 1일 2회 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 DPP-4 억제제의 특별한 양태는 저용량 수준에서, 예를 들면, 1일 환자당 < 100㎎ 또는 < 70㎎, 바람직하게는 < 50㎎, 보다 바람직하게는 < 30㎎ 또는 < 20㎎, 보다 더 바람직하게는 1 내지 10㎎, 특히 1 내지 5㎎(보다 특히 5㎎)(필요한 경우, 동일한 크기일 수 있는 1 내지 4개의 1회 용량, 특히 1 내지 2개의 1회 용량으로 배분됨)의 경구 용량 수준에서 치료학적으로 유효하고, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회(보다 바람직하게는 1일 1회) 경구 투여되는, 유리하게는 식사를 하거나 하지 않고, 하루중 어느 때라도 투여되는, 경구적으로 투여되는 DPP-4 억제제를 말한다. 따라서, 예를 들면, 일일 경구 투여량 5㎎ BI 1356은 하루중 어느 때라도, 식사를 하거나 하지 않고, 1일 1회 투여 계획(즉, 1일 1회 5㎎ BI 1356) 또는 1일 2회 투여 계획(즉, 1일 2회 2.5㎎ BI 1356)으로 제공될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서 강조되는 특히 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(BI 1356으로도 공지되어 있음)이다. BI 1356은 높은 효능, 24시간 작용 지속성 및 넓은 적정 약물 농도(therapeutic window)를 나타낸다. 제2형 당뇨병을 가진 사람들에 있어서 BI 1356은 위약과 같은 안전성 및 내약성을 나타낸다. 약 ≥ 5㎎의 저용량으로, BI 1356은 완전한 24시간의 DPP-4 억제 지속성으로 사실상 1일 1회 경구 약물로서 작용한다. 치료적 경구 용량 수준에서, BI 1356은 주로 간을 통하여 그리고 신장을 통해서는 단지 작은 정도로(투여된 경구 투여량의 약 < 7%) 배설된다. BI 1356은 주로 담즙을 통하여 변하지 않고 배설된다. 신장을 통하여 제거되는 BI 1356의 분율은 시간 경과에 따라 그리고 증가된 용량에 따라 매우 약간만 증가하기 때문에, 환자의 신장 기능을 기준으로 한 BI 1356의 용량을 변경할 필요가 없을 것이다. BI 1356의 비신장 제거는 이의 저 축적 가능성 및 넓은 안정성 마진(margin)과 함께 신부전 및 당뇨병성 신장병증의 높은 유병률을 갖고 있는 당뇨병 환자 집단에 있어서 현저하게 유리할 수 있다.
상이한 대사 기능 장애가 종종 동시에 발생함에 따라, 다수의 상이한 활성 원칙들을 서로 결합시키는 것이 매우 종종 나타난다. 따라서, 진단된 기능적 장애에 따라, DPP-4 억제제가 각각의 장애에 대하여 통상적인 활성 물질, 예를 들면, 기타 항당뇨병성 물질, 특히 혈당 수준 또는 혈중 지질 수준을 저하시키거나, 혈중 HDL 수준을 상승시키거나, 혈압을 저하시키거나 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료에 지시되는 활성 물질로부터 선택된 하나 이상의 활성 물질과 병용되는 경우, 개선된 치료 결과가 수득될 수 있다. 추가로, 본 발명의 의미 내에서, 임의로 추가로, DPP-4 억제제는 하나 이상의 항산화제 및/또는 소염제와 배합될 수 있다. 추가로, 본 발명의 의미 내에서, 임의로 추가로, DPP-4 억제제는 하나 이상의 혈관 내피 보호제와 배합할 수 있다.
상기 언급된 DPP-4 억제제는, 이의 단일 요법에서의 용도 외에, 개선된 치료 결과가 수득될 수 있음에 의하여, 기타 활성 물질과 함께 사용될 수도 있다. 이러한 병용된 치료는 물질의 자유 병용물로서 또는 고정된 병용물, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제의 형태로 제공될 수 있다. 이에 대하여 요구되는 병용 파트너(들)의 약제학적 제형은 약제학적 조성물로서 상업적으로 입수될 수 있거나 통상적인 방법을 사용하여 숙련가에 의하여 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물로서 상업적으로 입수될 수 있는 활성 물질은 선행 기술 분야에서 다수의 부분에, 예를 들면, 매년 발간하는 약물 목록인, 연방 약제 산업 협회(the federal association of the pharmaceutical industry)의 "Rote Liste®", 또는 "Physicians' Desk Reference"로 공지된 매년 개정되는 제조자의 처방약에 대한 정보 편판물에 기술되어 있다.
