TR201802539T4 - CC-1065 analoglarının ve bifonksiyonel bağlayıcıların konjugatları. - Google Patents

CC-1065 analoglarının ve bifonksiyonel bağlayıcıların konjugatları. Download PDF

Info

Publication number
TR201802539T4
TR201802539T4 TR2018/02539T TR201802539T TR201802539T4 TR 201802539 T4 TR201802539 T4 TR 201802539T4 TR 2018/02539 T TR2018/02539 T TR 2018/02539T TR 201802539 T TR201802539 T TR 201802539T TR 201802539 T4 TR201802539 T4 TR 201802539T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
molecule
formula
compound
antibody
compound represented
Prior art date
Application number
TR2018/02539T
Other languages
English (en)
Inventor
Henry Beusker Patrick
Gerardus Elisabeth Coumans Rudy
Christiaan Elgersma Ronald
Michael Petrus Bernardus Menge Wiro
Albertus Frederikus Joosten Johannes
Johannes Spijker Henri
Marinus Hendrikus De Groot Franciscus
Original Assignee
Syntarga Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntarga Bv filed Critical Syntarga Bv
Publication of TR201802539T4 publication Critical patent/TR201802539T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A61K38/385—Serum albumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/44—Antibodies bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A61K47/546—Porphyrines; Porphyrine with an expanded ring system, e.g. texaphyrine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Mevcut buluş, DNA alkilleyici ajan CC-1065'in yeni analoglarıyla ilgilidir. Konjugatlar, söz konusu DNA alkilleyici ajanların birini veya daha fazlasını seçici olarak uygulamak ve/veya kontrol edilebilir şekilde salmak için, bir veya daha fazla aktivasyon adımından sonra ve/veya konjugat tarafından kontrol edilen bir hızda ve zaman aralığında taşıdığı içeriği (birden çok) salgılayacak şekilde tasarlanır. Konjugatlar istenmeyen (hücre) proliferasyonu ile karakterize edilen bir hastalığı tedavi etmek için kullanılabilir. Bir örnek olarak, mevcut buluşa göre konjugatlar, bir tümörü tedavi etmek için kullanılabilir.

Description

TARIFNAME CC-1065 ANALOGLARININ VE BIFONKSIYONEL BAGLAYICILARIN KONJUGATLARI BULUSUN ALANI Mevcut bulus, DNA alkilleyici ajan CC-1065°in yeni konjugatlariyla ilgilidir.
Konjugatlar, söz konusu DNA alkilleyici aj anlarin birini veya daha fazlasini seçici olarak uygulamak ve/veya kontrol edilebilir sekilde salmak için, bir veya daha fazla aktivasyon adimindan sonra ve/veya konjugat tarafindan kontrol edilen bir hizda ve zaman araliginda tasidigi içerigi (birden çok) salgilayacak sekilde tasarlanir. Konjugatlar, istenmeyen (hücre) proliferasyonu ile karakterize edilen bir hastaligi tedavi etmek için kullanilabilir. Bir örnek olarak, mevcut bulusa göre konjugatlar, bir tümörü tedavi etmek için kullanilabilir.
BULUSUN ALT YAPISI Ilk olarak Streptomyces türüne ait bir kültür besiyerinden izole edilen duokarmisinler, ayni zamanda CC-1065 içeren bir anti-tümör antibiyotikleri ailesinin üyeleridir. Bu son derece güçlü ajanlarin, biyolojik aktivitelerini, bir apoptik hücre ölümü mekanizmasi içerisinde sonlanan bir olaylar dizisi baslatan, küçük olukta adeninin N3”ünde DNAiyi siralama -seçici olarak alkilleme özelliginden aldiklari düsünülmektedir.i Her ne kadar CC-1065 çok güçlü sitotoksite sergilemis olsa da, ciddi gecikmeli hepatotoksiteden ötürü klinik uygulamalarda kullanilamaz.ii Bu gözlem, genel olarak benzer sitotoksite ancak azalmis hepatotoksisite sergilemis olan CC- 1065°in sentetik anloglarinin gelistirilmesine yol açmistir (örnegin. CC-1065 01284-P-0002 8, 1637, dogal tip Seg-B”ye sahip türevlerden daha zayif periferal kan toksisitesi göstermis olan duokarmisinin A-halkasi pirol türevleri serisini tarif etmekte olup bu türevlerin çogu, in vivo mürin tümör modellerine karsi güçlü antitümör aktivite sergilemistir. Ancak yine de, bu türevler, tümör hücreleri için yeterli seçicilikten yoksundur, çünkü bu ajanlarin ve sitotoksik ajanlarin seçiciligi, belirli bir kisim için, tümör hücrelerinin ve normal hücrelerin proliferasyon hizindaki farka dayalidir, ve bu nedenle bunlar, nispeten yüksek bir proliferasyon hizi gösteren saglikli hücreleri de etkiler. Bu durum tipik olarak ciddi yan etkilere yol açar.
Mide-bagirsak sistemi ve kemik iligi toksisitesi gibi doz sinirlayici yan etkilerden ötürü, tümörü tamamen yok edecek olan ilaç konsantrasyonlarina ulasilmasi mümkün degildir. Buna ek olarak, tümörler, uzun süreli tedaviden sonra antikanser ajanlara karsi direnç kazanabilir. Modern ilaç gelistirmede, tümör bölgesine sitotoksik ilaçlarin hedeflenmesi bu nedenle temel amaçlarindan biri olarak kabul edilebilir.
Tümör hücreleri veya tümör dokusu için daha yüksek seçicilik elde etmeye yönelik umut verici bir yaklasim, bir hedef olarak çalisabilen tümör iliskili antijenlerin, reseptörlerin ve diger reseptif molekül parçalarinin varligindan 01284-P-0002 istifade edilmesidir. Böyle bir hedef, etkin hedefleme saglamak için, yukari regüle edilebilir veya belli bir dereceye kadar spesifik olarak tümör dokusunda ya da diger dokulara göre neovasküler doku gibi yakindan iliskili dokuda mevcut olabilir. Birçok hedef tanimlanmis ve valide edilmistir, ve hedefleri tanimlamak ve valide etmek için çesitli yöntemler gelistirilmistir.iii Bir ligandi, örnegin bir antikor veya antikor fragmanini kenetleyerek, böyle bir tümör ile iliskili antijen, reseptör, veya terapötik ajanin baska bir reseptif molekül parçasi için, bu ajan seçici olarak tümör dokusuna hedeflenebilir.
Tümör hücreleri veya tümör dokusu için seçicilik elde etmeye yönelik baska bir umut verici yaklasim, tümör ile iliskili enzimlerin varligindan istifade edilmesidir.
Agirlikli olarak tümör bölgesinde lokalize olan bir enzim, dogrudan veya dolayli olarak toksik ilaca bagli bir enzimden veya substrattan olusan farmakolojik olarak inaktif bir ön ilaci, tümör civarinda veya içerisinde ilgili ilaca dönüstürebilir. Bu konsept araciligiyla, tümör bölgesinde toksik antikanser ajaninin yüksek bir konsantrasyonu seçici olarak üretilebilir. Ilaca dirençli tümör hücrelerinin gelismesini azaltabilecek sekilde dozun yeterince yüksek olmasi durumunda tüm Enzimler ayni zamanda, örnegin antikora yönlendirilmis enzim ön ilaç terapisi (ADEPTýv, polimere yönlendirilmis enzim ön ilaç terapisi (PDEPT) veya makro moleküle yönlendirilmis enzim ön ilaç terapisi (MDEPT)V, virüse yönlendirilmis enzim ön ilaç terapisi (VDEPT)VI, veya gene yönlendirilmis enzim ön ilaç terapisi (GDEPT)Vii araciligiyla hedef hücrelerin veya hedef hücrenin yakinina veya içine tasinabilir. Örnegin ADEPT ile, toksik olmayan bir ön ilaç, bu hücrelerin yüzeyine önceden hedeflenmis olan bir antikor-enzim konjugati tarafindan hedef hücrelerin yüzeyinde bir sitotoksik bilesige seçici olarak dönüstürülür.
Tümör hücreleri veya tümör dokusu için seçicilik elde etmeye yönelik yine baska bir umut verici yaklasim, gelistirilmis geçirgenlik ve tutma (EPR) etkisinden istifade edilmesidir. Bu EPR etkisi vasitasiyla, makro moleküller, kesintili 01284-P-0002 endotelyumlu anjiyojenik tüinör damar yapisinin daginik patolojisinin bir sonucu olarak kati tümörlerde pasif olarak birikir ve büyük makro moleküllerin hiper geçirimine ve etkili tümör lenfatik drenajdan yoksunluga yol açar.“ Bir terapötik ajanin dogrudan veya dolayli olarak bir makromoleküle kenetlenmesi yoluyla, söz konusu ajan, seçici olarak tümör dokusuna hedeflenebilir.
Etkin hedeflemenin yani sira, sitotoksik ajanlarin hedeflenmis konjugatlarinin tümör terapisinde basarili uygulanmasi için diger önemli kriterler, bir veya daha fazla ajanin tümör bölgesinde konjugattan etkin sekilde salinmasi ve konjugatin, sitotoksik olmamasi veya sadece oldukça zayif derecede sitotoksik olmasi Olurken, öte yandan sitotoksik ajanin kendisi oldukça güçlü sitotoksite sergiler.
Ideal olarak, bu durum, sadece tüinör bölgesinde sitotoksik moleküllerin olusmasina sebep olur ve bu da, hedeflenmeyen sitotoksik ajan ile ilgili olarak çok daha yüksek düzeyde bir terapötik indekse yol açar. Basarili bir hedeflenmis için baska bir önemli kriter, konjugatin; dolasimda yeterli stabilite, düsük kümelenme egilimi ve iyi su çözünürlügü gibi uygun farmakolojik özelliklere sahip olmasidir.
Uygun suda çözünürlük ve ilacin ve/veya baglayicinin hidrofilisitesi, farmakolojik özelliklerin daha da gelistirilmesine katkida bulunur.
CC-1065”nin ve türevlerinin çesitli konjugatlari tarif edilmistir (bakiniz, CC-1065 türevlerinin konjugatlari, örnegin Suzawa et al., Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 01284-P-0002 konjugatlarda, yukarida tarif edilen bir veya daha fazla elverisli olumlu optimal olmayabilir.
Bu çerçevede, yüksek bir terapötik aralik sergileyen, güçlü sitotoksiteye ve olumlu farmakolojik özelliklere sahip CC-1065 türevleri ihtiva eden, ve CC-1065 türevlerini etkin sekilde salgilayan CC-1065 türevlerinin konjugatlarina halen belirgin bir ihtiyaç vardir.
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, formül (III-AZ) ile temsil edilen bir bilesik: veya bir izomer veya izomerlerin bir karisimi ile yukarida açiklanan ihtiyaci yerine getirir, burada Rsa H, metil ve metoksiden seçilir, AZ asagidaki sekildedir 01 284-P-0002 `i ;`~\HN ;HI “1%, x`i' \\'N V1 valilsitrülin, valillisin, fenilalanilisin, alanilfenilalanillisin ve D- alanilfenilalanillizinden seçilir, CL asagidaki gibidir 02:31 2 02?` 0)?` 0 kNwN/VYOH veya hNwNMNÄNHz veya &NV/`N NHg 01284-P-0002 L asagidakilerden seçilir q 1 ila 4 araligindadir, ve Ah, bir antikor veya bir fragmani veya türevidir.
Daha spesifik bir düzenlemede bu bulus, bir bilesik ile ilgilidir o 0 H 0 @AOJLT sti/Mil w burada R (CHzCHzO)2H, (CH3COOH, (CH3H”dir; q 1 ila 4 araligindadir; ve Ab trastuzumabdir.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1. Bir seco bilesigin bir kloropil ihtiva eden bilesige rearanjmani. 01284-P-0002 Sekil 2. 25°Cide ve pH 7,4'te (üst çizgi) ve 37°C'de ve pH 5°te (alt çizgi) hizlarinin grafiksel gösterimi.
Sekil 3. Bir HSA ile konjuge baglayici-ajan konjugatlari serisi için insan plazma stabilitesi.
Sekil 4. Bir N87 ksenogreftine sahip disi ini/nu farelerinde, Trastuzumaba dayali antikor-ilaç konjugatlari ile elde edilen tek doz etkinligi.
Sekil 5. N-asetilsistemin ile sönümlenmis baglayici-ajan konjugatlarinin katepsin B tarafindan ayrilmasi.
BULUSUN AÇIKLAMASI Bulusun eksiksiz olarak anlasilabilmesi için asagidaki ayrintili tarif verilmistir.
Tanimlar Aksi tanimlanmadikça, burada kullanilan tüm teknik ve bilimsel terimler, teknikte normal uzmanliga sahip bir kisi tarafindan yaygin bir sekilde anlasilan ayni anlama sahiptir.
Burada geçen “antikor” terimi, bir tam boy immünoglobülin molekülünü, bir tam boy immünoglobülin molekülünün immünolojik olarak aktif bir kismini, veya bir tam boy immünoglobülin molekülünün veya bunun bir aktif kisminin bir türevini, yani istenen bir hedefin veya bunun bir kisminin bir antijenini immünospesifik olarak baglayan bir antijen baglanma bölgesi ihtiva eden bir molekülü ifade eder, bu hedefler, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla tümör hücrelerini içerir.
Tam boy bir immünoglobülin molekülünün bir fragmani veya türevi bu nedenle, ayni antijeni. söz konusu tam boy immünoglobülin molekülü olarak immünospesifik olarak baglar. Immünoglobülin herhangi bir tipten (örnegin, lgG, veya IgA2), veya alt siniftan olabilir. Immünoglobülin veya bunun bir türevi veya 01284-P-0002 aktif kismi herhangi bir türden, örnegin insan, kemirgenler (örnegin fare, siçan veya hamster), esek, koyun, tavsan, keçi, gine domuzu, devegiller, at, inek veya tavuk türünden olabilir, ancak tercihen insan, mürin veya tavsan kökenlidir veya birden fazla türden türetilir. Bulus içerisinde kullanisli antikorlar, sadece bunlarla sinirli olmamak üzere monoklonal, poliklonal, bispesifik, multispesifik insan, hümanize edilmis, kimerik ve islenmis antikorlar, tek Zincirli antikorlar, Fv fragmanlari, Fd fragmanlari, Fab fragmanlari, F(abi) fragmanlari, F(ab`)2 fragmanlari, dAb fragmanlari, bir Fab sentezleme kütüphanesi tarafindan üretilen fragmanlar, anti-idiotipik antikorlar, izole edilmis CDRiler ve yukaridakilerin herhangi birinin hedef antijene immünospesifik olarak baglanan epitop baglayici fragmanlarini içerir. tarafindan sübstitüe edilebilen bir grubu ifade eder. Bu tür ayrilan gruplar teknikte iyi bilinmektedir ve örnekleri, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla bir halojenürü (Ilorür, klorür, bromür ve iyodür), azidi, bir sülfonati (örnegin metansülfonat, triflorometansülfonat ve trifloroetansülfonat, veya p-toluensülfonat ve nozilat gibi bir opsiyonel olarak sübstitüe edilmis benzensülfonat gibi opsiyonel olarak sübstitüe edilmis bir Ci-6 alkansülfonat), imidazolü, bir siklik imid tiyonu, süksinimid-N-oksiti, fitalimid-N-oksidi, p-nitrofenoksidi, 0- nitrofenoksidi, pentaflorofenoksidi, tetraflorofenoksidi, 1,3,5-triklorofenoksidi, 1,3,5-triflorofenoksidi, bir karboksilati, bir aminokarboksilati (karbamat) ve bir alkoksikarboksilati (karbonat) içerir. Doymus karbondaki sübstitüsyonlar için halojenürler ve sülfonatlar tercih edilen ayrilan gruplardir. Bir karbonil karbondaki sübstitüsyonlar için bir halojenür, süksinimid-N-oksit, p-nitrofenoksit, pentaflorofenoksit, tetraflorofenoksit, bir karboksilat, veya bir alkoksikarboksilat (karbonat) örnegin bir ayrilan grup olarak kullanilabilir. “Ayrilan grup” terimi ayni zamanda. bir eliminasyon reaksiyonunun, örnegin bir elektronik kaskad reaksiyonunun veya bir spirosiklizasyon reaksiyonunun sonucu olarak elimine olan bir grubu ifade eder. Bu durumda, örnegin bir halojenür, bir sülfonat, azid ve bir aminokarboksilat (karbamat) veya bir alkoksikarboksilat (karbonat) bir ayrilan 01284-P-0002 grup olarak kullanilabilir. Bu nedenle, bir (çoklu) kendi kendine eliminasyon vasitasiyla bir konjugattan salinan bir ajan veya bunun bir türevi, bu tanima göre bir ayrilan grup olarak tanimlanir. grup oldugu bir fonksiyonel grubu ifade eder. Bu tür alkoksi gruplarinin örnekleri, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla süksinimit-N-oksidi, p-nitrofenoksidi, pentaflorofenoksidi, tetraflorofenoksidi, l-hidroksibenzotriazolü, ve 1-hidr0ksi-7- azabenzotriazolü, ve esdeger ayrilma özelligine sahip gruplari içerir. Metoksi, etoksi, izopropoksi ve t-bütoksi gibi, sübstitüe olmamis alkil esasli alkoksi gruplari kaliteli ayrilan grup Özelliginde degildir, bu nedenle metil, etil, izopropil ve t-bütil esterler aktif ester olarak kabul edilmez.
Burada geçen “reaktifmolekül parçasi” terimi, nispeten yumusak kosullar altinda ve reaktif molekül parçasi üzerinde ön modifikasyon yapma ihtiyaci olmadan ikinci bir fonksiyonel grup ile reaksiyona girebilen bir fonksiyonel grubu ifade eder. Reaktif molekül parçasi ve söz konusu ikinci fonksiyonel grup arasindaki reaksiyon sadece bir miktar isinin, basincin, bir katalizörün, asidin ve/veya bazin uygulanmasini gerektirecektir. Reaktif molekül parçalarinin örnekleri, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla karbamoil halojenürü, asil halojenürü, aktif esteri, anhidridi, a-haloasetili, a-haloasetamidi, maleimidi, izosiyanati, izotiyosiyanati, disülfiti, tiyolü, hidrazini, hidrazidi, sülfonil klorürü, aldehiti, metil ketonu, Vinil sülfonu, halometili ve metil sülfonati içerir. bilesigine baglanan ve söz konusu formül (I) bilesiginden i'n vi'vo olarak (kismen) uzaklastirilacak bir molekül parçasini ifade eder. bilesige gelistirilmis suda çözünebilirlik özelligi kazandiran bir fonksiyonel grubu ifade eder. 01284-P-0002 Suda çözünebilir gruplarin örnekleri, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, polialkolleri, düz Zincirli veya siklik sakkaritleri, primer, sekonder, tersiyer veya kuatemer aminleri ve poliaminleri, sülfat gruplarini, sülfonat gruplarini, sülfinat gruplarini, karboksilat gruplarini, fosfat gruplarini, fosfonat gruplarini, fosfinat gruplarini, askorbat gruplarini, polietilen glikolleri dahil olinak üzere glikolleri, ve polieterleri içerir. Tercih edilen suda çözünebilir gruplar primer, sekonder, tersiyer ve kuatemer aminlerdir, karboksilatlardir, fosfonatlardir, sülfonatlardir, X'7(CH2CH20)yyCH2CH2-9dir, glikoldür, oligoetilen glikoldür ve polietilen glikoldür, burada yy, 1 ila 1000 arasindan seçilir,X17 O°dan, Siden, ve NRZZ°den seçilir, ve RZZ and Ryy bagimsiz olarak Hiden Ci-3alkilden seçilir. benzeri için bir sifat olarak kullanildiginda “sübstitüe edilmis” terimi, söz konusu sübstitüsyonuyla uygulanan) ihtiva ettigini belirtir. Örnek niteligindeki sübstitüentler, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla sunlari içerir: OH, :0, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, halojen, Rk, SRk, S(O)Rk, S(O)0Rk, S(O)2Rk, P(O)(0Rk)(OR'), ORk, NHRk, N(Rk)R', +N(R'<)(R')Rm, Si(Rk)(R')(Rm), C(O)Rk, N(R'<)C(0)0R', N(Rk)C(O)N(R')Rm, bir suda çözünebilir grup, ve bu sübstitüentlerin tiyo türevleri, ve bu sübstitüentlerin herhangi birisinin protonlanmis, yüklenmis ve protonu uzaklastirilmis formlari, burada Rk, R', ve Rm bagimsiz olarak Hiden ve opsiyonel olarak sübstitüe edilmis (CHZCHZO)eeCH2CH2Xl7Ryy, Ci-is alkil, Ci-i5heter0a1ki1, C3-is Sikloalkil, Cms heterosikloalkil, C5.15 aril, veya Ci-15 heteroarilden, veya bunlarin bir kombinasyonundan seçilir, burada yy, 1 ila 1000 arasindan seçilir,Xi7 bagimsiz 01284-P-0002 olarak Oidan, Slden, ve NRZZSden seçilir, ve RZZ ve Ryy bagimsiz olarak H”den ve Ci-3 alkilden seçilir, Rk, R1, ve R“”nin ikisi veya daha fazlasi opsiyonel olarak bir veya daha fazla bag ile birlestirilerek opsiyonel olarak sübstitüe edilmis bir veya iki karbosikl ve/veya heterosikl meydana getirir. Birden fazla sübstitüent oldugunda, her sübstitüent bagimsiz olarak seçilir. Iki veya daha fazla sübstitüent, tekli, çiftli veya üçlü bag olabilen bir veya daha fazla bag ile, sübstitüentlerin her biri üzerindeki bir veya daha fazla hidrojen atomunun replase edilmesi yoluyla birbirine baglanabilir, ya da, eger rezonans yapilari mümkünse, söz konusu baglarin bag sirasi, bu rezonans yapilarinin ikisinde veya daha fazlasinda farkli olabilir. Böylece, bir veya daha fazla halkanin olusumu altinda iki sübstitüent birlestirilebilir.
Sübstitüentlerin “opsiyonel olarak sübstitüe edilmis iki veya daha fazla karbosikl ve/Veya heterosikl meydana getirecek sekilde bir veya daha fazla bag ile birlestirilebildiginde”, bu durum, sübstitüentlerin, birbirlerine, sübstitüentlerin her biri üzerindeki bir veya daha fazla hidrojen atomunun bir veya daha fazla baglayici bag ile replase edilerek baglanabilmesi anlamina gelir.
Burada geçen “aril” terimi, yüklü veya yüksüz olabilen ve bir halkadan ya da birbirine kaynastirilmis iki veya daha fazla halkadan meydana gelebilen, 5 ila 24 halkali karbon atomu içeren bir karboksilik aromatik sübstitüenti ifade eder. Aril gruplarinin örnekleri, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, fenili, naftili ve antrasenili içerir.
Burada geçen “heteroaril” terimi, 1 ila 24 halkali karbon atomu ve en az bir halkali heteroatom, örnegin oksijen, azot, kükürt, silikon veya fosfor içeren bir heterosiklik aromatik sübstitüenti ifade eder, burada azot ve kükürt, opsiyonel olarak oksitlenmis olabilir, ve azot opsiyonel olarak,` bir halkadan ya da birbirine kaynastirilmis iki veya daha fazla halkadan meydana gelebilecek sekilde kuaternize edilmis olabilir. Heteroatomlar dogrudan birbirlerine bagli olabilir.
Heteroaril gruplarinin örnekleri, sadece bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, 01284-P-0002 piridinili, pirimidili, furanili, pirrolili, triazolili, pirazolili, pirazinili, oksazolili, izoksazolili, tiyazolili, imidazolili, tienili, indolili, benzoûiranili, benzimidazolili, benzotiyazolili, pürinili, indazolili, benzotriazolili, benzisoksazolili, kuinoksalinili, izokuinoli li ve kuinolili içerir. Bir uygulamada, bir heteroaril grubu 1 ila 4 heteroatom içerir. “C1 heteroaril grubu” ifadesinin, heteroatomatik grubun halka sisteminde sadece bir karbon atomunun mevcut oldugunu (bu nedenle opsiyonel sübstitüentlerde sayilmadigini) belirttigi anlasilmalidir. Böyle bir heteroaromatik grubun bir örnegi bir tetrazolil grubudur. olmayan halkanin bir arile veya heteroaril halkasina veya halka sistemine kaynastirildigi halka sistemlerini de kapsar.
Burada geçen “alkil” terimi, bir düz Zincirli veya dallanmis, doymus veya doymamis hidrokarbil sübstitüentini ifade eder. Alkil gruplarinin örnekleri, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, metili, etili, propili, pentili, hekzili, oktili, desili, izopropili, sek-bütili, izobütili, tert-bütili, izopentili, 2-metilbütili, vinili, alili, l-bütenili, 2-bütenili, izobütilenili, l-pentenili, 2-pentenili ve 1-bütinili Burada geçen “heteroalkil” terimi, en az bir karbon atomunun, bir heteroatom tarafindan, örnegin oksijen, azot, kükürt, silikon veya fosfor tarafindan replase edildigi bir düz Zincirli veya dallanmis, doymus veya doymamis hidrokarbil sübstitüentini ifade eder, burada, azot ve kükürt, opsiyonel olarak oksitlenmis olabilir, ve azot opsiyonel olarak kuaternize edilmis olabilir. Heteroatomlar dogrudan birbirlerine bagli olabilir. Örnekler, sadece bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla metoksiyi, etoksiyi, propoksiyi, izopropoksiyi, n-bütiloksiyi, tert- butiloksiyi, metiloksimetili, etiloksimetili, metiloksietili, etiloksietili, metiltiyometili, etiltiyometili, etiltiyoetili ve metiltiyoetili içerir. 01284-P-0002 Burada geçen “sikloalkil” terimi, bir halkadan ya da birbirine kaynastirilmis iki veya daha fazla halkadan meydana gelebilen bir doymus veya doymamis aromatik olmayan siklik hidrokarbil sübstitüentini ifade eder. Örnekler, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla siklopropili, siklobütili, siklopentili, siklopentenili, siklopentadienili, sikloheksili, sikloheksenili, 1,3-sik10heksadienili, dekalinili, ve 1,4-sikloheksadienili içerir.
Burada geçen “heterosikloalkil” terimi, bir halkadan ya da birbirine kaynastirilmis iki veya daha fazla halkadan meydana gelebilen bir doymus veya doymamis aromatik olmayan siklik hidrokarbil sübstitüentini ifade eder, burada, halkalarin biri içerisindeki en az bir karbon bir heteroatom tarafindan, örnegin oksijen, azot, kükürt, silikon veya fosfor tarafindan replase edilir, burada, azot ve kükürt, opsiyonel olarak oksitlenmis olabilir, ve azot opsiyonel olarak kuaternize edilmis olabilir. Heteroatomlar dogrudan birbirlerine bagli olabilir. Örnekler, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, tetrahidrofuranili, pirrolidinili, piperidinili, 1,4- dioksanili, dekahidrokuinolinili, piperazinili, oksazolidinili ve morfolinili içerir. bir karbon atomunun mevcut oldugunu (bu nedenle karbon atomlar opsiyonel sübstitüentlerde sayilmadigini) belirttigi anlasilmalidir. Böyle bir heteroaromatik grubun bir örnegi bir dioksiranil grubudur.
Bir “alkilin”, “heteroalkilin”, “sikloalkilin”, “heterosikloalkilin”, “arilin”, terimlerin önünde bulunan bir tanimlayici ifade ile belirtilir, yani Ci-io alkil, söz konusu alkilin, bir ila on karbon ihtiva ettigi anlamina gelir (bu alkile bagli opsiyonel sübstitüentler içerisinde bulunan karbon atomlari sayilmaz).
Burada geçen “karbosikl” terimi, bir doymus veya doymamis sikloalkan veya aren molekül parçasini ifade eder, burada “sikloalkan” ve “aren” terimleri, yukarida tarif edildigi sekliyle sirasiyla “sikloalkil” ve “aril” sübstitüentlerinin ana molekül parçalari olarak tanimlanir. 01284-P-0002 Burada geçen “heterosikl” terimi, bir doymus veya doymamis heterosikloalkan veya heteroaren molekül parçasini ifade eder, burada “heterosikloalkan” ve ve “heteroaril” sübstitüentlerinin ana molekül parçalari olarak tanimlanir. Örnegin “alkilin” içerisinde yer alan, “-il” uzantisinin tersine “alkilen” içerisinde yer alan “ilen” uzantisi, örnegin söz konusu “alkilenin”; örnegin söz konusu monovalan grup olmanin aksine, en azindan bir veya daha fazla çiftli bag veya iki veya daha fazla tekli bag araciligiyla bir veya daha fazla baska molekül parçasina baglanmis bir divalan (veya çok valanli) molekül parçasi oldugunu ifade eder. hidrokarbilen molekül parçasini ifade eder. burada geçen “heteroalkilen” terimi, en az bir karbon atomunun, bir heteroatom tarafindan replase edildigi bir düz Zincirli veya dallanmis, doymus veya doymamis hidrokarbilen molekül parçasini ifade eder; burada geçen “arilen” terimi, bir halkadan ya da birbirine kaynastirilmis iki veya daha fazla halkadan meydana gelebilen bir karboksilik aromatik molekül parçasini ifade eder; burada geçen “heteroarilen” terimi, bir halkadan ya da birbirine kaynastirilmis iki veya daha fazla halkadan meydana gelebilen bir karboksilik aromatik molekül parçasini ifade eder; burada, halkalarin biri içerisindeki en az bir karbon bir heteroatom tarafindan replase edilir; burada geçen “sikloalkilen” terimi, bir halkadan ya da birbirine kaynastirilmis iki veya daha fazla halkadan meydana gelebilen bir doymus veya doymamis aromatik olmayan siklik hidrokarbilen molekül parçasini ifade eder; burada geçen daha fazla halkadan meydana gelebilen bir doymus veya doymamis aromatik olmayan siklik hidrokarbilen molekül parçasini ifade eder, burada, halkalarin biri içerisindeki en az bir karbon bir heteroatom tarafindan replase edilir. Örnek niteligindeki divalan molekül parçalari, bir hidrojen atomunun uzaklastirildigi yukarida yer alan monovalan gruplar için verilmis olan örnekleri içerir. 01284-P-0002 öneki, bu tip “-ilen” molekül parçalarinin, örnegin alkilen molekül parçalarinin iki veya daha fazlasinin, komsu molekül parçalari için iki veya daha fazla baglanma bölgesi ihtiva eden bir dallanmis veya dallanmamis çok valanli bir molekül parçasi olusturacak sekilde birbiriyle birlestirildigini belirtir. Benzer sekilde, örnegin oligoetilen glikol içerisinde yer alan “oligo” öneki, iki veya daha fazla etilen glikol molekül parçasinin dallanmis veya dallanmamis çok valanli bir molekül parçasi olusturacak sekilde birbiriyle birlestirildigini belirtir. “Oligo” ve tekrar eden birimi ifade etmek için kullanilirken `“poli” önekinin genellikle nispeten çok sayida tekrar eden birimi ifade etmek için kullanilmasidir.
