KR101747478B1 - Ｃｃ―１０６５ 유사체와 2작용성 링커의 신규한 콘쥬게이트 - Google Patents

Ｃｃ―１０６５ 유사체와 2작용성 링커의 신규한 콘쥬게이트 Download PDF

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파트릭 헨리 베우스커
루디 게라르두스 엘리자베쓰 코우만스
로날드 크리스티아안 엘게르스마
위로 미카엘 페트루스 베르나르두스 멘게
요하네스 알베르투스 프레데리쿠스 주스텐
헨리 요하네스 스피즈케르
그루트 프랑시스쿠스 마리누스 헨드리쿠스 데
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신타가 비.브이.
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Abstract

본 발명은 DNA 알킬화제 CC-1065의 신규한 유사체 및 그 콘쥬게이트에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 상기 에이전트 및 콘쥬게이트 제조용 중간체에 관한 것이다. 본 콘쥬게이트는 상기 DNA 알킬화제들 중 하나 이상을 선택적으로 전달하고/하거나 제어가능하게 방출하기 위하여 콘쥬게이트에 의해 제어되는 속도 및 기간에서 및/또는 하나 이상의 활성화 후 그의 (다수의) 탑재물을 방출하도록 설계된다. 본 에이전트, 콘쥬게이트, 및 중간체는 요망되지 않는 (세포) 증식을 특징으로 하는 질병의 치료에 사용될 수 있다. 일례로서, 본 발명의 에이전트 및 콘쥬게이트는 종양의 치료에 사용될 수 있다.

Description

ＣＣ―１０６５ 유사체와 2작용성 링커의 신규한 콘쥬게이트{NOVEL CONJUGATES OF CC-1065 ANALOGS AND BIFUNCTIONAL LINKERS}
본 발명은 DNA 알킬화제 CC-1065의 신규한 유사체 및 그 콘쥬게이트(conjugate)에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 상기 에이전트(agent) 및 콘쥬게이트 제조용 중간체에 관한 것이다. 본 콘쥬게이트는 상기 DNA 알킬화제들 중 하나 이상을 선택적으로 전달하고/하거나 제어가능하게 방출하기 위하여 콘쥬게이트에 의해 제어되는 속도 및 기간에서 및/또는 하나 이상의 활성화 후 그의 (다수의) 탑재물(payload)을 방출하도록 설계된다. 본 에이전트, 콘쥬게이트, 및 중간체는 요망되지 않는 (세포) 증식을 특징으로 하는 질병의 치료에 사용될 수 있다. 일례로서, 본 발명의 에이전트 및 콘쥬게이트는 종양의 치료에 사용될 수 있다.
처음에 스트렙토마이세스(Streptomyces) 종의 배양 브로스(broth)로부터 단리된 듀오카마이신은 CC-1065를 또한 포함하는 항종양 항생제 패밀리의 구성원이다. 이러한 극도로 강력한 에이전트는 소홈(minor groove) 내의 아데닌의 N3에서 DNA를 서열 선택적으로 알킬화하는 능력으로부터 그의 생물학적 활성이 유래된다고 알려져 있는데, 이는 아폽토시스(apoptotic) 세포 사멸 기작에서 종결되는 이벤트(event)의 캐스케이드(cascade)를 개시한다.1
CC-1065는 매우 강력한 세포독성을 나타냈지만, 이것은 심각한 지연 간독성 때문에 클리닉에서 사용될 수 없었다.2 이러한 관찰은 CC-1065의 합성 유사체의 개발에 이르게 되었으며(CC-1065 유도체에 대해서는 예를 들어 문헌[Aristoff et al, J. Org. Chem. 1992, 57, 6234]; 문헌[Boger et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2207]; 문헌[Boger et al, Chem. Rev. 1997, 97, 787]; 문헌[Milbank et al, J. Med. Chem. 1999, 42, 649]; 문헌[Atwell et al, J. Med. Chem. 1999, 42, 3400]; 문헌[Wang et al, J. Med. Chem. 2000, 43, 1541]; 문헌[Boger et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2021]; 문헌[Parrish et al, Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 3815]; 문헌[Daniell et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 111]; 문헌[Tichenor et al, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15683]; 문헌[Purnell et al, Bioorg. Med. Chem. 2006, 16, 5677]; 문헌[Bando and Sugiyama, Acc. Chem. Res. 2006, 39, 935]; 문헌[Tichenor et al, Nat. Prod. Rep. 2008, 25, 220]; 문헌[MacMillan et al, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 1187]; 문헌[Tietze et al, Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2009, 9, 304]; 문헌[Gauss et al, Tetrahedron 2009, 65, 6591]; 문헌[Robertson et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 2722]; 문헌[Boyle et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1854]; 문헌[Chavda et al, Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 5016]; 유럽 특허 제0154445호; 국제 특허 공개 제WO 88/04659호; 국제 특허 공개 제WO 90/02746호; 국제 특허 공개 제WO 97/12862호; 국제 특허 공개 제WO 97/32850호; 국제 특허 공개 제WO 97/45411호; 국제 특허 공개 제WO 98/52925호; 국제 특허 공개 제WO 99/19298호; 국제 특허 공개 제WO 01/83482호; 국제 특허 공개 제WO 02/067937호; 국제 특허 공개 제WO 02/067930호; 국제 특허 공개 제WO 02/068412호; 국제 특허 공개 제WO 03/022806호; 국제 특허 공개 제WO 2004/101767호; 국제 특허 공개 제WO 2006/043839호; 및 국제 특허 공개 제WO 2007/051081호 참조), 이는 일반적으로 유사한 세포독성, 그러나 감소된 간독성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 여전히 이들 유도체는 종양 세포에 대한 충분한 선택성이 결여되어 있으며, 그 이유는 이들 에이전트 - 및 일반적으로 세포독성제 - 의 선택성이 일정 부분 종양 세포 및 정상 세포의 증식 속도의 차이에 바탕을 두며, 따라서 이들은 상대적으로 높은 증식 속도를 나타내는 건강한 세포에도 영향을 주기 때문이다. 이는 전형적으로 심각한 부작용에 이르게 된다. 종양을 완전히 근절시키는 약물 농도는 용량 제한 부작용, 예컨대 귀장관 및 골수 독성 때문에 도달될 수 없다. 게다가, 종양은 장기간 치료 후 함암제에 대하여 내성을 나타낼 수 있다. 따라서, 현대의 약물 개발에서 세포독성 약물을 종양 부위에 표적화하는 것은 주된 목표들 중 하나로 간주될 수 있다.
종양 세포 또는 종양 조직에 대한 증가된 선택성을 수득하는 한 가지 전도유망한 접근법은 표적으로서의 역할을 할 수 있는 종양 결부된 항원, 수용체 및 다른 수용 모이어티(moiety)의 존재를 활용하는 것이다. 그러한 표적은 효율적인 표적화를 달성하기 위하여 다른 조직에 대하여 종양 조직에서 또는 밀접하게 결부된 조직, 예컨대 신생혈관 조직에서 상향조절되거나 또는 어느 정도는 특이적으로 존재할 수 있다. 많은 표적이 확인 및 인증되었으며, 표적을 확인 및 인증하는 몇몇 방법이 개발되었다.3 그러한 종양 결부된 항원, 수용체 또는 다른 수용 모이어티에 대한 리간드, 예를 들어 항체 또는 항체 단편을 치료제에 커플링시킴으로써, 이 에이전트는 종양 조직에 선택적으로 표적화될 수 있다.
종양 세포 또는 종양 조직에 대한 선택성을 수득하는 또 다른 전도유망한 접근법은 종양 결부된 효소의 존재를 활용하는 것이다. 종양 부위에 주로 국소화된 효소는, 독성 약물에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 효소 기질로 이루어진 약리학적 불활성 전구약물(prodrug)을 종양 근처에서 또는 종양 내부에서 상응하는 약물로 전환시킬 수 있다. 이러한 개념을 통하여, 고농도의 독성 항암제가 종양 부위에서 선택적으로 생성될 수 있다. 모든 종양 세포는, 용량이 충분히 높을 경우 사멸될 수 있는데, 이는 약물 내성 종양 세포의 발달을 감소시킬 수 있다.
또한 효소는 예를 들어 항체 지향성 효소 전구약물 치료법(antibody-directed enzyme prodrug therapy; ADEPT)4, 중합체 지향성 효소 전구약물 치료법(polymer-directed enzyme prodrug therapy; PDEPT) 또는 거대분자 지향성 효소 전구약물 치료법(macromolecular-directed enzyme prodrug therapy; MDEPT)5, 바이러스 지향성 효소 전구약물 치료법(virus-directed enzyme prodrug therapy; VDEPT)6, 또는 유전자 지향성 효소 전구약물 치료법(gene-directed enzyme prodrug therapy; GDEPT)7을 통하여 표적 세포 또는 표적 조직 근처로 또는 그 내부로 수송될 수 있다. ADEPT를 이용하면, 예를 들어 비독성 전구약물은 표적 세포의 표면으로 사전 표적화된 항체-효소 콘쥬게이트에 의해 표적 세포의 표면에서 세포독성 화합물로 선택적으로 전환된다.
종양 세포 또는 종양 조직에 대한 선택성을 수득하는 또 다른 전도유망한 접근법은 향상된 투과 및 보유(enhanced permeability and retention; EPR) 효과를 활용하는 것이다. 이러한 EPR 효과를 통하여, 거대분자는 불연속 내피 세포를 갖는 혈관신생성 종양 혈관계의 무질서화된 병상(pathology)의 결과로서 고형 종양 내에 수동적으로 축적되며, 이는 대형 거대분자에 대한 과투과성 및 효과적인 종양 림프 배출의 결여에 이르게 된다.8 치료제를 거대분자에 직접적으로 또는 간접적으로 커플링시킴으로써 상기 에이전트는 종양 조직에 선택적으로 표적화될 수 있다.
효율적인 표적화 외에, 종양 치료법에서 세포독성제의 표적화된 콘쥬게이트의 성공적인 적용에 있어서의 다른 중요한 기준은 하나 이상의 에이전트가 종양 부위에서 상기 콘쥬게이트로부터 효율적으로 방출되고, 콘쥬게이트가 세포 비독성이거나 또는 단지 매우 약한 세포 독성을 가지며 반면 세포독성 그 자체는 고도로 강력한 세포독성을 나타낸다는 것이다. 이상적으로, 이것은 단지 종양 세포에서의 세포독성 분자의 생성에 이르게 되며, 이는 비표적화된 세포독성제에 대하여 크게 증가된 치료 지수에 이르게 된다. 성공적인 표적화 콘쥬게이트의 또 다른 중요한 기준은 콘쥬게이트가 적합한 약리학적 특성, 예컨대 순환계에서 충분한 안정성, 낮은 응집 경향 및 우수한 수용성을 가져야 한다는 것이다. 약물 및/또는 링커의 적절한 수용성 및 친수성은 개선된 약리학적 특성에 기여할 수 있다.
CC-1065 및 유도체의 몇몇 콘쥬게이트가 기술되었다 (CC-1065 유도체의 콘쥬게이트에 대해서는 예를 들어 문헌[Suzawa et al, Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2175]; 문헌[Jeffrey et al, J. Med. Chem. 2005, 48, 1344]; 문헌[Wang et al, Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 7854]; 문헌[Tietze et al, Chem. Eur. J. 2007, 13, 4396]; 문헌[Tietze et al, Chem. Eur. J. 2008, 14, 2811]; 문헌[Tietze et al, ChemMedChem 2008, 3, 1946]; 문헌[Li et al, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 2932]; 문헌[Tietze et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 7336]; 국제 특허 공개 제WO 91/16324호; 국제 특허 공개 제WO 94/04535호; 국제 특허 공개 제WO 95/31971호; 미국 특허 제5,475,092호; 미국 특허 제5,585,499호; 미국 특허 제 5,646,298호; 국제 특허 공개 제WO 97/07097호; 국제 특허 공개 제WO 97/44000호; 미국 특허 제5,739,350호; 국제 특허 공개 제WO 98/11101호; 국제 특허 공개 제WO 98/25898호; 미국 특허 제5,843,937호; 미국 특허 제5,846,545호; 국제 특허 공개 제WO 02/059122호; 국제 특허 공개 제WO 02/30894호; 국제 특허 공개 제WO 03/086318호; 국제 특허 공개 제WO 2005/103040호; 국제 특허 공개 제WO 2005/112919호; 국제 특허 공개 제WO 2006/002895호; 국제 특허 공개 제WO 2006/110476호; 국제 특허 공개 제WO 2007/038658호; 국제 특허 공개 제WO 2007/059404호; 국제 특허 공개 제WO 2008/083312호; 국제 특허 공개 제WO 2008/103693호; 국제 특허 공개 제WO 2009/026274호; 국제 특허 공개 제WO 2009/064908호; 국제 특허 공개 제WO 2009/073533호; 국제 특허 공개 제WO 2009/073524호; 국제 특허 공개 제WO 2009/073546호; 국제 특허 공개 제WO 2009/134977호; 미국 특허 공개 제2009/0162372호 참조). 이들 콘쥬게이트에 있어서, 상기에 논의된 유리한 특성들 중 하나 이상은 최적이 아닌 것일 수 있다.
따라서, 높은 치료 농도역(therapeutic window)을 나타내고, 강력한 세포독성 및 유리한 약리학적 특성을 갖는 CC-1065 유도체를 함유하고, CC-1065 유도체를 효율적으로 방출하는 CC-1065 유도체의 콘쥬게이트가 여전히 명백하게 필요하다.
본 발명은 하기 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약학상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 의해 전술한 필요성을 충족시킨다:
Figure 112012096041265-pct00001
상기 식에서,
DB는 DNA 결합 모이어티이고, 하기:
Figure 112012096041265-pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 이탈기이며;
R2, R2', R3, R3', R4, R4', R12, 및 R19는 독립적으로 H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, 할로겐, Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, S(O)ORa, S(O)2ORa, OS(O)Ra, OS(O)2Ra, OS(O)ORa, OS(O)2ORa, ORa, NHRa, N(Ra)Rb, +N(Ra)(Rb)Rc, P(O)(ORa)(ORb), OP(O)(ORa)(ORb), SiRaRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(Ra)Rb, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)ORb, 및 N(Ra)C(O)N(Rb)Rc(여기서, Ra, Rb, 및 Rc는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬 또는 C1 -3 헤테로알킬로부터 선택됨)로부터 선택되거나,
또는 R3 + R3' 및/또는 R4 + R4'는 독립적으로 =O, =S, =NOR18, =C(R18)R18', 및 =NR18로부터 선택되며, R18 및 R18'는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬로부터 선택되고, R2, R2', R3, R3', R4, R4' 및 R12 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성하며;
X 2 는 O, C(R14)(R14'), 및 NR14'(여기서, R14 및 R14'는 R7에 대하여 정의된 것과 동일한 의미를 가지며 독립적으로 선택되거나, 또는 R14' 및 R7'는 부재하여서 R7' 및 R14'를 보유하는 것으로 표기된 원자들 사이에서 이중 결합을 생성함)로부터 선택되며;
R5, R5', R6, R6', R7 및 R7'는 독립적으로 H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, 할로겐, Re, SRe, S(O)Re, S(O)2Re, S(O)ORe, S(O)2ORe, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)ORe, OS(O)2ORe, ORe, NHRe, N(Re)Rf, +N(Re)(Rf)Rg, P(O)(ORe)(ORf), OP(O)(ORe)(ORf), SiReRfRg, C(O)Re, C(O)ORe, C(O)N(Re)Rf, OC(O)Re, OC(O)ORe, OC(O)N(Re)Rf, N(Re)C(O)Rf, N(Re)C(O)ORf, N(Re)C(O)N(Rf)Rg, 및 수용성 기 (여기서, Re, Rf, 및 Rg는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, C1 -15 알킬, C1 -15 헤테로알킬, C3 -15 시클로알킬, C1 -15 헤테로시클로알킬, C5 -15 아릴, 또는 C1-15 헤테로아릴로부터 선택되며, ee는 1 내지 1000으로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, Re, Rf, 및/또는 Rg 중의 임의적 치환기들 중 하나 이상은 임의로 수용성 기이며, Re, Rf, 및 Rg 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성함)로부터 선택되거나,
또는 R5 + R5' 및/또는 R6 + R6' 및/또는 R7 + R7'는 독립적으로 =O, =S, =NORe3, =C(Re3)Re4, 및 =NRe3(Re3 및 Re4는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬로부터 선택됨)으로부터 선택되거나, 또는 R5' + R6' 및/또는 R6' + R7' 및/또는 R7' + R14'는 부재하여서, 각각 R5' 및 R6' 및/또는 R6' 및 R7' 및/또는 R7' 및 R14'를 보유하는 것으로 표기된 원자들 사이에서 이중 결합을 생성하며, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14 및 R14' 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성하며;
X 1 은 O, S, 및 NR13(여기서, R13은 H 및 임의로 치환된 C1 -8 알킬 또는 C1 -8 헤테로알킬로부터 선택되며 임의의 다른 치환기와 연결되지 않음)으로부터 선택되며;
X 3 은 O, S, C(R15)R15', -C(R15)(R15')-C(R15 ")(R15' ")-, -N(R15)-N(R15')-, -C(R15)(R15')-N(R15")-, -N(R15 ")-C(R15)(R15')-, -C(R15)(R15')-O-, -O-C(R15)(R15')-, -C(R15)(R15')-S-, -S-C(R15)(R15')-, -C(R15)=C(R15')-, =C(R15)-C(R15')=, -N=C(R15')-, =N-C(R15')=, -C(R15)=N-, =C(R15)-N=, -N=N-, =N-N=, CR15, N, 및 NR15로부터 선택되거나, 또는 DB1 및 DB2에서 -X 3 -은 -X 3a 및 X 3b -(여기서, X 3a 는 X 34 에 연결되며, 이중 결합이 X 34 와 X 4 사이에 존재하며, X 3b 는 X 11 에 연결되며, X 3a 는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, C1 -8 알킬, 또는 C1 -8 헤테로알킬로부터 선택되고 임의의 다른 치환기와 연결되지 않음)를 나타내며;
X 4 는 O, S, C(R16)R16', NR16, N, 및 CR16으로부터 선택되며;
X 5 는 O, S, C(R17)R17', NOR17, 및 NR17(여기서, R17 및 R17'는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -8 알킬 또는 C1 -8 헤테로알킬로부터 선택되며 임의의 다른 치환기와 연결되지 않음)로부터 선택되며;
X 6 은 CR11, CR11(R11'), N, NR11, O 및 S로부터 선택되며;
X 7 은 CR8, CR8(R8'), N, NR8, O 및 S로부터 선택되며;
X 8 은 CR9, CR9(R9'), N, NR9, O 및 S로부터 선택되며;
X 9 는 CR10, CR10(R10'), N, NR10, O 및 S로부터 선택되며;
X 10 은 CR20, CR20(R20'), N, NR20, O 및 S로부터 선택되며;
X 11 은 C, CR21, 및 N으로부터 선택되거나, 또는 X 11 - X 3b 는 CR21, CR21(R21'), N, NR21, O 및 S로부터 선택되며;
X 12 는 C, CR22, 및 N으로부터 선택되며;
X 6 * , X 7 * , X 8 * , X 9 * , X 10 * , 및 X 11 * 은 각각 X 6 , X 7 , X 8 , X 9 , X 10 , 및 X 11 에 대하여 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, 독립적으로 선택되며;
X 34 는 C, CR23, 및 N으로부터 선택되며;
DB6 및 DB7 중의 X 11 * 의 고리 B의 원자는 DB6 및 DB7 중의 고리 A 및 고리 B가 단일 결합을 통하여 직접적으로 연결되도록 고리 A의 고리 원자에 연결되며;
Figure 112012096041265-pct00003
는 나타낸 결합이 단일 결합 또는 연이어지지 않은, 임의로 비국소화된 이중 결합일 수 있으며;
R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23은 각각 독립적으로 H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, 할로겐, Rh, SRh, S(O)Rh, S(O)2Rh, S(O)ORh, S(O)2ORh, OS(O)Rh, OS(O)2Rh, OS(O)ORh, OS(O)2ORh, ORh, NHRh, N(Rh)Ri, +N(Rh)(Ri)Rj, P(O)(ORh)(ORi), OP(O)(ORh)(ORi), SiRhRiRj, C(O)Rh, C(O)ORh, C(O)N(Rh)Ri, OC(O)Rh, OC(O)ORh, OC(O)N(Rh)Ri, N(Rh)C(O)Ri, N(Rh)C(O)ORi, N(Rh)C(O)N(Ri)Rj, 및 수용성 기(여기서, Rh, Ri, 및 Rj는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, C1 -15 알킬, C1 -15 헤테로알킬, C3 -15 시클로알킬, C1 -15 헤테로시클로알킬, C5 -15 아릴, 또는 C1 -15 헤테로아릴로부터 선택되며, Rh, Ri, 및/또는 Rj 중의 임의적 치환기들 중 하나 이상은 수용성 기이며, Rh, Ri, 및 Rj 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성함)로부터 선택되거나,
또는 R8 + R8' 및/또는 R9 + R9' 및/또는 R10 + R10' 및/또는 R11 + R11' 및/또는 R15 + R15' 및/또는 R15 " + R15' " 및/또는 R16 + R16' 및/또는 R20 + R20' 및/또는 R21 + R21'는 독립적으로 =O, =S, =NORh1, = C(Rh1)Rh2, 및 =NRh1으로부터 선택되며, Rh1 및 Rh2는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬로부터 선택되며, R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성하며;
R8b 및 R9b는 독립적으로 선택되고, 이들이 임의의 다른 치환기와 연결될 수 없다는 것을 제외하고는 R8과 동일한 의미를 가지며;
R4와 R4' 중 하나 및 R16과 R16' 중 하나는 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성할 수 있으며;
R2, R2', R3 및 R3' 중 하나 및 R5 및 R5' 중 하나는 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성할 수 있으며;
a 및 b는 독립적으로 0 및 1로부터 선택된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 seco 화합물인 화학식 I 및 II의 상응하는 화합물로부터의 H-R1의 재배열 및 그의 수반된 제거를 통하여 형성되는 하기 화학식 I' 또는 II'의 화합물에 관한 것이다(도 1):
Figure 112012096041265-pct00004
상기 시클로프로필 고리 함유 유사체는 활성 화학종인 것으로 여겨지며, 이는 상기 재배열을 통하여 생체내에서 화학식 I 및 II의 화합물로부터 형성되는 것으로 알려져 있다.
더 구체적인 실시양태에서, 본 발명은
a) DB 모이어티가 DA1, DA2, DA1', 또는 DA2' 모이어티를 포함하지 않으며;
b) DB1 중의 고리 B가 복소환이며;
c) DB1 중의 X 3 이 - X 3a 및 X 3b -를 나타내고 고리 B가 방향족이면, 상기 고리 B 상의 2개의 인접 치환기는 연결되어 상기 고리 B에 융합된 임의로 치환된 탄소환 또는 복소환을 형성하며;
d) DB2 중의 X 3 이 - X 3a 및 X 3b -를 나타내고 고리 B가 방향족이면, 상기 고리 B 상의 2개의 인접 치환기는 연결되어 상기 고리 B에 융합된 임의로 치환된 복소환, 상기 고리 B에 융합된 임의로 치환된 비방향족 탄소환, 또는 상기 고리 B에 융합되고 히드록시기, 1차 아미노기 또는 2차 아미노기(1차 또는 2차 아민은 방향족 고리 시스템 내의 고리 원자도 아니고 아미드의 일부도 아님)를 함유하는 하나 이상의 치환기가 부착된 치환된 방향족 탄소환을 형성하며;
e) DB2 중의 고리 A가 6원 방향족 고리이면, 고리 B 상의 치환기들은 고리 B에 융합된 고리를 형성하지 않도록 연결되지 않으며;
f) DB8 중의 고리 A 상의 2개의 인접 치환기는 추가의 고리가 융합되지 않는 이환식 모이어티를 형성하도록 상기 고리 A에 융합된 임의로 치환된 탄소환 또는 복소환을 형성하도록 연결되며;
g) 상기 고리 A에 융합된 임의의 고리와 함께인 DB9 중의 고리 A가 2개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는, 이상에서 기술된 화학식 I 또는 II의 화합물에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 치환기 R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23 중 적어도 하나가 X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 모이어티를 함유하는, 상기에 기술된 화학식 I 또는 II의 화합물에 관한 것이며, 여기서, ff는 1 내지 1000으로부터 선택되며, 각각의 X 14 는 독립적으로
Figure 112012096041265-pct00005
로부터 선택되며, 이는 직접 결합을 통하여 또는 모이어티를 통하여 상기 치환기의 부착 부위에 연결되며, 디술피드, 히드라존, 히드라지드, 에스테르, 천연 아미노산 또는 하나 이상의 천연 아미노산을 함유하는 펩티드를 포함하지 않으며, DB1 중의 고리 B가 모두 탄소형(all-carbon)의 고리이고 X 3 이 O 또는 NR15이고 X 4 가 CH이고 X 34 가 C일 경우 화학식 I 또는 II의 상기 화합물에는 단지 하나의 X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 모이어티가 존재하고, 상기 모이어티가 R6, R7, R8, R10, 또는 R15의 일부이면, b = 1이고 ff는 ≥ 5이다.
ff가 100보다 큰 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 콘쥬게이트가 본 발명에 포함된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 치환기 R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23 중 적어도 하나가 트리아졸 모이어티를 함유하는, 상기에 기술된 화학식 I 또는 II의 화합물에 관한 것이다.
- X 3 -이 모이어티 DB 1 및 DB 2 에서 - X 3a 및 X 3b -를 나타낼 경우, 이들 모이어티는 실제로 하기 구조식으로 나타낸다는 것이 이해되어야 한다:
Figure 112012096041265-pct00006
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I, II, I' 또는 II'의 화합물의 콘쥬게이트에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 III
Figure 112012096041265-pct00007
상기 식에서,
V 2 는 부재하거나 또는 작용성 모이어티이며;
각각의 L 2 는 독립적으로 부재하거나 또는 V 2 를 L에 연결하는 연결기이며;
각각의 L은 독립적으로 부재하거나 또는 L 2 를 하나 이상의 V 1 및/또는 Y에 연결하는 연결기이며;
각각의 V 1 은 독립적으로 부재하거나 또는 화학적, 광화학적, 물리적, 생물학적 또는 효소적 공정에 의해 절단되거나 또는 변환될 수 있는 조건부 절단성 또는 조건부 변환성 모이어티이며;
각각의 Y는 독립적으로 부재하거나 또는 하나 이상의 자가 제거 스페이서로 이루어지고 V 1 , 임의로 L, 및 하나 이상의 Z에 연결되는 자가 제거 스페이서 시스템이며;
각각의 p 및 q는 분지도를 나타내는 수로서 각각 독립적으로 양의 정수이며;
z는 Z의 부착 부위의 총 개수 이하의 양의 정수이며;
각각의 Z는 독립적으로 X 1 , R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23 중 하나 이상이 임의로 추가로 하기 화학식 V:
화학식 V
Figure 112012096041265-pct00008
(여기서, 각각의 V 2' , L 2' , L' , V 1' , Y' , Z', p', q' 및 z'는 각각 V 2 , L 2 , L, V 1 , Y, Z, p, q 및 z에 대하여 정의된 것과 동일한 의미를 가지며, 독립적으로 선택되며, 화학식 V의 하나 이상의 치환기는 독립적으로 Y'를 통하여 X 1 , R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, R23 중 하나 이상에 및/또는 이들 R 치환기를 보유하는 하나 이상의 원자에 연결됨)의 치환기에 의해 치환되거나 또는 화학식 V의 치환기일 수 있는, 이상에 정의된 화학식 I, II, I' 또는 II'의 화합물이며;
각각의 Z는 독립적으로 X 1 , R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, R23 중의 원자, 또는 이들 R 치환기 중 임의의 것을 보유하는 원자를 통하여 Y에 연결되며;
적어도 V 2 또는 V 1 이 존재한다.
화학식 III의 화합물에서, V 2 또는 V 1 은 존재할 필요가 있음이 주목된다. 그러나, Z에 임의로 존재하는 화학식 V의 하나 이상의 모이어티에서, 각각의 V 2' 및 V 1' 는 부재하거나 또는 존재하도록 독립적으로 선택될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 V 2 가 존재하고 표적화 모이어티가 되도록 선택되며, V 1' 모이어티를 함유하는 그리고 X 14 (CH2CH2O)ggCH2CH2 X 14 모이어티 (여기서, gg는 3 내지 1000으로부터 선택되며, 각각의 X 14 는 독립적으로
Figure 112012096041265-pct00009
로부터 선택됨)를 함유하는 V 2' , L 2' 또는 L' 모이어티를 포함하는 화학식 V의 하나 이상의 기가 존재하거나 또는 화학식 V의 상기 동일 기는 각각의 X 14 가 독립적으로 선택되는 2개 이상의 X 14 CH2CH2OCH2CH2 X 14 모이어티를 포함하는 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
화학식 III의 화합물에 존재할 수 있는 -CH2CH2 X 14 모이어티 중의 별도의 X 14 모이어티는 독립적으로 선택됨이 주목된다.
z는 중합도를 나타내지 않으며, 따라서 z는 다수의 모이어티 Z 또는 RM2가 서로에게 연결됨을 나타내는 것은 아님이 추가로 주목된다.
Y 및 Y'가 특정 R 치환기 그 자신에게 연결되는 대신 특정 R 치환기를 보유하는 Z 또는 RM2의 원자에 연결될 경우, 이는 실제 이러한 R 치환기가 부재함을 의미하며 이는 이것이 원자가 규칙을 충족시키는 데 필요할 경우 그러함이 추가로 주목된다.
예를 들어 -CH2CH2 X 14 중의 X 14 가
Figure 112012096041265-pct00010
를 나타내면, -CH2CH2 X 14 는 -CH2CHX 14 로 판독되어야 함이 추가로 주목된다.
또한 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 IV
Figure 112012096041265-pct00011
상기 식에서,
RM은 반응성 모이어티이며, L, V 1 , Y, Z, p, 및 z는, L이 현재 RM을 하나 이상의 V 1 및/또는 Y에 연결시키고 있고 V 1 , Y 및 Z가 보호기를 함유할 수 있고 상기에 정의된 Z에 임의로 존재하는 하나 이상의 V 2' - L 2' 모이어티가 대신에 임의로 그리고 독립적으로 반응성 모이어티인 RM'일 수 있다는 것을 제외하고는 상기에 정의된 바와 같으며, 여기서, 화학식 IV 중에 1개 초과의 반응성 모이어티가 존재할 경우, 일부 또는 모두의 반응성 모이어티는 동일하거나 또는 상이하다. 화학식 IV의 링커-에이전트 콘쥬게이트는 화학식 III의 화합물의 중간체로 여겨질 수도 있고 그렇게 여겨지지 않을 수도 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 RM이 카르바모일 할라이드, 아실 할라이드, 활성 에스테르, 언하이드라이드, α-할로아세틸, α-할로아세트아미드, 말레이미드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 디술피드, 티올, 히드라진, 히드라지드, 술포닐 클로라이드, 알데히드, 메틸 케톤, 비닐 술폰, 할로메틸, 및 메틸 술포네이트로부터 선택되는 반응성 모이어티이며, Z의 일부인 화학식 V의 하나 이상의 기가 V1' 모이어티를 함유하는 그리고 X 14 (CH2CH2O)ggCH2CH2 X 14 모이어티 (여기서, gg는 3 내지 1000으로부터 선택되며, 각각의 X 14 는 독립적으로
Figure 112012096041265-pct00012
로부터 선택됨)를 함유하는 V 2' , L 2' 또는 L' 모이어티를 포함하는, 또는 화학식 V의 상기 동일 기는 각각의 X 14 가 독립적으로 선택되는 2개 이상의 X 14 CH2CH2OCH2CH2 X 14 모이어티를 포함하는 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다. 화학식 IV의 이들 링커-에이전트 콘쥬게이트는 화학식 III의 화합물의 중간체로 여겨질 수도 있고 그렇게 여겨지지 않을 수도 있다.
다른 추가의 측면에서, 본 발명은 절단 부위, 자가 제거 스페이서 시스템 및 2개의 반응성 모이어티를 함유하는 신규한 2작용성 링커에 관한 것인데, 상기 2개의 반응성 모이어티 중 하나는 치료 또는 진단 모이어티, 예를 들어 화학식 II 또는 II의 화합물과 반응할 수 있으며, 다른 하나는 작용성 모이어티, 예컨대 표적화 모이어티와 반응할 수 있다. 이들 2작용성 링커는 본 발명의 화학식 III 및 IV의 콘쥬게이트 또는 상이한 치료 또는 진단 모이어티를 갖는 유사 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
더 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 VIII
Figure 112012096041265-pct00013
상기 식에서,
L, V 1 , Y, RM, p, 및 z는 화학식 IV의 화합물에 대하여 정의된 바와 같으며, RM2는 반응성 모이어티 또는 이탈기이다. RM 및 각각의 RM2는 독립적으로 선택된다. 화학식 VIII의 이들 2작용성 링커는 화학식 III 및 IV의 화합물의 중간체로 여겨질 수도 있고 그렇게 여겨지지 않을 수도 있다.
본 발명은 화학식 I, II, III, IV 및 VIII의 화합물의 거울상 이성질체 순수 화합물 및/또는 부분입체 이성질체 순수 화합물에 관한 것이며, 이외에도 화학식 I, II, III, IV 및 VIII의 화합물의 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I, II, III, IV 및 VIII의 순수 화합물에 관한 것이며, 이외에도 화학식 I, II, III, IV 및 VIII의 화합물의 이성질체의 혼합물에 관한 것이다.
화학식 I 및 II의 화합물은 듀오카마이신 유도체를 나타내며, 이는 바람직하게는 DNA 결합 모이어티 내의 또는 DNA 결합 또는 DNA 알킬화 모이어티 상의 치환기 내의 선택된 위치에서 헤테로원자 또는 극성 기를 갖는다. 화학식 I 및 II의 화합물의 콘쥬게이트인 화학식 III의 화합물은 예기치 않게도 종래 기술로부터의 유사 화합물과 비교하여 개선된 특성, 예컨대 증가된 극성 및 최적화된 약물 방출성을 갖고 생체내에서 더욱 효과적인 것으로 밝혀졌다.
일 실시양태에서, 본 발명은 상기 실시양태들 중 하나에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물의 콘쥬게이트 및 이의 유도체에 관한 것이다. 그러한 콘쥬게이트는 하나 이상의 프로모이어티(promoiety)를 함유한다. 유리하게는, 그러한 콘쥬게이트는 순환계에서 충분한 안정성을 갖지만 표적 부위에서 화학식 I 또는 II의 화합물을 방출하도록 효율적으로 그리고 선택적으로 활성화되고 이는 적합한 치료 농도역에 이르게 된다. 작용성 모이어티와 화학식 I 또는 II의 화합물 사이의 링커의 길이 및 성질은 중요한 기여자인 것으로 입증되었다. 본 발명의 일 측면에서, 링커는 종래 기술로부터의 유사한 콘쥬게이트에서의 링커 길이에 대하여 감소된 링커 길이를 가지며, 이는 개선된 효능에 이르게 된다. 또 다른 측면에서, 링커는 개선된 특성을 갖는 자가 제거 스페이서 시스템을 함유하며, 이는 예를 들어 최적화된 자가 제거 속도, 최적화된 양물 방출 및/또는 증가된 극성에 이르게 된다. 또 다른 측면에서, 작용성 모이어티와 화학식 I 또는 II의 화합물 사이의 링커는 콘쥬게이트의 약동학적 특성을 개선시키도록 설계된 하나 이상의 기를 함유한다. 이들 기는 L 및/또는 Y에 및/또는 화학식 III의 화합물을 구성하는 다른 모이어티들 중 임의의 것에 존재할 수 있다.
순환계 중 모(parent) 에이전트, 즉, 화학식 I 또는 II의 화합물의 조기 방출은 바람직하지 않을 수 있지만, 이 경우 방출된 화합물의 상대적으로 빠른 불활성화는 독성 부작용을 감소시킬 수 있다. 불활성화는 적절한 DNA 알킬화 및 DNA 결합 모이어티를 선택함으로써 조정될 수 있다. 불활성화는 DNA 결합 단위로부터의 DNA 알킬화 단위의 효소적 또는 가수분해적 절단을 포함하는 몇몇 기작에 의해 일어날 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물은 화학식 III 및 IV의 화합물을 사용한, 약물 표적화 및 제어된 방출 응용을 포함하는 약물 전달 목적에 있어서의 응용에 적합하다.
도 1. seco 화합물의 시클로프로필 함유 화합물로의 재배열.
도 2. 25℃, pH 7.4(상부 선) 및 37℃, pH 5(하부 선)에서의 일련의 환화 스페이서-듀오카마이신 화합물에 있어서의 환화 속도의 그래프에 의한 예시.
도 3. 일련의 HSA 콘쥬게이션된 링커-에이전트 콘쥬게이트의 인간 혈장중 안정성.
도 4. N87 이종이식편을 보유하는 암컷 nu / nu 마우스에서 트라스투주맙 기반의 항체-약물 콘쥬게이트(antibody-drug conjugate; ADC)를 이용한 단회 용량 효능 연구.
도 5. 카텝신 B에 의한 N-아세틸시스테인 켄칭된 링커-에이전트 콘쥬게이트의 절단.
본 발명이 더욱 충분히 이해될 수 있도록 하기의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용이 제공된다.
정의
달리 정의되지 않으면, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업계의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, " 항체"라는 용어는 전장 면역글로불린 분자, 전장 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분, 또는 전장 면역글로불린 분자의 유도체 또는 이의 활성 부분, 즉, 관심있는 표적의 항원 또는 이의 일부에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 나타내며, 그러한 표적은 종양 세포를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 따라서 전장 면역글로불린 분자의 단편 또는 유도체는 상기 전장 면역글로불린 분자와 동일한 항원에 면역특이적으로 결합한다. 면역글로불린은 임의의 타입(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, 또는 IgY), 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 또는 IgA2), 또는 하위클래스의 것일 수 있다. 면역글로불린 또는 이의 유도체 또는 활성 부분은 임의의 종, 예를 들어, 인간, 설치류(예를 들어, 마우스, 래트 또는 햄스터), 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니피그, 낙타, 말, 소 또는 닭으로부터 유래될 수 있지만, 바람직하게는 이것은 인간, 쥐과 또는 토끼 기원의 것이거나, 또는 이것은 하나 초과의 종으로부터 유래된다. 본 발명에서 유용한 항체는 단클론, 다클론, 2특이성(bispecific), 다중특이성(multispecific), 인간, 인간화, 키메라 및 조작 항체, 단쇄 항체, Fv 단편, Fd 단편, Fab 단편, F(ab') 단편, F(ab')2 단편, dAb 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생성된 단편, 항-이디오타입(anti-idiotypic) 항체, 단리된 CDR, 및 관심있는 항원에 면역특이적으로 결합하는 상기의 것 중 임의의 것의 에피토프 결합 단편을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"이탈기"라는 용어는 치환 반응에서 또 다른 기에 의해 치환될 수 있는 기를 나타낸다. 그러한 이탈기는 당업계에 공지되어 있으며, 그 예는 할라이드 (플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드), 아지드, 술포네이트 (예를 들어, 임의로 치환된 C1 -6 알칸술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 및 트리플루오로에탄술포네이트, 또는 임의로 치환된 벤젠술포네이트, 예컨대 p-톨루엔술포네이트 및 노실레이트), 이미다졸, 환식 이미드 티온, 숙신이미드-N-옥시드, 프탈이미드-N-옥시드, p-니트로페녹시드, o-니트로페녹시드, 펜타플루오로페녹시드, 테트라플루오로페녹시드, 1,3,5-트리클로로페녹시드, 1,3,5-트리플루오로페녹시드, 카르복실레이트, 아미노카르복실레이트(카르바메이트), 및 알콕시카르복실레이트(카르보네이트)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 포화 탄소에서의 치환에 있어서, 할라이드 및 술포네이트가 바람직한 이탈기이다. 카르보닐 탄소에서의 치환에 있어서, 예를 들어 할라이드, 숙신이미드-N-옥시드, p-니트로페녹시드, 펜타플루오로페녹시드, 테트라플루오로페녹시드, 카르복실레이트, 또는 알콕시카르복실레이트(카르보네이트)가 이탈기로 사용될 수 있다. 또한 "이탈기"라는 용어는 제거 반응, 예를 들어, 전자 캐스케이드(cascade) 반응 또는 스피로환화(spirocyclization) 반응의 결과로서 제거되는 기를 나타낸다. 이 경우, 예를 들어 할라이드, 술포네이트, 아지드, 아미노카르복실레이트(카르바메이트) 또는 알콕시카르복실레이트(카르보네이트)가 이탈기로 사용될 수 있다. 따라서, (다수의) 자가 제거를 통하여 콘쥬게이트로부터 방출되는 에이전트 또는 이의 유도체가 이 정의에 따라 이탈기로 정의된다.
"활성 에스테르"라는 용어는 에스테르 모이어티의 알콕시기가 우수한 이탈기인 작용기를 나타낸다. 그러한 알콕시기의 예는 숙신이미드-N-옥시드, p-니트로페녹시드, 펜타플루오로페녹시드, 테트라플루오로페녹시드, 1-히드록시벤조트리아졸, 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 및 비견되는 이탈 능력을 갖는 기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 비치환 알킬 기재 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 및 t-부톡시는 우수한 이탈기가 되는 것은 아니며, 따라서 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 t-부틸 에스테르는 활성 에스테르인 것으로 간주되지 않는다.
본원에서 "반응성 모이어티"라는 용어는 상대적으로 온화한 조건 하에 그리고 반응성 모이어티의 사전 작용화를 필요로 하지 않고서 제2 작용기와 반응할 수 있는 작용기를 나타낸다. 반응성 모이어티와 상기 제2 작용기 사이의 반응은 단지 약간의 열, 압력, 촉매, 산 및/또는 염기의 적용을 필요로 한다. 반응성 모이어티의 예는 카르바모일 할라이드, 아실 할라이드, 활성 에스테르, 언하이드라이드, α-할로아세틸, α-할로아세트아미드, 말레이미드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 디술피드, 티올, 히드라진, 히드라지드, 술포닐 클로라이드, 알데히드, 메틸 케톤, 비닐 술폰, 할로메틸, 및 메틸 술포네이트를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"프로모이어티"라는 용어는 화학식 I 또는 II의 화합물에 커플링되어 그의 특성을 변형시키는 그리고 생체내에서 상기 화학식 I 또는 II의 화합물로부터 (부분적으로) 제거될 모이어티를 나타낸다.
"수용성 기"라는 용어는 수성 환경에서 잘 용매화되며 그가 부착된 화합물에 향상된 수용성을 부여하는 작용기를 나타낸다. 수용성 기의 예는 폴리알코올, 직쇄 또는 환식 당류, 1차, 2차, 3차 또는 4차 아민 및 폴리아민, 술페이트기, 술포네이트기, 술피네이트기, 카르복실레이트기, 포스페이트기, 포스포네이트기, 포스피네이트기, 아스코르베이트기, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 글리콜, 및 폴리에테르를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 수용성 기는 1차, 2차, 3차, 및 4차 아민, 카르복실레이트, 포스포네이트, 포스페이트, 술포네이트, 술페이트, -(CH2CH2O)yyCH2CH2X17Ryy, -(CH2CH2O)yyCH2CH2X17-, -X17(CH2CH2O)yyCH2CH2-, 글리콜, 올리고에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 글리콜이며, 여기서, yy는 1 내지 1000으로부터 선택되며, X17은 O, S, 및 NRzz로부터 선택되며, Rzz 및 Ryy는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택된다.