항당뇨병성 병용 파트너의 예는 메트포르민; 설포닐우레아, 예를 들면, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리보르누리드 및 글리클라지드; 나테글리니드; 레파글리니드; 티아졸리딘디온, 예를 들면, 로시글리타존 및 피오글리타존; PPAR 감마 조절제, 예를 들면, 메타글리다제; PPAR-감마 효능제, 예를 들면, GI 262570; PPAR-감마 길항제; PPAR-감마/알파 조절제, 예를 들면, 테사글리타자르, 무라글리타자르 및 KRP297; PPAR-감마/알파/델타 조절제; AMPK-활성제, 예를 들면, AICAR; 아세틸-CoA 카복실라제(ACC1 및 ACC2) 억제제; 디아실글리세롤-아세틸트랜스퍼라제(DGAT) 억제제; 췌장 베타 세포 GCRP 효능제, 예를 들면, SMT3-수용체-효능제 및 GPR119; 11β-HSD-억제제; FGF19 효능제 또는 유사체; 알파-글루코시다제 차단제, 예를 들면, 아카보스, 보글리보스 및 미글리톨; 알파2-길항제; 인슐린 및 인슐린 유사체, 예를 들면, 사람 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 글루실린, r-DNA-인슐린아스파르트, NPH 인슐린, 인슐린 디테미르, 인슐린 아연 현탁액 및 인슐린 글라르긴; 위 억제 펩티드(GIP); 프람린티드; 아밀린 또는 GLP-1 및 GLP-1 유사체, 예를 들면, 엑센딘-4, 예를 들면, 엑세나티드, 엑세나티드 LAR, 리라글루티드, 타스포글루티드 또는 알비글루티드; SGLT2-억제제, 예를 들면, KGT-1251; 단백질 티로신-포스파타제의 억제제; 글루코스-6-포스파타제의 억제제; 프럭토스-1,6-비스포스파타제 조절제; 글리코겐 포스포릴라제 조절제; 글루카곤 수용체 길항제; 포스포에놀피루베이트카복시키나제(PEPCK) 억제제; 피루베이트 데하이드로게나제키나제(PDK) 억제제; 티로신-키나제의 억제제(50㎎ 내지 600㎎), 예를 들면, PDGF-수용체-키나제(참조: EP-A 제564409호, 제WO 98/35958호, US 제5093330호, 제WO 2004/005281호 및 제WO 2006/041976호); 글루코키나제 활성제를 포함한 글루코키나제/조절제 단백질 조절제; 글리코겐 신타제 키나제 억제제; SH2-도메인 함유 이노시톨 5-포스파타제 2형(SHIP2)의 억제제; IKK 억제제, 예를 들면, 고용량 살리실레이트; JNK1 억제제; 단백질 키나제 C-세타 억제제; 베타 3 효능제, 예를 들면, 리토베그론, YM 178, 솔라베그론, 탈리베그론, N-5984, GRC-1087, 라파베그론, FMP825; 알도스레덕타제 억제제, 예를 들면, AS 3201, 제나레스타트, 피다레스타트, 에팔레스타트, 라니레스타트, NZ-314, CP-744809 및 CT-112; SGLT-1 또는 SGLT-2 억제제; KV 1.3 채널 억제제; GPR40 조절제; SCD-1 억제제; CCR-2 길항제; 도파민 수용체 효능제(브로모크립틴 메실레이트/사이클로세트); 및 기타 DPP IV 억제제이다.
항당뇨병성 병용 파트너의 바람직한 예는 통상적으로, 다양한 투여 계획을 사용하여 1일 약 250 내지 3000㎎, 특히 500㎎ 내지 20000㎎, 2500㎎이하로 변하는 투여량으로, 예를 들면, 통상적으로 약 100 내지 500㎎ 또는 200 내지 850㎎의 용량으로(1일 1 내지 3회), 또는 약 300 내지 1000㎎ 1일 1회 또는 2회로 제공되는 메트포르민, 또는 약 100 내지 1000㎎ 또는 바람직하게는 500 내지 1000㎎ 1일 1회 또는 2회 또는 약 500 내지 2000㎎ 1일 1회의 용량으로 제공되는 지연 방출 메트포르민이다. 특정한 투여 함량은 메트포르민 하이드로클로라이드 250, 500, 625, 750, 850 및 1000㎎일 수 있다.
또 다른 바람직한 예는 통상적으로 1일 1회 약 1 내지 10㎎, 15㎎, 30㎎ 또는 45㎎의 투여량의 피오글리타존이다.
로시글리타존은 통상적으로 1일 1회(또는 2회로 배분되어) 4 내지 8㎎의 용량(통상적인 투여 함량은 2, 4 및 8㎎이다)으로 제공된다.
글리벤클라미드(글리부리드)는 통상적으로 1일 1회(또는 2회로 배분되어) 2.5-5 내지 20㎎의 용량(통상적인 투여 함량은 1.25, 2.5 및 5㎎이다)으로 제공되거나, 미분된 글리벤클라미드는 1일 1회(또는 2회로 배분되어) 0.75-3 내지 12㎎의 용량(통상적인 투여 함량은 1.5, 3, 4.5 및 6㎎이다)으로 제공된다.
글리피지드는 통상적으로 1일 1회 2.5 내지 10-20㎎(또는 2회로 배분되어 40㎎ 이하)의 용량(통상적인 투여 함량은 5 및 10㎎이다)으로 제공되거나, 연장 방출 글리피지드는 1일 1회 5 내지 10㎎(20㎎ 이하)의 용량(통상적인 투여 함량은 2.5, 5 및 10㎎이다)으로 제공된다.
글리메피리드는 통상적으로 1일 1회 1-2 내지 4㎎(8㎎ 이하)의 용량(통상적인 투여 함량은 1, 2 및 4㎎이다)으로 제공된다.
글리벤클라미드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 1.25/250㎎ 내지 1일 2회 10/1000㎎의 용량(통상적인 투여 함량은 1.25/250, 2.5/500 및 5/500㎎이다)으로 제공된다.
글리피지드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 2.5/250 내지 10/1000㎎의 용량(통상적인 투여 함량은 2.5/250, 2.5/500 및 5/500㎎이다)으로 제공된다.
글리메피리드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 1/250 내지 4/1000㎎의 용량으로 제공된다.
로시글리타존/글리메피리드의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 또는 2회 4/1㎎ 내지 1일 2회 4/2㎎의 용량(통상적인 투여 함량은 4/1, 4/2, 4/4, 8/2 및 8/4㎎이다)으로 제공된다.
피오글리타존/글리메피리드의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 30/2 내지 30/4㎎의 용량(통상적인 투여 함량은 30/4 및 45/4㎎이다)으로 제공된다.
로시글리타존/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 1/500 내지 4/1000㎎의 용량(통상적인 투여 함량은 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 및 4/1000㎎이다)으로 제공된다.
피오글리타존/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 또는 2회 15/500㎎ 내지 1일 3회 15/850㎎의 용량(통상적인 투여 함량은 15/500 및 15/850㎎이다)으로 제공된다.