Bulusun belirli bilesikleri kiral merkezlere ve/veya çiftli baglara sahiptir, ve/veya totomerlere veya atropizomerlere sahip olabilir; herhangi bir bilesim içerisinde iki veya daha fazla izomerin totomerik, enantiometrik, diastereomerik, atropizomerik ve geometrik karisimlari, ve bunun yani sira münferit izomerler (totomerler ve atropizomerler dahil olmak üzere) mevcut bulusun kapsami içerisindedir. atropizomerik, totomerik, enantiomerik, diastereomerik ve/veya geometrik izomerini, veya bu izomerlerin iki veya daha fazlasinin bir karisimini ifade eder. yapisindan farkli bir yapiya sahip olan ancak dogal olarak meydana gelen bir aminoasit veya peptit ile benzer sekilde islev gösteren bir grubu veya molekül parçasini ifade eder. Bu nedenle bir peptidomimetik, bir aminoasit taklidi veya peptit taklididir. aminoasitin D stereoizomerinin temsil edilmesi amaçlanmaktadir. 01284-P-0002 Burada geçen “bag” terimi, iki atom arasindaki bir kovalent baglantiyi ifade eder ve bir tekli bagi, bir çiftli bagi veya bir üçlü bagi ifade edebilir, ya da, eger rezonans yapilari mümkünse, söz konusu baglarin bag sirasi, bu rezonans yapilarinin ikisinde veya daha fazlasinda farkli olabilir. Örnegin, eger bag bir aromatik halkanin bir parçasiysa, bag, bir rezonans yapisi içerisinde bir tekli bag ve baska bir rezonans yapisi içerisinde bir çiftli bag olabilir. Eger iki atom arasinda “bir çiftli bag” veya “üçlü bag” bulundugu belirtilirse, bu çift bag veya üçlü bag lokalize olabilir, ancak ayni zamanda, bu çiftli veya üçlü bag delokalize de olabilir, yani sadece bir rezonans yapisinda veya bazi rezonans yapilarinda iki atom arasinda bir çiftli veya üçlü bagin fiili olarak bulunmasi, diger yandan da bag sirasinin bir veya daha fazla rezonans yapisinda farkli olabilmesi söz konusu olabilir. Ayni zamanda, bir rezonans yapisi içerisinde tekli bag olarak belirtilen baglar, baska bir rezonans yapisinda çiftli baglar olabilir.
Bulusa göre bilesikler ayni zamanda, bu bilesikleri meydana getiren bir veya daha fazla atomda atomik izotoplarin dogal olinayan oranlarini da ihtiva edebilir.
Mevcut bulusun, gerek radyoaktif olan ya da olmayan tüm izotopik varyasyonlarinin mevcut bulusun kapsami içerisinde olmasi amaçlanmaktadir.
Burada geçen “farmasötik olarak aktif` tuz” ifadesi, bulusa göre bir bilesigin farinasötik olarak kabul edilebilir bir organik veya inorganik tuzunu ifade eder.
Bir veya daha fazla bazik grup, örnegin bir amin grubu ihtiva eden bilesikler için, asit ilave tuzlari olusturulabilir. Bir veya daha fazla bazik grup, örnegin bir karboksilik asit grubu ihtiva eden bilesikler için, baz ilave tuzlari olusturulabilir.
Hem asidik hem bazik gruplar ihtiva eden bilesikler için, zwitterionlar, buna ilaveten tuzlar olarak elde edilebilir. Bulusa göre bilesik birden fazla yüklü atom veya grup içerdiginde. birden çok (ayrik) karsi iyonlar bulunabilir. molekülünün bulusa göre bir molekül ile kenetlenmesini ifade eder. Farmasötik olarak kabul edilebilir solvatlar olusturan çözücülerin örnekleri. sadece bunlarla 01284-P-0002 sinirli olmamak kaydiyla suyu, izopropil alkolü, etanolü, metanolü, DMSO°yu, etil asetati ve asetik asiti içerir. Bir solvat olarak su ifade edilirken, “hidrat” terimi kullanilabilir.
Asagida yer alan “konjugat” terimi, baglam aksini gerektirmedikçe, bir formül (III) bilesigine veya bir formül (l) bilesigine ait bir konjugata veya bunun bir türevine refere eder. Asagida geçen “baglayici-ajan konjugati” terimi, baglam aksini gerektirmedikçe, bir formül (IV), bilesigine refere eder. Asagida geçen Asagida geçen “bifonksiyonel baglayici” terimi, baglam aksini gerektirmedikçe, formül (VIII) ile temsil edilen bir bilesigi ifade eder. “Baglayici” terimi genel olarak, formül (III) ile temsil edilen bir bilesik içerisinde Vpyi Z°ye baglayan molekül parçasini veya formül (IV) ile temsil edilen bir bilesik içerisinde Z”ye bagli bir pro molekül parçasini ifade eder. yakinindaki, veya hedef doku veya organ içerisindeki (veya yakinindaki) hedef bölgede veya yakininda spesifik olarak veya bagil fazla miktarda mevcut olan bir molekül parçasini spesifik olarak baglayan veya böyle bir molekül parçasi ile reaktif olarak kenetlenen veya kompleks olusturan bir molekül parçasini, örnegin bir reseptörü, bir reseptör kompleksini, substrati, antijenik determinanti veya baska bir reseptif molekül parçasini, veya dogasi itibariyle, örnegin EPR etkisi vasitasiyla baska mekanizmalar araciligiyla hedef bölgeye konjugati hedefleyebilen bir molekül parçasini ifade eder.
Bir hedetleyici molekül parçasinin örnekleri, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, bir aptameri, bir antikoru veya antikor fragmanini veya türevini, bir polimeri, bir dendrimeri, bir lektini, bir biyolojik yanit degistiricisini, bir enzimi, bir vitamini, bir büyüme faktörünü, bir steroidi, bir seker rezidüsünü, bir 01284-P-0002 oligosakkarit rezidüsünü, bir tasiyici proteini ve bir hormonu, veya bunlarin herhangi bir kombinasyonunu içerir. bulusa göre bir bilesigin farmakolojik özelliklerini (örnegin farmakodinamik, farmakokinetik, Iizyokimyasal ve biyofarmasötik etkileri), daha iyi bir terapötik etki elde edilebilecek sekilde degistiren bir molekül parçasini ifade eder. Molekül parçasi, örnegin suda çözünebilirligi arttirabilir, sirkülasyon süresini arttirabilir, terapötik indeksi arttirabilir veya immünoj enisiteyi azaltabilir. ayni bilesigin bir veya daha fazla yapisal elementine baglayan bir bilesigin bir yer alan bir indis sayisinin, parantez içerisindeki molekül parçasinin kaç ünitesinin, ilgili açilan parantezin hemen solundaki molekül parçasina dogrudan bagli oldugunu temsil ettigini belirtmek için kullanilir. Örnegin, b degerinin bir dallanma derecesini temsil ettigi A-(B)b terimi, Binin b ünitelerinin tümünün dogrudan A”ya bagli oldugu anlamina gelir. Burada b 2 oldugunda, formül B-A- Bsye indirgenir. yaninda yer alan bir indis sayisinin, parantez içerisindeki molekül parçasinin kaç ünitesinin birbirine dogrudan bagli oldugunu temsil ettigini belirtmek için kullanilir. Örnegin, b degerinin bir polimerizasyon derecesini temsil ettigi A-(B)b terimi, b 2 oldugunda, formülün A-B-B”ye indirgendigini ifade eder. parçasi salgilayabilen bir kendi kendine elimine olan aralayiciyi ifade eder. 01284-P-0002 veya daha fazla molekül parçasi salgilayabilen bir kendi kendine elimine olan aralayiciyi ifade eder. kaskad eliminasyonu (n 5 l) vasitasiyla kendi kendine elimine olabilen, gerek dallanmis gerekse dallanmamis bir kendi kendine elimine olan aralayiciyi ifade olusmasi altinda bir siklizasyon islemi vasitasiyla elimine olabilen bir kendi kendine elimine olan aralayiciyi ifade eder. parçasini veya birbirine kenetlenmis ayni veya farkli iki veya daha fazla kendi kendine elimine olan aralayici molekül parçasini ifade eder. Bir aralayici sistemi dallanmis veya dallanmamis olabilir ve Z için ve bunun yani sira V1 ve opsiyonel olarak L için bir veya daha fazla baglanma bölgesi ihtiva edebilir.
Bu belgede ve istemlerinde, “içermek”, “sahip olmak”, “ihtiva etmek” fiilleri ve bunlarin fiil çekimleri, sinirlayici olinayan anlamlariyla, “içerilen”, “sahip olunan”, “ihtiva edilen” unsurlarin içerildigini, ancak spesifik olmayan sekilde belirtilen unsurlarin hariç tutulmadigini ifade etmek için kullanilir. Buna ilave olarak, bir unsur için kullanilan “bir” belgisiz sifati, baglam bu unsurun birinin ve sadece bir tanesinin bulundugunu açik bir sekilde gerektirmedikçe, bu unsurun birden fazlasinin bulunma olasiligini hariç tutmaz. Bu nedenle, “bir” belgisiz sifati genellikle “en azindan bir tane” anlamindadir.
Bu tarifname birçok uygulama içermektedir. Spesifik olarak belirtilmeyen ve söz konusu uygulamalarin ikisinin veya daha fazlasinin kombinasyonundan meydana gelen uygulamalarin da yine bu bulus kapsaminda oldugu belirtilir. 01284-P-0002 Bu tarifname genelinde yer alan jenerik yapilarda ve istemlerde, yapisal elemanlari tanimlamak için harfler kullanilmaktadir. C, N, O, P, K, B, F, S, U, V, W, 1, ve Y gibi bu harflerin bazilarinin bir atomu temsil ettigi zannedilebilir. Bu karisikligi önlemek için, bu harflerin bir atomu temsil etmedigi her an bu harfler koyu yazi karakteriyle belirtilmistir. a) Bir isimler listesinde birinci sirada olan veya b) bir isimler listesinin ortasinda herhangi bir yerde olan bir ismi niteleyen bir veya daha fazla sifat ve/veya sifat öbegi bulundugunda ve söz konusu isim veya sifatlarin birlikte öncesinde “ve” veya “veya” kelimesi yer aldiginda, sifatlar sadece söz konusu ismi degil, baglam aksini gerektirmedikçe, takip eden tüm isimleri ayri ayri niteler. Buna göre, Ci-7 heterosikloalkil” ibaresi “opsiyonel olarak sübstitüe edilmis Ci-4 alkil, opsiyonel olarak sübstitüe edilmis Ci-4 heteroalkil, opsiyonel olarak sübstitüe edilmis C3-7 sikloalkil, veya opsiyonel olarak sübstitüe edilmis Ci-7 heterosikloalkil” olarak anlasilmalidir, ve `'“Ci.4 alkil, Ci-4 heteroalkil, ve opsiyonel olarak sübstitüe edilmis C3-7 sikloalkil, C5.g aril, veya Ci-7 heterosikloalkil” ibaresi, “CM alkil, C1-4 heteroalkil, ve opsiyonel olarak sübstitüe edilmis C3-7 sikloalkil, opsiyonel olarak sübstitüe edilmis C5.g aril, veya opsiyonel olarak sübstitüe edilmis Ci-7 heterosikloalkil” olarak anlasilmalidir.
Bu tarifname genelinde ve istemlerde, moleküler yapilar veya bunlarin parçalari çizilmistir. Bu çizimlerde standart olarak, atomlar arasindaki baglar çizgilerle, ve bazi durumlarda stereokimyayi belirtmek için dalgali, koyu veya kesik veya dolgulu çizgilerle temsil edilmektedir. Bir dalgali çizgi ile temsil edilen bir bag, bagli oldugu kiral merkezde belirtilmeyen stereokimyayi gösterir; ve böyle dalgali baglara sahip bir yapi veya alt yapi, fiili olarak, her bir kiral merkezin R veya S kontigürasyonuna sahip olabildigi bir (alt) yapilar kümesini temsil eder.
Genellikle bir bosluk ile sonlanan bir çizgi (bir “gevsek” çizgi), yani bir ucunda kendisine bagli baska bir çizginin veya spesifik atomun bulunmadigi bir çizgi bir CH3 grubunu temsil eder. Bu durum, bu bulusa göre bilesikleri temsil eden 01284-P-0002 çizimler için geçerlidir. Mevcut bulusa göre bilesiklerin yapisal bir elementini temsil eden yapilar için, bosluk ile sonlanan bir çizgi, bilesigin baska bir yapisal elementinin baglanma pozisyonunu gösterebilir. Bu durum, “gevsek” çizgiye dik olan ve bu çizgiyi kesen bir dalgali çizgi ile belirtilmistir.
Ayrica, yapilar veya bunlarin parçalari, baglam aksini belirtmedikçe, yapilarin soldan saga dogru ifade edildigi kabul edilerek çizilmistir, yani örnegin formül (III) ile temsil edilen bilesiklerin çizimlerinde V2 bu yapilarin veya bunlarin parçalarinin sol tarafinda yer alir ve Z sag tarafinda yer alir.
Burada asagidaki kisaltmalar kullanilmistir ve belirtilen tanimlara sahiptir: Ac: asetil; Bn: benzil; Boc: tert-bütiloksikarbonil; CBI: 1,2,9,9a- tetrahidrosiklopropa[c]benz[e]indol-4-0n; Cbz: karbobenziloksi; Cit: sitrülin; DCC: N,N°-disikloheksilkarb0diimid; DCE: 1,2-diklor0etan; DCM: diklorometan; DMAP: 4-dimetilamin0piridin; DMF: N,N-dimetilf0rmamid; DMSO: dimetilsülfoksit; DiPEA: N,N-diisopropiletilamin; EEDQ: 2-et0ksi-l- etoksikarbonil-l,2-dihidr0kuinolin; ESI: elektrospreyli iyonizasyon; Fmoc: Ilorenilmetiloksikarbonil; HOBt: l-hidroksibenzotriazol; HOSu: hidroksisüksinimit; HSA: insan serum albümini; LC/MS: sivi kromatograiisi- kütle spektrometrisi; MOMCl: metil klorometil eter; PABA: p-aminobenzil alkol; PNPCl: p-nitrofenil kloroformat; RT: oda sicakligi; SEC: boyut eksklüzyon kromatografisi; TCEP: tris(2-karb0ksietil)fosfin; TFA: trifloroasetik asit; THF: tehtrahidrofüran; Val: valin.
Ajanlar, baglayici-ajan konjugatlari, konjugatlar ve bifonksiyonel baglayicilar Mevcut bulus, DNA-alkilleme ajani CC- ile temsil edilen antikor konjugatlari ile ilgilidir.
Formül (1) ile temsil edilen ajanlar, istenmeyen (hücre) proliferasyonu ile karakterize edilen bir hastaligi tedavi etmek üzere kullanildigi kabul edilir. 01284-P-0002 Örnegin bu tür ajan bir tümörü, kanseri, bir otoimmün hastaligi veya bir enfeksiyöz hastaligi tedavi etmek için kullanilabilir. Mevcut bulusun konjugatlari, bulusun bir özelliginde, formüller (I) ile temsil edilen ajanlarin; konjugatm bir veya daha fazla ajana dönüstürülebildigi veya söz konusu ajanlarin birine veya daha fazlasina dönüstürülecek sekilde indüklendigi bir spesifik hedef bölgeye hedeflemeye kullanisli olarak kabul edilir.
Mevcut bulus ayrica, örnegin tizyokimyasal. biyofarmasötik, farmakodinamik ve/veya farmakokinetik özellikleri gelistirme amaciyla, bir konjugattan söz konusu aj anlarin birinin veya daha fazlasinin kontrollü (spesifik olmayan sekilde) saliminda uygulama alani bulabilir.
Formül (1) ile temsil edilen bilesikler, DNA baglayici molekül parçasinda veya DNA baglayici veya DNA alkilleme molekül parçasi üzerindeki sübstitüentlerdeki seçilmis pozisyonlarda tercihen heteroatomlar veya polar gruplara sahip olan duokarmisin türevlerini temsil eder. Formül (I) ile temsil edilen bilesiklerin konjugatlari olan formül (111) ile temsil edilen bilesiklerin önceki teknige ait benzer bilesikler ile karsilastirildiginda beklemeyen sekilde i'n vi'vo daha etkili oldugu ve artmis polarite ve optimize ilaç salimi gibi gelismis özelliklere sahip oldugu bulunmustur.
Bir uygulamada, mevcut bulus, yukaridaki uygulamalarin birine göre ve bunlarin türevlerine göre, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigin konjugati ile ilgilidir.
Böyle bir konjugat bir veya daha fazla pro molekül parçasi ihtiva eder. Daha spesifik bir uygulamada, böyle bir konjugat, sirkülasyonda yeterli stabiliteye sahiptir, ancak hedef bölgede formül (I) ile temsil edilen bilesigi salgilayacak sekilde etkin ve seçici olarak aktive edilerek uygun bir terapi araligi meydana getirir. Fonksiyonel molekül parçasi ile formül (I) ile temsil edilen bilesik arasindaki baglayicinin uzunlugunun ve niteliginin önemli bir katki faktörü olarak ortaya çikmistir.
Bulusun bir özelliginde, baglayici, önceki teknige ait benzer konjugatlardaki baglayici uzunluklarina göre, daha yüksek etkinlik saglayan daha düsük bir baglayici uzunluguna sahiptir. Baska bir özellikte, baglayici, örnegin optimize 01284-P-0002 edilmis bir kendi kendine eliminasyon hizi, optimize edilmis ilaç salimi ve/veya daha yüksek polarite saglayan daha gelismis özelliklere sahip bir kendi kendine elimine olan aralayici ihtiva eder. Yine baska bir özellikte, fonksiyonel molekül parçasi ile formül (I) ile temsil edilen bir bilesik arasindaki baglayici, konjugatin farmakokinetik özelliklerini daha da gelistirecek sekilde tasarlanmis bir veya daha fazla grup ihtiva eder. Bu gruplar L ve/veya Y ve/veya formül (111) ile temsil edilen bir bilesigi olusturan diger molekül parçalarindan herhangi biri içerisinde bulunabilir. Etkilenen farmakokinetik özellikler, örnegin, suda çözünebilirligi, çoklu ilaç direncini, plazma stabilitesini, proteolitik kabiliyeti, absorpsiyonu, dagilimi, metabolizmayi, salgilanmayi ve internalizasyonu içerebilir. Bu özelliklerin bazilari, formül (III) ile temsil edilen bir bilesigin hazirlanmasi esnasinda sadece in vi'vo davranisi degil ayni zamanda in vitro davranisi da etkileyebilir. Örnegin, formül (IV) ile temsil edilen bir bilesigin suda çözünebilirliginin artmasi, böyle bir bilesigin, sulu ortam içerisinde bir fonksiyonel molekül parçasina konjugasyonunu olumlu etkileyebilir.
Parent bilesigin, diger bir ifadeyle formül (I) ile temsil edilen bilesigin dolasimda zamanindan önce salinmasi istenmeyebilir ancak salinan bilesigin nispeten hizli bir deaktivasyonu bu durumdaki toksik yan etkileri azaltabilir. Deaktivasyon, uygun DNA alkilleme ve DNA baglama molekül parçasinin seçilmesi ile ayarlanabilir. Deaktivasyon, DNA baglayici birimden DNA alkilleme biriminin enzimatik veya hidrolitik ayrilmasi dahil olmak üzere birkaç mekanizma ile meydana gelebilir.
Formül (I) ile temsil edilen bilesiklerin, formüller (III) ve (IV) ile temsil edilen bilesikler kullanilarak, ilaç hedefleme ve kontrollü salim uygulamalari dahil ilaç dagitim amaçlarinda uygulama için uygundur.
Ajanlar Bir açida mevcut bulus formül (I) ile temsil edilen bilesik formülüne (III) ait bir antikor konjugatini: 01284-P-0002 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, hidratini veya solvatini saglar, burada DB, bir DNA baglayici molekül parçasidir ve asagidakilerden 081 082 083 08.1 nas oss Ri bir ayrilan gruptur; N02, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, halojen, R“, SRa, S(O)R“, N(Ra)C(O)N(Rb)R°°den seçilir, burada Ra, Rh, ve RC; bagimsiz olarak H3den ve opsiyonel olarak sübstitüe edilmis Ci-3 alkil veya Ci.3 heteroalkilden seçilir, 01284-P-0002 veya R3 + R3` Ve/veya R4 + R4` bagimsiz olarak :0, :8, =NOR18, =C(R18)R18 ve =NR18, R18”den seçilir ve RW bagimsiz olarak Hiden ve opsiyonel olarak sübstitüe edilmis Ci-3 alkilden seçilir, R2, R2, R3, R3, R4, R4` ve Rmnin ikisi veya daha fazlasi opsiyonel olarak bir veya daha fazla bag ile birlestirilerek opsiyonel olarak sübstitüe edilmis bir veya daha fazla karbosikl ve/veya heterosikl meydana getirir; X2 0, C(R'4)(R'4`), ve NR'4`ten seçilir, burada R'4 ve R”, R7 için tanimlanmis ayni anlama sahiptir ve bagimsiz olarak seçilir, veya R14` ve R7, mevcut degildir ve R7` ve Ri4e sahip olacak sekilde tanimlanmis atomlar arasinda bir çiftli bag meydana getirir; CF3, CN, C(O)NHz, C(O)H, C(O)OH, halojen, Re, SRe, S(O)Re, S(O)2Re, SiReRng, C(O)Re, C(O)ORc, C(O)N(R°)Rf, OC(O)R°, OC(O)OR°, OC(O)N(R°)Rf, N(R°)C(0)Rf, N(R°)C(0)0Rf, N(R°)C(O)N(Rf)Rg, ve bir suda çözünebilir gruptan seçilir, burada Re, Rf, ve Rg bagimsiz olarak H"den ve opsiyonel olarak sübstitüe edilmis Ci-lS heterosikloalkil, Cs.15 aril, veya Ci-15 heteroarilden seçilir, burada ee, 1 ila 1000 arasindan seçilir,Xi3 Osdan, S”den, ve NRfhden seçilir, ve Rfl ve Rel bagimsiz olarak H”den ve Ci-3 alkilden seçilir, Re, Rf, ve/Veya Rg içerisindeki opsiyonel sübstitüentlerin biri veya daha fazlasi opsiyonel olarak bir suda çözünebilir gruptur, R°, Rf, ve Rg°nin ikisi veya daha fazlasi opsiyonel olarak bir veya daha fazla bag ile birlestirilerek opsiyonel olarak sübstitüe edilmis bir veya iki karbosikl ve/veya heterosikl meydana veya R5 + R5, ve/veya R6 + RG ve/veya R7 + R7` bagimsiz olarak :0, :8.
H°den ve opsiyonel olarak sübstitüe edilmis Ci-3 alkilden seçilir, veya R5, + R6` + R6` ve/veya R6" + R7, + R7, ve/veya R7` + RM: + R”, mevcut degildir, ve 01284-P-0002 bu durum sirasiyla R5, ve R6, ve/veya R6` ve R7', ve/veya R7` ve RM? içerecek sekilde tanimlanmis atomlar arasinda bir çiftli bag meydana getirir, R5, R5., R6, R6', R7, R7, ve RM“nin ikisi veya daha fazlasi opsiyonel olarak bir veya daha fazla bag ile birlestirilerek opsiyonel olarak sübstitüe edilmis bir veya daha fazla karbosikl ve/veya heterosikl meydana getirir; N=, CR'S, N, ve NR157ten seçilir, veya DBl ve DBZ içerisinde -X3-; - X3a`yi ve X3h-`i temsil eder, burada X3a; X34”e baglanir, X"4 ve X4 arasinda bir çiftli bag mevcuttur, ve X3b; X””e baglanir, burada X”i bagimsiz olarak H”den ve opsiyonel olarak sübstitüe edilmis ve baska bir sübstitüent ile birlestirilmemis (CHzCHzO)eeCH2CH2X13R°1, Ci-g alkil, veya CH; heteroalkilden seçilir ve diger herhangi bir sübstitüent ile birlestirilmez; X4; 0, S, C(R'6)R'6', NR”, N, ve CR'6°den seçilir; X5; 0, S, C(Rl7)R'7`, NOR”, ve NR'7°den seçilir; burada R17 ve R'7' bagimsiz olarak H°den ve opsiyonel olarak sübstitüe edilmis ve baska bir sübstitüent ile birlestirilmemis Cm: alkil veya CI-8 heteroalkilden seçilir; X6; CR”, CR”(R”›), N, NR”, O, ve Saden seçilir; X7; CR8, CR8(R8,), N, NR8, O, ve S”den seçilir; X8; CR9, CR9(R9`), N, NR9, O, ve S°den seçilir; X9; CRIO, CRl°(R1°,), N, NRIÜ, O, ve S”den seçilir; X'°; CR20, CR2°(R2°'), N, NR”, o, ve Ssden seçilir; X”, C, CRM, ve N°den seçilir, veya XH-X3b; CR2', CR21(R2"'), N, NRZ', O, ve S7den seçilir; X'Z; C, CR22, ve N”deii seçilir; X“, X”, X8: X“, XW, ve XIV; sirasiyla X6, X7, X8, X9, X10 ve X11 için tanimlanmis ayni anlama sahiptir, ve bagimsiz olarak seçilir; X34; C, CR23, ve N”den seçilir; 01284-P-0002 DB6 ve DB7 içerisinde Xl'**in B halkasi atomu; DB6 ve DB7 içerisinde A halkasi ve B halkasi bir tekli bag araciligiyla dogrudan baglanacak sekilde bir A halka atomuna baglanir; belirtilen bagin bir tekli bag veya kümülat olmayan, opsiyonel olarak delokalize bir çiftli bag olabilecegi anlamina gelir; R“, R”, R”, ve R23iün her biri bagimsiz olarak H, OH, SH, NHz, N3, N02, NO, CF3, CN, C(O)NHz, C(O)H, C(O)OH, halojen, Rh, SR“, S(O)Rh, N(Rh)C(O)N(Rl)Rj, ve bir suda çözünebilir gruptan seçilir, burada Rh, Ri, ve Rj bagimsiz olarak H°den ve opsiyonel olarak sübstitüe edilmis Ci-15 heterosikloalkil, C5-15 aril, veya C1-15 heteroarilden seçilir, Rh, Rl, ve/veya Rj içerisindeki opsiyonel sübstitüentlerin biri veya daha fazlasi opsiyonel olarak bir suda çözünebilir gruptur, Rh, ki, ve Rj”nin ikisi veya daha fazlasi opsiyonel olarak bir veya daha fazla bag ile birlestirilerek opsiyonel olarak sübstitüe edilinis bir veya iki karbosikl ve/veya heterosikl meydana getirir, RZO' ve/veya R21 + R2" bagimsiz olarak :0, :5, :NORM = C(Rhl)Rh2, ve =NRh1°den seçilir, Rhl ve Rhz bagimsiz olarak H°den ve opsiyonel olarak sübstitüe edilmis Ci-3 alkilden seçilir, R8, R8', R9, R9', RIO, RIO', R”, RH', R'S, R'S', RIS", R's'", R'Ö, R'Ö', R”, K”, Rzl, Rzl', RZZ, and R23”ün ikisi veya daha fazlasi opsiyonel olarak bir veya daha fazla bag ile birlestirilerek opsiyonel olarak sübstitüe edilmis bir veya iki karbosikl ve/veya heterosikl meydana getirir; 01284-P-0002 Rgb ve Rgb bagimsiz olarak seçilir, ve baska bir sübstiüent ile birlestirilememesi disinda R8 ile ayni anlama sahiptir; R4 ve R4,”in biri ve R16 ve R“”nin biri opsiyonel olarak bir veya daha fazla bag ile birlestirilerek opsiyonel olarak sübstitüe edilmis bir veya daha fazla karbosikl ve/veya heterosikl meydana getirebilir, R2, R2,, R3 ve R3`°ün biri ve R5 ve R5`°nin biri opsiyonel olarak bir veya daha fazla bag ile birlestirilerek opsiyonel olarak sübstitüe edilmis bir veya daha fazla karbosikl ve/veya heterosikl meydana getirebilir; ve a ve b bagimsiz olarak 0 ve 1°den seçilir.
Baska bir özellikte, bu basvuru, formül (F) ile temsil edilen bir bilesik ile: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, hidrati veya solvati ile ilgili olup, burada, tüm sübstitüentler, formül (I) ile temsil edilen bilesikler için tarif edilen ayni anlama sahiptir. F orinül (I) ile temsil edilen bilesiklerin, H-R'iin es zamanli eliminasyonu ilei i'n vi'v0 olarak (I`)”e dönüstürülecegi iddia edilmektedir. Bu nedenle, bu basvuru, formül (I”) ile temsil edilen bir bilesik ile ilgilidir, söz konusu bilesik, formül (I) ile temsil edilen bir bilesikten H-Rl7nin rearanjmani ve es zamanli eliminasyonu vasitasiyla olusturulabilen bir siklopropil grubu içerir. Formül (1) ile temsil edilen bir bilesigin veya bunun bir molekül parçasinin tüm uygulamalari, baglam aksini gerektirmedikçe, formül (1,) ile temsil edilen bir bilesik veya bunun bir molekül parçasi için de geçerlidir. 01284-P-0002 Daha spesifik bir uygulamada, bu basvuru, formül (I) ile temsil edilen, yukarida tarif edildigi sekilde formül (III) ile temsil edilen bir bilesige katilmis bir bilesik ile ilgilidir, burada a) DB molekül parçasi bir DAI, veya DAls molekül parçasi içermez; ve b) DB1 içerisindeki B halkasi bir hetero döngüdür; ve c) eger DB1 içerisindeki X3; -X333yi ve X3b-°yi temsil ederse ve B halkasi aromatikse, söz konusu B halkasi üzerindeki iki komsu sübstitüent birlestirilerek, söz konusu B halkasina kaynastirilmis opsiyonel olarak sübstitüe edilmis bir karbosikl veya heterosikl meydana getirir; ve d) eger DB2 içerisindeki X3; -X3a°yi ve X3b'iyi temsil ederse ve B halkasi aroinatikse, SÖZ konusu B halkasi üzerindeki iki komsu sübstitüent birlestirilerek, söz konusu B halkasina kaynastirilmis opsiyonel olarak sübstitüe edilmis bir karbosikl veya heterosikl, söz konusu B halkasina kaynastirilmis bir opsiyonel olarak sübstitüe edilmis aromatik olmayan karbon döngüsü, veya söz konusu B halkasina kaynastirilmis ve kendisine en az bir sübstitüentin baglanmis oldugu, bir hidroksi grubu, bir primer amino grubu veya bir sekonder amino grubu ihtiva eden sübstitüe edilmis bir aromatik karbon döngüsü meydana getirir, burada primer veya sekonder amin, aromatik halka sistemi içerisindeki bir halka atomu degildir ve bir amidin parçasi degildir; ve e) eger DBZ içerisindeki A halkasi 6 üyeli bir aromatik halkaysa, B halkasi üzerindeki sübstitüentler, B halkasina kaynastirilmis bir halka meydana getirecek sekilde birlestirilmez; ve I) DB89teki A halkasi üzerinde yer alan iki komsu sübstitüent, kendisine baska halkalarin kaynastirilmadigi bir bisiklik molekül parçasi olusturacak sekilde söz konusu A halkasina kaynastirilmis opsiyonel olarak sübstitüe edilmis bir karbon döngüsü veya heterosikl meydana getirecek sekilde birlestirilir; ve g) DB9”daki A halkasi, söz konusu A halkasina kaynastirilmis halkalar ile birlikte en az iki halka heteroatomu ihtiva eder. 01284-P-0002 Baska bir daha spesifik uygulamada, mevcut bulus, yukarida tarif edildigi sekilde, formül (I) ile temsil edilen bir bilesik ile ilgilidir, burada R1, R5, R5', R6, R6', R7, RZO', RM, R”, R22, ve R23 sübstitüentlerinin en az biri bir arasindan seçilir, ve her bir X14 bagimsiz olarak asagidakilerden seçilir, yukaridaki bilesikler, ayni sübstitüentin bir parçasi olan, bir disülf'it, bir hidrazon, bir hidrazid, bir ester, bir dogal aminoasit, veya en az bir dogal aminoasit içeren bir peptit içermeyen bir dogrudan bag veya bir molekül parçasi araciligiyla söz konusu sübstitüentin baglanma bölgesine baglidir, Formül (I) ile temsil edilen bir bilesigin, anin 1000°den büyük oldugu bir konjugati mevcut bulus kapsamindadir.