"알킬", "헤테로알킬", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴" 등에 대하여 형용사로 사용될 때 "치환된"이라는 용어는 상기 "알킬", "헤테로알킬", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", 또는 유사한 기가 하나 이상의 치환기(수소의 치환에 의해 도입됨)를 함유함을 나타낸다. 예시적인 치환기는 OH, =O, =S, =NRk, =N-ORk, SH, NH2, NO2, NO, N3, CF3, CN, OCN, SCN, NCO, NCS, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, 할로겐, Rk, SRk, S(O)Rk, S(O)ORk, S(O)2Rk, S(O)2ORk, OS(O)Rk, OS(O)ORk, OS(O)2Rk, OS(O)2ORk, S(O)N(Rk)Rl, OS(O)N(Rk)Rl, S(O)2N(Rk)Rl, OS(O)2N(Rk)Rl, OP(O)(ORk)(OR1), P(O)(ORk)(ORl), ORk, NHRk, N(Rk)Rl, +N(Rk)(Rl)Rm, Si(Rk)(Rl)(Rm), C(O)Rk, C(O)ORk, C(O)N(Rk)Rl, OC(O)Rk, OC(O)ORk, OC(O)N(Rk)Rl, N(Rk)C(O)Rl, N(Rk)C(O)ORl, N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, 수용성 기, 및 이들 치환기의 티오 유도체, 및 이들 치환기 중 임의의 것의 양성자화, 하전 및 탈양성자화 형태를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 여기서, Rk, Rl, 및 Rm은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 -(CH2CH2O)yyCH2CH2X17Ryy, C1 -15 알킬, C1 -15 헤테로알킬, C3 -15 시클로알킬, C1 -15 헤테로시클로알킬, C5 -15 아릴, 또는 C1 -15 헤테로아릴, 또는 이들의 조합으로부터 선택되며, yy는 1 내지 1000으로부터 선택되며, X 17 은 독립적으로 O, S, 및 NRzz로부터 선택되며, Rzz 및 Ryy는 독립적으로 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, Rk, Rl, 및 Rm 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성한다. 하나 초과의 치환기가 존재할 때, 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다. 2개 이상의 치환기는 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 하나 이상의 연결 결합에 의한 각각의 치환기 상의 하나 이상의 수소 원자의 대체에 의해 서로에게 연결될 수 있거나, 또는 공명 구조가 가능할 경우, 상기 결합들의 결합 순서는 둘 이상의 이들 공명 구조에서 상이할 수 있다. 따라서 2개의 치환기는 하나 이상의 고리의 형성 하에 연결될 수 있다.
치환기가 "하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성할" 수 있을 때, 이는 치환기들이 하나 이상의 연결 결합에 의한 각각의 치환기 상의 하나 이상의 수소 원자의 대체를 통하여 서로에게 연결될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "아릴"이라는 용어는 하전되거나 비하전될 수 있으며 하나의 고리 또는 함께 융합된 2개 이상의 고리로 이루어질 수 있는, 5 내지 24개의 고리 탄소 원자를 포함하는 탄소환식 방향족 치환기를 나타낸다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용될 때, "헤테로아릴"이라는 용어는 1 내지 24개의 고리 탄소 원자 및 하나 이상의 고리 헤테로원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 규소 또는 인을 포함하는 복소환식 방향족 치환기를 나타내며, 여기서, 질소 및 황은 임의로 산화될 수 있으며, 질소는 임의로 4차화될 수 있는데, 상기 치환기는 하나의 고리 또는 함께 융합된 2개 이상의 고리로 이루어질 수 있다. 헤테로원자는 서로에게 직접적으로 연결될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 피리미딜, 푸라닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퓨리닐, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 퀴녹살리닐, 이소퀴놀릴, 및 퀴놀릴을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. "C1 헤테로아릴기"는 헤테로방향족 기의 고리 시스템에 단지 하나의 탄소가 존재함을 나타낸다는 것이 주목되어야 한다(따라서, 임의적 치환기 중의 탄소 원자는 계산되지 않음). 그러한 헤테로방향족 기의 일례로는 테트라졸릴기가 있다.
"아릴" 및 "헤테로아릴" 기는 하나 이상의 비방향족 고리가 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 고리 시스템에 융합된 고리 시스템을 또한 포함한다.
본원에서 사용될 때, "알킬"이라는 용어는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 히드로카르빌 치환기를 나타낸다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 데실, 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 및 1-부티닐을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용될 때, "헤테로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자에 의해, 예를 들어 산소, 질소, 황, 규소 또는 인에 의해 대체된 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 히드로카르빌 치환기를 나타내며, 여기서, 질소 및 황은 임의로 산화될 수 있으며, 질소는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로원자들은 서로에게 직접적으로 연결될 수 있다. 그 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, tert-부틸옥시, 메틸옥시메틸, 에틸옥시메틸, 메틸옥시에틸, 에틸옥시에틸, 메틸아미노 메틸, 디메틸아미노 메틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노 에틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 에틸티오에틸, 및 메틸티오에틸를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용될 때, "시클로알킬"이라는 용어는 하나의 고리 또는 함께 융합된 2개 이상의 고리로 이루어질 수 있는 포화 또는 불포화 비방향족 환식 히드로카르빌 치환기를 나타낸다. 그 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 1,3-시클로헥사디에닐, 데카리닐, 및 1,4-시클로헥사디에닐을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용될 때, "헤테로시클로알킬"이라는 용어는 하나의 고리 또는 함께 융합된 2개 이상의 고리로 이루어질 수 있는 포화 또는 불포화 비방향족 환식 히드로카르빌 치환기를 나타내며, 여기서, 고리들 중 하나 중의 하나 이상의 탄소는 헤테로원자에 의해, 예를 들어 산소, 질소, 황, 규소 또는 인에 의해 대체되며, 질소 및 황은 임의로 산화될 수 있으며, 질소는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로원자들은 서로에게 직접적으로 연결될 수 있다. 그 예는 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 데카히드로퀴놀리닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 및 모르폴리닐을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. "C1 헤테로시클로알킬기"는 헤테로시클로알칸의 고리 시스템에 단지 하나의 탄소가 존재함을 나타낸다는 것이 주목되어야 한다(따라서 임의적 치환기 중의 탄소 원자는 계산되지 않음). 그러한 기의 일례로는 디옥시라닐기가 있다.
"알킬", "헤테로알킬", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴" 등이 함유할 수 있는 탄소 원자의 수는 상기 용어에 선행하는 표기로 나타내며, 즉, C1 -10 알킬은 상기 알킬이 하나 내지 10개의 탄소를 함유할 수 있음을 의미한다(이 알킬기에 부착된 임의적 치환기 중의 탄소 원자는 계산하지 않음).
본원에서 "탄소환"이라는 용어는 포화 또는 불포화 시클로알칸 또는 아렌 모이어티를 나타내며, 여기서, "시클로알칸" 및 "아렌"이라는 용어는 이상에서 정의된 바와 같이 각각 "시클로알킬" 및 "아릴" 치환기의 모(parent) 모이어티로서 정의된다.
본원에서 "복소환"이라는 용어는 포화 또는 불포화 헤테로시클로알칸 또는 헤테로아렌 모이어티를 나타내며, 여기서, "헤테로시클로알칸" 및 "헤테로아렌"이라는 용어는 이상에서 정의된 바와 같이 각각 "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로아릴" 치환기의 모 모이어티로서 정의된다.
예를 들어 "알킬"에 대비되는 "알킬렌"에서 "-일"에 대비되는 "-일렌"이라는 확장자는 예를 들어 상기 "알킬렌"이 적어도 하나 이상의 이중 결합 또는 2개 이상의 단일 결합을 통하여 하나 이상의 다른 모이어티에 연결된 2가(또는 다가) 모이어티임을 나타내며, 이는 예를 들어 상기 "알킬"에서 하나의 단일 결합을 통하여 1가 기가 하나의 모이어티에 연결된 것에 대비되는 바와 같다. 따라서 "알킬렌"이라는 용어는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 히드로카르빌렌 모이어티를 나타내며; 본원에서 사용될 때 "헤테로알킬렌"이라는 용어는 하나 이상의 탄소가 헤테로원자에 의해 대체된 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 히드로카르빌렌 모이어티를 나타내며; 본원에서 사용될 때 "아릴렌"이라는 용어는 하나의 고리 또는 함께 융합된 2개 이상의 고리로 이루어질 수 있는 탄소환식 방향족 모이어티를 나타내며; 본원에서 사용될 때 "헤테로아릴렌"이라는 용어는 하나의 고리 또는 함께 융합된 2개 이상의 고리로 이루어질 수 있는 탄소환식 방향족 모이어티를 나타내고, 여기서, 고리들 중 하나 중의 하나 이상의 탄소는 헤테로원자에 의해 대체되며; 본원에서 사용될 때 "시클로알킬렌"이라는 용어는 하나의 고리 또는 함께 융합된 2개 이상의 고리로 이루어질 수 있는 포화 또는 불포화 비방향족 환식 히드로카르빌렌 모이어티를 나타내며; 본원에서 사용될 때 "헤테로시클로알킬렌"이라는 용어는 하나의 고리 또는 함께 융합된 2개 이상의 고리로 이루어질 수 있는 포화 또는 불포화 비방향족 환식 히드로카르빌렌 모이어티를 나타내고, 여기서, 고리들 중 하나 중의 하나 이상의 탄소는 헤테로원자에 의해 대체된다. 예시적인 2가 모이어티는 하나의 수소 원자가 제거된 상기 1가 기에 대하여 주어진 그러한 예들을 포함한다.
"폴리알킬렌", "폴리헤테로알킬렌", "폴리아릴렌", "폴리헤테로아릴렌", 폴리시클로알킬렌", "폴리헤테로시클로알킬렌" 등에서의 "폴리"라는 접두어는 2개 이상의 그러한 "-일렌" 모이어티들, 예를 들어, 알킬렌 모이어티들이 함께 연결되어 인접 모이어티를 위한 2개 이상의 부착 부위를 함유하는 분지형 또는 비분지형 다가 모이어티를 형성함을 나타낸다. 이와 유사하게, 예를 들어 올리고에틸렌 글리콜에서의 "올리고"라는 접두어는 2개 이상의 에틸렌 글리콜 모이어티가 함께 연결되어 분지형 또는 비분지형 다가 모이어티를 형성함을 나타낸다. 접두어 "올리고"와 "폴리" 사이의 차이는 "올리고"라는 접두어가 상대적으로 적은 수의 반복 단위를 나타내기 위하여 가장 빈번하게 사용되는 반면, "폴리"라는 접두어는 일반적으로 상대적으로 많은 수의 반복 단위를 나타낸다는 것이다.
본 발명의 특정 화합물은 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 보유하고/하거나, 호변이성질체 또는 회전장애 이성질체를 가질 수 있으며; 개개의 이성질체(호변이성질체 및 회전장애 이성질체를 포함함)뿐만 아니라 임의의 조성의, 2가지 이상의 이성질체들의 호변이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 및 기하 이성질체 혼합물도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 당해 문맥이 달리 진술하지 않으면, "이성질체"라는 용어가 사용될 때에는 언제나, 이것은 회전장애 이성질체, 호변이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및/또는 기하 이성질체를 나타내거나 또는 이들 이성질체 중 2가지 이상의 혼합물을 나타낸다.
"펩티도미메틱(peptidomimetic)"이라는 용어는 아미노산 또는 펩티드의 일반적인 화학 구조와 상이한 구조를 갖지만 천연 아미노산 또는 펩티드와 유사한 방식으로 기능하는 기 또는 모이어티를 나타낸다. 따라서, 펩티도미메틱은 아미노산 모방체 또는 펩티드 모방체이다.
"비천연 아미노산"이라는 용어는 천연 아미노산의 D 입체이성질체를 나타내고자 하는 것이다.
본원에서 "결합"이라는 용어는 두 원자들 사이의 공유 결합을 나타내며, 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합을 나타낼 수 있거나, 또는 공명 구조가 가능할 경우, 상기 결합의 결합 순서는 이들 공명 구조들 중 둘 이상에서 상이할 수 있다. 예를 들어, 결합이 방향족 고리의 일부일 경우, 결합은 하나의 공명 구조에서는 단일 결합, 그리고 또 다른 공명 구조에서는 이중 결합일 수 있다. "이중 결합" 또는 "삼중 결합"이 두 원자들 사이에 존재하는 것으로 진술될 경우, 이러한 이중 또는 삼중 결합은 국소화될 수 있지만, 이러한 이중 또는 삼중 결합은 비편재화되는 것이 또한 가능할 있는데, 이는 단지 하나의 또는 일부의 공명 구조에서 이중 또는 삼중 결합이 실제 두 원자들 사이에 존재하며 반면에 결합 순서는 하나 이상의 다른 공명 구조에서 상이할 수 있음을 의미한다. 동시에, 하나의 공명 구조에서 단일 결합으로 나타낸 결합은 또 다른 공명 구조에서 이중 결합일 수 있다.
본 발명의 화합물은 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비천연 부분을 또한 함유할 수 있다. 방사성이든지 그렇지 않든지 간에 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용될 때, "약학상 활성 염"이라는 어구는 본 발명의 화합물의 약학상 허용되는 유기 또는 무기 염을 나타낸다. 하나 이상의 염기성 기, 예를 들어 아민기를 함유하는 화합물에 있어서, 산 부가염이 형성될 수 있다. 하나 이상의 산성 기, 예를 들어 카르복실산기를 함유하는 화합물에 있어서, 염기 부가염이 형성될 수 있다. 산성 및 염기성 기 둘 모두를 함유하는 화합물에 있어서, 쯔비터이온이 염으로서 추가로 수득될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 하전된 원자 또는 기를 포함할 때, 다수의 (특유한) 반대이온이 존재할 수 있다.
"약학상 허용되는 용매화물"이라는 어구는 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합을 나타낸다. 약학상 허용되는 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로필 알코올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트 및 아세트산을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 용매화물로서 물을 언급할 때, "수화물"이라는 용어가 사용될 수 있다.
하기에서 "콘쥬게이트"라는 용어는, 당해 문맥이 달리 진술하지 않으면 화학식 III의 화합물을 나타내거나 또는 화학식 I 또는 II의 화합물의 콘쥬게이트 또는 이의 유도체를 나타낸다. 하기에서 "링커-에이전트 콘쥬게이트"라는 용어는 당해 문맥이 달리 진술하지 않으면, 화학식 IV의 화합물을 나타낸다. 하기에서 "에이전트"라는 용어는 당해 문맥이 달리 진술하지 않으면, 화학식 I, II, I' 또는 II'의 화합물을 나타낸다.
하기에서 "2작용성 링커"라는 용어는 당해 문맥이 달리 진술하지 않으면 화학식 VIII의 화합물을 나타낸다. "링커"라는 용어는 일반적으로 화학식 III의 화합물에서 V2를 Z에 연결시키는 모이어티 또는 화학식 IV의 화합물에서 Z에 연결된 프로모이어티를 나타낸다.
모이어티, 예를 들어 DNA 결합 또는 DNA 알킬화 모이어티의 "코어" 또는 "코어 구조"라는 용어는 모든 R 치환기가 상기 모이어티를 나타내는 화학식으로부터 제거될 때 남아있는 구조를 나타낸다.
"표적화 모이어티"라는 용어는 표적 부위에 또는 그 근처에, 표적 세포 상에, 표적 세포 내에 또는 그 근처에, 또는 표적 조직 또는 기관, 예를 들어 수용체, 수용체 복합체, 기질, 항원 결정 부위, 또는 다른 수용 모이어티 내에 (또는 그에 근접하여) 특이적으로 존재하거나 또는 상대적 과량으로 존재하는 모이어티에 특이적으로 결합하거나 또는 상기 모이어티와 반응에 의해 회합되거나 또는 상기 모이어티와 복합체를 형성하는, 또는 콘쥬게이트를 그의 성질에 의해 다른 기작을 통하여, 예를 들어 EPR 효과를 통하여 표적 부위에 표적화할 수 있는 임의의 모이어티를 나타낸다. 표적화 모이어티의 예는 압타머(aptamer), 항체 또는 항체 단편 또는 유도체, 중합체, 덴드리머, 렉틴, 생물학적 응답 조절제(biologic response modifier), 효소, 비타민, 성장 인자, 스테로이드, 당 잔기, 올리고당 잔기, 캐리어 단백질, 및 호르몬, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"화합물의 약리학적 특성을 개선시키는 모이어티"라는 어구는 더욱 우수한 치료 효과가 수득될 수 있는 그러한 방식으로 본 발명의 화합물의 약리학적 특성(예를 들어, 약역학적, 약동학적, 물리화학적 및 생물약제학적 특성)을 변화시키는 모이어티를 나타낸다. 상기 모이어티는 예를 들어 수용성을 증가시키거나, 순환 시간을 증가시키거나, 치료 지수를 증가시키거나, 또는 면역원성을 감소시킬 수 있다.
"연결기"라는 용어는 화합물의 하나의 구조 요소를 상기 동일 화합물의 하나 이상의 다른 구조 요소에 연결시키는 화합물의 구조 요소를 나타낸다.
"분지도를 나타내는 수"라는 어구는 우측 괄호 다음의 하첨자 수가 그 괄호 내의 모이어티의 얼마나 많은 단위가 상응하는 좌측 괄호의 바로 좌측의 모이어티에 각각 직접적으로 부착되는지를 나타내는 것을 나타내기 위하여 사용된다. 예를 들어, b가 분지도를 나타내는 수인 A-(B)b는 b개의 단위 B가 모두 직접적으로 A에 부착됨을 의미한다. 이는, b가 2일 때, 상기 화학식이 B-α-B로 줄여짐을 의미한다.
"중합도를 나타내는 수"라는 어구는 우측 괄호 다음의 하첨자 수가 그 괄호 내의 모이어티의 얼마나 많은 단위가 서로에게 연결되는지를 나타내는 것을 나타내기 위하여 사용된다. 예를 들어, b가 중합도를 나타내는 수인 A-(B)b는 b가 2일 때, 상기 화학식이 A-B-B로 줄여짐을 의미한다.
"단일 방출 스페이서"라는 용어는 자가 희생시에 하나의 모이어티를 방출할 수 있는 자가 제거 스페이서를 나타낸다.
"다중 방출 스페이서"라는 용어는 (반복적인) 자가 희생시에 2개 이상의 모이어티를 방출할 수 있는 자가 제거 스페이서를 나타낸다.
"전자 캐스케이드 스페이서"라는 용어는 분지형 또는 비분지형의, 하나 이상의 1,2+2n 전자 캐스케이드 제거(n≥1)를 통하여 자가 제거될 수 있는 자가 제거 스페이서를 나타낸다.
"ω-아미노 아미노카르보닐 환화 스페이서"라는 용어는 환식 우레움 유도체의 형성 하에 환화 공정을 통하여 제거될 수 있는 자가 제거 스페이서를 나타낸다.
"스페이서 시스템"이라는 용어는 함께 커플링된 동일하거나 상이한 자가 제거 스페이서 모이어티들 중 2개 이상의 모이어티 또는 단일 자가 제거 스페이서 모이어티를 나타낸다. 스페이서 시스템은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며, Z와, 이외에도 V 1 , 그리고 임의로 L에 대한 하나 이상의 부착 부위를 함유한다.
본 문서에서 그리고 그의 특허청구범위에서, 동사 "포함하는", "갖는", "함유하는" 및 그 활용은 "포함하였다", "가졌다" 또는 "함유하였다"인 항목들이 포함되지만 비특이적으로 언급된 항목들이 배제되는 것은 아님을 의미하도록 그의 비제한적 의미로 사용된다. 게다가, 부정 관사("a" 또는 "an")로 요소를 언급하는 것은, 당해 문맥이 하나의 그리고 단지 하나의 요소가 존재함을 명백하게 필요로 하지 않으면, 하나 초과의 이 요소가 존재할 가능성을 배제하지 않는다. 따라서 부정 관사("a" 또는 "an")는 일반적으로 "적어도 하나"를 의미한다.
본 명세서는 많은 실시양태를 포함한다. 구체적으로 언급되지 않은 그리고 상기 언급된 실시양태들 중 2가지 이상의 실시양태의 조합에서 생기는 실시양태가 본 발명에 또한 포함됨이 주목된다.
이 설명 전체에 걸친 그리고 특허청구범위에서의 일반 구조에서, 문자들을 사용하여 구조 요소를 정의한다. 이들 문자 중 일부는 원자, 예컨대 C, N, O, P, K, B, F, S, U, V, W, I, 및 Y를 나타내는 것으로 혼동될 수 있다. 혼동을 피하기 위하여, 이들 문자가 원자를 나타내지 않을 때는 언제나 이들은 볼드체로 주어진다.
a) 명사의 목록에서 첫 번째이거나 또는 b) 명사의 목록의 중간의 어디든지 있는 명사에 대한 하나 이상의 형용사 및/또는 형용사 어구가 존재하고 형용사들은 함께 "및" 또는 "또는"이라는 용어가 선행할 때, 당해 문맥이 달리 진술하지 않으면, 형용사들은 상기 명사 상에뿐만 아니라 모든 이어지는 명사들 상에도 개별적으로 보유된다. 이는 예를 들어 "임의로 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 헤테로알킬, C3 -7 시클로알킬, 또는 C1 -7 헤테로시클로알킬"이라는 어구가 "임의로 치환된 C1 -4 알킬, 임의로 치환된 C1 -4 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 C1 -7 헤테로시클로알킬"로 판독되어야 하며, "C1 -4 알킬, C1 -4 헤테로알킬, 및 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬, C5 -8 아릴, 또는 C1 -7 헤테로시클로알킬"이라는 어구가 "C1 -4 알킬, C1 -4 헤테로알킬, 및 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의로 치환된 C5 -8 아릴, 또는 임의로 치환된 C1 -7 헤테로시클로알킬"로 판독되어야 함을 의미한다.
이 설명 전체에 걸쳐 그리고 특허청구범위에서 분자 구조 또는 이의 일부가 도시되어 있다. 그러한 도면에서 일반적인 바와 같이, 원자들 사이의 결합은 선에 의해, 일부의 경우에는 입체화학적 특성을 나타내기 위하여, 물결선, 굵은 선, 또는 파선 또는 웨지선(wedged line)에 의해 나타낸다. 물결선으로 나타낸 결합은 그가 연결된 키랄 중심에서 불특정한 입체 화학적 특성을 나타내며; 그러한 물결형 결합들 중 하나 이상을 갖는 구조 또는 하위구조는 실제 각각의 키랄 중심이 R 또는 S 배열을 가질 수 있는 (하위)구조 세트를 나타낸다. 일반적으로 공간에서 끝나는 선("루스(loose)" 말단), 즉, 하나의 말단에 그에 연결된 또 다른 선 또는 특정 원자를 갖지 않는 것은 CH3기를 나타낸다. 이는 본 발명의 화합물을 나타내는 도면에 있어서 맞는 것이다. 본 발명의 화합물의 구조 요소를 나타내는 구조에 있어서, 공간에서 끝나는 선은 이 화합물의 또 다른 구조 요소의 부착 위치를 나타낼 수 있다. 이는 "루스" 선에 수직인 그리고 그와 교차되는 물결선으로 나타냈다.
더욱이, 당해 구조 또는 이의 일부는 구조가 좌측으로부터 우측으로 판독된다는 가정 하에 도시되었으며, 당해 문맥이 달리 암시하지 않으면, 이는 예를 들어 화학식 III의 화합물의 도면에서 V 2 (존재할 경우)가 그러한 구조 또는 이의 일부의 좌측에 위치하며 Z는 그러한 구조 또는 이의 일부의 우측에 위치함을 의미한다.
하기 약어가 본원에서 사용되며, 이는 나타낸 정의를 갖는다: Ac: 아세틸; Bn: 벤질; Boc: tert-부틸옥시카르보닐; CBI: 1,2,9,9a-테트라히드로시클로프로파[c]벤즈[e]인돌-4-온; Cbz: 카르보벤질옥시; Cit: 시트룰린; DCC: N, N'-디시클로헥실카르보디이미드; DCE: 1,2-디클로로에탄; DCM: 디클로로메탄; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸술폭시드; DiPEA: N,N-디이소프로필에틸아민; EEDQ: 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린; ESI: 전기스프레이 이온화; Fmoc: 플루오레닐메틸옥시카르보닐; HOBt: 1-히드록시-벤조트리아졸; HOSu: 히드록시숙신이미드; HSA: 인간 혈청 알부민; LC/MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광법(liquid chromatography-mass spectrometry); MOMCl: 메틸 클로로메틸 에테르; PABA: p-아미노벤질 알코올; PNPCl: p-니트로페닐 클로로 포르메이트; RT: 실온; SEC: 크기 배제 크로마토그래피(size-exclusion chromatography); TCEP: 트리스(2-카르복시에틸)포스핀; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라히드로푸란; Val: 발린.
에이전트, 링커-에이전트 콘쥬게이트 , 콘쥬게이트 , 및 2작용성 링커
본 발명은 DNA 알킬화제 CC-1065의 신규한 유사체에 관한 것이다. 본 발명의 에이전트는 요망되지 않는 (세포) 증식을 특징으로 하는 질병의 치료에 사용되는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 본 발명의 에이전트를 사용하여 종양, 암, 자가면역 질환 또는 감염성 질환을 치료할 수 있다.
일 측면에서 본 발명의 콘쥬게이트는 콘쥬게이트가 하나 이상의 에이전트로 전환되거나 또는 상기 에이전트들 중 하나 이상으로 전환되도록 유도될 수 있는 특정 표적 부위로 화학식 I 및 II의 에이전트를 표적화하도록 적용가능한 것으로 여겨진다. 더욱이 본 발명은 예를 들어 물리화학적, 생물약제학적, 약역학적 및/또는 약동학적 특성을 향상시킬 목적으로 콘쥬게이트로부터의 상기 에이전트들 중 하나 이상의 (비특이적인) 제어된 방출에서 그 응용을 찾을 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물은 DNA 결합 모이어티에서 또는 DNA 결합 또는 DNA 알킬화 모이어티 상의 치환기에서 선택된 위치에서 헤테로원자 또는 극성 기를 갖는 것이 바람직한 듀오카마이신 유도체를 나타낸다. 화학식 I 및 II의 화합물의 콘쥬게이트인 화학식 III의 화합물은 예기치 않게도 종래 기술로부터의 유사 화합물과 비교하여 생체 내에서 더욱 효과적이며 개선된 특성, 예컨대 증가된 극성 및 최적화된 약물 방출성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
일 실시양태에서, 본 발명은 상기 실시양태들 중 하나에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물의 콘쥬게이트 및 이의 유도체에 관한 것이다. 그러한 콘쥬게이트는 하나 이상의 프로모이어티를 함유한다. 더욱 특정한 실시양태에서, 그러한 콘쥬게이트는 순환계에서 충분한 안정성을 갖지만 표적 부위에서 화학식 I 또는 II의 화합물을 방출하도록 효율적으로 그리고 선택적으로 활성화되어 적합한 치료 용량 범위에 이르게 된다. 작용성 모이어티와 화학식 I 또는 II의 화합물 사이의 링커의 길이 및 성질인 중요한 기여자인 것으로 입증되었다. 본 발명의 일 측면에서, 링커는 종래 기술로부터의 유사한 콘쥬게이트에서의 링커 길이에 대하여 감소된 링커 길이를 가지며, 이는 향상된 효능에 이르게 된다. 또 다른 측면에서, 링커는 개선된 특성을 갖는 자가 제거 스페이서 시스템을 함유하며, 이는 예를 들어 최적화된 자가 제거 속도, 최적화된 약물 방출성 및/또는 증가된 극성에 이르게 된다. 또 다른 측면에서, 작용성 모이어티와 화학식 I 또는 II의 화합물 사이의 링커는 콘쥬게이트의 약동학적 특성을 개선시키도록 설계된 하나 이상의 기를 함유한다. 이들 기는 L 및/또는 Y에 및/또는 화학식 III의 화합물을 구성하는 다른 모이어티들 중 임의의 것에 존재할 수 있다. 영향을 받는 약동학적 특성은 예를 들어 수용성, 다중 약물 내성, 혈장중 안정성, 단백질 분해 불안정성, 흡수성, 분포, 대사, 배출, 및 내부화를 포함할 수 있다. 이들 특성 중 일부는 생체내 거동에 영향을 줄 뿐만 아니라 시험관내 거동 및 화학식 III의 화합물의 제조 동안의 거동에도 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 화학식 IV의 화합물의 증가된 수용성은 수성 매질에서의 작용성 모이어티에의 그러한 화합물의 콘쥬게이션에 유리하게 영향을 줄 수 있다.
순환계에서 모 에이전트, 즉, 화학식 I 또는 II의 화합물의 조기 방출은 바람직하지 않을 수 있지만, 이 경우 방출된 화합물의 상대적으로 빠른 불활성화는 독성 부작용을 감소시킬 수 있다. 불활성화는 적절한 DNA 알킬화 및 DNA 결합 모이어티를 선택함으로써 조정될 수 있다. 불활성화는 DNA 결합 단위로부터의 DNA 알킬화 단위의 효소적 또는 가수분해적 절단을 포함하는 몇몇 기작에 의해 일어날 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물은 화학식 III 및 IV의 화합물을 사용한, 약물 표적화 및 제어된 방출 응용을 포함하는 약물 전달 목적에 있어서의 응용에 적합하다.
추가의 측면에서, 본 발명은 절단 부위, 자가 제거 스페이서 시스템 및 2개의 반응성 모이어티를 함유하는 신규한 2작용성 링커에 관한 것인데, 상기 2개의 반응성 모이어티 중 하나는 치료 또는 진단 모이어티와 반응할 수 있으며, 다른 하나는 작용성 모이어티, 예컨대 표적화 모이어티와 반응할 수 있다. 이들 2작용성 링커는 본 발명의 신규한 링커 요소를 함유하며, 본 발명의 화학식 III 및 IV의 콘쥬게이트 또는 상이한 치료 또는 진단 모이어티를 갖는 유사 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
에이전트
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약학상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112012096041265-pct00014
상기 식에서,
DB는 하기로 DNA 결합 모이어티이고, 하기:
Figure 112012096041265-pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 이탈기이며;
R2, R2', R3, R3', R4, R4', R12, 및 R19는 독립적으로 H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, 할로겐, Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, S(O)ORa, S(O)2ORa, OS(O)Ra, OS(O)2Ra, OS(O)ORa, OS(O)2ORa, ORa, NHRa, N(Ra)Rb, +N(Ra)(Rb)Rc, P(O)(ORa)(ORb), OP(O)(ORa)(ORb), SiRaRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(Ra)Rb, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)ORb, 및 N(Ra)C(O)N(Rb)Rc(여기서, Ra, Rb, 및 Rc는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬 또는 C1 -3 헤테로알킬로부터 선택됨)로부터 선택되거나,
또는 R3 + R3' 및/또는 R4 + R4'는 독립적으로 =O, =S, =NOR18, =C(R18)R18', 및 =NR18로부터 선택되며, R18 및 R18'는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬로부터 선택되고, R2, R2', R3, R3', R4, R4' 및 R12 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성하며;
X 2 는 O, C(R14)(R14'), 및 NR14'(여기서, R14 및 R14'는 R7에 대하여 정의된 것과 동일한 의미를 가지며 독립적으로 선택되거나, 또는 R14' 및 R7'는 부재하여서 R7' 및 R14'를 보유하는 것으로 표기된 원자들 사이에서 이중 결합을 생성함)로부터 선택되며;
R5, R5', R6, R6', R7 및 R7'는 독립적으로 H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, 할로겐, Re, SRe, S(O)Re, S(O)2Re, S(O)ORe, S(O)2ORe, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)ORe, OS(O)2ORe, ORe, NHRe, N(Re)Rf, +N(Re)(Rf)Rg, P(O)(ORe)(ORf), OP(O)(ORe)(ORf), SiReRfRg, C(O)Re, C(O)ORe, C(O)N(Re)Rf, OC(O)Re, OC(O)ORe, OC(O)N(Re)Rf, N(Re)C(O)Rf, N(Re)C(O)ORf, N(Re)C(O)N(Rf)Rg, 및 수용성 기 (여기서, Re, Rf, 및 Rg는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, C1 -15 알킬, C1 -15 헤테로알킬, C3 -15 시클로알킬, C1 -15 헤테로시클로알킬, C5 -15 아릴, 또는 C1-15 헤테로아릴로부터 선택되며, ee는 1 내지 1000으로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, Re, Rf, 및/또는 Rg 중의 임의적 치환기들 중 하나 이상은 임의로 수용성 기이며, Re, Rf, 및 Rg 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성함)로부터 선택되거나,
또는 R5 + R5' 및/또는 R6 + R6' 및/또는 R7 + R7'는 독립적으로 =O, =S, =NORe3, =C(Re3)Re4, 및 =NRe3(Re3 및 Re4는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬로부터 선택됨)으로부터 선택되거나, 또는 R5' + R6' 및/또는 R6' + R7' 및/또는 R7' + R14'는 부재하여서, 각각 R5' 및 R6' 및/또는 R6' 및 R7' 및/또는 R7' 및 R14'를 보유하는 것으로 표기된 원자들 사이에서 이중 결합을 생성하며, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14 및 R14' 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성하며;
X 1 은 O, S, 및 NR13(여기서, R13은 H 및 임의로 치환된 C1 -8 알킬 또는 C1 -8 헤테로알킬로부터 선택되며 임의의 다른 치환기와 연결되지 않음)으로부터 선택되며;
X 3 은 O, S, C(R15)R15', -C(R15)(R15')-C(R15 ")(R15' ")-, -N(R15)-N(R15')-, -C(R15)(R15')-N(R15")-, -N(R15 ")-C(R15)(R15')-, -C(R15)(R15')-O-, -O-C(R15)(R15')-, -C(R15)(R15')-S-, -S-C(R15)(R15')-, -C(R15)=C(R15')-, =C(R15)-C(R15')=, -N=C(R15')-, =N-C(R15')=, -C(R15)=N-, =C(R15)-N=, -N=N-, =N-N=, CR15, N, 및 NR15로부터 선택되거나, 또는 DB1 및 DB2에서 -X 3 -은 -X 3a 및 X 3b -(여기서, X 3a 는 X 34 에 연결되며, 이중 결합이 X 34 와 X 4 사이에 존재하며, X 3b 는 X 11 에 연결되며, X 3a 는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, C1 -8 알킬, 또는 C1 -8 헤테로알킬로부터 선택되고 임의의 다른 치환기와 연결되지 않음)를 나타내며;
X 4 는 O, S, C(R16)R16', NR16, N, 및 CR16으로부터 선택되며;
X 5 는 O, S, C(R17)R17', NOR17, 및 NR17(여기서, R17 및 R17'는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -8 알킬 또는 C1 -8 헤테로알킬로부터 선택되며 임의의 다른 치환기와 연결되지 않음)로부터 선택되며;
X 6 은 CR11, CR11(R11'), N, NR11, O 및 S로부터 선택되며;
X 7 은 CR8, CR8(R8'), N, NR8, O 및 S로부터 선택되며;
X 8 은 CR9, CR9(R9'), N, NR9, O 및 S로부터 선택되며;
X 9 는 CR10, CR10(R10'), N, NR10, O 및 S로부터 선택되며;
X 10 은 CR20, CR20(R20'), N, NR20, O 및 S로부터 선택되며;
X 11 은 C, CR21, 및 N으로부터 선택되거나, 또는 X 11 - X 3b 는 CR21, CR21(R21'), N, NR21, O 및 S로부터 선택되며;
X 12 는 C, CR22, 및 N으로부터 선택되며;
X 6 * , X 7 * , X 8 * , X 9 * , X 10 * , 및 X 11 * 은 각각 X 6 , X 7 , X 8 , X 9 , X 10 , 및 X 11 에 대하여 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, 독립적으로 선택되며;
X 34 는 C, CR23, 및 N으로부터 선택되며;
DB6 및 DB7 중의 X 11 * 의 고리 B의 원자는 DB6 및 DB7 중의 고리 A 및 고리 B가 단일 결합을 통하여 직접적으로 연결되도록 고리 A의 고리 원자에 연결되며;
Figure 112012096041265-pct00016
는 나타낸 결합이 단일 결합 또는 연이어지지 않은, 임의로 비국소화된 이중 결합일 수 있으며;
R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23은 각각 독립적으로 H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, 할로겐, Rh, SRh, S(O)Rh, S(O)2Rh, S(O)ORh, S(O)2ORh, OS(O)Rh, OS(O)2Rh, OS(O)ORh, OS(O)2ORh, ORh, NHRh, N(Rh)Ri, +N(Rh)(Ri)Rj, P(O)(ORh)(ORi), OP(O)(ORh)(ORi), SiRhRiRj, C(O)Rh, C(O)ORh, C(O)N(Rh)Ri, OC(O)Rh, OC(O)ORh, OC(O)N(Rh)Ri, N(Rh)C(O)Ri, N(Rh)C(O)ORi, N(Rh)C(O)N(Ri)Rj, 및 수용성 기(여기서, Rh, Ri, 및 Rj는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, C1 -15 알킬, C1 -15 헤테로알킬, C3 -15 시클로알킬, C1 -15 헤테로시클로알킬, C5 -15 아릴, 또는 C1 -15 헤테로아릴로부터 선택되며, Rh, Ri, 및/또는 Rj 중의 임의적 치환기들 중 하나 이상은 수용성 기이며, Rh, Ri, 및 Rj 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성함)로부터 선택되거나,
또는 R8 + R8' 및/또는 R9 + R9' 및/또는 R10 + R10' 및/또는 R11 + R11' 및/또는 R15 + R15' 및/또는 R15 " + R15' " 및/또는 R16 + R16' 및/또는 R20 + R20' 및/또는 R21 + R21'는 독립적으로 =O, =S, =NORh1, = C(Rh1)Rh2, 및 =NRh1으로부터 선택되며, Rh1 및 Rh2는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬로부터 선택되며, R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성하며;
R8b 및 R9b는 독립적으로 선택되고, 이들이 임의의 다른 치환기와 연결될 수 없다는 것을 제외하고는 R8과 동일한 의미를 가지며;
R4와 R4' 중 하나 및 R16과 R16' 중 하나는 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성할 수 있으며;
R2, R2', R3 및 R3' 중 하나 및 R5 및 R5' 중 하나는 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성할 수 있으며;
a 및 b는 독립적으로 0 및 1로부터 선택된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I' 또는 II'의 화합물 또는 이의 약학상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이며:
Figure 112012096041265-pct00017
여기서, 모든 치환기는 화학식 I 및 II의 화합물에 대하여 설명한 것과 동일한 의미를 갖는다. 화학식 I 및 II의 화합물은 생체내에서 H-R1의 수반된 제거에 의해 각각 화학식 I' 및 II'의 화합물로 전환되는 것으로 주장된다.
따라서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물로부터의 H-R1의 재배열 및 그의 수반된 제거를 통하여 형성될 수 있는 화학식 I' 또는 II'의 화합물에 관한 것이며, 상기 화합물은 시클로프로필기를 포함한다. 당해 문맥이 달리 진술하지 않으면, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 모이어티에 있어서의 모든 실시양태는 또한 화학식 I' 또는 II'의 화합물 또는 이의 모이어티에 대하여 유지된다.
더욱 특정한 실시양태에서, 본 발명은
a) DB 모이어티가 DA1, DA2, DA1', 또는 DA2' 모이어티를 포함하지 않으며;
b) DB1 중의 고리 B가 복소환이며;
c) DB1 중의 X 3 이 - X 3a 및 X 3b -를 나타내고 고리 B가 방향족이면, 상기 고리 B 상의 2개의 인접 치환기는 연결되어 상기 고리 B에 융합된 임의로 치환된 탄소환 또는 복소환을 형성하며;
d) DB2 중의 X 3 이 - X 3a 및 X 3b -를 나타내고 고리 B가 방향족이면, 상기 고리 B 상의 2개의 인접 치환기는 연결되어 상기 고리 B에 융합된 임의로 치환된 복소환, 상기 고리 B에 융합된 임의로 치환된 비방향족 탄소환, 또는 상기 고리 B에 융합되고 히드록시기, 1차 아미노기 또는 2차 아미노기(1차 또는 2차 아민은 방향족 고리 시스템 내의 고리 원자도 아니고 아미드의 일부도 아님)를 함유하는 하나 이상의 치환기가 부착된 치환된 방향족 탄소환을 형성하며;
e) DB2 중의 고리 A가 6원 방향족 고리이면, 고리 B 상의 치환기들은 고리 B에 융합된 고리를 형성하지 않도록 연결되지 않으며;
f) DB8 중의 고리 A 상의 2개의 인접 치환기는 추가의 고리가 융합되지 않는 이환식 모이어티를 형성하도록 상기 고리 A에 융합된 임의로 치환된 탄소환 또는 복소환을 형성하도록 연결되며;
g) 상기 고리 A에 융합된 임의의 고리와 함께인 DB9 중의 고리 A가 2개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는, 이상에서 기술된 화학식 I 또는 II의 화합물에 관한 것이다.
추가의 더욱 특정한 실시양태에서, 본 발명은 치환기 R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23 중 적어도 하나가 X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 모이어티를 함유하는, 상기에 기술된 화학식 I 또는 II의 화합물에 관한 것이며, 여기서, ff는 1 내지 1000으로부터 선택되며, 각각의 X 14 는 독립적으로
Figure 112012096041265-pct00018
로부터 선택되며, 이는 직접 결합을 통하여 또는 모이어티를 통하여 상기 치환기의 부착 부위에 연결되며, 디술피드, 히드라존, 히드라지드, 에스테르, 천연 아미노산 또는 하나 이상의 천연 아미노산을 함유하는 펩티드를 포함하지 않으며, DB1 중의 고리 B가 모두 탄소형의 고리이고 X 3 이 O 또는 NR15이고 X 4 가 CH이고 X 34 가 C일 경우 화학식 I 또는 II의 상기 화합물에는 단지 하나의 X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 모이어티가 존재하고, 상기 모이어티가 R6, R7, R8, R10, 또는 R15의 일부이면, b = 1이고 ff는 ≥ 5이다.
ff가 100보다 큰 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 콘쥬게이트가 본 발명에 포함된다.
추가의 더욱 특정한 실시양태에서, 본 발명은 치환기 R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23 중 적어도 하나가 트리아졸 모이어티를 함유하는, 상기에 기술된 화학식 I 또는 II의 화합물에 관한 것이다.
이 전체 문서에서, 화학식 I 또는 II의 화합물을 언급할 때, 화학식 I' 및 II'에 존재하지 않는 화학식 I 및 II의 구조 부분이 관련되지 않거나 또는 당해 문맥이 달리 진술하지 않으면 이는 각각 화학식 I' 또는 II'의 화합물에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이와 유사하게, 화학식 I 또는 II의 화합물로부터 유래된 구조 부분(단편), 링커-에이전트 콘쥬게이트 또는 콘쥬게이트를 언급할 때, 화학식 I' 및 II'에 존재하지 않는 화학식 I 및 II의 구조 부분이 관련되지 않거나 또는 당해 문맥이 달리 진술하지 않으면 이는 각각 화학식 I' 또는 II'의 화합물로부터 유래된 유사한 구조 부분(단편), 링커-에이전트 콘쥬게이트 또는 콘쥬게이트에 대한 언급을 포함한다.
화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 단편, 유도체 또는 콘쥬게이트가 언급되고 R2' 또는 R12의 범주가 특정될 경우, 이 설명은 R2' 및 R12가 화학식 II의 화합물에 부재할 때 단지 화학식 I의 화합물에 영향을 준다는 것이 또한 이해되어야 한다. 따라서, 이 문서에서 이것이 "R2'" 또는 "R12"로 판독되는 한 모든 경우에 각각 "R2'(존재할 경우)" 또는 "R12(존재할 경우)"로 판독할 수 있다. 이는 화학식 I 및 II의 화합물 및 이의 단편, 링커-에이전트 콘쥬게이트 및 콘쥬게이트에서 존재하거나 부재할 수 있는 (다른) 치환기에 대하여 또한 유지된다.
본 발명은 화학식 I 및 II의 거울상 이성질체 순수 및/또는 부분입체 이성질체 순수 화합물에 관한 것이며, 이외에도 화학식 I 및 II의 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체 혼합물에 관한 것이다.
이 문서에 주어져 있는 치환기 효과 및 링커의 효과, 화학식 I 및 II의 화합물 중의 DNA 알킬화 단위 및 DNA 결합 단위, 이의 시클로프로필 함유 유사체 및 이의 콘쥬게이트 및 링커-에이전트 콘쥬게이트에 대한 고려사항이 화학식 I 및 II의 화합물, 이의 시클로프로필 함유 유사체, 및 이의 링커-에이전트 콘쥬게이트 및 콘쥬게이트의 특정한 작용 기작에 대한 동의 없이 제시된다.
화학식 I 및 II의 화합물은상기에서 도면에 나타낸 바와 같이 DNA 결합 단위(DB1-DB9) 및 DNA 알킬화 단위(DA1 , DA2 , DA1' , 또는 DA2')로 만들어지는 것으로 여겨질 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물의 DNA 알킬화 단위는 알킬화 부위를 함유하는 것으로 여겨진다. DNA의 알킬화는 화학식 I 또는 II의 화합물 중의 R1 보유 탄소 상의 또는 상기 화합물의 시클로프로필 함유 우사체 중의 상기 동일 탄소 상의 DNA의 공격을 통하여 일어날 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물의 DNA 결합 단위는 DNA에의 이들 화합물의 효율적인 결합을 돕는 것으로 여겨진다. 이것은 예를 들어 아미드 결합을 통하여 DNA 알킬화 모이어티에 커플링될 수 있다. 따라서, 일 실시양태에서, X 5 는 O이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I 또는 II의 화합물 중의 R1은 이탈기이다.