비설포닐우레아 인슐린 분비촉진 나테글리니드는 통상적으로 식사와 함께 60 내지 120㎎의 용량(1일 360㎎ 이하, 통상적인 투여 함량은 60 및 120㎎이다)으로 제공되고; 레파글리니드는 통상적으로 식사와 함께 0.5 내지 4㎎의 용량(1일 16㎎ 이하, 통상적인 투여 함량은 0.5, 1 및 2㎎이다)으로 제공된다. 레파글리니드/메트포르민의 이중 병용물은 1/500 및 2/850㎎의 투여 함량으로 입수 가능하다.
아카보스는 통상적으로 식사와 함께 25 내지 100㎎의 용량(1일 300㎎ 이하, 통상적인 투여 함량은 25, 50 및 100㎎이다)으로 제공된다. 미글리톨은 통상적으로 식사와 함께 25 내지 100㎎의 용량(1일 300㎎ 이하, 통상적인 투여 함량은 25, 50 및 100㎎이다)으로 제공된다
혈중 지질 수준을 저하시키는 병용 파트너의 예는 HMG-CoA-리덕타제 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴 및 로수바스타틴; 피브레이트, 예를 들면, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 에토피브레이트 및 에토필린클로피브레이트; 니코틴산 및 이의 유도체, 예를 들면, 아시피목스; PPAR-알파 효능제; PPAR-델타 효능제; 아실 조효소 A의 억제제; 콜레스테롤아실트랜스퍼라제(ACAT; EC 2.3.1.26), 예를 들면, 아바시미베; 콜레스테롤 재흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미브; 담즙산에 결합된 물질, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜리스티폴 및 콜레세벨람; 담즙산 수송 억제제; HDL 조절 활성 물질, 예를 들면, D4F, 역 D4F, LXR 조절 활성 물질 및 FXR 조절 활성 물질; CETP 억제제, 예를 들면, 토르세트라피브, JTT-705/달세트라피브, 아나세트라피브 또는 제WO 2007/005572호로부터의 화합물 12; LDL 수용체 조절제 및 ApoB100 안티센스 RNA이다.
파트너 약물 아토르바스타틴의 용량은 통상적으로 1일 1회 1 내지 40㎎ 또는 10 내지 80㎎이다.
혈압을 저하시키는 병용 파트너의 예는 베타-차단제, 예를 들면, 아테놀롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 메토프롤롤 및 카르베딜롤; 이뇨제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 지파미드, 푸로세미드, 피레타니드, 토라세미드, 스피로노락톤, 에플레레논, 아밀로리드 및 트리암테렌; 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 암로디핀, 니페디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니피딘, 마니디핀, 이스라디핀, 닐바디핀, 베라파밀, 갈로파밀 및 딜티아젬; ACE 억제제, 예를 들면, 라미프릴, 리시노프릴, 실라자프릴, 퀴나프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 포시노프릴 및 트란돌라프릴; 뿐만 아니라 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 예를 들면, 텔미사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄 및 에프로사르탄이다.
파트너 약물 텔미사르탄의 용량은 통상적으로 1일 20 내지 320㎎ 또는 40 내지 160㎎이다.
혈중 HDL 수준을 증가시키는 병용 파트너의 예는 콜리스테릴 에스테르 전이 단백질(CETP) 억제제; 내피 리파제의 억제제; ABC1의 조절제; LXR알파 길항제; LXR베타 효능제; PPAR-델타 효능제; LXR알파/베타 조절제 및 아포지단백 A-I의 발현 및/또는 혈장 농도를 증가시키는 물질이다.
비만 치료용 병용 파트너의 예는 시부트라민; 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트); 알리자임; 덱스펜플루라민; 악소킨; 카나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들면, CB1 길항제 리모노반트; MCH-1 수용체 길항제; MC4 수용체 효능제; NPY5 및 NPY2 길항제; 베타3-AR 효능제, 예를 들면, SB-418790 및 AD-9677; 5HT2c 수용체 효능제, 예를 들면, APD 356; 미오스타틴 억제제; Acrp30 및 아디포넥틴; 스테로일 CoA 데사투라제(SCD1) 억제제; 지방산 신타제(FAS) 억제제; CCK 수용체 효능제; 그렐린 수용체 조절제; Pyy 3-36; 오렉신 수용체 길항제; 및 테소펜신이다.
죽상동맥경화증의 치료용 병용 파트너의 예는 포스포리파제 A2 억제제; 티로신-키나제의 억제제(50㎎ 내지 600㎎), 예를 들면, PDGF-수용체-키나제(참조: EP-A 제564409호, 제WO 98/35958호, US 제5093330호, 제WO 2004/005281호 및 제WO 2006/041976호); oxLDL 항체 및 oxLDL 백신; apoA-1 Milano; ASA; 및 VCAM-1 억제제이다.
항산화제 병용 파트너의 예는 셀레늄, 베타인, 비타민 C, 비타민 E 및 베타 카로텐이다.
소염성 병용 파트너의 예는 펜톡시필린이고; 소염성 병용 파트너의 또 다른 예는 PDE-4 억제제, 예를 들면, 테토밀라스트, 로플루밀라스트 또는 3-[7-에틸-2-(메톡시메틸)-4-(5-메틸-3-피리디닐)피롤로[1,2-b]피리다진-3-일]프로판산(또는 US 제7153854호, 제WO 2004/063197호, US 제7459451호 및/또는 제WO 2006/004188호에 기재된 기타 종들)이다.
소염성 파트너 약물의 추가의 예는 카스파제 억제제, 예를 들면, (3S)-5-플루오로-3-({[(5R)-5-이소프로필-3-(1-이소퀴놀리닐)-4,5-디하이드로-5-이소옥사졸릴]카보닐}아미노-4-옥소펜탄산(또는 제WO 2005/021516호 및/또는 제WO 2006/090997호에 기재된 기타 종들)이다.