Daha spesifik bir uygulamada, mevcut bulus, formül (I) ile temsil edilen, yukarida tarif edildigi sekilde formül (111) ile temsil edilen bir bilesige katilmis bir bilesik sübstitüentlerinin en az biri bir triazol molekül parçasi ihtiva eder.
Tüm bu belge içerisinde, formül (I) ile temsil edilen bir bilesige atifta bulunulurken, (I) ile temsil edilen ve (I°)°de bulunmayan yapisal parçalar söz konusu oldukça ya da baglam aksini gerektirmedikçe, bu atif, formül (P) ile temsil edilen bir bilesige yapilmis olan atfi içerir. Benzer sekilde, bir yapisal parçaya (fragman), baglayici-ajan konjugatina, veya formül (I) ile temsil edilen bir bilesikten türetilmis bir konjugata atifta bulunulurken, (1) ile temsil edilen ve (I,)°de bulunmayan yapisal parçalar söz konusu oldukça ya da baglam aksini 01284-P-0002 gerektirinedikçe, bu atif, benzer bir yapisal parçaya (fragman), baglayici-ajan konjugatina, veya formül (P) ile temsil edilen bir bilesikten türetilmis bir konjugata yapilmis atfi içerir.
Ayni zamanda, mevcut bulusun, formül (I) ile temsil edilen enantiomerik olarak saf ve/veya diastereomerik olarak saf bilesikler ile ve bunun yani sira formül (I) ile temsil edilen bilesiklerin enantiomerik ve/veya diastereomerik bilesikleri ile ilgili oldugu anlasilmalidir.
Sübstitüent etkiler ve baglayieilarin, DNA alkilleyici birimlerin ve DNA baglayici birimlerin, bu doküman içerisinde belirtilen formül (I) ile temsil edilen bilesikler, bunlarin siklopropil ihtiva eden analoglari ve bunlarin konjugatlari ve baglayici- ajan konjugatlari içerisindeki etkileri ile ilgili degerlendirmeler, formül (I) ile temsil edilen bilesikler, bunlarin siklopropil ihtiva eden analoglari ve bunlarin baglayici-ajan konjugatlari ve konjugatlari için belirli bir etki mekanizmasi ile sinirlandirilmadan sunulmaktadir.
Formül (I) ile temsil edilen bilesikler, yukaridaki sekillerde gösterildigi gibi bir DNA baglayici birimden (DBl-DB9) ve bir DNA alkilleyici birimden (DAl, veya DAI') meydana gelmis olarak kabul edilebilir.
Formül (I) ile temsil edilen bilesiklerin DNA alkilleyici biriminin, alkilleine bölgesini ihtiva ettigi kabul edilir. DNAinin alkillenmesi, formül (I) ile temsil edilen bir bilesik içerisinde Rl içeren karbon üzerinde ya da söz konusu bilesigin klorofil ihtiva eden analogu içerisindeki ayni karbon üzerinde DNA atagi vasitasiyla gerçeklesebilir.
Formüller (I) ile temsil edilen bilesiklerin DNA baglayici biriminin, bu bilesiklerin DNA” ya etkin baglanmasina yardimci oldugu kabul edilir. Örnegin bir amid bagi araciligiyla DNA alkilleyici molekül parçasina kenetlenebilir. Bu nedenle, X5 O,dur.
Bir düzenlemede bu bulus, formül (III) ile temsil edilen bir bilesige eklenen, formül (I) ile temsil edilen bir bilesik ile ilgilidir. 01284-P-0002 Formül (1) ile temsil edilen bir bilesik içerisindeki Rl bir ayrilan gruptur. Ayrica, R1 grubu, formül (I) ile temsil edilen bilesik, formül (P) ile temsil edilen bir bilesige yeniden aranje edildiginde eliinine olacaktir. Mevcut bulusa göre Rl klorodur (Cl).
R1 ayrilan grubunu degistirme yoluyla, seko ajanlarinin alkilleme aktivitesi ayarlanabilir ve bir seko ajaninin formül (I°) ile temsil edilen bir siklopropil ihtiva eden ajana dönüstürülme hizi etkilenebilir. Eger Rhnin ayrilma özelligi çok iyiyse, bu durum, seko ajaninin bir aspesifik alkilleyici ajan haline gelmesine neden olabilir ve bu da, ajan örnegin, halen konjugata bagli durumda olurken alkilleme yapabileceginden ötürü, formül (I) ile temsil edilen bilesiklerin konjugatlarinin sitotoksik katsayisini ve terapötik indeksini azaltabilir. Öte yandan, eger Rl çok kötü bir ayrilan grupsa, seko ajani, aktif tür oldugu düsünülen bir klorofil ihtiva eden ajan olusturacak sekilde kapanamaz ve bu durum, sitotoksitesini ve sitotoksite katsayisini düsürebilir. Bu nedenle, bir uygulamada, alkilleme bölgesinin Swain-Scott parametresi s 0,3”ten büyüktür. Diger uygulamalarda, Swain-Scott parametresi s 0,5”ten veya 0,7”den veya 1,0”den büyüktür.
Rhin büyüklügü, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigin veya bunun bir konjugatinin DNA disi alkilleme hizini etkileyebilir. Eger Rl nispeten iri bir gmpsa, R1 tasiyan karbon dereceye kadar perdelendiginden aspesifik alkilleme azalabilir.
Seko ajanlarinin ve bunlarin siklopropil ihtiva eden türevlerinin alkilleme aktivitesini ayarlamak için baska araçlar, RI ayrilma grubunun baglandigi ya da ve R1697°dan en az biri seçilerek nükleofilik atagin meydana gelebilecegi karbonu bir dereceye kadar perdelemek olabilir. Söz konusu karbonun perdelenmesi, formül (I) ile temsil edilen bilesikler, bunlarin siklopropil ihtiva eden analoglari ve bunlarin konjugatlari tarafindan aspesifik alkillemeyi azaltabilir. Her ne kadar sterik engelleme uygulanmasi DNA alkilleme hizini da etkileyebildiginden, 01284-P-0002 apesifik alkillemenin DNA alkillemesinden bagil olarak daha fazla etkilenebildigini varsayinak makul olabilir, çünkü DNA alkillemesi büyük olasilikla, ajan, DNA küçük oluguna baglanan nükleofîlik atak için ideal olarak konumlandiktan sonra meydana gelir Formül (1) ile temsil edilen bir bilesigin veya bunun klorofil ihtiva eden analogunun alkilleine aktivitesi, X'”in niteliginden etkilenebilir. X“nin niteligi, seko ajan halkasinin siklopropil analoglarina kapanma hizini ve kosullarini ve/veya siklopropil halkasinin nükleofilik atak (DNA tarafindan) tarafindan açilma hizini etkileyebilir, ve bu nedenle alkilleme davranisini etkileyebilir.
Mevcut bulusa göre X', O”dur.
R5, R5,, R6, R6', R7, R7', sübstitüentleri ve X2 ve bunun yani sira X' tasiyan halkanin sol yanina bagli olan halkanin büyüklügü, örnegin, her biri bagimsiz olarak veya iki veya daha fazlasi birlikte, ajanin farinakolojik özelliklerini etkileyebilir, örnegin suda çözünebilirligi etkileyebilir, kümelenme davranisini etkileyebilir, DNA alkilleme prosesini etkileyebilir, ve/veya DNA baglama gücünü etkileyebilir. Ayrica, bilhassa R5 ve R5 ve belli bir dereceye kadar ayrica R6 ve R6,, üzerinde nükleof'ilik atagin meydana gelecegi karbonun perdelenme derecesini de etkileyebilir.
R16 ve R'6` sübstitüentleri, ayni zamanda nükleofilik atagin meydana gelebilecegi karbonun perdelenme derecesini etkileyebilir.
R14 ve RW; Xhin perdelenme derecesini etkileyebilir, veya formül (I) ile temsil edilen bir bilesik, formül (I) ile temsil edilen bilesigin Xi araciligiyla baglandigi bir konjugatin veya baglayici-ajan konjugatinin bir parçasi oldugunda, bunlar, formül (I) ile temsil edilen bilesik ile pro molekül parçasi arasindaki bagin perdelenme derecesini etkileyebilir.
Bu bagin stabilitesini arttirmak için, RM, hidrojenden farkli olacak sekilde seçilebilir. 01284-P-0002 Her ne kadar formül (I) ile temsil edilen bilesiklerin alkilleme hizi ve verimi opsiyonel olarak çesitli araçlarla ayarlanabilse de, mevcut bulusun bir özelliginde, bu, sterik perdeleme, formül (I) ile temsil edilen bir bilesik için hidrojen harici daha fazlasi seçilerek uygulanabilir. Sübstitüentler, bilhassa, bu durum DNA alkillemesini olumsuz etkileyebildiginden bu sübstitüentlerin birden fazlasi hidrojen harici oldugunda çok fazla sterik engellemeye neden olmamalidir.
Ayrica, DNA küçük olugunda daha düsük verimli baglanma saglayabilir ve sentetik zorluklar arz edebilir.
Formül (I) ile temsil edilen bilesikler bir veya daha fazla oligoetilen glikol veya polietilen glikol molekül parçasi veya bunlarin türevlerini ihtiva edebilir. Böyle bir molekül, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigin suda çözünebilirligini ve kümelesmesini gelistirebilir, ve artan polarite nedeniyle çoklu ilaç direncine sahip hedeflere karsi artan bir aktivite saglayabilir. Eger böyle bir molekül parçasina sahip formül (I) ile temsil edilen bir bilesik bir konjugata dahil edilirse, oligoetilen glikol veya polietilen glikol molekül parçasi, pro molekül parçasi ile formül (I) ile temsil edilen bilesigin kalani arasina yerlesmis olabilir ya da pro molekül parçasinin baglanma noktasinin bir dereceye kadar Zittina yerlesebilir, ve böylece formül (I) ile temsil edilen bilesigin kalan kismini pro molekül parçasi ve oligoetilen glikol ya da polietilen glikol molekül parçasi arasina yerlestirebilir.
Konjugatlarin suda çözünebilirligi açisindan son belirtilen durum daha faydali olabilir. Formül (1) ile temsil edilen bilesiklerin ve bunlarin konjugatlarinin suda çözünebilirliginin artmasi, sentez esnasinda, örnegin agrega olusumunun azalmasindan ötürü, konjugat veriminin ve safliginin daha yüksek olmasini saglayabilir. Ayrica, konjugatin kümelesme egiliminin azalmasi ve safliginin artmasi, örnegin, konjugat uygulandiktan sonra daha az yan etkiye yol açabilir.
Buna ilave olarak, bir konjugat içerisindeki bir veya daha fazla oligoetilen glikol ve/veya polietilen glikol molekül parçasi, konjugatin böbrekler veya karaciger içerisinden salgilanmasini azaltabilir, ve bu durum Vücut içerisindeki dolasim süresini arttirir. 01284-P-0002 Mevcut bulusun baska bir özelliginde, formül (I) ile temsil edilen bilesikler bir veya daha fazla triazol halkasi ihtiva edebilir. Bir 1,2,3-triazol halkasinin dahil edilmesi sentetik bir avantaj saglayabilir, çünkü son asamada 1,2,3-triazol halkasina baglanmis hale gelen iki molekül parçasi, bir alkin ile azid molekül parçasi arasinda orta dereceli ve etkili bir siklo katilma reaksiyonu kullanilarak söz konusu triazol halkasi araciligiyla birbirine baglanabilir. Bu siklo katilma reaksiyonu için kosullar oldukça yumusak oldugundan ve hemen hemen tüm fonksiyonel gruplar ile uyumlu oldugundan, reaksiyon, formül (I) ile temsil edilen bir bilesige, bunun baglayici-ajan konjugatina veya konjugatina dogru sentetik rotanin son adimlarinin biri içerisinde gerçeklestirilebilir, böylece SAR (yapi- aktivite iliskisi) çalismalari için, formül (I) ile temsil edilen bilesiklerin ve bunlarin konjugatlarinin serilerinin kolay üretilmesine olanak verir.
Tercihen, triazol molekül parçasi, DNA alkilleyici birim veya DNA baglayici birim içerisine, bilesigin DNA,ya baglanmasina katki saglayacak sekilde yerlesir.
DNA baglayici veya DNA alkilleyici birime baglanan indol veya benzofüran molekül parçalari gibi ek DNA baglayici molekül parçalari, iddiaya göre DNA°ya baglanmanin daha gelismis olmasindan ötürü bilesigin tesirini arttirabilir. Ancak bu ek aromatik molekül parçalari, suda çözünürlük gibi farmakolojik özellikler üzerinde zararli bir etkiye sahip olabilir. Bir aromatik grup olan bir triazol ayni zamanda DNA`ya baglanmayi daha da gelistirebilir ve böylece bilesigin sitotoksik tesirini arttirabilir, ancak bir fenil halkasi gibi diger aromatik molekül parçalarindan daha fazla polar oldugundan, farmakolojik özellikler üzerindeki negatif etkiler daha az belirgin olabilir.
Diger düzenlemelerde formül (I) ile temsil edilen bir bilesik asagidaki gibidir 1. 4, t, 01284-P-0002 veya bunlardan birinin bir izomeri veya izomerlerin bir karisimidir.
Formül (1) ile temsil edilen bir bilesigin suda çözünebilirliginin artmasi yalnizca, bir triazol grubu veya bir oligoetilen glikol veya polietilen glikol molekül parçasi veya bunlarin bir kombinasyonu gibi suda çözünebilir gruplarin veya polar gruplarin uygulanmasi vasitasiyla degil, ayni zamanda karbon halka atomlarinin, örnegin DNA baglayici birimde heteroatomlar tarafindan sübstitüe edilmesi vasitasiyla da elde edilebilir. Formül (I) ile temsil edilen bilesiklerin ve bunlarin konjugatlarinin suda çözünebilirliginin artmasi, sentez esnasinda, örnegin agrega olusumunun azalmasindan ötürü, konjugat veriminin ve safliginin daha yüksek olmasini saglayabilir. Ayrica, konjugatin kümelesme egiliminin azalmasi ve safliginin artmasi, örnegin, konjugat uygulandiktan sonra daha az yan etkiye yol açabilir. Örnegin karacigerde metabolik bozuninanin artmasi, DNA baglayici birimlere, mesela asetilen ve alken molekül parçalari gibi nispeten kolaylikla oksitlenebilen gruplarin uygulanmasi vasitasiyla elde edilebilir. Toksik bilesiklerin oksidasyonu, bir memelinin bu bilesikleri detoksitiye edebildigi mekanizmalardan birisidir. Eger mevcut bulusa göre bilesikler karacigere alinirsa, etkin detoksifikasyon, bir yan etki olarak, örnegin karaciger toksisitesini önleyebilir. DNA baglayici birim ile DNA alkilleyici birim arasindaki bagin stabilitesi, örnegin dolasimda, DNA baglayici birimde modifikasyonlar yaparak ayarlanabilir. DNA alkilleyici birimin ve DNA baglayici birimin esasen ayrilamayan bir bag araciligiyla baglanmasi faydali olabilir. Bilhassa formül (I) ile temsil edilen bilesik etken madde olarak uygulandiginda, dolasimda stabilite arzu edilebilir. Ancak, formül (I) ile temsil edilen bir bilesik bir konjugatin parçasi olarak uygulandiginda, DNA alkilleyici birim ile DNA baglayici birim arasinda, formül (I) ile temsil edilen bilesik konjugattan erken salinir salinmaz, dolasimda daha az stabil hale gelen bir bag olmasi faydali olabilir. Bu durum, ajanin erken saliminin bir sonucu olarak toksik yan etkileri azaltabilir. Bulusa göre DNA baglayici birimler, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigin veya bunun konjugatinin ya da baglayici-ajan konjugatinin; X'°in korumasi kalkar kalkmaz formül (I) ile temsil edilen bir bilesikten olusturulabilen, formül (l°) ile temsil 01284-P-0002 edilen bir bilesige göre dolasimda DNA baglayici ve DNA alkilleyici birim arasinda daha stabil bir baga sahip olmasina neden olabilir. x-konjuge sisteminin DNA baglayici molekül parçasi içerisinde uzamasi, DNA için DNA baglayicinin baglama atinitesini arttirabilir. 7: sistemi, ek aromatik halkalarin ve/veya konjuge edilmis çiftli ve/Veya üçlü baglar uygulanarak uzatilabilir.
Formül (I) ile temsil edilen bir bilesik içerisinde DNA baglayici birim DB, DBl - DB9 yapilarindan seçilir: x x 1 x` ii x" x :x yil` _iii `SEN ve "s Adi: ve | A>x' 087 x, DE& 059 Mevcut bulusun bir özelliginde, formül (1) ile temsil edilen bir bilesik, formül DB] ile temsil edilen bir DNA baglayici birime sahiptir. Bu molekül parçasi, en azindan, kaynastirilmis 5 veya 6 üyeli bir A halkasi veya Vinil grubu araciligiyla DNA alkilleyici birime baglanan bir 6 üyeli B halkasi ihtiva eden yapilar içerir.
Söz konusu B halkasi içerisindeki heteroatom, tamami karbon olan bir halkaya sahip DNA baglayici analoglarina göre daha yüksek bir suda çözünebilirlik özelligi saglayabilir.
Tercihen, B halkasi aromatiktir. Örnegin bu bir piridin, pirimidin, piridazin, difosfinin, veya 1,3-azafosfinin molekül parçasi olabilir. Alternatif olarak, bu halka aromatik olmayabilir ve ya doymamis ya da tamamen doymus olabilir. 01284-P-0002 Formül (I) ile temsil edilen, B halkasinin bir vinil grubu araciligiyla DNA alkilleyici birime bagli oldugu bir bilesik, örnegin, çiftli bagin oksidasyonu veya hidrasyonu araciligiyla detoksifîkasyona olanak veren bir sap ihtiva edebilir.
Bir düzenlemede DBl molekül parçasi asagidakilerden seçilebilir Bir diger düzenlemede DBl molekül parçasi asagidaki gibidir Yine bir diger düzenlemede DB] molekül parçasi asagidaki gibidir 7%., /N Yine ilave bir düzenlemede DBl molekül parçasi asagidaki gibidir Bir düzenlemede DBl molekül parçasi asagidakilerden seçilebilir 1 N 0 7% 0 N/ / O ve 01284-P-0002 Ilave bir düzenlemede DBl molekül parçasi asagidakilerden seçilebilir mg Mûrû :worq 0,(«\,0)H 05”?” oi/VolH Oiyhgßl 0& R1 ila R23 arasindaki sübstitüentler, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigin veya bunun bir konjugatinin farmakolojik özelliklerinin, örnegin suda çözünebilirliginin arttirilmasina yardimci olabilir. Bu, örnegin, bir oligoetilen glikol veya polietilen glikol molekül parçasi veya bir triazol molekül parçasi birinin veya daha fazlasinin seçilmesiyle elde edilebilir. Alternatif olarak veya ayni anda, sübstitüentlerin biri veya daha fazlasi bir suda çözünebilir grup içerebilir veya olabilir. Bir suda çözünebilir grubun varligi sadece suda çözünebilirlik özelliginin gelismesini saglamakla kalmaz, ayni zamanda formül (I) ile temsil edilen bir bilesigin, bir biyolojik bariyerden, bilhassa bir hücre zari gibi bir apolar bariyerden geçmesini de önleyebilir. Bu durum, bilhassa formül (I) 01284-P-0002 ile temsil edilen bir bilesik, bir hedefleyici molekül parçasina konjuge edilerek bir hedeflenmis hücreye sevk edildiginde ve ardindan, formül (I) ile temsil edilen bir bilesik hücreden ayrilamayacagi için konjugattan salindiginda avantajlidir. Örnegin P-glikoprotein pompasi araciligiyla aktif tasima da (kismen) bozulabilir.
Formül (1) ile temsil edilen bir bilesik, örnegin dolasimda, konjugattan erken salinirsa, membran translokasyon özellikleri suda çözünebilir grup tarafindan bozulabileceginden, (hedeflenmemis) hücrelere aspesifik olarak girmesi mümkün olmayabilir veya sadece orta derecede girebilir. Bu durum, seçiciligin artmasina ve dolayisiyla daha az yan etkiye yol açar. Buna ilave olarak, en azindan bazi durumlarda, örnegin suda çözünebilir grup fizyolojik kosullar altinda pozitif yüklü oldugunda, suda çözünebilir grup ayni zamanda, negatif yüklü fosfat gruplari ile oluinlu elektrostatik etkilesimler vasitasiyla DNA için baglama afinitesini de arttirabilir.
Bir suda çözünebilir grup, formül (I) ile temsil edilen bir bilesige ve/veya bunun bir konjugatina daha yüksek çözünebilirlik özelligi kazandiran bir gruptur. Bir uygulamada, bir suda çözünebilir grup tasiyan mevcut bulusa göre bir bilesigin suda çözünebilirligi, suda çözünebilir bu gruptan yoksun bilesige kiyasla grup tasiyan mevcut bulusa göre bir bilesigin suda çözünebilirligi, suda çözünebilir bu gruptan yoksun bilesige kiyasla %75”den veya %50”den veya zamanda, mevcut bulusa göre bilesiklerin kümelenmesinin önlenmesine veya azaltilmasina, ya da yan etkilerin azaltilmasina katki saglayabilir. Suda çözünebilir gruplarin örnekleri, sadece bunlarla sinirli olinamak kaydiyla -NHz, - (OCHzCthiOH, -(OCH2CH2)v'O-, -(OCH2CH2)VORS, bir seker molekül 01284-P-0002 parçasini, bir mono-di- veya oligosakkarit molekül parçasini, ve bir oligopeptit molekül parçasini veya bunun bir protonlanmis veya protonu uzaklastirilmis bir formunu, ve ayrica 'bunlarin herhangi bir kombinasyonunu içerir, burada RS, Rt, ve Ru bagimsiz olarak Hiden ve opsiyonel olarak sübstitüe edilmis Ci.3 alkilden seçilir, R5, Rt, ve R"°nin ikisi veya daha fazlasi bir veya daha fazla bag ile birlestirilerek opsiyonel olarak sübstitüe edilmis bir veya iki karbosikl ve/Veya heterosikl meydana getirir, ve v”, 2 ila 1000 arasindan seçilen bir tamsayidir. Suda çözünebilir grup, bir sübstitüent içerisinde herhangi bir pozisyonda olabilir ya da tüin sübstitüenti olusturabilir. Suda çözünebilir grup, örnegin, herhangi bir iç pozisyonda bulunabilir, ana zincirin bir parçasi olabilir, bir halka yapisinin bir parçasi olabilir, ana zincire veya bir halkaya yakin olan bir fonksiyonel grup olabilir, ya da sübstitüentin, aj anin geride kalan kismina baglandigi bir pozisyonda bulunabilir.
Formül (1) ile temsil edilen bir bilesik, yapisina dahil edilmis olan bir reaktif molekül parçasina sahip olamaz. Öte yandan, yukaridan anlasildigi üzere, yapisinda, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigin baska bir molekül parçasi ile reaksiyonuna izin veren bir reaktif molekül parçasi bulunabilir. Örnegin, formül (I) ile temsil edilen bir bilesik, bir veya daha fazla adimda, formül (III) ile teinsil edilen bir konjugat olabilen veya olmayabilen bir hedeIleyici molekül parçasi-ajan konjugati hazirlamak için, bir hedefleyici molekül parçasi veya bir baglayici- hedefleyici molekül konstrakti, örnegin bir antikor veya bir antikor fragmani, ya da bir antikor fragmani-baglayici konstraktinin bir antikor-baglayici konstrakti ile reaksiyona sokulabilir. Böyle bir hedefleyici molekül parçasi-ajan konjugati ayrilabilir veya ayrilamaz özellikte olabilir. Bir hedefleyici molekül parçasi-ajan konj ugatinin olusmasi yalnizca kimyasal sentez vasitasiyla gerçeklestirilmez, ayni zamanda in situ olarak da, yani formül (I) ile temsil edilen bir bilesigin in Viva olarak uygulanmasiyla birlikte de gerçeklesebilir. Formül (1) ile temsil edilen bilesik, uygulama sonrasi örnegin, endojen proteinlere, örnegin albümine baglanabilir. 01284-P-0002 Bir uygulamada, formül (I) ile temsil edilen bir bilesik asagidaki sekildedir veya bunun bir izomeridir veya izomerlerin bir karisimidir.
Diger bir uygulamadaa formül (I) ile temsil edilen bir bilesik asagidaki sekildedir veya bunlardan birinin bir izomeridir veya bir izomerler karisimidir.
Yine diger bir uygulamada, formül (I) ile temsil edilen bir bilesik asagidaki sekildedir R5 %1 R5 "i, \ R '2. \ OH OH OH 01 284-P-0002 N `AF/O): Nwuk/C): l 1~Ng`/C)Â` /S 4 /g 4 A 55 î” Z 4' îû 1' `dü 4' (Ç R5 ..I R: '›, R: i., ._ .419 N ”1d“ › W` .m 06,0) o('\,o)H «fuck veya bunlardan birinin bir izomeridir veya bir izomerler karisimidir.
Yine diger bir uygulamada, formül (I) ile temsil edilen bir bilesik asagidaki sekildedir NH2 NH2 NH2 4, `N, I z, \ \ li I.. \ \ ' NýN "eva N NH V" \ N NH ' ' 01 284-P-0002 4_ ` \ N 1, ` \ 7 `N, i' l,, \ \ :(1 l, \ l N ve::: N Leya \ N veya bunlardan birinin bir izomeridir veya bir izomerler karisimidir.
Yine diger bir uygulamada, formül (I) ile temsil edilen bir bilesik asagidaki sekildedir 4' \Ni 4' \ \ N 1' \ \ I . “1%” . I N NH ' N NH 1;` NH 01 284-P-0002 veya bunlardan birinin bir izomeridir veya bir izomerler karisimidir.
Yine diger bir uygulamada, formül (I) ile temsil edilen bir bilesik asagidaki sekildedir 55” o 09'” o 00 N 0 N-Ng`/ ): N~NF }; HNyhNF): 4,, \ 'N OVIe/ @gri/`ND 1?` OMel OC'O'PJ geli;NC \ NH veya bunlardan birinin bir izomeridir veya bir izomerler karisimidir. 01 284-P-0002 Yine diger bir uygulamada, formül (I) ile temsil edilen bir bilesik asagidaki sekildedir cm Nîégo (Well-1" w N OMeii"'-'\N \ NH ü; “ 00 oveya bunlardan birinin bir izomeridir veya bir izomerler karisimidir.
Yine diger bir uygulamada, formül (I) ile temsil edilen bir bilesik asagidaki sekildedir 01284-P-0002 Che] ama" ofyogH HN 0 ?WEB HN o veya bunlardan birinin bir izomeridir veya bir izomerler karisimidir.
Konjugatlar, Baglayici-Ajan Konjugatlari ve Bifonksiyonel Baglayicilar Mevcut bulus, formül (I) ile temsil edilen, bir veya daha fazla adimda in vz'vo olarak sirasiyla formül (I) ile temsil edilen bir bilesige dönüstürülebilen bir konjugat ile ilgilidir. Konjugat ayni zamanda, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigin, konjugat içerisinde formül (I) ile temsil edilen bilesige bagli olan pro molekül parçasi kisminin in vivo dönüsüm sonrasi formül (I) ile temsil edilen bilesige bagli kalmaya devam ettigi bir türevine dönüstürülebilir. Diger açidan bakilacak oldugunda, baglayicinin geride kalan molekül parçasi, formül (I) ile temsil edilen bilesigin bir parçasidir.
Bu konjugatlar, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigin farmakolojik özelliklerini ve diger karakteristiklerini olumlu sekilde etkileyebilir. Bir uygulamada, mevcut bulus, bir pro molekül parçasina konjuge olan formül (I) ile temsil edilen bir bilesigi içeren bir konjugat ile ilgilidir. Baska bir uygulamada, mevcut bulus, bir pro molekül parçasina konjuge olan formül (I) ile temsil edilen bir bilesigi içeren bir konjugat ile ilgilidir. 01284-P-0002 Diger bir uygulamada, mevcut bulus, formül (III) ile temsil edilen bir bilesik ile: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, hidrati veya solvati ile ilgili olup, burada V2 fonksiyonel bir molekül parçasidir; her bir L2 bagimsiz olarak yoktur ya da Vz'yi Liye baglayan bir baglama her bir L bagimsiz olarak yoktur ya da L2`yi bir veya daha fazla V1°e ve/veya Y”ye baglayan bir baglama grubudur; her bir Vi bagimsiz olarak yoktur veya kimyasal, fotokimyasal, fiziksel, biyolojik veya enziinatik bir islem ile ayrilabilen veya dönüstürülebilen kosullu olarak ayrilabilir veya kosullu olarak dönüstürülebilir bir molekül parçasidir; her bir Y; 1 veya daha fazla kendi kendine elimine olan aralayicidan olusan ve V'°e, opsiyonel olarak L°ye ve bir veya daha fazla Z”ye baglanan bir kendi kendine elimine olan aralayici sistemi olup burada Y, Yanin parçasi olan bir m-amino aminokarbonil siklizasyon aralayicisi vasitasiyla Xi ”e baglidir; paden ve q"dan her biri bir dallanma derecesini temsil etmekte olup her biri bagimsiz bir pozitif tamsayidir; 2; Z için toplam baglanma bölgesi sayisina esit veya bu sayidan küçük olan bir pozitif tamsayidir; her bir Z, yukarida tarif edildigi gibi, bagimsiz olarak formül (I) ile temsil edilen bir bilesiktir, her bir Z, X1 araciligiyla Y”ye baglanir. 01284-P-0002 Formül (III)”ten, Unin V'”e ve/veya Y”ye baglanabildigi anlasilmalidir. L, Y°ye bagliysa, hem V1 hem de L, ve bunun yani sira bir veya daha fazla Z, Y9ye bagli demektir. L, V1"e bagliysa, V1 ve bir veya daha fazla Z, Y,ye bagli demektir. L ayni zamanda hem V1°e hem de Y”ye ayni anda baglanabilir.