일 실시양태에서, 이탈기 R1은 할로겐, 아지드(N3), 카르복실레이트[OC(O)Rn], 카르보네이트[OC(O)ORn], 카르바메이트[OC(O)N(Rn)Rn1], +N(Rn)(Rn1)Rn2, S(O)2R0, 및 OS(O)2R0로부터 선택되며, 여기서, Rn, Rn1, Rn2, 및 R0은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C1 -10 헤테로알킬, C5 -10 아릴, 또는 C1 -10 헤테로아릴로부터 선택된다. 임의적 치환기는 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티일 수 있다. R1기가 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티, 즉, X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 모이어티를 포함할 때, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그 콘쥬게이트는 개선된 물리화학적, 생물약제학적, 약역학적 및/또는 약동학적 특성을 나타낼 수 있으며, 이는 상기에 나타낸 바와 같이 화학식 I 또는 II의 화합물 중의 다른 위치에서의 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티의 존재에 대하여 또한 유효할 수 있다. 그러나, 부가적으로, 상대적으로 큰 크기의 R1 치환기는 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그 콘쥬게이트의 비특이적 알킬화를 감소시킬 수 있다. 더욱이, R1기는 화학식 I 또는 II의 화합물이 화학식 I' 또는 II'의 화합물로 재배열될 때 제거된다. 이는 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티가 화학식 I 또는 II의 화합물의 세포독성 잠재력에 부정적인 영향을 미치지 않을 수 있음을 의미한다.
일 실시양태에서, R1은 할로겐 및 OS(O)2R0으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 중의 이탈기 R1은 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 클로로(Cl), 브로모(Br), 및 요오도(I)로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R1은 클로로(Cl)이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 브로모(Br)이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 OS(O)2R0이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 OS(O)2R0이며, R0은 X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 모이어티를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, R1은 OS(O)2CF3, OS(O)2C6H4CH3, 및 OS(O)2CH3으로부터 선택된다.
이탈기 R1을 변화시킴으로써, seco 에이전트의 알킬화 활성을 조정하고 화학식 I' 또는 II'의 시클로프로필 함유 에이전트로의 seco 에이전트의 변환 속도에 영향을 줄 수 있다. R1의 이탈 능력이 너무 우수할 경우, 이는 seco 에이전트가 비특이적 알킬화제가 되게 할 수 있는데, 이는 화학식 I 및 II의 화합물의 콘쥬게이트의 세포독성 지수 및 치료 지수를 감소시킬 수 있고, 그 이유는 에이전트가 예를 들어 콘쥬게이트에서 여전히 결합되어 있으면서 알킬화시키는 것이 가능할 수 있기 때문이다. 반면, R1이 너무 불량한 이탈기일 경우, seco 에이전트는 활성 화학종인 것으로 여겨지는 시클로프로필 함유 에이전트를 형성하도록 가까운 것이 아닐 수도 있는데, 이는 그의 세포독성 및 세포독성 지수를 감소시킬 수 있다. 따라서, 일 실시양태에서, 알킬화 부위의 스웨인-스콧(Swain-Scott) 파라미터 s가 0.3보다 크다. 다른 실시양태에서, 스웨인-스콧 파라미터 s는 0.5 또는 0.7 또는 1.0보다 크다.
R1의 크기는 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 콘쥬게이트의 비-DNA 알킬화 속도에 영향을 줄 수 있다. R1이 상대적으로 부피가 큰 기일 경우, 비특이적 알킬화가 감소될 수 있으며, 이는 R1을 보유하는 탄소가 약간 차폐되기 때문이다.
seco 에이전트 및 그의 시클로프로필 함유 유도체의 알킬화 활성을 조정하는 또 다른 수단은 수소 이외의 것인 존재하는 R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R12, R16, 및 R16' 중 적어도 하나를 선택함으로써 친핵적 공격이 일어날 수 있는 탄소 또는 이탈기 R1이 부착된 탄소를 약간 차폐하는 것일 수 있다. 상기 탄소의 차폐는 화학식 I 및 II의 화합물, 그의 시클로프로필 함유 유사체 및 그의 콘쥬게이트에 의한 비특이적 알킬화를 감소시킬 수 있다. 입체 장해의 도입이 DNA 알킬화 속도에 또한 영향을 줄 수 있지만, 비특이적 알킬화가 DNA 알킬화보다 상대적으로 더 많이 영향을 받을 수 있으며 그 이유는 에이전트가 친핵적 공격을 위하여 이상적으로 위치화되어 DNA 보조 홈에 결합되게 된 후 후자가 아마도 일어나기 때문이라고 추정하는 것이 합리적일 수 있다. 2차 탄소 원자인 화학식 II의 화합물 중의 R1 보유 탄소(R2가 H일 때)는 R2 및 R2'가 둘 모두 H일 때의 화학식 I의 화합물 중의 R1 보유 탄소와 비교하여 이미 약간 차폐되어 있다. 이와 관련하여, 화학식 II의 화합물은 R2'가 수소 이외의 것인 화학힉 I의 화합물과 비교될 수 있다. 그러나, 추가의 차폐는 수소 이외의 것인 존재하는 R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R16, 및 R16' 중 하나 이상을 선택함으로써 성취될 수 있다.
일 실시양태에서, R2 및 R2'는 둘 모두 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이며, R2'는 수소가 아니다. 또 다른 실시양태에서, R2는 N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, 할로겐, Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, S(O)ORa, S(O)2ORa, OS(O)Ra, OS(O)2Ra, OS(O)ORa, OS(O)2ORa, ORa, N(Ra)Rb, +N(Ra)(Rb)Rc, P(O)(ORa)(ORb), OP(O)(ORa)(ORb), SiRaRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(Ra)Rb, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)ORb, 및 N(Ra)C(O)N(Rb)Rc로부터 선택되며, 여기서, Ra, Rb, 및 Rc는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1-3 알킬 또는 C1-3 헤테로알킬로부터 선택된다.
일 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 C1 -3 알킬 및 C1 -3 헤테로알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 C1 -3 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2 및 R2'는 둘 모두 수소 이외의 것이다. 일 실시양태에서, R2 및 R2' 둘 모두는 메틸이다.
대안적으로, 또는 이와 동시에, R1을 보유하는 탄소의 입체적 차폐는 수소 이외의 것인 존재하는 R3, R3', R4, R4', R12, R16, 및 R16' 중 하나 이상을 선택함으로써 도입될 수 있다. 일 실시양태에서, R3, R3', R4 및 R4'는 각각 H이다. 또 다른 실시양태에서, R3 및 R3'는 둘 모두 H이다. 또 다른 실시양태에서, R4 및 R4'는 둘 모두 H이다. 또 다른 실시양태에서, R3 및 R3' 중 하나는 C1 -3 알킬인 반면, 다른 하나는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R4 및 R4' 중 하나는 C1 -3 알킬인 반면, 다른 하나는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R3 및 R3' 중 하나는 C1 -3 알킬이며 R4 및 R4' 중 하나는 C1-3 알킬인 반면, 다른 것들은 H이다. 또 다른 실시양태에서, R3 및 R3' 둘 모두는 독립적으로 C1 -3 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R4 및 R4' 둘 모두는 독립적으로 C1-3 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3, R3', R4, 및 R4' 중 하나는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R4 및 R4' 중 하나는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R4 및 R4' 둘 모두는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R4 및 R4' 중 하나 또는 이들 둘 모두는 플루오로이다.
일 실시양태에서, R12는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 C1 -3 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 C(R2')(R2)R1과 동일한데, 이는 R12를 보유하는 탄소가 2개의 동일한 기를 보유함을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, R16 및 R16'는 둘 모두 H이다. 또 다른 실시양태에서, R16은 H이다. 다른 실시양태에서, R16은 플루오로(F) 또는 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 시클로프로필 함유 유사체의 알킬화 활성은 또한 X 1 의 성질에 의해 영향을 받을 수 있다. X 1 의 성질은 seco 에이전트가 시클로프로필 유사체에 가깝게 고리화되는 속도 및 그 조건 및/또는 시클로프로필 고리가 (DNA에 의해) 친핵적 공격에 의해 개환되는 속도에 영향을 주며, 따라서 알킬화 거동에 영향을 줄 수 있다. 일 실시양태에서, X 1 은 O이다. 또 다른 실시양태에서, X 1 은 NR13이다.
X 1 을 보유하는 고리의 좌측에 연결된 고리의 크기뿐만 아니라 치환기 R5, R5', R6, R6', R7, R7', 및 X 2 도 예를 들어 각각 독립적으로 또는 둘 이상이 함께 취해져서 에이전트의 약리학적 특성에 영향을 줄 수 있으며, 예를 들어 수용성에 영향을 주고/주거나, 응집 거동에 영향을 주고/주거나, DNA 알킬화 공정에 영향을 주고/주거나, DNA 결합 강도에 영향을 줄 수 있다. 더욱이, 특히 R5 및 R5'와, 어느 정도까지는 R6 및 R6'도 친핵적 공격이 일어나야 하는 탄소의 차폐도에 또한 영향을 줄 수 있다.
R5 및 R5'는 둘 모두 H일 수 있거나, 또는 R5는 H일 수 있는 반면 R5'는 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R5 및 R5' 중 적어도 하나는 수소도 아니고 부재하지도 않는다. 또 다른 실시양태에서, R5는 수소가 아니다.
일 실시양태에서, R5는 OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, 할로겐, Re2, SRe2, S(O)Re2, S(O)2Re2, S(O)ORe2, S(O)2ORe2, OS(O)Re2, OS(O)2Re2, OS(O)ORe2, OS(O)2ORe2, ORe2, N HRe2, N(Re2)Rf2, +N(Re2)(Rf2)Rg2, P(O)(ORe2)(ORf2), OP(O)(ORe2)(ORf2), SiRe2Rf2Rg2, C(O)Re2, C(O)ORe2, C(O)N(Re2)Rf2, OC(O)Re2, OC(O)ORe2, OC(O)N(Re2)Rf2, N(Re2)C(O)Rf2, N(Re2)C(O)ORf2, 및 N(Re2)C(O)N(Rf2)Rg2로부터 선택되며, 여기서, Re2, Rf2, 및 Rg2는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬, C1 -3 헤테로알킬, C3 시클로알킬, 또는 C1 -3 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, Re2, Rf2, 및 Rg2는 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, R5 는 OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, 할로겐, Re2, SRe2, S(O)Re2, S(O)2Re2, S(O)ORe2, S(O)2ORe2, OS(O)Re2, OS(O)2Re2, OS(O)ORe2, OS(O)2ORe2, ORe2, NHRe2, N(Re2)Rf2, +N(Re2)(Rf2)Rg2, P(O)(ORe2)(ORf2), OP(O)(ORe2)(ORf2), SiRe2Rf2Rg2, C(O)Re2, C(O)ORe2, C(O)N(Re2)Rf2, OC(O)Re2, OC(O)ORe2, OC(O)N(Re2)Rf2, N(Re2)C(O)Rf2, N(Re2)C(O)ORf2, 및 N(Re2)C(O)N(Rf2)Rg2로부터 선택되며, 여기서, Re2, Rf2, 및 Rg2는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬, C1 -3 헤테로알킬, C3 시클로알킬, 또는 C1 -3 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, Re2, Rf2, 및 Rg2 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성하되, 단, R5가 Re2일 때 Re2는 H가 아니다.
또 다른 실시양태에서, R5는 니트로, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬아미노, 디(C1-3 알킬)아미노, C1 -3 알킬카르보닐아미노, C1 -3 알콕시카르보닐아미노, C1 -3 알킬아미노카르보닐아미노, C1 -3 알킬옥시, C1 -3 알킬카르보닐옥시, C1 -3 알콕시카르보닐옥시, C1 -3 알킬아미노카르보닐옥시, 또는 C1 -3 알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 선형 C1 -3 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 비치환 선형 C1 -3 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 니트로, CF3, F, Cl, Br, 시아노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 아미노(NH2), 메틸아미노, 포르밀, 히드록시메틸, 및 디메틸아미노로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R5는 메틸, 에틸, 메톡시, 또는 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 메틸이다. 다른 실시양태에서, R5는 에틸 또는 메톡시 또는 에톡시이다.
R6 및 R6'는 둘 모두 수소일 수 있거나, 또는 R6은 수소일 수 있는 반면 R6'는 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R6 및 R6' 중 적어도 하나는 수소도 아니고 부재하지도 않는다. 또 다른 실시양태에서, R6은 수소가 아니다. R5 및 R6은 연결되어 그들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다. 이 고리는 예를 들어 디히드로피롤, 디히드로푸란, 시클로펜텐, 1,3-디옥솔렌, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 시클로펜탄, 또는 1,3-디옥솔란 모이어티일 수 있다.
치환기 R16 및 R16'는 친핵적 공격이 또한 일어날 수 있는 탄소의 차폐도에 영향을 줄 수 있다. 일 실시양태에서, X 4 는 CR16이다. 추가의 실시양태에서, R16은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R16은 C1 -3 알킬 또는 C1 -3 헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R16은 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R16은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R16은 플루오로이다.
R14 및 R14'는 X 1 의 차폐도에 영향을 줄 수 있거나, 또는 화학식 I 또는 II의 화합물이 콘쥬게이트 또는 링커-에이전트 콘쥬게이트의 일부이고 여기서 화학식 I 또는 II의 화합물은 X 1 을 통하여 연결될 때, R14 및 R14'는 화학식 I 또는 II의 화합물과 프로모이어티 사이의 연결체의 차폐도에 영향을 줄 수 있다. 이 연결체의 안정성을 증가시키기 위하여, R14는 수소 이외의 것이 되도록 선택될 수 있다. 일 실시양태에서, R14는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R14는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R14는 클로로 또는 에틸 또는 이소프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R5 및 R14는 동일하며, 수소가 아니다. 예를 들어, R5 및 R14 둘 모두는 메틸일 수 있다.
일 실시양태에서, 존재하는 R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R12, R16, 및 R16'는 각각 수소이다. 또 다른 실시양태에서, 존재하는 R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5', R6, R6', R12, R16, 및 R16'는 각각 수소이다. 또 다른 실시양태에서, 존재하는 R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R7, R7', R12, R14, R14', R16, R16', 및 R19는 각각 수소이다. 또 다른 실시양태에서, 존재하는 R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5', R6, R6', R7, R7', R12, R14, R14', R16, R16', 및 R19는 각각 수소이다.
화학식 I 및 II의 화합물의 알킬화 속도 및 효율은 임의로 몇몇 방법으로 조정될 수 있으며, 본 발명의 일 측면에서, 이는 화학식 I의 화합물에 있어서 존재하는 R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R12, R16, 및 R16' 중 하나 이상이 수소 이외의 것이 되도록 그리고 화학식 II에 있어서 존재하는 R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R16, 및 R16' 중 하나 이상이 수소 이외의 것이 되도록 선택하여 입체적 차폐를 도입함으로써 달성될 수 있다. 그러나, 치환기들은 특히 이들 치환기 중 하나 초과가 수소 이외의 것일 때 너무 많은 입체 장해를 야기하지 않아야 하며, 그 이유는 이것이 DNA 알킬화에 악영향을 줄 수 있기 때문이다. 더욱이, 이것은 DNA 보조 홈에서 덜 효율적인 결합을 제공할 수 있으며, 합성상의 어려움을 제기할 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23 중 적어도 하나는 X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 모이어티를 함유하며, 여기서, ff는 1 내지 1000으로부터 선택되며, 각각의 X 14 는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00019
이 모이어티는 상기 동일한 R기의 일부인 그리고 디술피드, 히드라존, 히드라지드, 에스테르, 천연 아미노산, 또는 하나 이상의 천연 아미노산을 함유하는 펩티드를 포함하지 않는 연결 단위를 통하여 또는 직접적 결합을 통하여 DNA 알킬화 모이어티 또는 DNA 결합 모이어티의 코어에 연결되어야 한다. 상기 연결 단위는 생체내에서 화학식 I 또는 II의 화합물의 투여시에 24시간 후에 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 5% 미만이 절단되어야 한다.
X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 모이어티는 예를 들어 하기가 되도록 선택될 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00020
상기 식에서, ff는 1 내지 1000으로부터 선택된다. 더욱 특정한 실시양태에서, ff는 1 내지 100 또는 1 내지 10으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, ff는 1 또는 2 또는 3 또는 4가 되도록 선택된다. 또 다른 실시양태에서, ff는 3 또는 4이다.
올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티 또는 이의 유도체는 화학식 I 또는 II의 화합물의 코어 구조에 연결 단위를 통하여 연결된다. 그러한 연결 단위는 단일 결합일 수 있으며, 이 경우, 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 유도체는 예를 들어 아민, 에테르, 또는 술피드 결합을 통하여 코어 구조에 연결된다. 대안적으로, 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티 또는 이의 유도체는 예를 들어 카르바메이트, 카르보네이트, 아미드, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 모이어티, 또는 이들 중 임의의 것의 조합을 통하여 코어 구조에 연결될 수 있다. 일 실시양태에서, R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R 15", R15 "', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23 중 적어도 하나는 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00021
상기 식에서, hh는 1 내지 1000으로부터 선택되며, X 15 는 S 및 NR32로부터 선택되며, 각각의 X 16 은 독립적으로 O, S, 및 NR34로부터 선택되며, R30은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C1 -10 헤테로알킬, C3 -10 시클로알킬, C1 -10 헤테로시클로알킬, C5 -10 아릴, 또는 C1 -10 헤테로아릴로부터 선택되며, R32, R33 및 R34는 독립적으로 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, R31은 R7에 대하여 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다. R30은 예를 들어 H, 메틸, 에틸, 메톡시메틸, p-아미노벤조일, 및 p-아미노아닐리노카르보닐로부터 선택될 수 있다.
추가의 실시양태에서, R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00022
Figure 112012096041265-pct00023
또 다른 실시양태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00024
일 실시양태에서, R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23 중 적어도 하나는 X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 모이어티를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, R5, R6, R7, 및 R14 중 적어도 하나는 X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 모이어티를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, R6 및 R7 중 적어도 하나는 X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 모이어티를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15'", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23 중 적어도 하나는 X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 모이어티를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, R8, R9, R10, R11, R20, R21, 및 R22 중 적어도 하나는 X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2X14 모이어티를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, R8 및 R9 중 적어도 하나는 X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 모이어티를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 적어도 R1은 X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 모이어티를 함유한다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 2개 이상의 X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 모이어티를 또한 함유할 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 2개의 X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 모이어티를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 2개의 별도의 R기의 일부인 2개의 X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 모이어티를 함유한다. 화학식 I 또는 II의 화합물에서 먼 위치들에 2개 이상의 X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 모이어티를 두는 것이 유익할 수 있으며, 그 이유는 이것이 상대적으로 소수성인 코어를 더욱 효율적으로 차폐할 수 있기 때문이다.
화학식 I 및 II의 화합물은 하나 이상의 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티 또는 이의 유도체를 함유할 수 있다. 그러한 모이어티는 화학식 I 또는 II의 화합물의 수용성 및 응집 거동을 개선시킬 수 있으며, 증가된 극성으로 인하여 다중 약물 내성 표적에 대하여 증가된 활성을 야기할 수 있다. 그러한 모이어티를 갖는 화학식 I 또는 II의 화합물이 콘쥬게이트 내에 혼입될 경우, 이것은 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티가 프로모이어티와 화학식 I 또는 II의 화합물의 나머지 사이에 위치하는 것일 수 있거나 또는 이것이 프로모이어티의 부착 부위에 대하여 약간 반대되는 위치로 위치하고 그에 따라 화학식 I 또는 II의 화합물의 나머지는 프로모이어티와 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티 사이에 위치하게 되는 것일 수 있다. 후자가 콘쥬게이트의 수용성에 더욱 유익할 수 있다. 화학식 I 및 II의 화합물 및 그의 콘쥬게이트의 향상된 수용성은 예를 들어 감소된 응집체 형성으로 인하여 합성 동안 콘쥬게이트의 수율 및 순도를 향상시킬 수 있다. 더욱이, 감소된 응집 경향 및 더욱 높은 순도의 콘쥬게이트는 예를 들어 콘쥬게이트의 투여 후 더욱 적은 부작용에 이르게 될 수 있다. 게다가, 콘쥬게이트에서의 하나 이상의 올리고에틸렌 글리콜 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티의 존재는 신장 또는 간을 통한 콘쥬게이트의 배출을 감소시킬 수 있으며, 이는 체내에서 순환 시간을 증가시킨다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 하나 이상의 트리아졸 고리를 함유할 수 있다. 1,2,3-트리아졸 고리의 혼입은 합성상의 이점을 제공할 수 있으며, 그 이유는 결국 1,2,3-트리아졸 고리에 부착되게 될 수 있는 2개의 모이어티가 알킨과 아지드 모이어티 사이의 온화한 그리고 효율적인 환화부가 반응을 이용하여 상기 트리아졸 고리를 통하여 서로에게 부착될 수 있기 때문이다. 이러한 환화부가 반응에 있어서의 조건은 매우 온화하며 거의 모든 작용기와 양립가능하기 때문에, 상기 반응은 화학식 I 또는 II의 화합물, 그의 링커-에이전트 콘쥬게이트, 또는 콘쥬게이트 쪽으로의 합성 경로의 마지막 단계들 중 하나에서 수행됨으로써 SAR(구조-활성 관계(structure-αctivity relationship)) 연구용의 화학식 I 및 II의 화합물의 시리즈 및 그 콘쥬게이트의 용이한 생성을 허용할 수 있다.
바람직하게는, 트리아졸 모이어티는 DNA 알킬화 단위 또는 DNA 결합 단위 내에서 이것이 DNA에의 화합물의 결합에 기여할 수 있는 그러한 방식으로 위치한다. DNA 결합 또는 DNA 알킬화 단위에 연결된 추가의 DNA 결합 모이어티, 예컨대 인돌 또는 벤조푸란 모이어티는 화합물의 유효성을 증가시킬 수 있으며, 이는 향상된 DNA 결합을 통한 것이라고 알려져 있다. 그러나 이들 추가의 방향족 모이어티는 약리학적 특성, 예컨대 수용성에 해로운 영향을 미칠 수 있다. 방향족 기인 트리아졸은 또한 DNA에의 결합을 향상시킬 수 있으며 따라서 화합물의 세포독성 유효성을 증가시킬 수 있지만, 이것이 페닐 고리와 같은 다른 방향족 모이어티보다 더 큰 극성을 갖기 때문에 약리학적 특성에 대한 부정적인 영향이 덜 두드러질 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23 중 적어도 하나가 트리아졸 모이어티를 함유하는 화학식 I 또는 II의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15'", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23 중 적어도 하나는 트리아졸 모이어티를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나는 트리아졸 모이어티를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, R8 및 R9 중 적어도 하나는 트리아졸 모이어티를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 적어도 R8은 트리아졸 모이어티를 함유한다.
또 다른 실시양태에서, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, 및 R14' 중 적어도 하나는 트리아졸 모이어티를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, R6, R6', R7, 및 R7 중 적어도 하나는 트리아졸 모이어티를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, R1은 트리아졸 모이어티를 함유한다.
최적 DNA 결합 효과를 위해서는, 트리아졸 모이어티는 트리아졸 모이어티를 DNA 결합 또는 DNA 알킬화 단위의 코어와 콘쥬게이션 상태로 있게 하는 또는 상기 코어에 근접한 상태로 있게 하는 링커를 통하여 연결될 수 있다. 링커는 예를 들어 단일 결합, -N(R35)C(O)-, -C(O)N(R35)-, -C(O)-, -C(R35)(R36)-, -C(R35)=C(R36)-, -O-, -S-, 또는 -N(R35)-(여기서, R35 및 R36은 H 및 임의로 치환된 C1 -4 알킬 또는 C1 -4 헤테로알킬로부터 선택됨)이거나, 또는 DNA 결합 단위 또는 DNA 알킬화 단위의 코어와 트리아졸 고리 사이에 4개 초과의 연결 원자를 갖지 않는 임의의 다른 임의로 치환된 소형 링커(예를 들어, -N(R20)C(O)- 모이어티는 2개의 연결 원자, N 및 C를 가짐)일 수 있다.
트리아졸 고리는 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸일 수 있다. 일 실시양태에서, 트리아졸 고리는 1,2,3-트리아졸이다. 또 다른 실시양태에서, 트리아졸은 1,2,4-트리아졸이다. 1,2,3-트리아졸 고리는 4,5-, 1,5-, 또는 1,4-이치환될 수 있다. 1,2,3-트리아졸 고리가 1,4-치환될 경우, 이는 1,2,3-트리아졸 고리를 함유하는 치환기가 연장된 형태를 가짐을 의미한다. 1,2,3-트리아졸 고리가 4,5- 또는 1,5-치환될 경우, 1,2,3-트리아졸 고리는 실제 일종의 턴(turn)을 형성하며, 트리아졸 상의 2개의 치환기가 서로에게 근접한 상태가 되게 한다. 또한 트리아졸 고리는 치환기의 말단에 위치될 수 있으며, 이 경우 트리아졸 고리는 단지 일치환된다. 이 경우 치환은 N-l 또는 C-4에서 일어날 수 있다. 1,2,4-트리아졸은 1,3-, 1,5-, 또는 3,5-이치환될 수 있다. 1,3- 또는 3,5-이치환된 1,2,4-트리아졸을 함유하는 치환기는 연장된 형태를 가지며, 반면, 1,5-이치환된 1,2,4-트리아졸에서 트리아졸 상의 둘 모두의 치환기는 서로에게 근접한 상태로 있다. 트리아졸 고리는 또한 삼치환될 수 있다.
일 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 중의 R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23 중 적어도 하나는 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00025
상기 식에서, X 18 및 X 19 는 O, S, NR25, H2, 및 C(R25)R26으로부터 선택되며, 여기서, R25 및 R26은 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬 또는 C1 -3 헤테로알킬로부터 선택되며, R24는 R8과 동일한 의미를 갖고 독립적으로 선택된다.
R24는 예를 들어 H 및 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00026
상기 식에서, jj, jj', jj" 및 jj'"은 독립적으로 0 내지 8로부터 선택되며, X 74 는 하기:
Figure 112012096041265-pct00027
로부터 선택되며, 각각의 tt, tt', 및 tt"는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며, 각각의 X 21 및 X 22 는 독립적으로 O, S, NR67, H2, 및 C(R67)R68(여기서, R67 및 R68은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬 또는 C1 -3 헤테로알킬로부터 선택됨), R66은 H, COOH, C02Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(O)CH3, SH, SMe,
Figure 112012096041265-pct00028
(여기서, X 23 은 할라이드, 히드록시, OC(O)Rbb, 및 OC(O)ORbb로부터 선택되거나, 또는 C(O)-X 23 은 활성 에스테르이며, X 24 는 할라이드, 메실옥시, 트리플릴옥시, 및 토실옥시로부터 선택되며, Rbb는 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C1 -10 헤테로알킬, C3 -10 시클로알킬, C1 -10 헤테로시클로알킬, C5 -10 아릴, 및 C1 -10 헤테로아릴로부터 선택되며, R69, R70, 및 R71은 독립적으로 메틸 및 H로부터 선택됨)으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 중의 R5, R6, R7, 및 R14 중 적어도 하나, 또는 R8, R9, R10 및 R11 중 적어도 하나, 또는 R6 및 R7 중 적어도 하나, 또는 R8 및 R9 중 적어도 하나, 또는 적어도 R8, 또는 적어도 R6, 또는 적어도 R7은 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00029
상기 식에서, R24, X 18 , 및 X 19 는 상기에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 중의 R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23 중 적어도 하나, 또는 R8, R9, R10, 및 R11 중 적어도 하나, 또는 R8 및 R9 중 적어도 하나, 또는 적어도 R8, 또는 R5, R6, R7, 및 R14 중 적어도 하나, 또는 R6 및 R7 중 적어도 하나는 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00030
상기 식에서, R37, R38, R39, 및 R40은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 중의 R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23 중 적어도 하나, 또는 R8, R9, R10, 및 R11 중 적어도 하나, 또는 R8 및 R9 중 적어도 하나, 또는 적어도 R8, 또는 R5, R6, R7, 및 R14 중 적어도 하나, 또는 R6 및 R7 중 적어도 하나는 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00031
상기 식에서, R38, R39, 및 R40은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 중의 R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23 중 적어도 하나, 또는 R8, R9, R10, 및 R11 중 적어도 하나, 또는 R8 및 R9 중 적어도 하나, 또는 적어도 R8, 또는 R5, R6, R7, 및 R14 중 적어도 하나, 또는 R6 및 R7 중 적어도 하나는 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00032
상기 식에서, R38, R39, 및 R40은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 중의 R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23 중 적어도 하나, 또는 R8, R9, R10, 및 R11 중 적어도 하나, 또는 R8 및 R9 중 적어도 하나, 또는 적어도 R8, 또는 R5, R6, R7, 및 R14 중 적어도 하나, 또는 R6 및 R7 중 적어도 하나는 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00033
Figure 112012096041265-pct00034
상기 식에서, R38, R39, 및 R40은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다.
일 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 각각 하기 화학식 Ib 및 IIb의 화합물로 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00035
일 실시양태에서, 화학식 Ib 또는 IIb 중 X 2 는 N이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib 또는 IIb 중 X 2 는 CR14이다.
추가의 실시양태에서, 화학식 Ib 중 X 2 는 CR14이며, a는 0이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib 또는 IIb 중 X 2 는 CH이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib 또는 IIb 중 R5는 니트로, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬아미노, 디(C1-3 알킬)아미노, C1 -3 알킬카르보닐아미노, C1 -3 알콕시카르보닐아미노, C1 -3 알킬아미노카르보닐아미노, C1 -3 알킬옥시, C1 -3 알킬카르보닐옥시, C1 -3 알킬아미노카르보닐옥시, 또는 C1 -3 알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib 또는 IIb 중 R5는 임의로 치환된 선형 C1 -3 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib 또는 IIb 중 R5는 비치환 선형 C1-3 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib 또는 IIb 중 R5는 메틸이다. 다른 실시양태에서, 화학식 Ib 또는 IIb 중 R5는 에틸 또는 메톡시 또는 에톡시이다.
또 다른 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 각각 하기 화학식 Ic 및 IIc의 화합물로 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00036
일 실시양태에서, 화학식 Ic 또는 IIc 중 X 2 는 NH이다.
또 다른 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 각각 하기 화학식 Id 및 IId의 화합물로 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00037
일 실시양태에서, 화학식 Id 또는 IId 중 X 2 는 NH이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 각각 하기 화학식 Ia 및 IIa로 나타낸다:
DA1-DB (Ia) DA2-DB (IIa)
상기 식에서, DA1은 하기:
Figure 112012096041265-pct00038
또는 이의 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 각각 하기 화학식 Ia 및 IIa로 나타낸다:
DA1-DB (Ia) DA2-DB (IIa)
상기 식에서, DA1은 하기:
Figure 112012096041265-pct00039
Figure 112012096041265-pct00040
또는 이들 중 하나의 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 각각 하기 화학식 Ia 및 IIa로 나타낸다:
DA1-DB (Ia) DA2-DB (IIa)
상기 식에서, DA1은 하기:
Figure 112012096041265-pct00041
Figure 112012096041265-pct00042
또는 이들 중 하나의 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 각각 하기 화학식 Ia 및 IIa로 나타낸다:
DA1-DB (Ia) DA2-DB (IIa)
상기 식에서, DA1은 하기:
Figure 112012096041265-pct00043
또는 이들 중 하나의 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물이며,
상기 식에서, R54는 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 트리플루오로메틸)로부터 선택되며, R55는 H, 메틸, 에틸, 및 메톡시로부터 선택되며, X 25 및 X 26 은 독립적으로 O, S, CH2, 및 NR51로부터 선택되며, R51, R52, 및 R53은 독립적으로 H, C1 -3 알킬 및 하기:
Figure 112012096041265-pct00044
로부터 선택되며, 여기서, ii, ii', ii", 및 ii'"은 독립적으로 0 내지 8로부터 선택되며, X 74 는 하기:
Figure 112012096041265-pct00045
로부터 선택되며, 각각의 ss, ss', 및 ss"은 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며, 각각의 X 25 및 X 26 은 독립적으로 O, S, NR56, H2, 및 C(R56)R57로부터 선택되며, 여기서 R56 및 R57은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬 또는 C1 -3 헤테로알킬로부터 선택되며, R58은 H, COOH, C02Me, OH, OMe, NR59R60, NR59C(O)CH3, SH, SMe, 하기:
Figure 112012096041265-pct00046
로부터 선택되며, X 27 은 할라이드, 히드록시, OC(O)Raa, 및 OC(O)ORaa로부터 선택되거나, 또는 C(O)-X 23 은 활성 에스테르이며, X 24 는 할라이드, 메실옥시, 트리플릴옥시, 및 토실옥시로부터 선택되며, Raa는 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C1 -10 헤테로알킬, C3 -10 시클로알킬, C1 -10 헤테로시클로알킬, C5 -10 아릴, 및 C1 -10 헤테로아릴로부터 선택되며, R59, R60, 및 R61은 독립적으로 메틸 및 H로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물이다:
Figure 112012096041265-pct00047
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물이다:
Figure 112012096041265-pct00048
다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기의 화합물 또는 이들 중 하나의 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물이다:
Figure 112012096041265-pct00049
일 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물에서, b = 1이다. 또 다른 실시양태에서, b = 0이다. 또 다른 실시양태에서, a = 0이다. 또 다른 실시양태에서, a = 1이다. 또 다른 실시양태에서, a = 0이고 b = 1이다.
화학식 I 또는 II의 화합물의 증가된 수용성은 수용성 또는 극성 기, 예컨대 트리아졸기 또는 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티 또는 이의 조합의 도입을 통하여 달성될 수 있을 뿐만 아니라, 예를 들어 DNA 결합 단위에서 헤테로원자에 의한 탄소 고리 원자의 치환을 통해서도 달성될 수 있다. 화학식 I 및 II의 화합물과 그의 콘쥬게이트의 개선된 수용성은 예를 들어 감소된 응집체 형성으로 인하여 합성 동안 콘쥬게이트의 수율 및 순도를 향상시킬 수 있다. 더욱이, 콘쥬게이트의 감소된 응집 경향 및 더욱 높은 순도는 예를 들어 콘쥬게이트의 투여 후 더욱 적은 부작용에 이르게 될 수 있다.
예를 들어 간에서의 증가된 대사적 분해는 예를 들어 상대적으로 용이하게 산화될 수 있는 DNA 결합 단위 중의 기의 도입을 통하여, 예를 들어 아세틸렌 및 알켄 모이어티의 도입을 통하여 달성될 수 있다. 독성 화합물의 산화는 포유류가 그러한 화합물을 해독시킬 수 있는 기작들 중 하나이다. 본 발명의 화합물이 간에서 흡수될 경우, 효율적인 해독은 예를 들어 부작용으로서의 간 독성을 회피할 수 있다.
예를 들어, 순환계에서 DNA 결합 단위와 DNA 알킬화 단위 사이의 연결체의 안정성은 DNA 결합 단위에서의 변형에 의해 조정될 수 있다. DNA 알킬화 단위 및 DNA 결합 단위가 본질적으로 절단가능하지 않은 결합을 통하여 연결된 것이 유리할 수 있다. 특히 화학식 I 또는 II의 화합물이 활성 성분으로 투여될 때, 순환계 중 안정성이 요망될 수 있다. 그러나, 화학식 I 또는 II의 화합물이 콘쥬게이트의 일부로 투여될 때, 화학식 I 또는 II의 화합물이 콘쥬게이트로부터 조기 방출되자마자 곧 순환계에서 덜 안정하게 되는 DNA 알킬화 단위와 DNA 결합 단위 사이의 결합을 갖는 것이 유리할 수 있다. 이는 에이전트의 조기 방출의 결과로서 독성 부작용을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 DNA 결합 단위는 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그 콘쥬게이트 또는 링커-에이전트 콘쥬게이트가 순환계에서 화학식 I' 또는 II'의 화합물보다 더 안정한, DNA 결합 단위와 DNA 알킬화 단위 사이의 연결체를 갖도록 할 수 있는데, 상기 화학식 I' 또는 II'의 화합물은 X 1 이 비보호되자마자 화학식 I 또는 II의 화합물로부터 형성될 수 있다.
DNA 결합 모이어티에서 π-콘쥬게이트된 시스템의 연장은 DNA에 대한 DNA 결합체의 결합 친화도를 증가시킬 수 있다. π 시스템은 추가의 방향족 고리 및/또는 콘쥬게이트된 이중 및/또는 삼중 결합들의 도입에 의해 연장될 수 있다.
프로모이어티는 적합한 작용기가 존재할 경우 DNA 결합 단위에 연결될 수 있다. 이는 예를 들어 히드록실기 또는 1차 또는 2차 아미노기일 수 있다. 프로모이어티가 알킬화 단위, 예를 들어 X 1 에 커플링되는 것에 더하여 또는 상기 커플링 대신에 DNA 결합 단위에 커플링되는 것은 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 2개의 프로모이어티의 존재는 표적 선택적 전달 및/또는 활성화를 증가시키고/시키거나 비표적화 영역에서의 자유 에이전트의 양을 감소시킴으로써 부작용을 감소시키고 치료 지수를 증가시킬 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물 중의 DNA 결합 단위 DB는 하기 구조 DB1 - DB9로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00050
일 실시양태에서, DNA 결합 단위는 적어도 하나가 헤테로원자인 하나 이상의 고리 원자를 함유하는 2개 이상의 방향족 고리를 포함하거나, 또는 DNA 결합 단위는 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 하나 이상의 이환식 방향족 시스템을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, DNA 결합 단위는 2개 이상의 방향족 고리를 포함하고 이들 둘 모두는 헤테로원자인 하나 이상의 고리 원자를 함유하거나, 또는 DNA 결합 단위는 2개 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 하나 이상의 이환식 방향족 시스템을 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 화학식 DB1의 DNA 결합 단위를 갖는다. 이 모이어티는 6원 고리 B를 적어도 함유하는 구조를 포함하며, 상기 고리 B는 융합된 5원 또는 6원 고리 A 또는 비닐기를 통하여 DNA 알킬화 단위에 연결된다. 상기 고리 B 중의 임의적 헤테로원자는 모두 탄소형 고리를 갖는 DNA 결합 유사체에 대하여 향상된 수용성을 제공할 수 있다. 일 실시양태에서, 단위 DB1 중의 고리 B는 헤테로원자를 함유한다.
바람직하게는, 고리 B는 방향족이다. 이것은 예를 들어 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3,5-테트라진, 1,2,3,4-테트라진, 펜타진, 포스피닌, 1,3-디포스피닌, 또는 1,3-아자포스피닌 모이어티일 수 있다. 대안적으로, 이 고리는 비방향족일 수 있으며, 불포화되거나 또는 완전 포화될 수 있다.
고리 B가 비닐기를 통하여 DNA 알킬화 단위에 연결된 화학식 I 또는 II의 화합물은 예를 들어 이중 결합의 수화 또는 산화에 의해 해독을 허용하는 핸들(handle)을 함유할 수 있다.
모이어티 DB1은 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00051
또한 모이어티 DB1은 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00052
또 다른 실시양태에서, 모이어티 DB1은 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00053
또 다른 실시양태에서, 모이어티 DB1은 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00054
또 다른 실시양태에서, 모이어티 DB1은 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00055
상기 식에서, R9a는 R9에 대하여 정의된 것과 동일한 의미를 가지며, 독립적으로 선택된다.
추가의 실시양태에서, 모이어티 DB1은 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00056
일 실시양태에서, 모이어티 DB1은 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00057
또 다른 실시양태에서, 모이어티 DB1은 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00058
또 다른 실시양태에서, 모이어티 DB1은 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00059
또한 모이어티 DB1은 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00060
DB1의 예시적인 구조에서, R8, R8', R9, R9', R9a, R10, R10', R11, R11', R15, R16, 및 R21은 예를 들어 각각 독립적으로 H가 되도록 선택되거나, 구조 DB1 - DB9 또는 이들의 유도체로부터 선택되는 또 다른 모이어티이거나 또는 상기 모이어티를 함유하거나, 또는 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00061
Figure 112012096041265-pct00062
상기 식에서, R62, R63, R64, 및 R65는 독립적으로 H, C1 -3 알킬, 및 하기:
Figure 112012096041265-pct00063
로부터 선택되며, jj, jj', jj", 및 jj'"은 독립적으로 0 내지 8로부터 선택되며, X 74 는 하기:
Figure 112012096041265-pct00064
로부터 선택되며, 각각의 tt, tt', 및 tt"은 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며, 각각의 X 21 및 X 22 는 독립적으로 O, S, NR67, H2, 및 C(R67)R68로부터 선택되며, R67 및 R68은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬 또는 C1 -3 헤테로알킬로부터 선택되며, R66은 H, COOH, C02Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(O)CH3, SH, SMe, 하기:
Figure 112012096041265-pct00065
로부터 선택되며, X 23 은 할라이드, 히드록시, OC(O)Rbb, 및 OC(O)ORbb로부터 선택되거나, 또는 C(O)-X 23 은 활성 에스테르이며, X 24 는 할라이드, 메실옥시, 트리플릴옥시, 및 토실옥시로부터 선택되며, Rbb는 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C1 -10 헤테로알킬, C3 -10 시클로알킬, C1 -10 헤테로시클로알킬, C5 -10 아릴, 및 C1 -10 헤테로아릴로부터 선택되며, R69, R70, 및 R71은 독립적으로 메틸 및 H로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, 모이어티 DB1은 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00066
Figure 112012096041265-pct00067
Figure 112012096041265-pct00068
추가의 실시양태에서, 모이어티 DB1은 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00069
추가의 실시양태에서, 모이어티 DB1은 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00070
추가의 실시양태에서, 모이어티 DB1은 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00071
또 다른 실시양태에서, 모이어티 DB1은 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00072
Figure 112012096041265-pct00073
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 화학식 DB2의 DNA 결합 단위를 갖는다. 이 모이어티는 5원 고리 B를 적어도 함유하는 구조를 포함하며, 상기 고리 B는 융합된 5원 또는 6원 고리 A 또는 비닐기를 통하여 DNA 알킬화 단위에 연결된다. 특히 후자의 경우, 고리 B는 향상된 DNA 결합 친화도를 갖기 위하여 또 다른 복소환식 또는 탄소환식 방향족 또는 비방향족 고리에 융합될 수 있다. 증가된 수용성 때문에, 융합된 고리는 프로모이어티에의 커플링을 위한 핸들을 동시에 제공할 수 있는 상대적으로 극성인 기로 치환된 복소환 또는 탄소환일 수 있다. 3개 이상의 고리가 함께 융합되어 방향족 다환식 시스템을 형성하는 DNA 결합체는 덜 유리할 수 있으며, 그 이유는 이것이 DNA 결합체의 소수성 및/또는 응집 경향을 증가시키고 그에 따라 화학식 I 또는 II의 화합물 및 그 콘쥬게이트의 소수성 및/또는 응집 경향을 증가시킬 수 있기 때문이다. 이는 고리 원자들 중 어떠한 것도 헤테로원자가 아니거나 또는 상기 고리 원자들 중 단지 하나가 헤테로원자인 다환식 방향족 시스템에 있어서 특히 그러할 수 있다.
DNA 결합체 DB2는 방향족 코어 구조를 포함할 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 고리는 비방향족이고, 불포화되거나 또는 완전 포화될 수 있다.
고리 B가 비닐기를 통하여 DNA 알킬화 단위에 연결된 화학식 I 또는 II의 화합물은 예를 들어 이중 결합의 수화 또는 산화에 의해 해독을 허용하는 핸들을 함유할 수 있다.
모이어티 DB2는 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00074
상기 식에서, R8a, R9a, R10a, 및 R11a는 각각 R8, R9, R10, 및 R11에 대하여 정의된 것과 동일한 의미를 가지며, 독립적으로 선택된다.
더욱 특정한 실시양태에서, 모이어티 DB2는 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00075
Figure 112012096041265-pct00076
상기 식에서, R72 및 R73은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다.