혈관 내피 보호제의 예는 PDE-5 억제제, 예를 들면, 실데나필, 바데나필 또는 타달라필이고; 혈관 내피 보호제의 또 다른 예는 산화질소 공여체이다.
추가로, 본 발명의 의미 내에서, 임의로 또한, DPP-4 억제제는 하나 이상의 CCK-2 또는 가스트린 효능제, 예를 들면, 양성자 펌프 억제제(위 H+/K+-ATPase의 가역적 및 비가역적 억제제 포함), 예를 들면, 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸 또는 란소프라졸과 병용될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서 강조되는 특히 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기(BI 1356으로도 공지됨)이다.
본 발명은 본원에 기술된 특정 양태에 의하여 범위가 제한되지 않는다. 본원에 기술된 것 이외의 본 발명의 다양한 변형이 본 개시로부터 당업자에게 명확해질 수 있다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위 내에 속하도록 의도된다.
본원에서 인용된 모든 특허 출원은 이의 전문이 참조로 인용된다.
본 발명의 추가의 양태, 특성 및 이점은 다음 실시예로부터 명백해질 것이다. 다음의 실시예는 예로써 본 발명의 원리를 본 발명을 제한하지 않고 설명하고/하거나 본 발명의 이해에 있어 보조하는 역할을 하지만 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
도 1은 고지방 식이에서 2개월째 DIO 마우스(처리/조절 후 29일째 간 지방)를 도시한 것이다.
도 2는 고지방 식이에서 4개월째 DIO 마우스(처리/조절 후 21일째 간 지방)을 도시한 것이다.
도 3은 체중에 대한 효과를 도시한 것이다.
실시예
설치류의 간지방증에 대한 실험적 모델
동물 및 특수 식이
a) 실험 개시에서 6 내지 7주령의 암컷 db/db 마우스[C57BLKS/Bom-db/db; Charles-River, Germany]를 DPP-4 억제제로 8주 처리한다. 동물들을 음식 및 수돗물에 자유로이 접근되는 마크롤론(Makrolon)® 케이지에 5 내지 6마리 마우스의 그룹으로 유지시킨다. 실내를 다음과 같이 유지시킨다: 암 광 리듬[오전 6시에서 오후 6시 광], 실온 22±2℃, 상대 습도 50±10%.
DPP-4 억제제를 0.5%[w/v] 나트로솔에 현탁시킨다. 위관영양법(gavage)에 의하여 5㎖/㎏의 용적 중에서 DPP-4 억제제 3㎎/㎏/d의 단일 1일 경구 투여를 수행한다. 대조군 동물 역시 5㎖/㎏의 용적 중의 0.5%[w/v] 나트로솔이 수용된다. 처리 기간의 종료시[치료 개시 후 8주] 동물들을 해부하고 간 생체검사를 실시한다.
b) 실험 개시에서 8 내지 10주령의 수컷 ZDF 래트(ZDF/Crl-leprfa)를 3㎎/㎏/d의 용량으로 35일 동안 DPP-4 억제제로 매일 처리한다. 적용 투여량은 나트로솔 3㎖/㎏이다. 동물(n=8 내지 10)을 단일 케이지에서 수용한다. 실내를 다음과 같이 유지시킨다: 암 광 리듬[오전 6시부터 오후 6시까지 광], 실내 온도 22±2℃, 상대 습도 50±10%.
c) 식이 유도된 지방증: 수컷 C57BL/6 마우스[C57BL/6NC, 공급원: Charles River, Germany]에게 9주령에서 시작하는 고지방 식이[D12492, 지방 60% kcal, 5.24kcal/g, Research diets, New Brunswick, USA]를 공급한다. 동물들은 음식과 물을 임의로 받는다. 이들은 조절된 상태 및 암 광 리듬[오전 6시부터 오후 6시 광]하에 유지시킨다. 동물들은 처리 개시 전 7주 동안 고지방 식이가 수용된다. 이 후, 동물들을 DPP-4 억제제로 처리한다(경구 투여 0.1 내지 10㎎/㎏/d, 1일 1회 6주 동안 0.5% 나트로솔 또는 비히클 중에 현탁시킴). 동물들을 밤새 절식 후 죽이고, 추가의 분석을 위하여 간을 제거한다.
d) MCD 유도된 지방증: 수컷 C57BL/6 마우스[C57BL/6NC, 공급원: Charles River, Germany]에 실험 기간에 걸쳐 정상 식이 또는 MCD(메티오닌 및 콜린 결핍 식이)(Research Diets, New Brunswick, USA)와 수돗물을 임의로 허용시킨다. 우선, 모든 마우스들에게 1주 격리 및 순응 기간 동안 정상 식이를 공급한다. 이어서, 9주령에서 격리 및 순응 기간 종료시 비정상적 발견을 나타내지 않는 마우스들을 그룹(8 내지 10마리/그룹)으로 랜덤하게 나누고, 5주 동안 다음과 같이 처리한다: 그룹 1(정상), 정상 식이 + 비히클 공급(0.5%[w/v] 나트로솔); 그룹 2(MCD 대조군), MCD 식이 + 비히클 공급; 그룹 3, MCD 식이 + DPP-4 억제제(3㎎/㎏/일) 공급. 실험 기간의 종료시, 혈액 샘플을 마우스들의 꼬리 정맥으로부터 채혈하고, 간을 수거한다. 염증 및 섬유증의 조직학적 분석을 검시 및 조직학하에서와 같이 수행한다.