Z°ye bagli, V2('L2'L('(vi'Y))p)q(Z)7-l molekül parçalari, burada L(-(V1-Y))p, L”nin V“e ve/veya Y°e baglanabildigini gösterir, burada pro molekül parçalari olarak ifade edilir.
Mevcut bulus ayni zamanda formül (IV) ile temsil edilen bir bilesik ile: RM-L | (Z), (IVJ veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, hidrati veya solvati ile ilgili olup, burada RM bir reaktif molekül parçasidir ve L, V', Y, Z, p, ve z yukarida tarif edildigi gibidir, su farkla ki L artik RMiyi bir veya daha fazla V'°e ve/veya Y°ye baglar ve V', Y, ve Z koruyucu gruplar ihtiva edebilir, ve burada, eger (IV) içerisinde 1,den daha fazla reaktif molekül parçasi varsa, reaktif molekül baglayici-ajan konjugatlari, formül (III) ile temsil edilen bilesikler için ara ürünler olarak kabul edilebilir veya edilemez. Formül (lV) ile temsil edilen bir bilesikte RM bulunmalidir, diger yandan Vl bulunabilir veya bulunmayabilir.
Bulusun diger bir özelliginde, mevcut bulus, formül (IV) ile temsil edilen bir bilesik ile ilgilidir, burada RM; karbamoil halojenür [-N(R)C(O)X], asil halojenür C(O)CH2X], (i-haloasetamid [-N(R)C(O)CH2X], maleimid, izosiyanat [-N=C=O], izotiyosiyanat [-N:C:S], disülfit [-S-SR], tiyol [-SH], hidrazin [-NH2NH2], hidrazit [-C(O)NH2NH2], sülfonil klorür [-S(O)2Cl], aldehit [-C(O)H], metil keton sülfonattan [-CH20$(O)2R] seçilir. Formül (IV) ile temsil edilen bu baglayici-ajan 01284-P-0002 konjugatlari (III), formül (III) ile temsil edilen bilesikler için ara ürünler olarak kabul edilebilir veya edilemez. Formül (IV) ile temsil edilen bir bilesik içerisinde RM bulunmalidir.
RM-L(-(Vl-Y))p(Z)z.i molekül parçalari burada pro molekül parçasi olarak ifade edilmekte olup, burada L(-(V'-Y))p, L”nin V“e ve/veya Y,e baglanabildigini, Z`ye bagli oldugunu gösterir.
Yine diger bir özellikte, mevcut bulus, bir ayrilma bölgesi, bir kendi kendine elimine olan aralayiei sistemi ve biri bir terapötik veya tanilayici molekül parçasi ile reaksiyona sokulabilen ve digeri de bir hedefleyici molekül parçasi gibi bir fonksiyonel molekül parçasi, örnegin formül (I) ile temsil edilen bir bilesik ile reaksiyona sokulabilen iki reaktif molekül parçasi içeren yeni bifonksiyonel baglayicilar ile ilgilidir. Bu bifonksiyonel baglayicilar, mevcut bulusun formüller (III) ve (IV) ile temsil edilen konjugatlarini veya farkli terapötik veya tanilayici molekül parçalarina sahip benzer bilesikleri hazirlamak için kullanilabilir.
Daha spesifik olarak, mevcut bulus, formül (VIII) ile temsil edilen bir bilesik ile: RM-L | ;Rmzii (VIII) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, hidrati veya solvati ile ilgili olup, burada L, V1, Y, RM, p, ve 2; formül (IV) ile temsil edilen bir bilesik için tanimlandigi gibidir, ve RM2 bir reaktif molekül parçasidir veya bir ayrilan gruptur. RM ve her bir RM2 bagimsiz olarak seçilir. Formül (VIII) ile temsil edilen bu bifonksiyonel baglayicilar, formül (III) ve (IV) ile temsil edilen bilesikler için ara ürünler olarak kabul edilebilir veya edilemez. Ayrica, bu bilesikler, formül (III) ve (IV) ile temsil edilen bilesiklere benzer olan konjugatlar ve baglayici-ajan konjugatlari için ara ürünler olarak kabul edilebilir, burada Z molekül parçasi, formül (I) veya (I') ile temsil edilen bir bilesikten farkli olan bir terapötik veya 01284-P-0002 tanilayici molekül parçasidir veya bunun bir pro molekül parçasi ihtiva eden türevidir. Bu nedenle, baska bir özellikte, mevcut bulus, formül (III) ile temsil edilen, bir veya daha fazla Z molekül parçasinin bagimsiz olarak bir terapötik veya tanilayici molekül parçasi oldugu bir konjugat ile ilgilidir. Yine baska bir özellikte, mevcut bulus, formül (lV) ile temsil edilen, bir veya daha fazla Z molekül parçasinin bagimsiz olarak bir terapötik veya tanilayici molekül parçasi oldugu bir konjugat ile ilgilidir.
Formül (III), (IV), veya (VIII) ile temsil edilen bir bilesik içerisinde bulunabilen, -CHzCHzX14 molekül parçalari içerisindeki ayri X14 inolekül parçalarinin bagimsiz olarak seçildigi belirtilir. Ayni zamanda, zsnin bir polimerizasyon derecesi temsil etmedigi, bu nedenle z”nin, bir dizi Z veya RM2 molekül parçasinin birbirine bagli oldugunu ifade etmedigi belirtilir. Ayrica, Y°nin bu R sübstitüenti yerine spesifik bir R sübstitüenti tasiyan bir Z veya RMZ atomuna bagli olmasinin, bu R sübstitüentinin, valans kurallarinin saglanmasi gerekliyse mevcut olmadigi anlamina geldigi belirtilir.
Eger, örnegin -CHzCHzX'4 içerisindeki X14 belirtilir.
Eger mevcut bulusa göre bir bilesik bir oligoetilen glikol veya polietilen glikol molekül parçasi ihtiva ediyorsa, etilen glikol birimlerinin fiili sayisinin molekülden moleküle degisebilecegi, ve birimlerin sayisini temsil eden degiskenin fiili olarak ortalama birim sayisini temsil ettigi belirtilir. Her ne kadar, mevcut bulusun bilesiklerine ait tanimlarda etilen glikol birimlerinin ortalama sayisi genel olarak 1000 ile sinirli olsa da, daha büyük ortalama sayida etilen glikol birimi de mevcut bulusun kapsami içerisindedir. 01284-P-0002 Ayrica, mevcut bulusun, formüller (III), (IV) ve (VIII) ile temsil edilen enantionierik olarak saf ve/veya diastereomerik olarak saf bilesikler ile ve bunun yani sira formüller (III), (IV) ve (VIII) ile temsil edilen bilesiklerin enantiomerik ve/Veya diastereomerik bilesikleri ile ilgili oldugu anlasilmalidir.
Formül (111) veya (IV) ile temsil edilen bir bilesik, Y veya Z içerisinde, örnegin sentez esnasinda Z ile eksik bir kenetlenme reaksiyonunun bir sonucu olarak Z7ye kenetlenmeyen baglanma bölgeleri ihtiva ettiginde, bu baglama bölgelerinin, bunun yerine Haye, OH`ye, bir reaktif molekül parçasina (örnegin RMZ) veya bir ayrilan gruba (örnegin RMZ) baglandigi kabul edilir. Eger söz konusu baglanma bölgelerinin tümü Ziye baglanirsa, Z, söz konusu baglanma bölgelerinin sayisina esittir; aksi takdirde 2 daha küçüktür. Mevcut bulusun bilesikleri bir karisim olarak var olabilir, burada karisimin her bileseni farkli bir Z degerine sahiptir. Örnegin, bilesik, iki ayri bilesigin bir karisimi olarak, Z°nin 4 oldugu bir bilesik olarak ve z°nin 3 oldugu baska bir bilesik olarak var olabilir. Ayrica, belirli bir 2 degeri için, bilesik, (yapisal) izomerlerin bir karisimi olarak var olabilir, çünkü Z ayrik baglanma bölgelerine (kümelerine) baglanabilir.
Anlasilabilirlik saglamak için, formül (III), (IV), veya (VIII) içerisinde bir birinci molekül parçasinin diger molekül parçalarina baglantilari ifade edilirken, genel olarak sadece, formül (III), (IV), veya (VIII) içerisinde söz konusu birinci molekül parçasina dogrudan bagli olan söz konusu diger molekül parçalari belirtilir. Söz konusu diger molekül parçalarinin birisinin mevcut olmamasi durumunda, aksi açikça belirtilmedikçe, söz konusu birinci molekül parçasinin fiili olarak, mevcut olan birinci siradaki molekül parçasina baglandigi anlasilmalidir. Örnegin, eger “Vhin Y”°den ayrildigi belirtiliyorsa, bu ifade gerçekte, “eger Y mevcut degilse V'°in Y°den veya Ziden ayrildigi” anlamina gelir, ve Y”den yoksun bir bilesige atifta bulunuldugunda “V'°in Z7den ayrildigi” seklinde yorumlanmalidir. 01284-P-0002 VI molekül parçasi Formül (III), (IV), veya (VIII) ile temsil edilen bir bilesikte Vi molekül parçasi, kosullu olarak ayrilabilir veya dönüstürülebilir özellik tasiyan bir gruptur. Bir baska deyisle, belirli bir kosula getirildiginde veya kosul içerisine sokuldugunda, bir kimyasal, fotokimyasal, fiziksel, biyolojik veya enzimatik islem ile Y°den dönüstürülecek ve/veya ayrilacak sekilde tasarlamr. Bu kosul örnegin, bulusa göre bir bilesigin, V“in hidrolizine yol açan sulu bir ortama sokulmasi, veya bulusa göre bir bilesigin, Viai taniyan ve ayiran bir enzim ihtiva eden bir ortama sokulmasi, veya bulusa göre bir bilesigin, Viain indirgenmesine ve/veya uzaklastirilmasina yol açan indirgeyici kosullara sokulmasi, veya bulusa göre bir bilesigin, V'sin oksidasyonuna ve/veya uzaklastirilmasina yol açan oksitleyici kosullara sokulmasi, veya bulusa göre bir bilesigin, dönüsüme ve/Veya ayrilmaya yol açan isimayla, örnegin UV isimasiyla temas ettirilmesi, veya bulusa göre bir bilesigin, dönüsüme ve/veya ayrilmaya yol açan isiyla temas ettirilmesi, veya bulusa göre bir bilesigin, örnegin bir retrosiklo katilma gibi dönüsüme ve/veya ayrilmaya yol açan indirgenmis basinç altina sokulmasi, veya bulusa göre bir bilesigin, dönüsüme ve/veya ayrilmaya yol açan yükseltilmis veya yüksek basinç altina sokulmasi olabilir. Bu kosul, mevcut bulusa göre bir bilesigin bir hayvana, örnegin bir memeliye, örnegin bir insana uygulanmasindan sonra saglanabilir: kosul; bilesik, örnegin spesifik bir organa, dokuya, hücreye, hücre içi bir hedefe, veya bakteriyel, Viral veya mikrobiyal bir hedefe, örnegin dahili faktörlerin (örnegin hedefe spesifik enzimler veya hipoksi) varligi veya harici faktörlerin (örnegin isima, manyetik alanlar) uygulanmasi yoluyla lokalize oldugunda saglanabilir, ya da kosul, uygulama (örnegin dolasimdaki yaygin enzimler) ardindan dogrudan saglanabilir.
V'”nin ayrilmasi, V1 ile Y arasindaki bagin kopmasi anlamina gelir. V“in dönüstürülmesi, V“in farkli bir molekül parçasina dönüsmesi anlamina gelir ve bu olay dogrudan veya dolayli olarak V1“in Yiden kendi kendine ayrilmasina yol açabilir. Alternatif olarak, V'”nin dönüstürülmesi, kendi kendine elimine olan bir baglayici olan bir Vi-Y molekül parçasinin olusmasina yol açabilir. Bu durumda, 01284-P-0002 Y sadece Vliin dönüsmesinden sonra kendi kendine elimine olma özelligini kazanir. Dönüstürülmüs Vi molekül parçasi fiili olarak Y”nin (kismi olarak) parçasi haline gelir. Örnegin, bir hidrojen atomu olan Vlsin bir hidroksil grubuna okside olmasi, kendi kendine elimine olan bir para- veya orta- hidroksibenziloksikarbonil Vl-Y molekül parçasinin olusmasina yol açabilir.
Baska bir örnek olarak, bir nitro grubu olan V"in indirgenmesi, kendi kendine elimine olan bir para- veya orto-aminobenziloksikarbonil Vi-Y molekül parçasinin olusmasina yol açabilir.
Alternatif olarak, Vi bulunmayabilir. Bu durumda, pro molekül parçasinin Zaden uzaklastirilamamasi amaçlanir ve tüm pro molekül parçasi veya bunun bir kismi (moleküldeki bir veya daha fazla diger bölgede formül (III) veya (IV) ile temsil edilen bir bilesigin parçalanmasi durumunda) bir veya daha fazla Z molekül parçasina baglanmis halde kalacaktir. Diger açidan bakilacak oldugunda, pro molekül parçasinin Z molekül parçasina bagli kalan kismi fiili olarak Z molekül parçasinin bir kismidir.
Mevcut bulusa göre bir bilesik, pro molekül parçasi basina birden fazla Vi molekül parçasi ihtiva edebilir (p ve/veya q > 1).
Bu Vi molekül parçalari ayni olabilir veya olmayabilir, ve dönüsüm ve/veya ayrilma için ayni kosullari gerektirebilir veya gerektirmeyebilir.
V'°nin dönüstürülme ve/veya ayrilma hizi, formül (III) ile temsil edilen bir bilesik içerisindeki diger molekül parçalarina bagli olabilir. Örnegin, daha kisa bir L ve/veya Y molekül parçasinin kullanilmasi, fonksiyonel molekül parçasini ve/veya Ziyi ayrilma bölgesine yaklastirabilir, ve bu durum dönüsüm ve/veya ayrilma hizinin azalmasina yol açabilir. L ve/veya Y molekül parçasi üzerindeki (iri) sübstitüentler, bilhassa dönüsüm/ayrilma bölgesinin yakininda bulundugunda, V'°in dönüsüm ve/veya ayrilma hizinda azalmaya da yol açabilir. Hidrojen bagi etkileri, komsu grup etkileri ve elektronik etkiler gibi diger etkiler de bir rol oynayabilir.
Mevcut bulusun bir özelliginde,` bir veya daha fazla Z molekül parçasini hedef hücrelere hedeIlemek için bir konjugat kullanilir. 01284-P-0002 Bu durumda, örnegin bir Vi molekül parçasi, hedef hücrelerin, örnegin tümör hücrelerinin yakininda veya içerisinde bulunan bir enzim tarafindan ayrilan bir substrat inolekülü ihtiva edebilir. Vi örnegin, vücudun diger kisimlarina kiyasla hedef hücrelerin yakininda veya içerisinde yüksek düzeylerde mevcut olan bir enzim tarafindan, ya da sadece hedef hücrelerin yakininda veya içerisinde bulunan bir enzim tarafindan ayrilan bir substrat ihtiva edebilir.
Eger hedef bölge spesifitesi sadece, hedef bölgede söz konusu V'°in seçici dönüsümüne ve/veya ayrilmasina dayaliysa, ayrilmaya neden olan kosulun tercihen, en azindan belirli bir dereceye kadar, hedef bölgeye spesifik olmasi gerektiginin, öte yandan bulusa göre bilesik, örnegin bir V2 molekül parçasi içerisinde baska bir hedefe spesifik molekül parçasinin varliginin bu gerekliligi zayiflattiginin veya ortadan kaldirdiginin bilinmesi önemlidir. Örnegin, V2 bir hedef hücreye seçici internalizasyona neden olur, ayni zamanda diger hücrelerde bulunan bir enzim Vl°yi dönüstürebilir ve/veya ayirabilir. Ancak, ayrilma, tercihen, hedef bölgeden uzakta olan bir bölgede gerçeklesmemelidir. Bu nedenle, konjugat, Viiin hedef bölge disindaki bölgelerde ayrilmasina neden olabilen enzimlere veya kosullara maruz birakilmamalidir. Bir uygulamada, V“in dönüsümü ve/veya ayrilmasi hücre içinde gerçeklesir. Baska bir uygulamada, Vl°in dönüsümü ve/Veya ayrilmasi hücre disinda gerçeklesir. Baska bir uygulamada, V'”in dönüsümü ve/veya ayrilmasi yaygin bir hücre içi enzim tarafindan gerçeklestirilir. Baska bir uygulamada, V'sin dönüsümü ve/veya ayrilmasi yaygin bir hücre disi enzim tarafindan gerçeklestirilir.
Bir uygulamada, V1, bir proteolitik enzim, örnegin plazmin, bir katepsin, katepsin B, prostat-spesifik antijen (PSA), ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü (u-PA), ya da hedef hücrelerin, örnegin tümör hücrelerinin civarinda veya içerisinde mevcut olan matris metalloproteinazlar ailesinin bir üyesi tarafindan taninan ve ayrilabilen bir aminoasitten veya aminoasit sekansindan veya bunun bir mimetiginden meydana gelen bir tekli aminoasit ihtiva eder.
Vi hücre disinda ayrildiginda, bir veya daha fazla Z molekül parçasi hücre disi salinabilir. Bu durum, bu Z molekül parçalarinin sadece, aktivasyon bölgesini 01284-P-0002 dogrudan kusatan hücreyi/hücreleri (örnegin hedef-pozitif hücreler) etkileyebilmesi degil ayni zamanda, Z molekül parçalarinin hücre zarina nüfuz edebilmesi sartiyla, difüzyondan ötürü aktivasyon bölgesinin belli bir dereceye kadar uzagindaki hücreleri de (örnegin hedef-negatif hücreler) etkileyebilmesi avantajini saglayabilir.
V',i ayirmak için bir enzim ayni zamanda, örnegin antikora yönlendirilmis enzim ön ilaç terapisi (ADEPT), polimere yönlendirilmis enzim ön ilaç terapisi (PDEPT), makro moleküle yönlendirilmis enzim ön ilaç terapisi (MDEPT), virüse yönlendirilmis enzim ön ilaç terapisi (VDEPT), veya gene yönlendirilmis enzim ön ilaç terapisi (GDEPT) araciligiyla hedef hücrelerin veya hedef hücrenin yakinina veya içine tasinabilir. Bu yaklasimlarda, Vliyi ayirmak zorunda olan enzim, ön ilacin, yani formül (III) veya (IV) ile temsil edilen bir bilesigin uygulanmasindan önce, hedef bölgeye tasinir veya hedef bölgede üretilecek sekilde indüklenir. Bir uygulamada, Vliin dönüsümü ve/veya ayrilmasi, ADEPT yaklasimi kullanilarak bir antikora bagli bir enzim vasitasiyla gerçeklesir.
Bir uygulamada, V'sin N-terminal aminoasitinin (ii-amino grubu L°ye kenetlenmediginde, bu aminoasit, (ii-amino grubuna kenetlenmis uygun bir blokaj grubu ile fonksiyonaliteli olabilir, ya da V'iin örnegin yaygin enzimler, örnegin eksopeptidazlar tarafindan istenmeyen erken parçalanmasi önlenecek sekilde bir dogal olmayan aininoasit olabilir. Böyle bir blokaj grubu, V'7in erken parçalanmasini önleyen veya büyük ölçüde geciktiren herhangi bir grup olabilir.
Böyle bir blokaj grubunun örnekleri bir D-aminoasiti, bir asetil grubunu, bir tert- bütilkarbonil grubunu, ve bir oligoetilen veya polietilen glikolü içerir.
Bir uygulamada, V1°in N-terminal aminoasitinin oi-amino grubu L”ye kenetlenmediginde, bu aminoasit, (i-amino grubuna kenetlenmis uygun bir blokaj grubu ile fonksiyonaliteli olabilir, ya da V'”in örnegin yaygin enzimler, örnegin eksopeptidazlar tarafindan istenmeyen erken parçalanmasi önlenecek sekilde bir dogal olmayan aminoasit olabilir. Böyle bir blokaj grubu, V'”in erken parçalanmasini önleyen veya büyük ölçüde geciktiren herhangi bir grup olabilir.
Böyle bir blokaj grubunun örnekleri bir D-aminoasiti, bir asetil grubunu, bir tert- bütilkarbonil grubunu, ve bir oligoetilen veya polietilen glikolü içerir. 01284-P-0002 Böyle bir uygulamada, Vi sunlardan seçilir: D-alanilfenilalanillizin, D- valillösillizin, D-alanillösillizin, D-valilfenilalanillizin, D-valiltriptofanillizin, D- alaniltriptofanillizin, alanilfenilalanillizin, valillösillizin, alanillösillizin, valilfenilalanillizin, valiltriptofanillizin, alaniltriptofanillizin, D- alanilfenilalanilsitrüllin, D-valillösilsitrülin, D-alanillösiisitrülin, D- valilfenilalanilsitrüllin, D-Valiltriptofanilsitrüllin, D-alaniltriptofanilsitrüllin, alanilfenilalanilsitrüllin, valillösilsitrüllin, alanilfenilalanilsitrüllin, valilfenilalanilsitrüllin, valiltriptofanilsitrüllin, ve alaniltriptofanilsitrüllin.
Yine baska bir uygulamada, Vi sunlardan seçilir: fenilalanillizin, valillizin, glisilfeniilalanillizin, alanillizin, valilsitrüllin, N-metilvalilsitrüllin, fenilalanilsitrüllin, izolösilsitrüllin, triptofanillizin, triptofanilsitrüllin, fenilalanilarjinin, fenilalanilalanin, glisilfenilalanillösilglisin, alanillösilalanillösin, alanilarjinilarjinin,fenilalanil-N9-tosilarjinin, fenilalanil-Ng-nitroarjinin, lösillizin, lösilsitrüllin, ve fenilalanil-O-benzoiltreonin.
Diger bir uygulamada, Vi fenilalanillizinden, valillizinden ve valilsitrüllinden seçilir.
Yine diger bir uygulamada, Vi fenilalanillizindir veya valillizindir veya valilsitrüllindir.
Bu nedenle, bir uygulamada, mevcut bulus bir bilesik ile ilgilidir, burada Vi bir plazmin, bir katepsin, katepsin B, ß-glükuronidaz, bir galaktosidaz, prostat- spesifik antijen (PSA), ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü (u-PA), matris metalloproteinazlar ailesinin bir üyesi, veya ADEPT, VDEPT, MDEPT, GDEPT veya PDEPT gibi yönlendirilmis bir enzim Ön ilaç terapisi tarafindan lokalize edilmis bir enzim tarafindan ayrilabilen bir substrat ihtiva eder, veya burada V', hipoksik kosullar altinda indirgeme yoluyla, bir nitroredüktaz tarafindan indirgeme yoluyla, veya oksidasyon yoluyla ayrilabilen veya dönüstürülebilen bir molekül parçasi ihtiva eder.
Eger mevcut bulusa göre bir konjugat l°den fazla pro molekül parçasi ihtiva ederse, bu pro molekül parçalarinin biri, konjugati bir hedef bölgeye hedeflemek 01284-P-0002 için kullanilabilir (hedefleyici pro molekül parçasi), öte yandan diger pro molekül parçasi farmakolojik özelliklerin gelistirilmesi için kullanilir. Bu örnekte, hedefleyici pro molekül parçasi içerisindeki V1 molekül parçasi tercihen hedef bölgede, örnegin hedef bölgede baskin olarak mevcut olan bir enzim tarafindan enzimatik ayirma gibi bir hedef bölgeye spesifik bir proses vasitasiyla ya da sadece konjugatin hedef hücreye seçici internalizasyonu sonrasi gerçeklesebilen daha jenerik bir hücre içi proses vasitasiyla ayrilir, diger yandan, farmakolojik özelliklerin iyilestirilmesine yardimci olan pro molekül parçasi hedef bölgede veya sistematik olarak, örnegin yaygin enzimler tarafindan ayrilabilir.
Formüller (III) ve (IV) ile temsil edilen bilesikler esas olarak, dönüsümden ve/veya bir veya daha fazla Vi molekül parçasinin ayrilmasindan sonra formül (I) ile temsil edilen bir bilesik veya formül (I') ile temsil edilen bir bilesigi salgilamak üzere tasarlanabilir. Formül (I) ile temsil edilen bir bilesik, formül (I') ile temsil edilen bir bilesik veya bir türevinin mevcut bulusa göre bir konjugattan baska bir mekanizma araciligiyla salinmasi (ömegin pro molekül parçasinin sadece kismi parçalanmasi nedeniyle) mevcut bulusun kapsamindan hariç tutulmaz.
Kendi Kendine Elimine Olan Y Aralayici Sistemi Y kendi kendine elimine olan aralayici sistemi, Vlsyi ve opsiyonel olarak L”yi, bir veya daha fazla Z molekül parçasina, ya da formül (VIII) ile temsil edilen bir bilesik olmasi durumunda RM2°ye baglar.
Bir Y kendi kendine elimine olan aralayici sistemi, mevcut bulusun bir konjugatina, örnegin Z°nin veya konjugatin özelliklerinin genel olarak gelistirilmesi, uygun kenetleme kimyalarinin saglanmasi ve/veya V1 ile Z arasinda bir mesafe olusturulmasi için dahil edilebilir.
Mevcut bulusa göre bir bilesik, pro molekül parçasi basina birden fazla aralayici sistem Y ihtiva edebilir. Bu Y molekül parçalari ayni olabilir veya olmayabilir. 01284-P-0002 V"in ayrilinasindan veya dönüsümünden sonra, Y*nin s01 tarafi çözülebilir veya bir V'-Y kendi kendine elimine olan molekül parçasi olusabilir ve bu durum, bir veya daha fazla Z molekül parçasinin salinmasiyla sonuçlanir.
Kendi kendine elimine olan aralayici sistemler` örnegin WO 02/083180 ve WO teknikte uzman bir kisi tarafindan bilinen diger kendi kendine elimine olan aralayicilar olabilir.
Y molekül parçasi, uygun kenetleme kimyalarinin saglanmasina ve ayrilma bölgesi ile Z arasinda bosluk olusturulmasina ilave olarak, konjugatin farmakolojik özelliklerinin gelistirilmesine yardim edebilir. Örnegin, fizyolojik pH”da en azindan kismi olarak yüklü bir polietilen glikol molekül parçasi veya bir sübstitüent gibi bir suda çözünebilir molekül parçasinin veya sübstitüentin varligi, konjugatin suda çözünebilirligine katki saglayabilir ve/veya depolama stabilitesini ve/veya plazma stabilitesini arttirabilir.
Bir özelliginde, bulus, Y7nin asagidaki sekilde oldugu bilesiklerle ilgilidir: (W-)w(X-)x(A-)s› W ve X`in her biri ayni veya farkli olan bir tek salimli 1,2+2n elektronik kaskad ayiricidir (n 51); A, siklizasyon sonrasi bir siklik ureum meydana getiren bir m-amino aminokarbonil siklizasyon aralayicisidir; w ve x polimerizasyon derecesini temsil eden sayilardir ve bagimsiz olarak 0 (dahil) ila 5 (dahil) arasinda yer alan bir tamsayidir. 01284-P-0002 Bir uygulamada, w+x; 0, 1, veya 2”dir. Yine baska bir uygulamada, s; l”dir. Yine baska bir uygulamada, w+x; 1 veya 2”dir ve 5; 1”dir. Yine baska bir uygulamada, w+x; 1`dir ve s; lsdir. Yine baska bir uygulamada, w; 1”dir, xi; 0°dir, ve s; lidir.
Bir diger uygulamada 1,2+2n elektronik kaskad aralayici W veyaXasagidaki sekildedir Mevcut bulusun diger bir uygulamasina göre, A (JJ-31111110 aminokarbonil siklizasyon eliminasyon aralayicisi asagidaki formüle sahip bir molekül parçasidir: u; 0 veya 1 olan bir tamsayidir; RUS, Rllö, R1”, RUS, R1”, R1”, Rm, ve R122 bagimsiz olarak H, OH, SH, NH2, N3, N02, No, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, halojen, R2, ve N(RZ1)C(O)N(R22)RZ”den seçilir, burada Rz, R“, ve RZZ bagimsiz olarak H7den ve opsiyonel olarak sübstitüe edilmis (CHzCHzO)eeCH2CH2XI3ReI, aril, veya Ciaoheteroarilden seçilir, burada ee, 1 ila 1000 arasindan 01284-P-0002 seçilir,X13 O°dan, S'den, ve NR””den seçilir, ve Rfl ve R31 bagimsiz olarak H”den ve Ci.3 alkilden seçilir, RZ, RZl, ve RZ2”nin ikisi veya daha fazlasi opsiyonel olarak bir veya daha fazla bag ile birlestirilerek opsiyonel olarak sübstitüe edilmis bir veya iki karbosikl ve/veya heterosikl meydana getirir, R1”, RIW, R1”, R1 18,, R'lç, R1”, Rm, ve R122 sübstitüentlerinin ikisi veya daha fazlasi opsiyonel olarak bir veya daha fazla bag ile birlestirilerek opsiyonel olarak sübstitüe edilmis bir veya daha fazla karbosikl ve/veya heterosikl meydana getirir.