DB2의 예시적인 구조에서, R8, R8a, R9a, R10, R10a, R11, R11a, R15, R16, 및 R21은 예를 들어 각각 독립적으로 H가 되도록 선택되거나, 구조 DB1 - DB9 또는 이들의 유도체로부터 선택된 또 다른 모이어티이거나 또는 상기 모이어티를 함유하거나, 또는 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00077
Figure 112012096041265-pct00078
상기 식에서, R62, R63, R64, 및 R65는 독립적으로 H, C1 -3 알킬, 및 하기:
Figure 112012096041265-pct00079
로부터 선택되며, jj, jj', jj", 및 jj'"은 독립적으로 0 내지 8로부터 선택되며, X 74 는 하기:
Figure 112012096041265-pct00080
로부터 선택되며, 각각의 tt, tt', 및 tt"은 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며, 각각의 X 21 및 X 22 는 독립적으로 O, S, NR67, H2, 및 C(R67)R68로부터 선택되며, R67 및 R68은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬 또는 C1 -3 헤테로알킬로부터 선택되며, R66은 H, COOH, C02Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(O)CH3, SH, SMe, 하기:
Figure 112012096041265-pct00081
로부터 선택되며, X 23 은 할라이드, 히드록시, OC(O)Rbb, 및 OC(O)ORbb로부터 선택되거나, 또는 C(O)-X 23 은 활성 에스테르이며, X 24 는 할라이드, 메실옥시, 트리플릴옥시, 및 토실옥시로부터 선택되며, Rbb는 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C1 -10 헤테로알킬, C3 -10 시클로알킬, C1 -10 헤테로시클로알킬, C5 -10 아릴, 및 C1 -10 헤테로아릴로부터 선택되며, R69, R70, 및 R71은 독립적으로 메틸 및 H로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, 모이어티 DB2는 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00082
Figure 112012096041265-pct00083
Figure 112012096041265-pct00084
Figure 112012096041265-pct00085
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 화학식 DB3 또는 DB4의 DNA 결합 단위를 갖는다. 이들 2개의 모이어티는 5원 또는 6원 고리에 커플링된 아세틸렌 모이어티로 만들어진 구조를 포함한다. 이 고리는 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 후자의 경우, 이것은 불포화되거나 또는 완전 포화될 수 있다. 더욱이, 5원 또는 6원 고리는 하나 이상의 다른 고리에 융합되어 방향족 또는 비방향족 고리 시스템을 형성할 수 있다. 그러한 고리 시스템은 바람직하게는 평평하며, 그 이유는 이것이 DNA 결합 친화도를 증가시킬 수 있기 때문이다. 고리 중의 극성 치환기 또는 헤테로원자는 증가된 수용성을 제공할 수 있으며, 유리하게는 화학식 I 또는 II의 화합물의 약리학적 특성에 영향을 줄 수 있다. DNA 결합 단위 DB3 및 DB4 중의 아세틸렌 모이어티의 존재는 예를 들어 산화 또는 수화에 의해 해독을 허용하는 핸들을 제공할 수 있다.
모이어티 DB3은 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00086
모이어티 DB4는 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00087
더욱 특정한 실시양태에서, 모이어티 DB3은 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00088
또 다른 더욱 특정한 실시양태에서, 모이어티 DB4는 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00089
상기 식에서, R72는 H 및 메틸로부터 선택된다.
DB3 및 DB4의 예시적인 구조에서, R8, R9, R10, R11, 및 R20은 예를 들어 각각 독립적으로 H가 되도록 선택되거나, 구조 DB1 - DB9 또는 이들의 유도체로부터 선택된 또 다른 모이어티이거나 또는 상기 모이어티를 함유하거나, 또는 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00090
Figure 112012096041265-pct00091
상기 식에서, R62, R63, R64, 및 R65는 독립적으로 H, C1 -3 알킬, 및 하기:
Figure 112012096041265-pct00092
로부터 선택되며, jj, jj', jj", 및 jj'"은 독립적으로 0 내지 8로부터 선택되며, X 74 는 하기:
Figure 112012096041265-pct00093
로부터 선택되며, 각각의 tt, tt', 및 tt"은 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며, 각각의 X 21 및 X 22 는 독립적으로 O, S, NR67, H2, 및 C(R67)R68로부터 선택되며, R67 및 R68은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬 또는 C1 -3 헤테로알킬로부터 선택되며, R66은 H, COOH, C02Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(O)CH3, SH, SMe, 하기:
Figure 112012096041265-pct00094
로부터 선택되며, X 23 은 할라이드, 히드록시, OC(O)Rbb, 및 OC(O)ORbb로부터 선택되거나, 또는 C(O)-X 23 은 활성 에스테르이며, X 24 는 할라이드, 메실옥시, 트리플릴옥시, 및 토실옥시로부터 선택되며, Rbb는 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C1 -10 헤테로알킬, C3 -10 시클로알킬, C1 -10 헤테로시클로알킬, C5 -10 아릴, 및 C1 -10 헤테로아릴로부터 선택되며, R69, R70, 및 R71은 독립적으로 메틸 및 H로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, 모이어티 DB3은 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00095
다른 추가의 실시양태에서, 모이어티 DB4는 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00096
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 화학식 DB5의 DNA 결합 단위를 갖는다. 이 모이어티는 임의로 치환된 비닐 모이어티에 커플링된 5 또는 6원 고리로 만들어진 구조를 포함한다. 5원 또는 6원 고리는 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 후자의 경우, 이것은 불포화되거나 또는 완전 포화될 수 있다. 고리 중의 극성 치환기 또는 헤테로원자 및/또는 비닐기 상의 극성 치환기는 증가된 수용성을 제공할 수 있으며, 유리하게는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 약리학적 특성에 영향을 줄 수 있다. DNA 결합 단위 DB5 중의 비닐 모이어티의 존재는 예를 들어 산화 또는 수화에 의해 해독을 허용하는 핸들을 제공할 수 있다.
모이어티 DB5는 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00097
DB5의 예시적인 구조에서, R8b, R9b, 및 R15는 예를 들어 각각 독립적으로 H가 되도록 선택되거나, 구조 DB1 - DB9 또는 이들의 유도체로부터 선택된 또 다른 모이어티이거나 또는 상기 모이어티를 함유하거나, 또는 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00098
Figure 112012096041265-pct00099
상기 식에서, R62, R63, R64, 및 R65는 독립적으로 H, C1 -3 알킬, 및 하기:
Figure 112012096041265-pct00100
로부터 선택되며, jj, jj', jj", 및 jj'"은 독립적으로 0 내지 8로부터 선택되며, X 74 는 하기:
Figure 112012096041265-pct00101
로부터 선택되며, 각각의 tt, tt', 및 tt"은 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며, 각각의 X 21 및 X 22 는 독립적으로 O, S, NR67, H2, 및 C(R67)R68로부터 선택되며, R67 및 R68은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬 또는 C1 -3 헤테로알킬로부터 선택되며, R66은 H, COOH, C02Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(O)CH3, SH, SMe, 하기:
Figure 112012096041265-pct00102
로부터 선택되며, X 23 은 할라이드, 히드록시, OC(O)Rbb, 및 OC(O)ORbb로부터 선택되거나, 또는 C(O)-X 23 은 활성 에스테르이며, X 24 는 할라이드, 메실옥시, 트리플릴옥시, 및 토실옥시로부터 선택되며, Rbb는 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C1 -10 헤테로알킬, C3 -10 시클로알킬, C1 -10 헤테로시클로알킬, C5 -10 아릴, 및 C1 -10 헤테로아릴로부터 선택되며, R69, R70, 및 R71은 독립적으로 메틸 및 H로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, 모이어티 DB5는 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00103
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 화학식 DB6 또는 DB7의 DNA 결합 단위를 갖는다. 이들 2개의 모이어티는 직접적 단일 결합을 통하여 함께 연결되는 5원 또는 6원 고리로 만들어진 구조를 포함한다. 이들 고리는 각각 독립적으로 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 후자의 경우, 이들은 불포화되거나 또는 완전 포화될 수 있다. 더욱이, 고리 B는 하나 이상의 다른 고리에 융합되어 방향족 또는 비방향족 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 이는 바람직하게는 평평하다. 이는 DNA 결합 친화도를 증가시킬 수 있다. 고리들 중 하나 이상의 고리 중의 헤테로원자 또는 극성 치환기는 증가된 수용성을 제공할 수 있으며, 유리하게는 화학식 I 또는 II의 화합물의 약리학적 특성에 영향을 줄 수 있다.
모이어티 DB6은 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00104
모이어티 DB7은 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00105
상기 식에서, R8a, R9a, R10a, 및 R11a는 각각 R8, R9, R10, 및 R11에 대하여 정의된 것과 동일한 의미를 가지며, 독립적으로 선택된다.
더욱 특정한 실시양태에서, 모이어티 DB6은 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00106
또 다른 더욱 특정한 실시양태에서, 모이어티 DB7은 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00107
DB6 및 DB7의 예시적인 구조에서, R8, R8a, R9, R9a, R10, R10a, R11, R11a, R15 및 R20은 예를 들어 각각 독립적으로 H가 되도록 선택되거나, 구조 DB1 - DB9 또는 이들의 유도체로부터 선택된 또 다른 모이어티이거나 또는 상기 모이어티를 함유하거나, 또는 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00108
Figure 112012096041265-pct00109
상기 식에서, R62, R63, R64, 및 R65는 독립적으로 H, C1 -3 알킬, 및 하기:
Figure 112012096041265-pct00110

로부터 선택되며, jj, jj', jj", 및 jj'"은 독립적으로 0 내지 8로부터 선택되며, X 74 는 하기:
Figure 112012096041265-pct00111
로부터 선택되며, 각각의 tt, tt', 및 tt"은 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며, 각각의 X 21 및 X 22 는 독립적으로 O, S, NR67, H2, 및 C(R67)R68로부터 선택되며, R67 및 R68은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬 또는 C1 -3 헤테로알킬로부터 선택되며, R66은 H, COOH, C02Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(O)CH3, SH, SMe, 하기:
Figure 112012096041265-pct00112
로부터 선택되며, X 23 은 할라이드, 히드록시, OC(O)Rbb, 및 OC(O)ORbb로부터 선택되거나, 또는 C(O)-X 23 은 활성 에스테르이며, X 24 는 할라이드, 메실옥시, 트리플릴옥시, 및 토실옥시로부터 선택되며, Rbb는 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C1 -10 헤테로알킬, C3 -10 시클로알킬, C1 -10 헤테로시클로알킬, C5 -10 아릴, 및 C1 -10 헤테로아릴로부터 선택되며, R69, R70, 및 R71은 독립적으로 메틸 및 H로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, 모이어티 DB6은 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00113
다른 추가의 실시양태에서, 모이어티 DB7은 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00114
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 화학식 DB8의 DNA 결합 단위를 갖는다. 이 모이어티는 메틸렌 단위를 통하여 DNA 알킬화 단위에 커플링된 단환식 또는 다환식 고리 시스템으로 만들어진 구조를 포함한다. 바람직하게는, DB8 모이어티는 이환식 고리 시스템을 포함한다. 고리 시스템은 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 후자의 경우, 이것은 불포화되거나 또는 완전 포화될 수 있다. 고리들 중 하나 이상의 고리 중의 헤테로원자 또는 극성 치환기는 증가된 수용성을 제공할 수 있으며, 유리하게는 화학식 I 또는 II의 화합물의 약리학적 특성에 영향을 줄 수 있다.
모이어티 DB8은 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00115
상기 식에서, R8a, R9a, R10a, 및 R11a는 각각 R8, R9, R10, 및 R11에 대하여 정의된 것과 동일한 의미를 가지며, 독립적으로 선택된다.
DB8의 예시적인 구조에서, R8a, R9a, R10a, R11a, R15, R15', 및 R16은 예를 들어 각각 독립적으로 H가 되도록 선택되거나, 구조 DB1 - DB9 또는 이들의 유도체로부터 선택된 또 다른 모이어티이거나 또는 상기 모이어티를 함유하거나, 또는 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00116
Figure 112012096041265-pct00117
상기 식에서, R62, R63, R64, 및 R65는 독립적으로 H, C1 -3 알킬, 및 하기:
Figure 112012096041265-pct00118
로부터 선택되며, jj, jj', jj", 및 jj'"은 독립적으로 0 내지 8로부터 선택되며, X 74 는 하기:
Figure 112012096041265-pct00119
로부터 선택되며, 각각의 tt, tt', 및 tt"은 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며, 각각의 X 21 및 X 22 는 독립적으로 O, S, NR67, H2, 및 C(R67)R68로부터 선택되며, R67 및 R68은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬 또는 C1 -3 헤테로알킬로부터 선택되며, R66은 H, COOH, C02Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(O)CH3, SH, SMe, 하기:
Figure 112012096041265-pct00120
로부터 선택되며, X 23 은 할라이드, 히드록시, OC(O)Rbb, 및 OC(O)ORbb로부터 선택되거나, 또는 C(O)-X 23 은 활성 에스테르이며, X 24 는 할라이드, 메실옥시, 트리플릴옥시, 및 토실옥시로부터 선택되며, Rbb는 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C1 -10 헤테로알킬, C3 -10 시클로알킬, C1 -10 헤테로시클로알킬, C5 -10 아릴, 및 C1 -10 헤테로아릴로부터 선택되며, R69, R70, 및 R71은 독립적으로 메틸 및 H로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, 모이어티 DB8은 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00121
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 화학식 DB9의 DNA 결합 단위를 갖는다. 이 모이어티는 단일 결합을 통하여 DNA 알킬화 단위의 질소 원자에 직접적으로 연결된 5원 고리로 만들어진 구조를 포함한다. 상기 5원 고리는 하나 이상의 다른 고리에 연결되거나 또는 융합되어 다환식 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 이는 바람직하게는 평평하다. 이는 DNA 결합 친화도를 증가시킬 수 있다. 고리 시스템은 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 후자의 경우, 이것은 불포화되거나 또는 완전 포화될 수 있다. 고리들 중 하나 이상의 고리 중의 헤테로원자 또는 극성 치환기는 증가된 수용성을 제공할 수 있으며, 유리하게는 화학식 I 또는 II의 화합물의 약리학적 특성에 영향을 줄 수 있다. 일 실시양태에서, DB9 모이어티는 2개 이상의 고리 헤테로원자를 함유한다.
모이어티 DB9는 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00122
상기 식에서, R8a, R9a, R10a, 및 R11a는 각각 R8, R9, R10, 및 R11에 대하여 정의된 것과 동일한 의미를 가지며, 독립적으로 선택된다.
DB9의 예시적인 구조에서, R8a, R9a, R10a, R11a, 및 R9는 예를 들어 각각 독립적으로 H가 되도록 선택되거나, 구조 DB1 - DB9 또는 이들의 유도체로부터 선택된 또 다른 모이어티이거나 또는 상기 모이어티를 함유하거나, 또는 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00123
Figure 112012096041265-pct00124
상기 식에서, R62, R63, R64, 및 R65는 독립적으로 H, C1 -3 알킬, 및 하기:
Figure 112012096041265-pct00125
로부터 선택되며, jj, jj', jj", 및 jj'"은 독립적으로 0 내지 8로부터 선택되며, X 74 는 하기:
Figure 112012096041265-pct00126
로부터 선택되며, 각각의 tt, tt', 및 tt"은 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며, 각각의 X 21 및 X 22 는 독립적으로 O, S, NR67, H2, 및 C(R67)R68로부터 선택되며, R67 및 R68은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬 또는 C1 -3 헤테로알킬로부터 선택되며, R66은 H, COOH, C02Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(O)CH3, SH, SMe, 하기:
Figure 112012096041265-pct00127
로부터 선택되며, X 23 은 할라이드, 히드록시, OC(O)Rbb, 및 OC(O)ORbb로부터 선택되거나, 또는 C(O)-X 23 은 활성 에스테르이며, X 24 는 할라이드, 메실옥시, 트리플릴옥시, 및 토실옥시로부터 선택되며, Rbb는 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C1 -10 헤테로알킬, C3 -10 시클로알킬, C1 -10 헤테로시클로알킬, C5 -10 아릴, 및 C1 -10 헤테로아릴로부터 선택되며, R69, R70, 및 R71은 독립적으로 메틸 및 H로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, 모이어티 DB9는 예를 들어 하기일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00128
본 발명의 일 실시양태에서, DB 단위는 DB1이다. 또 다른 실시양태에서, DB 단위는 DB2이다. 또 다른 실시양태에서, DB 단위는 DB3이다. 또 다른 실시양태에서, DB 단위는 DB4이다. 또 다른 실시양태에서, DB 단위는 DB5이다. 또 다른 실시양태에서, DB 단위는 DB6이다. 또 다른 실시양태에서, DB 단위는 DB7이다. 또 다른 실시양태에서, DB 단위는 DB8이다. 또 다른 실시양태에서, DB 단위는 DB9이다. 또 다른 실시양태에서, DB 단위는 DB1 , DB2 , DB3 , DB4 , DB5 , DB6, 및 DB7로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, DB 단위는 DB1 , DB2 , DB5 , DB6, 및 DB7로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, DB는 DB1 , DB2 , DB6, 및 DB7로부터 선택된다. 다른 추가의 실시양태에서, DB는 DB1 및 DB2로부터 선택된다. 다른 추가의 실시양태에서, DB는 DB6 및 DB7로부터 선택된다.
일 실시양태에서, R5, R5', R6, R6', R7, 및R7'는 독립적으로 H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, 할로겐, Re, SRe, S(O)Re, S(O)2Re, S(O)ORe, S(O)2ORe, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)ORe, OS(O)2ORe, ORe, NHRe, N(Re)Rf, +N(Re)(Rf)Rg, P(O)(ORe)(ORf), OP(O)(ORe)(ORf), SiReRfRg, C(O)Re, C(O)ORe, C(O)N(Re)Rf, OC(O)Re, OC(O)ORe, OC(O)N(Re)Rf, N(Re)C(O)Rf, N(Re)C(O)ORf, 및 N(Re)C(O)N(Rf)Rg로부터 선택되며, 여기서, Re, Rf, 및 Rg는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, C1 -15 알킬, C1 -15 헤테로알킬, C3 -15 시클로알킬, C1 -15 헤테로시클로알킬, C5 -15 아릴, 또는 C1 -15 헤테로아릴로부터 선택되며, ee는 1 내지 1000으로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, Re, Rf, 및 Rg 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성하거나, 또는 R5 + R5' 및/또는 R6 + R6' 및/또는 R7 +R7'는 독립적으로 =O, =S, =NORe3, =C(Re3)Re4, 및 =NRe3으로부터 선택되며, Re3 및 Re4는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 또는 R5' + R6' 및/또는 R6' + R7' 및/또는 R7' + R14'는 부재하여 각각 R5' 및 R6', 및/또는 R6' 및 R7', 및/또는 R7' 및 R14'를 보유한 것으로 표기된 원자들 사이에 이중 결합을 생성하며, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, 및 R14' 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15'", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23은 각각 독립적으로 H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, 할로겐, Rh, SRh, S(O)Rh, S(O)2Rh, S(O)ORh, S(O)2ORh, OS(O)Rh, OS(O)2Rh, OS(O)ORh, OS(O)2ORh, ORh, NHRh, N(Rh)Ri, +N(Rh)(Ri)Rj, P(O)(ORh)(ORi), (OP(O)(ORh)(ORi), SiRhRiRj, C(O)Rh, C(O)ORh, C(O)N(Rh)Ri, OC(O)Rh, OC(O)ORh, OC(O)N(Rh)Ri, N(Rh)C(O)Ri, N(Rh)C(O)ORi, N(Rh)C(O)N(Ri)Rj 및 수용성 기로부터 선택되며, 여기서, Rh, Ri, 및 Rj는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, C1 -15 알킬, C1 -15 헤테로알킬, C3 -15 시클로알킬, C1 -15 헤테로시클로알킬, C5 -15 아릴, 또는 C1 -15 헤테로아릴로부터 선택되며, Rh, Ri, 및 Rj 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성하거나, 또는 R8 + R8' 및/또는 R9 + R9' 및/또는 R10 + R10' 및/또는 R11 + R11' 및/또는 R15 + R15' 및/또는 R15 " + R15' " 및/또는 R16 + R16' 및/또는 R20 + R20' 및/또는 R21 + R21'는 독립적으로 =O, =S, =NORh1, = C(Rh1)Rh2, 및 =NRh1으로부터 선택되며, Rh1 및 Rh2는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬로부터 선택되며, R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, X 3 은 -X 3a 및 X 3b -로 나타내지 않는다.
추가의 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물에서 DB가 DB2이면, X 1 은 O이다.
추가의 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물에서 DB는 DB2이며 X 3 은 -X 3a 및 X 3b -로 나타내면, X 1 은 O이다.
DB1 , DB2 , DB3 , DB4 , DB5 , DB6 , DB7 , DB8, 및 DB9 중의 고리들 중 임의의 고리 상에 존재하는 치환기들 중 임의의 것은 또 다른 DB1 , DB2 , DB3 , DB4 , DB5 , DB6, DB7 , DB8, 또는 DB9 모이어티 또는 임의의 다른 DNA 결합 모이어티일 수 있거나 또는 이들을 포함할 수 있다. 그러한 또 다른 DB 모이어티 또는 DNA 결합 모이어티는 예를 들어 아미드 또는 케톤 연결체를 통하여 제1 DB 모이어티에 연결될 수 있다.
일 실시양태에서, DNA 결합 모이어티 중의 하나 이상의 고리는 방향족이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 고리 시스템은 방향족이다. 또 다른 실시양태에서, DNA 결합 모이어티 중의 모든 고리는 방향족이거나 또는 방향족 고리 시스템을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, DNA 결합 모이어티는 하나 이상의 이환식 방향족 모이어티를 함유한다.
치환기 R1 내지 R23은 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그 콘쥬게이트의 약리학적 특성, 예를 들어 그의 수용성의 향상을 도울 수 있다. 이는 예를 들어 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티 또는 트리아졸 모이어티를 포함하도록 또는 이것이 되도록 치환기 R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23 중 하나 이상을 선택함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로 또는 이와 동시에, 상기 치환기들 중 하나 이상은 수용성 기를 포함하거나 또는 수용성 기일 수 있다. 수용성 기의 존재는 수용성을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라 화학식 I 또는 II의 화합물이 생물학적 장벽을 횡단하지 못하도록 할 수도 있으며, 이는 특히 상기 장벽이 비극성 장벽, 예컨대 세포막일 때 그러하다. 이는 특히 화학식 I 또는 II의 화합물이 표적화 모이어티에의 콘쥬게이션을 통하여 표적화 세포 내로 전달된 후 이것이 콘쥬게이트로부터 방출될 때 유리할 수 있으며, 그 이유는 화학식 I 또는 II의 화합물이 세포를 떠날 수 없기 때문이다. 심지어 예를 들어 P-당단백질 펌프를 통한 능동 수송이 (부분적으로) 손상될 수 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물이 예를 들어 순환계에서 콘쥬게이트로부터 조기 방출될 때, 이것은 비특이적으로 (비표적화) 세포에 들어가는 것이 가능하지 않거나 또는 단지 중간 정도로 가능할 수 있으며, 그 이유는 그의 막 전좌 능력이 수용성 기에 의해 손상될 수 있기 때문이다. 이는 증가된 선택성에 이르게 될 수 있으며, 따라서 더욱 적은 부작용에 이르게 될 수 있다. 게다가, 적어도 일부 예에서, 예를 들어 수용성 기가 생리학적 조건 하에 양으로 하전될 때, 수용성 기는 또한 음으로 하전된 포스페이트기와의 유리한 정전기적 상호작용에 의해 DNA에 대한 결합 친화도를 향상시킬 수 있다.
수용성 기는 화학식 I 또는 II의 화합물 및/또는 이의 콘쥬게이트에 증가된 용해성을 부여하는 기이다. 일 실시양태에서, 수용성 기를 지닌 본 발명의 화합물의 수용성은 상기 수용성 기가 결여된 화합물과 비교하여 100%보다 더 많이 증가된다. 다른 실시양태에서, 수용성 기를 지닌 본 발명의 화합물의 수용성은 상기 수용성 기가 결여된 화합물과 비교하여 75% 또는 50% 또는 25% 또는 10%보다 더 많이 증가된다. 또한 수용성 기는 본 발명의 화합물의 응집을 방지하거나 또는 감소시키거나 또는 부작용을 감소시키는 데 기여할 수 있다. 수용성 기의 예는 -NH2, -NH-, -NHRs, -NRs-, -N(Rs)(Rt), -+N(Rs)(Rt)-, -+N(Rs)(Rt)(Ru), -COOH, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)0-, -OP(O)(ORs)0-, -OP(O)(OH)ORs, -OP(O)(ORs)ORt, -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)0-, -P(O)(ORs)OH, -P(O)(ORs)0-, -P(O)(ORs)(ORt), -OS(O)2OH, -OS(O)20-, -OS(O)2ORs, -S(O)2OH, -S(O)20-, -S(O)2ORs, -OS(O)OH, -OS(O)0-, -OS(O)ORs, -S(O)OH, -S(O)0-, -OS(O)-, -S(O)ORs, -OS(O)2-, -OS(O)2Rs, -S(O)2-, -S(O)2Rs, -OS(O)Rs, -S(O)-, -S(O)Rs, -(OCH2CH2)v'OH, -(OCH2CH2)v'O-, -(OCH2CH2)v'ORs, 당 모이어티, 단당, 이당 또는 올리고당 모이어티, 및 올리고펩티드 모이어티, 또는 이의 양성자화 또는 탈양성자화 형태와, 이들의 추가의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 여기서, Rs, Rt, 및 Ru는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬로부터 선택되며, Rs, Rt, 및 Ru 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 탄소환 및/또는 복소환을 형성하며, v'는 2 내지 1000으로부터 선택된 정수이다. 수용성 기는 치환기 내의 임의의 위치에 존재할 수 있거나 또는 전 치환기를 구성할 수 있다. 수용성 기는 예를 들어 임의의 내부 위치에 위치하거나, 주쇄의 일부이거나, 고리 구조의 일부이거나, 주쇄 또는 고리에 대하여 펜딩된 작용기이거나, 또는 치환기가 에이전트의 나머지에 부착되는 위치에 위치할 수 있다.
일 실시양태에서, R1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23 중 적어도 하나는 수용성 기를 함유한다.
또 다른 실시양태에서, R6, R7, R14, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나는 수용성 기를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, R8 또는 R9 또는 R10 또는 R6 또는 R7 또는 R14는 수용성 기를 함유한다.
일 실시양태에서, 수용성 기는 카르복실산기이다.
또 다른 실시양태에서, 수용성 기는 아미노기이다.
추가의 실시양태에서, 수용성 기는 1차 또는 2차 또는 3차 또는 4차 아미노(암모늄)기이다. 다른 실시양태에서, 수용성 기는 1차 또는 2차 또는 3차 또는 4차 지방족 아미노(암모늄)기이다.
다른 실시양태에서, 수용성 기는 포스포네이트기 또는 포스페이트기 또는 술포네이트기 또는 술페이트기 또는 글리콜기 또는 올리고에틸렌 글리콜기 또는 폴리에틸렌 글리콜기이다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 그 구조 내에 반응성 모이어티가 혼입되지 않을 수 있다. 반면, 상기로부터 명백해지는 바와 같이, 반응성 모이어티가 그의 구조 내에 존재할 수 있으며, 이는 화학식 I 또는 II의 화합물과 또 다른 모이어티의 반응을 허용한다. 예를 들어, 하나 이상의 단계에서 표적화 모이어티-에이전트 콘쥬게이트를 제조하기 위하여 화학식 I 또는 II의 화합물을 표적화 모이어티 또는 링커-표적화 모이어티 구성물, 예를 들어, 항체 또는 항체 단편, 또는 항체-링커 구성물 또는 항체 단편-링커 구성물과 반응시킬 수 있는데, 이는 화학식 III의 콘쥬게이트일 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 그러한 표적화 모이어티-에이전트 콘쥬게이트는 절단가능하거나 또는 절단가능하지 않을 수 있다. 표적화 모이어티-에이전트 콘쥬게이트의 형성은 화학적 합성을 통하여 실시될 수 있을 뿐만 아니라 원위치에서(in situ), 즉, 생체내에서 화학식 I 또는 II의 화합물의 투여시에 또한 일어날 수 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물은 예를 들어 투여시에 내인성 단백질, 예를 들어 알부민에 결합할 수 있다.
일 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물이다:
Figure 112012096041265-pct00129
추가의 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이들 중 하나의 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물이다:
Figure 112012096041265-pct00130
추가의 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이들 중 하나의 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물이다:
Figure 112012096041265-pct00131
다른 추가의 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이들 중 하나의 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물이다:
Figure 112012096041265-pct00132
Figure 112012096041265-pct00133
다른 추가의 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이들 중 하나의 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물이다:
Figure 112012096041265-pct00134
Figure 112012096041265-pct00135
다른 추가의 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이들 중 하나의 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물이다:
Figure 112012096041265-pct00136
다른 추가의 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이들 중 하나의 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물이다:
Figure 112012096041265-pct00137
다른 추가의 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이들 중 하나의 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물이다:
Figure 112012096041265-pct00138
Figure 112012096041265-pct00139
다른 추가의 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이들 중 하나의 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물이다:
Figure 112012096041265-pct00140
다른 추가의 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이들 중 하나의 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물이다:
Figure 112012096041265-pct00141
콘쥬게이트 , 링커-에이전트 콘쥬게이트 및 2작용성 링커
또 다른 측면에서, 본 발명은 생체내에서 하나 이상의 단계에서 각각 화학식 I 또는 II의 화합물로 전환될 수 있는 화학식 I 또는 II의 화합물에 관한 것이다. 또한 본 콘쥬게이트는 화학식 I 또는 II의 화합물의 유도체로 전환될 수 있으며, 여기서, 콘쥬게이트 중 화학식 I 또는 II의 화합물에 부착된 프로모이어티의 일부는 생체내 전환 후 화학식 I 또는 II의 화합물에 부착된 채 남아있다. 이를 바라보는 대안적인 방법은 링커의 남아있는 모이어티가 화학식 I 또는 II의 화합물의 일부라는 것이다.
이들 콘쥬게이트는 화학식 I 또는 II의 화합물의 약리학적 특성 및 다른 특징에 유리하게 영향을 줄 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 프로모이어티에 콘쥬게이션된 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 콘쥬게이트에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하나의 프로모이어티에 콘쥬게이션된 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 콘쥬게이트에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 III
Figure 112012096041265-pct00142
상기 식에서,
V 2 는 부재하거나 또는 작용성 모이어티이며;
각각의 L 2 는 독립적으로 부재하거나 또는 V 2 를 L에 연결하는 연결기이며;
각각의 L은 독립적으로 부재하거나 또는 L 2 를 하나 이상의 V 1 및/또는 Y에 연결하는 연결기이며;
각각의 V 1 은 독립적으로 부재하거나 또는 화학적, 광화학적, 물리적, 생물학적 또는 효소적 공정에 의해 절단되거나 또는 변환될 수 있는 조건부 절단성 또는 조건부 변환성 모이어티이며;
각각의 Y는 독립적으로 부재하거나 또는 하나 이상의 자가 제거 스페이서로 이루어지고 V 1 , 임의로 L, 및 하나 이상의 Z에 연결되는 자가 제거 스페이서 시스템이며;
각각의 p 및 q는 분지도를 나타내는 수로서 각각 독립적으로 양의 정수이며;
z는 Z의 부착 부위의 총 개수 이하의 양의 정수이며;
각각의 Z는 독립적으로 X 1 , R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R20, R20', R21, R21', R22, 및 R23 중 하나 이상이 임의로 추가로 하기 화학식 V:
화학식 V
Figure 112012096041265-pct00143
(여기서, 각각의 V 2' , L 2' , L' , V 1' , Y' , Z', p', q' 및 z'는 각각 V 2 , L 2 , L, V 1 , Y, Z, p, q 및 z에 대하여 정의된 것과 동일한 의미를 가지며, 독립적으로 선택되며, 화학식 V의 하나 이상의 치환기는 독립적으로 Y'를 통하여 X 1 , R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15'", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, R23 중 하나 이상에 및/또는 이들 R 치환기를 보유하는 하나 이상의 원자에 연결됨)의 치환기에 의해 치환되거나 또는 화학식 V의 치환기일 수 있는, 상기에 정의된 화학식 I, II, I' 또는 II'의 화합물이며;
각각의 Z는 독립적으로 X1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15 ", R15' ", R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, R23 중의 원자, 또는 이들 R 치환기 중 임의의 것을 보유하는 원자를 통하여 Y에 연결되며;
적어도 V 2 또는 V 1 이 존재한다.
추가의 측면에서, 본 발명은
V 2 가 존재하고 표적화 모이어티가 되도록 선택되며, V 1' 모이어티를 함유하는 그리고 X 14 (CH2CH2O)ggCH2CH2 X 14 모이어티 (여기서, gg는 3 내지 1000으로부터 선택되며, 각각의 X 14 는 독립적으로
Figure 112012096041265-pct00144
로부터 선택됨)를 함유하는 V 2' , L 2' 또는 L' 모이어티를 포함하는 화학식 V의 하나 이상의 기가 존재하거나 또는 화학식 V의 상기 동일 기는 각각의 X 14 가 독립적으로 선택되는 2개 이상의 X 14 CH2CH2OCH2CH2 X 14 모이어티를 포함하는 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은
하나 이상의 X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 모이어티 (여기서, ff는 1 내지 1000으로부터 선택되며, 각각의 X 14 는 독립적으로
Figure 112012096041265-pct00145
로부터 선택됨)를 포함하는 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
L이 V 1 에 및/또는 Y에 연결될 수 있음이 화학식 III으로부터 이해되어야 한다. L이 Y에 연결될 경우, 이는 하나 이상의 Z뿐만 아니라 V 1 및 L 둘 모두도 Y에 연결됨을 의미한다. L이 V 1 에 연결될 경우, 이는 V 1 및 하나 이상의 Z가 Y에 연결됨을 의미한다. 또한 L은 V 1 및 Y 둘 모두에 동시에 연결될 수 있다. Y가 부재할 경우, L은 V 1 에 연결되거나, 또는 V 1 이 부재할 경우, L은 Z에 직접적으로 연결된다.
V 2 (- L 2 -L(-(V 1 -Y))p)q(Z)z-1 및 하나 이상의 V 2' (- L 2' - L'(-(V 1' - Y'))p')q'(Z')z' -1 모이어티가 본원에서 프로모이어티로 칭해지며, 여기서, L(-( V 1 -Y))p는 L이 Z에 연결된 Y 및/또는 V 1 에 연결될 수 있음을 나타낸다.
또한 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 IV
상기 식에서,
RM은 반응성 모이어티이며, L, V 1 , Y, Z, p, 및 z는, L이 현재 RM을 하나 이상의 V 1 및/또는 Y에 연결시키고 있고 V 1 , Y 및 Z가 보호기를 함유할 수 있고 상기에 정의된 Z에 임의로 존재하는 하나 이상의 V 2' - L 2' 모이어티가 대신에 임의로 그리고 독립적으로 반응성 모이어티인 RM'일 수 있다는 것을 제외하고는 상기에 정의된 바와 같으며, 여기서, 화학식 IV 중에 1개 초과의 반응성 모이어티가 존재할 경우, 일부 또는 모두의 반응성 모이어티는 동일하거나 또는 상이하다. 화학식 IV의 이들 링커-에이전트 콘쥬게이트는 화학식 III의 화합물의 중간체로 여겨질 수도 있고 그렇게 여겨지지 않을 수도 있다. 화학식 IV의 화합물에서, RM은 존재하여야 하며, V 1 은 존재하거나 부재할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 RM이 카르바모일 할라이드[-N(R)C(O)X], 아실 할라이드[-C(O)X], 활성 에스테르[-C(O)OR], 언하이드라이드[-C(O)OC(O)OR], α-할로아세틸[-C(O)CH2X], α-할로아세트아미드[-N(R)C(O)CH2X], 말레이미드, 이소시아네이트[-N=C=O], 이소티오시아네이트[-N=C=S], 디술피드[-S-SR], 티올[-SH], 히드라진[-NH2NH2], 히드라지드[-C(O)NH2NH2], 술포닐 클로라이드[-S(O)2Cl], 알데히드[-C(O)H], 메틸 케톤[-C(O)CH3], 비닐 술폰[-S(O)2-CH=CH2], 할로메틸[-CH2Cl], 및 메틸 술포네이트[-CH2OS(O)2R]로부터 선택되는 반응성 모이어티이며, Z의 일부인 화학식 V의 하나 이상의 기가 V 1 ' 모이어티를 함유하는 그리고 X 14 (CH2CH2O)ggCH2CH2X14 모이어티 (여기서, gg는 3 내지 1000으로부터 선택되며, 각각의 X 14 는 독립적으로
Figure 112012096041265-pct00147
로부터 선택됨)를 함유하는 V 2' , L 2' 또는 L' 모이어티를 포함하는, 또는 화학식 V의 상기 동일 기는 각각의 X 14 가 독립적으로 선택되는 2개 이상의 X 14 CH2CH2OCH2CH2 X 14 모이어티를 포함하는 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다. 화학식 IV의 이들 링커-에이전트 콘쥬게이트는 화학식 III의 화합물의 중간체로 여겨질 수도 있고 그렇게 여겨지지 않을 수도 있다. 화학식 IV의 그러한 화합물에서, RM은 존재하여야 한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 카르바모일 할라이드[-N(R)C(O)X], 아실 할라이드[-C(O)X], 활성 에스테르 [-C(O)OR], 언하이드라이드[-C(O)OC(O)OR], α-할로아세틸[-C(O)CH2X], α-할로아세트아미드[-N(R)C(O)CH2X], 말레이미드, 이소시아네이트[-N=C=O], 이소티오시아네이트[-N=C=S], 디술피드[-S-SR], 티올[-SH], 히드라진[-NH2NH2], 히드라지드[-C(O)NH2NH2], 술포닐 클로라이드[-S(O)2C1], 알데히드[-C(O)H], 메틸 케톤[-C(O)CH3], 비닐 술폰[-S(O)2-CH=CH2], 할로메틸[-CH2Cl], 및 메틸 술포네이트[-CH2OS(O)2R]로부터 선택된 RM 모이어티를 함유한다.
RM -L(-( V 1 -Y)) p(Z)z-1 및 하나 이상의 RM' - L' (-( V 1' - Y' )) p'(Z')z' -1 모이어티는 본원에서 프로모이어티로 칭해지며, 여기서, L(-( V 1 -Y)) p는 L이 Z에 연결된 Y 및/또는 V 1 에 연결될 수 있음을 나타낸다.
다른 추가의 측면에서, 본 발명은 절단 부위, 자가 제거 스페이서 시스템 및 2개의 반응성 모이어티를 함유하는 신규한 2작용성 링커에 관한 것인데, 상기 반응성 모이어티들 중 하나는 치료 또는 진단 모이어티, 예를 들어 화학식 II 또는 II의 화합물과 반응할 수 있고, 다른 하나는 작용성 모이어티, 예컨대 표적화 모이어티와 반응할 수 있다. 이들 2작용성 링커는 본 발명의 화학식 III 및 IV의 콘쥬게이트 또는 상이한 치료 또는 진단 모이어티를 갖는 유사 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
더 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 VIII
Figure 112012096041265-pct00148
상기 식에서,
L, V 1 , Y, RM , p, 및 z는 화학식 IV의 화합물에 대하여 정의된 바와 같으며, RM2는 반응성 모이어티 또는 이탈기이다. RM 및 각각의 RM2는 독립적으로 선택된다. 화학식 VIII의 이들 2작용성 링커는 화학식 III 및 IV의 화합물의 중간체로 여겨질 수도 있고 그렇게 여겨지지 않을 수도 있다. 더욱이, 이들 화합물은 Z 모이어티가 화학식 I, II, I' 또는 II'의 화합물 또는 이의 프로모이어티 함유 유도체와 상이한 치료 또는 진단 모이어티인 화학식 III 및 IV의 화합물과 유사한 링커-에이전트 콘쥬게이트 및 콘쥬게이트의 중간체로 여겨질 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 Z 모이어티가 독립적으로 치료 또는 진단 모이어티인 화학식 III의 콘쥬게이트에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 Z 모이어티가 독립적으로 치료 또는 진단 모이어티인 화학식 IV의 링커-에이전트 콘쥬게이트에 관한 것이다.
화학식 III, IV 또는 VIII의 화합물에 존재할 수 있는 -CH2CH2 X 14 모이어티 중의 별도의 X 14 모이어티는 독립적으로 선택됨이 주목된다.
z는 중합도를 나타내지 않으며, 따라서 z는 다수의 모이어티 Z 또는 RM2가 서로에게 연결됨을 나타내는 것은 아님이 또한 주목된다.
Y 및 Y'가 특정 R 치환기 그 자신에게 연결되는 대신 특정 R 치환기를 보유하는 Z 또는 RM2의 원자에 연결될 경우, 이는 실제 이러한 R 치환기가 부재함을 의미하며 이는 이것이 원자가 규칙을 충족시키는 데 필요할 경우 그러함이 추가로 주목된다.
예를 들어 -CH2CH2 X 14 중의 X 14 가
Figure 112012096041265-pct00149

를 나타내면, -CH2CH2 X 14 는 -CH2CHX 14 로 판독되어야 함이 추가로 주목된다.
본 발명의 화합물이 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티를 함유할 경우, 에틸렌 글리콜 단위의 실제 개수는 분자마다 달라질 수 있으며, 단위의 개수를 나타내는 변수는 실제로 단위들의 평균 개수를 나타냄이 주목된다. 에틸렌 글리콜 단위의 평균 개수가 일반적으로 본 발명의 화합물의 정의에서 1000에 한정되지만, 더 큰 평균 개수의 에틸렌 글리콜 단위를 포함하는 화합물도 본 발명에 포함된다.
본 발명은 화학식 III, IV 및 VIII의 거울상 이성질체 순수 및/또는 부분입체 이성질체 순수 화합물과, 화학식 III, IV 및 VIII의 화합물의 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체 혼합물에 관한 것임이 이해되어야 한다.
화학식 III 또는 IV의 화합물이 Z를 위한 Y 중의 부착 부위들로서 Z에 커플링되지 않은 부위들을 예를 들어 합성 동안의 Z와의 불완전 커플링 반응의 결과로서 함유할 때, 이들 부착 부위는 H, OH, 반응성 모이어티(예를 들어, RM2), 또는 대신 이탈기(예를 들어, RM2)에 부착되는 것으로 여겨진다. 모든 상기 부착 부위가 Z에 연결되면, z는 상기 부착 부위들의 개수와 동일하며; 다르게는, z는 더 작다. 본 발명의 화합물은 혼합물로 존재할 수 있으며, 여기서, 혼합물의 각각의 성분은 상이한 z 값을 갖는다. 예를 들어, 화합물은 z가 4인 하나의 화합물 및 z가 3인 또 다른 화합물의 두 별도 화합물의 혼합물로 존재할 수 있다. 더욱이, 주어진 z에 있어서, 화합물은 (구성) 이성질체들의 혼합물로 존재할 수 있으며, 이는 z가 특유한 (세트의) 부착 부위에 연결될 수 있기 때문이다.
명확함 때문에, 화학식 III, IV 또는 VIII 내의 다른 모이어티에의 하나의 제1 모이어티의 연결을 언급할 때, 일반적으로 화학식 III, IV 또는 VIII 내의 상기 제1 모이어티에 직접적으로 부착되는 상기 다른 모이어티만이 언급된다. 상기 다른 모이어티들 중 하나가 존재하지 않을 경우, 실제로 상기 제1 모이어티는, 명백하게 달리 진술되지 않으면, 존재하는 선 내의 첫 번째의 모이어티에 연결됨이 이해되어야 한다. 예를 들어, "V 1 이 Y로부터 절단되는"이라고 진술될 경우, 이 어구는 실제로 "V 1 이 Y로부터 절단되거나, 또는 Y가 부재할 경우 Z로부터 절단됨"을 의미하며, Y가 결여된 화합물을 언급할 때 "V 1 이 Z로부터 절단되는" 것으로 판독되어야 한다.
화학식 III 또는 IV의 화합물에서, Z는 그의 수용성 기, 예를 들어 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티를 통하여 프로모이어티에 콘쥬게이션될 수 있다. 이러한 방식으로, 수용성 기는 화학식 III 또는 IV의 화합물의 수용성에 덜 기여할 수 있지만, 상기 프로모이어티의 제거시 Z의 수용성에 다시 기여할 수 있다.
이 문서에서, 당해 문맥이 달리 진술하지 않으면, V 2 , L 2 , L, V 1 , Y, Z, RM, p, q, 또는 z가 언급될 경우에는 언제나 동일한 것이 각각의 V 2' , L 2' , L' , V 1' , Y' , Z', RM', p', q', 또는 z'에 대하여 각각 적용될 수 있음이 이해되어야 한다.