간 트리글리세라이드 함량의 검출
용해 완충액(0.5% 폴리옥시에틸렌 10 트리데실에테르(Sigma, P 2393), 0.01M NaPi, 1mM EDTA, pH 7.4)에 간 엽을 균질화시켜 간 트리글리세라이드 측정용 샘플을 생성한다. 동일한 완충액 중에서 간 조직을 95℃로 10분 동안 미리 가열한다.
초기 균질화 후, 샘플을 MP 바이오테크(FastPrep-24) 장치 및 오렌지 캡스(2 x 45s)를 사용하여 추가로 진행시킨다. 이어서, 샘플을 3000rpm에서 2분 동안 원심분리시킨다. 상청액을 추가의 분석을 위해 수거한다. 시그마 혈청 트리글리세라이드 키트(Sigma, TR 0100)를 사용하여 트리글리세라이드 함량을 측정한다.
검시 및 조직학
임의로 공급된 동물에 있어서 검시를 수행한다. 동물들을 3% 이소플루란/산소[Isoba®, batch J10417, Essex Pharma GmbH, 81737, Germany]로 마취시킨다. 간을 제거하여 이후의 현미경 검사를 위하여 4% 파라포름알데히드 용액에 고정시킨다. 간 지질증을 광 현미경에 의하여 반정량적으로 맹검법으로 평가한다. 슬라이드를 코딩된(coded) 슬라이트 위에서 맹검법으로 검사하고, 모든 파라미터(예: 지방증, 염증)를 다음 분류에 의하여 반정량적으로 평가한다(중증도 지표):
1점 = 변화 없음
2점 = 최소 변화(영향받은 간 조직의 < 5%)
3점 = 약한 변화(영향받은 간 조직의 5 내지 15%)
4점 = 중간 정도의 변화(영향받은 간 조직의 15 내지 25%)
5점 = 심한 변화(영향받은 간 조직의 > 25%)
NMR 분광법에 의한 간 지방증의 측정
NMR 분광법에 의한 간 지질 함량의 생체내 측정에 대하여, 식이 유도된 지방증을 갖는 C57BL/6 마우스를 N2O:O2(70:30, v:v) 기체 혼합물 중의 2% 이소플루란의 연속 흡입에 의하여 마취시킨다. BGA12 구배 코일 시스템을 갖춘 브루커 바이오스펙(Bruker BioSpec) 47/40 스캐너(Bruker BioSpin, Ettlingen, Germany)에서 NMR 측정을 수행한다. 용적 코일을 여기에 사용하고, 표면 코일을 신호 수용에 사용한다. 해부학적 배향을 위하여 수평 및 축 MR 이미지를 포함하는 예비 스캔(pilot scan)을 다음의 파라미터를 갖는 구배-에코 펄스 스퀀스를 사용하여 획득한다: TR 135ms, TE 3.5ms, 시야 범위(field-of-view) 45×45㎟, 매트릭스 1282, 슬라이스 두께 1.75㎜. 예비 스캔에 따라, 관심 있는 복셀(VOI, 3×3×3㎣)을 간의 좌측 안쪽면(ventral part)에 위치시킨다. VOI에서의 간 지질을 다음 파라미터를 갖는 PRESS 시퀀스(점 해상 분광법(point-resolved spectroscopy))를 사용하여 NMR 분광법에 의하여 측정한다: TR 1050ms, TE 20ms, 평균 수 32, 디지털 해상도 1024 데이터 포인트. 데이터를 시판중인 소프트웨어 패키지(LCModel, S, W. Provencher)를 사용하여 분석한다.
상기 기술한 동물 모델 c)(식이 유도된 비만 마우스)에서 B1 1356에 대하여 다음의 결과를 수득한다:
고지방 식이에서 2개월째 DIO 마우스(처리/조절 후 29일째 간 지방): 도 1
고지방 식이에서 4개월째 DIO 마우스(처리/조절 후 21일째 간 지방): 도 2
본원에서 제시된 모델에 있어서 본 발명의 DPP-4 억제제의 지방 간 질환에 대한 효과를 시험하고/하거나 상기 및 하기에 기술된 방법에 의하여 연구되고 검출될 수 있다. 섬유증의 다양한 형태에 대한 효과를 다음의 검출 방법에 따라 연구할 수 있다:
섬유증의 검출 방법
RT-PCR에 의한 특정 mRNA의 정량적 측정
용해 완충액 중에서 붕괴 및 균질화 후 약 50㎎ 스냅 냉동 조직인 총 RNA를 RNeasy 미니-키트(Qiagen, Germany)를 사용하여 분리한다. 콜라겐 I형에 대한 전사물, TGF-β1, 프로콜라겐 α1(I), TIMP-1(매트릭스 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제), 메탈로프로테아제 1, 2, 3, 8, 9, 13(MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-13), PDGF-β 수용체 및 α- 평활근 세포 액틴을 TQ-PCR을 통하여 분석하고, GAPDH mRNA로 표준화시킨다.
콜라겐의 씨리어스 레드(Sirius red) 착색
포르말린 고정된 파라핀 매봉된 조직으로부터의 5㎛ 두께 박편을 준비하고 씨리어스 레드(0.1%(w/v) 씨리어스 레드 F3B를 함유하는 증류수 중의 포화 피크르산, BDH Chemicals, UK)로 착색시켜 간 섬유증을 가시화시킨다. 일련의 실험으로부터의 모든 샘플을 동시에 착색시키고 맹검법 방식으로 평가한다.