Ri '5 ve R1 '6, formül (III), (IV), veya (VIII) ile temsil edilen bir bilesik içerisinde w-amino aminokarbonil siklizasyon eliminasyon aralayicisina komsu molekül parçalarina baglayici baglarin bir parçasi olan azot atoinlari üzerinde yer alan sübstitüent gruplaridir. R116 tasiyan azot, bir karbonil molekül parçasi araciligiyla Z veya RMZiye baglanir. R115 tasiyan azot atomu W, X, V1, veya Uye baglanir. veya (VlIl) ile temsil edilen bir bilesigin farmakolojik özelliklerini etkilemenin yani sira, bilhassa söz konusu baglayici baglarin stabilitesini etkileyebilir. Örnegin, R'16”nin küçük bir sübstitüent olarak seçilmesi, genel olarak, R”6 daha iri bir sübstitüent oldugunda (örnegin karbon (1 veya ßide azot atoinuna dallanan bir sübstitüent) Z baginin hidrolize veya enzimatik parçalanmaya daha az stabil olmasina yol açabilir. R116 sübstitüentinin niteligi, örnegin, polar mi yoksa apolar m1 oldugu ya da fizyolojik pH`da yüklü mü yoksa yüksüz mü oldugu, Z baginin stabilitesini etkileyebilir, çünkü sübstitüent, spesifik enzimler için baglayici bagin substrat özelliklerini etkileyebilir veya hidroliz hizini geriletebilir veya arttirabilir.
Eger baglayici bag, yaygin olarak mevcut olan enzimlere, örnegin dolasimdaki enzimlere karsi duyarli olursa, bu durum, konjugatin erken parçalanmasina yol açabilir. Ayni durum. W, X, V', veya L baglayici bagi açisindan R115 sübstitüenti için geçerlidir. Benzer sekilde, azot atomlarina dogrudan bagli olan karbonlar üzerindeki sübstitüentler (RW, R'ls, R1”, R1”, ve Rm) baglayici baglarin stabilitesine katki saglayabilir. 01284-P-0002 R115 ve R116 sübstitüentleri, A co-amino aminokarbonil siklizasyon eliminasyon aralayicisinin siklizasyon hizini da etkileyebilir. Iri sübstitüentler siklizasyona engel olusturabilir ve bu nedenle genel olarak siklizasyon hizini azaltabilir.
Dolayisiyla küçük sübstitüentler genel olarak yüksek siklizasyon hizlari açisindan faydali olabilir. Ancak sübstitüentin elektronegatitlik, polarite ve hidrojen bagi donörünün ve/veya akseptör gruplarinin elverisliligi gibi diger özellikleri de siklizasyon hizini etkileyebilir. Ayrica, eger R115 ve R1'6`den sadece biri iri bir sübstitüent ise` siklizasyon hizi, iri olmayan iki sübstitüent ihtiva eden siklizasyon aralayicilarina göre, muhtemelen B-susundan ötürü daha yüksek olabilir.
Siklizasyon hizi ayni zamanda m-amino aminokarbonil siklizasyon eliminasyon aralayicisi üzerindeki diger sübstitüentlerden de etkilenebilir. Bu sübstitüentlerin polarite, elektronegatiflik ve hidrojen baglama yetenekleri gibi özellikleri, siklizasyon hizi üzerinde etki sahibi olabilir. Ayrica, iki azot atomu arasindaki karbonlardan biri üzerinde geminal sübstitüentlerin var olmasi da yine siklizasyon hizini arttirabilir (Thorpe-Ingold etkisi). Sübstitüentlerin, bir veya daha fazla halka meydana getirecek sekilde birlestirilmesi de siklizasyon hizi üzerinde bir etkiye sahip olabilir. Bu açidan, iki azot atomunu birbirine yaklastirabilen veya entropiyi azaltan her modifikasyon, siklizasyon hizi üzerinde hizlandirici bir etkiye sahip olabilir.
Siklizasyon hizi üzerindeki etkiler pHia bagimli olabilir, ve iki 0)-amin0 aminokarbonil siklizasyon eliminasyon aralayicisinin siklizasyon hizi, örnegin pH 7iden pH 5”e gidecek sekilde ters gidisatli olabilir.
Her ne kadar mevcut bulusa göre bir konjugatin, yüksek bir siklizasyon hizina sahip olan ve böylece V“nin ayrilmasindan kisa süre sonra etken maddeyi salgilayan bir (o-amino aminokarbonil siklizasyon eliminasyon aralayicisina sahip olmasi faydali olabilse de, diger durumlarda, düsük bir siklizasyon hizina ya da önceden belirlenmis iki sinir deger arasinda olan bir siklizasyon hizina sahip, veya tercihen sadece belirli pH sinirlari içerisinde yüksek bir hizda siklize olan bir (0- amino aminokarbonil siklizasyon eliminasyon aralayicisina sahip olmasi faydali 01284-P-0002 olabilir. Bu durum, siklizasyon aralayicisi-ilaç ara ürününün, ilaci yavas yavas ya da belirli bir duruma ulasildiktan sonra salgilayacak olan bir ön ilaç olarak belirli bir müddet sagkalmasini saglayabilir.
Diger uygulamalarda, A siklizasyon baglayicisi asagidaki sekildedir 027` 045` 04;: 0 Baska bir uygulamada, mevcut bulus, formül (III) veya (IV) ile temsil edilen bir bilesik ile ilgilidir, burada X'; Oidur, ve Y; Y”nin bir parçasi olan bir w-amino aminokarbonil siklizasyon aralayicisi araciligiyla Xhe baglanir.
Diger bir uygulamada, Y aralayici sistemi asagidaki sekildedir burada A sundan seçilir kLwNh/Ohi "9 ENwNWO );H ve ÄNwNWNHZVE âNwNWOH ve "RNwNMNî NH ve &ww; A/JNI-Iz Mevcut bulusa göre bir konjugat içerisinde, bir Y aralayici sistemi, birden fazla Vi molekül parçasina baglanabilir. Bu durumda, Vi molekül parçalarinin birinin dönüsümü ve/veya ayrilmasi bir veya daha fazla Z molekül parçasinin salinmasini tetikleyebilir. Farkli kosullar altinda dönüstürülen veya ayrilan Vl molekül parçasi ayni Y*ye baglandiginda, eger Y çesitli sekillerde kendi kendine eliminasyona ugrayabilirse, mevcut bulusa göre bir konjugat çesitli ayrik kosullara getirildiginde bir Z molekül parçasinin salinmasi gerçeklesebilir. 01284-P-0002 L Baglama Grubu L baglama grubu, bir veya daha fazla V' ve/veya Y molekül parçasini L2°ye veya RM°e baglar. L; Y yerine Vlie baglandiginda sentez daha pürüzsüz olabilir, ve V1 daha fazla perdeleninis olabileceginden bilesik, erken parçalanmaya daha az yatkin olabilir. Linin Y°ye baglanmasi, V“in, daha kolay dönüsebilmesi ve/veya ayrilabilmesi avantajina sahip olabilir. L°nin Y”ye baglanmasi için diger nedenler, örnegin (kismen) V1`in ayrilmasinin üzerine Y`nin Liye bagli kalmasi ve bu durumun reaktif ufak moleküllerin salinmasini önlemesi, ve bilesigin daha gelismis farmakolojik özellikler, çözünebilirlik veya kümelenme davranisi sergileyebilmesi olabilir. L mevcut olmayabilir, bu da, Vi veya Y”nin dogrudan ya L2`ye ya da RM”e dogrudan baglanmasi anlamina gelir. Öte yandan, bulusun baska bir özelliginde, L bir veya daha fazla Vi ve/veya Y molekül parçasini ve L2 veya RM molekül parçasini fonksiyonel olarak baglayan veya aralayan bir baglama grubudur. Formül (IV) ile temsil edilen bir bilesikte, aralama islemi, RM reaktif molekül parçasini, örnegin V2 fonksiyonel molekül parçasi kenetleniyorken reaksiyon ortagi için daha erisilebilir hale getirebilir. Formül (III) ile temsil edilen bir bilesikte, aralama islemi, V'°in daha iyi erisilebilir olmasini saglayabilir, çünkü V2 uzaktadir, ve bu durum, bilhassa Vlsin enzimatik ayrilmasi veya dönüsümü durumunda V'”in dönüsme ve/veya ayrilma hizini arttirabilir.
Ancak, Vl'in halen hedef bölgede dönüstürülebilmesi ve/veya ayrilabilmesi sartiyla, nispeten kisa bir L molekül parçasinin, formül (III) ile temsil edilen bir bilesigin in vivo etkinligini, nispeten uzun bir L molekül parçasina sahip benzer bilesiklere kiyasla daha arttirabildigi belirlenmistir.
Bir veya daha fazla Vi ve/veya Y molekül parçasi ve L2 veya RM ile seçici kenetleme saglamak için, L baglama grubu, uçlarinin her ikisinde uygun fonksiyonel gruplar ihtiva etmelidir.
L baglama grubu bir suda çözünebilir molekül parçasi olabilir veya bir veya daha fazla suda çözünebilir molekül parçasi veya suda çözünebilir fonksiyonel grup 01284-P-0002 ihtiva edebilir, böylece L, formül (111) veya (IV) ile temsil edilen bir bilesigin suda çözünebilirligine katki saglar. L ayni zamanda, formül (III) veya (IV) ile temsil edilen bir bilesigin kümelenmesini azaltan, ayni zamanda formül (III) veya (IV) ile temsil edilen bir bilesigin suda çözünebilirligini arttiran bir molekül parçasi/parçalari olabilen veya olmayabilen bir veya daha fazla molekül parçasi olabilir veya ihtiva edebilir. Ayrica, L ayni zamanda, formül (111) veya (IV) ile temsil edilen bir bilesigin, bir immün yanitina veya çoklu ilaç direnciyle iliskili tasiyici proteinlerin neden oldugu, hücrelerden disa akistaki artisa daha az duyarli olinasina neden olan bir molekül parçasi ihtiva edebilir veya olabilir. L molekül parçasi, bir oligoetilen glikol veya polietilen glikol molekül parçasi veya bunun bir türevini ihtiva edebilir. Bu molekül parçasi, örnegin, formül (III) veya (IV) ile temsil edilen bir bilesigin suda çözünebilirligini arttirabilir, kümeleninesini azaltabilir, iinmün yanitini azaltabilir ve/veya hücrelerden disa akisini azaltabilir.
L örnegin bir -(CH2CH20)±1CH2CH2X13- veya - (CHzCHzO)eeCHzCH2X13RCl molekül parçasi ihtiva edebilir, burada ff, 1 ila 1000 arasindan seçilir,X13 O"dan, S”den, ve NRfhden seçilir, ve Rfl ve Rel bagimsiz olarak H”den ve C1-3 alkilden seçilir. Bir uygulamada, böyle bir molekül parçasi, ana zincirin uzunlugunu nispeten kisa tutinak için, RMSyi veya L27yi V'7e baglayan ve L”nin bizzat ana zincirinde mevcut olmayan L,nin ana zincirine bagli bir sübstitüentin bir parçasidir. L molekül parçasi ayni zamanda, formül (III) veya (lV) ile temsil edilen bir bilesigin farmakolojik özelliklerini gelistirmek için, polar gruplar ve/veya fizyolojik pH”da en azindan kismen yüklü olan gruplar da ihtiva edebilir.
Bir uygulamada L asagidakilerden seçilir 01284-P-0002 RM Reaktif Molekül Parçasi ve LZ Baglama Grubu Formül (IV) ile temsil edilen bir bilesik içerisindeki RM reaktif molekül parçasi L baglama grubuna baglanir ve bir reaksiyon ortagi üzerinde uygun bir fonksiyonel grup ile reaksiyona girebilir.
Mevcut bulusun bir uygulamasinda, RM reaktif molekül parçasi, V2 molekül parçasi üzerindeki bir fonksiyonel grup ile reaksiyona girerek formül (III) ile temsil edilen bir bilesigin olusmasini saglayacak sekilde tasarlanir. Bu reaksiyonda, RM molekül parçasi, L2 molekül parçasina dönüstürülür. Baska bir uygulamada, RM molekül parçasi, formül (III) ile temsil edilen bir bilesik olabilen veya olmayabilen bir bilesik verecek sekilde, bir tamamlayici molekül parçasi ile in sira olarak, örnegin i'n vi'vo olarak, mesela serum albümini ile reaksiyona girecek sekilde tasarlanir.
Mevcut bulusun bir özelliginde, RM reaktif molekül parçasi, reaksiyon ortagi, mesela V2 üzerindeki bir nükleofilik grup, örnegin, bir tiyol grubu, bir amino grubu veya bir hidroksi grubu ile reaksiyona giren bir elektrofilik grup ihtiva eder.
Bir diger uygulamada RM molekül parçasi asagidaki sekildedir bu, reaksiyon partneri üzerinde, örnegin V2 molekül parçasi üzerinde bir tiyol grubu ile reaksiyonu girmesini saglar.
Formül ([11) ile temsil edilen bir bilesik içerisindeki L2 baglama grubu, RM reaktif molekül parçasi V2 ile reaksiyona girdikten sonra RM°nin kalan kismini temsil eder. Bu grup daha sonra V2 molekül parçasini L ile baglar. Geride kalan grup bir bag olabilir, yani L2 mevcut degildir. Ancak tipik olarak L2 bir baglama grubudur. Formül (III) ile temsil edilen bir bilesik, formül (IV) ile temsil edilen 01284-P-0002 bir bilesik araciligi disinda olustugunda, L2, RMSnin kalan kismini teinsil etmez, ancak benzer veya ayni molekül parçasini temsil edebilir ve buna ilave olarak, örnegin, opsiyonel olarak sübstitüe edilmis Ci.i0 alkilen, Ci-10 heteroalkilen, C3-io sikloalkilen, Ci-io heterosikloalkilen, Cs-io arilen, ve &40 heteroarilenden seçilebilir. L2 molekül parçasi opsiyonel olarak bir X14CH2CH2O)ggCH2CH2X14 molekül parçasi içerebilir.
Bir uygulamada L2 molekül parçasi asagidaki sekildedir RM2 molekül parçasi RM2 reaktif bir molekül parçasi veya bir ayrilan grup olabilir.
Eger RM2 bir reaktif molekül parçasiysa, tercihen RM reaktif molekül parçasindan farklidir. Bu sekilde, bifonksiyonel baglayici ile reaksiyonlar seçici olarak ve reaktif molekül parçalarinin her biri ile tek tek gerçeklestirilebilir. RM2 bir reaktif molekül parçasi oldugunda, bunun anlami sudur, bir terapötik veya tanilayici molekül parçasi ya da bunun pro molekül parçasi ihtiva eden bir türevi ile reaksiyon sonrasi, RM2 molekül parçasi (veya reaksiyondan sonra kalan kisim), opsiyonel olarak terapötik veya tanilayici molekül parçasina konjuge RM2inin sinirli veya namevcut ayrilma kabiliyetinden ötürü kendi kendine elimine olamayan Yinin herhangi bir parçasi ile birlikte, söz konusu terapötik veya tanilayici molekül parçasinin veya bunun pro molekül parçasi ihtiva eden bir türevinin bir parçasi olabilir.
Bir uygulamada RM2, Y°ye baglanabilir ve asagidaki sekildedir 01284-P-0002 0 95 9 95 95 95_ 36 veya X 'S-Cl X *NH - : : 959' 95 3:( '(isji\veya` 311X`O'NH2 X35 halojenür, hidroksi, OC(O)Rdd, ve OC(O)ORdd°den seçilir, veya (3(O)-X35 aktif bir esterdir, X36 halojenür, mesiloksi, triIliloksi, ve tosiloksiden seçilir, X95 bulunmaz veya 0, S, NR95, Ci-3 alkil, ve Ci-3 heteroalkilden seçilir, Rdd opsiyonel olarak sübstitüe edilmis C1.io alkil, C1-io heteroalkil, C3-10 sikloalkil, C1-ioheterosikloalki1, C5-ioaril, ve 040 heteroarilden seçilir ve R95H ve C1. 3 alkilden seçilir.
RMZ ayni zamanda bir ayrilan grup da olabilir. Bu durumda, RMZ; formül (Vlll) ile temsil edilen bir bilesigin böyle bir terapötik veya tanilayici molekül parçasi veya bunun bir türevi ile olan reaksiyonunda. terapötik veya tanilayici molekül parçasi veya bunun bir pro molekül parçasi ihtiva eden bir türevi ile replase edilir ve bu terapötik veya tanilayici molekül parçasi veya bunun bir türevi dogrudan Y”ye baglanir hale gelir. 01284-P-0002 Bir uygulamada, RM2 sunlardan seçilir: bir halojenür (florür, klorür, bromür veya iyodür), azid, bir sülfonat (örnegin metansülfonat, triflorometansülfonat ve trifloroetansülfonat gibi bir opsiyonel olarak sübstitüe edilmis Ci-6 alkansülfonat, veya p-toluensülfonat ve nozilat gibi bir opsiyonel olarak sübstitüe edilmis benzensülfonat), imidazol, bir siklik imid tiyonin, süksinimid-N-oksit, fitalimid- N-oksit, p-nitrofenoksit, o-nitrofenoksit, pentaflorofenoksit, tetraflorofenoksit, 1,3,5-triklorofen0ksit, 1,3,5-triflor0fenoksit, bir karboksilat, bir aminokarboksilat (karbamat), bir alkoksikarboksilat (karbonat), ve Y'nin karbonil grubu ile birlikte bir aktif ester grubu olarak ifade edilebilen bir alkoksi grubu. Bu tür alkoksi gruplari, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla süksinimit-N-oksidi, p- nitrofenoksidi, pentaflorofenoksidi, tetraflorofenoksidi, l-hidroksibenzotriazolü, ve 1-hidroksi-7-azabenzotriazolü, ve esdeger ayrilma özelligine sahip gruplari V2 Molekül Parçasi V2 molekül parçasi bir fonksiyonel molekül parçasidir, yani bulusa göre bir bilesige ekstra islevsellik kazandirir.
Bir uygulamada, V2 bir hedefleyici molekül parçasidir. Baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bulusa göre bir bilesigin farmakolojik özelliklerini gelistiren bir molekül parçasidir. Yine baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bulusa göre bir bilesigin bir hedef bölgede birikmesine neden olan bir molekül parçasidir.
Yine baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bulusa göre bir bilesigin suda çözünebilirligini gelistiren bir molekül parçasidir. Yine baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bulusa göre bir bilesigin hidrofobisitesini arttiran bir inolekül parçasidir. Yine baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bulusa göre bir bilesigin ekstravazasyonu azaltan bir molekül parçasidir. Yine baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bulusa göre bir bilesigin salgilanmasini azaltan bir molekül parçasidir. Yine baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bulusa göre bir bilesigin immünoienisitesini azaltan bir molekül parçasidir. Yine baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi. bulusa göre bir bilesigin dolasim süresini 01284-P-0002 arttiran bir molekül parçasidir. Yine baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bulusa göre bir bilesigin, bir biyolojik bariyerden, örnegin bir zardan, hücre duvarindan, veya kan-beyin bariyerinden geçebilme yetenegini arttiran bir molekül parçasidir. Yine baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bulusa göre bir bilesigin internalize olma yetenegini arttiran bir molekül parçasidir. Yine baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bulusa göre bir bilesigin internalize olmasini saglayan bir molekül parçasidir. Yine baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bulusa göre bilesiklerin kümelenmesine neden olan bir molekül parçasidir. Yine baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bulusa göre bir bilesigin kümelenmesini azaltan bir molekül parçasidir. Yine baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bulusa göre bir bilesigin misel veya liposom olusturmasina neden olan bir molekül parçasidir. Yine baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bulusa göre bir bilesigin baska bir moleküle, örnegin bir biyomoleküle komplekslesmesine neden olan bir molekül parçasidir. Yine baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bir tamamlayici nükleotit sekansi, örnegin RNA veya DNA ile kompleks olusturan bir polinükleotit molekül parçasidir. Yine baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bulusa göre bir bilesigin baska bir molekül parçasi, örnegin bir (fonksiyonaliteli) yüzey veya kati destek baglamasina, ile birlesmesine, etkilesmesine veya kompleks olusturmasina neden olan bir molekül parçasidir.
Baska bir uygulamada, V2; iki veya daha fazla farkli fonksiyon sergiler. V2 molekül parçasi, örnegin bir hedefleyici molekül parçasi olabilir ve ayni zamanda suda çözünebilirlik dahil olmak üzere farmakolojik özellikleri gelistirebilir.
Bulusun bir özelliginde, V2 molekül parçasi, kapsami içerisinde; bir reseptör, bir reseptör kompleksi, antijen veya belirli bir hedef hücre popülasyonu ile iliskili olan farkli bir molekül parçasi baglayan veya bununla reaktif olarak birlesen veya kompleks olusturan herhangi bir birimi içerir. V2; terapötik olarak veya baska sekilde biyolojik olarak modifiye edilmis bir hücre popülasyonunun bir molekül parçasina baglanan, bununla kompleks olusturan veya reaksiyona giren herhangi bir molekül olabilir. V2 molekül parçasi, bir veya daha fazla Z molekül parçasini, 01284-P-0002 V27nin reaksiyona girdigi veya Vzinin baglandigi belirli bir hedef hücre popülasyonuna sevk edecek sekilde çalisir. Bu V2 molekül parçalari, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, aptamerler, tam boy antikorlar ve antikor fragmanlari ve bunlarin türevlerini, lektinler, biyolojik yanit modifikatörleri, enzimler, Vitaminler, büyüme faktörleri, steroidler, besin maddeleri, seker rezidüleri, oligosakkarit rezidüleri, hormonlar, ve bunlarin herhangi bir türevini, veya bunlarin herhangi birilerinin herhangi bir kombinasyonunu içerir.
Baglanmayla birlikte. reaktif olarak birlesen veya kompleks olusturan bulusa göre bilesikler internalize olabilir veya olmayabilir. Eger intemalizasyon meydana gelirse, tercihen hedef hücre içerisinde Vlain dönüsümü ve/veya ayrilmasi meydana gelir.
Kullanisli poliklonal antikor V2 molekül parçalari, antikor moleküllerinin heterojen popülasyonlaridir. Ilgili bir antijene poliklonal antikorlarin üretilmesi için teknikte iyi bilinen çesitli prosedürler kullanilabilir.
Kullanisli monoklonal antikor V2 molekül parçalari, belirli bir antijenin (örnegin bir kanser hücresi antijeni) homojen antikor popülasyonlaridir. Bir hedef antijenin bir monoklonal antikoru (mAb), monoklonal antikor moleküllerinin üretilmesini saglayan, teknikte iyi bilinen herhangi bir yöntem kullanilarak hazirlanabilir.
Kullanisli monoklonal antikor V2 molekül parçalari, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, insan monoklonal antikorlari, hümanize edilmis monoklonal antikorlari, veya kimerik insan-fare (veya diger tür) monoklonal antikorlari içerir.
Monoklonal antikorlar, teknikte bilinen çok sayidaki yöntemden herhangi biri ile olusturulabilir.
V2 molekül parçasi bir bispesifik antikor da olabilir. Bispesifik antikorlar olusturmak için yöntemler teknikte bilinmektedir.
V2 molekül parçasi, bir hedef hücre üzerindeki antij ene, örnegin bir kanser hücresi antijenine immünospesifik olarak baglanan bir antikorun fonksiyonel olarak aktif bir fragmani, türevi veya analogu olabilir. Bu açidan, “fonksiyonel olarak aktif” ifadesi, fragmanin, türevin veya analogun; fragmanin, türevin veya analogun 01284-P-0002 türevlendigi antikorun tanidigi ayni antijeni taniyan anti-anti-idiotip antikorlar olusturabildigi anlamina gelir.
Diger kullanisli V2 molekül parçalari; sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, antikor molekülünün pepsin sindirimi tarafindan üretilebilen degisken bölgeyi, hafif zincir sabit bölgesini, ve agir zincirin CHl alanini, ve F(ab°)2 fragmanlarinin disülfit köprüleri indirgenerek üretilebilen Fab fragmanlarini ihtiva eden F(ab°)2 fragmanlarini içerir. Diger kullanisli V2 molekül parçalari; F v,ler veya tek Zincirli antikorlar (SCA`lar), alan antikorlari, antikalinler, affikorlar, nano yapilar, ve ana antikor ile ayni, benzer veya esdeger spesifiteye sahip diger moleküller gibi, antikorlarin agir zincir ve hafif zincir dimerleridir veya bunlarin herhangi bir minimal fragmanidir.
Buna ilave olarak, standart rekombinant DNA teknikleri kullanilarak olusturulabilen, kimerik ve hümanize edilmis monoklonal antikorlar gibi, hem insan hem de insan olmayan kisimlar içeren rekombinant antikorlar, kullanisli V2 molekül parçalaridir. Bir kimerik antikor, bir mürin monoklonal ve bir insan immünoglobülin sabit bölgesinden türevlenen bir degisken bölgeye sahip olanlar gibi, farkli kisimlarin farkli hayvan türlerinden türevlendigi bir moleküldür.
Hümanize edilmis antikorlar, insan disi türlerden bir veya daha fazla tainamlayicilik belirleyici bölgelere (CDRiler) ve bir insan immünoglobülin molekülünden gelen bir çerçeve bölgesine sahip insan disi türlerden türevlenen antikor molekülleridir.
Bütünüyle insan antikorlari V2 molekül parçalari olarak bilhassa tercih edilir. Bu tür antikorlar, örnegin, endojen immünoglobülin agir ve hafif zincir genlerini eksprese edemeyen, ancak insan agir ve hafif zincir genlerini eksprese edebilen transjenik fareler kullanilarak üretilebilir.
Baska uygulamalarda, V2 molekül parçasi bir antikorun bir füzyon proteinidir veya bunun fonksiyonel olarak aktif bir fragmanidir veya türevidir, örnegin bir kovalent bag (örnegin bir peptit bagi) araciligiyla antikorun, ya N terminalinde ya da C terminalinde antikor olmayan baska bir proteinin (veya bunun kisminin, tercihen proteinin en az 10, 20 veya 50 aminoasitli kisminin), bir aminoasit 01284-P-0002 sekansina kaynastirildigi biridir. Tercihen, antikor veya bunun fragmani, sabit alanin N terininalinde diger proteine kovalent baglanir.
V2 molekül parçasi antikorlari, herhangi bir molekül tipindeki kovalent bag tarafindan, bu kovalent bag antikorun antijen baglama immünospesifitesini muhafaza etmesine izin verdigi müddetçe, modifiye edilen analoglari ve türevleri içerir. Örnegin, ancak sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, antikorlarin türevleri ve analoglari, örnegin glikozilleme, asetilleme. pegileme, disüIit indirgemesi, fosfilleme, amidleme, bilinen koruyucu veya bloke edici gruplar tarafindan türevlendirme, proteolitik ayrilma, baska bir proteine baglanma, vb. ile ayrica modifiye edilmis olanlari içerir. Buna ilave olarak, analog veya türev bir veya daha fazla dogal olmayan aminoasit ihtiva edebilir.
V2 molekül parçasi antikorlari, modifikasyonlara (örnegin sübstitüsyonlar (mesela serine sistein veya sisteine serin), delesyonlar veya adisyonlar) sahip antikorlar içerir. Bilhassa bunlar, Fc alani ile FcRn reseptörü arasindaki etkilesimde rol oynadigi tespit edilmis olan aminoaasit rezidülerinde modifikasyonlara sahip antikorlari içerir. Ayni zamanda, antikoru, antikor üzerindeki spesiIik pozisyonlarda baglayici-ajan konjugatlarina baglayabilme özelligi kazandiracak sekilde modifikasyonlar uygulanabilir.
Spesifik bir uygulamada, bir kanser veya tümör antijeni için immünospesitik olan bir antikor, bulusa göre bilesikler, bilesimler ve yöntemlere göre bir V2 molekül parçasi olarak kullanilir.
Bir kanser hücresi antijeni için immünospesifik olan antikorlar ticari olarak temin edilebilir veya teknikte uzman bir kisi tarafindan bilinen, kimyasal sentez veya rekombinant ekspresyon teknikleri gibi herhangi bir yöntem ile üretilebilir. Bir kanser hücresi antijeni için immünospesifik olan antikorlari sifreleyen nükleotit sekanslari, örnegin GenBank veritabanindan veya buna benzer bir veritabanindan, ticari veya baska bir kaynaktan, literatür yayinlarindan, veya rutin klonlama ve sekanslama yoluyla temin edilebilir.
Mevcut bulusa göre konjugatlar içerisine bir V2 molekül parçasi olarak dahil edilmek açisindan kullanisli olabilen, kanser tedavisi için elverisli antikorlarin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere sunlari içerir: metastatik meme kanseri 01284-P-0002 hastalarinin tedavisi için bir hümanize edilmis anti-HER2 inonoklonal antikoru olan HERCEPTIN (trastuzurnab); Non-Hodgkin lenfomasi hastalarinin tedavisi için bir kimerik anti-CD20 monoklonal antikor olan RITUXAN (rituksimab); Over kanserinin tedavi edilmesi için bir mürin antikoru olan Ovarex (oregovomab); Kolorektal kanserin tedavi edilmesi için bir mürin lngaantikoru olan Panorex (edrecolomab); Akciger kanserinin tedavi edilmesi için bir mürin için bir kimerik lgG antikoru olan lMC-C225 (erbituks); Sarkomun tedavi edilmesi için bir hümanize edilmis antikor olan Vitaxin; Kronik lenfositik löseminin (CLL) tedavi edilmesi için bir hümanize edilmis IgGi antikoru olan Campath I/H (alemtuzumab); Hematolojik malignitelerin tedavi edilmesi için bir hümanize edilmis anti-CD70 antikoru olan SGN-70; Akut miyeloid löseminin (AML) tedavisi için bir hümanize edilmis lgG antikoru olan Smart Ml95; Prostat spesifik membran antijenin karsi bir hümanize edilmis antikor olan J59l; Non- Hodgkin lenfomasinin tedavi edilmesi için bir hümanize edilmis lgG antikoru olan LymphoCide (epratuzumab); Akut miyeloid löseminin tedavi edilmesi için bir hümanize edilmis anti-CD33 antikoru olan SGN-33; Non-Hodgkin lenfomasinin tedavi edilmesi için bir hümanize edilmis antikor olan Smart ID 10; Non-Hodgkin lenfomasinin tedavi edilmesi için bir mürin antikoru olan Oncolym; Hodgkin hastaliginin veya non-Hodgkin lenfomasinin tedavi edilmesi için bir hümanize edilmis anti-CD2 mAb olan Alloinune; Akciger ve kolorektal kanserlerinin tedavi edilmesi için bir hümanize edilmis anti-VEGF antikoru olan Avastin (bevacizumab); Multipl miyelomun tedavi edilmesi için bir hümanize edilmis anti-CD40 antikoru olan SON-40; Hodgkin hastaliginin tedavi edilmesi için bir kimerik anti-CD3O antikoru olan SGN-30; Kolorektal kanserin tedavi edilmesi için bir hümanize edilmis anti-CEA antikoru olan CEAcide; Kolorektal kanserin, akciger kanserlerinin ve melanomun tedavi edilmesi için bir anti-KDR kimerik antikoru olan IMC-lCll; ve, epidermal büyüme faktörü pozitif kanserlerinin tedavi edilmesi için bir anti-EGFR kimerik antikoru olan Cetuximab. 01284-P-0002 Mevcut bulusun konjugatlarina bir V2 molekül parçasi olarak dahil edilmek için kullanisli olan diger antikorlar, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, asagidaki antijenlere karsi antikorlari içerir: CA125, CA9, CA6, CA15-3, CAl9- 9, L6, Lewis Y, Lewis X, Lewis A, alfa fetoprotein, CA 242, plasental alkalin fosfataz, prostat spesifik antijen (PSA), prosta spesifik antijen (PSMA), prostatik asit fosfataz, epidermal büyüme faktörü reseptörleri, interlösin reseptörleri, integrinler, insüline benzer büyüme faktörü reseptörleri, CanAg, DAF, PEM, LUCA2, MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, ED-B, MADCAM, CEACAMS, MCP-1, Cripto, TAT226, VLA-4, C3B, anti-transferrin reseptörü, endosialin, E-selectin, GCC, GP-75, Syndecan-l, GPNMB, ROBO4, STEAP-l, CMET, EGP-1, Kim-1, Tim-1, Eph reseptör tirozin kinazlari, HMW-MAA, TMEFFZ, PSCA, CLL-l, TNF-a, FAP-oi, lFN-a, EphAZ, EphBZ, EphB3, EphB4, EGFL-7, DLL-4, RS7, 4- MUC16, CSAP, PDGF, PSMA, 5T4, EpCAM, SGA-lM, SGA-56M, SGA-72M, gplOO, GD3 gangliosit, L243, HMGBl, GPC-3, MARTI, IL-2 reseptörü, CD2, CD37, CD22, CD27, Apo-2, ERBB4, HLA-DR, HLA-DRIO, insan koriyonik gonadotropin, CD38, CD40, CD70, müsin, P21, bir kanser kök hücre-spesifik reseptör, MPG, ve Neu onkojen ürünü. Tümör ile iliskili antijenlere baglanan diger birçok internalize olan veya internalize olmayan, bazilari incelenmis antikorlar, mevcut bulus içerisinde bir V2 molekül parçasi olarak kullanilabilir“.
Bir uygulamada, anti-Her2 antikoru trastuzumab, V2 molekül parçasi olarak seçilir. Baska bir uygulamada, trastuzumabin bir epitop baglayici fonksiyonel fragmani veya türevi, V2 molekül parçasi olarak seçilir. Yine baska bir uygulamada, bir anti-Her2 antikoru veya bunun bir fonksiyonel fragmani veya türevi, V2 molekül parçasi olarak seçilir. Yine baska bir uygulamada, bir anti-Her2 01284-P-0002 antikoru veya bunun, trastuzumaba göre daha gelismis özelliklere sahip bir fonksiyonel fragmani veya türevi, V2 molekül parçasi olarak seçilir; daha gelismis özellikler, örnegin, tümör disi dokuya kiyasla tümör dokusu için daha yüksek baglama, daha uzun dolasim yarilanma ömrü, daha yüksek internalizasyon hizi, ve/veya daha düsük immünojenisite olabilir.
Yine baska bir uygulamada, anti-PSMA antikoru J 591, V2 molekül parçasi olarak seçilir. Baska bir uygulamada, .1591 *nin bir epitop baglayici fonksiyonel fragmani veya türevi. V2 molekül parçasi olarak seçilir. Yine baska bir uygulamada, bir anti-PSMA antikoru veya bunun bir fonksiyonel fragmani veya türevi, V2 molekül parçasi olarak seçilir. Yine baska bir uygulamada, bir anti-PSMA antikoru veya bunun, J 591”e göre daha gelismis özelliklere sahip bir fonksiyonel fragmani veya türevi, V2 molekül parçasi olarak seçilir; daha gelismis özellikler, örnegin, tümör disi dokuya kiyasla tümör dokusu için daha yüksek baglama, daha uzun dolasim yarilanina ömrü, daha yüksek intemalizasyon hizi, ve/veya daha düsük immünojenisite olabilir.
Yine baska uygulamalarda, bir anti-CD19 antikoru veya bir anti-CD22 antikoru veya bir anti-CD3O antikoru veya bir anti-CD33 antikoru veya bir anti-CD56 antikoru veya bir anti-CD70 antikoru veya bir anti-CD74 antikoru veya bir anti- CD138 antikoru veya bir anti-CLL-l antikoru veya bir anti-5T'4 antikoru veya bir anti-CD303 antikoru veya bir anti-Tag 72 antikoru veya bir anti-Lewis A benzeri karbonhidrat antikoru veya bir anti-EphB3 antikoru veya bir anti-HMW-MAA antikoru veya bir anti-CD38 antikoru veya bir anti-Cripto antikoru veya bir anti- EphA2 antikoru veya bir anti-GPNMB antikoru veya bir anti-integrin antikoru veya bir anti-MN antikoru; V2 molekül parçasi olarak seçilir. Yine baska uygulamalarda, bir anti-CD19 antikorunun veya bir anti-CD22 antikorunun veya bir anti-CD30 antikorunun veya bir anti-CD33 antikorunun veya bir anti-CD56 antikorunun veya bir anti-CD70 antikorunun veya bir anti-CD74 antikorunun veya bir anti-CD138 antikorunun veya bir anti-CLL-l antikorunun veya bir anti- 5T4 antikorunun veya bir anti-CD303 antikorunun veya bir anti-Tag 72 antikorunun veya bir anti-Lewis A benzeri karbonhidrat antikorunun veya bir anti- EphB3 antikorunun veya bir anti-HMW-MAA antikorunun veya bir anti-CD38 01284-P-0002 antikorunun veya bir anti-Cripto antikorunun veya bir anti-EphA2 antikorunun veya bir anti-GPNMB antikorunun veya bir anti-integrin antikorunun veya bir anti-MN antikorunun bir epitop baglayici fonksiyonel fragmani veya türevi; V2 molekül parçasi olarak seçilir. Bu nedenle, bir uygulamada, V2 molekül parçasi sunlardan seçilebilir: bir anti-CDl9 antikoru, bir anti-CD22 antikoru, bir anti- CD30 antikoru, bir anti-CD33 antikoru, bir anti-CD56 antikoiu, bir anti-CD70 antikoru, bir anti-CD74 antikoru, bir anti-CD138 antikoru, bir anti-CLL-l antikoru, bir anti-5T4 antikoru, bir anti-CD303 antikoru, bir anti-Tag 72 antikoru, bir anti-Lewis A benzeri karbonhidrat antikoru, bir anti-EphB3 antikoru, bir anti- HMW-MAA antikoru, bir anti-CD38 antikoru, bir anti-Cripto antikoru, bir anti- EphA2 antikoru, bir anti-GPNMB antikoru, bir anti-integrin antikoru, bir anti-MN antikoru, bir anti-Her2 antikoru, ve bir anti-PSMA antikoru, veya bunlardan herhangi birinin bir epitop baglayici fonksiyonel fragmani veya türevi.
Bazi uygulamalarda, antikor, bir anti-nükleer antikordur veya bir hedef` hücre üzerinde eksprese edilen bir reseptöre veya reseptör kompleksine baglanabilen bir antikordur. Reseptör veya reseptör kompleksi, bir immünoglobülin gen üst familyasi üyesi, bir integrin, bir kemokin reseptörü, bir TNF reseptör üst familyasi üyesi, bir sitokin reseptörü, bir majör histouyuinluluk proteini, bir kompleman kontrol proteini veya bir lektin içerebilir. Baska bir spesifik uygulamada, bir otoimmün hastalik ile iliskili bir antijen için immünospesifik bir antikor, bulusa göre bilesikler, bilesimler ve yöntemlere göre bir V2 molekül parçasi olarak kullanilir. Baska bir spesifik bir uygulamada, bir Viral veya mikrobiyal antijeni için immünospesif'ik olan bir antikor, bulusa göre bilesikler, bilesimler ve yöntemlere göre bir V2 molekül parçasi olarak kullanilir. Burada geçen “viral antijen” terimi, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla herhangi bir viral peptidi, polipeptidi, proteini, sakkariti, polisakkariti, veya bir immün yanit meydana getirebilme özelligine sahip lipid içerir. Burada geçen “mikrobiyal antijen” terimi, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla herhangi bir mikrobiyal peptidi, polipeptidi, proteini, sakkariti, polisakkariti, veya bir immün yanit meydana getirebilme özelligine sahip lipid içerir. 01284-P-0002 Yeni antikorlar sürekli olarak kesfedilmektedir ve gelistirilmektedir, ve mevcut bulus, bu yeni antikorlarin ayni zamanda mevcut bulusun bir bilesigine dahil edilebilmesini saglamaktadir.
V2; örnegin V2 üzerindeki bir heteroatom araciligiyla RM reaktif molekül parçasi ile reaksiyona girebilir. V2 üzerinde mevcut olabilen heteroatomlar, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla kükürtü (bir uygulamada bir sülfihidril grubundan), oksijeni (bir uygulamada bir karboksil veya hidroksil grubundan) ve azotu (bir uygulamada bir primer veya sekonder amino grubundan) içerir.V2 ayni zamanda, örnegin bir karbon atomu (bir uygulamada bir karbonil grubundan) araciligiyla reaksiyona girebilir. Bu atomlar, Vzsnin dogal halindeki V2, örnegin dogal olarak olusan bir antikor üzerinde bulunabilir, veya (kimyasal) modifikasyon araciligiyla Vzlye uygulanabilir.
Serbest sülfhidril gruplari, antikorun (fragman) ditiyotreitol (DTT) veya tris(2- karboksietil)fosfin (TCEP) gibi bir indirgeyici ajan ile indirgenerek bir antikor veya antikor fragmani içerisinde üretilebilir. Bu sekilde, 1 ila yaklasik 20 sülIhidril grubuna, ancak tipik olarak yaklasik 1 ila yaklasik 9 sülfhidril grubuna sahip olacak sekilde modifiye edilmis antikorlar elde edilebilir.
Alternatif olarak, V2, bir veya daha fazla sülfhidril grubu ihtiva edecek sekilde kimyasal olarak modifiye edilebilen bir veya daha fazla karbonhidrat grubuna sahip olabilir. Baska bir alternatif olarak, sülfhidril gruplari, örnegin lizin molekül parçalarindan türevlenen amino gruplarinin, V2 üzerinde 2-iminotiyolan (Traut reaktifi), N-süksinimidil S-asetiltiyoasetat (SATA), veya baska bir sülfhidril üreten reaktif ile reaksiyona girmesiyle üretilebilir. Böyle bir reaktif ayni zamanda ek bir islevsellik kazandirmak için de kullanilabilir. Örnegin, sadece V2°ye bir sülhidril grubu uygulamakla kalmayan, ayni zamanda bir oligoetilen glikol veya polietilen glikol gibi bir suda çözünebilir molekül parçasi uygulayan bir sülfhidril üreten reaktif kullanilabilir. Böyle bir grup, sülfhidril grubunu V2 molekül parçasina yakin tutmak için, reaktif` içerisinde bir sübstitüent olarak bulunabilir (ana zincirin bir parçasi olmak yerine). Böyle bir suda çözünebilir molekül 01284-P-0002 parçasinin bulunmasi neticede formül (III) ile temsil edilen bir bilesigin farrnakoloj ik özelliklerini gelistirebilir.
Bir uygulamada, V2 molekül parçasi bir reseptör baglayici molekül parçasidir.
Baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi bir antikordur veya bunun bir antikor fragmanidir veya türevidir.
Baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi bir monoklonal antikordur veya bunun bir fragmanidir veya türevidir.
Bir uygulamada, V2 bir veya daha fazla sülfhidril grubuna sahiptir ve V2; formül (IV) ile temsil edilen bir veya daha fazla bilesigin bir veya daha fazla RM molekül parçasi ile, bu sülfhidril gruplarinin kükürt atomlarinin biri veya daha fazlasi araciligiyla formül (III) ile temsil edilen ve böylece forinül (IV) ile temsil edilen bilesiklerin biri veya daha fazlasinin dahil edilmis oldugu bir bilesik olusturacak sekilde reaksiyona girer.
Yine baska bir uygulamada, V2, kimyasal olarak sülfhidril gruplarina (her disülfit bagi için iki tane) indirgenebilen bir veya daha fazla disülfit bagi ihtiva eder, bu gruplar sonrasinda bir veya daha fazla RM reaktif molekül parçasi ile reaksiyona sokularak formül (III) ile temsil edilen bir bilesik meydana getirebilir.
Baska bir uygulamada, V2, formül (III) ile temsil edilen bir bilesik meydana getirecek sekilde bir veya daha fazla RM reaktif molekül parçasi ile reaksiyona sokulabilen yaklasik 1 ila yaklasik 3 sülhidril grubu ihtiva eder.
Baska bir uygulamada, V2, formül (III) ile temsil edilen bir bilesik meydana getirecek sekilde bir veya daha fazla RM reaktif molekül parçasi ile reaksiyona sokulabilen yaklasik 2 sülhidril grubu ihtiva eder.
Baska bir uygulamada, V2, formül (111) ile temsil edilen bir bilesik meydana getirecek sekilde bir veya daha fazla RM reaktif molekül parçasi ile reaksiyona sokulabilen yaklasik 3 ila yaklasik 5 sülhidril grubu ihtiva eder.
Baska bir uygulamada, V2, formül (III) ile temsil edilen bir bilesik meydana getirecek sekilde bir veya daha fazla RM reaktif molekül parçasi ile reaksiyona sokulabilen yaklasik 4 sülhidril grubu ihtiva eder. 01284-P-0002 Baska bir uygulamada, V2, formül (III) ile temsil edilen bir bilesik meydana getirecek sekilde bir veya daha fazla RM reaktif molekül parçasi ile reaksiyona sokulabilen yaklasik 7 ila yaklasik 9 sülhidril grubu ihtiva eder.
Baska bir uygulamada, V2, formül (III) ile temsil edilen bir bilesik meydana getirecek sekilde bir veya daha fazla RM reaktif molekül parçasi ile reaksiyona sokulabilen yaklasik 8 sülhidril grubu ihtiva eder.
Baska bir uygulamada, V2, bir veya daha fazla sülfhidril grubuna sahip olacak sekilde kimyasal olarak modifiye edilebilen bir veya daha fazla karbonhidrat grubuna sahip olabilir. V2, formül (III) ile temsil edilen bir bilesik meydana getirecek sekilde bu bir veya daha fazla sülfhidril grubu araciligiyla RM molekül Baska bir uygulamada, V2, formül (111) ile temsil edilen bir bilesik meydana getirecek sekilde bir veya daha fazla RM reaktif molekül parçasi ile reaksiyona sokulabilen, bir veya daha fazla sülfhidril grubuna sahip olacak sekilde kimyasal olarak modifiye edilebilen bir veya daha fazla lizin grubuna sahip olabilir.
Bir sülhidril grubu ile reaksiyona girebilen reaktif molekül parçalari, sadece bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, karbamoil halojenürü, asil halojenürü, or- haloasetamidi, halometil ketonu, vinil sülfonu, maleimidi, ve 2-disülfanilpiridini Formül ([11) ile temsil edilen bir konjugat bir karisim olarak var olabilir, burada karisimin her bileseni farkli bir q degerine sahiptir. Örnegin, bilesik, iki ayri bilesigin bir karisimi olarak, q“nun 2 oldugu bir bilesik olarak ve q°nun 3 oldugu baska bir bilesik olarak var olabilir. Baska bir örnek olarak, bir bilesik, 5 ayri bilesigin bir karisimi olarak mevcut olabilir, burada q; sirasiyla 1, 2, 3, 4, ve 5”tir.
Yine baska bir örnek olarak, bir bilesik, 5°den fazla ayri bilesigin bir karisimi olarak mevcut olabilir. Bu karisimlar, ayrica, konjuge olmamis V2 ile q°nun, V2 molekül parçasi basina LZ-L(-(V'-Y))p(Z)ml biriminin (yuvarlatilmis) ortalama sayisi olabilecegi anlasilir. Ayrica, belirli bir q degeri için, V2 üzerinde ayrik fonksiyonel gruplara (kümeleri) , q LZ'L('(V1'Y))p(Z)z/q molekül parçalari 01284-P-0002 bagli olabildiginden, bilesik, (yapisal) izomerlerin bir karisimi olarak mevcut olabilir. Her birim içerisindeki Z molekül parçalarinin sayisinin, tüm birimler ayni sayida Z molekülü oldugunda ve/veya ihtiva ettiginde sadece Z/qiya esit oldugu belirtilmelidir.
Bir uygulamada, V2 molekül parçasi, V2°nin bir kükürt atomu araciligiyla Lziye baglanir.
Baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bir kükürt atomu araciligiyla L2°ye baglanir, ve q, yaklasik 1 ila yaklasik 20 arasinda degisir.
Baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bir kükürt atomu araciligiyla Lzsye baglanir, ve q, yaklasik 1 ila yaklasik 9 arasinda degisir.
Baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bir kükürt atoinu araciligiyla L2”ye baglanir, ve q, yaklasik 1 ila yaklasik 3 arasinda degisir.
Baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bir kükürt atomu araciligiyla L2”ye baglanir, ve q, yaklasik 1°dir.
Baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bir kükürt atomu araciligiyla L2°ye baglanir, ve q, yaklasik 2°dir.
Baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bir kükürt atomu araciligiyla L2°ye baglanir, ve q, yaklasik 3 ila yaklasik 5 arasinda degisir.
Baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bir kükürt atomu araciligiyla Lziye baglanir, ve q, yaklasik 4”tür.
Baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bir kükürt atomu araciligiyla L2”ye baglanir, ve q, yaklasik 7 ila yaklasik 9 arasinda degisir.
Baska bir uygulamada, V2 molekül parçasi, bir kükürt atomu araciligiyla L2”ye baglanir, ve q, yaklasik 8°dir.
Bir uygulamada, formül (III) ile temsil edilen bir bilesik, ayri bilesiklerin bir karisimi olarak mevcuttur.
Bir uygulamada, formül (III) ile temsil edilen bir bilesik, ayri bilesiklerin bir karisimi olarak mevcuttur, burada üç bilesik için q, sirasiyla 1, 2 ve 3°tür.
Bir uygulamada, formül (III) ile temsil edilen bir bilesik, ayri bilesiklerin bir karisimi olarak mevcuttur, burada üç bilesik için q, sirasiyla 3, 4 ve Sitir. 01284-P-0002 Bir uygulamada, fomiül (III) ile temsil edilen bir bilesik, ayri bilesiklerin bir karisimi olarak mevcuttur, burada üç bilesik için q, sirasiyla 5, 6 ve 7”dir.
Bir uygulamada, formül (111) ile temsil edilen bir bilesik, ayri bilesiklerin bir karisimi olarak mevcuttur, burada üç bilesik için q, sirasiyla 7, 8 ve 9”dur.
Bir diger uygulamada V2 molekül parçasi, önceki baglanma, iliskilendirme veya bir reseptör veya reseptör kompleksi ile birlestirme islemi ile veya bunlar olmaksizin örnegin bir hücre membrani gibi biyolojik bir bariyer boyunca konjugati tasiyabilen bir molekül parçasidir.
Bulusun baska bir özelliginde, V2 molekül parçasi, bulusa göre bir konjugatin farmakolojik özelliklerini gelistiren bir molekül parçasidir. Örnegin, V2 molekül parçasi, konjugatin suda çözünebilirligi daha da arttirilacak sekilde seçilebilir. Bu, V2°nin bir hidrofilik molekül parçasi olarak seçilinesiyle elde edilebilir. Alternatif olarak, V2 molekül parçasi, örnegin, bilesimin dolasimda kalma süresini arttirmak, ekstravazasyonu ve/veya salgilamayi azaltmak, kümelenmeyi azaltmak, ve/veya bilesigin immünojenisitesini azaltmak için kullanilabilir. Bu, örnegin, V2°nin, bir polietilen glikol veya oligoetilen glikol veya bunun bir türevi olacak veya bunu ihtiva edecek sekilde seçilmesiyle elde edilebilir. Vz molekül parçasi, mevcut bulusa göre bir bilesigin farmakolojik özelliklerini gelistiren bir molekül parçasi oldugunda ve V1 molekül parçasi, aspesifik olarak ayrilabilen veya dönüstürülebilen bir molekül parçasi oldugunda ve V1, ve V2` molekül parçalari olmadiginda, bilesik, yalnizca, bir veya daha fazla Z inolekül parçasinin (farmakolojik) özelliklerini gelistirici yönde çalisir.
Bir uygulamada, V2, farmakolojik özellikleri gelistiren bir molekül parçasidir, ve V1 spesifik olarak ayrilabilen veya dönüstürülebilen bir molekül parçasidir.
V2 fonksiyonel molekül parçasinin, kombine edilmis çesitli fonksiyonel özelliklere sahip olabilecegi anlasilmalidir. Örnegin, V2, mevcut bulusa göre bir bilesigin farmakolojik özelliklerini gelistiren bir molekül parçasi olabilir ve ayni zamanda bir hedefleyici molekül parçasi olabilir veya ihtiva edebilir. 01284-P-0002 Mevcut bulusa göre konjugatlar bir veya daha fazla pro molekül parçasi ihtiva edebilir. Bu pro molekül parçalari ayni veya farkli olabilir. Iki veya daha fazla pro molekül parçasinin bulunmasi, konjugatin özelliklerini oluinlu etkileyebilir. Örnegin, konjugatin suda çözünebilirligini gelistirebilir ve/veya hedefleme etkinligini arttirabilir. Ayrica, eger bir hedeflenmis konjugat içerisinde iki pro molekül parçasi varsa ve hedefleme için gerekli olan pro molekül parçasi, örnegin dolasimda, Z`den erken ayrilirsa, ikinci pro molekül parçasi, Z°nin sitotoksitesini zayitlatir.
Bir uygulamada, p; 1 (dahil) ila 128 (dahil) arasindaki bir tamsayidir. Baska bir uygulamada, p; 1 (dahil) ila 1000 (dahil) arasindaki bir tamsayidir. Baska uygulamalarda, p; 1 (dahil) ila 64 (dahil) veya 32 (dahil) veya 16 (dahil) veya 8 (dahil) veya 4 (dahil) veya 2 (dahil) arasindaki bir tamsayidir, veya p; 1 ”dir. Baska (dahil) veya 2 (dahil) arasindaki bir tamsayidir, veya q; 1`dir. Baska bir uygulamada q; 1 ila 4 arasindan seçilir.
Bir uygulamada, formülü (111)” ile temsil edilen bir bilesik asagidaki ile gösterilir: iiz L2_L4(V1_Y (2)z (Hizi) Bir uygulamada, formül ([11) ile temsil edilen bir bilesik içerisinde p; l°dir.
Baska bir uygulamada, formül (lIla) ile temsil edilen bir bilesikte, p; 1”dir ve 2; q°ya esittir, böylece formül (IIIa) su sekle indirgenmis olur: 01284-P-0002 vz L2_L_V'_Y_Z Yine baska bir uygulamada, formülü (11121) ile temsil edilen gibi olan bir bilesik asagidaki ile: veya bir izomer veya bir izomerler karisimi ile temsil edilir, burada R5 H”den, metilden ve metoksiden seçilir, R6, R7, ve RM; H'dir, DB; DBl°dir, V1, valilsitrülin, valillizin, fenilalanillizin, alanilfenilalanillizin ve D- alanillenilalanillizinden seçilir, f; 1 veya 2°dir, CL sunlardan seçilir, 02“?` 2 025 o 5 0 veya L asagidakilerden seçilir 0 o o 01284-P-0002 q; 1 ila 4 arasindadir, ve Ab bir antikordur veya bunun bir fragmani veya türevidir.
V2-L2°yi RM ile replase ederek, ve q üst simge parantezleri çikarilarak, veya yapilardan Ab-SH°yi elimine ederek, formül (IV) ile temsil edilen bilesikler için benzer uygulamalar tasarlanabilir. Böylece, formül (lVa) ile temsil edilen bilesikler, sirasiyla, formül (1113) ile temsil edilen yapilar ile gösterilebilir, burada VZ-L2 RM ile replase edilir ve q üst simge parantezleri çikarilir.
Baska bir uygulamada formül (IV) ile temsil edilen bir bilesik asagidaki ile veya bir izomer veya izomerlerin bir karisimi ile gösterilir, burada R521 H, metil ve metoksiden seçilir, AZ asagidaki sekildedir veya ONVeya / veya / veya veya 01 284-P-0002 V', valilsitrülin, valillizin, fenilalanillizin, alanilfenilalanillizin ve D- alanilfenilalanillizinden seçilir, CL asagidaki gibidir, 04,& 0 ;a 04;:: o ve L asagidakilersen seçilir 77 "07 01284-P-0002 Yine baska bir uygulamada, formülü (111) ile temsil edilen bir bilesik asagidaki R5:: '4,` C iilIl-AZ) veya bir izomer veya bir izomerler karisimi ile gösterilir, burada R5“ H”den_, metilden ve metoksiden seçilir, AZ asagidaki sekildedir L sunlard an seçilir, 1 0 C O .3. q; 1 ila 4 arasindadir, ve Ab bir antikordur veya bunun bir fragmani veya türevidir. R5a°nin metil oldugu, AZain su oldugu L`nin su oldugu Ab7nin Trastuzumab oldugu Vi ”in valilsitrülin oldugu ve CL”nin suoldugu bir dizi bilesik (III-AZ), Örnek 15 ”te tarif edilen prosedüre göre hazirlandi ve CL°nin asagidaki gibi oldugu bir ilgili referans bilesige karsin konjugasyon adimindan sonra mevcut olan agregat miktari açisindan degerlendirildi. Degerlendirilen bilesikler, referans bilesige (%100) kiyasla sirasiyla %33, %15, %8, %58 ve %12”lik bagil küme miktarlarina sahip oldu, bu da net olarak, mevcut siklizasyon aralayicilarinin avantajini ortaya koymaktadir.
Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir 01284-P-0002 Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir 01284-P-0002 Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir 01284-P-0002 Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir 01284-P-0002 Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir 01284-P-0002 Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir 01284-P-0002 Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir 01284-P-0002 Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir 01284-P-0002 Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir 01284-P-0002 Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir 01284-P-0002 Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir 01284-P-0002 Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir 01284-P-0002 Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir 01284-P-0002 Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir 01284-P-0002 Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir 01284-P-0002 Baska bir uygulamada, formülü (IV) ile temsil edilen bir bilesik sunlardan seçilir 01284-P-0002 Bulusa Göre Bilesiklerin Sentezlenmesi Formüller (I), (III), (IV) ve (VIII) ile temsil edilen bilesikler, rahat bir sekilde, belli ölçüde benzer olan bir sekilde hazirlanabilir. Diger temsili sentetik protokoller Örneklerde bulunabilir.
Bir uygulamada, fomiül (I) ile temsil edilen bir bilesik, formül (III) ile temsil edilen bir bilesigi hazirlamak için kullanilir. Baska bir uygulamada, formül (I) ile temsil edilen bir bilesik, formül (IV) ile temsil edilen bir bilesigi hazirlamak için kullanilir. Baska bir uygulamada, formül (IV) ile temsil edilen bir bilesik, formül (III) ile temsil edilen bir bilesigi hazirlamak için kullanilir. Baska bir uygulamada, Vliin bir koruyucu grup oldugu, formül (III) ile temsil edilen bir bilesik, V“in bir in vivo ayrilabilir/dönüstürülebilir molekül parçasi oldugu formül (111) ile temsil edilen bir bilesigi hazirlamak için kullanilir. Yine baska bir uygulamada, formül (VIII) ile temsil edilen bir bilesik, formül (IV) ile temsil edilen bir bilesigi hazirlamak için kullanilir. Yine baska bir uygulamada, formül (VIII) ile temsil edilen bir bilesik, formül (III) ile temsil edilen bir bilesigi, opsiyonel olarak formül (IV) ile temsil edilen bir bilesik araciligiyla hazirlamak için kullanilir.
Kullanimlar, Yöntemler ve Bilesimler Bir özellikte, mevcut bulus, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigin formül (111) ile temsil edilen bir bilesik hazirlamak için kullanilmasi ile ilgilidir.
Baska bir özellikte, mevcut bulus, formül (IV) ile temsil edilen bir bilesigin formül (III) ile temsil edilen bir bilesik hazirlamak için kullanilmasi ile ilgilidir. 01284-P-0002 Yine baska bir özellikte, mevcut bulus, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigin formül (IV) ile temsil edilen bir bilesik hazirlamak için kullanilmasi ile ilgilidir.
Yine baska bir özellikte, mevcut bulus, formül (VIII) ile temsil edilen bir bilesigin forinül (IV) ile temsil edilen bir bilesik hazirlamak için kullanilmasi ile Yine baska bir özellikte, mevcut bulus, formül (VIII) ile temsil edilen bir bilesigin formül (III) ile temsil edilen bir bilesigi, opsiyonel olarak formül (III) ile temsil edilen bir bilesik araciligiyla hazirlamak için kullanilmasi ile ilgilidir.
Yine baska bir özellikte, mevcut bulus, formül (VIII) ile temsil edilen bir bilesigin; Z molekül parçasinin formül (1) veya (I') ile temsil edilen bir bilesikten veya bunun bir pro molekül ihtiva eden türevinden farkli oldugu, formüller (III) ve (IV) ile temsil edilen bilesiklere benzer olan konjugatlar ve baglayici-ajan konjugatlarinin hazirlanmasi için kullanilmasi ile ilgilidir.
Yine baska bir uygulamada, mevcut bulus, V' ”in bir koruyucu grup oldugu, formül (III) ile temsil edilen bir bilesigin, Vl ”in bir i'n vi'vo ayrilabilir/dönüstürülebilir molekül parçasi oldugu formül (III) ile temsil edilen baska bir bilesigi hazirlamak için kullanilmasi ile ilgilidir.
Bir özellikte, mevcut bulus, yukarida tanimlanan bilesiklerin herhangi birinin, buna ihtiyaç duyan bir memeli canlinin tedavi edilmesi amaciyla bir farmasötik bilesimin imal edilmesi için kullanilmasi ile ilgilidir.
Bir özellikte, mevcut bulus, yukarida tanimlanan bilesiklerin herhangi birinin, bir memelide bir tümörün tedavi edilmesi amaciyla bir farmasötik bilesimin imal edilmesi için kullanilmasi ile ilgilidir. Baska bir özellikte, mevcut bulus, yukarida tanimlanan bilesiklerin herhangi birinin, bir memelide bir tümörün önlenmesi amaciyla bir farmasötik bilesimin imal edilmesi için kullanilmasi ile ilgilidir. 01284-P-0002 Bulus ayni zamanda, yukarida tanimlanan bilesiklerin herhangi birinin, buna ihtiyaç duyan bir memelinin tedavi edilmesi için kullanilmasi, veya bir inemelide bir tümörün tedavi edilmesi için kullanilmasi veya bir memelide bir tümörün önlenmesi için kullanilmasi olarak da anlatilabilir.
Bulus ayni zamanda, bir ilaç olarak ya da bir etken bilesen olarak ya da bir ilaç içerisindeki etken madde olarak yukarida tanimlanmis olan bilesiklerin herhangi biri ile de ilgilidir.
Diger bir özellikte, bulus, oral, topikal veya enjeksiyon yoluyla uygulama için bir kati veya sivi fonnülasyon saglamak amaciyla, yukarida tanimlanmis olan bir bilesik ihtiva eden bir farmasötik bilesimin hazirlanmasi için bir islem ile ilgilidir.
Böyle bir yöntem veya islem en azindan, bilesimi farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile karistirma adimini içerir.
Bir uygulamada, bulusa göre bir bilesik, istenmeyen proliferasyon ile karakterize edilen bir hastaligin tedavisi veya önlenmesi için kullanilir. Baska bir uygulamada, bulusa göre bir bilesik, istenmeyen hücre proliferasyonu ile karakterize edilen bir hastaligin tedavisi veya önlenmesi için kullanilir. Baska bir uygulamada, bulusa göre bir bilesik, bir tümörün tedavisi için kullanilir. Baska bir uygulamada, bulusa göre bir bilesik, bir tümörün önlenmesi kullanilir Baska bir uygulamada, bulusa göre bir bilesik, bir inflamatuar hastaligin tedavisi veya önlenmesi için kullanilir. Baska bir uygulamada, bulusa göre bir bilesik, bir otoimmün hastaligin tedavisi veya önlenmesi için kullanilir. Yine baska bir uygulamada, bulusa göre bir bilesik, bir bakteriyel, viral veya mikrobiyal hastaligin tedavisi veya önlenmesi için kullanilir.
Bulus ayni zamanda, yukarida tanimlandigi sekilde bulusa göre bilesikleri içeren farinasötik bilesimler ile ilgilidir. Bulusa göre bir bilesik, bir farmasötik tasiyici ile birlikte bir farmasötik bilesim olarak saflastirilmis formda uygulanabilir. 01284-P-0002 Tercih edilen form, aktarimin ve terapötik uygulamanin istenen sekline baglidir.
Farmasötik tasiyici, bulusa göre bilesiklerin hastaya sevk edilmesine uygun herhangi bir uyumlu, toksik olmayan madde olabilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar teknikte iyi bilinmektedir, ve örnegin, (steril) suyu veya fizyolojik olarak tamponlu tuzlu suyu veya diger çözücüleri veya glikoller, gliserol gibi vehikülleri, zeytinyagi gibi yaglari veya enjekte edilebilir organik esterleri, alkolü, yaglari, vakslari ve inert katilari içerir. Farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ayrica, örnegin mevcut bulusa göre bilesikleri stabilize etme veya bunlarin absorpsiyonunu arttirma etkisi gösteren fizyolojik olarak kabul edilebilir bilesikler ihtiva edebilir. Bu tür fizyolojik olarak kabul edilebilir bilesikler, örnegin, glikoz, sukroz gibi karbonhidratlari, veya dekstranlari, askorbik asit veya glütatiyon gibi antioksidanlari, selatlayici ajanlari, düsük moleküler agirlikli proteinleri, veya diger stabilizörleri veya ekspiyanlari içerir.
Teknikte uzman bir kisi, fizyolojik olarak kabul edilebilir bir bilesik dahil olmak üzere farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici tercihinin, örnegin, bilesimin uygulama yoluna bagli oldugunu bilecektir. Farmasötik bilesimlere ayrica farmasötik olarak kabul edilebilir adjuvanlar, tamponlayici ajanlar, disperse edici ajanlar ve benzerleri de dahil edilebilir.
Oral uygulama için, etken bilesen; kapsüller, tabletler ve tozlar gibi kati dozaj formlari halinde, veya iksirler, suruplar ve süspansiyonlar gibi sivi dozaj formlarinda uygulanabilir.
Etken bilesen(ler); glikoz, laktoz, sukroz, mannitol, nisasta, selüloz veya selüloz türevleri, magnezyum stearat, stearik asit, sodyum sakkarin, talkum, magnezyum karbonat ve benzeri gibi inaktif bilesenler ve toz tasiyicilar ile birlikte jelatin kapsüller içerisinde kapsüllenebilir. Istenen rengi, tadi, stabiliteyi, tamponlama kapasitesini, dispersiyonu veya diger bilinen istenen özellikleri saglamak için eklenebilecek ilave inaktif bilesenlerin örnekleri kirmizi demir oksit, silika jel, sodyum laurii sülfat, titanyum dioksit, gida beyaz mürekkep, ve benzeridir.
Sikistirilmis tabletler olusturmak için benzer seyrelticiler kullanilabilir. Hem 01284-P-0002 tabletler hem de kapsüller, saat dilimi boyunca sürekli ilaç salimi saglayacak sekilde sürekli salimli ürünler olarak imal edilebilir.
Sikistirilmis tabletler, herhangi bir istenmeyen tadi maskeleinek ve tableti dis ortamdan korumak için seker kapli veya film kapli, ya da mide-bagirsak sisteminde seçici parçalanma için enterik kapli olabilir. Oral uygulama için sivi dozaj formlari, hasta tarafindan kabul görmeyi arttirmak için renklendirme ve tatlandirma ihtiva edebilir. Öte yandan bulusa göre bilesikler tercihen parenteral olarak uygulanir. Bulusa göre bilesiklerin parenteral uygulamaya yönelik preparatlari steril olmalidir.
Sterilizasyon, opsiyonel olarak liyofilizasyon ve rekonstitüsyon öncesinde veya sonrasinda, steril filtrasyon membranlarindan filtraj yoluyla kolaylikla saglanir.
Bulusa göre bilesiklerin parenteral uygulama yolu bilinen yöntemlerle, örnegin intravenöz, intraperitoneal, intramüsküler, intraarteriyel veya intralezyonel yollar ile uyumludur. Bulusa göre bilesikler sürekli olarak infîjzyon veya bolus enjeksiyonu yoluyla uygulanabilir. intravenöz infüzyon için bir tipik bilesim, bulusa göre bilesigin spesifik türüne ve gerekli dozlaina rejimine bagli olarak, opsiyonel olarak %20 albümin çözeltisi ve bulusa göre bilesigin 1 mg ila 10 g ile takviye edilmis halde 100 ila 500 ml“ye kadar steril %0,9 NaCl veya %5 glikoz ihtiva edecek sekilde olusturulabilir. Parenteral olarak uygulanabilen bilesimlerin hazirlanmasi için yöntemler teknikte iyi bilinmektedir ve daha ayrintili olarak, örnegin Remington's Pharmaceutical Science dahil olmak üzere çesitli kaynaklarda daha ayrintili tarif edilmektedir“.
Bulusa göre bir bilesik ayni zamanda, içerisinde mevcut bulusa göre bir bilesigin bir veya daha fazla diger terapötik ajanlar ile kombinasyon halinde kullanildigi bir kombinasyon terapisi içerisinde de kullanilabilir. Iki veya daha fazla terapötigin kombinasyonu, tedavinin sonucunu olumlu etkileyebilir. Ajanlar, ya sirali olarak ya da es zamanli olarak uygulanabilir. Bu nedenle, bir uygulamada, mevcut bulus, 01284-P-0002 mevcut bulusa göre bir bilesigin, veya mevcut bulusa göre bir bilesigi içeren bir farmasötik bilesimin kombinasyon terapisi içerisinde kullanilmasi ile ilgilidir.
Bulus asagidaki örneklerle daha ayrintili tarif edilmektedir. Bu örnekler sadece fikir verme amaçlidir ve mevcut bulusun kapsamini herhangi bir sekilde sinirlandirma amaci tasimamaktadir. ÖRNEKLER Örnek 1: Boc korumali siklizasvon ara parçalarinin sentezi Yol A: Indirgeyici' amlnasyon Boc O Swern DCM, Eth 1 l NaBH M I 4, eOH OWNHSoc _›. Bee/NwH'R Yol B: Alkilasyon /\/NH 80020 NL` MsCI ;L HO -› HO Bor; _› Msg/`v goc DCM. E13N EiNg. DCM THF, DiPEA N R MSON N`Boc _› Boc' w” Bilesik (1) sentezi: 7.5 ml (85 mmol) oksalil klorid, 200 ml DCM içinde mmol) DMSO damlatilarak eklenmistir (T < -60°C) ve 10 dakika daha karistirilmistir. 40 ml DCM içindeki 10.0 g (57 mmol) N-Boc-N- metilaminoetanol damlatilarak eklenmistir (T < -60°C) ve 10 dakika daha karistirilmistir. Darnlatilarak 40 ml (285 mmol) Et3N, akabinde 50 ml DCM (T < - 60°C) eklenmistir ve 30 dakika karistirilmistir. Reaksiyon karisimi. 0°C°ye 01284-P-0002 MgSO4 ile kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ürün, 7.36 g (%74) bilesigi (1) vermek üzere kolon kromatografisi (SiOz, DCM/etil asetat, 1:0 ila 9: 1) ile saflastirilmistir. lH-NMR (, . Z/E izomerleri.
Indirgeyici aminasyon genel prosedürleri: l mmol R-amin ve 1 mmol bilesik (1), 4 saat 10 ml MeOH içinde karistirilmistir. Reaksiyon karisimi buz içinde sogutulmustur ve 2 mmol sodyum borohidrit, parçalar halinde eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Karisim konsantre edilmistir ve N-Boc-N-Metil-N'-R-diamin0etani vermek üzere kolon kromatografisi (SiOz, DCM/MeOH. 1:0 ila 111) ile saflastirilmistir.
Indirgeyici aminasyon genel prosedürleri: l mmol R-amin ve 1 mmol bilesik (1), 4 saat 10 ml MeOH içinde karistirilmistir. Reaksiyon karisimi buz içinde sogutulmustur ve 2 mmol sodyum borohidrit, parçalar halinde eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Karisim konsantre edilmistir ve N-Boc-N-Metil-N'-R-diamin0etani vermek üzere kolon kromatografisi (SiOz, DCM/MeOH, 110 ila 121) ile satlastirilmistir.
Bilesik (4b), R= (CH2)3COOMe: %61 verim, 'H NMR (300 MHz, 01284-P-0002 CH3 Ala), , CH3 Ala), , Bilesik (4e): %27 verim, 1H-NMR (: 5 = 1.44 (9H, s, EN wowûgazoid 01284-P-0002 Bilesik (4g): lH-NMR (: 5 = 1.14 (5H, m, 2 CH ve BocsNNNV/xka Bilesik (4h): %63 verim, 'H-NMR (: ö : 1.46 (911, s, m, CH2); MS (ESI) m/Z = .
Bilesik (4i): lH-NMR (: ö : 1.30 - 1.36 (4H, m, 2 Bilesik (4j):lH-NMR (: 5 = 1.36 (31H, m, 1 tBu, 2 01284-P-0002 Bilesik (4k);, (2H, t, .1: .
Alkilasyon reaksiyonu genel prosedürü: Kuru THF ( içindeki 1 mmol R-amin ve 1 mmol mesilat solüsyonuna, K2C03 (1.5 mmol) eklenmistir ve karisim, bir gece 60°C5de karistirilmistir. Karisim, oda sicakligina sogutulmustur, konsantre edilmistir ve N-Boc-N-Metil-N'-R-diamin0etani vermek üzere kolon kromatografisi (SiOz, DCM/MeOH, 120 ila 121) ile saflastirilmistir.
Bilesik (Sa), R = izo-propilziH NMR (: 1.05 (6 MS (ESl) m/Z = .
Bilesik (5b): N-Boc-prolinolwden baslanarak bilesik (5b), yol B”ye göre hazirlanmistir. MS (ESI) m/z : . 01284-P-0002 (llH, m, 5 x CH2 + OH). Örnek 2: Bilesik (2) sentezi 1) BnO-CO-OPh I >ENH2 2) Bocgo >EN~BOC NH2 3) Mel, NaH N/ 4) HQ. Pdi'C H m] (10 mmol) 1,2-diamino-1-metilpropan damlatilarak eklenmistir ve bir gece oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim, 25 ml su ile seyreltilmistir ve pH <3 olana kadar lM HCl ile asitlestirilmistir ve DCM ile özütlenmistir. Aköz faz, 4M NaOH ile baziklestirilmistir ve DCM ile özütlenmistir. Ekstrakt. MgSO4 ile kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Bu, 1.93 g (%87) mono- korumali diamini vermistir. Bu materyal, 25 m1 dioksan içinde çözülmüstür, 2.028 g ( DMAP eklenmistir ve reaksiyon, bir gece oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim, vakum ile konsantre edilmistir ve 1.13 g (%40) di-korumali diamini vermek üzere kolon kromatograiisi (SiOz, eter/heptan, 110 ila 713) ile saflastirilmistir. Di-korumali diamin, 10 ml kuru DMF içinde çözülmüstür, 1.1 ml (17.5 mmol) iyodometan eklenmistir ve reaksiyon karisimi, buz içinde sogutulmustur. 050 g (10.5 mmol) sodyum hidrit (yag içinde oda sicakligina ilitilmistir, 10 ml doymus NH4C1 ve 50 ml su ile söndürülmüstür, etil asetat ile özütlenmistir, MgSO4 ile kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ürün, 0.358 g (%29) Ghz-korumali bilesigi (2) vermek üzere kolon kromatografisi (SiOz, DCM/etil asetat, l:0 ila 50:1)ile saflastirilmistir. lH-NMR benZil), 7.35 (m. 5H. Phe). Bu materyal, 20 ml etanol içinde çözülmüstür, 0.04 g 01284-P-0002 Pd/C eklenmistir. karisim, hidrojen altinda 3 saat karistirilmistir, filtrelenmistir ve filtrat konsantre edilmistir. Bu, 0.21 g (%100) bilesigi (2) vermistir. MS Örnek 3: Bilesik (3) sentezi ûNH; 1) HCOin CIN` Boczo ÇEN\ NH2 2) LiAlH,, N/ -40 0 N, çözülmüstür ve bir gece reflükse edilmistir. Süspansiyon sogutulmustur, filtrelenmistir ve 2.59 g (%80) ürünü vermek üzere vakum altinda kurutulmustur.
Kati, 50 ml THF içindeki 2.1 g (53 mmol) lityum alüminyumhidritin sogutulmus karisimina parçalar halinde eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir ve akabinde bir gece reflükse edilmistir. Berrak solüsyon buz içinde sogutulmustur ve 2.1 ml su, akabinde 15 ml %20 NaOH,nin damlatilarak eklenmesi ile söndürülmüstür. Süspansiyon, tuzlar beyaz olana kadar kisa bir süre isitilmistir. Karisim oda sicakligina sogutulmustur ve filtrelenmistir. Kalinti, 2 parça 50 ml THF ile yikanmistir. Filtrat konsantre edilmistir ve 50 m1 DCM içinde çözülmüstür ve 20 ml 4M NaOH ile yikanmistir. Aköz faz, 25 ml DCM ile özütlenmistir, MgSO4 ile kurutulmustur ve 1.94 g (%89) ürünü vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, 50 m1 DCM içinde çözülmüstür ve BOCZO damlatilarak eklenmistir. Karisim yavasça oda sicakligina ilitilmistir ve 20 ml 2M NaOH ile yikanmistir, MgSO4 ile kurutulmustur, vakum ile konsantre edilmistir ve ham ürün, 209 g (%63) bilesigi (3) vermek üzere kolon kromatografisi (SiOz, DCM/MeOl-l, 1:0 ila 9:1) ile saflastirilmistir. lH-NMR (. 1.83 (m, 3H, siklohekz + NH), , 3.86 (m, lH, CHN); MS (ESI): m/z = . 01284-P-0002 Örnek 4: Bilesik (6) sentezi 04 _\_0 800 OH Argon atmosferi altinda kuru THF (5 mL) içindeki 2.55 mmol N-Boc-prolinal solüsyonuna, etanol (2.58 mmol) eklenmistir. Karisim, oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. 2.59 mmol sodyum borohidrit parça halinde eklenmistir ve karisim, 4 saat daha karistirilmistir, akabinde su eklenmistir. Karisim etil asetat ile yikanmistir, aköz katman, NazCO3 kullanilarak pH 103a kadar baziklestirilmistir ve etil asetat (9x) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, tuzlu su ile yikanmistir, MgSO4 ile kurutulmustur ve saflastirma yapilmadan kullanilan 335 mg (%46) ham maddeyi (6) vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. MS (ESI): m/z = . Örnek 5: Bilesiklerin (7 ve 8) sentezi diaminoetan. bir gece oda sicakliginda 5 ml DCE içindeki 0.42 g (2.0 mmol) sodyum triasetoksiborohidrit ile reakte edilmistir. Reaksiyon, MeOH ile söndürülmüstür ve karisim, DCM ve tuzlu su (pH > 12°ye baziklestirilmistir) ile özütlenmistir, MgSO4 ile kurutulmustur ve yag olarak 0.31 g (%100) 7,yi vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H-NMR (: 5 = iH-NMR 01284-P-0002 SWAT/»NU 8 N\/\0/\/OH Bilesik (8), 0.75 g (4.0 mmol) N-hidroksietoksietil-4-piperidin kullanilarak bilesige (7) benzer sekilde hazirlanmistir. Ham ürün, yag olarak 0.83 g (%66) 8,1 vermek üzere kolon kromatografisi (SiOz, DCM/MeOH, 1:0 ila 9515) ile satlastirilmistir. iH-NMR (, 1.89 (2H, m, m, 3xCH20); MS (ESI) m/z : . Örnek 6: Bilesik (9) sentezi formilbenzoik asit, 0.34 g (%90) 9”u (HCl tuzu) vermek üzere örnek 1”in genel prosedürüne (A) göre reakte edilmistir. 1H-NMR (: 5 = 2.89 Örnek 7: Bilesik (11) sentezi 2)NH3 NaBH + ,L 3)_PdTCH HZNMNJLNHz _J Boc'NquHÄNHg 04V ~B°C - 2 10 MeOH 11 01284-P-0002 çözülmüstür, buz içinde sogutulmustur ve 5 ml DCM içinde çözülen 0.94 ml fenil kloroformat damlatilarak eklenmistir. Karisim, 2 saat 0°Cide karistirilmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, 50 ml DCM içinde çözülmüstür, 25 ml 0.5 M KHSO4 ile yikanmistir, MgSO4 ile kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, 25 m1 EtOH içinde çözülmüstür, 4 ml konsantre amonyak eklenmistir ve karisim 3 saat karistirilmistir. Karisim, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, 25 ml CHC13 içinde çözülmüstür, 10 m1 4 M NaOH ve tuzlu su ile yikanmistir, MgSO4 ile kurutulmustur ve 1.9 g ara ürünü vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. Bu materyal, 50 m1 MeOH içinde çözülmüstür, 0.1 g Pd/C eklenmistir ve reaksiyon karisimi, 5 saat hidrojen altinda karistirilmistir. Karisim filtrelenmistir ve filtrat, 0.87 g (%95) bilesigi (10) vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. 0.26 g (1.7 mmol) amin, yag olarak 0.17 g (%36) 11°i vermek üzere genel prosedüre (A) göre reakte edilmistir. 1lvl-NMR (, 2.48 (2H, t, Örnek 8: Bilesik (12) sentezi içinde çözülmüstür ve 15 ml etanol içindeki 1.65 ml (12 mmol) dietil oksalat içine damlatilarak eklenmistir. Karisim, bir gece oda sicakliginda karistirilmistir, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, mono-oksalamidi vermek üzere kolon kromatografisi (SiOz, DCM/MeOH, 1:0 ila 95:5) ile sailastirilmistir. Bu materyal, ml etanol içinde çözülmüstür ve 5 ml konsantre amonyak eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Karisim, 50 m1 MeOH ile seyreltilmistir ve 100 mg Pd/C eklenmistir. Karisim, 3 saat hidrojen atmosferi 01284-P-0002 altinda karistirilmistir. 10 ml su eklenmistir, karisim, Selit üzerinde filtrelenmistir ve filtrat, 0.57 g (%94) beyaz katiyi vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir.
Bu, beyaz kati olarak 0.45 g (%38) 12”yi vermek üzere Örnek 12in genel prosedürüne (A) göre reakte edilmistir. lH-NMR (: ö : 1.45 (%1, 2XCH2), m/z= Örnek 9: Bilesiklerin (14a-b ve 15a-b) sentezi **OÄTNNtR a 133 R = (CHmCOOMe E 14a R = (CHthOOH 15a R: (CH )3CONH2 a:|:13bR CH cooivie 14b R CH2COOH 14;; R = (CHCOOH Bilesik (l4c): Bilesik ( ve su (1 mL) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 4 saat karistirilmistir. Akabinde karisim, aköz HC] (IM, 1.5 ml) ile asitlestirilmistir, konsantre edilmistir, konsantre edilmistir ve kalinti, bilesigi (140) (0.41 mmol) vermek üzere kolon kromatografisi ( ile saflastirilmistir. Bilesik Ortaya çikan karisim, 8 saat karistirilmistir. Akabinde karisim konsantre edilmistir ve bilesigi (15a) (0.06 mmol) vermek üzere kolon kromatogratisi (SiOz, DCM/MeOH, 110 ila 911) ile satlastirilmistir. 01284-P-0002 Örnek 10: Baglavici-aian koniugatlarinin sentezi Siklizasyon ara parçasinin aktive korunmus ilaç ile birlestirilmesine yönelik genel prosedür (adim 2): 0.2 mmol aktive korunmus ilaç, 0.6 mmol mono- korumali ara parça ve 0.02 mmol HOBt, 2 ml DMF içinde çözülmüstür, 1 mmol Et3N eklenmistir ve karisim, 50°C°de 2 saat isitilmistir. Karisim, vakum ile konsantre edilmistir ve ham ürün, siklizasyon ara parçasi-ilaci vermek üzere kolon kromatografisi (SiOz, DCM/MeOH) ile saflastirilmistir Baglayicinin siklizasyon ara parçasi-ilaç ara ürünü ile birlestirilmesine yönelik genel prosedür (adimlar 3 ve 4): 0.1 mmol siklizasyon ara parçasi-ilaç,` 6 m1 CHC13 içinde süspanse edilmistir, reaksiyon karisimi buz içinde sogutulmustur ve 2 ml TFA eklenmistir ve karisim 3 saat karistirilmistir. Karisim akabinde vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, 4 ml DMF içinde çözülmüstür, 01284-P-0002 solüsyon buz içinde sogutulmustur ve 0.13 inmol aktive baglayici (16 Veya 17) ve edilmistir ve kalinti, preparatif revers faz HPLC (asetonitril/su +%0.l TFA) ile saflastirllan ve soluk sari kati olarak yapiyi (18) vermek üzere dondurularak kurutulan bir yaga kolon kromatografisi (SiOz, DCM/MeOH, 120 ila 822) saflastirllmistir.
Bilesik (18b), R = Me: lH-NMR (: 8 = 0.84 (611, Bilesik (: 6 = 0.84 (6H, dd, Bilesik (, ö 01284-P-0002 Bilesik (: CH2 Lys + 2 x , 2), , 5.99 (1H, br 01284-P-0002 Bilesik (isa), R = (CHzCHzO)2H: l11 NMR (: ö : Bilesik (18b), R = (CH: 8 = (, 6.91 CH2 Lys + 2 x CH2 Cit + , 2), , 5.98 (111, br 01284-P-0002 Bilesik (18b), R = (CH, 5 = OH); MS (ESI): m/z : .
Bilesik (, 6 = OH); MS (ESI): m/z = .
Bilesik (18b), R = (CH: (, 6.86 (211, d, 01284-P-0002 Bilesik (18c), R = (CH: ö Bilesik (18d), R = (CH: Bilesik (18b), R = (CH2CH: ö =0.83 (1H,s), . 01284-P-0002 Bilesik (22): Bilesik (22), ilgili aktive ilaç ile baslanarak benzer sekilde hazirlanmistir. 1H-NMR (: 8 = 0.84 (6H, dd,J = 6.4 + 2 ArH), 7.22 - , Ürûolw ”1:21 01284-P-0002 Bilesik (23): Bilesik (23), ilgili aktive ilaç ile baslanarak benzer sekilde hazirlanmistir. 1H-NMR (: 8 = 0.80 (6H, dd,J=6.5 OÄNNNwO/VOH Bilesik (26): lH-NMR (: ö : 0.83 (6H, dd,J= , H-6), 8.29 - , 9.53 01284-P-0002 ” fu 0 N O Nofßg eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda bir gece karistirilmistir.
Karisim vakum ile konsantre edilmistir ve 0.50 g (%100) ara ürünü vermek üzere kolon kromatografîsi (SiOz, DCM/MeOl-l, 1:0 ila 20:1) ile saIlastirilmistir. Bu materyal, 4 ml CHC13 içinde süspanse edilmistir ve buz içinde sogutulmustur. 2 ml TFA eklenmistir ve reaksiyon karisimi, 0°C”de 2 saat karistirilmistir ve akabinde vakuin ile konsantre edilmistir. 6 m1 DMF içindeki bu materyale 0.1 1 g eklenmistir ve karisim, 3 saat 50°Cade isitilmistir. Karisim, vakum ile konsantre edilmistir ve 0.14 g (%72) materyali vermek üzere kolon kromatografisi (SiOz, DCM/MeOH, 1:0 ila 75:15) ile saflastirilmistir. Bu, buz içinde sogutulmus 6 ml CHC13 içinde süspanse edilmistir. 0.5 ml TFA eklenmistir ve karisim 2 saat karistirilmistir ve akabinde vakum ile konsantre edilmistir. Bu materyal ve 0.045 g (0.17 mmol) maleimid-alkin baglayici, 2 m1 DMF içinde çözülmüstür. 1 ml reaksiyon karisimina eklenmistir ve karisim, 2.5 saat karistirilmistir. Karisim, asetik asit ile asitlestirilmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, preparatif revers faz HPLC ile saflastirilan ve 0.015 g l9iu vermek üzere 01284-P-0002 dondurularak kurutulan 0.026 g (%16) materyali vermek üzere kolon kromatografîsi (SiOz, DCM/MeOH, 1:0 ila 8:2) ile saflastirilinistir. lH-NMR (, 1.38 (3H, 4. N/ N O 0 OJSNf INH Bilesik (21): Bilesik (19) için ayni prosedür takip edilmistir.1H-NMR + CHzCHzCit + BHVal), , 01284-P-0002 Örnek 12: Maleimid-peptit baglavicilarln sentezi 1) FmDc-OSu.
H-CII-OH * Hz" _" Fmoc-Cit~F'ABA 2) EEDQ 1) Doc, HOSU 2! Pipendln 3) NaHc03 Fmoc-Val-OH + Fmoc-Cii-PABA _> H-VaICii-PABA 41 Pipe'idin. 1) H-VaICit-PABA 21 PNP 0 H 0 2) MeOH. o 0 riCI/dioksan 25a n : 0 3) PNPCI, E15N 251; r :1 W 251: 11 = 2 251! r ; 3 o NHz NH); MS (ESI): m/Z = . 01284-P-0002 9.2Hz).
Bilesik (25d): iH-NMR ( ö : 0.98 (6H, dd, J : Örnek 13: Siklizasvon aralavicisinin-duokarmisin bilesiklerinin Siklizasyon oraninin tayin edilmesi Siklizasyon aralayicismin DNA alkilleyicinin hidroksi grubuna kenetlendigi Siklizasyon aralayicisi-duokarmisin bilesikleri, 10 dakika boyunca DCM içerisinde TFA ile islem yapilarak, ve ardindan konsantre edilerek bilesik 14a gibi ve buna benzer ilgili Boc-korumali türevlerden hazirlandi. pH 7,4`te Siklizasyon hizinin ölçülmesi için, Siklizasyon aralayicisi-duokarmisin bilesigi 25°C”de bir içerisinde çözüldü ve baslangiç malzemesinin ortadan kaybolmasi/serbest ilacin açiga çikmasi zaman içerisinde LC/MS (reaksiyon karisiminin dogrudan enjeksiyonu) ile takip edildi. pH Site Siklizasyon hizinin ölçülmesi için, Siklizasyon aralayicisi- duokarmisin bilesigi 37°C°de bir 100 mM°lik sodyum asetat tainponu pH 5 ve asetonitril karisimi (60/40) içerisinde çözüldü ve baslangiç malzemesinin ortadan kaybolmasi/serbest ilacin açiga çikmasi zaman içerisinde LC/MS (reaksiyon karisiminin dogrudan enjeksiyonu) ile takip edildi. Siklizasyon oranlari LC/MS verilerinden hesaplandi. Sekil 2lde bazi temsili veriler gösterilmektedir. Sekil 2°de gösterilen tüm Siklizasyon aralayicisi-duokarmisin bilesikleri ayni duokarmisin bilesigini ihtiva eder. CM-Drugl, önceki teknikte kullanilan bir Siklizasyon aralayicisi ihtiva eder. Tüm diger Siklizasyon aralayicisi-duokarmisin bilesikleri, Örnekler 1-97da tarif edilenlerden seçilen Siklizasyon aralayicilari ihtiva eder. Sekil 27de sunulan sonuçlar, Siklizasyon hizini modüle etmek için 01284-P-0002 mevcut bulusa göre siklizasyon aralayicilarinin kullanilabilecegini göstermektedir. Örnek 14: HSA-koniuge baglayici-aian koniugatlarinin insan plazma Bir maleimid grubu ihtiva eden baglayici-ajan konjugati DMSO içerisinde çözüldü ve baglayici-ajan konjugatinin konsantrasyonu 7,5 uM ve yüzde DMSO plazmasina eklendi. Baglayici-ajan konjugati, LC/MS tarafindan gösterildigi gibi insan serum albümini ile 5 dakika içerisinde 171 sim olarak reaksiyona girdi.
LC/MS ile zaman içerisinde serbest ilacin olusmasi izlendi. Plazma numuneleri asetonitril ile isleme tabi tutuldu ve analizden önce santrifüjlendi. Sekil 3°te, mevcut bulusa göre baglayici-ajan konjugatlarinm temsili bir seçimi için insan plazma stabilitesi verileri gösterilmektedir. Tüm baglayici-ajan konjugatlari ayni duokarmisin analogunu ihtiva eder ve baglayicinin DNA baglayici molekül parçasina bagli oldugu LD13 disinda, DNA alkilleyici molekül parçasina kenetlenir. LD5, LD12, ve LD13, önceki teknikte kullanilmis olan ve bilesik 18dide oldugu gibi nispeten uzun bir baglayici ihtiva eden baglayicilar ihtiva benzer nispeten kisa baglayicilar ihtiva eder ve farkli siklizasyon aralayicilarina sahiptir. LD10 ve LD12 sadece L molekül parçasi içerisinde farklilasir. Sekil 3ste yer alan sonuçlar, nispeten kisa bir baglayiciya sahip konjugatlarin, nispeten daha uzun bir baglayiciya sahip ilgili konj ugatlarinkini genellikle asan yüksek bir insan plazma stabilitesine sahip oldugunu göstermektedir. Plazma stabilitesinin ayrica siklizasyon aralayicisi tarafindan etkilendigi gösterilmektedir. Örnek 15: Bir N87 lgenogrefti iceren di_si nu/nu farelerinde tel_( doz etkinlik çalismasi 01284-P-0002 boyunca 20°C7de inkübe etmek yoluyla, TCEP”nin 1,1 mol esdegeri kullanilarak trastuzumab (50 mg, 10 mg/mL) indirgendi. Katilma orani Ellman analizi araciligiyla teyit edildi. Nihai DMSO konsantrasyonu %10 olacak sekilde, DMSO içerisinde çözünmüs olan baglayici-ajan konjugati, indirgenmis antikor çözeltisine serbest tiyol basina 1,3 molar esdeger oraninda damla damla eklendi. 20°C5de ayrica 50 dakika daha karistirma sonrasinda, reaksiyon, baglayici-ajan konjugati basina N-asetilsisteinin bir mol esdegeri ilave edilerek sönümlendi. Sönümleme sonrasi. konjugat, tuzu giderilerek PBS pH 7,4 tamponuna indirgendi ve daha sonra bir 5 ml r-Protein kolonu kullanilarak saflastirildi, burada kolondan toplanan ürün tuzu giderilerek prezentasyon tamponuna (ticari olarak temin edilebilen Herceptinde olan ayni tampon) indirgendi. Ürün 0,2 um”a süzüldü ve agregat (SEC), ilaç-antikor orani (UV, 280 nm°ye karsin 335 nm) ve serbest baglayici-ajan konjugat (LC/MS) yönünden karakterize edildi. Asagida tarif edilen etkinlik çalismasinda kullanilan ACD°1er, mevcut bulusa göre baglayici- ajan konjugatlarinin bir temsili seçimini ihtiva eder ve ortalama ilaç-antikor orani olarak yaklasik 2 degerine sahiptir.
Etkinlik çalismasi: 7-8 haftalik disi nu/nu farelerine subkutan olarak N87 tümör fragmanlari implante edildi. Implanttan 19 gün sonra tedavi basladi, bu noktada tüm gruplar için ortalama tahmini tümör kitlesi 130 mg oldu. ADC gruplarinda gmp basina 6 hayvan yer aldi; kontrol gruplarinda ise grup basina 4 hayvan yer aldi. Hayvanlar, 0. gün 12 mg ADC/kg dozu ile isleme tabi tutuldu (vehikül için . Tümör 1.000 mg`lik bir kütleye ulastiginda hayvanlara ötenazi yapildi. Sekil 4A”da, her grup için ortalama tümör yükü gösterilmektedir. Tümör yükünden sonra ilgili gruptaki birinci hayvana ötenazi yapildiktan sonra çizgi kesintiye ugrar. Sekil Blde, her grup için vücut agirligindaki ortalama degisim gösterilmektedir. Sekil C”de, her gruptaki sagkalim yüzdesi gösterilmektedir. ADC5, 18d°de oldugu gibi nispeten uzun bir baglayici ihtiva eden bir baglayici-ajana dayalidir, öte yandan diger baglayici-ajanlara dayali olan ADC°ler 18b”de oldugu gibi nispeten kisa bir baglayici ihtiva eder.ADC30, diger ADC”lerden farkli bir ilaç ihtiva eder ancak ADC28 ile ayni 01284-P-0002 baglayiciya sahiptir. ADCS ve ADC28 sadece L molekül parçasi içerisinde farklilasir. Sekil 4°te yer alan sonuçlar, nispeten kisa bir baglayici ihtiva eden konjugatlarin. nispeten daha uzun bir baglayiciya sahip ilgili konjugattan daha iyi bir etkinlige sahip oldugunu göstermektedir. Hem baglayicmm niteliginin hem de ilacin niteliginin etkinlik üzerinde de bir etkisi oldugu ortaya kondu.
Ornek 16: Sönümlenmis baglayici-ajan koniugatlarinin katepsin B tarafindan ayrilmasi Baglayici-ajan konjugati asetonitril/su içerisinde çözüldü ve N-asetilsisteinin 5 esdegeri ilave edildi. Reaksiyon karisimi 1 saat boyunca Oda sicakliginda inkübe edildi ve daha sonra sönümlenmis baglayici-ajan konjugati verecek sekilde dondurularak kurutuldu. DMSO içerisinde çözülmüs olan sönümlenmis baglayici- ajan konjugati, 37°C'de sodyum asetat tamponu pH 5°te bir 5 ng/mL”1ik katepsin B (>200 U/mg) çözeltisine eklendi. Sönümlenmis baglayici-ajan konjugatinin nihai konsantrasyonu 130 pM oldu. Baslangiç maddesinin kaybolmasi zaman içerisinde LC/MS ile izlendi. Sekil 5`te, mevcut bulusa göre sönümlenmis baglayici-ajan konjugatlarinin temsili bir seçimi için katepsin B ayrilmasi verileri gösterilmektedir. LD5, LD12, ve LD13 önceki teknige ait baglayici-ajanlara dayalidir ve 18d oldugu gibi nispeten uzun olan baglayicilar ihtiva eder, öte yandan diger sönümlenmis baglayici-ajan konjugatlari içerisindeki baglayicilar 18bide oldugu gibidir. Söz konusu diger sönümlenmis baglayici-ajan konjugatlari agirlikli olarak siklizasyon aralayicisi içerisinde farklilasir. Sekil 5°te yer alan sonuçlar, sönümlenmis tüm baglayici-ajan konkügatlarinin katepsin B tarafindan etkin sekilde ayrildigini göstermektedir.
REFERANS iBoger, D.L.; Johnson, D.S.; Wrasidlo, W. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 631-636. 01284-P-0002 ü McGovren, J.P., Clarke, G.L., Pratt, EA., DeKoning, T.F.J. Antibiot. 1984, 37, 63-70.
V Melton, R.; Connors, T.; Knox, RJ. S.T.P. Pharma Sciences, 1999, 13-33.
V" Bagshawe, K.D.; Springer, C.J.; Searle, F.; Antoniw, P.; Sharma, S.K.; Melton, (a) Franke, A. E.; Sievers, E.L.; and Scheinberg, D. A. Cancer Biother.
Dubel, S., Recombinant Antibodies, John Wiley and Sons, New York, 1998. x Remington's Pharmaceutical Science (15th ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980) Xi Pettit, G. R.; Burkett, D. D.; Barköczy, 1.; Breneman, G. L.; Pettit, W. E. 01284-P-0002 Yarilanma ömrü (dakika) 0 cimiiçi nciimç: i CM-ilaç3 rx cuma x csmiaçs Yarilanma ömrü (dakika) 01284-P-0002 8t=0255bw °nSalmanIlac -› N w 4› w 0 x: 00 to 01284-P-0002 Tümör hacmi (mmJ) Sekil 4b Vücut agirligindaki degisiklik %'si 1010 . ..... -vu WM Yehikül A »wwAncs il? :mg/kg. ivs w-K--AUFED i 12 mg/kg, IV::
TR2018/02539T 2010-04-21 2011-04-21 CC-1065 analoglarının ve bifonksiyonel bağlayıcıların konjugatları. TR201802539T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32643710P 2010-04-21 2010-04-21
US42182410P 2010-12-10 2010-12-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201802539T4 true TR201802539T4 (tr) 2018-03-21

Family

ID=44343209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/02539T TR201802539T4 (tr) 2010-04-21 2011-04-21 CC-1065 analoglarının ve bifonksiyonel bağlayıcıların konjugatları.

Country Status (23)

Country Link
US (3) US9629924B2 (tr)
EP (3) EP3108886B1 (tr)
JP (2) JP6009434B2 (tr)
KR (3) KR101901555B1 (tr)
CN (1) CN106749665B (tr)
AU (2) AU2011243294C1 (tr)
BR (1) BR112012026953A8 (tr)
CA (2) CA2956934C (tr)
CY (3) CY1118072T1 (tr)
DK (3) DK2560645T3 (tr)
ES (3) ES2815678T3 (tr)
HR (3) HRP20161339T1 (tr)
HU (3) HUE030846T2 (tr)
LT (3) LT3108886T (tr)
MX (1) MX336853B (tr)
NO (1) NO3056203T3 (tr)
PL (3) PL3108886T3 (tr)
PT (3) PT2560645T (tr)
RU (2) RU2578719C9 (tr)
TR (1) TR201802539T4 (tr)
UA (1) UA112291C2 (tr)
WO (1) WO2011133039A2 (tr)
ZA (1) ZA201208282B (tr)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8044178B2 (en) 2006-03-10 2011-10-25 Wyeth Llc Anti-5T4 antibodies and uses thereof
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
HUE035798T2 (en) 2008-11-03 2018-05-28 Syntarga Bv CC-1065 analogues and conjugates
ES2815678T3 (es) * 2010-04-21 2021-03-30 Syntarga Bv Conjugados de análogos de CC-1065 y conectores bifuncionales
RS58921B1 (sr) 2012-10-12 2019-08-30 Medimmune Ltd Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
JP6482471B2 (ja) 2012-12-21 2019-03-13 バイオアライアンス コマンディテール フェンノートシャップ 親水性の自壊性リンカー及びそのコンジュゲート
KR102066318B1 (ko) 2013-03-13 2020-01-14 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨쥬게이트
EA027910B1 (ru) * 2013-03-13 2017-09-29 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины и их конъюгаты
WO2015023355A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Genentech, Inc. 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment
CA2929565A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Genentech, Inc. 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment
KR102344354B1 (ko) * 2014-01-10 2021-12-28 비온디스 비.브이. 향상된 생체내 항종양 활성을 나타내는 듀오카르마이신 adc
HUE029672T2 (en) 2014-01-10 2017-03-28 Synthon Biopharmaceuticals Bv Duokarmicin-ADCs for use in the treatment of endometrial cancer
KR102323301B1 (ko) * 2014-01-10 2021-11-09 비온디스 비.브이. Cys 연결된 항체-약물 접합체의 정제 방법
DK3151865T3 (da) 2014-05-22 2021-10-25 Byondis Bv Stedsspecifik konjugation af linker medicin til antistof og resulterende adcs
DK3152191T3 (da) * 2014-06-05 2019-08-12 Synthon Biopharmaceuticals Bv Forbedret fremgangsmåde til fremstilling af duocarmycin-prodrugs
AU2015277100A1 (en) * 2014-06-20 2017-02-02 Abgenomics International Inc. HER2 antibody-drug conjugates
BR112016029860A2 (pt) 2014-06-20 2017-10-24 Abgenomics Int Inc conjugados de anticorpo antirreceptor alfa de folato (fra)-fármaco e métodos de uso dos mesmos
DK3160513T3 (da) 2014-06-30 2020-04-06 Glykos Finland Oy Saccharidderivat af en toksisk payload og antistofkonjugater deraf
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
PT3319597T (pt) 2015-07-10 2021-04-27 Byondis Bv Composições compreendendo conjugados de fármacos anticorpoduocarmicina
KR20180052761A (ko) * 2015-09-22 2018-05-18 신톤 바이오파머슈티칼즈 비.브이. T-dm1 불응성 암 환자의 syd985 치료
JP6486316B2 (ja) 2015-11-03 2019-03-20 財團法人工業技術研究院Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ 抗体−薬物複合体（ａｄｃ）およびそれを形成するための方法
PL3380122T3 (pl) * 2015-11-24 2021-12-13 Byondis B.V. Przeciwciała anty-5T4 i koniugaty przeciwciało-lek
JP7078536B2 (ja) 2016-01-08 2022-05-31 アルトゥルバイオ， インコーポレイテッド 四価抗ｐｓｇｌ－１抗体とその使用
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
WO2017137628A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Selective reduction of cysteine-engineered antibodies
WO2017180813A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Macrogenics, Inc. Novel b7-h3 binding molecules, antibody drug conjugates thereof and methods of use thereof
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
CN109641911B (zh) * 2016-08-19 2023-02-21 百时美施贵宝公司 seco-环丙吡咯并吲哚化合物和其抗体-药物缀合物以及制备和使用方法
DK3525826T3 (da) 2016-10-11 2020-08-24 Byondis Bv Ikke-lineære selvofrende linkere og konjugater deraf
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
CN109963833B (zh) * 2016-11-14 2022-02-22 拜奥迪斯私人有限公司 用于制备单保护的α，ω-二氨基烷烃的方法
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US11160872B2 (en) 2017-02-08 2021-11-02 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
JP2020517609A (ja) 2017-04-18 2020-06-18 メディミューン リミテッド ピロロベンゾジアゼピン複合体
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
WO2018215427A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Dual conjugation process for preparing antibody-drug conjugates
CN111065638B (zh) 2017-08-18 2021-04-09 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂䓬缀合物
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
CN111542344A (zh) 2017-10-23 2020-08-14 马布林克生物科学公司 包含单分子量聚肌氨酸的配体-药物-缀合物
KR20200091431A (ko) 2017-11-24 2020-07-30 비온디스 비.브이. 링커-약물 vc-seco-DUBA의 합성을 위한 개선된 방법
JP7165193B2 (ja) 2017-11-27 2022-11-02 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ヒト組織因子を標的とするヒト化抗体
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN113164447A (zh) 2018-10-15 2021-07-23 默克专利股份公司 利用dna烷化剂和atr抑制剂的组合疗法
SG11202104413TA (en) 2018-11-09 2021-05-28 Byondis Bv Filterable duocarmycin-containing antibody-drug conjugate compositions and related methods
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
JP2023517477A (ja) 2020-02-06 2023-04-26 ビョンディス・ビー．ブイ． デュオカルマイシン誘導体含有抗体薬物複合体及びチオ硫酸類を含む組合せ
WO2022008419A1 (en) 2020-07-06 2022-01-13 Byondis B.V. Antifolate linker-drugs and antibody-drug conjugates
US20220008511A1 (en) * 2020-07-12 2022-01-13 Henry J. Smith Tumor treatment using cytokines and cancer drugs
AU2022254291A1 (en) 2021-04-08 2023-10-12 Byondis B.V. Anti-c-met antibodies and antibody-drug conjugates
IL309249A (en) 2021-06-28 2024-02-01 Byondis Bv Conjugates including phosphoantigens and their use in therapy
WO2023126297A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Byondis B.V. Antifolate linker-drugs and antibody-drug conjugates
WO2023222580A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Byondis B.V. Novel masked antibodies

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2098331A (en) 1981-05-12 1982-11-17 Sangamo Weston Controls Parallel motion displacement transducers
CA1238907A (en) 1984-02-21 1988-07-05 Robert C. Kelly 1,2,8,8a-tetrahydrocyclopropa¬c|pyrrolo(3,2-e)- indol-4(5h)-ones and related compounds
US4771128A (en) 1986-10-10 1988-09-13 Cetus Corporation Method of purifying toxin conjugates using hydrophobic interaction chromatography
JP2598819B2 (ja) 1986-12-19 1997-04-09 ジ・アップジョン・カンパニー 新規なｃｃ‐１０６５同族体
JP3380237B2 (ja) 1988-09-12 2003-02-24 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ２のｃｐｉサブユニットを有する新規ｃｃ―１０６５アナログ類
KR100208957B1 (ko) 1990-04-25 1999-07-15 로렌스 티. 마이젠헬더 신규한 cc-1065 유사체
ES2149768T3 (es) 1992-03-25 2000-11-16 Immunogen Inc Conjugados de agentes enlazantes de celulas derivados de cc-1065.
JP3514490B2 (ja) * 1992-08-21 2004-03-31 杏林製薬株式会社 トリフルオロメチルピロロインドールカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法
GB9307491D0 (en) 1993-04-08 1993-06-02 Sandoz Ltd Organic compounds
WO1995026964A1 (fr) 1994-04-01 1995-10-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derive dc-89
JPH07309761A (ja) 1994-05-20 1995-11-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd デュオカルマイシン誘導体の安定化法
US5502068A (en) * 1995-01-31 1996-03-26 Synphar Laboratories, Inc. Cyclopropylpyrroloindole-oligopeptide anticancer agents
DE19503320A1 (de) 1995-02-02 1996-08-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Benzodiazepinkonjugate
US5646298A (en) 1995-06-07 1997-07-08 Procoron, Inc. Cyclopropylindole prodrugs
GB9516943D0 (en) 1995-08-18 1995-10-18 Cancer Soc Auckland Div Nz Inc Novel cyclopropylindoles and their secoprecursors,and their use as prodrugs
AU727608B2 (en) 1995-10-03 2000-12-14 Scripps Research Institute, The CBI analogs of CC-1065 and the duocarmycins
US5985908A (en) 1996-03-08 1999-11-16 The Scripps Research Institute MCBI analogs of CC-1065 and the duocarmycins
US5843937A (en) * 1996-05-23 1998-12-01 Panorama Research, Inc. DNA-binding indole derivatives, their prodrugs and immunoconjugates as anticancer agents
AU3217897A (en) 1996-05-31 1998-01-05 Scripps Research Institute, The Analogs of cc-1065 and the duocarmycins
DE69734722T2 (de) 1996-09-12 2006-07-20 Auckland Uniservices Ltd. Kondensierte n-acylindole als antitumormittel
GB9625913D0 (en) 1996-12-13 1997-01-29 Cancer Soc Auckland Div Nz Inc Novel cyclopropylindoles and their seco precursors,and their use as prodrugs
WO1998025900A1 (fr) 1996-12-13 1998-06-18 Shionogi & Co., Ltd. Composes presentant une activite antitumorale
EP0983248B1 (en) 1997-05-22 2004-07-14 The Scripps Research Institute Analogs of duocarmycin and cc-1065
IL135616A0 (en) 1997-10-14 2001-05-20 Scripps Research Inst Iso-cbi and iso-ci analogs of cc-1065 and the duocarmycins
US20030036629A1 (en) 1997-12-12 2003-02-20 Barry Foster Novel tgf-beta protein purification methods
DE50104114D1 (de) 2000-05-02 2004-11-18 Tietze Lutz F Neue prodrugs von 6-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indolen, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-pyrrolo 3,2-e]indolen und 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-benzo e]indolen sowie von 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo f]chinolin-derivaten für eine selektive krebstherapie
AU2001262974A1 (en) 2000-05-03 2001-11-12 The Scripps Research Institute Dna alkylating agent and activation thereof
ES2254492T3 (es) * 2000-09-19 2006-06-16 Moses Lee Composiciones y procedimientos de uso de analogos aquirales de cc-1065 y de duocarmicinas.
US7064117B2 (en) * 2001-01-24 2006-06-20 Auckland Uniservices Limited Anti-cancer 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-f]quinoline complexes of cobalt and chromium
JP2004529887A (ja) 2001-02-22 2004-09-30 スクール オブ ファーマシー， ユニヴァーシティ オブ ロンドン 腫瘍治療のためのプロドラッグとしてのピロロ−インドールおよびピロロ−キノリン誘導体
ES2287256T3 (es) 2001-02-22 2007-12-16 School Of Pharmacy, University Of London Indolinas y tetrahidroquinolina como profarmacos para el tratamiento de tumores.
EP1408960B1 (en) 2001-02-22 2006-05-31 School Of Pharmacy, University Of London Benz-indole and benzo-quinoline derivatives as prodrugs for tumour treatment
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
EP1434778A4 (en) 2001-05-31 2005-07-13 Medarex Inc CYTOTOXINS, PROMEDICAMENTS, BINDERS AND STABILIZERS USEFUL THEREFOR
US7514078B2 (en) 2001-06-01 2009-04-07 Cornell Research Foundation, Inc. Methods of treating prostate cancer with anti-prostate specific membrane antigen antibodies
US20050014700A1 (en) 2001-09-07 2005-01-20 Boger Dale L. Cbi analogues of cc-1065 and the duocarmycins
US6756397B2 (en) * 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
WO2003097635A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Auckland Uniservices Limited Processes for preparing 3-substituted 1-(chloromethyl)-1,2-dihydro-3h-[ring fused indol-5-yl(amine-derived)] compounds and analogues thereof, and to products obtained therefrom
CA2506080A1 (en) 2002-11-14 2004-05-27 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
PT1592457E (pt) 2003-01-27 2012-11-02 Endocyte Inc Conjugados de entrega farmacológica de ligação a recetores de vitaminas
WO2004069201A2 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Medlogics Device Corporation Compounds useful in coating stents to prevent and treat stenosis and restenosis
WO2004073656A2 (en) 2003-02-20 2004-09-02 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders
WO2004101767A2 (en) 2003-05-13 2004-11-25 The Scripps Research Institute Cbi analogues of the duocarmycins and cc-1065
WO2005032594A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Alkylators linked to polyamides as dna binding agents
US7282590B2 (en) 2004-02-12 2007-10-16 The Research Foundation Of State University Of New York Drug conjugates
CA2558399C (en) 2004-03-02 2015-05-19 Seattle Genetics, Inc. Partially loaded antibodies and methods of their conjugation
ZA200609638B (en) 2004-04-21 2008-02-27 Alza Corp Polymer conjugate releasable under mild thiolytic conditions
US20050239864A1 (en) 2004-04-23 2005-10-27 Yuqiang Wang Novel tumor-selective chemotherapeutic agents
BRPI0510909A2 (pt) * 2004-05-19 2008-12-16 Medarex Inc composto de ligaÇço fÁrmaco-ligante citotàxico, formulaÇço farmacÊutica, mÉtodo para matar uma cÉlula e mÉtodo para retardar ou interromper o crescimento de tumor
KR20070037719A (ko) 2004-06-30 2007-04-06 노파르티스 아게 항종양제로서의 항체와 듀오카르마이신 유도체의컨쥬게이트
US8288557B2 (en) 2004-07-23 2012-10-16 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
RU2412947C2 (ru) 2004-09-23 2011-02-27 Дженентек, Инк. Антитела, сконструированные на основе цистеинов, и их конъюгаты
EP1799866A4 (en) * 2004-09-27 2010-12-01 Us Gov Health & Human Serv MODULATION OF MXA EXPRESSION
NZ536107A (en) 2004-10-22 2007-06-29 Auckland Uniservices Ltd Nitrobenzindoles and their use in cancer therapy
US20090111805A1 (en) 2005-02-24 2009-04-30 Pfizer Inc. Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
US7714016B2 (en) 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
FR2884252B1 (fr) * 2005-04-08 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'isoindoles, compositions les contenant, leur preparation et leurs utilisations pharmaceutiques notamment en tant qu'inhibiteurs d'activites de la proteine chaperone hsp90
JP2009509918A (ja) 2005-08-05 2009-03-12 シンタルガ・ビーブイ トリアゾール含有放出可能なリンカー、これらの共役体、および製造方法
EA016577B1 (ru) * 2005-09-26 2012-06-29 Медарекс, Инк. Конъюгаты антитело-лекарство и их применение
DK1940789T3 (da) 2005-10-26 2012-03-19 Medarex Inc Fremgangsmåder og forbindelser til fremstilling af CC-1065-analoger
CA2627190A1 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
EP1994000B1 (en) * 2006-02-02 2017-08-23 Syntarga B.V. Water-soluble cc-1065 analogs and their conjugates
EP1832577A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-12 Sanofi-Aventis Improved prodrugs of CC-1065 analogs
ES2761949T3 (es) 2006-11-01 2020-05-21 Ventana Med Syst Inc Haptenos, conjugados de haptenos, composiciones de los mismos y método para su preparación y uso
KR20090088946A (ko) * 2006-12-14 2009-08-20 메다렉스, 인코포레이티드 씨디70에 결합하는 인간 항체 및 이의 용도
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 Medarex Llc 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
CA2678514A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Medarex, Inc. Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
EP2173739B1 (en) 2007-08-01 2013-07-31 Syntarga B.V. Substituted cc-1065 analogs and their conjugates
WO2009026274A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Medarex, Inc. Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with c-terminal extensions
CA2723883C (en) 2007-11-13 2014-10-28 The Scripps Research Institute Cbi derivatives subject to reductive activation
AR069746A1 (es) 2007-11-30 2010-02-17 Medarex Inc Conjugados de anticuerpos anti- rg-1
US20110085970A1 (en) 2007-11-30 2011-04-14 Terrett Jonathan A Anti-b7h4 monoclonal antibody-drug conjugate and methods of use
TW200938223A (en) 2007-11-30 2009-09-16 Medarex Inc Monoclonal antibody partner molecule conjugates directed to protein tyrosine kinase 7 (PTK7)
US20090162372A1 (en) 2007-11-30 2009-06-25 Medarex, Inc. Fibronectin ed-b antibodies, conjugates thereof, and methods of use
DK2281006T3 (da) 2008-04-30 2017-11-06 Immunogen Inc Tværbindingsmidler og anvendelser deraf
NZ571028A (en) 2008-09-03 2011-01-28 Auckland Uniservices Ltd Nitrobenzindole compounds and their use in cancer treatment
CN102215844A (zh) 2008-09-17 2011-10-12 恩多塞特公司 抗叶酸剂的叶酸受体结合轭合物
HUE035798T2 (en) 2008-11-03 2018-05-28 Syntarga Bv CC-1065 analogues and conjugates
WO2011022316A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Mirnas dysregulated in triple-negative breast cancer
ES2815678T3 (es) * 2010-04-21 2021-03-30 Syntarga Bv Conjugados de análogos de CC-1065 y conectores bifuncionales
CN103858003B (zh) 2011-09-29 2018-06-22 西雅图基因公司 蛋白偶联的试剂化合物的整体分子量测定
CN116271013A (zh) 2011-10-14 2023-06-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Her2二聚化抑制剂帕妥珠单抗的用途和包含her2二聚化抑制剂帕妥珠单抗的制品
CA2859755C (en) 2011-12-23 2021-04-20 Pfizer Inc. Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
KR102323301B1 (ko) 2014-01-10 2021-11-09 비온디스 비.브이. Cys 연결된 항체-약물 접합체의 정제 방법
HUE029672T2 (en) 2014-01-10 2017-03-28 Synthon Biopharmaceuticals Bv Duokarmicin-ADCs for use in the treatment of endometrial cancer
KR102344354B1 (ko) 2014-01-10 2021-12-28 비온디스 비.브이. 향상된 생체내 항종양 활성을 나타내는 듀오카르마이신 adc
DK3151865T3 (da) 2014-05-22 2021-10-25 Byondis Bv Stedsspecifik konjugation af linker medicin til antistof og resulterende adcs
DK3152191T3 (da) 2014-06-05 2019-08-12 Synthon Biopharmaceuticals Bv Forbedret fremgangsmåde til fremstilling af duocarmycin-prodrugs
WO2016046173A1 (en) 2014-09-22 2016-03-31 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Pan-reactive antibodies to duocarmycins

Also Published As

Publication number Publication date
RU2578719C9 (ru) 2016-10-10
CY1119893T1 (el) 2018-06-27
EP2560645A2 (en) 2013-02-27
WO2011133039A2 (en) 2011-10-27
PT3056203T (pt) 2018-02-15
ES2660428T3 (es) 2018-03-22
EP3108886A3 (en) 2017-03-22
EP3108886A2 (en) 2016-12-28
KR20170027880A (ko) 2017-03-10
MX2012012176A (es) 2012-12-17
PT2560645T (pt) 2016-10-24
CY1124632T1 (el) 2022-03-24
PL3108886T3 (pl) 2021-01-11
NO3056203T3 (tr) 2018-05-12
HRP20180209T1 (hr) 2018-03-09
US20180133316A9 (en) 2018-05-17
KR101747478B1 (ko) 2017-06-14
DK3108886T3 (da) 2020-08-10
JP6193433B2 (ja) 2017-09-06
RU2578719C2 (ru) 2016-03-27
UA112291C2 (uk) 2016-08-25
EP2560645B1 (en) 2016-07-13
JP2013525347A (ja) 2013-06-20
HRP20201446T8 (hr) 2021-08-20
CA2956934A1 (en) 2011-10-27
HRP20161339T1 (hr) 2016-11-18
HUE050508T2 (hu) 2020-12-28
DK2560645T3 (en) 2016-10-10
CA2956934C (en) 2019-07-09
HUE036912T2 (hu) 2018-08-28
AU2015213336B2 (en) 2016-07-21
WO2011133039A3 (en) 2012-04-12
US20170274090A1 (en) 2017-09-28
MX336853B (es) 2016-01-19
CY1118072T1 (el) 2017-06-28
KR20180029083A (ko) 2018-03-19
AU2011243294B2 (en) 2015-06-04
PL3056203T3 (pl) 2018-06-29
CN106749665A (zh) 2017-05-31
CN103118679A (zh) 2013-05-22
LT3108886T (lt) 2020-08-25
CA2796712C (en) 2017-02-28
BR112012026953A8 (pt) 2022-11-22
PL2560645T3 (pl) 2017-01-31
ZA201208282B (en) 2014-01-29
RU2016101244A (ru) 2017-07-21
JP2016183156A (ja) 2016-10-20
AU2015213336A1 (en) 2015-09-03
RU2730502C2 (ru) 2020-08-24
US9629924B2 (en) 2017-04-25
PT3108886T (pt) 2020-08-27
KR101901555B1 (ko) 2018-09-21
AU2011243294A1 (en) 2012-11-15
CN106749665B (zh) 2021-03-26
AU2011243294C1 (en) 2015-12-03
CA2796712A1 (en) 2011-10-27
LT2560645T (lt) 2016-10-10
HUE030846T2 (en) 2017-06-28
US20130224227A1 (en) 2013-08-29
EP3056203B1 (en) 2017-12-13
HRP20201446T1 (hr) 2021-03-05
RU2016101244A3 (tr) 2019-07-24
US20170333567A1 (en) 2017-11-23
RU2012149448A (ru) 2014-05-27
KR20130066622A (ko) 2013-06-20
US20180147289A9 (en) 2018-05-31
BR112012026953A2 (pt) 2018-07-10
ES2594952T3 (es) 2016-12-27
EP3108886B1 (en) 2020-06-17
JP6009434B2 (ja) 2016-10-19
ES2815678T3 (es) 2021-03-30
DK3056203T3 (da) 2018-01-29
EP3056203A1 (en) 2016-08-17
LT3056203T (lt) 2018-03-26
US11052155B2 (en) 2021-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201802539T4 (tr) CC-1065 analoglarının ve bifonksiyonel bağlayıcıların konjugatları.
CA2695297C (en) Substituted cc-1065 analogs and their conjugates
RU2562232C2 (ru) Новые аналоги сс-1065 и их конъюгаты
US9901567B2 (en) Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
CN103118679B (zh) Cc‑1065类似物和双功能接头的缀合物