V 1 모이어티
화학식 III, IV 또는 VIII의 화합물에서, V 1 모이어티는 조건부 절단성 또는 변환성인 기이다. 환언하면, 이것은 특정한 조건이 되게 할 때 또는 특정한 조건하에서 화학적, 광화학적, 물리적, 생물학적 또는 효소적 공정에 의해 Y로부터 절단되고/되거나 변형되도록 설계된다. 이 조건은 예를 들어 본 발명의 화합물을 V 1 이 가수분해되게 하는 수성 환경 내에 가져가는 것, 또는 본 발명의 화합물을 V 1 을 인식하여 절단하는 효소를 함유하는 환경 내에 가져가는 것, 또는 본 발명의 화합물을 V1을 환원시키고/시키거나 제거하는 환원 조건 하에 가져가는 것, 또는 본 발명의 화합물을 V 1 을 산화시키고/시키거나 제거하는 산화 조건 하에 가져가는 것, 또는 본 발명의 화합물을 변환 및/또는 절단에 이르게 하는 방사선, 예를 들어 UV광과 접촉하게 하는 것, 또는 본 발명의 화합물을 변환 및/또는 절단에 이르게 하는 열과 접촉하게 하는 것, 또는 본 발명의 화합물을 변환, 예를 들어 레트로환화부가(retrocycloaddition) 및/또는 절단에 이르게 하는 감압 하에 가져가는 것, 또는 본 발명의 화합물을 변환 및/또는 절단에 이르게 하는 승압 또는 고압 하에 가져가는 것일 수 있다. 이러한 조건은 본 발명의 화합물을 동물, 예를 들어 포유류, 예를 들어 인간에게 투여한 후 조우될 수 있으며, 상기 조건은 화합물이 예를 들어 특정 기관, 조직, 세포, 하위세포 표적, 또는 박테리아, 바이러스 또는 미생물 표적에 예를 들어 내부 인자(예를 들어, 표적 특이적 효소 또는 저산소 상태)의 존재 또는 외부 인자(예를 들어, 방사선, 자기장)의 적용에 의해 국소화될 때 조우될 수 있거나, 또는 상기 조건은 이미 투여시에 직접적으로 조우될 수 있다(예를 들어, 순환계 중 편재 효소).
V 1 의 절단은 V 1 과 Y 사이의 결합이 파괴됨을 의미한다. V 1 의 변형은 V 1 이 상이한 모이어티로 전환됨을 의미하며, 이 이벤트는 Y로부터의 V 1 의 자가 절단에 직접적으로 또는 간접적으로 이르게 될 수 있다. 대안적으로, V 1 의 변환은 V 1 -Y 모이어티의 형성에 이르게 될 수 있으며, 상기 모이어티는 자가 희생 링커이다. 이 경우, Y는 단지 V 1 의 변환 후 자가 희생성으로 된다. 변환된 V 1 모이어티는 실제로 (부분적으로) Y의 일부가 된다. 예를 들어, 수소 원자인 V 1 이 히드록실기로 산화되는 것은 자가 제거되는 파라- 또는 오르토-히드록시벤질옥시카르보닐 V 1 -Y 모이어티의 형성에 이르게 될 수 있다. 또 다른 예로서, 니트로기인 V 1 의 환원은 자가 제거되는 파라- 또는 오르토-아미노벤질옥시카르보닐 V 1 -Y 모이어티의 형성에 이르게 될 수 있다.
또한 대안적으로, V 1 은 부재할 수 있다. 이 경우, 프로모이어티는 Z로부터 제거불가능한 것으로 의도되며, 전 프로모이어티 또는 이의 일부(분자 중의 하나 이상의 다른 부위에서의 화학식 III 또는 IV의 화합물의 분해의 경우)는 상기 하나 이상의 모이어티 Z에 여전히 연결되어 있다. 이를 바라보는 한 가지 대안적인 방식은 모이어티 Z에 여전히 부착된 채 남아있는 프로모이어티의 일부가 실제 모이어티 Z의 일부라는 것이다.
본 발명의 화합물은 프로모이어티당 하나 초과의 V 1 모이어티를 함유할 수 있다(p 및/또는 q > 1). 이들 V 1 모이어티는 동일할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있으며, 변환 및/또는 전환에 있어서 동일한 조건을 필요로 할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다.
V 1 이 변환되고/되거나 절단되는 속도는 화학식 III의 화합물 중의 다른 모이어티에 의존적일 수 있다. 예를 들어, 더욱 짧은 L 및/또는 Y 모이어티의 사용은 작용성 모이어티 및/또는 Z가 절단 부위에 더욱 가까워지게 할 수 있으며, 이는 변환 및/또는 절단 속도를 감소시킬 수 있다. L 및/또는 Y 모이어티 상의 (부피가 큰) 치환기들은, 특히 이들이 변환/절단 부위에 가깝게 위치할 때 V 1 의 변환 및/또는 절단 속도를 또한 감소시킬 수 있다. 다른 효과, 예컨대 수소 결합, 이웃하는 기, 및 전자 효과가 또한 그 역할을 할 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 콘쥬게이트를 사용하여 하나 이상의 모이어티 Z를 표적 세포에 표적화한다. 이 경우에, V 1 모이어티는 예를 들어 표적 세포 근처에 또는 표적 세포의 내부에, 예를 들어 종양 세포에 존재하는 효소에 의해 절단되는 기질 분자를 함유할 수 있다. V 1 은 예를 들어 신체의 다른 부분과 비교할 때 표적 세포 근처에 또는 그 내부에 상승된 수준으로 존재하는 효소에 의햐, 또는 단지 표적 세포 근처에 또는 그 내부에 존재하는 효소에 의해 절단되는 기질을 함유할 수 있다.
표적 부위 특이성이 단지 표적 부위에서의 상기 V 1 의 선택적 변환 및/또는 절단을 바탕으로 하여 달성될 경우, 절단을 야기하는 조건은 적어도 어느 정도는 바람직하게는 표적 부위 특이적이어야 하며, 반면, 본 발명의 화합물 중의, 예를 들어 V 2 모이어티 중의 또 다른 표적 특이적 모이어티의 존재는 이러한 요건을 약화시키거나 또는 없애 준다는 것을 인식하는 것은 중요하다. 예를 들어, V 2 가 표적 세포 내로의 선택적 내재화를 야기할 때, 다른 세포에 또한 존재하는 효소는 V 1 을 변화시키고/시키거나 절단할 수 있다. 그러나, 절단은 바람직하게는 표적 부위로부터 먼 부위에서는 일어나지 않아야 한다. 따라서, 콘쥬게이트는 표적 부위 이외의 부위에서 V 1 의 절단을 야기할 수 있는 조건 또는 효소에 노출되지 않아야 한다. 일 실시양태에서, V 1 의 변환 및/또는 절단은 세포내에서 일어난다. 또 다른 실시양태에서, V 1 의 변환 및/또는 절단은 세포외에서 일어난다. 또 다른 실시양태에서, V 1 의 변환 및/또는 절단은 편재 세포내 효소에 의해 일어난다. 또 다른 실시양태에서, V 1 의 변환 및/또는 절단은 편재 세포외 효소에 의해 일어난다.
일 실시양태에서, V 1 은 단일 아미노산, 디-, 트리-, 테트라- 또는 올리고펩티드, 또는 펩티도미메틱을 함유하며, 이는 표적 세포, 예를 들어 종양 세포 근처에 또는 그 내부에 존재하는 단백질 분해 효소, 예를 들어 플라스민, 카텝신, 카텝신 B, 전립선 특이적 항원(prostate-specific antigen, PSA), 유로키나아제 타입 플라스미노겐 활성자(urokinase-type plasminogen activator; u-PA), 또는 매트릭스 메탈로프로테이나아제 패밀리의 구성원에 의해 인식되어 절단가능한 아미노산 또는 아미노산 서열 또는 이의 모방체로 이루어진다. 일 실시양태에서, V 1 은 펩티드이다. 또 다른 실시양태에서, V 1 은 단일 아미노산이다. 또 다른 실시양태에서, V 1 은 디펩티드이다. 또 다른 실시양태에서, V 1 은 트리펩티드이다. 또 다른 실시양태에서, V 1 은 테트라펩티드이다. 또 다른 실시양태에서, V 1 은 펩티도미메틱이다. 펩티도미메틱은 아미노산 모방체 또는 펩티드 모방체일 수 있다. 아미노산 모방체는 예를 들어 천연 아미노산의 유도체일 수 있으며, 여기서, 아미노기는 히드록시기 또는 트리아졸기에 의해 대체되었으며, 아미노산의 α-아미노기는 알킬화되거나, 또는 측쇄는 α- 탄소에 연결되는 대신에 α-아미노산에 연결된다. 펩티드 모방체는 그러한 아미노산 모방체들 중 하나 이상을 함유하는 펩티드일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, V 1 은 종양 세포 근처에 또는 그 내부에 존재하는 β-글루큐로니다아제에 의해 인식되는 β-글루큐로니드를 함유한다.
일 실시양태에서, V 1 은 효소의 기질을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, V 1 은 효소의 기질이다.
일 실시양태에서, V 1 은 세포외 효소의 기질을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, V 1 은 세포내 효소의 기질을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, V 1 은 리소좀 효소의 기질을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, V 1 은 세린 프로테아제 플라스민의 기질을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, V 1 은 카텝신류 중 하나 이상, 예를 들어 카텝신 B의 기질을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, V 1 은 갈락토시다아제의 기질을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, V 1 은 퀴논 리덕타아제 NQO1의 기질을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, V 1 은 세포내에서 가수분해될 히드라지드, 히드라존 또는 이민 모이어티를 함유한다.
또 다른 실시양태에서, V 1 은 세포내에서 절단될 디술피드 모이어티를 함유한다.
V 1 이 세포외에서 절단될 때, 하나 이상의 Z 모이어티는 세포외로 방출될 수 있다. 이는 이들 Z 모이어티가 활성화 부위를 직접적으로 둘러싸고 있는 세포(들)(예를 들어, 표적 양성 세포)뿐만 아니라 확산으로 인하여(방관자 효과) 활성화 부위로부터 약간 더 멀리 있는 세포(예를 들어, 표적 음성 세포)에도 영향을 줄 수 있다는 이점을 제공할 수 있되, 단, Z 모이어티는 세포막을 투과할 수 있다.
V 1 을 절단하는 효소는 또한 예를 들어 항체 지향성 효소 전구약물 치료법(ADEPT), 중합체 지향성 효소 전구약물 치료법(PDEPT), 거대분자 지향성 효소 전구약물 치료법(MDEPT), 바이러스 지향성 효소 전구약물 치료법(VDEPT), 또는 유전자 지향성 효소 전구약물 치료법(GDEPT)을 통하여 표적 세포 또는 표적 조직 근처로 또는 그 내부로 수송될 수 있다. 이들 접근법에서, V 1 의 절단에 필요한 효소는 전구약물, 예를 들어 화학식 III 또는 IV의 화합물의 투여 전에 표적 부위로 수송되거나 또는 표적 부위에서 생성되도록 유도된다. 일 실시양태에서, V 1 의 변환 및/또는 절단은 ADEPT 접근법을 이용하여 항체에 연결된 효소를 통하여 일어난다.
또 다른 실시양태에서, V 1 은 모이어티, 예를 들어 저산소 조건 하에서의 환원에 의해 또는 니트로리덕타아제에 의한 환원에 의해 변환되고/되거나 절단될 수 있는 니트로벤질 모이어티를 함유한다. 니트로기의 환원 및 자가 제거를 통한 생성된 모이어티의 절단 후, 존재할 경우 스페이서 시스템 Y의 자가 제거는 하나 이상의 모이어티 Z의 방출에 이르게 된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 V 1 이 천연 L 아미노산, 비천연 D 아미노산 또는 합성 아미노산으로 이루어진 단일 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드 또는 올리고펩티드 모이어티, 또는 펩티도미메틱, 또는 이들의 임의의 조합인 콘쥬게이트에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 V 1 이 트리펩티드를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 트리펩티드는 그의 C-말단을 통하여 Y에 연결될 수 있다. 일 실시양태에서, 트리펩티드의 C-말단 아미노산 잔기는 알라닌, 아르기닌, 시트룰린, 및 라이신으로부터 선택되며, 트리펩티드의 중간 아미노산 잔기는 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 시클로헥실글리신, 트립토판, 및 프롤린으로부터 선택되며, 트리펩티드의 N-말단 아미노산 잔기는 임의의 천연 또는 비천연 아미노산으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 V 1 이 디펩티드를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 디펩티드는 그의 C-말단을 통하여 Y에 연결될 수 있다. 일 실시양태에서, 디펩티드의 C-말단 아미노산 잔기는 알라닌, 아르기닌, 시트룰린, 및 라이신으로부터 선택되며, 디펩티드의 N-말단 아미노산 잔기는 임의의 천연 또는 비천연 아미노산으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 V 1 이 단일 아미노산을 포함하는 화합물에 관한 것이다. 상기 아미노산은 그의 카르복실기를 통하여 Y에 연결될 수 있다. 일 실시양태에서, 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 시트룰린, 및 라이신으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, V 1 의 N-말단 아미노산의 α-아미노기가 L에 커플링되지 않을 때, 이 아미노산은 α-아미노기에 커플링되는 적합한 차단기로 작용화될 수 있거나, 또는 비천연 아미노산일 수 있어서 예를 들어 편재 효소, 예를 들어 엑소펩티다아제에 의한 V 1 의 요망되지 않는 조기 분해가 방지되게 된다. 그러한 차단기는 V 1 의 조기 분해를 방지하거나 또는 상당히 지연시키는 임의의 기일 수 있다. 그러한 차단기의 예는 D-아미노산, 아세틸기, tert-부틸옥시카르보닐기, 및 올리고에틸렌 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
추가의 실시양태에서, V 1 은 D-알라닐페닐알라닐라이신, D-발릴류실라이신, D-알라닐류실라이신, D-발릴페닐알라닐라이신, D-발릴트립토파닐라이신, D-알라닐트립토파닐라이신, 알라닐페닐알라닐라이신, 발릴류실라이신, 알라닐류실라이신, 발릴페닐알라닐라이신, 발릴트립토파닐라이신, 알라닐트립토파닐라이신, D-알라닐페닐알라닐시트룰린, D-발릴류실시트룰린, D-알라닐류실시트룰린, D-발릴페닐알라닐시트룰린, D-발릴트립토파닐시트룰린, D-알라닐트립토파닐시트룰린, 알라닐페닐알라닐시트룰린, 발릴류실시트룰린, 알라닐류실시트룰린, 발릴페닐알라닐시트룰린, 발릴트립토파닐시트룰린, 및 알라닐트립토파닐시트룰린으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, V 1 은 페닐알라닐라이신, 발릴라이신, 발릴알라닌, D-페닐알라닐페닐알라닐라이신, 페닐알라닐페닐알라닐라이신, 글리실페닐알라닐라이신, 알라닐라이신, 발릴시트룰린, N-메틸발릴시트룰린, 페닐알라닐시트룰린, 이소류실시트룰린, 트립토파닐라이신, 트립토파닐시트룰린, 페닐알라닐아르기닌, 페닐알라닐알라닌, 글리실페닐알라닐류실글리신, 알라닐류실알라닐류신, 알라닐아르기닐아르기닌, 페닐알라닐-N9-토실아르기닌, 페닐알라닐-N9-니트로아르기닌, 류실라이신, 류실시트룰린, 및 페닐알라닐-O-벤조일트레오닌으로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, V 1 은 페닐알라닐라이신, 발릴라이신, 및 발릴시트룰린으로부터 선택된다. 다른 추가의 실시양태에서, V 1 은 페닐알라닐라이신 또는 발릴라이신 또는 발릴시트룰린이다.
따라서, 일 실시양태에서, 본 발명은 V 1 이 단백질 분해 효소, 플라스민, 카텝신, 카텝신 B, β-글루큐로니다아제, 갈락토시다아제, 전립선 특이적 항원(PSA), 유로키나아제 타입 플라스미노겐 활성자(u-PA), 매트릭스 메탈로프로테이나아제 패밀리의 구성원, 또는 지향성 효소 전구약물 치료법, 예컨대 ADEPT, VDEPT, MDEPT, GDEPT, 또는 PDEPT에 의해 국소화되는 효소에 의해 절단될 수 있는 기질을 함유하거나, 또는 V 1 이 저산소 조건 하에서의 환원을 통하여, 니트로리덕타아제에 의한 환원을 통하여, 또는 산화를 통하여 절단되거나 또는 변환될 수 있는 모이어티를 함유하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 콘쥬게이트를 사용하여 Z의 약리학적 특성을 일차적으로 개선시킨다. 프로모이어티가 표적 부위에서 선택적으로 제거될 필요가 없을 때, 상기 프로모이어티의 V 1 은 예를 들어 편재 효소, 예를 들어 순환계에 존재하는 에스테라아제 또는 세포내 효소, 예컨대 예를 들어 프로테아제 및 포스파타아제에 의해, pH 제어된 분자내 환화에 의해, 또는 산 촉매된, 염기 촉매된, 또는 비촉매된 가수분해에 의해 절단되는 기일 수 있거나 또는 상기 기를 함유할 수 있거나, 또는 V 1 은 예를 들어 디술피드일 수 있거나 또는 디술피드를 함유할 수 있거나, 또는 이웃하는 모이어티와 함께 디술피드를 형성할 수 있다. 따라서, V 1 은 임의로 L 및/또는 Y의 연결 원자(들)와 함께, 예를 들어 카르보네이트, 카르바메이트, 우레움, 에스테르, 아미드, 이민, 히드라존, 히드라지드, 옥심, 디술피드, 아세탈, 또는 케탈기를 형성할 수 있으며, 이는 생체내에서 절단될 수 있다. 이는 V 1 이, 임의로 L 및/또는 Y의 연결 원자(들)와 함께, 예를 들어 -OC(O)-, -C(O)0-, -OC(O)0-, -N(Rv)C(O)-, -C(O)N(Rv)-, -N(Rv)C(O)0-, -OC(O)N(Rv)-, -N(Rv)C(O)N(Rw)-, -C(O)-, -OC(Rv)(Rw)-, -C(Rv)(Rw)0-, -OC(Rv)(Rw)0-, -C(Rv)(Rw)-, -S-, -S-S-, -C=, =C-, -N=, =N-, -C=N-, -N=C-, -O-N=, =N-O-, -C=N-O-, -O-N=C-, -N(Rv)-N=, =N-N(Rv)-, -N(Rv)-N=C-, 또는 -C=N-N(Rv)-를 또한 나타낼 수 있으며, 여기서, Rv 및 Rw는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C1 -10 헤테로알킬, C1 -10 헤테로아릴, C3 -10 시클로알킬, C1 -10 헤테로시클로알킬, 또는 C5 -10 아릴로부터 선택되며, Rv 및 Rw는 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성한다.
따라서, V 1 은 예를 들어 임의로 L 및/또는 Y의 연결 원자(들)와 함께, 펩티드, 아미노산, 펩티도미메틱, 디술피드, 단당 또는 이당 또는 이의 유도체, 니트로방향족 모이어티, 이민, 히드라지드, 또는 히드라존 모이어티일 수 있거나 또는 그를 함유할 수 있다.
V 1 또는 V 1 -Y가 전 프로모이어티를 나타내거나 또는 L이 Y에 연결되고 V 1 에 연결되지 않는 경우, V 1 은 예를 들어 단당, 이당 또는 올리고당, Rp-[0(Rp'O)P(O)]pp-, Rp-C(O)-, Rp-OC(O)-, 및 Rp-N(Rp')C(O)-로부터 또한 선택될 수 있으며, 여기서, pp는 1 내지 3으로부터 선택되며, 각각의 Rp 및 Rp'는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -15 알킬, C1 -15 헤테로알킬, C3 -15 시클로알킬, C1 -15 헤테로시클로알킬, C5 -15 아릴, 또는 C1 -15 헤테로아릴로부터 선택되며, Rp 및 Rp'는 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성한다. 일 실시양태에서, V 1 은 포스포노, 페닐아미노카르보닐, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일카르보닐, 피페라진-1-일카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐, 피롤리딘-1-일카르보닐, 및 4-메틸피페라진-1-일카르보닐로부터 선택된다.
V 1 그 자신은 예를 들어 V 1 중 극성 작용기의 존재를 통하여 콘쥬게이트의 유리한 약리학적 특성에 기여할 수 있다.
본 발명의 콘쥬게이트가 1개 초과의 프로모이어티를 함유할 경우, 이들 프로모이어티 중 하나를 사용하여 콘쥬게이트를 표적 부위에 표적화하고(표적화 프로모이어티), 반면, 또 다른 프로모이어티를 사용하여 약리학적 특성을 개선시킨다. 이 경우에, 표적화 프로모이어티 중의 V 1 모이어티는 예를 들어 콘쥬게이트의 세포 선택적 내재화 후에만 일어날 수 있는 더욱 일반적인 세포내 과정을 통하여 또는 표적 부위에 주로 존재하는 효소에 의한 효소적 절단과 같은 표적 부위 특이적 과정을 통하여 바람직하게는 표적 부위에서 절단되며, 반면, 약리학적 특성의 개선을 돕는 프로모이어티는 예를 들어 편재 효소에 의해 전신적으로 또는 표적 부위에서 절단될 수 있다.
아미노산, 디-, 트리-, 테트라-, 또는 올리고펩티드의 형태의, 또는 임의의 다른 형태의 V 1 은 보호기를 함유할 수 있음이 주목되어야 한다. 그러한 보호된 V 1 을 포함하는 본 발명의 화합물은 상응하는 비보호 V 1 을 변환시키고/시키거나 절단하는 조건 하에 둘 때 어떠한 Z 모이어티도 방출할 수 없다. 그러나, 상기 화합물이 탈보호될 때, 그러한 화합물은 적절한 조건 하에 둘 때 하나 이상의 Z 모이어티를 방출한다. 그러한 보호된 V 1 을 포함하는 화합물이 본 발명의 범주 하에 또한 있다. 일 측면에서, 상기는 화학식 IV의 화합물에 대하여 구상될 수 있다. 작용기, 특히 아미노산에 적합한 보호기는 유기 화학자들에게 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981]에서 찾을 수 있다. 또 다른 측면에서, 보호기 또는 보호 모이어티가 화학식 III의 화합물에 존재할 수 있으며, 따라서 이 화합물은 투여될 수 있다. 이는 임의의 Z의 방출이 V 1 의 변환 및/또는 절단을 통하여 일어날 수 있게 되기 전에 탈보호가 생체내에서 일어나야 함을 의미한다. 화학식 III의 화합물 중의 보호된 V 1 모이어티의 생체내 탈보호는 예를 들어 가수분해 또는 효소적 전환에 의해 일어날 수 있다. 이러한 탈보호는 표적 부위에서 또는 비특이적으로 일어날 수 있다.
화학식 III 및 IV의 화합물은 하나 이상의 V 1 및 V 1' 모이어티의 변환 및/또는 절단 후, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 화학식 I' 또는 II'의 화합물을 결국에는 방출하도록 설계될 수 있다. 그러나 또 다른 기작을 통한 본 발명의 콘쥬게이트로부터의 화학식 I 또는 II의 화합물, 화학식 I' 또는 II'의 화합물, 또는 이의 유도체의 방출(예를 들어, 프로모이어티의 단지 부분적인 분해로 인한 것임)이 본 발명으로부터 배제되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 화학식 III의 또 다른 화합물의 제조를 위한 중간체를 나타낸다. 이 경우에, 예를 들어, V 2 , L 2 , L, 및 Y는 부재하며, p, q, 및 z는 모두 1이며, V1 모이어티는 보호기일 수 있다. 하나 이상의 V 2' (-L 2' -L'(-(V 1' -Y'))p')q'(Z')z' -1 모이어티가 존재할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있으며, 여기서, V 2' , L 2' , L', 및 Y'는 부재할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있으며, p', q', 및 z' 모두는 1일수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 일 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 V 1 모이어티가 부착된 화학식 I 또는 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 V 1 모이어티 및 V 2' (-L 2' -L'(-(V 1' -Y'))p')q'(Z')z' -1 모이어티가 부착된 화학식 I 또는 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 V 1 모이어티 및 V 1' 모이어티가 부착된 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
일 실시양태에서, V 1 은 보호기가 아니다.
또 다른 실시양태에서, V 2 , L 2 , L, 및 Y는 부재하며, p, q, 및 z 모두는 1이다.
추가의 실시양태에서, V 1 은 화학적으로 제거가능한 기이다.
다른 추가의 실시양태에서, V 1 은 X 1 을 통하여 Z에 연결된 화학적으로 제거가능한 기이다.
또 다른 추가의 실시양태에서, V 1 은 X 1 을 통하여 Z에 연결된 벤질기이다.
또 다른 실시양태에서, V 1 은 tert-부톡시카르보닐(메틸아미노)에틸(메틸아미노)카르보닐이다.
또 다른 실시양태에서, V 1 은 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐이다.
일 실시양태에서, V 1 은 V 1 상의 하나 초과의 작용기를 통하여 L에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, V 1 은 V 1 상의 하나의 작용기를 통하여 L에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, V 1 은 V 1 의 천연 또는 비천연 아미노산들 중 하나의 아미노산의 측쇄 중의 작용기를 통하여 L에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, V 1 의 N-말단 아미노산은 그의 α 아미노기를 통하여 L에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, V 1 은 부재한다.
자가 제거 스페이서 시스템 Y
존재할 경우 자가 제거 스페이서 시스템 Y는 V 1 및 임의로 L을 하나 이상의 모이어티 Z, 또는 화학식 VIII의 화합물의 경우 RM2에 연결시킨다.
자가 제거 스페이서 시스템 Y는 예를 들어 Z의 특성을 개선시키기 위하여 본 발명의 콘쥬게이트 내에 또는 일반적으로 적합한 커플링 화학 반응을 제공하기 위하여 및/또는 V 1 과 Z 사이에 공간을 생성하기 위하여 콘쥬게이트 내에 혼입될 수 있다.
본 발명의 화합물은 프로모이어티당 하나 초과의 스페이서 시스템 Y를 함유할 수 있다. 이들 모이어티 Y는 동일할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다.
V 1 의 절단 또는 변환 후, Y의 좌측은 차단되지 않게 될 수 있거나 또는 V 1 -Y 자가 제거 모이어티가 형성될 수 있는데, 이는 하나 이상의 모이어티 Z의 궁극적인 방출로 이어진다. 자가 제거 스페이서 시스템은 예를 들어 본원에 그 전체가 참고로 포함된 국제 특허 공개 제WO 02/083180호 및 국제 특허 공개 제WO 2004/043493호에 기술된 것, 이 섹션에 기술된 것과, 당업계의 숙련자에게 공지된 다른 자가 제거 스페이서일 수 있다.
모이어티 Y는, 적합한 커플링 화학 반응 및 절단 부위와 Z 사이의 공간의 생성을 제공하는 것에 더하여, 콘쥬게이트의 약리학적 특성의 개선을 도울 수 있다. 예를 들어, 수용성 모이어티 또는 치환기, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 모이어티 또는 적어도 부분적으로, 생리학적 pH에서 하전된 치환기의 존재는 콘쥬게이트의 보관 안정성 및/또는 혈장중 안정성을 증가시키고/시키거나 수용성에 기여할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 Y가 하기인 화합물에 관한 것이다:
(W-)w(X-)x(A-)s
상기 식에서,
W 및 X는 각각 단일 방출 1,2+2n 전자 캐스케이드 스페이서(n≥1)이고, 동일하거나 또는 상이하며;
A는 환화시에 환식 우레움 유도체를 형성하는 ω-아미노 아미노 카르보닐 환화 스페이서이며;
s는 0 또는 1이며;
w 및 x는 중합도를 나타내는 수로서 독립적으로 0(포함됨) 내지 5(포함됨)의 정수이다.
일 실시양태에서, w+x는 0, 1, 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, s는 0이다. 또 다른 실시양태에서, s는 1이다. 또 다른 실시양태에서, w+x는 1 또는 2이며 s는 1이다. 또 다른 실시양태에서, w+x는 1이며 s는 1이다. 또 다른 실시양태에서, w는 1이며, x는 0이며, s는 1이다.
본 발명의 추가의 실시양태에 따르면, 1,2+2n 전자 캐스케이드 스페이서 W 및 X는 독립적으로 하기 화학식을 갖는 모이어티이다:
Figure 112012096041265-pct00150
상기 식에서,
Q'는 -R110C=CR111-, S, O, NR111, -R111C=N-, 및 -N=CR111-로부터 선택되며;
B는 NR112, O 및 S로부터 선택되며;
P는 C(R108)(R109)Q이며;
R106, R107, B, 및 (T-)t(T'-)t'(T"-)t"P는 B 및 (T-)t(T'-)t'(T"-)t"P가 2개의 인접 탄소 원자에 또는 Ca 및 Cd에 각각 연결되도록 하는 그러한 방식으로 Ca, Cb, Cc, 및 Cd에 연결되며;
Q는 부재하거나 또는 -O-C(O)-이며;
t, t', 및 t"는 중합도를 나타내는 수로서 독립적으로 0(포함됨) 내지 5(포함됨)의 정수이며;
T, T', 및 T"는 독립적으로 하기 화학식:
Figure 112012096041265-pct00151
을 갖는 모이어티로부터 선택되며; R106, R107, R108, R109, R110, R111, R112, R113, 및 R114는 독립적으로 H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, 할로겐, Ry, SRy, S(O)Ry, S(O)2Ry, S(O)ORy, S(O)2ORy, OS(O)Ry, OS(O)2Ry, OS(O)ORy, OS(O)2ORy, ORy, NHRy, N(Ry)Ry1, +N(Ry)(Ry1)Ry2, P(O)(ORy)(ORy1), OP(O)(ORy)(ORy1), C(O)Ry, C(O)ORy, C(O)N(Ry1)Ry, OC(O)Ry, OC(O)ORy, OC(O)N(Ry)Ry1, N(Ry1)C(O)Ry, N(Ry1)C(O)ORy, 및 N(Ry1)C(O)N(Ry2)Ry로부터 선택되고, 여기서, Ry, Ry1, 및 Ry2는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, C1 -20 알킬, C1 -20 헤테로알킬, C3 -20 시클로알킬, C1 -20 헤테로시클로알킬, C5 -20 아릴, 또는 C1 -20 헤테로아릴로부터 선택되며, ee는 1 내지 1000으로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, Ry, Ry1, 및 Ry2 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성하며, 치환기 R106, R107, R108, R109, R110, R111, R112, R113, 및 R114 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성한다.
상기 화학식에서, Q는 O-C(O)일 수 있지만, 이것은 또한 부재할 수 있다. 예를 들어, 자가 제거 스페이서와 탈리되는 기 사이에 벤질 에테르 연결체를 갖는 화합물(따라서 옥시카르보닐 모이어티는 부재함(Q는 부재함))은 자가 제거를 겪는 것으로 보고되었다9.
일 실시양태에서, t, t' 및 t"는 0이다.
치환기 R108 및 R109는 Q에 부착된 모이어티(예를 들어, A 또는 Z)에의 연결체의 차폐도를 조정하기 위하여 사용될 수 있다. 상기 치환기들은 또한 1,2+2n 전자 캐스케이드 스페이서 W 및 X가 자가 제거되는 속도를 조정하기 위하여 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, R108 및 R109 둘 모두는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R108은 H가 아니다. 또 다른 실시양태에서, R108 및 R109 둘 모두는 H가 아니다. 치환기 R106, R107, R110, 및 R111은 V 1 과 Y 사이의 연결체의 차폐도를 조정하기 위하여 사용될 수 있으며, 따라서 화학식 III 또는 IV의 화합물의 절단 속도를 조정하기 위하여 사용될 수도 있다. 더욱이, 이들 치환기는 본 발명의 화합물 내로 추가의 수용성을 도입하기 위하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1,2+2n 전자 캐스케이드 스페이서 W 또는 X는 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00152
상기 식에서, bb 및 cc는 독립적으로 0 내지 10의 정수이며, R123 및 R124는 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 1,2+2n 전자 캐스케이드 스페이서 W 또는 X는 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00153
본 발명의 추가의 실시양태에 따르면, ω-아미노 아미노 카르보닐 환화 제거 스페이서 A는 하기 화학식을 갖는 모이어티이다:
Figure 112012096041265-pct00154
상기 식에서,
u는 0 또는 1의 정수이며;
R115, R116, R117, R118, R119, R120, R121, 및 R122는 독립적으로 H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, 할로겐, Rz, SRz, S(O)Rz, S(O)2Rz, S(O)ORz, S(O)2ORz, OS(O)Rz, OS(O)2Rz, OS(O)ORz, OS(O)2ORz, ORz, NHRz, N(Rz)Rz1, +N(Rz)(Rz1)Rz2, P(O)(ORz)(ORz1), OP(O)(ORz)(ORz1), C(O)Rz, C(O)ORz, C(O)N(Rz1)Rz, OC(O)Rz, OC(O)ORz, OC(O)N(Rz)Rz1, N(Rz1)C(O)Rz, N(Rz1)C(O)ORz, 및 N(Rz1)C(O)N(Rz2)Rz로부터 선택되고, 여기서, Rz, Rz1, 및 Rz2는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, C1 -20 알킬, C1 -20 헤테로알킬, C3 -20 시클로알킬, C1 -20 헤테로시클로알킬, C5 -20 아릴, 또는 C1 -20 헤테로아릴로부터 선택되며, ee는 1 내지 1000으로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되며, Rz, Rz1, 및 Rz2 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성하며, 치환기 R115, R116, R117, R118, R119, R120, R121, 및 R122 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성한다.
R115 및 R116은 화학식 III, IV 또는 VIII의 화합물에서 ω-아미노 아미노카르보닐 환화 제거 스페이서에 인접한 모이어티에의 연결하는 연결체의 일부인 질소 원자 상에 위치하는 치환기이다. R116을 보유하는 질소는 카르보닐 모이어티를 통하여 Z 또는 RM2에 연결된다. R115를 보유하는 질소 원자는 W, X, V 1 , 또는 L에 연결된다. 치환기 R115 및 R116의 크기 및 성질은 일반적으로 화학식 III, IV 또는 VIII의 화합물의 약리학적 특성에 영향을 주는 것에 더하여, 특히 상기 연결하는 연결체의 안정성에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 일반적으로 소형 치환기가 되도록 R116을 선택하는 것은 R116이 더욱 부피가 큰 치환기(예를 들어, 질소 원자에 대하여 α 또는 β인 탄소에서 분지된 치환기)일 때보다 Z에의 연결체가 가수분해 또는 효소적 분해에 대하여 덜 안정해지게 할 수 있다. R116 치환기의 성질, 예를 들어, 생리학적 pH에서 하전되는지의 여부 또는 극성인지 비극성인지는 Z에의 연결체의 안정성에 또한 영향을 줄 수 있으며, 그 이유는 상기 치환기가 특정 효소에 대한, 연결하는 연결체의 기질 특성에 영향을 주거나 또는 가수분해 속도를 지연 또는 증가시킬 수 있기 때문이다. 상기 연결하는 연결체가 편재하는 효소, 예를 들어 순환계에 존재하는 효소에 민감할 경우, 이는 콘쥬게이트의 조기 분해를 야기할 수 있다. W, X, V 1 , 또는 L에의 연결하는 연결체과 관련하여 동일한 것이 치환기 R115에 대하여 유지된다. 이와 유사하게, 질소 원자에 직접적으로 부착된 탄소 상의 치환기들(R117, R118, R119, R121 및 R122)은 연결하는 연결체의 안정성에 기여할 수 있다.
또한 치환기 R115 및 R116은 ω-아미노 아미노카르보닐 환화 제거 스페이서 A의 환화 속도에 영향을 줄 수 있다. 부피가 큰 치환기는 환화를 방해하고 따라서 일반적으로 환화 속도를 감소시킬 수 있다. 따라서 소형 치환기가 일반적으로 빠른 환화 속도에 유리할 수 있다. 그러나, 치환기의 다른 특성, 예컨대 수소 결합 공여 및/또는 수용 기의 전기 음성도, 극성 및 이용가능성이 환화 속도에 또한 영향을 줄 수 있다. 더욱이, R115 및 R116 중 단지 하나가 부피가 큰 치환기일 경우, 환화 속도는 부피가 큰 것이 아닌 2개의 치환기를 함유하는 환화 스페이서에 대하여 향상될 수 있으며, 이는 아마도 B-변형 때문이다. 또한 환화 속도는 ω-아미노 아미노카르보닐 환화 제거 스페이서 상의 다른 치환기에 의해 영향을 받을 수 있다. 이들 치환기의 특성, 예컨대 극성, 전기 음성도 및 수소 결합 능력은 환화 속도에 영향을 미칠 수 있다. 더욱이, 두 질소 원자 사이의 탄소들 중 하나 상의 제미날(geminal) 치환기의 존재가 환화 속도를 또한 향상시킬 수 있다(토르프-인골드(Thorpe-Ingold effect)). 하나 이상의 고리를 형성하는 치환기들의 접합체들이 환화 속도에 또한 영향을 미칠 수 있다. 이와 관련하여, 2개의 질소 원자를 더욱 가깝게 합칠 수 있는 또는 엔트로피를 감소시키는 모든 변형이 환화 속도에 대하여 가속 효과를 가질 수 있다. 환화 속도에 대한 영향은 pH 의존성일 수 있으며, 2개의 ω-아미노 아미노카르보닐 환화 제거 스페이서의 대략적인 환화 속도는 예를 들어 pH 7로부터 pH 5로 갈수록 역으로 될 수 있다.
일부의 경우 본 발명의 콘쥬게이트는 빠른 환화 속도를 갖는 ω-아미노 아미노카르보닐 환화 제거 스페이서를 가짐으로써 V 1 의 절단 직후 활성 약물을 방출하는 것이 유익할 수 있지만, 다른 경우에는 느린 환화 속도 또는 소정의 두 한계치들 사이에 있는 환화 속도를 갖는, 또는 바람직하게는 단지 특정한 pH 한계치들 내에서 빠른 속도로 환화되는 ω-아미노 아미노카르보닐 환화 제거 스페이서를 갖는 것이 더 유익할 수 있다. 이는 환화 스페이서-약물 중간체가 약물을 서서히 방출하거나 또는 특정한 조건 후 방출하는 전구약물이 조우한 특정한 양의 시간 동안 생존하게 할 수 있다.
일 실시양태에서, R115 및 R116은 독립적으로 Rz로부터 선택되며, 여기서, Rz는 H 및 임의로 치환된 (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, C1 -20 알킬, C1 -20 헤테로알킬, C3 -20 시클로알킬, C1 -20 헤테로시클로알킬, C5 -20 아릴, 및 C1 -20 헤테로아릴로부터 선택되며, ee는 1 내지 1000으로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R115 및 R116 둘 모두는 H가 아니다. 또 다른 실시양태에서, R115 및 R116 둘 모두는 메틸이 아니다. 또 다른 실시양태에서, R115 및 R116 둘 모두는 H가 아니며, R115 및 R116 중 적어도 하나는 메틸이 아니다. 또 다른 실시양태에서, R115 및 R116 둘 모두는 H가 아니며, R116은 메틸이 아니다. 또 다른 실시양태에서, R115 및 R116 중 적어도 하나는 H 또는 메틸이 아니다. 화학식 III 또는 IV의 화합물 내에 혼입된 그러한 환화 스페이서는 R115 및 R116 둘 모두가 단지 H 및 메틸로부터 선택된 환화 스페이서에 대하여 개선된 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 자가 제거 속도, 약물 방출 속도, 콘쥬게이트 안정성 및/또는 콘쥬게이트 극성이 개선될 수 있다.
일 실시양태에서, R115 및 R116은 독립적으로 임의로 치환된 (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, C1 -6 알킬, C1 -6 헤테로알킬, C3 -6 시클로알킬, C1 -6 헤테로시클로알킬, C5 -6 아릴, 및 C1 -6 헤테로아릴로부터 선택되며, ee는 1 내지 9로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R115 및 R116은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, 하기:
Figure 112012096041265-pct00155
Figure 112012096041265-pct00156
로부터 선택되며, 상기 식에서, dd는 0 내지 10으로부터 선택되며, dd'는 0 및 1로부터 선택되며, 각각의 R123은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되며, ee는 1 내지 1000으로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, NRf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, R115 및 R116은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, 하기:
Figure 112012096041265-pct00157
로부터 선택되며, 상기 식에서, dd'는 0 및 1로부터 선택되며, 각각의 R123은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, dd는 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5이며, ee는 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8이다.
또 다른 실시양태에서, R115는 메틸이며, R116은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, 하기:
Figure 112012096041265-pct00158
로부터 선택되며, 상기 식에서, dd는 0 내지 10으로부터 선택되며, dd'는 0 및 1로부터 선택되며, 각각의 R123은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, ee는 1 내지 1000으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R115는 메틸이며, R116은 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, 하기:
Figure 112012096041265-pct00159
로부터 선택되며, 상기 식에서, dd는 0 내지 10으로부터 선택되며, dd'는 0 및 1로부터 선택되며, 각각의 R123은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, ee는 1 내지 1000으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R116은 메틸이며, R115는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, 하기:
Figure 112012096041265-pct00160
로부터 선택되며, 상기 식에서, dd는 0 내지 10으로부터 선택되며, dd'는 0 및 1로부터 선택되며, 각각의 R123은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, ee는 1 내지 1000으로부터 선택된다.
다른 추가의 실시양태에서, R115 및 R116은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 하기:
Figure 112012096041265-pct00161
Figure 112012096041265-pct00162
로부터 선택된다.
다른 추가의 실시양태에서, R115 및 R116은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 하기:
Figure 112012096041265-pct00163
로부터 선택된다.
다른 추가의 실시양태에서, R115는 메틸이며, R116은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 하기:
Figure 112012096041265-pct00164
Figure 112012096041265-pct00165
로부터 선택된다.
다른 추가의 실시양태에서, R116은 메틸이며, R115는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 하기:
Figure 112012096041265-pct00166
Figure 112012096041265-pct00167
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R115 또는 R116은 R117, R118, R119, R120, R121, 및 R122 중 하나와 연결되어 포화 또는 불포화 고리를 형성한다. 추가의 실시양태에서, R115 또는 R116은 R117, R118, R119, R120, R121, 및 R122 중 하나와 연결되어 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 고리를 형성한다. 다른 추가의 실시양태에서, R115는 R117, R118, R119, R120, R121, 및 R122 중 하나와 연결되어 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 고리를 형성한다. 다른 추가의 실시양태에서, R116은 R117, R118, R119, R120, R121, 및 R122 중 하나와 연결되어 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, R117, R118, R119, R120, R121, 및 R122 중 둘은 연결되어 포화 또는 불포화 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 동일 탄소 원자에 연결되지 않은 R117, R118, R119, R120, R121, 및 R122 중 둘은 연결되어 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
일 실시양태에서, 환화 스페이서 A는 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00168
또 다른 실시양태에서, 환화 스페이서 A는 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00169
추가의 실시양태에서, 환화 스페이서 A는 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00170
추가의 실시양태에서, 환화 스페이서 A는 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00171
추가의 실시양태에서, 환화 스페이서 A는 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00172
상기 식에서, R115, R116, R117, R118, R119, R120, R121, 및 R122는 독립적으로 H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, 할로겐, Rz, SRz, S(O)Rz, S(O)2Rz, S(O)ORz, S(O)2ORz, OS(O)Rz, OS(O)2Rz, OS(O)ORz, OS(O)2ORz, ORz, NHRz, N(Rz)Rz1, +N(Rz)(Rz1)Rz2, P(O)(ORz)(ORz1), OP(O)(ORz)(ORz1), C(O)Rz, C(O)ORz, C(O)N(Rz1)Rz, OC(O)Rz, OC(O)ORz, OC(O)N(Rz)Rz1, N(Rz1)C(O)Rz, N(Rz1)C(O)ORz, 및 N(Rz1)C(O)N(Rz2)Rz로부터 선택되고, 여기서, Rz, Rz1, 및 Rz2는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, C1 -20 알킬, C1 -20 헤테로알킬, C3 -20 시클로알킬, C1 -20 헤테로시클로알킬, C5 -20 아릴, 또는 C1 -20 헤테로아릴로부터 선택되며, ee는 1 내지 1000으로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, Rz, Rz1, 및 Rz2 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성하며, 치환기 R115, R116, R117, R118, R119, R120, R121, 및 R122 중 둘 이상은 임의로 하나 이상의 결합에 의해 연결되어 하나 이상의 임의로 치환된 탄소환 및/또는 복소환을 형성한다.