검시 및 조직학
임의로 공급된 동물에 있어서 검시를 수행한다. 동물들을 3% 이소플루란/산소[Isoba®, batch J10417, Essex Pharma GmbH, 81737, Germany]로 마취시킨다. 장기(간, 신장, 폐 등)를 제거하고 이후의 현미경 검사를 위하여 4% 파라포름알데히드 용액에 고정시킨다. 섬유증을 광 현미경에 의하여 반정량적으로 맹검법으로 평가한다. 슬라이드를 코딩된 슬라이트 위에서 맹검법으로 검사하고, 모든 파라미터을 다음 분류에 의하여 반정량적으로 평가한다(중증도 지표)1):
0점 = 섬유증 없음
1점 = 일부 문맥관 팽창됨
2점 = 대부분의 문맥관 팽창됨
3점 = 대부분의 문맥관 팽창됨, +/- 링크
4점 = 현저한 가교(P-P 및 P-C 링크)
5점 = 현저한 가교, 이따금씩의 결절(불완전한 간경화)
6점 = 간경화, 대개 또는 확실히
1) lshak etal. J Hepatol 22: 696, 1995
자기 공명 탄성측정법에 의한 섬유증 측정
섬유증은 조직의 증가된 강성 및 점도와 연관된다. 조직을 통한 저주파수 기계적 전단파의 전파를 측정하여 자기 공명 탄성측정법(MRE)으로 살아있는 조직의 점탄성 특성을 평가할 수 있다. 조직의 기계적 특성에 대한 파라미터가 유도될 수 있는 것으로부터 비침해성 자기 공명 이미징(MRI)에 의하여 전단파의 전파를 가시화시킨다. 임상전 연구는 MRE가 섬유증의 공지된 단계 사이에서 구별되고 상기 방법의 결과가 생검의 골드-스탠다드(gold-standard)의 것에 상응함2을 나타내었다
2) Salameh et al. J. Magn. Reson, Imaging 26:956, 2007
체중에 대한 효과: 도 3

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP-4) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112016085355401-pat00052

    위의 화학식 I에서,
    R1은 (4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸이고,
    R2는 3-(R)-아미노-피페리딘-1-일이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴인, 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)이 간 지방증(hepatic steatosis), 비알콜성 지방 간염(NASH) 및 간 섬유증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 간 지방증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 비알콜성 지방 간염(NASH)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 간 섬유증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 기재된 DPP-4 억제제를 포함하는, 간 지방증, 비알콜성 지방 간염(NASH) 또는 간 섬유증을 포함하는 당뇨성 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 기재된 DPP-4 억제제를 포함하는, 당뇨병과 관련된 비알콜성 지방 간염(NASH)을 포함하는 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, NAFLD, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 손상된 글루코스 내성(IGT), 손상된 공복 혈당(IFG), 과체중, 비만, 이상지질혈증, 당뇨병, 고혈압, 고혈당, 고인슐린혈증, 고요산혈증, 중증 수면성 무호흡, 다낭성 난소 증후군 및 만성 C형 간염 감염으로부터 선택된 하나 이상의 장애를 가지는 환자에서, NASH를 포함하는 NAFLD의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  10. 제2항에 기재된 DPP-4 억제제를 포함하는, 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)의 치료 또는 예방에 사용하기 위해서 간 지방을 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 일일 경구 투여량이 5mg인, 약제학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
KR1020167016735A 2008-06-03 2009-06-02 Ｎａｆｌｄ의 치료에 사용하기 위한 ｄｐｐ-ⅳ 억제제 KR101750693B1 (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08157512.8 2008-06-03
EP08157512 2008-06-03
US8734908P 2008-08-08 2008-08-08
US61/087,349 2008-08-08
EP09152297.9 2009-02-06
EP09152297 2009-02-06
US15307409P 2009-02-17 2009-02-17
US61/153,074 2009-02-17
PCT/EP2009/056722 WO2009147125A1 (en) 2008-06-03 2009-06-02 Dpp-iv inhibitors for use in the treatment of nafld

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107027016A Division KR20110021835A (ko) 2008-06-03 2009-06-02 Ｎａｆｌｄ의 치료에 사용하기 위한 ｄｐｐ-ⅳ 억제제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160075871A KR20160075871A (ko) 2016-06-29
KR101750693B1 true KR101750693B1 (ko) 2017-06-27

Family

ID=40910764

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107027016A KR20110021835A (ko) 2008-06-03 2009-06-02 Ｎａｆｌｄ의 치료에 사용하기 위한 ｄｐｐ-ⅳ 억제제
KR1020167016735A KR101750693B1 (ko) 2008-06-03 2009-06-02 Ｎａｆｌｄ의 치료에 사용하기 위한 ｄｐｐ-ⅳ 억제제

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107027016A KR20110021835A (ko) 2008-06-03 2009-06-02 Ｎａｆｌｄ의 치료에 사용하기 위한 ｄｐｐ-ⅳ 억제제

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20110092510A1 (ko)
EP (2) EP3348263A1 (ko)
JP (2) JP2011521003A (ko)
KR (2) KR20110021835A (ko)
CN (2) CN102056606B (ko)
AR (1) AR071992A1 (ko)
AU (1) AU2009253937B2 (ko)
CA (1) CA2726244C (ko)
CO (1) CO6280472A2 (ko)
EA (1) EA023207B1 (ko)
EC (1) ECSP10010697A (ko)
ES (1) ES2660417T3 (ko)
HK (1) HK1201195A1 (ko)
IL (2) IL208811A0 (ko)
MA (1) MA32372B1 (ko)
MX (2) MX350455B (ko)
NZ (1) NZ588843A (ko)
PE (1) PE20100156A1 (ko)
SG (1) SG192400A1 (ko)
TW (1) TW201002718A (ko)
UY (1) UY31858A (ko)
WO (1) WO2009147125A1 (ko)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN101437823B (zh) 2006-05-04 2014-12-10 勃林格殷格翰国际有限公司 多晶型
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
RU2504373C2 (ru) 2008-03-26 2014-01-20 ОРАМЕД Лтд. Способы и композиции для перорального введения протеинов
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20110067096A (ko) 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR20110103968A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 유기 화합물의 염 형태
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
LT2395983T (lt) 2009-02-13 2020-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacinė kompozicija, apimanti sglt2 inhibitorių, dpp-iv inhibitorių ir, pasirinktinai, papildomą priešdiabetinį agentą, bei jos panaudojimas
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
JP2013522359A (ja) * 2010-03-24 2013-06-13 ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド 非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療用薬学的組成物、及びこれを用いる脂肪肝疾患の予防または治療方法
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
KR20130093012A (ko) 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US8691832B2 (en) * 2010-12-06 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