다른 추가의 실시양태에서, 환화 스페이서 A는 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00173
상기 식에서, R115 및 R116은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, 하기:
Figure 112012096041265-pct00174
로부터 선택되며, 여기서, dd는 0 내지 10으로부터 선택되며, dd'는 0 및 1로부터 선택되며, 각각의 R123은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되며, ee는 1 내지 1000으로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되며,
R117, R118, R119, R120, R121, 및 R122는 독립적으로 H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, 할로겐, Rz, SRz, S(O)Rz, S(O)2Rz, S(O)ORz, S(O)2ORz, OS(O)Rz, OS(O)2Rz, OS(O)ORz, OS(O)2ORz, ORz, NHRz, N(Rz)Rz1, +N(Rz)(Rz1)Rz2, P(O)(ORz)(ORz1), OP(O)(ORz)(ORz1), C(O)Rz, C(O)ORz, C(O)N(Rz1)Rz, OC(O)Rz, OC(O)ORz, OC(O)N(Rz)Rz1, N(Rz1)C(O)Rz, N(Rz1)C(O)ORz, 및 N(Rz1)C(O)N(Rz2)Rz로부터 선택되고, 여기서, Rz, Rz1, 및 Rz2는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, C1 -20 알킬, C1 -20 헤테로알킬, C3 -20 시클로알킬, C1 -20 헤테로시클로알킬, C5 -20 아릴, 또는 C1 -20 헤테로아릴로부터 선택되며, ee는 1 내지 1000으로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 환화 스페이서 A는 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00175
상기 식에서, R115 및 R116은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 하기:
Figure 112012096041265-pct00176
로부터 선택되며, 여기서, R117, R118, R119, R120, R121, 및 R122는 독립적으로 H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, 할로겐, Rz, SRz, S(O)Rz, S(O)2Rz, S(O)ORz, S(O)2ORz, OS(O)Rz, OS(O)2Rz, OS(O)ORz, OS(O)2ORz, ORz, NHRz, N(Rz)Rz1, +N(Rz)(Rz1)Rz2, P(O)(ORz)(ORz1), OP(O)(ORz)(ORz1), C(O)Rz, C(O)ORz, C(O)N(Rz1)Rz, OC(O)Rz, OC(O)ORz, OC(O)N(Rz)Rz1, N(Rz1)C(O)Rz, N(Rz1)C(O)ORz, 및 N(Rz1)C(O)N(Rz2)Rz로부터 선택되고, 여기서, Rz, Rz1, 및 Rz2는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, C1 -20 알킬, C1 -20 헤테로알킬, C3 -20 시클로알킬, C1 -20 헤테로시클로알킬, C5 -20 아릴, 또는 C1 -20 헤테로아릴로부터 선택되며, ee는 1 내지 1000으로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 환화 스페이서 A는 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00177
상기 식에서, R115 및 R116은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, 하기:
Figure 112012096041265-pct00178
로부터 선택되며, 여기서, dd는 0 내지 10으로부터 선택되며, dd'는 0 및 1로부터 선택되며, 각각의 R123은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되며, ee는 1 내지 1000으로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 환화 스페이서 A는 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00179
상기 식에서, R115 및 R116은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00180
Figure 112012096041265-pct00181
또 다른 실시양태에서, 환화 스페이서 A는 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00182
상기 식에서, R116은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00183
또 다른 실시양태에서, 환화 스페이서 A는 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00184
상기 식에서, R116은 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00185
또 다른 실시양태에서, 환화 스페이서 A는 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00186
Figure 112012096041265-pct00187
Figure 112012096041265-pct00188
또 다른 실시양태에서, 환화 스페이서 A는 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00189
다른 실시양태에서, 환화 스페이서 A는 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00190
다른 실시양태에서, 환화 스페이서 A는 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00191
일 실시양태에서, Y는 부재한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X 1 이 O이며, Y가 Y의 일부인 ω-아미노 아미노 카르보닐 환화 스페이서를 통하여 X 1 에 연결된 화학식 III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 스페이서 시스템 Y는 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00192
또 다른 실시양태에서, 스페이서 시스템 Y는 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00193
또 다른 실시양태에서, 스페이서 시스템 Y는 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00194
추가의 실시양태에서, 스페이서 시스템 Y는 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00195
상기 식에서, A는 하기:
Figure 112012096041265-pct00196
로부터 선택되며, 여기서, R115 및 R116은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, 하기:
Figure 112012096041265-pct00197
Figure 112012096041265-pct00198
로부터 선택되며, dd는 0 내지 10으로부터 선택되며, dd'는 0 및 1로부터 선택되며, 각각의 R123은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되며, ee는 1 내지 1000으로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며,
R117, R118, R119, R120, R121, 및 R122는 독립적으로 H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, 할로겐, Rz, SRz, S(O)Rz, S(O)2Rz, S(O)ORz, S(O)2ORz, OS(O)Rz, OS(O)2Rz, OS(O)ORz, OS(O)2ORz, ORz, NHRz, N(Rz)Rz1, +N(Rz)(Rz1)Rz2, P(O)(ORz)(ORz1), OP(O)(ORz)(ORz1), C(O)Rz, C(O)ORz, C(O)N(Rz1)Rz, OC(O)Rz, OC(O)ORz, OC(O)N(Rz)Rz1, N(Rz1)C(O)Rz, N(Rz1)C(O)ORz, 및 N(Rz1)C(O)N(Rz2)Rz로부터 선택되고, 여기서, Rz, Rz1, 및 Rz2는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, C1 -20 알킬, C1 -20 헤테로알킬, C3 -20 시클로알킬, C1 -20 헤테로시클로알킬, C5 -20 아릴, 또는 C1 -20 헤테로아릴로부터 선택되며, ee는 1 내지 1000으로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, 스페이서 시스템 Y는 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00199
상기 식에서, A는 하기:
Figure 112012096041265-pct00200
로부터 선택되며, 여기서, R116은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 하기:
Figure 112012096041265-pct00201
Figure 112012096041265-pct00202
로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, 스페이서 시스템 Y는 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00203
상기 식에서, A는 하기:
Figure 112012096041265-pct00204
로부터 선택되며, 여기서, R116은 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 하기:
Figure 112012096041265-pct00205
Figure 112012096041265-pct00206
로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, 스페이서 시스템 Y는 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00207
상기 식에서, A는 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00208
또 다른 실시양태에서, R115 및 R116 중 적어도 하나는, ω-아미노 아미노카르보닐 환화 스페이서의 2개의 질소 원자가 비치환 에틸렌 가교체를 통하여 연결될 때 H 또는 메틸이 아니다.
자가 제거 스페이서의 다른 예는 환화를 겪을 수 있는 다른 스페이서10, 예컨대 임의로 치환된 4-아미노 부티르산 아미드, 적절하게 치환된 비시클로[2.2.1] 및 비시클로[2.2.2] 고리 시스템, 2-아미노페닐프로피온산 아미드, 및 "트리메틸-록(lock)" 환화 스페이서11를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 아민 함유 이탈기가 α-위치에 연결된 글리신 스페이서는 본 발명의 화합물에 유용한 또 다른 스페이서이다.12
본 발명의 콘쥬게이트에서, 스페이서 시스템 Y는 하나 초과의 V 1 모이어티에 연결될 수 있다. 이 경우, 이들 V 1 모이어티 중 하나의 변환 및/또는 절단은 하나 이상의 Z 모이어티의 방출을 트리거할(trigger) 수 있다. 상이한 조건들 하에 변환되거나 또는 절단되는 V 1 모이어티가 동일한 Y에 연결될 때, 하나 이상의 Z 모이어티의 방출은 Y가 다수의 방식으로 자가 제거를 겪을 수 있을 경우 본 발명의 콘쥬게이트가 몇몇 특유한 조건들 중 하나 하에 두어질 때 일어날 수 있다. 대안적으로, 자가 제거를 위하여 2회 또는 더욱 더 많은 횟수로 트리거링되는 것을 필요로 하는 스페이서 시스템 Y가 사용될 수 있다. 그러한 자가 제거 스페이서의 일례로는 비신(bicine) 스페이서가 있다.13 그러한 스페이서가 상기 스페이서에 연결된 상이한, 선택적으로 절단가능한 V 1 모이어티와 조합되어 사용될 때, Z의 방출의 선택성은 증가될 수 있으며, 그 이유는 2가지 상이한 조건이 Z의 방출 전에 조우되기 때문이다.
연결기 L
연결기 L은 하나 이상의 V 1 및/또는 Y 모이어티를 L2 또는 RM에 연결한다. 합성은 L이 Y 대신 V 1 에 연결될 때 더욱 간단할 수 있으며, 화합물은 V 1 이 더욱 많이 차폐될 수 있음에 따라 조기 분해가 덜 쉬울 수 있다. Y에의 L의 연결은 V 1 이 더욱 용이하게 변환되고/되거나 절단될 수 있다는 이점을 가질 수 있다. L을 Y에 연결하는 다른 이유는 예를 들어 Y(의 일부)가 V 1 의 절단시에 L에 결합된 채 남아있고 이는 반응성 소분자의 방출을 방지하며, 화합물이 개선된 약리학적 특성, 용해도 또는 응집 거동을 나타낼 수 있기 때문이다. L은 부재할 수 있으며, 이는 V 1 또는 Y가 L 2 또는 RM 중 어느 하나에 직접적으로 연결됨을 의미한다. 그러나, 또 다른 측면에서, L은 하나 이상의 V 1 및/또는 Y 모이어티와 L2 또는 RM 모이어티를 기능적으로 연결하거나 또는 이격시키는 연결기이다. 화학식 IV의 화합물에서, 이격은 예를 들어 작용성 모이어티 V 2 가 커플링될 때 반응성 모이어티 RM이 반응 파트너에 더욱 접근가능해지게 할 수 있다. 화학식 III의 화합물에서, 이격은 V1의 더욱 우수한 접근성을 제공할 수 있으며, 그 이유는 V 2 가 더욱 멀리 있기 때문인데, 이는 특히 V1의 효소적 분해 또는 변환의 경우 V 1 이 변환되고/되거나 절단되는 속도를 향상시킬 수 있다. 그러나, 상대적으로 짧은 L 모이어티는 상대적으로 긴 L 모이어티를 갖는 유사 화합물과 비교하여 화학식 III의 화합물의 생체내 효능을 개선시킬 수 있되, 단, V1은 표적 부위에서 여전히 변형되고/되거나 절단될 수 있음이 밝혀졌다.
연결기 L은 그 양쪽 말단에 적합한 작용기를 함유하여 하나 이상의 V1 및/또는 Y 모이어티 및 L 2 또는 RM과의 선택적 커플링을 제공하여야 한다.
연결기 L은 수용성 모이어티이거나 또는 하나 이상의 수용성 모이어티 또는 수용성 작용기를 함유할 수 있어서, L은 화학식 III 또는 IV의 화합물의 수용성에 기여하게 된다. 또한 L은 화학식 III 또는 IV의 화합물의 수용성을 또한 증가시키는 모이어티/모이어티들일 수도 있고 그렇지 않을 수도 있는, 화학식 III 또는 IV의 화합물의 응집을 감소시키는 모이어티이거나 또는 하나 이상의 상기 모이어티를 함유할 수 있다. 더욱이, L은 또한 화학식 III 또는 IV의 화합물이 다중약물 내성 결부된 수송 단백질에 의한 세포로부터의 증가된 유출 또는 면역 반응에 덜 민감해지도록 하는 모이어티를 함유하거나 또는 상기 모이어티일 수 있다. L 모이어티는 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티 또는 이의 유도체를 함유할 수 있다. 이 모이어티는 예를 들어 화학식 III 또는 IV의 화합물의 수용성을 향상시키고/시키거나, 응집을 감소시키고/감소시키거나, 면역 반응을 감소시키고/시키거나, 세포로부터의 유출을 감소시킬 수 있다. L은 예를 들어 -(CH2CH2O)ffCH2CH2 X 13 - 또는 -(CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1 모이어티를 함유할 수 있으며, 여기서, ff는 1 내지 1000으로부터 선택되며, X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며, Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 그러한 모이어티는 RM 또는 L 2 를 V 1 에 연결시키는 L의 주쇄에 부착되고 L 그자체의 주쇄에는 존재하지 않아서 주쇄의 길이를 상대적으로 짧게 유지하는 치환기의 일부이다. L 모이어티는 또한 화학식 III 또는 IV의 화합물의 약리학적 특성을 개선시키기 위하여 생리학적 pH에서 적어도 부분적으로 하전되는 기 및/또는 극성 기를 함유할 수 있다.
일 측면에서, L 모이어티는 선형, 분지형 또는 수지상 모이어티여서, 이것은 하나 이상의 V 1 및/또는 Y 모이어티에 연결될 수 있다. 분지화는 예를 들어 탄소, 질소, 규소 또는 인일 수 있는 하나 이상의 분지화 원자에서 또는 하나 이상의 환상 구조를 통하여 일어날 수 있다.
V 1 및/또는 Y에 연결되는 L에서의 분지의 수는 분지의 총 수와 반드시 동일할 필요는 없으며, 그 이유는 V 1 및/또는 Y와의 커플링 반응에서 불완전한 화학적 전환으로 인하여 모든 분지가 V 1 및/또는 Y 모이어티에 커플링될 수 있는 것은 아니기 때문이다. 이는 V 1 또는 Y에 커플링되지 않고 대신 예를 들어 작용기, H, OH 또는 이탈기로 종결되는 분지를 L이 함유할 수 있음을 의미한다.
따라서, L이 분지화될 때, 본 발명의 화합물은 혼합물로서 존재할 수 있으며, 여기서, 상기 혼합물의 각각의 성분은 상이한 p 값을 갖는다. 예를 들어, 화합물은 2가지의 별도의 화합물, p가 2인 하나의 화합물과 p가 3인 또 다른 화합물의 혼합물로 존재할 수 있다. 더욱이, 주어진 p에 있어서, 화합물은 (구성) 이성질체들의 혼합물로 존재할 수 있으며, 그 이유는 V 1 및/또는 Y가 L 상의 특유한 (세트의) 분지에 연결될 수 있기 때문이다.
일 실시양태에서, L은 부재한다.
또 다른 실시양태에서, L은 선형 링커이다.
또 다른 실시양태에서, L 2 또는 RM을 V 1 에 연결시키는 원자들의 사슬은 19개 미만의 원자로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, L 2 또는 RM을 V 1 에 연결시키는 원자들의 사슬은 15개 미만의 원자로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, L 2 또는 RM을 V 1 에 연결시키는 원자들의 사슬은 10개 미만의 원자로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, L 2 또는 RM을 V 1 에 연결시키는 원자들의 사슬은 5개 미만의 원자로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, L은 1,2,3-트리아졸 모이어티를 함유하는 선형 링커이다. 그러한 링커는 아지드기를 함유하는 분자와 아세틸렌기를 함유하는 것 사이의 환화부가 반응을 통하여 만들어질 수 있다.
또 다른 실시양태에서, L은 수용성 기를 함유하는 선형 링커이다. 또 다른 실시양태에서, L은 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 유도체를 포함하는 선형 링커이다. 추가의 실시양태에서, L은 생리학적 pH에서 적어도 부분적으로 하전되는 작용기를 함유하는 선형 링커이다.
또 다른 실시양태에서, L은 분지형 링커이다.
또 다른 실시양태에서, L은 수지상 링커이다. 수지상 구조는 예를 들어 하나 이상의 아지드기를 함유하는 분자와 하나 이상의 아세틸렌기를 함유하는 것 사이의 환화부가 반응을 통하여 만들어질 수 있다.
일 실시양태에서, p는 1이다.
다른 실시양태에서, p는 2 또는 3 또는 4 또는 6 또는 8 또는 9이다.
또 다른 실시양태에서, L은 하기 화학식으로 나타낸다:
Figure 112012096041265-pct00209
상기 식에서,
X101 및 X102는 각각 독립적으로 O, NR131, 또는 S이며;
각각의 X103 및 X104는 독립적으로 O, NR132, 또는 S이며;
각각의 xa, xb, xc, 및 xd는 독립적으로 0 또는 1이며;
kk는 분지도를 나타내는 수로서 1(포함됨) 내지 128(포함됨)로부터 선택되는 정수이며;
ll은 분지도를 나타내는 수로서 0포함됨) 내지 127포함됨)로부터 선택되는 정수이며;
kk+ll ≤ 28;
각각의 DD는 독립적으로 H, OH, 또는 이탈기이며;
R은 수지상, 분지형 또는 비분지형 다가 모이어티 중 어느 하나이고 임의로 치환된 알킬렌, 올리고알킬렌, 또는 폴리알킬렌, 및 임의로 치환된 헤테로알킬렌, 올리고헤테로알킬렌, 또는 폴리헤테로알킬렌, 및 임의로 치환된 아릴렌, 올리고아릴렌, 또는 폴리아릴렌, 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌, 올리고헤테로아릴렌, 또는 폴리헤테로아릴렌, 및 임의로 치환된 시클로알킬렌, 올리고시클로알킬렌, 또는 폴리시클로알킬렌, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬렌, 올리고헤테로시클로알킬렌, 또는 폴리헤테로시클로알킬렌, 및 -(CH2CH2O)v-, -알킬렌-(CH2CH2O)v-, --(CH2CH2O)v-알킬렌-, -알킬렌-(CH2CH2O)v-알킬렌-, -헤테로알킬렌-(CH2CH2O)v-, -(CH2CH2O)v-헤테로알킬렌-, -헤테로알킬렌-(CH2CH2O)v- 알킬렌-, -헤테로알킬렌-(CH2CH2O)v-헤테로알킬렌-, -알킬렌-(CH2CH2O)v-헤테로알킬렌-, X 14 (CH2CH2O)ffCH2CH2 X 14 , 수지상 구조, 당 잔기, 및 올리고펩티드, 또는 상기 중 둘 이상의 임의의 조합으로부터 선택되며, 여기서, 임의적 치환기는 예를 들어 C1 -8 알킬, C1 -8 헤테로알킬, C5 -8 아릴, C1 -8 헤테로아릴, X 14 (CH2CH2O)eeCH2CH2 X 13 Re1, (CHOR133')vv-R133, 당 잔기, 및 SO3 -, OPO3 2-, PO3 2 -, CO2 -, 및 NR133R133'R133 "로부터 선택되는 하전된 치환기로부터, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되며;
R131, R132, R133, R133' 및 R133 "는 독립적으로 H, C1 -8 알킬, 및 C1 -8 헤테로알킬로부터 선택되며;
X 13 은 O, S, 및 NRf1로부터 선택되며;
Rf1 및 Re1은 독립적으로 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며;
ee 및 ff는 독립적으로 1 내지 1000으로부터 선택되며;
각각의 X 14 는 독립적으로 하기:
Figure 112012096041265-pct00210
로부터 선택되며,
v는 1(포함됨) 내지 1000(포함됨)으로부터 선택되며,
vv는 1 내지 10으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, L은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00211
Figure 112012096041265-pct00212
또 다른 실시양태에서, L은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00213
또 다른 실시양태에서, L은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00214
또 다른 실시양태에서, L은 예를 들어 하기의 것일 수 있는 모이어티를 함유한다:
Figure 112012096041265-pct00215
Figure 112012096041265-pct00216
상기 식에서, ff는 1 내지 1000으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, ff는 3 내지 1000 또는 500 또는 100 또는 50 또는 10으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, ff는 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5가 되도록 선택된다.
또 다른 실시양태에서, L은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00217
상기 식에서, rr, rr', rr", 및 rr'" 각각은 독립적으로 0 내지 8의 범위이며, X 74 는 하기:
Figure 112012096041265-pct00218
로부터 선택되며, 각각의 X 40 및 X 41 은 독립적으로 O, S, 및 NR135로부터 선택되며, 여기서, R135는 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, 각각의 uu, uu', 및 uu"는 독립적으로 0 및 1로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, L은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00219
상기 식에서, X 70 , X 71 , X 72 및 X 73 은 독립적으로 O, S, 및 NR82로부터 선택되며, X 74 는 하기:
Figure 112012096041265-pct00220
로부터 선택되며, d는 0 내지 8로부터 선택되며, e는 0 또는 1이며, gg', gg", gg'", gg"", 및 gg*은 독립적으로 0 내지 1000으로부터 선택되며, R81 및 R82는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, gg', gg", gg'", gg"", 및 gg*은 독립적으로 3 내지 1000 또는 500 또는 100 또는 50 또는 10으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, L은 하기의 것이 아니다:
Figure 112012096041265-pct00221
L과 V 1 또는 Y 사이의 연결체는 예를 들어 아미드, 우레움, 카르보네이트, 또는 카르바메이트 연결체일 수 있다. 일 실시양태에서, L과 V 1 사이의 연결체는 우레움, 카르보네이트, 또는 카르바메이트 연결체이다. 대안적으로, V 1 은 N-말단 아미노산이 α-아미노기 대신 α-아지도기를 지닌 아미노산 모방체인 펩티드일 때, L과 V 1 사이의 연결체는 V 1 의 α-아지도기 및 L의 일부가 되는 아세틸렌기의 반응을 통하여 형성되는 트리아졸기일 수 있다.
반응성 모이어티 RM 및 연결기 L 2
화학식 IV의 화합물 중의 반응성 모이어티 RM은 연결기 L 2 에 연결되며, 반응 파트너 상의 적합한 작용기와 반응할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 반응성 모이어티 RM은 모이어티 V 2 상의 작용기와 반응하도록 설계되며, 이는 화학식 III의 화합물을 형성한다. 이 반응에서, 모이어티 RM은 모이어티 L 2 로 변환된다. 또 다른 실시양태에서, 반응성 모이어티 RM은 원위치에서, 예를 들어 생체내에서 상보성 모이어티, 예를 들어 혈청 알부민과 반응하여 화학식 III의 화합물일 수도 있고 그렇지 않을 수도 있는 화합물을 제공하도록 설계된다.
본 발명의 일 측면에서, 반응성 모이어티 RM은 반응 파트너, 예를 들어 V 2 상의 친핵성 기와 반응하는 친전자성 기, 예를 들어 티올기, 아미노기 또는 히드록시기를 함유한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 반응성 모이어티 RM은 반응 파트너, 예를 들어 V 2 상의 친전자성 기와 반응하는 친핵성 기, 예를 들어 알데히드기를 함유한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 반응성 모이어티 RM은 환화부가 파트너 모이어티, 예를 들어 알켄, 디엔, 1,3-쌍극자체, 또는 1,3-친쌍극자체를 함유하며, 이는 그것이 반응 파트너, 예를 들어 V 2 상의 적합한 상보적 환화부가 파트너 모이어티, 예를 들어 디엔, 알켄, 1,3-친쌍극자체 또는 1,3-쌍극자체와 반응한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 반응성 모이어티 RM은 금속 촉매, 생체 촉매 또는 효소 촉매 조건, 예를 들어 팔라듐 촉매 조건 하에 반응 파트너, 예를 들어 V2 상의 적합한 상보적 기와 커플링될 수 있는 기를 함유한다.
본 발명의 일 측면에서, 반응성 모이어티 RM은 제한 없이 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00222
상기 식에서,
X 35 는 할라이드, 히드록시, OC(O)Rdd, 및 OC(O)ORdd로부터 선택되거나, 또는 C(O)-X 35 는 활성 에스테르이며,
X 36 은 할라이드, 메실옥시, 트리플릴옥시, 및 토실옥시로부터 선택되며, Rdd는 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C1 -10 헤테로알킬, C3 -10 시클로알킬, C1 -10 헤테로시클로알킬, C5 -10 아릴, 및 C1 -10 헤테로아릴로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 모이어티 RM은 하기로부터 선택되며, 이는 그것이 반응 파트너, 예를 들어 모이어티 V 2 상의 티올기와 반응할 수 있게 한다:
Figure 112012096041265-pct00223
또 다른 실시양태에서, 모이어티 RM은 하기의 것이며, 이는 그것이 반응 파트너, 예를 들어 모이어티 V 2 상의 티올기와 반응할 수 있게 한다:
Figure 112012096041265-pct00224
또 다른 실시양태에서, 모이어티 RM은 X 36 이 Br인 하기 화학식의 것이며, 이는 그것이 반응 파트너, 예를 들어 모이어티 V 2 상의 티올기와 반응할 수 있게 한다:
Figure 112012096041265-pct00225
또 다른 실시양태에서, 모이어티 RM은 하기로부터 선택되며, 이는 그것이 반응 파트너, 예를 들어 모이어티 V 2 상의 아미노기, 예를 들어 1차 또는 2차 아미노기와 반응할 수 있게 한다:
Figure 112012096041265-pct00226
또 다른 실시양태에서, 모이어티 RM은 하기로부터 선택되며, 이는 그것이 반응 파트너, 예를 들어 모이어티 V 2 상의 알데히드기와 반응할 수 있게 한다:
Figure 112012096041265-pct00227
화학식 III의 화합물 중의 연결기 L 2 는 반응성 모이어티 RM이 V2와 반응했을 때 RM의 나머지를 나타낸다. 그 후 이 기는 모이어티 V2를 L과 연결시킨다. 남아있는 기는 결합일 수 있으며, 이는 L2가 부재함을 의미한다. 그러나, 전형적으로 L2는 연결기이다. 화학식 III의 화합물이 화학식 IV의 화합물을 통하는 것 이외의 것을 통하여 형성될 때, L2는 RM의 나머지를 나타내지 않지만, 유사하거나 또는 그와 동일한 모이어티를 나타낼 수 있으며, 부가적으로, 예를 들어 임의로 치환된 C1 -10 알킬렌, C1 -10 헤테로알킬렌, C3 -10 시클로알킬렌, C1 -10 헤테로시클로알킬렌, C5 -10 아릴렌, 및 C1 -10 헤테로아릴렌으로부터 선택될 수 있다. L2 모이어티는 임의로 X 14 (CH2CH2O)ggCH2CH2 X 14 모이어티를 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, 모이어티 L2는 부재한다.
또 다른 실시양태에서, 모이어티 L 2 는 제한 없이 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00228
추가의 실시양태에서, 모이어티 L 2 는 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00229
다른 추가의 실시양태에서, 모이어티 L 2 는 하기의 것이다:
Figure 112012096041265-pct00230
RM2 모이어티
RM2는 반응성 모이어티 또는 이탈기일 수 있다.
RM2가 반응성 모이어티일 경우, 이것은 바람직하게는 RM 반응성 모이어티와 상이하다. 이러한 방식으로, 2작용성 링커와의 반응이 각각의 반응성 모이어티에서 선택적으로 그리고 개별적으로 실시될 수 있다. RM2가 반응성 모이어티일 때, 이는 치료 또는 진단 모이어티 또는 이의 프로모이어티 함유 유도체와의 반응 후 RM2 모이어티(또는 반응 후 그의 남아있는 것)는 임의로 Y의 임의의 부분과 함께 상기 치료 또는 진단 모이어티 또는 이의 프로모이어티 함유 유도체의 일부가 될 수 있는데, 이는 치료 또는 진단 모이어티 콘쥬게이션된 RM2의 한정된 또는 부재하는 탈리 능력 때문에 자가 제거될 수 없다.
일 실시양태에서, RM2는 Y에 연결될 수 있으며, 하기의 것일 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00231
상기 식에서,
X35는 할라이드, 히드록시, OC(O)Rdd, 및 OC(O)ORdd로부터 선택되거나, 또는 C(O)-X 35 는 활성 에스테르이며, X36은 할라이드, 메실옥시, 트리플릴옥시, 및 토실옥시로부터 선택되며, X95는 부재하거나 또는 O, S, NR95, C1 -3 알킬, 및 C1 -3 헤테로알킬로부터 선택되며, Rdd는 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C1 -10 헤테로알킬, C3 -10 시클로알킬, C1 -10 헤테로시클로알킬, C5 -10 아릴, 및 C1 -10 헤테로아릴로부터 선택되며, R95는 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택된다.
또한 RM2는 이탈기일 수 있다. 이 경우, RM2는 치료 또는 진단 모이어티 또는 이의 프로모이어티 함유 유도체에 의해, 화학식 VIII의 화합물과 그러한 치료 또는 진단 모이어티 또는 이의 유도체의 반응에서 대체되며, 이러한 치료 또는 진단 모이어티 또는 이의 유도체는 Y에 직접적으로 부착되게 된다.
일 실시양태에서, RM2는 할라이드(플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드), 아지드, 술포네이트 (예를 들어, 임의로 치환된 C1 -6 알칸술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 및 트리플루오로에탄술포네이트, 또는 임의로 치환된 벤젠술포네이트, 예컨대 p-톨루엔술포네이트 및 노실레이트), 이미다졸, 환식 이미드 티온, 숙신이미드-N-옥시드, 프탈이미드-N-옥시드, p-니트로페녹시드, o-니트로페녹시드, 펜타플루오로페녹시드, 테트라플루오로페녹시드, 1,3,5-트리클로로페녹시드, 1,3,5-트리플루오로페녹시드, 카르복실레이트, 아미노카르복실레이트(카르바메이트), 알콕시카르복실레이트(카르보네이트), 및 Y의 카르보닐기와 함께 활성 에스테르기로 칭해질 수 있는 알콕시기로부터 선택된다. 그러한 알콕시기는 숙신이미드-N-옥시드, p-니트로페녹시드, 펜타플루오로페녹시드, 테트라플루오로페녹시드, 1-히드록시벤조트리아졸, 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 및 비견되는 탈리 능력을 갖는 기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
모이어티 V 2
모이어티 V 2 는 작용성 모이어티이며, 이는 상기 모이어티가 추가의 작용체를 본 발명의 화합물에 부가함을 의미한다.
일 실시양태에서, V 2 는 표적화 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 본 발명의 화합물의 약리학적 특성을 개선시키는 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 표적 부위에서의 본 발명의 화합물의 축적을 야기하는 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 본 발명의 화합물의 수용성을 향상시키는 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 본 발명의 화합물의 소수성을 증가시키는 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 본 발명의 화합물의 분출을 감소시키는 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 본 발명의 화합물의 배출을 감소시키는 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 보 발명의 화합물의 면역원성을 감소시키는 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 본 발명의 화합물의 순환 시간을 향상시키는 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 본 발명의 화합물이 생물학적 장벽, 예를 들어 막, 세포벽, 또는 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 능력을 향상시키는 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 본 발명의 화합물이 내재화되는 능력을 향상시키는 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 본 발명의 화합물이 내재화되는 것을 가능하게 하는 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 본 발명의 화합물이 응집되게 하는 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 본 발명의 화합물의 응집을 감소시키는 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 본 발명의 화합물이 미셀(micelle) 또는 리포좀을 형성하게 하는 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 본 발명의 화합물이 또 다른 분자, 예를 들어 생체 분자에 대하여 복합체를 형성하게 하는 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 상보성 뉴클레오티드 서열, 예를 들어 RNA 또는 DNA와 복합체를 형성하는 폴리뉴클레오티드 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 본 발명의 화합물이 또 다른 모이어티, 예를 들어 (작용화) 표면 또는 고형 지지체에 결합하게 하거나, 회합되게 하거나, 그와 상호작용하게 하거나 또는 그와 복합체를 형성하게 하는 모이어티이다.
또 다른 실시양태에서, V 2 는 2가지 이상의 상이한 기능을 나타낸다. V 2 모이어티는 예를 들어 표적화 모이어티일 수 있으며, 이와 동시에 수용성을 포함하는 약리학적 특성을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 모이어티 V 2 는 주어진 표적 세포 집단과 결부된 수용체, 수용체 복합체, 항원 또는 다른 모이어티에 결합하거나 또는 그에 반응적으로 회합하거나 또는 그와 복합체를 형성하는 임의의 단위를 그의 범주 내에 포함한다. V 2 는 치료적으로 또는 달리 생물학적으로 변형시키고자 하는 세포 집단의 모이어티에 결합하거나, 그와 복합체를 형성하거나, 또는 그와 반응하는 임의의 분자일 수 있다. V 2 모이어티는 하나 이상의 모이어티 Z를 특정 표적 세포 집단에 전달하는 작용을 하는데, V 2 는 그와 반응하거나 또는 V 2 는 그에 결합한다. 그러한 V 2 모이어티는 압타머(aptamer), 전장 항체 및 항체 단편과 이들의 유도체, 렉틴, 생물학적 응답 조정제, 효소, 비타민, 성장 인자, 스테로이드, 영양소, 당 잔기, 올리고당 잔기, 호르몬, 및 이의 임의의 유도체, 또는 이들 중 임의의 것의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 결합, 반응적 회합, 또는 복합체 형성시에, 본 발명의 화합물은 내재화될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 내재화가 일어날 경우, V 2 의 변환 및/또는 절단은 표적 세포 내부에서 일어날 수 있다.
유용한 면역 비반응성 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드의 V 2 모이어티는 트랜스페린, 상피 성장 인자(epidermal growth factor; "EGF"), 봄베신(bombesin), 가스트린 및 그 유도체, 가스트린 방출 펩티드, 혈소판 유래 성장 인자, IL-2, IL-6, 형질전환 성장 인자(transforming growth factor; "TGF"), 예컨대 TGF-α 및 TGF-P, 종양 성장 인자, 백시니아 성장 인자(vaccinia growth factor; "VGF"), 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자 I 및 II, 렉틴, 및 저밀도 리포단백질 유래의 아포프로테인을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 다클론 항체 V 2 모이어티는 항체 분자의 불균질 집단이다. 당업계에 공지된 다양한 절차가 관심있는 항원에 대한 다클론 항체의 제조에 사용될 수 있다.
유용한 단클론 항체 V 2 모이어티는 특정 항원(예를 들어, 암세포 항원)에 대한 항체의 균질 집단이다. 관심있는 항원에 대한 단클론 항체(mAb)는 단클론 항체 분자의 생성을 제공하는 당업계에 공지된 임의의 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
유용한 단클론 항체 V 2 모이어티는 인간 단클론 항체, 인간화 단클론 항체, 또는 키메라 인간-마우스 (또는 다른 종) 단클론 항체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 단클론 항체는 당업계에 공지된 임의의 다수의 기술에 의해 제조될 수 있다.
또한 V 2 모이어티는 2특이성 항체일 수 있다. 2특이성 항체를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
V 2 모이어티는 표적 세포 상의 항원, 예를 들어 암세포 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체의 기능적 활성 단편, 유도체 또는 유사체일 수 있다. 이와 관련하여, "기능적 활성"은 상기 단편, 유도체 또는 유사체가 유래되는 항체가 인식하는 것과 동일한 항원을 인식하는 항-항-이디오타입 항체를 상기 단편, 유도체 또는 유사체가 유발할 수 있음을 의미한다.
다른 유용한 V 2 모이어티는 항체 분자의 펩신 소화에 의해 생성될 수 있는, 중쇄의 CH1 도메인, 경쇄 불변 영역, 및 가변 영역을 함유하는 F(ab')2 단편, 및 F(ab')2 단편의 디술피드 가교체를 환원시킴으로써 생성될 수 있는 Fab 단편을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 항체 단편을 포함한다. 다른 유용한 V 2 모이어티로는 항체의 중쇄 및 경쇄 이량체, 또는 이의 임의의 최소 단편, 예컨대 Fvs 또는 단쇄 항체(single chain 항체; SCA), 도메인 항체, 항칼린, 애피바디(affibody), 나노바디(nanobody), 및 모 항체와 동일하거나, 유사하거나 또는 비견되는 특이성을 갖는 임의의 다른 분자가 있다.
부가적으로, 재조합 항체, 예컨대 인간 및 비인간 부분 둘 모두를 포함하는 키메라 및 인간화 단클론 항체로서 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조될 수 있는 것들이 유용한 V 2 모이어티이다. 키메라 항체는, 쥐과 단클론으로부터 유래된 가변 영역 및 인간 면역글로불린 불변 영역을 갖는 것과 같이 상이한 부분들이 상이한 동물 종으로부터 유래된 분자이다. 인간화 항체는 비인간 종 유래의 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 및 인간 면역글로불린 분자 유래의 프레임워크 영역을 갖는, 비인간 종 유래의 항체 분자이다.
완전 인간 항체가 V 2 모이어티로서 특히 바람직하다. 그러한 항체는 예를 들어 내인성 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현할 수 없지만 인간 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현할 수 있는 트랜스제닉 마우스를 사용하여 제조될 수 있다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 항체, 또는 이의 기능적 활성 단편 또는 유도체의 융합 단백질, 예를 들어 항체가 아닌 또 다른 단백질 (또는 이의 일부, 바람직하게는 당해 단백질의 적어도 10개, 20개 또는 50개 아미노산 부분)의 아미노산 서열에 대하여 N-말단 또는 C-말단에서 공유 결합(예를 들어, 펩티드 결합)을 통하여 항체가 융합된 것이다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 단편은 불변 도메인의 N-말단에서 다른 단백질에 공유 결합된다.
V 2 모이어티 항체는 변형된, 즉, 임의의 유형의 분자의 공유적 부착에 의해 변형된 유사체 및 유도체를 포함하는데, 이는 그러한 공유적 부착이 항체가 그의 항원 결합 면역특이성을 유지하는 것을 가능케 하는 한 그러하다. 예를 들어, 그러나 제한하는 것은 아니도록, 항체의 유도체 및 유사체는 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 디술피드 환원, 포스포릴화, 아미드화, 공지된 보호 또는 차단 기에 의한 유도체화, 단백질 분해적 절단, 또 다른 단백질에의 연결 등에 의해 추가로 변형된 것을 포함한다. 부가적으로, 당해 유사체 또는 유도체는 하나 이상의 비천연 아미노산을 함유할 수 있다.
V 2 모이어티는 변형(예를 들어, 치환(예를 들어, 시스테인의 세린으로의 치환 또는 세린의 시스테인으로의 치환), 결실 또는 부가)을 갖는 항체를 포함한다. 특히, 이는 Fc 도메인과 FcRn 수용체 사이의 상호작용에 연루된 것으로 확인된 아미노산 잔기의 변형을 갖는 항체를 포함한다. 또한 변형은 항체 상의 특정 위치에서 항체가 링커-에이전트 콘쥬게이트에 커플링될 수 있도록 도입될 수 있다.
특정 실시양태에서, 암 또는 종양 항원에 면역특이적인 항체가 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 따라 V 2 모이어티로서 사용된다.
암세포 항원에 면역특이적인 항체는 상업적으로 획득되거나 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 임의의 방법에 의해, 예컨대 화학적 합성 또는 재조합 발현 기술에 의해 제조될 수 있다. 암세포 항원에 면역특이적인 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 예를 들어 젠뱅크(GenBank) 데이터베이스 또는 그와 유사한 데이터베이스, 상업적 출처 또는 기타 출처, 문헌 간행물로부터 또는 일상적인 클로닝 및 서열결정에 의해 획득될 수 있다.
V 2 모이어티로서 본 발명의 콘쥬게이트 내로 혼입되기에 유용할 수 있는, 암 치료에 이용가능한 항체의 예는 전이성 유방암을 갖는 환자의 치료용의 인간화 항-HER2 단클론 항체인 헤르셉틴(HERCEPTIN)(트라스투주맙); 비호지킨 림프종을 갖는 환자의 치료용의 키메라 항-CD20 단클론 항체인 리툭산(RITUXAN)(리툭시맙); 난소암 치료용의 쥐과 항체인 오바렉스(OvaRex)(오레고보맙); 결장직장암 치료용의 쥐과 IgG2a 항체인 파노렉스(Panorex)(에드레콜로맙); 폐암 치료용의 쥐과 IgG 항체인 IMC-BEC2(미투모맙); 두경부암 치료용의 키메라 IgG 항체인 IMC-C225(에르비툭스); 육종 치료용의 인간화 항체인 비탁신(Vitaxin); 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia; CLL) 치료용의 인간화 IgG1 항체인 캄패스(Campath) I/H(알렘투주맙); 혈액암 치료용의 인간화 항-CD70 항체인 SGN-70; 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia; AML) 치료용의 인간화 IgG 항체인 스마트(Smart) MI95; 전립선 특이적 막 항원에 대한 인간화 항체인 J591; 비호지킨 림프종 치료용의 인간화 IgG 항체인 림포사이드(LymphoCide)(에프라투주맙); 급성 골수성 백혈병 치료용의 인간화 항-CD33 항체인 SGN-33; 비호지킨 림프종 치료용의 인간화 항체인 스마트 ID 10; 비호지킨 림프종의 치료용의 쥐과 항체인 온코림(Oncolym); 호지킨병 또는 비호지킨 림프종의 치료용의 인간화 항-CD2 mAb인 알로뮨(Allomune); 폐암 및 결장직장암의 치료용의 인간화 항-VEGF 항체인 아바스틴(Avastin)(베바시주맙); 다발성 골수종 치료용의 인간화 항-CD40 항체인 SGN-40; 호지킨병 치료용의 키메라 항-CD30 항체인 SGN-30; 결장직장암 치료용의 인간화 항-CEA 항체인 씨이에이사이드(CEAcide); 결장직장암, 폐암 및 흑색종 치료용의 항-KDR 키메라 항체인 IMC-1C11; 및 상피 성장 인자 양성 암의 치료용의 항-EGFR 키메라 항체인 세툭시맙을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
V 2 모이어티로서 본 발명의 콘쥬게이트 내로 혼입되기에 유용할 수 있는 다른 항체는 하기 항원에 대한 항체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다: CA125, CA9, CA6, CA15-3, CA19-9, L6, 루이스(Lewis) Y, 루이스 X, 루이스 A, 알파 태아단백질, CA 242, 태반 알칼리 포스파타아제, 전립선 특이적 항원(PSA), 전립선 특이적 막 항원(prostate specific membrane antigen; PSMA), 전립선 산 포스파타아제, 상피 성장 인자 수용체, 인터류킨 수용체, 인테그린, 인슐린 유사 성장 인자 수용체, CanAg, DAF, PEM, IRTA-2, IRTA-4, AFP, HER2, EGFR, VEGFR1, VEGFR2, MAGE-1, LUCA1, LUCA2, MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, ED-B, MADCAM, CEACAM5, MCP-1, 크립토(Cripto), TAT226, VLA-4, C3B, 항-트랜스페린 수용체, 엔도시알린, E-셀렉틴, GCC, GP-75, 신데칸(Syndecan)-1, GPNMB, ROB04, STEAP-1, CMET, EGP-1, Kim-1, Tim-1, Eph 수용체 티로신 키나아제, HMW-MAA, TMEFF2, PSCA, CLL-1, TNF-α, FAp-α, IFN-α, EphA2, EphB2, EphB3, EphB4, EGFL-7, DLL-4, RS7, 4-1BB, TENB2, FLT3, p97, FGF19, FGFR2, 글리피칸-3, P53, L53, RON, MN, GFR-α3, FDF03, TSLPR, MUC1-KLH, Tag 72, MUC18, B7H4, PTK7, RG-1, MUC16, CSAP, PDGF, PSMA, 5T4, EpCAM, SGA-1M, SGA-56M, SGA-72M, IGF1R, CCR2, CCR5, CTLA4, CLCA-1, ELAM1, DR5, CEA, CXCR-4, GD2, gp1OO, GD3 강글리오사이드, L243, HMGB1, GPC-3, MARTI, IL-2 수용체, CD2, CD3, CD303, CD4, CD20, CD43, CD44, CD30, CD55, CD151, CD154, CD19, CD21, CD23, CD79, CD52, CD25, CD45, CD46, CD56, CD59, CD7, CD137, CD138, CD74, CD133, CD80, CD63, CD64, CD66, CD140b, CD32, CD33, CD37, CD22, CD27, Apo-2, ERBB4, HLA-DR, HLA-DR10, 인간 융모성 생식선 자극호르몬, CD38, CD40, CD70, 뮤신, P21, 암 줄기 세포 특이적 수용체, MPG, 및 Neu 발암유전자 생성물. 종양 결부 항원에 결합하는 많은 다른 내재화 또는 비내재화 항체가 본 발명에서 V 2 모이어티로서 사용될 수 있으며, 이들 중 일부는 개관되었다14.
일 실시양태에서, 항-Her2 항체 트라스투주맙이 V 2 모이어티로서 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 트라스투주맙의 에피토프 결합성 기능성 단편 또는 유도체가 V 2 모이어티로서 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 항-Her2 항체 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체가 V 2 모이어티로서 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 트라스투주맙에 대하여 개선된 특성을 갖는 항-Her2 항체 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체가 V 2 모이어티로서 선택되며; 개선된 특성은 예를 들어 증가된 결합성, 더욱 긴 순환계중 반감기, 증가된 내재화 속도, 비종양 조직에 비하여 종양 조직에 대한 더욱 높은 결합 특이성 및/또는 감소된 면역원성일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-PSMA 항체 J591이 V 2 모이어티로서 선택된다. 또 다른 실시양태에서, J591의 에피토프 결합성 기능성 단편 또는 유도체가 V 2 모이어티로서 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PSMA 항체 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체가 V 2 모이어티로서 선택된다. 또 다른 실시양태에서, J591에 대하여 개선된 특성을 갖는 항-PSMA 항체 또는 이의 기능성 단편 또는 유도체가 V 2 모이어티로서 선택되며; 개선된 특성은 예를 들어 증가된 결합성, 더욱 긴 순환계중 반감기, 증가된 내재화 속도, 비종양 조직에 비하여 종양 조직에 대한 더욱 높은 결합 특이성 및/또는 감소된 면역원성일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-CD19 항체 또는 항-CD22 항체 또는 항-CD30 항체 또는 항-CD33 항체 또는 항-CD56 항체 또는 항-CD70 항체 또는 항- CD74 항체 또는 항-CD138 항체 또는 항-CLL-1 항체 또는 항-5T4 항체 또는 항-CD303 항체 또는 항-Tag 72 항체 또는 항-루이스 A 유사 탄수화물 항체 또는 항-EphB3 항체 또는 항-HMW-MAA 항체 또는 항-CD38 항체 또는 항-크립토 항체 또는 항-EphA2 항체 또는 항-GPNMB 항체 또는 항-인테그린 항체 또는 항-MN 항체가 V 2 모이어티로서 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 항-CD19 항체 또는 항-CD22 항체 또는 항-CD30 항체 또는 항-CD33 항체 또는 항-CD56 항체 또는 항-CD70 항체 또는 항-CD74 항체 또는 항-CD 138 항체 또는 항-CLL-1 항체 또는 항-5T4 항체 또는 항-CD303 항체 또는 항-Tag 72 항체 또는 항-루이스 A 유사 탄수화물 항체 또는 항-EphB3 항체 또는 항-HMW-MAA 항체 또는 항-CD38 항체 또는 항-크립토 항체 또는 항-EphA2 항체 또는 항-GPNMB 항체 또는 항-인테그린 항체 또는 항-MN 항체의 에피토프 결합성 기능성 단편 또는 유도체가 V 2 모이어티로서 선택된다. 따라서, 일 실시양태에서, V 2 모이어티는 항-CD19 항체, 항-CD22 항체, 항-CD30 항체, 항-CD33 항체, 항-CD56 항체, 항-CD70 항체, 항-CD74 항체, 항-CD138 항체, 항-CLL-1 항체, 항-5T4 항체, 항-CD303 항체, 항-Tag 72 항체, 항-루이스 A 유사 탄수화물 항체, 항-EphB3 항체, 항-HMW-MAA 항체, 항-CD38 항체, 항-크립토 항체, 항- EphA2 항체, 항-GPNMB 항체, 항-인테그린 항체, 항-MN 항체, 항-Her2 항체, 및 항-PSMA 항체로부터, 또는 이들 중 임의의 것의 에피토프 결합성 기능성 단편 또는 유도체로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체는 표적 세포 상에서 발현되는 수용체 복합체 또는 수용체에 결합할 수 있는 항체 또는 항-핵 항체이다. 상기 수용체 또는 수용체 복합체는 면역글로불린 유전자 수퍼패밀리 구성원, 인테그린, 케모카인 수용체, TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원, 사이토카인 수용체, 주요 조직적합성 단백질, 보체 조절 단백질 또는 렉틴을 포함할 수 있다.
또 다른 특정 실시양태에서, 자가면역 질환과 결부된 항원에 면역특이적인 항체가 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 따라 V 2 모이어티로서 사용된다. 또 다른 특정 실시양태에서, 바이러스 또는 미생물 항원에 면역특이적인 항체가 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 따라 V 2 모이어티로서 사용된다. 본원에서 사용될 때, "바이러스 항원"이라는 용어는 임의의 바이러스 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 당류, 다당류, 또는 지질을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이는 면역 반응을 유발할 수 있다. 본원에서 사용될 때, "미생물 항원"이라는 용어는 임의의 미생물 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 당류, 다당류, 또는 지질을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이는 면역 반응을 유발할 수 있다.
새로운 항체가 계속하여 발견되고 개발되고 있으며, 본 발명은 이들 새로운 항체가 본 발명의 화합물 내로 또한 혼입될 수 있다는 것을 제공한다.
V 2 는 예를 들어 V 2 상의 헤테로원자를 통해 반응성 모이어티 RM과 반응할 수 있다. V 2 상에 존재할 수 있는 헤테로원자는, 제한 없이, 황(일 실시양태에서, 술프히드릴기), 산소 (일 실시양태에서, 카르복실 또는 히드록실기), 및 질소(일 실시양태에서, 1차 또는 2차 아미노기로부터의 것)를 포함한다. V 2 는 또한 예를 들어 탄소 원자 (일 실시양태에서, 카르보닐기로부터의 것)를 통해 반응할 수 있다. 이들 원자는 V 2 의 자연 상태, 예를 들어, 천연 항체에서 V 2 상에 존재할 수 있거나, 또는 (화학적) 변형을 통해 V 2 로 도입될 수 있다.
자유 술프히드릴기는 디티오트레이톨(DTT) 또는 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP)과 같은 환원제를 사용한 항체(단편)의 환원에 의해 항체 또는 항체 단편에서 생성될 수 있다. 이러한 방식으로, 1 내지 약 20개의 술프히드릴기, 그러나 전형적으로는 약 1 내지 약 9개의 술프히드릴기를 가질 수 있는 변형된 항체가 얻어질 수 있다.
대안적으로, V 2 는 하나 이상의 술프히드릴기를 함유하도록 화학적으로 변형될 수 있는 하나 이상의 탄수화물기를 가질 수 있다. 다른 대안으로서, 술프히드릴기는 V 2 상의, 예를 들어, 라이신 모이어티로부터의, 아미노기와 2-이미노티올란 (트라우트 시약(Traut's reagent)), N-숙신이미딜 S-아세틸티오아세테이트(SATA), 또는 다른 술프히드릴 생성 시약의 반응에 의해 생성될 수 있다. 그러한 시약은 또한 추가의 작용기를 도입하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 술프히드릴 생성제는 V 2 상에 술프히드릴기를 도입하는 데에 뿐만 아니라, 동시에, 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 모이어티를 도입하는 데 사용될 수 있다. 그러한 기는 술프히드릴기를 V 2 모이어티에 가깝게 유지하기 위해서 시약에서 (주쇄의 일부가 아니라) 치환기로서 존재할 수 있다. 그러한 수용성 모이어티의 존재는 화학식 III의 화합물의 약리학적 특성을 궁극적으로 개선할 수 있다.
일 실시양태에서, V 2 모이어티는 수용체-결합 모이어티이다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 항체 또는 항체 단편 또는 이의 유도체이다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 단클론 항체 또는 이의 단편 또는 유도체이다.
일 실시양태에서, V 2 는 하나 이상의 술프히드릴기를 가지며, V 2 는 하나 이상의 이러한 술프히드릴기의 황 원자를 통해 화학식 IV의 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 RM 모이어티와 반응하여, 화학식 IV의 하나 이상의 화합물이 그렇게 혼입되어 있는 화학식 III의 화합물을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, V 2 는 하나 이상의 디술피드 결합을 함유하며, 이는 술프히드릴기(각각의 디술피드 결합에 대해 2개)로 화학적으로 환원될 수 있고, 이는 그 후 하나 이상의 반응성 모이어티 RM과 반응하여 화학식 III의 화합물을 형성할 수 있다.
다른 실시양태에서, V 2 는 약 1 내지 약 3개의 술프히드릴기를 함유하며, 이는 하나 이상의 반응성 모이어티 RM과 반응하여 화학식 III의 화합물을 형성할 수 있다.
다른 실시양태에서, V 2 는 약 2개의 술프히드릴기를 함유하며, 이는 하나 이상의 반응성 모이어티 RM과 반응하여 화학식 III의 화합물을 형성할 수 있다.
다른 실시양태에서, V 2 는 약 3 내지 약 5개의 술프히드릴기를 함유하며, 이는 하나 이상의 반응성 모이어티 RM과 반응하여 화학식 III의 화합물을 형성할 수 있다.
다른 실시양태에서, V 2 는 약 4개의 술프히드릴기를 함유하며, 이는 하나 이상의 반응성 모이어티 RM과 반응하여 화학식 III의 화합물을 형성할 수 있다.
다른 실시양태에서, V 2 는 약 7 내지 약 9개의 술프히드릴기를 함유하며, 이는 하나 이상의 반응성 모이어티 RM과 반응하여 화학식 III의 화합물을 형성할 수 있다.
다른 실시양태에서, V 2 는 약 8개의 술프히드릴기를 함유하며, 이는 하나 이상의 반응성 모이어티 RM과 반응하여 화학식 III의 화합물을 형성할 수 있다.
다른 실시양태에서, V 2 는 하나 이상의 탄수화물 기를 가질 수 있으며, 이는 하나 이상의 술프히드릴기를 갖도록 화학적으로 변형될 수 있다. V 2 는 이러한 하나 이상의 술프히드릴기의 황 원자를 통해 RM 모이어티와 반응하여 화학식 III의 화합물을 형성한다.
다른 실시양태에서, V 2 는 하나 이상의 라이신기를 가질 수 있으며, 이는 하나 이상의 술프히드릴기를 갖도록 화학적으로 변형될 수 있고, 이는 하나 이상의 반응성 모이어티 RM과 반응하여 화학식 III의 화합물을 형성할 수 있다.
술프히드릴기와 반응할 수 있는 반응성 모이어티는, 카르바모일 할라이드, 아실 할라이드, α-할로아세트아미드, 할로메틸 케톤, 비닐 술폰, 말레이미드, 및 2-디술파닐피리딘을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 실시양태에서, V 2 는 하나 이상의 탄수화물 기를 가질 수 있으며, 이는 산화되어 하나 이상의 알데히드 기를 제공할 수 있다. 이어서, 상응하는 알데히드(들)는 하나 이상의 반응성 모이어티 RM과 반응하여 화학식 III의 화합물을 형성할 수 있다. V 2 상의 알데히드기와 반응할 수 있는 반응성 모이어티는 히드라진, 히드라지드, 아민, 및 히드록실아민을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 실시양태에서, V 2 는, 예를 들어, 라이신 잔기로부터의, 하나 이상의 아미노기를 가질 수 있으며, 이는 하나 이상의 반응성 모이어티 RM과 반응하여 화학식 III의 화합물을 형성할 수 있다. 아미노기와 반응할 수 있는 반응성 모이어티는 카르바모일 할라이드, α-할로아세트아미드, 아실 할라이드, 알데히드, 술포닐 클로라이드, 알킬 할라이드, 알킬 술포네이트, 이소시아네이트, 및 이소티오시아네이트를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 III의 콘쥬게이트는 혼합물로서 존재할 수 있는데, 혼합물의 각각의 성분은 상이한 q 값을 갖는다. 예를 들어, 화합물은 2가지 개별적인 화합물의 혼합물로서 존재할 수 있는데, 하나의 화합물은 q가 2이고 다른 화합물은 q가 3이다. 다른 예로서, 화합물은 5가지 개별적인 화합물의 혼합물로서 존재할 수 있는데, 여기서, q는 각각 1, 2, 3, 4 및 5이다. 또 다른 예로서, 화합물은 5가지를 초과하는 개별적인 화합물의 혼합물로서 존재할 수 있다. 그러한 화합물은 콘쥬게이트되지 않은 V 2 로 추가로 "오염될" 수 있다. 화학식 III의 화합물을 분석하는 경우, q는 V 2 모이어티당 L 2 -L(-( V 1 -Y)) p (Z) z/q 단위의 (반올림된) 평균 개수일 수 있는 것으로 이해된다. 게다가, 주어진 q에 대해서, q개의 L 2 -L(-( V 1 -Y)) p (Z) z/q 모이어티들이 V 2 상의 별개의 (일련의) 작용기들에 연결될 수 있기 때문에, 화합물은 (구조) 이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 단위가 동일하고/하거나, 동일한 개수의 Z 모이어티를 함유하는 경우, 각 단위 중 Z 모이어티의 개수는 오직 z/q임이 주목되어야 한다.
일 실시양태에서, V 2 모이어티는 V 2 의 황 원자를 통해 L 2 에 연결된다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 황 원자를 통해 L 2 에 연결되고 q는 약 1 내지 약 20의 범위이다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 황 원자를 통해 L 2 에 연결되고 q는 약 1 내지 약 9의 범위이다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 황 원자를 통해 L 2 에 연결되고 q는 약 1 내지 약 3의 범위이다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 황 원자를 통해 L 2 에 연결되고 q는 약 1이다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 황 원자를 통해 L 2 에 연결되고 q는 약 2이다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 황 원자를 통해 L 2 에 연결되고 q는 약 3 내지 약 5의 범위이다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 황 원자를 통해 L 2 에 연결되고 q는 약 4이다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 황 원자를 통해 L 2 에 연결되고 q는 약 7 내지 약 9의 범위이다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 황 원자를 통해 L 2 에 연결되고 q는 약 8이다.
일 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 개별적인 화합물들의 혼합물로서 존재한다.
일 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 3가지 화합물에 대한 q가 각각 1, 2, 및 3인 개별적인 화합물들의 혼합물로서 존재한다.
일 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 3가지 화합물에 대한 q가 각각 3, 4, 및 5인 개별적인 화합물들의 혼합물로서 존재한다.
일 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 3가지 화합물에 대한 q가 각각 5, 6, 및 7인 개별적인 화합물들의 혼합물로서 존재한다.
일 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 3가지 화합물에 대한 q가 각각 7, 8, 및 9인 개별적인 화합물들의 혼합물로서 존재한다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 V 2 의 질소 원자를 통해 L 2 에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 V 2 의 탄소 원자를 통해 L 2 에 연결된다.
본 발명의 다른 태양에서, V 2 모이어티는, 주어진 표적 부위, 예를 들어, 표적 세포 집단과 관련된 수용체, 항원, 또는 다른 수용성 모이어티와 결합하거나 또는 반응적으로 회합하거나 복합체 형성하는 것 이외의 기작에 의해, 표적 부위 또는 그 부근에서의 본 발명의 화합물의 축적을 야기하는 임의의 단위를 포함한다. 이를 달성하기 위한 한 가지 방법은, 예를 들어, 향상된 투과성 및 유지 (enhanced permeability and retention; EPR) 효과를 통해 고형 종양 조직에 표적화되는, 큰 거대분자를 V 2 모이어티로서 사용하는 것이다. 링스도르프(Ringsdorf)는 항종양제를 종양에 표적화하는 데 중합체를 사용하는 것을 보고하였다.15 이러한 EPR 효과를 통해, 큰 거대 분자에 대한 과투과성, 및 효과적인 종양 림프 배수(lymphatic drainage)의 결여를 야기하는, 불연속적인 내피를 갖는 혈관신생성 종양 맥관계(angiogenic tumor vasculature)의 체계적이지 않은 병리학의 결과로서 거대분자가 고형 종양에 수동적으로 축적된다.
V 2 모이어티는, 예를 들어, 폴리[N-(2-히드록시프로필)메타크릴아미드](HPMA), 히드록시에틸 전분(HES), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트)HEMA), 폴리글루탐산 또는 폴리-L-글루탐산(PG), 카르복시메틸덱스트란(CMDex), 폴리아세탈, 키토산, 폴리펩티드, 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은, 예를 들어, 분지형 또는 비분지형 중합체, 또는 HPMA 공중합체, HPMA-메타크릴산 공중합체, HEMA-메타크릴산 공중합체, CMDex 공중합체, β-시클로덱스트린 공중합체, PEG 공중합체, 또는 폴리(락틱-코-글리콜릭) 산 공중합체와 같은 공중합체 일 수 있다.16 본 명세서에서는, 중합체 및 공중합체 둘 모두가 중합체로 지칭된다.
중합체는 중합체의 일측 또는 양측 말단에 위치될 수 있는 임의의 적합한 작용기를 통해 L 2 에 연결될 수 있거나 (이는 콘쥬게이트 q가 1 내지 2의 범위임을 의미함), 또는 대안적으로, 작용기가 (또한) 중합체 상의 펜던트인 기 상에 위치되어, 이러한 펜던트 기를 통해 L 2 가 (또한) 중합체에 연결될 수 있으며, 이때 q는 전형적으로 1 내지 약 1000의 범위이다. 선택적으로, 표적 부위에 대한 개선된 표적화가 달성되도록, 중합체는 또한 펜던트 기 또는 말단 기 중 어느 하나를 통해 중합체에 결합되는, 수용성 모이어티, 예를 들어, 항체 또는 항체 유도체와 결합하거나 또는 반응적으로 회합하거나 복합체 형성할 있는 추가의 표적화 기를 함유할 수 있다.
대안적으로, V 2 모이어티는 크기 또는 분자량 때문에 표적 부위에서 축적되는 능력을 제외한 표적화 특성이 없는 덴드리머 또는 단백질 또는 단백질 단편, 예를 들어, 혈청 알부민일 수 있다.
일 실시양태에서, V 2 모이어티는 중합체를 함유한다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 중합체이다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 중합체이고, q는 1 내지 약 1000의 범위이다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 중합체이고, q는 1 내지 약 500 또는 400 또는 300 또는 200 또는 100 또는 100 미만의 범위이다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 중합체이고 q는 1 내지 2의 범위이다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 중합체이고 q는 1이다.
특정 실시양태에서, V 2 모이어티는 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 유도체이다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 덴드리머, 단백질, 또는 단백질 단편이다.
다른 실시양태에서, V 2 는 부재한다.
다른 실시양태에서, V 2 모이어티는 수용체 또는 수용체 복합체와 이전에 결합, 회합 또는 복합체 형성하면서 또는 하지 않으면서 생물학적 장벽, 예를 들어, 세포막을 가로질러 콘쥬게이트를 수송할 수 있는 모이어티이다. 일 실시양태에서, V 2 모이어티는 Tap 펩티드 또는 이의 유도체, 단편, 또는 유사체, 또는 유사한 막관통(transmembrane) 전달 특성을 갖는 모이어티이다. 다른 실시양태에서, V 2 모이어티는, Tat 펩티드 또는 이의 유도체, 단편, 또는 유사체, 또는 유사한 막관통 전달 특성을 갖는 모이어티가 부착되는, 단백질 또는 단백질 단편, 항체 또는 항체 단편, 수용체 결합 또는 펩티드 벡터 모이어티, 또는 중합체성 또는 덴드리머성 모이어티, 또는 임의의 이의 조합이다.
따라서, 본 발명의 일 태양에서, 모이어티 V 2 는 표적화 모이어티이고, 단백질 또는 단백질 단편, 항체 또는 항체 단편, 수용체 결합 또는 펩티드 벡터 모이어티, 및 중합체성 또는 덴드리머성 모이어티, 및 임의의 이들의 조합 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 태양에서, V 2 모이어티는 본 발명의 콘쥬게이트의 약리학적 특성을 개선하는 모이어티이다. 예를 들어, 모이어티 V 2 는 콘쥬게이트의 수용해성이 (추가로) 개선되도록 선택될 수 있다. 이는 친수성 모이어티가 되도록 V 2 를 선택함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, V 2 모이어티는 예를 들어 순환계에서 화합물의 체류 시간을 증가시키는 데, 분출 및/또는 배설을 감소시키는 데, 응집을 감소시키는 데, 및/또는 화합물의 면역원성을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 또는 올리고에틸렌 글리콜 또는 이의 유도체이도록 또는 이를 함유하도록 V 2 를 선택함으로써 달성될 수 있다. 모이어티 V 2 가 본 발명의 화합물의 약리학적 특성을 개선하는 모이어티이고 V 1 이 비특이적으로 절단되거나 변형될 수 있는 모이어티이고 V 1' 및 V 2' 모이어티가 없는 경우에, 화합물은 오로지 하나 이상의 Z 모이어티의 (약리학적) 특성을 개선하는 역할을 한다.
일 실시양태에서, V 2 는 약리학적 특성을 개선하는 모이어티이고 V 1 은 특이적으로 절단되거나 변형될 수 있는 모이어티이다.
다른 실시양태에서, V 2 는 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 유도체이고 V 1 은 특이적으로 절단되거나 변형될 수 있는 모이어티이다.
다른 실시양태에서, V 2 는 약리학적 특성을 개선하는 모이어티이고 V 1 은 비특이적으로 절단되거나 변형될 수 있는 모이어티이다.
다른 실시양태에서, V 2 는 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 유도체이고 V 1 은 비특이적으로 절단되거나 변형될 수 있는 모이어티이다.
다른 실시양태에서, V 2 는 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 유도체이고 V 1 은 편재 효소에 의해 절단될 수 있는 모이어티이다.
다른 실시양태에서, V 2 는 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 유도체이고 V 1 은 가수분해가능한 모이어티이다.
다른 실시양태에서, V 2 는 X 14 ( CH 2 CH 2 O ) gg CH 2 CH 2 X 14 모이어티를 함유한다.
본 발명의 일 측면에서, V 2 모이어티는 하기 화학식 VI으로 나타낸다:
화학식 VI
Figure 112012096041265-pct00232
상기 식에서, V 2 * , L 2 * , L * , V 1 * , Y * , p*, q*, 및 z*는, 본 명세서에 정의된 바와 같은, V 2 , L 2 , L, V 1 , Y, p, q, 및 z와 각각 동일한 의미를 가지며, Y * 가 L 2 에 연결되는 것을 제외하고는 독립적으로 선택된다. 모든 Y * 가 실제로 L 2 에 연결된다고 가정하면, z*가 실제로 q라는 것에 주목하여야 한다. 화학식 III의 화합물이 화학식 VI으로 나타내어지는 V 2 모이어티를 함유하는 경우, 하나 이상의 L 2 모이어티가 그렇게 Y * 에 연결된다.
화학식 III의 콘쥬게이트에서 화학식 VI의 V 2 모이어티의 사용은 2개의 조건부 절단성 또는 조건부 변형성 모이어티가 작용성 모이어티 V 2 * 와 Z 사이에 존재할 수 있으며, 따라서 Z를 방출하기 위해서는 2번의 개별적인 절단/변형이 필요할 수 있음과 관련된다. 하나 이상의 Z가 방출되기 전에 - 연이은 순서로 - 2가지 상이한 조건이 충족될 필요가 있다는 요건은 콘쥬게이트의 특성에 유리하게 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 이는 콘쥬게이트의 표적화 효율 및 치료 지수를 증가시킬 수 있다. 2번의 변형/절단은 상이한 세포외/세포내 위치에서 일어날 수 있다. 제2 절단에 의해 제거되거나, 또는 제2 변형의 결과인 모이어티는, 예를 들어, (제1 절단이 일어난) 제1 세포외 또는 세포내 위치로부터 제2 세포외 또는 세포내 위치로 Z를 수송하는 데 도움을 주는 데, 또는 표적에 더 가까워질 때까지 Z를 안정화하는 데, 또는 Z의 수용해성을 (일시적으로) 증가시키는데 사용될 수 있다. 이러한 개념을 사용하여 표적화 효율 및/또는 치료 지수를 증가시키기 위하여, 제2 변환 및/또는 절단은 오직 제1 변환 및/또는 절단이 일어난 후에만 일어나야 한다. 제2 변환 및/또는 절단이 또한 제1 변환 및/또는 절단이 일어나기 전에 일어날 수 있는 경우, 이러한 개념으로 인한 표적화 효율 개선 및/또는 치료 지수 개선은 없을 듯하다.
화학식 VI의 V 2 모이어티 또는 그러한 V 2 를 함유하는 프로모이어티는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 콘쥬게이트에 유용할 수 있을 뿐만 아니라 다른 치료제, 진단 모이어티 등의 유사한 콘쥬게이트에 사용될 수 있음이 명백할 것이다.
화학식 VI의 V 2 모이어티를 함유하는 화학식 III의 화합물은 화학식 VII의 V 2 모이어티를 함유하는 화학식 III의 화합물로부터 제조될 수 있다:
화학식 VII
Figure 112012096041265-pct00233
여기서, RM * 는 RM과 동일한 의미를 가지며 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서는, 문맥에서 달리 표시되지 않으면, V 2 , L 2 , L, V 1 , Y, RM, p, q, 또는 z가 언급될 때에는 언제라도, 동일한 것이 각각의 V 2 * , L 2 * , L * , V 1 * , Y * , RM * , p*, q*, 또는 z*에 대해 각각 적용될 수 있음이 이해되어야 한다.
작용성 모이어티 V 2 는 조합된 몇몇 작용 특성을 가질 수 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, V 2 는 본 발명의 화합물의 약리학적 특성을 개선하는 동시에 표적화 모이어티이거나 이를 함유하는 모이어티일 수 있다.
본 발명의 콘쥬게이트는 하나 이상의 프로모이어티를 함유할 수 있다. 이러한 프로모이어티는 동일하거나 상이할 수 있다. 둘 이상의 프로모이어티의 존재는 콘쥬게이트의 특성에 유리하게 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 이는 콘쥬게이트의 수용해성을 개선하고/하거나 표적화 효율을 증가시킬 수 있다. 게다가, 표적화된 콘쥬게이트에 2개의 프로모이어티가 있고, 예를 들어, 순환계에서, 표적화를 위해 필요한 프로모이어티가 Z로부터 조기에 절단되는 경우, 제2 프로모이어티가 Z의 세포독성을 약화시킨다.
일 실시양태에서, 둘 이상의 프로모이어티가 있는 경우, 상기 프로모이어티들은 서로 상이하다. 둘 이상의 상이한 프로모이어티는 상이한 기능을 가질 수 있으며 상이한 조건 하에서, 그리고 상이한 세포외/세포내 위치에서 제거될 수 있다.
일 실시양태에서, Z에 결합되는 1개의 프로모이어티가 있다. 다른 실시양태에서, X 1 을 통해 Z에 결합되는 1개의 프로모이어티가 있다. 다른 실시양태에서, Z에 결합되는 2개의 프로모이어티가 있다. 다른 실시양태에서, Z에 결합되는 2개의 프로모이어티가 있으며, 그 중 1개가 X 1 을 통해 연결된다. 다른 실시양태에서, Z에 결합되는 2개의 프로모이어티가 있으며, 그 중 1개가 X 1 을 통해 연결되고 나머지는 DNA 알킬화 단위에 연결된다. 다른 실시양태에서, Z에 연결되는 2개의 프로모이어티가 있으며, 그 중 1개가 X 1 을 통해 연결되고 나머지는 DNA 연결 단위에 연결된다. 다른 실시양태에서, Z에 연결되는 2개의 프로모이어티가 있으며, 그 중 1개가 DNA-연결 단위에 연결되고 나머지는 DNA 알킬화 단위에 연결된다. 또 다른 실시양태에서, Z에 연결되는 3개의 프로모이어티가 있다. 또 다른 실시양태에서, Z에 연결되는 3개의 프로모이어티가 있으며, 그 중 1개가 X 1 을 통해 연결된다.
다른 태양에서, 본 발명은 Z 모이어티가 화학식 I, 화학식 II, 화학식 I', 또는 화학식 II'의 화합물과 상이한 치료 또는 진단 모이어티, 또는 이의 프로모이어티 함유 유도체인, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물과 유사한 콘쥬게이트 및 링커-에이전트 콘쥬게이트에 관한 것이다. 치료 모이어티는, 예를 들어, 안트라사이클린 (예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신), 항대사성 물질 (예를 들어, 메토트렉세이트, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린), 칼리케아마이신, 돌라스타틴, 아우리스타틴, 투불리신, 에포티올론, 탁소이드 (예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀), 마이탄시노이드, 미토마이신, 기타 알킬화제 (예를 들어, 멜팔란, 카르무스틴, 클로람부실, 사이클로포스파미드), 및 기타 튜불린-결합제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴)로부터 선택될 수 있다. 문맥에서 달리 표시되지 않으면, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물에 대한 모든 실시양태는 또한, Z 모이어티가 화학식 I, 화학식 II, 화학식 I', 또는 화학식 II'의 화합물과 상이한 치료 또는 진단 모이어티, 또는 이의 프로모이어티 함유 유도체인, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물과 유사한 콘쥬게이트 및 링커-에이전트 콘쥬게이트에 적용된다.
본 발명의 일 태양에서, 화학식 III의 화합물은 2개 이상의 프로모이어티를 포함한다. 제1 프로모이어티는 적어도 표적화 모이어티를 함유하고 제2 프로모이어티는 적어도 X 14 ( CH 2 CH 2 O ) gg CH 2 CH 2 X 14 모이어티 또는 2 X 14 CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 X 14 모이어티를 포함하고, 상기 동일한 제2 프로모이어티의 V 1' 가 존재한다. 이와 유사하게, 화학식 IV의 화합물은 2개 이상의 프로모이어티를 포함할 수 있다. 제1 프로모이어티는 적어도 반응성 모이어티 RM을 함유하고 제2 프로모이어티는 적어도 X 14 (CH 2 CH 2 O) gg CH 2 CH 2 X 14 모이어티 또는 2 X 14 CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 X 14 모이어티를 포함하고, 상기 동일한 제2 프로모이어티의 V 1' 가 존재한다. 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물의 상기 제2 프로모이어티는 예를 들어 하기 화학식들로 나타내어질 수 있다:
Figure 112012096041265-pct00234
일 실시양태에서, 상기 제2 프로모이어티는 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00235
상기 식에서, X70, X71, X72, 및 X73은 독립적으로 O, S, 및 NR82로부터 선택되며, X74는 하기:
Figure 112012096041265-pct00236
로부터 선택되며, d는 0 내지 8로부터 선택되며, e는 0 또는 1이며, gg', gg", gg'", gg"", 및 gg*은 독립적으로 0 내지 1000으로부터 선택되며, R81 및 R82는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -3 알킬로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, gg', gg", gg'", gg"", 및 gg*은 독립적으로 3 내지 1000 또는 500 또는 100 또는 50 또는 10으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 제2 프로모이어티는 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00237
상기 식에서, gg'는 0 내지 1000으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, gg'는 3 내지 1000 또는 500 또는 100 또는 50 또는 10으로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, 상기 제2 프로모이어티는 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00238
상기 식에서, gg'는 0 내지 1000으로부터 선택되며, AS는 하기:
Figure 112012096041265-pct00239
이며, 여기서, A는 하기:
Figure 112012096041265-pct00240
이며, R116은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 하기:
Figure 112012096041265-pct00241
로부터 선택되며, f는 0, 1, 또는 2이며, g는 0 또는 1이며, PM은 L'에 그의 N-말단에 의해 커플링되는 아미노산 또는 펩티드이다. 다른 실시양태에서, gg'는 3 내지 1000 또는 500 또는 100 또는 50 또는 10 또는 5로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 III-1 또는 화학식 III-2의 화합물로 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00242
더욱 특정한 실시양태에서, 화학식 III-1 또는 III-2의 화합물 중의 DB 단위는 DB1 또는 DB2 또는 DB3 또는 DB4 또는 DB5 또는 DB6 또는 DB7 또는 DB8 또는 DB9이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 III-3a 또는 III-4a의 화합물로 대표되며, 여기서, DNA 결합 모이어티는 DB1이다:
Figure 112012096041265-pct00243
상기 식에서, Y'는 X 3 , X 34 , X 4 , X 6 , X 7 , X 8 , X 9 , X 11 , 또는 X 12 의 일부인 원자에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 III-3b 또는 III-4b의 화합물로 대표되며, 여기서, DNA 결합 모이어티는 DB2이다:
Figure 112012096041265-pct00244
상기 식에서, Y'는 X 3 , X 34 , X 4 , X 6 , X 7 , X 9 , X 11 , 또는 X 12 의 일부인 원자에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 III-3c 또는 III-4c의 화합물로 대표되며, 여기서, DNA 결합 모이어티는 DB3이다:
Figure 112012096041265-pct00245
상기 식에서, Y'는 X 6 , X 7 , X 8 , X 9 , X 10 , 또는 X 11 의 일부인 원자에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 III-3d 또는 III-4d의 화합물로 대표되며, 여기서, DNA 결합 모이어티는 DB4이다:
Figure 112012096041265-pct00246
상기 식에서, Y'는 X 6 , X 7 , X 8 , X 9 , 또는 X 11 의 일부인 원자에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 III-3e 또는 III-4e의 화합물로 대표되며, 여기서, DNA 결합 모이어티는 DB5이다:
Figure 112012096041265-pct00247
상기 식에서, Y'는 R8b, R9b, X 3 , X 34 , X 4 , X 7 , 또는 X 11 의 일부인 원자에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 III-3f 또는 III-4f의 화합물로 대표되며, 여기서, DNA 결합 모이어티는 DB6이다:
Figure 112012096041265-pct00248
상기 식에서, Y'는 X 3 , X 34 , X 4 , X 6 * , X 7 * , X 7 , X 8 , X 8 * , X 9 * , X 10 * , 또는 X 11 * 의 일부인 원자에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 III-3g 또는 III-4g의 화합물로 대표되며, 여기서, DNA 결합 모이어티는 DB7이다:
Figure 112012096041265-pct00249
상기 식에서, Y'는 X 3 , X 34 , X 4 , X 6 * , X 7 , X 7 * , X 8 , X 8 * , X 9 * , 또는 X 11 * 의 일부인 원자에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 III-3h 또는 III-4h의 화합물로 대표되며, 여기서, DNA 결합 모이어티는 DB8이다:
Figure 112012096041265-pct00250
상기 식에서, Y'는 X 3 , X 34 , X 4 , X 7 , 또는 X 8 의 일부인 원자에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 III-3i 또는 III-4i의 화합물로 대표되며, 여기서, DNA 결합 모이어티는 DB9이다:
Figure 112012096041265-pct00251
상기 식에서, Y'는 X 6 , X 7 , X 8 , X 9 , 또는 X 11 의 일부인 원자에 연결된다.
본 발명은 추가로 화학식 III-3j - III-3r 및 III-4j - III-4r의 화합물에 관한 것이며, 이는 2개의 프로모이어티가 장소를 스위칭했으며 Y는 이제 DNA 결합 단위 중의 원자에 연결되며 Y'는 X 1 에 연결된 것을 제외하고는 각각 화학식 III-3a - III-3i 및 III-4a - III-4i의 화합물과 동일하다.
화학식 III-3a - III-3i 및 III-4a - III-4i의 화합물들 중 임의의 것에서 Y'가 고리 A 또는 고리 B의 원자에 연결된 R 치환기 중의 원자에 연결되는 대신 고리 A 또는 고리 B의 일부인 고리 원자에 연결될 경우, 이는 실제 그러한 R 치환기가, 이것이 원자가 규칙을 충족시킬 필요가 있을 경우, 부재함을 의미한다는 것이 주목된다. 동일한 것이 화학식 III-3j - III-3r 및 III-4j - III-4r의 화합물 중의 Y에 대하여 유지된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 III-5 또는 III-6의 화합물로 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00252
상기 식에서, Y'는 R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', X 2 의 일부인 원자 또는 이들 R 치환기를 보유하는 원자들 중 임의의 원자에 연결된다.
더욱 특정한 실시양태에서, 화학식 III-5 또는 III-6의 화합물 중의 DB 단위는 DB1 또는 DB2 또는 DB3 또는 DB4 또는 DB5 또는 DB6 또는 DB7 또는 DB8 또는 DB9이다.
추가의 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-7 및 III-8의 화합물로 대표되며, 이는 2개의 프로모이어티가 장소를 스위칭했으며 Y는 이제 DNA 알킬화 단위 중의 원자에 연결되며 Y'는 X 1 에 연결된 것을 제외하고는 각각 화합물 (III-5) 및 (III-6)의 화합물과 동일하다.
더욱 특정한 실시양태에서, 화학식 III-7 또는 III-8의 화합물 중의 DB 단위는 DB1 또는 DB2 또는 DB3 또는 DB4 또는 DB5 또는 DB6 또는 DB7 또는 DB8 또는 DB9이다.
화학식 III-5 및 III-6의 화합물들 중의 Y'가 고리 원자에 연결된 R 치환기 중의 원자에 연결되는 대신 상기 고리 원자에 연결될 때, 이는 실제 그러한 R 치환기가, 이것이 원자가 규칙을 충족시킬 필요가 있을 경우, 부재함을 의미한다. 동일한 것이 화학식 III-7 및 III-8의 화합물 중의 Y에 대하여 유지된다.
V 2 - L 2 및/또는 V 2' - L 2' 를 각각 RM 및/또는 RM'로 대체하고, 하첨자 q 및/또는 q'를 갖는 괄호를 제거함으로써 유사한 실시양태들이 화학식 IV의 화합물에 대하여 구상될 수 있다. 따라서, 화학식 IV-1, IV-2, IV-3a - IV-3r, IV-4a - IV-4r, IV-5, IV-6, IV-7, 및 IV-8의 화합물은 각각 화학식 III-1, III-2, III-3a - III-3r, III-4a - III-4r, III-5, III-6, III-7, 및 III-8의 화합물의 구조로 대표되며, 여기서, V 2 - L 2 및 V 2' - L 2' 는 각각 RM 및 RM'로 대체된다.
일 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물을 바탕으로 한 화학식 III-3a - III-3r, III-4a - III-4r, III-5, III-6, III-7, 및 III-8의 화합물 중 임의의 것 또는 이의 유사 화합물 중의 V2'(-L2'-L'(-(V1'-Y'))p')q'(Z')z' -1 모이어티는 하기 화학식으로 나타낸다:
Figure 112012096041265-pct00253
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물을 바탕으로 한 화학식 III-3a - III-3r, III-4a - III-4r, III-5, III-6, III-7, 및 III-8의 화합물 중 임의의 것 또는 이의 유사 화합물 중의 V2'(-L2'-L'(-(V1'-Y'))p')q'(Z')z' -1 모이어티는 하기 화학식으로 나타낸다:
Figure 112012096041265-pct00254
일 실시양태에서, p는 1(포함됨) 내지 128(포함됨)의 정수이다. 또 다른 실시양태에서, q는 1(포함됨) 내지 1000(포함됨)의 정수이다. 다른 실시양태에서, p는 1(포함됨) 내지 64(포함됨) 또는 32(포함됨) 또는 16(포함됨) 또는 8(포함됨) 또는 4(포함됨) 또는 2(포함됨)의 정수이거나, 또는 p는 1이다. 다른 실시양태에서, q는 1(포함됨) 내지 500(포함됨) 또는 400(포함됨) 또는 300(포함됨) 또는 200(포함됨) 또는 100(포함됨) 또는 16(포함됨) 또는 8(포함됨) 또는 6(포함됨) 또는 4(포함됨) 또는 2(포함됨)의 정수이거나, 또는 q는 1이다. 또 다른 실시양태에서, q는 1 내지 4로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 1개 초과의 프로모이어티가 제1 Z에 연결되고 프로모이어티들 중 하나에서 Z 모이어티를 위한 하나 초과의 부착 부위가 존재한다면, 상기 제1 Z에 연결된 상기 프로모이어티들 중 다른 것들 각각은 Z 모이어티를 위한 단일 부착 부위를 함유한다.
일 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물로 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00255
일 실시양태에서, 화학식 IIIa의 화합물 중의 p는 1이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIa의 화합물에서 p는 1이며, z는 q와 동일한데, 이는 화학식 IIIa를 하기로 줄여준다:
Figure 112012096041265-pct00256
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIa의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물로 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00257
상기식에서, R5, R6, R7, R14, 및 DB는 이전에 정의된 바와 같으며, V 1 은 발릴시트룰린, 발릴라이신, 페닐알라닐라이신, 알라닐페닐알라닐라이신, 및 D-알라닐페닐알라닐라이신으로부터 선택되며, f는 1 또는 2이며, CL은 하기:
Figure 112012096041265-pct00258
로부터 선택되며, L은 하기:
Figure 112012096041265-pct00259
로부터 선택되며, q는 1 내지 20의 범위이며, rr, rr', rr", 및 rr'" 각각은 독립적으로 0 내지 8의 범위이며, X 74 는 하기:
Figure 112012096041265-pct00260
로부터 선택되며, 각각의 X 40 및 X 41 은 독립적으로 O, S, 및 NR135로부터 선택되며, 여기서, R135는 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, 각각의 uu, uu', 및 uu"는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며, Ab는 항체 또는 이의 단편 또는 유도체이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIa의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물로 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00261
상기 식에서, R5, R6, R7, R14, 및 DB는 이전에 정의된 바와 같으며, V 1 은 발릴시트룰린, 발릴라이신, 페닐알라닐라이신, 알라닐페닐알라닐라이신, 및 D-알라닐페닐알라닐라이신으로부터 선택되며, f는 1 또는 2이며, CL은 하기:
Figure 112012096041265-pct00262
이며, R116은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 하기:
Figure 112012096041265-pct00263
로부터 선택되며, L은 하기:
Figure 112012096041265-pct00264
로부터 선택되며, q는 1 내지 20의 범위이며, rr, rr', rr", 및 rr'" 각각은 독립적으로 0 내지 8의 범위이며, X 74 는 하기:
Figure 112012096041265-pct00265
로부터 선택되며, 각각의 X 40 및 X 41 은 독립적으로 O, S, 및 NR135로부터 선택되며, 여기서, R135는 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, 각각의 uu, uu', 및 uu"는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며, Ab는 항체 또는 이의 단편 또는 유도체이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIa의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물로 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00266
상기 식에서, R5, R6, R7, R14, 및 DB는 이전에 정의된 바와 같으며, V 1 은 발릴시트룰린, 발릴라이신, 페닐알라닐라이신, 알라닐페닐알라닐라이신, 및 D-알라닐페닐알라닐라이신으로부터 선택되며, f는 1 또는 2이며, CL은 하기:
Figure 112012096041265-pct00267
로부터 선택되며, L은 하기:
Figure 112012096041265-pct00268
로부터 선택되며, q는 1 내지 20의 범위이며, Ab는 항체 또는 이의 단편 또는 유도체이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIa의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물로 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00269
상기 식에서, R5는 H, 메틸 및 메톡시로부터 선택되며, R6, R7, 및 R14는 H이며, DB는 DB1이며, V 1 은 발릴시트룰린, 발릴라이신, 페닐알라닐라이신, 알라닐페닐알라닐라이신, 및 D-알라닐페닐알라닐라이신으로부터 선택되며, f는 1 또는 2이며, CL은 하기:
Figure 112012096041265-pct00270
로부터 선택되며, L은 하기:
Figure 112012096041265-pct00271
로부터 선택되며, q는 1 내지 4의 범위이며, Ab는 항체 또는 이의 단편 또는 유도체이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIa의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물로 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00272
상기 식에서, R5, R6, R7, R14, 및 DB는 이전에 정의된 바와 같으며, CL 및 CL'는 독립적으로 하기:
Figure 112012096041265-pct00273
로부터 선택되며, V 1 및 V 1' 는 독립적으로 발릴시트룰린, 발릴라이신, 페닐알라닐라이신, 알라닐페닐알라닐라이신, 및 D-알라닐페닐알라닐라이신으로부터 선택되며, f는 1 또는 2이며, f'는 0, 1 또는 2이며, g'는 0 또는 1이며, CL' 기 - 또는 g'가 0일 경우 p-아미노벤질옥시카르보닐기, 또는 또한 f'가 0일 경우 V 1' 기 - 는 DB 중의 원자에 연결되며, L은 하기:
Figure 112012096041265-pct00274
로부터 선택되며, q는 1 내지 20의 범위이며, rr, rr', rr", 및 rr'" 각각은 독립적으로 0 내지 8의 범위이며, X 74 는 하기:
Figure 112012096041265-pct00275
로부터 선택되며, 각각의 X 40 및 X 41 은 독립적으로 O, S, 및 NR135로부터 선택되며, 여기서, R135는 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, 각각의 uu, uu', 및 uu"는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며, Ab는 항체 또는 이의 단편 또는 유도체이며, L'는 하기:
Figure 112012096041265-pct00276
로부터 선택되며, gg'는 0 내지 1000으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIa의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물로 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00277
상기 식에서, R5, R6, R7, R14, 및 DB는 이전에 정의된 바와 같으며, CL 및 CL'는 독립적으로 하기:
Figure 112012096041265-pct00278
로부터 선택되며, V 1 및 V 1' 는 독립적으로 발릴시트룰린, 발릴라이신, 페닐알라닐라이신, 알라닐페닐알라닐라이신, 및 D-알라닐페닐알라닐라이신으로부터 선택되며, f는 0, 1 또는 2이며, f'는 1 또는 2이며, g는 0 또는 1이며, CL 기 - 또는 g가 0일 경우 p-아미노벤질옥시카르보닐기, 또는 또한 f가 0일 경우 V 1 기 - 는 DB 중의 원자에 연결되며, L은 하기:
Figure 112012096041265-pct00279
로부터 선택되며, q는 1 내지 20의 범위이며, rr, rr', rr", 및 rr'" 각각은 독립적으로 0 내지 8의 범위이며, X 74 는 하기:
Figure 112012096041265-pct00280
로부터 선택되며, 각각의 X 40 및 X 41 은 독립적으로 O, S, 및 NR135로부터 선택되며, 여기서, R135는 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, 각각의 uu, uu', 및 uu"는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며, Ab는 항체 또는 이의 단편 또는 유도체이며, L'는 하기:
Figure 112012096041265-pct00281
로부터 선택되며, gg'는 0 내지 1000으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa*로 나타낸다:
Figure 112012096041265-pct00282
일 실시양태에서, 화학식 IIIa*의 화합물 중의 p*는 1이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIa*의 화합물 중의 p*는 1이며, z*는 q*와 동일하다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIa*의 화합물 중의 p*는 1이며, z뿐만 아니라 z*도 q*와 동일하며, 이는 화학식 IIIa*를 하기 화학식으로 줄인다:
Figure 112012096041265-pct00283
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIb로 나타낸다:
화학식 IIIb
Figure 112012096041265-pct00284
일 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물 중의 p는 1이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물 중의 p는 1이며, z는 q와 동일하며, 이는 화학식 IIIb를 하기로 줄인다:
Figure 112012096041265-pct00285
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIc로 나타낸다:
화학식 IIIc
Figure 112012096041265-pct00286
일 실시양태에서, 화학식 IIIc의 화합물 중의 p*는 1이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIc의 화합물에서 p*는 1이며, z*는 q*와 동일하다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIc의 화합물에서 p*는 1이며, z뿐만 아니라 z*도 q*와 동일하며, 이는 화학식 IIIc를 하기 화학식으로 줄인다:
Figure 112012096041265-pct00287
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIc의 화합물 중의 V 1 은 효소 절단가능한 기질이다. 추가의 실시양태에서, V 1 은 세포내 효소에 의해 절단될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, V 1 은 임의로 치환된 N,N-디알킬아미노카르보닐기이며, 여기서, 2개의 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있고 임의로 서로에게 연결되어 임의로 치환된 복소환을 형성할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, V 1 은 피페라지노카르보닐이다. 그러한 V 1 기는 효소에 의해, 예를 들어 카르복실에스테라아제에 의해 절단될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIc의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물로 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00288
상기 식에서, R5, R6, R7, R14, 및 DB는 이전에 정의된 바와 같으며, V 1 * 는 발릴시트룰린, 발릴라이신, 페닐알라닐라이신, 알라닐페닐알라닐라이신, 및 D-알라닐페닐알라닐라이신으로부터 선택되며, f*는 1 또는 2이며, L*는 하기:
Figure 112012096041265-pct00289
로부터 선택되며, q*는 1 내지 20의 범위이며, rr, rr', rr", 및 rr'" 각각은 독립적으로 0 내지 8의 범위이며, X 74 는 하기:
Figure 112012096041265-pct00290
로부터 선택되며, 각각의 X 40 및 X 41 은 독립적으로 O, S, 및 NR135로부터 선택되며, 여기서, R135는 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, 각각의 uu, uu', 및 uu"는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며, Ab는 항체 또는 이의 단편 또는 유도체이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIc의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물로 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00291
상기 식에서, R5, R6, R7, R14, 및 DB는 이전에 정의된 바와 같으며, V 1 * 는 발릴시트룰린, 발릴라이신, 페닐알라닐라이신, 알라닐페닐알라닐라이신, 및 D-알라닐페닐알라닐라이신으로부터 선택되며, f*는 1 또는 2이며, L*는 하기:
Figure 112012096041265-pct00292
로부터 선택되며, q*는 1 내지 20의 범위이며, Ab는 항체 또는 이의 단편 또는 유도체이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIId로 나타낸다:
화학식 IIId
V1-Z
일 실시양태에서, 화학식 IIId의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물로 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00293
상기 식에서, R5, R6, R7, R14, 및 DB는 이전에 정의된 바와 같으며, CL'는 하기:
Figure 112012096041265-pct00294
로부터 선택되며, f'는 0, 1 또는 2이며, g'는 0 또는 1이며, V 1' 는 발릴시트룰린, 발릴라이신, 페닐알라닐라이신, 알라닐페닐알라닐라이신, 및 D-알라닐페닐알라닐라이신으로부터 선택되거나 또는 부재하며, CL' 기 - 또는 g'가 0일 경우 p-아미노벤질옥시카르보닐기, 또는 또한 f'가 0일 경우 V 1' 기 - 는 DB 중의 원자에 연결되며, L'는 하기:
Figure 112012096041265-pct00295
로부터 선택되며, q'는 1 내지 20의 범위이며, rr, rr', rr", 및 rr'" 각각은 독립적으로 0 내지 8의 범위이며, X 74 는 하기:
Figure 112012096041265-pct00296
로부터 선택되며, 각각의 X 40 및 X 41 은 독립적으로 O, S, 및 NR135로부터 선택되며, 여기서, R135는 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, 각각의 uu, uu', 및 uu"는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며, Ab는 항체 또는 이의 단편 또는 유도체이며, V 1 은 단당, 이당 또는 올리고당 또는 이의 환원, 산화 또는 보호 유도체 및 하기:
Figure 112012096041265-pct00297
로부터 선택되며, R141, R142, 및 R143은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -8 알킬, C1 -8 헤테로알킬, C3 -8 시클로알킬, C1 -8 헤테로시클로알킬, C5 -8 아릴, 또는 C1 -8 헤테로아릴로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIId의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물에 의해 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00298
상기 식에서, R5, R6, R7, R14, 및 DB는 이전에 정의된 바와 같으며, CL'는 하기:
Figure 112012096041265-pct00299
로부터 선택되며, R116은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 하기:
Figure 112012096041265-pct00300
로부터 선택되며, f'는 0, 1, 또는 2이며, g'는 0 또는 1이며, V 1 은 발릴시트룰린, 발릴라이신, 페닐알라닐라이신, 알라닐페닐알라닐라이신, 및 D-알라닐페닐알라닐라이신으로부터 선택되거나 또는 부재하며, CL' 기 - 또는 g'가 0일 경우 p-아미노벤질옥시카르보닐기, 또는 또한 f'가 0일 경우 V 1' 기, 또는 V 1' 기가 또한 부재할 경우 L'기 - 는 DB 중의 원자에 연결되며, L'는 하기:
Figure 112012096041265-pct00301
로부터 선택되며, q'는 1 내지 20의 범위이며, rr, rr', rr", 및 rr'" 각각은 독립적으로 0 내지 8의 범위이며, X 74 는 하기:
Figure 112012096041265-pct00302
로부터 선택되며, 각각의 X 40 및 X 41 은 독립적으로 O, S, 및 NR135로부터 선택되며, 여기서, R135는 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, 각각의 uu, uu', 및 uu"는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며, Ab는 항체 또는 이의 단편 또는 유도체이며, V 1 은 단당, 이당 또는 올리고당 또는 이의 환원, 산화 또는 보호 유도체 및 하기:
Figure 112012096041265-pct00303
로부터 선택되며, R141, R142, 및 R143은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -8 알킬, C1 -8 헤테로알킬, C3 -8 시클로알킬, C1 -8 헤테로시클로알킬, C5 -8 아릴, 또는 C1 -8 헤테로아릴로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIId의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물에 의해 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00304
상기 식에서, R5, R6, R7, R14, 및 DB는 이전에 정의된 바와 같으며, CL'는 하기:
Figure 112012096041265-pct00305
로부터 선택되며, f'는 1, 또는 2이며, V 1' 은 발릴시트룰린, 발릴라이신, 페닐알라닐라이신, 알라닐페닐알라닐라이신, 및 D-알라닐페닐알라닐라이신으로부터 선택되며, L'는 하기:
Figure 112012096041265-pct00306
로부터 선택되며, q'는 1 내지 20의 범위이며, rr, rr', rr", 및 rr'" 각각은 독립적으로 0 내지 8의 범위이며, 각각의 X 40 및 X 41 은 독립적으로 O, S, 및 NR135로부터 선택되며, 여기서, R135는 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, 각각의 uu, uu', 및 uu"는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며, Ab는 항체 또는 이의 단편 또는 유도체이며, V 1 은 DB의 원자에 커플링되고 단당, 이당 또는 올리고당 또는 이의 환원, 산화 또는 보호 유도체 및 하기:
Figure 112012096041265-pct00307
로부터 선택되며, R141, R142, 및 R143은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -8 알킬, C1 -8 헤테로알킬, C3 -8 시클로알킬, C1 -8 헤테로시클로알킬, C5 -8 아릴, 또는 C1 -8 헤테로아릴로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIId의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물에 의해 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00308
상기 식에서, R5, R6, R7, R14, 및 DB는 이전에 정의된 바와 같으며, CL'는 하기:
Figure 112012096041265-pct00309
로부터 선택되며, R116은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 하기:
Figure 112012096041265-pct00310
로부터 선택되며, f'는 1, 또는 2이며, V 1' 은 발릴시트룰린, 발릴라이신, 페닐알라닐라이신, 알라닐페닐알라닐라이신, 및 D-알라닐페닐알라닐라이신으로부터 선택되며, L'는 하기:
Figure 112012096041265-pct00311
로부터 선택되며, q'는 1 내지 20의 범위이며, rr, rr', rr", 및 rr'" 각각은 독립적으로 0 내지 8의 범위이며, 각각의 X 40 및 X 41 은 독립적으로 O, S, 및 NR135로부터 선택되며, 여기서, R135는 H 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며, 각각의 uu, uu', 및 uu"는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며, Ab는 항체 또는 이의 단편 또는 유도체이며, V 1 은 DB의 원자에 커플링되고 단당, 이당 또는 올리고당 또는 이의 환원, 산화 또는 보호 유도체 및 하기:
Figure 112012096041265-pct00312
로부터 선택되며, R141, R142, 및 R143은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -8 알킬, C1 -8 헤테로알킬, C3 -8 시클로알킬, C1 -8 헤테로시클로알킬, C5 -8 아릴, 또는 C1 -8 헤테로아릴로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIe로 나타낸다:
화학식 IIIe
V2-L2-L-Z
V 2 - L 2 및/또는 V 2' - L 2' 를 각각 RM 및/또는 RM'로 대체하고, 하첨자 q 및/또는 q'를 갖는 괄호를 제거하거나 또는 Ab-SH를 당해 구조로부터 제거함으로써 유사한 실시양태들이 화학식 IV의 화합물에 대하여 구상될 수 있다. 따라서, 화학식 IVa - IVe의 화합물은 각각 화학식 IIIa - IIIe의 화합물의 구조로 대표되며, 여기서, V 2 -L 2 또는 V 2' - L 2' 는 각각 RM 또는 RM'로 대체되며, 하첨자 q 또는 q'를 갖는 괄호는 제거된다.
일 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 중의 Z의 DB 모이어티는 DB1이다.
다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 중의 Z의 DB 모이어티는 DB2 또는 DB3 또는 DB4 또는 DB5 또는 DB6 또는 DB7 또는 DB8 또는 DB9이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물 중의 Z의 DB 모이어티는 DB1이다.
다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물 중의 Z의 DB 모이어티는 DB2 또는 DB3 또는 DB4 또는 DB5 또는 DB6 또는 DB7 또는 DB8 또는 DB9이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 중의 Z의 DB 모이어티는 하기이다:
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물 중의 Z의 DB 모이어티는 하기이다:
Figure 112012096041265-pct00314
일 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물로 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00315
상기 식에서, R5a는 H, 메틸 및 메톡시로부터 선택되며, AZ는 하기:
Figure 112012096041265-pct00316
이며, V 1 은 발릴시트룰린, 발릴라이신, 페닐알라닐라이신, 알라닐페닐알라닐라이신, 및 D-알라닐페닐알라닐라이신으로부터 선택되며, CL은 하기:
Figure 112012096041265-pct00317
이며, R116은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 하기:
Figure 112012096041265-pct00318
로부터 선택되며, L은 하기:
Figure 112012096041265-pct00319
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물로 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00320
상기 식에서, R5a는 H, 메틸 및 메톡시로부터 선택되며, AZ는 하기:
Figure 112012096041265-pct00321
이며, V 1 은 발릴시트룰린, 발릴라이신, 페닐알라닐라이신, 알라닐페닐알라닐라이신, 및 D-알라닐페닐알라닐라이신으로부터 선택되며, CL은 하기:
Figure 112012096041265-pct00322
이며, L은 하기:
Figure 112012096041265-pct00323
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물로 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00324
상기 식에서, R5a는 H, 메틸 및 메톡시로부터 선택되며, AZ는 하기:
Figure 112012096041265-pct00325
이며, V 1 은 발릴시트룰린, 발릴라이신, 페닐알라닐라이신, 알라닐페닐알라닐라이신, 및 D-알라닐페닐알라닐라이신으로부터 선택되며, CL은 하기:
Figure 112012096041265-pct00326
이며, R116은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐, 하기:
Figure 112012096041265-pct00327
로부터 선택되며, q는 1 내지 8의 범위이며, Ab는 항체 또는 이의 단편 또는 유도체이며, L은 하기:
Figure 112012096041265-pct00328
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물로 대표된다:
Figure 112012096041265-pct00329
상기 식에서, R5a는 H, 메틸 및 메톡시로부터 선택되며, AZ는 하기:
Figure 112012096041265-pct00330
이며, V 1 은 발릴시트룰린, 발릴라이신, 페닐알라닐라이신, 알라닐페닐알라닐라이신, 및 D-알라닐페닐알라닐라이신으로부터 선택되며, CL은 하기:
Figure 112012096041265-pct00331
이며, L은 하기:
Figure 112012096041265-pct00332
로부터 선택되며, q는 1 내지 4의 범위이며, Ab는 항체 또는 이의 단편 또는 유도체이다.
R5a는 메틸이며, AZ는 하기:
Figure 112012096041265-pct00333
이며, L은 하기:
Figure 112012096041265-pct00334
이며, Ab는 트라스투주맙이며, V 1 은 발릴시트룰린이며, CL은 하기:
Figure 112012096041265-pct00335
인 일련의 화합물(III-αZ)을 실시예 15에 기술된 절차에 따라 제조하고, 콘쥬게이션 단계 후 존재하는 응집물의 양에 대하여 CL이 하기:
Figure 112012096041265-pct00336
인 상응하는 기준 화합물에 대하여 평가하였다. 평가된 화합물들은 상대적인 응집물 양이 기준 화합물(100%)의 것과 비교하여 각각 33%, 15%, 8%, 58%, 및 12%였으며, 이는 본 발명의 환화 스페이서의 이점을 명백히 보여주는 것이었다.
일 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00337
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00338
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00339
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00340
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00341
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00342
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00343
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00344
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00345
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00346
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00347
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00348
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00349

또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00350
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00351
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00352
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00353
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00354
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00355
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00356
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00357
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00358
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00359
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00360
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00361
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00362
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00363
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00364
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00365
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00366
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112012096041265-pct00367
본 발명의 화합물의 합성
화학식 I - IV 및 VIII의 화합물은 국제 특허 공개 제WO 01/83448호, 국제 특허 공개 제WO 02/083180호, 국제 특허 공개 제WO 2004/043493호, 국제 특허 공개 제WO 2007/018431호, 국제 특허 공개 제WO 2007/089149호, 국제 특허 공개 제WO 2009/017394호, 및 국제 특허 공개 제WO 2010/062171호에 보고된 화합물과 약간 부분 유사한 방식으로 편리하게 제조될 수 있다. 추가의 대표적인 합성 프로토콜을 실시예에서 찾을 수 있다.
일 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물을 사용하여 화학식 III의 화합물을 제조한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 제조한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물을 사용하여 화학식 III의 화합물을 제조한다. 또 다른 실시양태에서, V 1 이 보호기인 화학식 III의 화합물을 사용하여 V 1 이 생체내 절단성/변환성 모이어티인 화학식 III의 또 다른 화합물을 제조한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 제조하다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물을 사용하여, 임의로 화학식 IV의 화합물을 통하여 화학식 III의 화합물을 제조한다.
용도, 방법 및 조성물
일 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물의 제조에 있어서의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물의 제조에 있어서의 화학식 IV의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물의 제조에 있어서의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물의 제조에 있어서의 화학식 VIII의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의로 화학식 III의 화합물을 통한 화학식 III의 화합물의 제조에 있어서의 화학식 VIII의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Z 모이어티가 화학식 I, II, I' 또는 II'의 화합물과 상이한 치료 또는 진단 모이어티, 또는 이의 프로모이어티 함유 유도체인 화학식 III 및 IV의 화합물과 유사한 콘쥬게이트 및 링커-에이전트 콘쥬게이트의 제조에 있어서의 화학식 VIII의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 V 1 이 생체내 절단성/변환성 모이어티인 화학식 III의 또 다른 화합물의 제조에 있어서의, V 1 이 보호기인 화학식 III의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 필요로 하는 포유류의 치료용의 약학 조성물의 제조에 있어서의 상기에 정의된 화합물들 중 임의의 것의 용도에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 본 발명은 포유류에서의 종양 치료용의 약학 조성물의 제조에 있어서의 상기에 정의된 화합물들 중 임의의 것의 용도에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 본 발명은 포유류에서의 종양 예방용의 약학 조성물의 제조에 있어서의 상기에 정의된 화합물들 중 임의의 것의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유류의 치료에 사용하기 위한, 또는 포유류에서 종양의 치료에 사용하기 위한, 또는 포유류에서 종양의 예방에 사용하기 위한 상기에 정의된 화합물들 중 임의의 것으로 쓰일 수 있다.
또한 본 발명은 의약 또는 의약에서의 활성 성분 또는 활성 물질로서의 상기에 정의된 화합물들 중 임의의 것에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 경구, 국소 투여용의 또는 주사에 의한 투여용의 고형 또는 액상 제형을 제공하기 위한, 상기에 정의된 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 그러한 방법 또는 공정은 적어도 본 화합물을 약학상 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 사용하여 요망되지 않는 증식을 특징으로 하는 질병을 치료 또는 예방한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 사용하여 요망되지 않는 세포 증식을 특징으로 하는 질병을 치료 또는 예방한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 사용하여 종양을 치료한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 사용하여 종양을 예방한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 사용하여 염증성 질환을 치료 또는 예방한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 사용하여 자가면역 질환을 치료 또는 예방한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 사용하여 박테리아, 바이러스 또는 미생물 감염을 치료 또는 예방한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 요망되지 않는 (세포) 증식을 특징으로 하는 질병을 갖는 포유류를 본 발명의 화합물로 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 종양을 지닌 포유류를 본 발명의 화합물로 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환을 갖는 포유류를 본 발명의 화합물로 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환을 갖는 포유류를 본 발명의 화합물로 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 박테리아, 바이러스 또는 미생물 감염을 갖는 포유류를 본 발명의 화합물로 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포유류에게 치료적 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 포유류를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포유류에게 치료적 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 종양을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포유류에게 치료적 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 인간에게 치료적 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간에 있어서 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포유류에게 치료적 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포유류에게 치료적 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 자가면역 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포유류에게 치료적 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 박테리아, 바이러스 또는 미생물 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기에 정의된 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 약학 담체와 함께 정제된 형태로 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 바람직한 형태는 의도된 투여 양식 및 치료적 응용에 따라 달라진다. 약학 담체는 본 발명의 화합물을 환자에게 전달하기에 적합한 임의의 양립가능한 비독성 물질일 수 있다. 약학상 허용되는 담체는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 수성 용액, 예컨대 (살균) 물 또는 생리학적 완충 염수 또는 다른 용매 또는 비히클, 예컨대 글리콜, 글리세롤, 오일, 예컨대 올리브유 또는 주사가능한 유기 에스테르, 알코올, 지방, 왁스, 및 불활성 고형물을 포함한다. 약학상 허용되는 담체는 예를 들어 본 발명의 화합물의 흡수를 증가시키거나 또는 그를 안정화시키는 작용을 하는 생리학적으로 허용되는 화합물을 추가로 함유할 수 있다. 그러한 생리학적으로 허용되는 화합물은 예를 들어 탄수화물, 예컨대 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란, 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 글루타티온, 킬레이팅제, 저분자량 단백질 또는 다른 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 당업게의 숙련자라면 생리학적으로 허용되는 화합물을 포함하는 약학상 허용되는 담체의 선택이 예를 들어 조성물의 투여 경로에 의존적임을 알 것이다. 약학상 허용되는 아쥬반트(adjuvant), 완충제, 분산제 등이 또한 약학 조성물 내로 혼입될 수 있다.
경구 투여에 있어서, 활성 성분은 고형 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 및 분말로, 또는 액상 투여 형태, 예컨대 엘릭시르, 시럽 및 현탁액으로 투여될 수 있다. 활성 성분(들)은 불활성 성분 및 분말형 담체, 예컨대 글루코스, 락토스, 수크로스, 만니톨, 전분, 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 소듐 사카린, 활석, 탄산마그네슘 등과 함께 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 바람직한 색, 맛, 안정성, 완충 능력, 분산성, 또는 다른 공지된 바람직한 특징을 제공하기 위하여 첨가될 수 있는 추가의 활성 성분들의 예로는 적색 산화철, 실리카겔, 소듐 라우릴 술페이트, 이산화티타늄, 식용 화이트 잉크 등이 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 둘 모두는 소정 기간의 시간에 걸쳐 약의 연속 방출을 제공하기 위하여 서방형 제품으로 제조될 수 있다. 압축 정제를 당 코팅하거나 또는 필름 코팅하여 임의의 불쾌한 맛을 차폐하여 정제를 대기로부터 보호하거나, 또는 위장관에서의 선택적 붕해를 위하여 장용 코팅할 수 있다. 경구 투여용의 액상 투여 형태는 환자 수용성을 증가시키기 위하여 착색제 및 착향제를 함유할 수 있다.
그러나 본 발명의 화합물은 바람직하게는 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여용의 본 발명의 화합물의 제제는 살균되어야 한다. 살균은 임의로 동결 건조 및 재구성 이전 또는 이후에, 살균 여과막을 통한 여과에 의해 쉽게 성취된다. 본 발명의 화합물의 비경구 투여 경로는 공지된 방법에 따른 것으로서, 예를 들어 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내 또는 병변내 경로에 의한 주사 또는 주입이다. 본 발명의 화합물은 주입에 의해 또는 볼루스 주사에 의해 계속적으로 투여될 수 있다. 정맥내 주입용의 전형적인 조성물은 본 발명의 화합물의 특정 유형 및 그의 요구되는 투약 요법에 따라, 100 내지 500 ml의 살균 0.9% NaCl 또는 5% 글루코스에 임의로 20% 알부민 용액을 보충한 것 및 1 mg 내지 10 g의 본 발명의 화합물을 함유하도록 구성될 수 있다. 비경구로 투여가능한 조성물의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Science17]을 포함하는 다양한 출처에 더욱 상세하게 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 병용 치료법에서 사용될 수 있으며, 여기서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 조합되어 사용된다. 2가지 이상의 치료제의 조합은 치료 결과에 유리하게 영향을 줄 수 있다. 에이전트는 순차적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 따라서, 일 실시양태에서 본 발명은 병용 치료법에서의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명을 하기 실시예로 추가로 예시한다. 이들 실시예는 예시 목적만을 위한 것으로서, 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것이 아니다.
실시예
실시예 1: Boc-보호된 환화 스페이서의 합성
경로 A: 환원 아민화
Figure 112012096041265-pct00368
경로 B: 알킬화
Figure 112012096041265-pct00369
경로 A
화합물 1의 합성: 7.5 ml (85 mmol)의 옥살릴 클로라이드를 200 ml의 DCM에 용해시키고, T < -60℃로 냉각시키고, 10 ml의 DCM 중 12.1 ml (171 mmol)의 DMSO를 적가하고(T < -60℃), 추가로 10분 동안 교반하였다. 40 ml의 DCM 중 10.0 g (57 mmol)의 N-Boc-N-메틸아미노에탄올을 적가하고 (T < -60℃), 추가로 10분 동안 교반하였다. 40 ml (285 mmol)의 Et3N, 이어서 50 ml의 DCM (T < -60℃)을 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 100 ml의 물로 3회, 100 ml의 0.5 M KHSO4, 75 ml의 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/에틸 아세테이트, 1:0 내지 9:1)로 정제하여 7.36 g (74%)의 화합물 1을 제공하였다.
Figure 112012096041265-pct00370
환원적 아미노화의 일반적인 절차: 1 mmol의 R-아민 및 1 mmol의 화합물 1을 10 ml의 MeOH에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음에서 냉각시키고, 2 mmol의 붕수소화나트륨을 일부씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH, 1:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 N-Boc-N-메틸-N'-R-디아미노에탄을 제공하였다.
Figure 112012096041265-pct00371
Figure 112012096041265-pct00372
Figure 112012096041265-pct00373
경로 B
알킬화 반응의 일반 절차: 건조 THF (1.5 mL) 중 1 mmol의 메실레이트 및 1 mmol의 R-아민의 용액에 K2C03(1.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH, 1:0 내지 1:1)로 정제하여 N-Boc-N-메틸-N'-R-디아미노에탄을 제공하였다.
Figure 112012096041265-pct00374
화합물 5b: N-Boc-프롤리놀18로부터 출발하여 화합물 5b를 경로 B에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z= 215.2 (M+H+).
Figure 112012096041265-pct00375
Figure 112012096041265-pct00376
실시예 2: 화합물 2의 합성
Figure 112012096041265-pct00377
2.28 g (10 mmol)의 벤질 페닐카르보네이트를 20 ml의 에탄올에 용해시키고, 1.03 ml (10 mmol)의 1,2-디아미노-1-메틸프로판을 적가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 혼합물을 25 ml의 물로 희석시키고, 1 M HCl을 이용하여 pH < 3이 될 때까지 산성화하고, DCM으로 추출하였다. 수성 상을 4M NaOH로 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 이것에 의해 1.93 g (87%)의 일보호된 디아민을 제공하였다. 이 물질을 25 ml의 디옥산에 용해시키고, 2.028 g (10.5 mmol)의 Boc2O 및 0.12 g (1 mmol)의 DMAP를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 에테르/헵탄, 1:0 내지 7:3)로 정제하여 1.13 g (40%)의 이보호된 디아민을 제공하였다. 이보호된 디아민을 10 ml의 건조 DMF에 용해시키고, 1.1 ml (17.5 mmol)의 요오도메탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음에서 냉각시켰다. 0.50 g (10.5 mmol)의 수소화나트륨(오일 중 60%)을 일부씩 첨가하고, 얼음에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 10 ml의 포화 NH4Cl 및 50 ml의 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/에틸 아세테이트, 1:0 내지 50:1)로 정제하여 0.358 g (29%)의 Cbz 보호된 화합물 2를 제공하였다.
Figure 112012096041265-pct00378
이 물질을 20 ml의 메탄올에 용해시키고, 0.04 g의 Pd/C를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 하에 3시간 동안 교반하고, 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 이것에 의해 0.21 g (100%)의 화합물 2를 제공하였다. MS (ESI): m/z = 217.2 (M+H+).
실시예 3 : 화합물 3의 합성
Figure 112012096041265-pct00379
2.15 g (18.8 mmol)의 시스-1,2-디아미노시클로헥산을 20 ml의 에틸 포르메이트에 용해시키고, 하룻밤 환류시켰다. 상기 현탁물을 냉각시키고, 여과시키고 진공 하에 건조시켜 2.59 g (80%)의 생성물을 제공하였다. 이 고형물을 50 ml TH 중2.1 g (53 mmol)의 수소화리튬알루미늄의 냉각 혼합물에 일부씩 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서1시간 동안 교반시키고, 그 후 하룻밤 환류시켰다. 투명 용액을 얼음에서 냉각시키고, 2.1 ml의 물, 이어서 15 ml의 20%> NaOH의 적가에 의해 켄칭하였다. 현탁물을 염이 백색이 될 때까지 짧게 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 잔류물을 두 부분의 50 ml THF로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 50 ml의 DCM에 용해시키고, 20 ml의 4 M NaOH로 세척하였다. 수성 상을 25 ml DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 1.94 g (89%>)의 생성물을 제공하였다. 상기 조 생성물을 50 ml의 DCM에 용해시키고, 상기 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 10 ml DCM 중 2.95 g (13.5 mmol)의 Boc2O를 적가하였다. 상기 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 20 ml의 2 M NaOH로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH, 1:0 내지 9:1)로 정제하여 2.09 g (63%)의 화합물 3을 제공하였다.
Figure 112012096041265-pct00380
실시예 4: 화합물 6의 합성
Figure 112012096041265-pct00381
아르곤 분위기 하에 건조 THF (5 mL) 중 2.55 mmol의 N-Boc-프롤리날의 용액에 0.7 mL의 빙초산 및 272 mg의 2-(2-아미노에톡시)에탄올 (2.58 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 2.59 mmol의 붕수소화나트륨을 적가하고, 상기 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하고, 그 후 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성 층을 Na2CO3으로 pH 10까지 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(9회). 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 335 mg (46%>)의 조 화합물 6을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 289 (M+H+).
실시예 5 : 화합물 7 및 8의 합성
Figure 112012096041265-pct00382
0.17 g (1.5 mmol)의 N-메틸피페리드-4-온 및 0.178 g (1.0 mmol)의 N-Boc-N-메틸-1,2-디아미노에탄을 5 ml DCE 중 0.42 g (2.0 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 실온에서 하룻밤 반응시켰다. 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 혼합물을 DCM 및 염수로 추출하고 (pH > 12로 염기성화함), MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 0.31 g (100%)의 화합물 7을 오일로서 제공하였다.
Figure 112012096041265-pct00383
화합물 8을 0.75 g (4.0 mmol)의 N-히드록시에톡시에틸-4-피페리딘을 사용하여 화합물 7과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH, 1:0 내지 95:5)로 정제하여 0.83 g (66%)의 화합물 8을 오일로서 제공하였다.
Figure 112012096041265-pct00384
실시예 6: 화합물 9의 합성
Figure 112012096041265-pct00385
0.18 g (1.0 mmol)의 N-Boc-N-메틸-1,2-디아미노에탄 및 0.15 g (1.0 mmol)의 4-포르밀벤조산을 실시예 1의 일반 절차 A에 따라 반응시켜 0.34 g (90%>)의 화합물 9 (HCl염)를 제공하였다.
Figure 112012096041265-pct00386
실시예 7: 화합물 11의 합성
Figure 112012096041265-pct00387
1.84 g (7.5 mmol)의 N-Cbz-1,3-디아민 히드로클로라이드 및 3 ml의 Et3N을 50 ml의 DCM에 용해시키고, 얼음에서 냉각시키고, 5 ml DCM에 용해시킨 0.94 ml의 페닐 클로로포르메이트를 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 50 ml의 DCM에 용해시키고, 25 ml의 0.5 M KHSO4로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 25 ml의 EtOH에 용해시키고, 4 ml의 진한 암모니아를 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 25 ml의 CHCl3에 용해시키고, 10 ml의 4 M NaOH 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1.9 g의 중간체를 제공하였다. 이 물질을 50 ml의 MeOH에 용해시키고, 0.1 g의 Pd/C를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 하에 5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 0.87 g (95%)의 화합물 10을 제공하였다. 0.26 g (1.7 mmol)의 이 아민을 일반 절차 A에 다라 반응시켜 0.17 g (36%)의 화합물 11을 오일로서 제공하였다.
Figure 112012096041265-pct00388
실시예 8: 화합물 12의 합성
Figure 112012096041265-pct00389
0.98 g (4.0 mmol)의 N-Cbz-1,3-디아민 히드로클로라이드 및 3 ml의 Et3N을 15 ml의 DCM에 용해시키고, 15 ml 에탄올 중 1.65 ml (12 mmol)의 디에틸 옥살레이트에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH, 1:0 내지 95:5)로 정제하여 모노-옥살아미드를 제공하였다. 이 물질을 15 ml의 에탄올에 용해시키고, 5 ml의 진한 암모니아를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 50 ml MeOH로 희석시키고, 100 mg Pd/C를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기 하에 3시간 동안 교반시켰다. 10 ml의 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 셀라이트(Celite)에서 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 0.57 g (94%>)의 백색 고형물을 제공하였다. 이를 실시예 1의 일반 절차 A에 따라 반응시켜 0.45 g (38%>)의 화합물 12를 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure 112012096041265-pct00390
실시예 9: 화합물 14a-b 및 15a-b의 합성
Figure 112012096041265-pct00391
화합물 14c: 화합물 13c (0.51 mmol)를 THF (12 ml)에 용해시키고; LiOH (1.02 mmol) 및 물 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 수성 HCl (1 M, 1.5 ml)로 산성화하고, 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH, 1:0 내지 9:1)로 정제하여 화합물 14c (0.41 mmol)를 수득하였다.
화합물 15a: 화합물 14a (0.11 mmol)를 디옥산 (2 ml)에 용해시키고; 피리딘 (0.07 mmol) 및 Boc2O (0.14 mmol), 이어서 NH4HCO3 (0.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 8시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH, 1:0 내지 9:1)로 정제하여 화합물 15a (0.06 mmol)를 수득하였다.
실시예 10: 링커-에이전트 콘쥬게이트의합성
Figure 112012096041265-pct00392
활성화 보호 약물에 환화 스페이서를 커플링시키는 일반 절차(단계 2): 0.2 mmol의 활성화 보호 약물, 0.6 mmol의 일보호 스페이서, 및 0.02 mmol의 HOBt를 2 ml의 DMF에 용해시키고, 1 mmol Et3N을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH)로 정제하여 환화 스페이서-약물을 제공하였다.
환화 스페이서-약물 중간체에 링커를 커플링시키는 일반 절차(단계 3 및 4): 0.1 mmol의 환화 스페이서-약물을 6 ml의 CHCl3에 현탁시키고, 반응 혼합물을 얼음에서 냉각시키고, 2 ml의 TFA를 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 4 ml의 DMF에 용해시키고, 상기 용액을 얼음에서 냉각시키고, 0.13 mmol의 활성화 링커 (화합물 16 또는 17) 및 1 mmol의 Et3N을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH, 1:0 내지 8:2)로 오일이 되도록 정제하고, 이를 예비 역상 HPLC (아세토니트릴/물 +0.1% TFA)로 추가로 정제하고 냉동 건조시켜 구성물 18을 담황색 고형물로서 제공하였다.
Figure 112012096041265-pct00393
Figure 112012096041265-pct00394
Figure 112012096041265-pct00395
Figure 112012096041265-pct00396
화합물 22: 화합물 22를 상응하는 활성화 약물로 출발하여 유사하게 제조하였다.
Figure 112012096041265-pct00397
Figure 112012096041265-pct00398
화합물 23: 화합물 23을 상응하는 활성화 약물로 출발하여 유사하게 제조하였다.
Figure 112012096041265-pct00399
Figure 112012096041265-pct00400
Figure 112012096041265-pct00401
실시예 11 : 화합물 19의 합성
Figure 112012096041265-pct00402
0.21 g (0.85 mmol)의 N-Boc-N-메틸-N'-메틸-1,2-디아미노-1-메틸프로판, 0.45 g (0.64 mmol)의 화합물 20 및 8 mg의 HOBt를 5 ml DMF에 용해시켰다. 0.75 ml의 DiPEA를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH, 1:0 내지 20:1)로 정제하여 0.50 g (100%)의 중간체를 제공하였다. 이 물질을 4 ml의 CHCl3에 현탁시키고, 얼음에서 냉각시켰다. 2 ml의 TFA를 첨가하고, 바응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 6 ml DMF 중의 이 물질에, 0.11 g (0.15 mmol)의 활성화 MOM 보호 약물, 2 mg의 HOBt 및 0.2 ml (1.2 mmol)의 Et3N을 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH, 1:0 내지 75:15)로 정제하여 0.14 g (72%)의 물질을 제공하였다. 이를 얼음에서 냉각시킨 6 ml의 CHCl3에 현탁시켰다. 0.5 ml의 TFA를 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 이 물질 및 0.045 g (0.17 mmol)의 말레이미드-알킨 링커를 2 ml의 DMF에 용해시켰다. 1 ml의 아세토니트릴/물 (1:2) 중 0.022 g (0.11 mmol)의 아스코르브산나트륨, 0.022 g (0.11 mmol)의 1,10-소듐 페난트롤린 및 0.025 g (0.1 mmol)의 CuSO4의 용액 0.6 mL을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 2.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 아세트산으로 산성화하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH, 1:0 내지 8:2)로 정제하여 0.026 g (16%>)의 물질을 제공하였으며, 이를 예비 역상 HPLC로 추가로 정제하고 냉동 건조시켜 0.015 g의 화합물 19를 제공하였다.
Figure 112012096041265-pct00403
Figure 112012096041265-pct00404
화합물 21: 화합물 19에 대한 것과 동일한 절차를 따랐다.
Figure 112012096041265-pct00405
실시예 12: 말레이미드-펩티드 링커의 합성
Figure 112012096041265-pct00406
Figure 112012096041265-pct00407
Figure 112012096041265-pct00408
실시예 13: 환화 스페이서-듀오카마이신 화합물의 환화 속도의 결정
DNA 알킬화제의 히드록시기에 환화 스페이서를 커플링시킨 환화 스페이서-듀오카마이신 화합물을, DCM 중 TFA로 10분 동안 처리하고 이어서 농축시킴으로써 화합물 14a와 같은 그리고 그와 유사한 상응하는 Boc 보호 유도체로부터 제조하였다. pH 7.4에서 환화 속도를 측정하기 위하여, 환화 스페이서-듀오카마이신 화합물을 25℃에서 pH 7.4의 100 mM 인산염 완충제 및 아세토니트릴의 혼합물 (60/40)에 용해시키고, 출발 재료의 사라짐/자유 약물의 출현을 시간이 지남에 따라 LC/MS에 의해 추적하였다(반응 혼합물의 직접적인 주입). pH 5에서의 환화 속도의 측정을 위하여, 환화 스페이서-듀오카마이신 화합물을 37℃에서 pH 5의 100 mM 아세트산나트륨 완충제 및 아세토니트릴의 혼합물 (60/40)에 용해시키고, 출발 재료의 사라짐/자유 약물의 출현을 시간이 지남에 따라 LC/MS에 의해 추적하였다(반응 혼합물의 직접적인 주입). 환화 속도를 LC/MS 데이터로부터 계산하였다. 도 2는 일부 대표적인 데이터를 나타낸다. 도 2에 도시된 모든 환화 스페이서-듀오카마이신 화합물은 동일한 듀오카마이신 화합물을 함유한다. CM-약물1은 종래 기술에서 사용한 환화 스페이서를 함유한다. 모든 다른 환화 스페이서-듀오카마이신 화합물은 실시예 1 내지 9에 기술한 것으로부터 선택된 환화 스페이서를 함유한다. 도 2에 제시된 결과는 본 발명의 환화 스페이서를 사용하여 환화 속도를 조정할 수 있음을 나타낸다.
실시예 14: HSA 콘쥬게이션된 링커-에이전트 콘쥬게이트의 인간 혈장중 안정성
말레이미드기를 함유하는 링커-에이전트 콘쥬게이트를 DMSO에 용해시키고, 37℃에서 소듐 헤파린 안정화 인간 혈장에 첨가하여 링커-에이전트 콘쥬게이트의 농도가 7.5 μM이 되게 하고 DMSO의 백분율이 2.5%가 되게 하였다. 링커-에이전트 콘쥬게이트는 원위치에서 인간 혈청 알부민과 5분 내에 반응하였으며, 이는 LC/MS로 나타내어지는 바와 같았다. 자유 약물의 형성을 시간이 지남에 따라 LC/MS로 추적하였다. 혈장 샘플을 아세토니트릴로 처리하고, 원심분리한 후 분석하였다. 도 3은 본 발명의 링커-에이전트 콘쥬게이트의 대표적인 선택에 있어서의 인간 혈장중 안정성을 제시한다. 모든 링커-에이전트 콘쥬게이트는 동일 듀오카마이신 유사체를 함유하고, 링커를 DNA 결합 모이어티에 결합시킨 LD13을 제외하고는, 링커를 DNA 알킬화 모이어티에 커플링시켰다. LD5, LD12, 및 LD13은 종래 기술에서 사용한 그리고 화합물 18d에서와 같이 상대적으로 긴 링커를 함유하는 링커를 함유한다. LD10, LD25, LD26, LD28 및 LD29는 화합물 18b에서와 같이 유사한 상대적으로 짧은 링커를 함유하며, 상이한 환화 스페이서를 갖는다. LD10 및 LD12는 단지 L 모이어티가 상이하다. 도 3의 결과는 상대적으로 짧은 링커를 갖는 콘쥬게이트가 높은 인간 혈장중 안정성을 가지며, 이는 일반적으로 상대적으로 긴 링커를 갖는 상응하는 콘쥬게이트의 것을 능가함을 보여주었다. 혈장중 안정성은 또한 환화 스페이서에 의해 영향을 받는 것으로 입증되었다.
실시예 15: N87 이종이식편을 지닌 암컷 nu/nu 마우스에서의 단회 용량 효능 연구
ADC의 제조: 트라스투주맙 (50 mg, 10 mg/mL)을, 1.1 몰 당량의 TCEP를 사용하여 20℃에서의 90분 동안의 인큐베이션에 의해 환원시켜 mAb당 2개의 자유 티올을 생성하였다. 혼입 비를 엘만 분석법(Ellman's assay)을 통하여 확인하였다. DMSO에 용해시킨 링커-에이전트 콘쥬게이트를 자유 티올당 1.3 몰 당량의 비로 상기 환원된 항체 용액에 적가하여서 DMSO의 최종 농도가 10%가 되게 하였다. 20℃에서 추가로 50분 동안 혼합한 후, 링커-에이전트 콘쥬게이트당 1 몰 당량의 N-아세틸시스테인의 첨가에 의해 반응을 켄칭하였다. 켄칭 후, 콘쥬게이트를 pH 7.4의 PBS 완충제 내로 탈염시키고, 그 후 5 ml r-단백질 A 컬럼을 이용하여 정제하였으며, 이때 이 컬럼으로부터 수집한 생성물을 제시 완충제(구매가능한 헤르셉틴(Herceptin)에서와 동일한 완충제) 내로 탈염시켰다. 이 생성물을 0.2 ㎛로 여과시키고, 응집물(SEC), 약물 대 항체의 비(UV, 280 nm 대 335 nm), 및 자유 링커-에이전트 콘쥬게이트(LC/MS)에 대하여 특성화하였다. 하기에 기술한 효능 연구에서 사용한 ADC는 대표적인 선택된 본 발명의 링커-에이전트 콘쥬게이트를 함유하며, 평균 약물 대 항체의 비가 대략 2이다.
효능 연구: 7-8주령의 암컷 nu/nu 마우스에 N87 종양 단편을 피하 이식하였다. 모든 군에 있어서의 평균 추정 종양 질량이 130 mg이 되었을 때 이식한지 19일 후에 처리를 시작하였다. ADC 군은 군당 6마리의 동물을 함유하였으며, 대조군은 군당 4마리의 동물을 함유하였다. 동물을 0일에 12 mg ADC/kg (비히클의 경우 0.2 mL/20 g; 트라스투주맙의 경우 12 mg의 mAb/kg)의 단회 용량으로 처리하였다. 종양이 1,000 mg의 질량에 도달하였을 때 동물을 안락사시켰다. 도 4a는 각각의 군에 있어서의 평균 종양 버든(burden)을 나타낸다. 선은 상응하는 군 내의 첫 번째 동물을 종양 버든으로 인하여 안락사시킨 후 중단된다. 도 4b는 각각의 군에 있어서의 평균 체중 변화를 나타낸다. 도 4c는 각각의 군에 있어서의 생존률을 나타낸다. ADC5는 화합물 18d에서와 같이 상대적으로 긴 링커를 함유하는 링커-에이전트를 기반으로 하며, 반면, 다른 링커-에이전트를 기반으로 하는 ADC는 화합물 18b에서와 같이 상대적으로 짧은 링커를 함유한다. ADC30은 다른 ADC와는 상이한 약물을 함유하지만, ADC28과 동일한 링커를 갖는다. ADC5 및 ADC28은 단지 L 모이어티가 상이하다. 도 4의 결과는 상대적으로 짧은 링커를 함유하는 콘쥬게이트가 상대적으로 긴 링커를 갖는 상응하는 콘쥬게이트보다 더 우수한 효능을 가짐을 보여주었다. 링커의 성질 및 약물의 성질 둘 모두가 또한 효능에 영향을 미치는 것으로 입증되었다.
실시예 16: 카텝신 B에 의한 켄칭된 링커-에이전트 콘쥬게이트의 절단
링커-에이전트 콘쥬게이트를 아세토니트릴/물에 용해시키고, 5당량의 N-아세틸시스테인을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 그 후 냉동 건조시켜 켄칭된 링커-에이전트 콘쥬게이트를 제공하였다. DMSO에 용해시킨 켄칭된 링커-에이전트 콘쥬게이트를 37℃에서 pH 5의 아세트산나트륨 중 카텝신 B(>200 U/mg)의 5 ㎍/mL의 용액에 첨가하였다. 켄칭된 링커-에이전트의 최종 농도는 130 μM이었다. 출발 물질의 사라짐을 시간이 지남에 따라 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 도 5는 대표적인 선택된 본 발명의 켄칭 링커-에이전트 콘쥬게이트의 카텝신 B 절단 데이터를 제시한다. LD5, LD12, 및 LD13은 종래 기술로부터의 링커-에이전트를 기반으로 하며, 화합물 18d에서와 같이 상대적으로 긴 링커를 함유하며, 반면, 다른 켄칭된 링커-에이전트 콘쥬게이트 내의 링커는 화합물 18b에서와 같다. 상기 다른 켄칭된 링커-에이전트 콘쥬게이트는 일차적으로 환화 스페이서가 상이하다. 도 5로부터의 결과는 모든 켄칭된 링커-에이전트 콘쥬게이트가 카텝신 B에 의해 효율적으로 절단됨을 보여준다.
참고문헌
Figure 112012096041265-pct00409
Figure 112012096041265-pct00410

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  8. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112017020950716-pct00467

    상기 식에서, R은 (CH2CH2O)2H, (CH2)3C(O)NH2, (CH2)4C(NH2)COOH, (CH2)3COOH, (CH2)3NHC(O)NH2, 또는 (CH2CH2O)3H이고, q는 1 ∼ 4의 범위이며, Ab는 트라스투주맙이다.
  9. 제8항에 있어서, 평균 q는 2인 화합물.
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  15. 포유류에서 종양을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물로서, 제8항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  16. 전이성 유방암을 치료하기 위한 약학 조성물로서, 제8항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
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