EP2498195A1 (en) * 2011-03-11 2012-09-12 Centre Hospitalier Universitaire d'Angers Non-invasive method for assessing the presence or severity of liver fibrosis based on a new detailed classification
EP2731947B1 (en) 2011-07-15 2019-01-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
US9381176B2 (en) * 2012-02-24 2016-07-05 Wisconsin Alumni Research Foundation E-prostanoid receptor, Ptger3, as a novel anti-diabetic therapeutic target
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013134546A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
EP2849754B1 (en) 2012-05-14 2022-09-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
JP6224084B2 (ja) * 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP6374862B2 (ja) * 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CN104902921A (zh) 2013-01-03 2015-09-09 奥拉姆德有限公司 用于治疗nafld、肝性脂肪变性及其后遗症的方法和组合物
CN104721188A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 一种稳定的含苯甲酸阿格列汀的组合物
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CN105384724A (zh) * 2014-09-01 2016-03-09 广东东阳光药业有限公司 一种氟代物的晶型及其制备方法
TW201613600A (en) * 2014-09-02 2016-04-16 Jansfat Biotechnology Co Ltd Piperazinyl derivative reduces HFD-induced accumulation of fat in the liver, therapeutically
TWI772252B (zh) * 2014-09-16 2022-08-01 南韓商韓美藥品股份有限公司 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途
EA023747B1 (ru) * 2014-11-13 2016-07-29 Промомед Холдингс Лимитед Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением (варианты), наборы (варианты), их применение и способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением
WO2016085994A1 (en) * 2014-11-26 2016-06-02 Medicinova, Inc. Ibudilast and telmisartan for treating non-alcoholic fatty liver disease, non alcoholic steatohepatitis, and advanced non alcoholic steatohepatitis
MA41120A (fr) * 2014-12-02 2017-10-10 Afimmune Ltd Compositions comprenant le 15-hepe et méthodes de traitement ou de prévention de la fibrose à l'aide de celles-ci
AU2016256552B2 (en) 2015-04-28 2021-04-01 Pronova Biopharma Norge As Use of structurally enhanced fatty acids containing sulphur for preventing and/or treating non-alcoholic steatohepatitis
CN106188058B (zh) * 2015-05-29 2020-11-06 江苏天士力帝益药业有限公司 黄嘌呤衍生物
CN108602787A (zh) 2015-11-09 2018-09-28 库特克希米公司 精氨酸牙龈卟啉菌蛋白酶的抑制剂
US11605460B2 (en) 2016-01-08 2023-03-14 Centre Hospitalier Universitaire D'angers Multi-targeted fibrosis tests
JP2019077615A (ja) * 2016-03-09 2019-05-23 公立大学法人和歌山県立医科大学 非アルコール性脂肪性肝疾患／非アルコール性脂肪性肝炎の治療剤
MX2018011813A (es) * 2016-03-28 2019-01-24 Intercept Pharmaceuticals Inc Medicina obtenida mediante la combinacion de agonista fxr y arb.
CA3025671A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 Chemocentryx, Inc. Method of treating liver fibrosis
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
DK3595660T3 (da) * 2017-03-14 2023-09-18 Sjt Molecular Res Sl Forbindelse til anvendelse i forebyggelse og/eller behandling af ikke-alkoholisk fedtleversygdom og ikke-alkoholisk steatohepatitis.
US11925614B2 (en) 2017-12-06 2024-03-12 Basf As Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis
JP2021513552A (ja) * 2018-02-14 2021-05-27 ルーモス ファーマ，インコーポレイティド 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療のための組成物
US11730742B2 (en) 2018-03-09 2023-08-22 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Pharmaceutical use of thiophene [3,2-d] pyrimidine-4-ketone compound
CN110934866B (zh) * 2018-09-25 2023-12-01 深圳微芯生物科技股份有限公司 西格列羧及其相关化合物的应用
WO2020236890A1 (en) * 2019-05-20 2020-11-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating chronic liver disease
CN114641277B (zh) * 2019-12-31 2023-06-13 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种二肽基肽酶4抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用
KR102191405B1 (ko) * 2020-09-15 2020-12-16 주식회사 에이스바이오메드 간 질환 예방 또는 치료용 조성물
CN112494471A (zh) * 2020-12-14 2021-03-16 江南大学 胆固醇酯合成酶acat1抑制剂在制备用于预防/治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用
KR20230148905A (ko) 2022-04-19 2023-10-26 한양대학교 산학협력단 비알콜성 지방간 질환에 dpp-4 저해제의 타겟 대상군 예측을 위한 바이오 마커 및 이의 용도

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) * 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) * 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) * 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) * 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) * 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) * 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) * 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) * 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
JPS5512435B2 (ko) * 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) * 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) * 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
US4382091A (en) * 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) * 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
ATE72244T1 (de) * 1986-03-21 1992-02-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2furoyl-(2-piperazin)-1-yl>-4-amino-6,7- dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung.
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
JPS6440433A (en) * 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
US5329025A (en) * 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) * 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
DE3916430A1 (de) * 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) * 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) * 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DE122010000024I1 (de) * 1990-02-19 2010-07-08 Novartis Ag Acylverbindungen
KR930000861B1 (ko) * 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
US5084460A (en) * 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5614519A (en) * 1991-02-06 1997-03-25 Karl Thomae Gmbh (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5594003A (en) * 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5602127A (en) * 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
DE4124150A1 (de) * 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5300298A (en) * 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
EP0581552B1 (en) * 1992-07-31 1998-04-22 Shionogi & Co., Ltd. Triazolylthiomethylthio cephalosporin hyrochloride, its crystalline hydrate and the production of the same
TW252044B (ko) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
GB9501178D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
DE19543478A1 (de) * 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
WO1999029695A1 (en) * 1997-12-05 1999-06-17 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds
FR2742751B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) * 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
US6011049A (en) * 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
PL191570B1 (pl) * 1997-03-13 2006-06-30 Hexal Ag Preparat farmaceutyczny i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego
US6579868B1 (en) * 1998-01-05 2003-06-17 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine A2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) * 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2001056993A2 (en) * 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6500804B2 (en) * 2000-03-31 2002-12-31 Probiodrug Ag Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
EP1295873A4 (en) * 2000-06-14 2004-05-19 METHODS OF PRODUCING RACEMIC PIPERIDINE DERIVATIVE AND PRODUCING OPTICALLY ACTIVE PIPERIDINE DERIVATIVE
US7078397B2 (en) * 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
AU2001268958B2 (en) * 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
FR2819254B1 (fr) * 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
KR100883277B1 (ko) * 2001-02-24 2009-02-12 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 크산틴 유도체 및 이의 제조방법
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) * 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
JP2005509603A (ja) * 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
KR20040064687A (ko) * 2001-12-21 2004-07-19 도오레 화인케미칼 가부시키가이샤 광학 활성 시스 피페리딘 유도체의 제조법
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003057200A2 (en) * 2002-01-11 2003-07-17 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
BR0307516A (pt) * 2002-02-01 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Formas de dosagem de liberação imediata contendo dispersões de uma droga sólida
DE60304911D1 (de) * 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
CN100497336C (zh) * 2002-05-31 2009-06-10 先灵公司 制备黄嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂及其前体的方法
WO2003104229A1 (ja) * 2002-06-06 2003-12-18 エーザイ株式会社 新規縮合イミダゾール誘導体
US20040023981A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
PL216134B1 (pl) * 2002-08-21 2014-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma 8-[3-aminopiperydyn-1-ylo]-ksantyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, zastosowanie związków oraz sposób ich wytwarzania
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) * 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
MXPA05002899A (es) * 2002-09-16 2005-05-27 Wyeth Corp Formulaciones de liberacion controlada para administracion oral de un agente terapeutico polipeptido y sus metodos de uso.
US20040122048A1 (en) * 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) * 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US20040152720A1 (en) * 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
DE602004030244D1 (de) * 2003-06-20 2011-01-05 Hoffmann La Roche Itoren
EP1753748B1 (en) * 2004-05-12 2009-07-29 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2005117861A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Novartis Ag Use of organic compounds
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AP2007003973A0 (en) * 2004-10-12 2007-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel dideptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and proces for their preparation
CN101374523B (zh) * 2005-09-14 2012-04-11 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
JP2009513633A (ja) * 2005-10-25 2009-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病および高血圧を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ−４インヒビターと降圧薬との組合せ
WO2007099345A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
US20080064717A1 (en) * 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
WO2007148185A2 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
US8071583B2 (en) * 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
CL2008002424A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido; y uso de la composicion farmaceutica para el tratamiento de la diabetes mellitus, tolerancia anormal a la glucosa e hiperglucemia, trastornos metabolicos, entre otras.

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ann Hepatol. 2007. Vol 6, No 4 (pp 242-250)
J Pharmacol Exp Ther. 2008. 4., Vol 325, No. 1 (pp 175-182)

Also Published As

Publication number Publication date
JP5766749B2 (ja) 2015-08-19
CO6280472A2 (es) 2011-05-20
MA32372B1 (fr) 2011-06-01
MX350455B (es) 2017-09-07
AR071992A1 (es) 2010-07-28
EA023207B1 (ru) 2016-05-31
KR20110021835A (ko) 2011-03-04
JP2011521003A (ja) 2011-07-21
PE20100156A1 (es) 2010-02-23
CA2726244A1 (en) 2009-12-10
KR20160075871A (ko) 2016-06-29
CN104013627B (zh) 2018-01-12
AU2009253937A1 (en) 2009-12-10
IL208811A0 (en) 2011-01-31
EP2303262A1 (en) 2011-04-06
CN104013627A (zh) 2014-09-03
AU2009253937B2 (en) 2015-07-30
US20110092510A1 (en) 2011-04-21
NZ588843A (en) 2012-11-30
ES2660417T3 (es) 2018-03-22
TW201002718A (en) 2010-01-16
WO2009147125A1 (en) 2009-12-10
IL230683A0 (en) 2014-03-31
CN102056606B (zh) 2015-03-11
EA201001860A1 (ru) 2011-06-30
MX2010012270A (es) 2011-03-04
JP2013166800A (ja) 2013-08-29
ECSP10010697A (es) 2011-02-28
EP2303262B1 (en) 2018-01-17
HK1201195A1 (en) 2015-08-28
CA2726244C (en) 2018-03-27
EP3348263A1 (en) 2018-07-18
CN102056606A (zh) 2011-05-11
UY31858A (es) 2010-01-05
SG192400A1 (en) 2013-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101750693B1 (ko) Ｎａｆｌｄ의 치료에 사용하기 위한 ｄｐｐ-ⅳ 억제제
JP2022125360A (ja) 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
JP2023011007A (ja) メトホルミン治療に不適切な患者における糖尿病の治療
TWI450901B (zh) 用於傷口癒合之有機化合物
JP2012505859A6 (ja) 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
JP2012502081A (ja) 糖尿病及び関連症状の治療のための組み合わせ治療
KR20200118243A (ko) 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
JP7174020B2 (ja) 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
US11911388B2 (en) Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant