KR101687042B1

KR101687042B1 - 칼슘 봉쇄 조성물 및 피부 색소침착 장애 및 병증의 치료 방법

Info

Publication number: KR101687042B1
Application number: KR1020117018963A
Authority: KR
Inventors: 프랭크 드레허
Original assignee: 네오큐티스 에스아
Priority date: 2009-01-16
Filing date: 2010-01-15
Publication date: 2016-12-15
Also published as: TW201036645A; US20100189795A1; US20160030321A1; JP2012515218A; EP2381918A2; CA2748375A1; CN102281863B; CA2748375C; WO2010083368A3; CN102281863A; JP5781443B2; TWI442940B; WO2010083368A2; US9326930B2; KR20110122124A

Abstract

본 발명은 1종 이상의 칼슘 봉쇄제를 포함하는 조성물 및 인간에서 피부 색소침착 장애, 예컨대 기미, 염증후 과색소침착, 피부 노화로 인한 색소침착 변화 또는 정상과 관련된 임의의 다른 피부 병증, 예컨대 유색 피부 또는 비정상 색소침착, 예컨대 저색소침착 또는 과색소침착을 치료하기 위해 피부에 상기 조성물을 국소 투여하는 방법을 제공한다.

Description

칼슘 봉쇄 조성물 및 피부 색소침착 장애 및 병증의 치료 방법{CALCIUM SEQUESTRATION COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING SKIN PIGMENTATION DISORDERS AND CONDITIONS}

관련 출원

본 출원은 2009년 1월 16일자에 출원된 미국 특허 출원 제61/145,325호에 대한 우선권 및 그 이익을 주장하고, 그 전문이 참조문헌으로 본원에 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 일반적으로 하나 이상의 칼슘 봉쇄제를 포함하는 조성물 및 인간에서 기미, 염증후 과색소침착, 염증후 저색소침착, 피부 노화로 인한 색소침착 변화 또는 정상 또는 비정상 피부 색소침착과 관련된 임의의 다른 피부 병증과 같은 피부 색소침착 장애를 치료하기 위해 피부에 국소 도포하기 위한 방법에 관한 것이다.

인간에서, 피부 색상은 멜라닌 세포로 알려진 세포군 내에 수행되는 복합한 일련의 세포 과정으로부터 발생한다. 멜라닌 세포는 표피 낮은 부분에 위치하고 이의 기능은 자외선의 손상 효과로부터 신체를 보호하는 것을 돕는 피부 색소인 멜라닌을 합성하는 것이다. 멜라닌은 아미노산 페닐알라닌 또는 티로신의 전환으로부터 생기는 생체중합체이다.

피부 색소 멜라닌이 형성되고 피부가 궁극적으로 이의 색상을 얻는 메커니즘은 다단계 과정이고 다음의 주요 단계를 포함한다:

(1) 능동 수송 메커니즘에 의해 촉진되는 멜라닌 세포 밖으로부터 멜라닌 세포로의 아미노산 전구체 L-티로신 및 L-페닐알라닌의 흡수(운반체를 통한 능동 수송),

(2) 멜라닌 세포에서 효소 페닐알라닌 하이드록실라제에 의해 촉매되는 L-페닐알라닌의 L-티로신으로의 전환(턴오버),

(3) 능동 수송 메커니즘에 의해 촉진되는 멜라닌 세포에 위치하는 멜라노솜로의 (멜라닌 세포 중에 채워지거나, 또는 L-페닐알라닌의 전환으로부터 발생하는) 아미노산 전구체 L-티로신의 흡수(운반체를 통한 능동 수송),

(4) 멜라노솜에서 효소 티로시나제에 의한 L-도파로의 L-티로신의 전환(턴오버),

(5) 멜라노솜에서 효소 티로시나제에 의한 도파퀴논으로의 L-도파의 전환(턴오버),

(6) 멜라노솜에서 다양한 생화학 경로에 의해 유멜라닌(즉, 더 어두운 멜라닌) 및 페오멜라닌(즉, 더 밝은 멜라닌)이라 불리는 2개의 상이한 유형의 멜라닌으로의 도파퀴논의 전환(턴오버). 각각의 유형의 멜라닌의 양은 개인의 피부에서 색상 및 색소침착 정도를 결정짓는다,

(7) 일단 멜라닌이 생성되면, 멜라닌 세포 수상돌기를 통한 멜라닌 세포로부터 (표피 상층에서 발견되는) 케라틴 세포로의 멜라닌을 갖는 멜라노솜의 운반.

멜라닌 형성 및 피부 색소침착의 화학적 및 효소학적 기초가 다소 널리 입증되었다는 사실에도 불구하고, 세포학적 및 생화학적 수준에서의 이의 조절은 오직 부분적으로 이해된다. 예를 들면, 티로시나제의 활성은 알파-멜라닌 세포 자극호르몬(α-MSH)의 작용에 의해 촉진되는 것으로 널리 공지되어 있다. α-MSH는 햇빛에 대한 피부 노출 동안 표피에서 형성되고 멜라닌 세포 상에 위치하는 특이적 세포 표면 수용체에 결합한 후 작용한다. 그러나, 케라틴 세포로의 멜라노솜 성숙 및 멜라노솜 운반 과정은 현재 훨씬 덜 연구되었고 아직 이해되지 않았다.

통상적으로, 더 많은 멜라닌이 형성될수록, 피부가 더 어두워진다(또는 더 태닝된다). 그러나, 멜라닌 형성 및 피부 색소침착이 방해되거나 장애가 생길 수 있어서, 바람직하지 않은 색소침착 패턴을 발생시킬 수 있다. 색소침착 장애(즉, 색소침착이 방해되거나 장애가 생기는 장애)의 예로는 검버섯, 갈색 반점, 주근깨, 기미, 염증후 과색소침착, 염증후 저색소침착, 백반 등을 들 수 있다. 이것은 멜라닌 형성을 억제하고 피부 색소침착을 감소시키는 화합물을 발견하고자 하는 연구를 이끌었다. 이러한 연구의 표적 중 하나는 멜라닌 생성 초기 단계를 촉매하는 효소인 티로시나제이다.

피부 색소침착은 수년 동안 인간에게 관심 있어 왔다. 특히, 예컨대 피부 염증 후(즉, 염증후 과색소침착)에 기미, 검버섯, 갈색 반점, 주근깨 또는 노화 피부에서 발견되는 과색소침착(즉, 주변 또는 인접 정상 색소침착 피부보다 더 어두운 피부 색상 부위)을 제거하는 능력은 일반적으로 개인이 원하는 균일한 피부 색상, 피부 색도 또는 피부 톤에 흥미있다. 추가로, 일부 사람들은 덜 색소침착된 피부를 바라고, 이들은 더 밝은 피부를 얻기 위해 노력한다. 이는 정상 피부 색소침착이 치료되는 조건의 예를 나타낸다.

또한, 치료하기를 원하는 저색소침착(즉, 주변 또는 인접 정상 색소침착 피부보다 덜 어두운 피부 색상 부위)의 장애 또는 병증이 존재한다. 마찬가지로, 태양 복사로 인한 광 손상을 발생시키지 않고 태닝 외관을 발생시키는 능력은 많은 개인에게 중요하다.

색소탈실(즉, 피부 색소침착 또는 피부 색상의 감소 또는 제한)을 성취하기 위한 많은 방법이 제안되었다. 색소탈실을 위해, 예를 들면 알부틴, 코지산, 하이드로퀴논, 레티노이드 및 다른 화학 화합물이 사용되었다. 피부 색소탈실을 허용하는 화학 물질은 또한 피부 라이트닝, 피부 브라이트닝, 피부 화이트닝 또는 피부 블리칭 특성을 갖는 피부 라이트너, 피부 브라이트너, 피부 화이트너, 피부 블리처 또는 활성제라 불린다.

이러한 많은 이전의 예는 피부 색소침착을 치료하는 데 있어서 허용되지 않았거나 제한된 효과는 가졌다. 이러한 화합물의 대부분은 이의 제한된 효과를 설명할 수 있는 멜라닌 형성 및 궁극적으로 피부 색소침착을 발생시키는 다수의 단계 중 몇몇의 특정 단계만을 해소하는 것으로 기재되어 있다. 예를 들면, 색소탈실에 사용되는 대부분의 화학 물질은 티로시나제의 억제제로서 기재되어 있다. 멜라닌 형성에서 티로시나제 생성 및 활성이 중요한 인자이지만, 피부 색소침착은 다수의 단계 과정의 결과이고, L-티로신 및 L-도파 및 도파-퀴논의 티로시나제 촉매 전환보다 다른 중요하고 속도 제한적인 단계를 포함한다. 또한, 이러한 많은 화합물은 피부에 자극이 있는 것으로 밝혀졌고, 따라서 사용하기에 바람직하지 않다. 또한, 원하는 결과를 성취하고 이러한 이전의 조성물이 도포되는 피부 부위 사이에 명확한 경계선을 회피하기 위해 모든 이러한 화합물의 정확한 도포가 필요할 수 있다.

따라서, 멜라닌 형성 및 피부 색소침착에 관련되는 다수의 단계 중 하나 이상을 조절하여 멜라닌 형성을 억제하고 피부 색소침착을 감소시키는 조성물에 대한 수요가 존재한다. 동시에, 자극 없이 피부 색소탈실을 가능하게 하는 조성물에 대한 수요가 또한 존재한다. 여드름성/면포성 반응을 야기하지 않고 피부 색소탈실을 허용하고, 안정하며, (예를 들면, 주변 공기 노출에 의해 변색되지 않는) 용기 밖일 때 색상을 변경시키지 않는 조성물에 대한 수요가 추가로 존재한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 당해 분야에서의 이러한 오랫동안 느껴오던 수요를 해소한다.

본 발명은 치료 또는 개선을 필요로 하는 피험체에서 피부 색소침착 장애 또는 병증의 하나 이상의 증상을 치료 또는 개선하기 위한 1종 이상의 칼슘 봉쇄제 또는 칼슘 결합제를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 칼슘 봉쇄제 또는 결합제는 인산염이다. 더 바람직하게는, 인산염은 글리세로인산 또는 이의 비칼슘염이다. 가장 바람직하게는, 인산염은 글리세로인산나트륨이다. 칼슘 봉쇄제 또는 결합제는 약 0.1% 내지 약 25%의 양으로 조성물 중에 포함된다. 칼슘 봉쇄제 또는 결합제가 인산염일 때, 이것은 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 조성물 중에 포함된다.

치료 또는 개선을 필요로 하는 피험체에서 피부 색소침착 장애 또는 병증의 하나 이상의 증상을 치료 또는 개선하기 위한 조성물은 칼슘 봉쇄제 또는 결합제를 포함할 수 있고, 하나 이상의 멜라닌 형성 단계를 조절 또는 조정하는 다음의 물질: L-알라닌, 글리신, L-이소루신, L-루신, 하이드로퀴논, 4-(1-페닐에틸)1,3-벤젠디올, 알부틴, 월귤나무 잎 추출물, 코지산, 옥시레스베라트롤, 그네톨, 레티노산 또는 레티놀, 멜라노솜 운반 억제제 또는 α-MSH 길항제 중 1종 이상을 더 포함할 수 있다.

또한, 본 발명은 피부 보습 또는 피부 재생 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가 물질을 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들면, 피부 보습 또는 피부 재생 물질은 아스코르브산, 비타민 E, 호호바 오일, 쉐어 버터, 인간 섬유아세포 용해물, 레티노산, 레티놀 및/또는 이들의 임의의 유도체일 수 있다.

치료 또는 개선을 필요로 하는 피험체에서 피부 색소침착 장애 또는 병증 중 하나 이상의 증상을 치료 또는 개선하기 위한 조성물은 국소 투여를 위해 제제화된다. 비제한적인 예의 방식으로, 본 발명의 조성물은 용액, 수중유 에멀션, 유중수 에멀션, 겔, 연고, 패치, 페이스트, 액체, 폼, 무스, 분무제, 에어로졸, 삼중 에멀션, 나노에멀션, 마이크로에멀션, 하이드로겔, 젤리, 분산제, 현탁제 및 테이프의 형태일 수 있다. 상기 조성물은 안정하고/하며, 실질적으로 칼슘이 없고/없으며, 여드름성/면포성 반응을 야기하지 않고/않으며, 투여시 오적 적은 피부 자극을 생성시킨다.

또한, 본 발명은 유효량의 임의의 본 발명의 조성물을 피부 색소침착 장애를 앓는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 피부 색소침착 장애를 치료 또는 개선시키는 방법을 제공한다. 예를 들면, 피부 색소침착 장애로는 기미, 염증후 과색소침착, 피부 노화로 인한 색소침착 변화, 검버섯 또는 갈색 반점, 주근깨 또는 정상 또는 비정상 피부 색소침착과 관련된 임의의 다른 피부 병증을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 화합물 투여는 피부 색소침착을 감소시킨다. 피험체는 임의의 포유동물, 바람직하게는 인간일 수 있다.

또한, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 조성물 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 제제를 제공한다. 유사하게, 본 발명은 또한 본원에 기재된 임의의 조성물 및 1종 이상의 화장품용으로 허용되는 담체를 포함하는 미용 제제를 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 용기에서 이 약학 또는 미용 제제를 포함하는 키트를 제공한다. 당업자라면 이 키트가 임의로 상기 피부 색소침착 장애 또는 병증의 치료 또는 개선에 있어서 약학 또는 미용 제제를 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본 발명은 또한 치료학적 유효량의 본원에 기재된 임의의 조성물 및/또는 약학 또는 미용 제제를 포함하는 단위 제형을 포함한다.

본원에 기재된 임의의 조성물 또는 제제를 유효량의 조성물 및/또는 제제를 환자에게 투여함으로써 환자에서 피부 색소침착 장애 또는 병증을 치료하는 방법에서 사용할 수 있다. 이 방법에서, 유효량의 조성물을 환자에게 국소 투여한다.

또한, 본 발명은 59.68%(중량 기준) 물, 0.1%(중량 기준) 이나트륨 EDTA, 0.3%(중량 기준) 크산탄 검, 0.3%(중량 기준) 클로르페네신, 0.6%(중량 기준) 페녹시에탄올, 0.5%(중량 기준) 운데실레노일 페닐알라닌, 3.00%(중량 기준) 글리세로인산나트륨, 1.00%(중량 기준) 루신, 6.00%(중량 기준) 세테아릴 알콜/세테아레쓰-20, 6.00%(중량 기준) 글리세릴 스테아레이트, 3.00%(중량 기준) 디이소프로필 아디페이트, 3.00%(중량 기준) 카프릴릴 메티콘, 1.00%(중량 기준) 디메티콘, 1.00%(중량 기준) 심몬드시아 키넨시스(호호바) 종자유, 1.00%(중량 기준) 부티로스페르뭄 파르키(쉐어 버터), 0.2%(중량 기준) DL-알파 토코페릴 아세테이트, 1.92%(중량 기준) 시트르산 50% 용액, 4.00%(중량 기준) 하이드로퀴논, 0.4%(중량 기준) 나트륨 메타비설파이트, 2.00%(중량 기준) 글리세린, 0.5%(중량 기준) 페닐에틸 레소르시놀, 0.5%(중량 기준) 아미노프로필 아스코르빌 포스페이트 및 4.00%(중량 기준) 하이드록시에틸 아크릴레이트/나트륨 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체/이소헥사데칸/폴리소르베이트 60을 포함하는, 피부 색소침착 장애 또는 병증의 하나 이상의 증상을 치료 또는 개선하기 위한 조성물을 제공한다. 예를 들면, 상기 조성물을 유중수 에멀션으로서 제제화할 수 있다.

마지막으로, 본 발명은 63.41%(중량 기준) 물, 0.1%(중량 기준) 이나트륨 EDTA, 0.3%(중량 기준) 크산탄 검, 0.3%(중량 기준) 클로르페네신, 0.6%(중량 기준) 페녹시에탄올, 0.5%(중량 기준) 운데실레노일 페닐알라닌, 3.00%(중량 기준) 글리세로인산나트륨, 1.00%(중량 기준) 루신, 1.92%(중량 기준) 시트르산 50% 용액, 8.25%(중량 기준) 세테아릴 알콜/세테아레쓰-20, 6.00%(중량 기준) 글리세릴 스테아레이트, 5.00%(중량 기준) 디이소프로필 아디페이트, 3.00%(중량 기준) 카프릴릴 메티콘, 1.00%(중량 기준) 디메티콘, 1.00%(중량 기준) 심몬드시아 키넨시스(호호바) 종자유, 1.00%(중량 기준) 부티로스페르뭄 파르키(쉐어 버터), 0.2%(중량 기준) DL-알파 토코페릴 아세테이트, 2.00%(중량 기준) 글리세린, 0.5%(중량 기준) 페닐에틸 레소르시놀, 0.5%(중량 기준) 아미노프로필 아스코르빌 포스페이트 및 0.42%(중량 기준) 하이드록시에틸 아크릴레이트/나트륨 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체/이소헥사데칸/폴리소르베이트 60을 포함하는, 피부 색소침착 장애 또는 병증의 하나 이상의 증상을 치료 또는 개선하기 위한 조성물을 더 제공한다. 예를 들면, 상기 조성물을 유중수 에멀션으로서 제제화할 수 있다.

달리 정의되지 않은 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 당업자가 통상 이해하는 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 방법 및 물질과 유사한 또는 동등한 방법 및 물질을 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용할 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 하기 기재되어 있다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 다른 참조문헌은 그 전문이 참조문헌으로 포함된다. 상충하는 경우에, 정의를 포함하는 본 명세서가 규제한다. 또한, 물질, 방법 및 예는 오직 예시이고 제한으로 의도되지 않는다.

본 발명의 다른 특징 및 이점은 다음의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용으로부터 명확할 것이다.

도 1은 본 발명의 일부가 아닌 다른 공지된 조성물(예를 들면, 조성물 A 내지 조성물 D)과 비교하여 본 발명의 조성물(하기 실시예 3 참조)의 피부 자극을 보여주는 그래프이다. "생존" 유형 곡선을 나타내는 이 그래프는 3주(21일) 기간의 반복 인간 자극 패치 시험 동안 시간(즉, 관찰)의 함수로서 "3" 이상의 평가 점수에 도달하는 임의의 자극 반응을 나타내지 않는 피험체의 백분율을 나타낸다. ("가혹" 자극 데이터를 제공함으로써) 이 시험 동안 판단할 때, 본 발명의 조성물은 조성물 A 내지 조성물 D와 비교하여 매우 내약성이었다(즉, 시험 물질에 의한 패치의 지속적인 장기간 도포에 의해 보다 적은 피험체가 "3" 이상의 평가 점수에 도달하였다).
도 2는 본 발명의 일부가 아닌 다른 대조군 조성물(예를 들면, 조성물 B, 조성물 C 및 조성물 D)과 비교하여 본 발명의 조성물(조성물 A)의 색상 안정성을 보여주는 것이다.
도 3은 본 발명의 화합물(즉, 하기 실시예 3에 기재된 조성물)을 사용하여 환자의 피부에서 색소침착의 감소를 보여주는 사진이다. A 패널은 본 발명의 화합물의 투여 전에 환자의 피부의 과색소침착을 보여준다. B 패널은 본 발명의 조성물에 의한 12주 치료 후에 피부 색소침착의 감소를 보여준다.

본 발명은 멜라닌 형성(멜라닌 형성)의 다양한 단계를 조절(증가 또는 감소)하고 피부 색소침착을 감소시키는 것에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 멜라닌 형성 및 피부 색소침착의 다수의 단계 공정에서 하나 이상의 단계를 조절하는 단일 활성 물질을 포함하는 색소침착 장애 또는 병증의 증상을 치료 또는 개선하기 위한 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 각각의 활성 물질이 멜라닌 형성의 다수의 단계 공정에서 하나 이상의 단계를 표적으로 할 수 있는 2종 이상의 활성 물질(예를 들면, 2종, 3종, 4종, 5종 또는 그 이상)을 포함하는 조성물을 제공한다. 이 다수의 물질은 멜라닌 형성 및 피부 색소침착을 감소시킨다. 멜라닌은 또한 피부 색소 또는 단지 색소를 칭한다. 멜라닌 형성은 또한 멜라토제네시스(melanogenesis)를 칭한다. 피부 색상은 또한 피부 색소침착 또는 단지 색소침착을 칭한다. 멜라닌 형성 및 피부 색소침착의 다수의 단계를 표적으로 함으로써, 본 발명의 조성물은 당해 분야에서 현재 공지된 피부 색소침착 장애 및 병증을 치료하는 생성물과 비교하여 더 우수한 특성을 제공한다. 추가로, 본 발명의 조성물은 투여시 여드름성/면포성 반응을 야기(또는 발생)시키지 않는다(예를 들면, 본 조성물에 의해 치료되지 않은 피부와 비교하여 면포/여드름의 수 및 중증도를 감소시키지 않는다).

칼슘 봉쇄제 또는 결합제

칼슘(Ca² ⁺)은 멜라닌 형성 및 피부 색소침착에서의 몇몇 단계의 중요한 조절자일 수 있다. 예를 들면, 칼슘 증가는 L-페닐알라닌의 능동 수송 및 페닐알라닌 하이드록실라제를 통한 L-티로신으로의 이의 턴오버를 촉진하여 멜라닌 형성에 대한 이 기질의 풀을 상당히 증가시키는 것으로 생각된다. (문헌[Dermatol Clin 25, 2007, pp. 283-291] 참조). 추가로, 칼슘이 멜라노솜 운반에 영향을 미친다는 시험관내 연구로부터 여러 증가가 있다. (문헌[Pigment Cell Res 20, 2007, pp.380-384] 참조). 멜라닌 세포-케라틴 세포 공동 배양물을 사용하는 선행 연구는 케라틴 세포에서의 세포내 칼슘이 칼슘 킬레이터 1,2-비스-(o-아미노페녹시)-에탄-N,N,N',N'-테트라아세트산 테트라-아세톡시메틸 에스테르(BAPTA-AM)와 결합(킬레이트화)될 때 멜라닌 운반이 억제된다는 것을 제시한다.

따라서, 본 발명은 멜라닌 형성 및 피부 색소침착 공정에서 하나 이상의 단계를 방해하는 피부 색소침착 장애 및 병증을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공하고, 여기서 칼슘은 1종 이상의 칼슘 봉쇄제 또는 결합제를 포함하는 국소 도포에 적합한 조성물을 투여함으로써 관여된다.

칼슘 봉쇄제 또는 결합제의 예로는 무기, 유기(또는 이들의 조합, 또는 유기 금속) 유래 분자를 들 수 있다. 바람직하게는, 그 물질은 포스페이트, 포스페이트 에스테르, 포스포네이트, 포스포네이트 에스테르, 포스포르아미다이트, 설페이트, 설페이트 에스테르, 설포네이트, 설포네이트 에스테르, 설파이트, 실록산, 카르보네이트, 보로네이트, 보리네이트, 보리네이트 에스테르, 실록산, 실록산 에스테르, 폴리실록산, 설폭사이드, 설폰아미드, 설핀산, 설핀이미드, 티올 에스테르, 티오우레아 및 토실레이트로부터 선택되는 임의의 또는 모든 가능한 산화 상태의, 임의의 또는 모든 가능한 화학 배치(예를 들면, 아키랄, 키랄, 거울상이성체, 부분입체이성체)의 칼슘 비함유 옥소 음이온이다. 바람직하게는, 유기 물질은 카르복실산, 폴리카르복실레이트, 카르복실산 에스테르, 니트릴, 이소시아네이트, 히드라진, 히드라존, 우레아, 카르복실산 에스테르, 옥심, 아미드, 아미딘, 티오에테르, 에테르, 아민, 알콜, 알콕사이드, 티올, 티올레이트로부터 선택되는 칼슘 비함유 음이온성 또는 중성 루이스 염기 공여자, 아키랄 또는 키랄, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 보유한다.

표 1에는 칼슘 봉쇄제 또는 결합제로서 사용하기에 적합한 카르복실산, 붕소산, 아민, 설페이트의 비제한적인 대표예가 기재되어 있다.

표 2에는 칼슘 봉쇄제 또는 결합제로서 사용하기에 적합한 인산염의 비제한적인 대표예가 기재되어 있다.

표 3에는 칼슘 봉쇄제 또는 결합제로서 사용하기에 적합한 포스포네이트 또는 포스피네이트의 비제한적인 대표예가 기재되어 있다.

표 4에는 칼슘 봉쇄제 또는 결합제로서 사용하기에 적합한 포스폰산/인산의 비제한적인 대표예가 기재되어 있다.

표 5

에는 칼슘 봉쇄제 또는 결합제로서 사용하기에 적합한 붕소산의 비제한적인 대표예가 기재되어 있다.

표 6에는 칼슘 봉쇄제 또는 결합제로서 사용하기에 적합한 에스테르 또는 알콜의 비제한적인 대표예가 기재되어 있다.

표 7에는 칼슘 봉쇄제 또는 결합제로서 사용하기에 적합한 옥심의 비제한적인 대표예가 기재되어 있다.

표 8에는 칼슘 봉쇄제 또는 결합제로서 사용하기에 적합한 설파이트의 비제한적인 대표예가 기재되어 있다.

표 9에는 칼슘 봉쇄제 또는 결합제로서 사용하기에 적합한 설페이트의 비제한적인 대표예가 기재되어 있다.

표 10에는 칼슘 봉쇄제 또는 결합제로서 사용하기에 적합한 카르복실산의 비제한적인 대표예가 기재되어 있다.

표 11에는 칼슘 봉쇄제 또는 결합제로서 사용하기에 적합한 아릴 카르복실산의 비제한적인 대표예가 기재되어 있다.

표 12에는 칼슘 봉쇄제 또는 결합제로서 사용하기에 적합한 사이클로알킬 카르복실산의 비제한적인 대표예가 기재되어 있다.

표 13에는 칼슘 봉쇄제 또는 결합제로서 사용하기에 적합한 헤테로아릴 및 비아릴 산의 비제한적인 대표예가 기재되어 있다.

표 14에는 칼슘 봉쇄제 또는 결합제로서 사용하기에 적합한 우레아의 비제한적인 대표예가 기재되어 있다.

표 15에는 칼슘 봉쇄제 또는 결합제로서 사용하기에 적합한 히드라존의 비제한적인 대표예가 기재되어 있다.

본 발명의 "칼슘 봉쇄제" 또는 "칼슘 결합제"는 결합된 또는 봉쇄된 칼슘 이온이 다른 결합제와 상호작용하는 것을 방지 또는 억제(즉, 감소)하도록 칼슘 이온(Ca^II)을 결합 또는 봉쇄시킬 수 있는 임의의 물질이다. 본 발명과 관련하여, 칼슘 봉쇄제 또는 결합제는, 그 치료를 필요로 하는 환자의 피부에 투여할 때, 국소 투여의 국소 부위에서 칼슘 이온을 결합 또는 봉쇄시키고, 칼슘이 멜라닌 형성 및 피부 색소침착의 몇몇(즉, 2개 이상의) 단계에서 조절자로서 작용하는 것을 조절 또는 조정(즉, 방지, 제한 또는 억제)한다.

본 발명의 조성물은 색소침착을 감소시키기에 효과적인 양으로 칼슘 봉쇄제 또는 결합제를 포함한다. 예를 들면, 칼슘 봉쇄제 또는 결합제는 약 0.1%로부터 조성물 중에 칼슘 봉쇄제 또는 결합제의 용해도 한계의 양으로 조성물 중에 포함된다. 바람직하게는, 칼슘 봉쇄제 또는 결합제는 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%, 더 바람직하게는 약 0.2 중량% 내지 약 10 중량%, 가장 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 조성물 중에 포함된다.

본원에 기재된 칼슘 봉쇄제 또는 결합제를 포함하는 임의의 조성물의 pH 범위는 약 2.5 내지 약 9.0, 바람직하게는 약 3.0 내지 약 7.0, 더 바람직하게는 약 4.0 내지 약 5.0이다. pH를 적절한 값으로 조정하기 위한 용액, 예를 들면 수산화나트륨(NaOH)을 필요한 바대로 본 발명의 조성물에 첨가할 수 있다.

바람직하게는, 칼슘 이온을 결합 또는 봉쇄시킬 수 있는 물질은 인산염 물질이다. 인산염은 인산 형태로서 정의된다. 인산염은 다음과 같이 1개 이상의 인(P) 원자를 포함할 수 있다:

(ⅰ) 도 1에 도시된 바대로, H₃PO₄, 임의의 가능한 H₃PO₄의 염 또는 H₃PO₄의 에스테르와 같은 1개의 인 원자(즉, 오르토포스페이트),

(ⅱ) H₄P₂O₇, 임의의 가능한 H₄P₂O₇의 염 또는 H₄P₂O₇의 에스테르와 같은 2개의 인 원자(즉, 피로포스페이트),

(ⅲ) H₅P₃O₁₀, 임의의 가능한 H₅P₃O₁₀의 염 또는 H₅P₃O₁₀의 에스테르와 같은 3개의 인 원자(즉, 트리폴리포스페이트),

(ⅳ) H_(n+4)(PO₃)_(n+2), 임의의 가능한 H_(n+4)(PO₃)_(n+2)의 염 또는 H_(n+4)(PO₃)_(n+2)의 에스테르와 같은 3개 이상의 인 원자(즉, 폴리포스페이트).

오르토포스페이트 에스테르의 구조식을 화학식 I에 도시하였고, 여기서 R1, R2 및 R3은 각각 1개 이상의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 또는 알케닐 기로부터 선택된다.

화학식 I

본원에서 사용되는 용어 "인산염" 또는 "인산염들"은 나트륨 또는 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 아미노프로필 아스코르빌 포스페이트와 같은 아스코르브산의 인산염 유도체 및 항산화제 특성을 갖는 아스코르브산의 다른 공지된 인산염 유도체를 포함하지 않는다.

바람직하게는, 상기 조성물은 인산 글리세로인산(C₃H₉O₆P)과 같은 칼슘 이온을 실질적으로 포함하지 않는 인산염 형태를 포함한다. 글리세로인산은

(ⅰ) 알파-글리세로인산(3-글리세로포스페이트, 1-글리세로포스페이트, 3-포스포글리세롤, 알파-포스포글리세롤, 글리세롤-3-포스페이트, 글리세롤 1-포스페이트, 글리세롤-3-P, 글리세로인산, 1-글리세로인산, 알파-글리세로포스페이트라고도 공지됨), 및

(ⅱ) 베타-글리세로인산(글리세롤 2-포스페이트, 베타-글리세롤 포스페이트, 베타-GP, 2-글리세로인산, 글리세로인산 II라고도 공지됨)

를 포함하는 2개의 상이한 화학 구조로 존재할 수 있다.

더 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 글리세로인산의 나트륨염을 포함한다. "글리세로인산"이란 용어는 알파-글리세로인산, 베타-글리세로인산 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함한다. 글리세로인산의 나트륨염은 추가로 글리세로인산의 일나트륨 나트륨염(C₃H₈NaO₆P), 글리세로인산의 이나트륨 나트륨염(C₃H₇Na₂O₆P) 및/또는 일나트륨염과 이나트륨염의 임의의 혼합물을 포함할 수 있다. 글리세로인산의 나트륨염을 본원에서 "글리세로인산나트륨"라 칭한다.

글리세로인산나트륨은 추가로 약간의 결합수를 포함할 수 있고 이의 수화 형태일 수 있다. 결합수는 약 20 내지 약 40 중량%; 바람직하게는 약 25 내지 약 35 중량%의 양으로 포함된다. 본 발명의 경우, 유럽 약전 제6판(2007)에 제공된 설명에 따른 글리세로인산나트륨은 글리세로인산나트륨의 바람직한 형태 및 품질 중 하나를 나타낸다.

글리세로인산의 임의의 칼슘염을 배제하고, 상기 조성물을 글리세로인산의 다른 가능한 염, 예컨대 글리세로인산의 칼륨염, 글리세로인산의 마그네슘염, 글리세로인산의 망간염 및/또는 글리세로인산의 나트륨염을 비롯한 임의의 가능한 이들의 조합에 의해 제조할 수 있다. 당업자라면 글리세로인산칼슘 또는 인산의 임의의 다른 칼슘염이 칼슘이 없는 인산염이 아니고, 따라서 본 발명에서 사용할 수 없다는 것을 인식할 것이다.

본 발명의 조성물은 색소침착을 감소시키기에 효과적인 양으로 인산염(들)을 포함한다. 예를 들면, 인산염은 약 0.1%로부터 조성물 중에 인산염의 용해도 한계의 양으로 조성물 중에 포함된다. 바람직하게는, 인산염은 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%, 더 바람직하게는 약 0.2 중량% 내지 약 10 중량%, 가장 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 조성물 중에 포함된다.

바람직하게는, 상기 조성물을 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 글리세로인산나트륨(유럽 약전 제6판(2007)에 제공된 규격에 따른 C₃H₇Na₂O₆P×H₂O)에 의해 제조한다.

또한, 본 발명은 매우 내약성을 나타내는 피부 라이트닝 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 피부 라이트닝 조성물은 현재 시판되는 피부 라이트닝 제품 중 몇몇에서 관찰되는 것보다 덜한 피부 자극을 제공하고; 보다 구체적으로, 하이드로퀴논, 레티노산, 트레티노인, 레티놀, 알파 하이드록시 산, 예컨대 글리콜산 또는 락트산, 베타 하이드록실 산, 예컨대 살리실산, 아젤라산, 유리 단쇄 지방산, 유리 단쇄 지방산 에스테르, 이온성 계면활성제, 예컨대 라우릴 황산 나트륨(SLS) 또는 나트륨 라우릴 에테르 설페이트(SLES)와 같은 공지된 인간 피부 자극 특성을 갖는 화학 물질을 더 포함하는 이러한 피부 라이트닝 생성물보다 덜한 피부 자극을 제공한다. 하이드로퀴논을 이러한 공지된 인간 피부 자극 특성을 갖는 화학 물질과 함께 포함하는 피부 라이트닝 제품의 예로는 Tri-Luma^®(구입처: Galderma), EpiQuin^® Micro(구입처: SkinMedica), Obagi Nu-Derm^® Clear 및 Obagi Nu-Derm^® Blender(구입처: 둘 다 OMP, Inc.) 및 Lustra^® Hydroquinone USP 4%(구입처: TaroPharma)를 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.

구체적으로, 본 발명의 조성물은 매우 내약성을 나타내고, 피부관리 또는 피부용 제품에 통상적인 사용 조건에서 정상 하에 오랜 시간 기간(즉, 2주 이상) 1일 1회 내지 2회 사용할 때 가시적으로 확인 가능한 피부 붉어짐(즉, 홍반, 접촉성 피부염) 또는 발진(즉, 부종, 접촉성 알레르기, 두드러기)을 유발하지 않는다(또는 오직 최소로 유발한다). 더 구체적으로, 본 발명의 조성물은, 문헌[J. Toxicol.-Ot. & Ocular Toxicol., 1(2);109-115. 1982; Contact Dermatitis, 20(1); 3-9. 1989; Lanman, B.M., E.B. Elvers, and C.J. Howard, 1968, "The Role of Human Patch Testing in a Product Development Program," Joint Conference on Cosmetic Sciences, The Toilet Goods Association(현재, 화장품/목욕용품/향료 협회), Washington, D.C., April 21-23, 1968; Patel, S.M., E. Patrick, and H.I. Maibach, 1976, "Animal, Human, and In Vitro Test Methods for Predicting Skin Irritation," Dermatotoxicology, Chpt. 33, 5th Ed., eds. F.N. Marzulli, H.I. Maibach, Taylor, and Frances)(이들 각각 본원에 참조문헌으로 포함됨)에 기재된 분야에서 인정되는 모델에 따라 구현된 인간 또는 동물에서 반복 피부 자극 패치 시험에서 관찰되는 것처럼, 하이드로퀴논을 포함하는 피부 라이트닝 제품과 비교하여 덜한 피부 자극을 제공한다.

바람직하게는, 본 발명은 본원에 기재된 분야에서 인정되는 모델의 도움으로 판단하여 상당한 피부 자극을 유발하지 않는 농도에서 효과적인 피부 색소침착 장애 및 병증을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 실질적으로 칼슘, 스테로이드, 파라벤 및/또는 포름알데하이드 방출제가 없는 조성물을 제공한다. 본원에서 사용되는 "실질적으로 없는"이란 용어는 관심 있는 조성물(예를 들면, 칼슘 이온)이 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.05 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0.01% 중량% 미만의 양으로 조성물 중에 포함된다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명은 국소 도포에 적합하고, 미용상 세련되고, 빨리 흡수되는 조성물을 제공한다. 즉, 본 발명의 조성물은, 피부관리 또는 피부용 제품에 통상적인 피부 면적당 용량(통상적으로 cm²당 조성물 1 mg 미만)으로 도포되는 경우에, 피부에 도포 약 2분 후에 점착감, 오일감, 광택감, 또는 그렇지 않으면 불쾌한 느낌을 제공하지 않는다.

추가 활성 물질

또한, 본 발명은 기재된 상기 바대로 1종 이상의 칼슘 봉쇄제 또는 결합제를 포함하고, 멜라닌 형성에서 다음의 단계 중 하나 이상을 (시험관내 및/또는 생체내 평가시) 조절 또는 감소시킬 수 있는 1종 이상의 추가 활성 물질을 추가로 포함할 수 있는 안정한 피부 라이트닝 조성물을 제공한다:

(ⅰ) 멜라닌 세포로의 L-티로신의 흡수 및/또는

(ⅱ) 멜라닌 세포로의 L-페닐알라닌의 흡수 및/또는

(ⅲ) 페닐알라닌 하이드록실라제에 의한 L-티로신으로의 L-페닐알라닌의 턴오버 및/또는

(ⅳ) 멜라노솜로의 L-티로신의 흡수 및/또는

(ⅴ) 티로시나제 또는 티로신 하이드록실라제에 의한 L-도파로의 L-티로신의 턴오버 및/또는

(ⅵ) 티로시나제에 의한 도파퀴논으로의 L-도파의 턴오버 및/또는

(ⅶ) 멜라닌 세포로부터 케라틴 세포로의 멜라노솜의 운반.

몇몇 화합물을 멜라닌 형성에 대한 L-티로신의 풀을 감소시키거나 제한시킬 수 있는 멜라닌 세포 및/또는 멜라노솜로의 L-티로신의 운송(세포 또는 세포 소기관으로의 활성 흡수)과 경쟁할 수 있는 화합물로서 기재할 수 있다.

아미노산

몇몇 아미노산이 멜라닌 세포 및/또는 멜라노솜로의 L-티로신의 흡수를 경쟁적으로 억제하는 것으로 공지되어 있다. 아미노산 L-알라닌, 글리신, L-이소루신, L-루신(이의 D-형태는 아님)은 멜라닌 형성을 연구하기 위한 세포 모델로서 B16F0 흑색종 세포를 사용하는 시험관내 검정에서 저색소침착 효과를 갖는 것으로 기재되어 있다. (문헌[Biol Pharm Bull 30, 2007, pp. 677-681] 참조). 이 아미노산은 티로시나제의 억제제로서 작용하는 것으로 보이지 않았다.

티로신 운송을 잠재적으로 억제하는 다른 화합물은 티로신 4-S-시스테인일페놀의 황 동족체이다. (문헌[Biochem J 280, 1991, pp.721-725] 참조). 4-S-시스테인일페놀은 또한 티로시나제의 기질로서 작용할 수 있고 따라서 또한 티로시나제의 억제제로서 간주할 수 있다. 아미노산 L-페닐알라닌 및 L-트리토판이 또한 티로신 운송에 경쟁한다는 몇몇 증가가 존재한다. (문헌[Biochem J 280, 1991, pp.721-725; J Biol Chem 271, 1996, pp. 4002-4008] 참조). 그러나, 페닐알라닌은 멜라닌의 전구체이고, 따라서 본 발명에서 배제된다. L-티로신은 멜라닌 세포에서 효소 페닐알라닌 하이드록실라제의 존재 하에 L-페닐알라닌으로부터 형성된다. 유사하게, 트리토판은 본 발명에서 배제된다.

따라서, 본 발명의 조성물은 1종 이상의 칼슘 봉쇄제 또는 결합제를 포함할 수 있고, 추가로 L-알라닌, 글리신, L-이소루신, L-루신 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. L-알라닌, 글리신, L-이소루신, L-루신은 또한 이의 피부 생체이용률을 증가시키기 위해 에스테르(예를 들면, R-COOR', R은 아미노산이고, R'는 18개 이하의 탄소로 이루어지는 분지형 또는 비분지형 알킬/아릴 측쇄), 아미드(R-NH(C=O)-R')(R은 아미노산이고, R'는 18개 이하의 탄소로 이루어지는 분지형 또는 비분지형 알킬/아릴 측쇄) 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 이 아미노산은 또한 양의 이온(양이온)으로서 나트륨 또는 칼륨과 양쪽성 이온을 포함한다.

또한, 본 발명의 조성물은 색소침착을 감소시키거나, 멜라닌 세포 및/또는 멜라노솜로의 L-티로신의 운송을 감소시키기에 효과적인 양으로 아미노산 또는 이의 각각의 유도체(에스테르, 아미드 등)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 아미노산은 약 0.1%로부터 조성물 중에 아미노산의 용해도 한계의 양으로 조성물 중에 포함된다. 바람직하게는, 아미노산은 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%, 더 바람직하게는 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 조성물 중에 포함된다.

일 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 칼슘이 없는 1종 이상의 인산염을 포함하고, 추가로 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 L-루신을 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 약 1 중량% 내지 5 중량%의 양의 글리세로인산나트륨(C₃H₇Na₂O₆P×H₂O; 유럽 약전 제6판에서 제공되는 규격에 따름)를 포함하고, 추가로 약 0.1 중량% 내지 2 중량%의 양의 L-루신을 포함하는 조성물을 제공한다.

티로시나제 억제제

본 발명의 조성물은 1종 이상의 칼슘 봉쇄제 또는 결합제를 포함할 수 있고, 추가로 티로시나제 또는 티로신 하이드록실라제에 의한 L-도파로의 L-티로신의 턴오버 및/또는 티로시나제에 의한 도파퀴논으로의 L-도파의 턴오버를 (시험관내 및/또는 생체내 평가될 때) 감소시킬 수 있는 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. L-도파로의 L-티로신의 턴오버를 감소시키고/시키거나 도파퀴논으로의 L-도파의 턴오버를 감소시키는 화합물을 일반적으로 티로시나제 억제제라 칭하고, 이것이 티로시나제 활성, 티로시나제 유전자 발현 및/또는 티로신 단백질 형성 및/또는 성숙(즉 번역후 변경)을 억제한다는 것을 의미한다.

예를 들면, 다음의 화합물이 다양한 시험관내 효소 및 세포 검정에서 평가할 때 티로시나제 억제제로서 작용하는 것으로 기재되어 있고(문헌[Journal of Medicinal Chemistry 42(2007) 1370-1381[별첨 A 하에 언급된 지원 정보 포함]; Pigment Cell Res 19, 2006, pp. 550-571] 참조)(참조문헌으로 본원에 포함됨), 따라서 본원에 기재된 조성물에 단독으로 또는 조합으로 통합되기에 적합하다: 하이드로퀴논(1,4-벤젠디올); 디페닐메탄 유도체(WO 2004/105736 참조; 본원에 참조문헌으로 포함됨), 예컨대 4-(1-페닐에틸)1,3-벤젠디올(페닐에틸 레소르시놀); 코지산; 알파-알부틴; 베타-알부틴; 데옥시알부틴, L-미모신; 하이드로퀴논의 모노벤질 에테르; 하이드로퀴논 지방산 에스테르; L-트로폴론; 아스코르브산; 벤조산; 옥시레스베라트롤(즉, 2,4,3',5'-테트라하이드록시스틸벤); 퀘세틴; 벤즈알데하이드; 알로에신; 트랜스-레스베라트롤; 아니스알데하이드; 신남산; 그네톨; 디하이드로그네톨; 3,3',4-하이드록시-트랜스-스틸벤; 3,3',4,4'-하이드록시-트랜스-스틸벤; 3-아미노-1-티로신, 2-아미노페놀; 이소리퀴티젠닌; 4-하이드록시칼콘; 부테인; 4-하이드록시칼콘; 2',4'-디하이드록시칼콘; 2',4-디하이드록시칼콘; 트랜스-4-아조벤젠 카르복실산; 시스-4-아조벤젠 카르복실산; 트랜스-4,4'-아조벤젠 디카르복실산; 시스-4,4'-아조벤젠 디카르복실산; 카스타노스퍼민; 데오시노지리마이신; Ko-YGC; Ko-YGV; Ko-YGE; Ko-YGT; Ko-YGL; Ko-YGW; Ko-YGF; Ko-YGH; Ko-YGN; Ko-YGD; Ko-YGG; Ko-YIG; Ko-YYG; Ko-YSG; Ko-YMG; Ko-YQG; Ko-YRG; Ko-YHG; Ko-YNG; Ko-YDG; Ko-FIY; Ko-FRY; Ko-FYY; Ko-FWY; Ko-FFY; Ko-KWY; Ko-KRY; Ko-KKY; Ko-KIY; Ko-FWW; Ko-FWF; Ko-FWI; Ko-FWD; Ko-WWY; 글리브리딘; N-사이클로펜틸-N-니트로소하이드록실-아민; N-벤질-N-니트로소하이드록실아민; N-벤질-N-니트로소하이드록실아민; N-사이클로펜틸-N-니트로소하이드록실-아민; 3,5-디하이드록시-4'-메톡시스틸벤; 3,4'-디메톡시-5-하이드록시스틸벤; 피세이드; 라폰티게닌; 라폰티신; 쿠라리논; 쿠쉬놀 F; 4-하이드록시아니솔; 2-하이드록시-4-메톡시 벤즈알데하이드; 쿠민알데하이드; 아르토카르벤; 노르아르토카르파논; 4-프로필레소르시놀; 3,4-디하이드록시벤조니트릴; 3,4,2,4-트랜스-스틸벤; 아르토고메지아놀; 안달라신; 크로쿠사틴 H; 크로신-1; 크로신-3; 3,4-디하이드록시신남산; 4-하이드록시-3-메톡시신남산; 아니스산; 2-메톡시신남산; 3-메톡시신남산; 4-메톡시신남산; 캠퍼롤; 글라브렌; 피리독신; 피리독사민; 피리독살; 피리독사민 5'-포스페이트; 프로토카테추산 메틸 에스테르; 프로토카테추산; m-쿠마르산; 3-카페오일퀸산; 4-카페오일퀸산; 5-카페오일퀸산; 3,4-디카페오일퀸산; 카페산; 피세틴; 3,7,4'-트리하이드록시플라본; 모린; 루테올린; 아피제닌; 갈란진; 디에틸디티오카르바메이트; 페닐티오우레아; 플로로글루시놀; 엑크스트로놀; 엑콜; 플로로푸코푸로엑콜; 디엑콜; HPABS; 글루타티온; B-머캅토에탄올; 프로토카테추알데하이드; 8'-에피-클레오미스코신 A; 3,4-디하이드록시벤즈알독심; 3-하이드록시-4-메톡시벤즈알독심; 3,4,5-트리하이드록시벤즈알독심; 4-하이드록시-3-메톡시 벤즈알독심; 3-에톡시-4-하이드록시 벤즈알독심; 4-하이드록시벤즈알독심; 3,4-디하이드록시-벤즈알데하이드-O-에틸옥심; 3,4-디하이드록시벤즈알데하이드-O-(4-메틸벤질)-옥심; 3-하이드록시-4-메톡시 벤즈알데하이드-O-에틸옥심; 3,4,5-트리하이드록시벤즈알데하이드-O-에틸옥심; 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드-O-에틸옥심; 3-에톡시-4-하이드록시벤즈알데하이드-O-에틸옥심; 4-하이드록시벤즈알데하이드-O-에틸옥심; 4-하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드-O-에틸옥심; 3,5-디메틸-4-하이드록시벤즈알데하이드-O-에틸옥심;(+)-안드로스트-4-엔-3,17-디온; 안드로스타-1, 4-디엔-3,17-디온; 17β-하이드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온; 11α-하이드록시안드로스트-4-엔-3,17-디온; 17β,11α-디하이드록시안드로스트-4-엔-3-온; 에스쿨레틴; 라파코니틴; 스티그마스트-5-엔-3β,26-디올; 스티그마스트-5-엔-3β-올; 캄페스테롤; 아르크토스타필로스 으바 우르시(월귤나무) 잎 추출물; 글리시리자 글라브라(감초) 추출물; 산구이소르바 오피시날리스(버넷) 추출물; 스쿠텔라리아 바이칼렌시스 뿌리(황금) 추출물; 및 모루스 알바(뽕나무) 추출물; 피노실빈, 디하이드로피노실빈; 갈산; 겐티신산; 메틸 겐티세이트; 에피갈로카테킨-3-O-갈레이트; 에피갈로카테킨; 녹차 잎 추출물; 엘라그산; 피오그놀; 미리카 루브라 잎 추출물; 및/또는 옥타데칸이산.

이러한 언급된 티로시나제 억제제 이외에, 상기 화학 물질의 임의의 생물학적 전구체(프로 형태)가 또한 본 발명에서 포함될 수 있다. 생물학적 전구체는 카르복시 기를 갖는 억제제의 간단한 에스테르(즉 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필 또는 부틸-에스테르)일 수 있다. 또한, 아스코르브산(비타민 C)의 임의의 유도체(예를 들면, 모든 가능한 입체이성체 포함), 예컨대 아미노프로필 아스코르빌 포스페이트, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, L-아스코르브산의 알킬 에스테르, 예컨대 L-아스코르빌 팔미트레이트, L-아스코르빌 이소팔미테이트, L-아스코르빌 디팔미테이트, 아스코르빌 테트라이소팔미테이트, L-아스코르빌 이소스테아레이트, L-아스코르빌 디스테아레이트, L-아스코르빌 디이소스테아레이트, L-아스코르빌 미리스테이트, L-아스코르빌 이소미리스테이트, L-아스코르빌 2-에틸헥사노에이트, L-아스코르빌 디-2-에틸헥사노에이트, L-아스코르빌 올레에이트 및 L-아스코르빌 디올레에이트; L-아스코르브산의 포스페이트, 예컨대 L-아스코르빌-2-포스페이트 및 L-아스코르빌-3-포스페이트; L-아스코르브산의 설페이트, 예컨대 L-아스코르빌-2-설페이트 및 L-아코르빌-3-설페이트; 및 이의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및/또는 망간염이 포함된다.

본 발명의 조성물은 색소침착을 감소시키거나, 티로시나제 또는 티로신 하이드록실라제에 의한 L-도파로의 L-티로신의 턴오버 및/또는 티로시나제에 의한 도파퀴논으로의 L-도파의 턴오버를 감소시키기에 효과적인 양으로 1종 이상의 티로시나제 억제제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 티로시나제 억제제가 약 0.001%로부터 조성물 중에 티로시나제 억제제의 용해도 한계의 양으로 조성물 중에 포함될 수 있다. 바람직하게는, 티로시나제 억제제는 약 0.01 중량% 내지 약 15 중량%, 더 바람직하게는 약 0.05 중량% 내지 약 10 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 조성물 중에 포함된다.

본 발명은 실질적으로 칼슘이 없는 1종 이상의 인산염을 포함하고, 추가로 (a) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 하이드로퀴논(1,4-벤젠디올), (b) 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양의 4-(1-페닐에틸)1,3-벤젠디올(페닐에틸 레소르시놀), (c) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 알부틴, (d) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 월귤나무 잎 추출물, (e) 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양의 코지산, (f) 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양의 옥시레스베라트롤 및/또는 (g) 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양의 그네톨을 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은, 몇몇 실시양태에서, 실질적으로 칼슘이 없는 1종 이상의 인산염을 포함할 수 있고, 추가로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 하이드로퀴논(1,4-벤젠디올)을 포함할 수 있고/있거나 추가로 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양의 4-(1-페닐에틸)1,3-벤젠디올(페닐에틸 레소르시놀)을 포함할 수 있다.

멜라노솜 운반 억제제

몇몇 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 1종 이상의 칼슘 봉쇄제 또는 결합제를 포함하고, 추가로 멜라닌 세포로부터 케라틴 세포로의 멜라노솜의 운반을 (시험관내 및/또는 생체내 평가할 때) 감소시킬 수 있는 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 멜라닌 세포로부터 케라틴 세포로의 멜라노솜의 운반의 억제제가 이미 기재되어 있고(문헌[Pigment Cell Res 19, 2006, pp. 550-571] 참조), 예를 들면 니아신아미드(비타민 B3); 센타우레이딘; 렉틴; 네오당단백질 및 세린 프로테아제의 특정 억제제(예를 들면, 대두 트립신 억제제 등) 또는 두유 또는 대두 추출물을 포함한다. 또한, N-아세틸-글루코사민은 또한 멜라노솜 운반을 감소시킬 수 있다.

본 발명의 조성물은 색소침착을 감소시키거나, 멜라닌 세포로부터 케라틴 세포로의 멜라노솜의 운반을 감소시키기에 효과적인 양으로 1종 이상의 멜라노솜 운반 억제제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 멜라노솜 운반 억제제는 약 0.001%로부터 조성물 중에 멜라노솜 운반 억제제의 용해도 한계의 양으로 조성물 중에 포함될 수 있다. 바람직하게는, 멜라노솜 운반 억제제는 약 0.01 중량% 내지 약 12 중량%, 더 바람직하게는 약 0.05 중량% 내지 약 6 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 4 중량%의 양으로 조성물 중에 포함된다.

본 발명은 실질적으로 칼슘이 없는 1종 이상의 인산염을 포함하고, 추가로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 하이드로퀴논을 포함할 수 있고, 추가로 약 0.1 중량% 내지 약 4 중량%의 양으로 멜라노솜 운반 억제제를 포함하는 조성물을 제공한다.

예를 들면, 본 발명은 또한 실질적으로 칼슘이 없는 1종 이상의 인산염을 포함하고, 또한 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 4-(1-페닐에틸)1,3-벤젠디올(페닐에틸 레소르시놀)을 포함하고, 약 0.1 중량% 내지 약 4 중량%의 양으로 멜라노솜 운반 억제제를 또한 포함할 수 있는 조성물을 제공한다.

일 실시양태에서, 본 발명은 추가로 실질적으로 칼슘이 없는 1종 이상의 인산염; 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 하이드로퀴논; 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양의 4-(1-페닐에틸)1,3-벤젠디올(페닐에틸 레소르시놀): 및 약 0.1 중량% 내지 약 4 중량%의 양의 멜라노솜 운반 억제제를 포함하는 조성물을 제공한다.

멜라노코르틴 수용체 1 억제제

본 발명의 조성물은 1종 이상의 칼슘 봉쇄제 또는 결합제를 포함할 수 있고, 추가로 멜라노코르틴 수용체 1(MC1R) 활성을 (시험관내 및/또는 생체내 평가할 때) 감소시킬 수 있는 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 아구티 신호전달 단백질은 α-MSH의 MC1R에 대한 결합을 길항하여 피부 색소침착을 조절한다. (문헌[Abdel-Malek et al., J. Cell Sci. 2001, 114 (Pt.5):1019-24; Jordan and Jackson, Bioessays. 1998, 20(8):603-606; Voisey and Van Daal, Pigment Cell Res. 2002;, 15(1):10-18; Wolff, Pigment Cell Res. 2003, 16(1):2-15)] 참조). 수용체를 통한 신호전달 억제는 (ⅰ) 결합 부위에서의 직접 경쟁 및 (ⅱ) 수용체 신호전달의 하향조절의 2가지 효과로부터 발생한다. (문헌[Barsh et al., Pigment Cell Res., 2000, 13 Suppl. 8:48-53] 참조). 예로서, 운데실레노일 페닐알라닌은 MC1R에 대해 친화도를 갖는 것으로 기재되어 있고, 시험관내 α-MSH의 길항제로서 작용하는 것으로 보인다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 MC1R에 대한 α-MSH의 결합을 길항하기에 효과적인 양으로 1종 이상의 α-MSH 길항제를 포함한다. 예를 들면, α-MSH 길항제는 약 0.001%로부터 조성물 중에 α-MSH 길항제의 용해도 한계의 양으로 조성물 중에 포함될 수 있다. 바람직하게는, α-MSH 길항제는 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%, 더 바람직하게는 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 4 중량%의 양으로 조성물 중에 포함된다.

일 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 칼슘이 없는 1종 이상의 인산염을 포함하고, 또한 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 하이드로퀴논 및 약 0.1 중량% 내지 약 4 중량%의 양의 α-MSH 길항제를 포함하는 조성물을 제공한다. 비제한적인 예의 방식으로, α-MSH 길항제는 (WO 제2003/061768호에 기재된 바대로 CH₂=CH-(CH₂)₈-CO-NH-CH(-COOH)(-CH₂-C₆H₅)의 화학 구조를 갖는) 운데실레노일 페닐알라닌이다.

바람직하게는, 본 발명은 추가로 실질적으로 칼슘이 없는 1종 이상의 인산염; 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양의 4-(1-페닐에틸)1,3-벤젠디올; 및 약 0.1 중량% 내지 약 4 중량%의 양의 α-MSH 길항제를 포함하는 조성물을 제공한다. 비제한적인 예의 방식으로, α-MSH 길항제는 운데실레노일 페닐알라닌이다.

대안적으로, 본 발명은 또한 실질적으로 칼슘이 없는 1종 이상의 인산염; 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 하이드로퀴논; 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양의 4-(1-페닐에틸)1,3-벤젠디올; 및 약 0.1 중량% 내지 약 4 중량%의 양의 α-MSH 길항제를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, α-MSH 길항제는 운데실레노일 페닐알라닌이다.

또한, 본 발명은 실질적으로 칼슘이 없는 1종 이상의 인산염; 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 하이드로퀴논; 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양의 4-(1-페닐에틸)1,3-벤젠디올; 및 약 0.1 중량% 내지 약 4 중량%의 양의 α-MSH 길항제를 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들면, α-MSH 길항제는 운데실레노일 페닐알라닌이다. 이 조성물은 추가로 약 0.1 중량% 내지 약 4 중량%의 양의 멜라노솜 운반 억제제를 포함할 수 있다.

피부용 약물, 생물 물질 및 피부 관리 첨가제

임의의 본 발명의 조성물은 1종 이상의 칼슘 봉쇄제 또는 결합제를 포함할 수 있고, 추가로 피부 색소침착의 치료; 일반적인 피부학; 미용 피부학; 예를 들면, 피부 보습; 또는 재생과 같은 피부관리 분야에서 공지된 칼슘 함유 화학 물질 이외에 1종 이상의 화합물, 피부관리/미용 활성 물질 또는 피부용 약물 및/또는 생물 물질, 예컨대 형질전환 성장 인자(예컨대, TGF-베타1, TGF-베타2, TGF-베타3)(이것으로 제한되지는 않음); 콜라겐 자극물질, 예컨대 특정 성장 인자(예를 들면, TGF-b, PDGF, FGF 등) 및/또는 특정 펩타이드(예를 들면, 마트릭실-3000); 케라틴 세포 증식의 자극물질(예를 들면, EGF, KGF 등); 콜라겐 분해 효소의 억제제(예를 들면, MMP의 천연 또는 합성 억제제); 엘라스틴 분해 효소의 억제제(예를 들면, 엘라스타제의 천연 또는 합성 억제제); 적절한 항산화제(예컨대, 비타민 C, 비타민 E, 페룰산, 이데베논, 조효소 Q10, 리포산, 폴리페놀, 에르고티오네인, 글루타티온, 식물 추출물, 예컨대 커피 베리 추출물, 피버퓨 추출물, 녹차 추출물 등) 및 이의 유도체(이들로 제한되지는 않음); 적절한 자외선 차단제 및/또는 태양 UV 반사제(예를 들면, 중합체로 제조된 구 및/또는 마이크로입자 등); 소염제(예를 들면, 스테로이드, 비스테로이드성 소염제, 항염증성 인터류킨, IL-1ra 등); 에몰리언트; 습윤제(예를 들면, 글리세린, 우레아, 히알우론산, 천연 보습 인자 등); 신경전달물질 분비 억제제; 피부 침투 물질(예를 들면, 올레산, 프로필렌 글리콜 등); 피부 보호제(예를 들면, 알란토인, 칼라민, 코코아 버터, 대구간유, 콜로이달 오트밀, 디메티콘, 글리세린, 경질 지방, 고령토, 라놀린, 광유, 와셀린, 국소 전분, 백색 와셀린 등); 비타민(예를 들면, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 B6, 비타민 D, 비타민 F 등) 및 이의 유도체; 각질 용해 물질(예를 들면, 우레아, 알파-하이드록실 산(예를 들면, 락트산, 글리콜산, 시트르산 등), 베타-하이드록실 산(예를 들면, 살리실산 등) 및 폴리하이드록시산 등)); 외부 진통제 물질(예를 들면, 벤조카인, 부탐벤 피크레이트, 디부카인, 디에메티소퀸, 다이클로닌, 리도카인, 프라목신, 테트라카인 등) 및 이의 각각의 염; 항소양 물질; 세포 대사 자극제(예를 들면, 판토텐산, 니아신, 니코틴산 에스테르 등); 적절한 항여드름 물질; 아스트리젠트; 반대 자극제; 항히스타민 물질; 아젤라산; 레티노산, 레티놀 및/또는 유도체; 천연 오일(예를 들면, 호호바 오일, 쉐어 버터 등); 적절한 생물학적 성분(예를 들면, 세포 용해물, 인간 진피 섬유아세포 용해물, 컨디셔닝된 세포 배양 배지, 줄기 세포 성분 등); 성장 인자의 혼합물(예를 들면, PSP^®(Neocutis Inc.), Nouricel-MD^®(SkinMedica Inc. 등); 및/또는 상처 치유 물질을 포함할 수 있다.

제제 및 투여 방식

당업자라면 임의의 본 발명의 조성물은 1종 이상의 칼슘 봉쇄제 또는 결합제를 포함할 수 있고, 추가로 조성물에 존재하는 임의의 성분을 화학적으로 안정화시킬 수 있는 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 임의의 성분을 화학적으로 안정화시키는 것을 돕는 화합물로는 나트륨 메타비설파이트; 나트륨 비설페이트; BHT; BHA; 프로필 갈레이트; 이나트륨 EDTA ; 레몬 추출물; 항산화제, 예컨대 아스코르브산(비타민 C) 및 이의 유도체, 예컨대 아스코르브산의 인산염 유도체, 예컨대 나트륨 또는 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 아미노프로필 아스코르빌 포스페이트 및 항산화제 특성을 갖는 아스코르브산의 다른 공지된 인산염 유도체; 및 토코페롤 및 토코페롤의 유도체, 예컨대 나트륨 비타민 E 포스페이트(VEP), 라우릴 이미노 디프로피온산 토코페릴 포스페이트, 토코페릴 글루코사이드, 토코페릴 숙시네이트, 토코페르솔란(토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 이나트륨 라우르이미노디프로피오네이트 토코페릴 포스페이트, 토코페레쓰-5,10,12,18 및 50(폴리에틸렌 글리콜(PEG) 토코페릴 에테르를 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 설파이트, 예컨대 나트륨 메타비설파이트 및/또는 나트륨 비설페이트가 상기 조성물에 존재하는 하이드로퀴논 또는 다른 화학적으로 불안정한(즉, 용이하게 산화되는) 화합물을 안정화하기에 특히 유용하다. 일반적으로, 상기 조성물은 약 0.05 내지 0.5 중량%의 설파이트를 포함할 수 있다.

당해 분야에 공지된 임의의 수단에 의해 본 발명의 화합물, 조성물 및 제제를 투여할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물을 국소 제제 또는 제형으로서 제제화한다. 국소 제제는 연고, 크림, 겔 및 로션이다. 이 국소 제형의 정의는 문헌[Bhuse L. et al. (Int J Pharm 295: 2005, 101-112)(참조문헌으로 포함됨)]에 기재되어 있다. 담체는 또한 액체, 폼제, 무스, 스프레이, 에어로졸, 수중유 에멀션, 유중수 에멀션, 삼중 에멀션, 나노에멀션, 마이크로에멀션, 하이드로겔, 용액, 페이스트, 젤리, 패치, 와이프, 천 및/또는 분산액 또는 현탁액일 수 있다. 담체는 니오좀, 리포솜, 나노구, 마이크로구, 나노입자, 마이크로입자, 지방 방울, 고체 입자, 안료 및/또는 물방울을 포함할 수 있다.

하나의 바람직한 실시양태, 담체는 크림이다. 다양한 실시양태에서, 크림은 수중유 혼합물 또는 유중수계 담체일 수 있다. 다른 바람직한 실시양태에서, 담체는 겔 또는 하이드로겔이다.

당업자라면 본원에서 본 발명의 조성물이란 어떠한 언급은 칼슘이 없는 1종 이상의 인산염을 담체와 함께 포함하는 임의의 조성물을 포함한다는 것을 이해할 것이다.

또한, 당업자라면 추가 물질을 본 발명의 임의의 방법 및 조성물에서 첨가할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 물질로는 예를 들면 항균 물질(예를 들면, 파라벤, 페녹시에탄올, 클로로페네신, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 에틸헥실글리세린, 이미다졸리디닐 우레아, 메틸클로로이소타아졸리논, 벤조산칼륨, DMDM 히단토인 등), 착색료, 항료, 감각 자극 물질, 중합체, 계면활성제, 물, 오일, 왁스, 에몰리언트, 습윤제 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 조성물의 제제와 관련된 정보는, 예를 들면 문헌[Volume 3: Liquid Products, Volume 4: Semisolid Products and Volume 5: Over-the-Counter Products, of the 'Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations' (edited by S.K. Niazi, CRC Press, Boca Raton, 2004]에서 확인할 수 있다. 더욱이, 미용 또는 약용 조성물의 제제와 관련된 정보는 Happy Magazine의 formulary archive(http://www.happi.com/formulary 참조)에서 확인할 수 있다. 또한, 미용 또는 약용 조성물에 대한 처방 정보를 또한 Croda, Ciba, BASF, Dow Chemicals 등과 같은 다양한 성분 공급업자로부터 얻을 수 있다.

본 발명은 인간에서 피부 색소침착 장애, 예컨대 기미, 염증후 과색소침착, 피부 노화로 인한 색소침착 변화 또는 정상 또는 비정상 피부 색소침착과 관련된 임의의 다른 피부 병증을 치료하기 위해 피부에 국소 도포하기 위한 안정하고 자극이 없거나 거의 없는(즉, 없거나, 약간만 제한되며, 허용 가능한 피부 자극) 조성물을 제공한다.

(1) 적절한 칼슘 봉쇄제 또는 결합제 농도(들)를 선택하고/하거나, (2) 칼슘염(들) 이외의 물질의 적절한 염 형태(들)를 선택하고/하거나, (3) 조성물의 pH를 조정하고/하거나, (4) 조성물을 위한 적절한 유형의 제제(예를 들면, 액체, 폼제, 무스, 스프레이, 에어로졸, 수중유 에멀션, 유중수 에멀션, 삼중 에멀션, 나노에멀션, 마이크로에멀션, 하이드로겔, 용액, 페이스트, 젤리, 패치, 와이프, 천 및/또는 분산액 또는 현탁액)를 선택하고/하거나, (5) 조성물을 안정화시키는 적절한 성분을 선택하고/하거나, (6) 국소 투여에 적합한 조성물을 위한 적절한 용기(예를 들면, 튜브, 에어리스 펌프, 병, 바이알, 단일용량 등)를 선택하고/하거나, (7) 안정한 제제의 제조(예를 들면, 불활성 가스 등 하에 조성물의 제조)를 허용하는 조건을 선택하여 안정한 조성물을 얻을 수 있다.

본 발명의 조성물에 적용될 때 "안정한"이란 용어는 실온(약 25℃)에서 1달 이상 동안 유지될 때 일반 주변 공기 및 빛 조건(즉, 집의 거실에 흔히 존재하는 공기 및 빛 조건) 하에 조성물이 편평하고 불활성인 표면에 위치(즉, 이의 용기로부터 제거)할 때 상당한 색상을 갖는 것으로서 정의된다.

상기 정의된 색상 안정성 이외에, 조성물의 안정성은 추가로 약물 활성 물질(예를 들면, 칼슘 봉쇄제, 하이드로퀴논 등)과 같은 선택된 활성 물질(들)의 물리적 안정성(예를 들면, 점도, 냄새, 외관, 감촉 등) 및 화학적 안정성을 포함할 수 있다. 화학적 안정성을 HPLC 또는 다른 적절한 분석용 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 조성물을 적합한 용기(예를 들면, 튜브, 펌프, 병 등)에 배치(예를 들면, 충전)할 때, 조성물은 일반 저장 조건(즉, 실온; 또는 계절적 또는 지리적 위치에서의 변화로 인해 집/거실/욕실에서 발생하는 통상적인 온도 변동) 하에 1년 이상 동안 화학적으로 안정(즉, 기준값과 비교하여 함량의 ±10% 미만 변화)해야 한다. 안정성을 또한 실온(약 25℃)에서 조성물의 안정성을 예측하기 위해 승온(예를 들면, 40℃ 또는 그 이상)에서 가속 조건 하에 시험할 수 있다.

본 발명의 조성물을 얼굴을 포함한 전신에 도포할 수 있다. 상기 조성물을 필요한 바대로 또는 대안적으로, 피부 관리 일상적 일의 일부로서 도포할 있다. 바람직하게는, 상기 조성물을 주마다 도포한다. 더 바람직하게는, 상기 조성물을 취침 적어도 30분 전 밤에 매일 도포한다. 그러나, 상기 조성물을 또한 1일 2회 도포할 수 있고, 바람직한 방식은 아침 1회 및 저녁 1회이다. 상기 조성물을 1일 2회 도포할 때, 상기 조성물은 각각의 도포에 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 동일한 조성물을 1일 2회 도포하할 수 있거나, 대안적으로, 한 조성물을 아침에 도포할 수 있고, 다른 조성물을 저녁에 도포할 수 있다. 상기 조성물을 임의의 포유동물(예를 들면, 영장류, 설치류, 고양이류, 개류, 사육 가축(예컨대, 소, 양, 염소, 말 및 돼지)에게 도포할 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물을 인간에게 도포한다.

몇몇 실시양태에서, SPF 15 또는 그 이상을 제공하는 선스크린 제제를 낮 시간 동안 추가로 사용하여 태양 노출 또는 손상으로부터 보호한다. 추가로, 본 발명의 조성물은 추가로 1종 이상의 선스크린 활성 물질, 예컨대 UV-B 필터를 제공하는 것, 및 몇몇 실시양태에서, 추가로 UV-A 필터를 포함할 수 있다. 적합한 UV-A 및 UV-B 필터의 예는 미국 특허 제7,078,022호(본원에 참조문헌으로 포함됨)에 기재된 것을 들 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 피부에 정상량(즉, cm²당 0.2 내지 2 mg 조성물) 도포 후 신속히 및 깨끗히(가시적인 잔류물 또는 상당한 점착물 없이) 건조한다.

본원에 기재된 예는 본 발명을 실행하는 다양한 양태를 예시하도록 의도되고 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 기재되지 않은 한, 본 발명에서의 조성물 구성 성분의 농도가 조성물의 전체 중량에 기초하여 %(w/w)인 것으로 이해되어야 한다.

실시예 1:

본 발명에 따라 제제화되는 예시적인 조성물을 표 16에 기재하였다. 이 조성물은 본 발명의 몇몇 유리한 특징, 즉 없거나, 오직 제한된 피부 자극으로 도포 후 피부에 대한 온화함; 얼굴 및 손바닥 및 발바닥 이외의 다른 피부 부위에 도포시 깨끗함 및 비광택감(투명); 및 특히 조성물을 바람직하게는 유중수 제제로서 제제화할 때 속성 건조를 제공하는 예시적인 제제로서 작용하였다.

[표 16]

본원에서 하기 기재한 바대로 하이드로퀴논을 포함하는 생성물을 블렌딩하기에 적합한 깨끗하고 위생 처리된 스테인리스 스틸 용기에서 상기 조성물(예를 들면, 표 16)을 일반적으로 제조하였다:

A상: 물 중에 켈트롤을 분산시키고, 모두 수화될 때까지 혼합하고; 남은 A상 성분을 첨가하고, 모두 용해될 때까지 혼합하면서 약 75℃로 가열하였다.

B상: 별개 용기에서 B상 성분을 합하고, 75℃로 가열하면서 혼합하고; 일단 모든 왁스가 용융되고 상이 일시적이고 균일하면, 천천히 A상에 첨가하고; 35℃로 냉각시켰다.

C상: 기계적 교반 유닛으로 C상 성분을 합하고 적절한 교반으로 혼합하였다.

C1상: C상의 pH를 4.0∼4.5로 조정하기 위해 C1상을 사용하였다.

C2상: 40℃로 약간 가열하면서 C2상을 합하고 혼합하고; 분말이 용해될 때까지 계속해서 혼합한 후 C상에 첨가하고; 적절한 교반으로 C상을 뱃치에 첨가하였다.

D상: 뱃치에 D상을 첨가하고, 균일할 때까지 혼합하고; 5분 동안 3500 RPM에서 뱃치를 균질화시키고; 임펠러 혼합으로 스위칭하고; 실온으로 냉각시켰다.

실시예 1에 기재된 바대로 얻은 조성물을 이후 에어리스 펌프 용기(예를 들면, 30 ml TopFill 에어리스 펌프(공급처: MegaPlast-Mega Pumps)에 충전하고, 이후 가속 조건(40 내지 50℃) 하에 3달 이상 동안 물리적 안정성(색상, 냄새, 점도, pH, 외관 등)에 대해 시험하였다. 이 시간 기간 동안, 에어리스 펌프에 충전된 조성물은 안정하였다(즉, 색상, 냄새, 점도, pH 및 외관은 변하지 않거나 제한되고 허용되는 정도(기준선으로부터 ±10%)로만 변했다).

실시예 1에 기재된 바대로 얻은 조성물은 피부에 광택있거나 기름진 잔류물을 남기지 않았고 피부에 도포 1분 내지 2분 후 내에(가시적인 잔류물 또는 상당한 점착물 없이) 신속히 그리고 깨끗하게 건조하였다.

실시예 2:

본 발명에 따라 제제화되는 추가의 조성물을 표 17에 기재하였다. 다시, 이 조성물은 본 발명의 몇몇 유리한 특징, 즉 즉 없거나, 오직 제한된 피부 자극으로 도포 후 피부에 대한 온화함; 얼굴 및 손바닥 및 발바닥 이외의 다른 피부 부위에 도포시 깨끗함 및 비광택감(투명); 및 특히 조성물을 바람직하게는 유중수 제제로서 제제화할 때 속성 건조를 제공하는 예시적인 제제로서 작용하였다.

본원에서 하기 기재한 바대로 하이드로퀴논을 포함하는 생성물을 블렌딩하기에 적합한 깨끗하고 위생 처리된 스테인리스 스틸 용기에서 상기 조성물(예를 들면, 표 17)을 일반적으로 제조하였다:

A상: 물 중에 켈트롤을 분산시키고, 모두 수화될 때까지 혼합하고; 모두 용해될 때까지 EDTA를 첨가하고 혼합하고; 남은 A상 성분을 첨가하고, 모두 용해될 때까지 혼합하면서 약 75℃로 가열하였다.

B상: B상 성분을 합하고, 모두 용융되고 균일해질 때까지 75℃로 가열하고; A상 및 B상 둘 다 75℃에 있을 때, 10분 동안 교반 혼합하면서 B상을 A상에 첨가하고, 50℃로 냉각을 시작하였다.

C상: pH를 C상으로 4.5∼5.0로 조정하고, 45℃로 냉각시켰다.

D상: D상을 혼합하면서 뱃치에 첨가하고, 모두 용해되고 균일해질 때까지 혼합하였다.

E상: E상을 혼합하면서 뱃치에 첨가하고, 모두 용해될 때까지 혼합하였다.

F상: F상 성분을 합하고, 약간 가열하고 모두 용해될 때까지 혼합하고, 뱃치에 첨가하였다.

G상: G상을 뱃치에 첨가하고, 균일해질 때까지 혼합하고; 3500 RPM에서 5분 동안 뱃치를 균질화시키고, 임펠러 혼합기로 스위치하고, 혼합하고; 필요한 경우, pH를 C상으로 pH 4.5∼5.0으로 조정하였다.

실시예 2에 기재된 바대로 얻은 조성물을 이후 알루미늄 관(또는 알루미늄 코팅된 플라스틱 관)에 충전하고 이후 가속 조건(40 내지 50℃) 하에 3달 이상 동안 하이드로퀴논의 물리적 안정성(색상, 냄새, 점도, pH, 외관) 및 화학적 안정성(HPLC에 의해)에 대해 시험하였다. 이 시간 기간 동안, 알루미늄 튜브에 충전된 조성물은 안정하였고(즉, 색상, 냄새, 점도, pH 및 외관은 변하지 않거나 제한되고 허용되는 정도(기준선으로부터 ±10%)로만 변했다), 하이드로퀴논 함량은 3.84% 내지 4.24%(중량 %) 잔류하였다.

실시예 2에 기재된 바대로 얻은 조성물은 피부에 광택있거나 기름진 잔류물을 남기지 않았고 피부에 도포 1분 내지 2분 후 내에(가시적인 잔류물 또는 상당한 점착물 없이) 신속히 그리고 깨끗하게 건조하였다.

실시예 3:

본 발명에 따라 제제화되는 추가의 조성물을 표 18에 기재하였다. 이 조성물은 본 발명의 몇몇 유리한 특징, 즉 조성물의 안정성, 없거나, 오직 제한되고 허용 가능한 피부 자극으로 도포 후 피부에 대한 온화함; 얼굴 및 손바닥 및 발바닥 이외의 다른 피부 부위에 도포시 깨끗함 및 비광택감(투명); 및 특히 조성물을 바람직하게는 유중수 제제로서 제제화할 때 속성 건조를 제공하는 예시적인 제제로서 작용하였다.

본원에서 하기 기재한 바대로 하이드로퀴논을 포함하는 생성물을 블렌딩하기에 적합한 깨끗하고 위생 처리된 스테인리스 스틸 용기에서 상기 조성물(예를 들면, 표 18)을 일반적으로 제조하였다:

A상: 물을 칭량하고, 70℃로 가열하고, 물 중에 켈트롤을 분산시키고, 모두 수화될 때까지 혼합하고; 모두 용해될 때까지 EDTA를 첨가하고 혼합하고; 이후 남은 A상 성분을 순차로 첨가하고; 모두 용해될 때까지 혼합하였다.

B상: 시트르산 50% 용액을 A상에 첨가하고; 잘 혼합하고; 뱃치의 pH를 확인하고; pH는 4.5∼5.0이어야 한다.

C상: C상 성분을 합하고; 60℃로 가열하고, 모두 용융되고 균일해질 때까지 혼합하고; 합한 A상과 B상 및 C상 둘 다 60℃에 있을 때, 10분 동안 교반 혼합하면서 합한 A상과 B상에 C상을 첨가하고; 45℃로 냉각을 시작하였다.

D상: 혼합하면서 D상을 뱃치에 첨가하고, 모두 용해하고 균일해질 때까지 혼합하였다.

E상: 혼합하면서 E상을 뱃치에 첨가하고, 모두 용해될 때까지 혼합하였다.

F상: F상 성분을 합하고, 약간 가열하고, 모두 용해될 때까지 혼합하고, 뱃치에 첨가하였다.

G상: G상을 뱃치에 첨가하고, 모두 용해될 때까지 혼합하고; 3500 RPM에서 5분 동안 뱃치를 균질화시키고, 임펠러 혼합기로 스위치하고, 5 내지 10분 동안 혼합하고; 최종 pH를 확인하고; 필요한 경우 pH를 B상으로 pH 4.5∼5.0으로 조정하였.

실시예 3에 기재된 바대로 얻은 조성물을 이후 알루미늄 관(또는 알루미늄 코팅된 플라스틱 관)에 충전하고 이후 가속 조건(40 내지 50℃) 하에 3달 이상 동안 하이드로퀴논의 물리적 안정성(색상, 냄새, 점도, pH, 외관) 및 화학적 안정성(HPLC에 의해)에 대해 시험하였다. 이 시간 기간 동안, 조성물은 안정하였고, 하이드로퀴논 함량은 3.84% 내지 4.24%(중량 %) 잔류하였다.

이 조성물은 피부에 광택있거나 기름진 잔류물을 남기지 않았고 피부에 도포 1분 내지 2분 후 내에(가시적인 잔류물 또는 상당한 점착물 없이) 신속히 그리고 깨끗하게 건조하였다.

실시예 4:

본 발명에 따라 제제화된 조성물의 피부 내약성 시험(예를 들면, 없거나, 오직 제한되고 허용 가능한 피부 자극)의 결과를 하기 기재하였다.

피부 자극 가능성을 평가하기 위해 급성(1일) 또는 반복(1일 이상) 인간 자극 패치 시험에 의해 본 발명의 조성물을 평가할 수 있다. 시험 물질이 패쇄 조건(즉, 피부 표면으로부터 공기로 물이 확산하지 않음) 또는 반패쇄 조건(즉, 피부 표면으로부터 공기로 물의 확산이 제한됨) 하에 다소 많은 용량(즉, cm²당 > 20 mg)으로 반복 도포되므로, 반복 인간 자극 패치 시험은 "가혹" 자극 데이터를 제공한다. 따라서, 반복 인간 자극 패치 시험은 여러 조성물의 피부 자극(즉, 피부 자극 가능성)을 용이하게 구별하게 한다.

25명의 피험체의 등에서 3주의 기간 동안(15회 관찰(즉, 피부 자극의 중증도에 대한 패치 도포 부위의 평가); 연구 초기에 패치 도포 전 관찰 1회에 이어 추가의 14회 관찰; 더 자세한 사항은 하기 참조) 반복 인간 자극 패치 시험에 의해 실시예 3에 기재된 바대로 얻은 조성물을 평가하였다. 소비재 시험에서 특수화된 독립적인 위탁 업체에 의해 표준 자극 패치 시험에 따라 시험을 수행하였다. 4% 하이드로퀴논을 갖는 몇몇 현행 상업화 피부 라이트닝 처방 제품을 또한 비교를 위해 동일한 조건 하에 평가하였다. 반복 인간 자극 패치 시험은 실시예 3에 기재된 바대로 얻은 조성물이 4% 하이드로퀴논을 갖는 일련의 현행 상업화 피부 라이트닝 처방 제품과 동등하거나 이보다 우수하게 내약성이라는 것을 입증하였다. (도 1 참조)

도 1에 도시된 바대로, 다음의 조성물을 평가하였다:

(ⅰ) 실시예 3에 기재된 조성물,

(ⅱ) 조성물 A: 4% 하이드로퀴논을 갖고 추가로 라우릴 황산 나트륨 및 락트산을 포함하는 조성물(OBAGI NU-DERM^® Blender^®(PM 5)(구입처: OMP Inc.(Long Beach, CA 90802)); 롯트: 6K2423 및 8E1677),

(ⅲ) 조성물 B: 4% 하이드로퀴논을 갖고 추가로 라우릴 황산 나트륨 및 락트산을 포함하는 조성물(OBAGI-C RX SYSTEM™ C-Therapy Night Cream(PM)(구입처: OMP Inc.(Long Beach, CA 908020)); 롯트: 8E1440),

(ⅳ) 조성물 C: 4% 하이드로퀴논을 갖고 추가로 글리콜산을 포함하는 조성물(LUSTRA^® Hydroquinone USP 4%(구입처: Taro Pharmaceuticals U.S.A(Hawthorne, NY 10532); 롯트: H8114),

(ⅴ) 조성물 D: 4% 하이드로퀴논을 갖고 추가로 라우릴 황산 나트륨을 포함하는 조성물(GLYTONE SKIN Bleaching/Clarifying Cream Hydroquinone USP 4%(구입처: Pierre Fabre/Genesis Pharmaceutical Inc.(Parsippany NJ 07054)); 롯트: 1058/01).

다음의 표준 방법을 이용하여 피부 자극을 평가하였다:

어깨뼈 사이의 등 상부를 치료 부위로서 제공하였다. 각각의 시험 물질 대략 0.2 g을 접착제 스트립의 1 인치×1 인치 흡수제 패드 부분에 도포하였다. 적절한 치료 부위에 고정할 때, 이 드레싱은 반패쇄 패치를 형성하였다. 각각의 시험 물질을 연속 21일의 직접 피부 접촉을 유지하기 위해 월요일로부터 금요일까지 적절한 치료 부위에 도포하였다. 금요일에 도포된 패치는 월요일까지 n 위치에 머물렀다. 각각의 패치 도포 전에 시험 부위의 평가를 수행하였다. 혹독한 날씨로 인해, 25명 중 2명의 피험체가 스케줄대로 보고될 수 없다는 것에 유의해야 한다. 그들은 그 패치를 그 위치에서 유지시키고 다음날 복귀할 것을 지시받았다. 시험 부위가 "3" 또는 그 이상의 평가 점수를 나타내는 것으로 관찰되는 경우, 이 부위에의 시험 물질의 도포를 계속하여 관찰하고, "3"(또는 그 이상)의 점수를 남은 연구 일수 동안 기록하였다.

다음의 평가 설명서를 사용하였다: (0) 가시적인 피부 반응 없음; (+) 간신히 인지 가능하거나 여드름이 있는 홍반; (1) 시험 부위 대부분을 덮는 경증 홍반; (2) 중등도 홍반, 경증 부종의 가능한 존재; (3) 뚜렷한 홍반, 가능한 부종; (4) 중증 홍반, 가능한 부종, 수포 형성, 물집 및/또는 궤양 형성.

실시예 5:

본 발명에 따라 제제화된 조성물의 색상 안정성의 결과를 하기 기재하였다. 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3에서, 본 발명의 조성물의 색상을 조성물을 적절한 용기에 배치(즉, 충전)할 때 안정한(예를 들면, 조성물의 특징적인 흰색 색상이 맨눈으로 가시적으로 평가할 때 3달 이상 동안 승온에서 상당히 변하지 않음) 것으로 기재되어 있다.

이 실시예에서, 조성물을 이의 전통적인(예를 들면, 상업화) 용기, 예컨대 알루미늄 튜브, 알루미늄 코팅된 플라스틱 튜브 또는 에어리스 펌프로부터 제거한 후 색상 안정성을 평가하였다. 완두콩 크기의 양을 편평한 불활성 흰색 표면(예를 들면, 자제 접시)에 넣고 집의 실내(즉, 거실)의 일반 환경 조건(즉, 온도, 빛, 공기 등) 하에 2주 이상 동안 유지시켰다. 조성물의 색상을 관찰 기간의 초기 및 종료시에 표준 디지털 색상 사진에 의해 기록하였다. 4% 하이드로퀴논을 갖는 몇몇 현재 시판중인 피부 라이트닝 처방 제품을 또한 비교를 위해 동일한 조건 하에 평가하였다.

도 2에 도시된 바대로, 다음의 조성물을 평가하였다:

(ⅰ) 조성물 A: 실시예 3에 기재된 조성물,

(ⅱ) 조성물 B: 4% 하이드로퀴논을 갖고 추가로 레티놀(EpiQuin^® Micro(구입처: SkinMedica(Carlsbad, CA 92010)))을 포함하는 조성물,

(ⅲ) 조성물 C: 4% 하이드로퀴논을 갖고 추가로 0.01% 플루오시놀론 아세토나이드 및 0.05% 트레티노인(Tri-Luma^® Cream(구입처: Galderma Laboratories(Forth Worth, TX 76177)))을 포함하는 조성물

(ⅳ) 조성물 D: 4% 하이드로퀴논을 갖고 추가로 라우릴 황산 나트륨 및 락트산(OBAGI NU-DERM^® Blender^®(PM 5)(구입처: OMP Inc.(Long Beach, CA 90802)))을 포함하는 조성물.

조성물을 이의 통상적인 용기로부터 제거하고 자제 접시에 넣고 집의 실내(즉, 거실)의 일반 환경 조건(즉, 온도, 빛, 공기 등) 하에 17일 이상 동안 유지시켰다. 본 발명의 조성물(조성물 A)은 사진에 의해 또는 가시적으로 판단할 때 17일 후 어떠한 상당한 색상 변화도 나타내지 않았다. 그러나, 조성물 B, 조성물 C 및 조성물 D는 17일 후 모든 상당한(즉, 명확히 가시적인) 색상 변화(즉, 색상이 흰색으로부터 갈색 또는 약간 갈색으로 변하거나 또는 더 어두워지거나, 더 약간 갈색이 되거나, 더 황갈색이 된다)를 나타냈다. 이 색상 변화는 시간이 지남에 딸 더 가시적이 되었다. 색상 변화는 주로 조성물 B, 조성물 C 및 조성물 D의 성분인 하이드로퀴논의 산화로 인한 것이다. 하이드로퀴논이 또한 조성물 A의 성분이지만, 따라서 이 실험은 조성물 A의 하이드로퀴논이 이 실험의 조건 하에 안정하다는 것을 제시한다.

조성물 B, 조성물 C 및 조성물 D가 이의 전형적인 용기 밖에 배치될 때 조성물 B, 조성물 C 및 조성물 D에 대해 이 실시예에 기재된 색상 변화가 일반적으로 발생하더라도, 색상 변화가 생성물의 효과에 영향을 미치므로(즉, 조성물이 피부에 도포된 후 공기 및 빛에 노출됨), 이러한 관찰된 색상 변화가 바람직하지 않다. 또한, 일단 일부 조성물이 조성물의 처음의 그리고 모든 후속적인 이용 후에 용기(예를 들면, 튜브 배출구 또는 펌프 헤드) 밖에 부착하면 이러한 색상 변화가 발생할 것이다. 이러한 인자 모두가 이 조성물이 사용하기에 덜 바람직하게 만들고, 이는 결과적으로 추천되는 치료 과정에 대한 환자의 고수(즉, 환자 순응도)에 영향을 미치고, 따라서 효과적인 치료 결과에 대한 가능성을 감소시킨다.

실시예 6:

인간에서 피부 색소침착 장애, 예컨대 기미, 염증후 과색소침착, 피부 노화로 인한 색소침착 변화 또는 정상과 관련되는 임의의 다른 피부 병증, 예컨대 유색 피부 또는 비정상 색소침착, 예컨대 저색소침착 또는 과색소침착을 치료하는 데 있어서 내약성 및 효과에 대해 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3에 기재된 바대로 얻은 조성물을 평가하였다. 상기 조성물을 일반적으로 저녁에 1일 1회(적어도 취침 약 30분 전) 또는 아침 및 저녁에 1일 2회 이환된 피부 부위(들)에 도포하였다. 적어도 15의 태양 보호 인자(SPF15)를 제공하는 선스크린(예를 들면, JOURNEE Bio-restorative Day Cream(구입처: Neocutis Inc.(San Francisco, CA 94123)))을 낮 시간 동안 사용하여 태양으로부터 피부를 보호하였다. 조성물을 낮 시간에 또한 사용하는 경우에, 피험체에게 상기 조성물을 도포한 후, 바람직하게는 조성물이 도포된 지 적어도 30분 후 선스크린을 도포할 것을 지시하였다;.

연구를 적어도 3달(즉, 12주) 지속하였고 피부 색소침착 장애의 중증도에 따라 오랜 시간 기간 동안 지속하였다. 약 1달 내지 3달 내에 표피 기미를 치료할 수 있었지만(즉, 도포 부위에서 피부 색소침착이 가시적으로 감소하였다), 인간에서 진피 기미, 혼합 유형 기미, 염증후 과색소침착(예를 들면, 피부 화상, 상처, 여드름, 특정 약제 사용, 피부염 등과 관련되는 피부 염증 후 발생하는 과색소침착), 피부 노화로 인한 색소침착 변화(예를 들면, 주근깨, 검버섯 또는 갈색 반점 등) 또는 정상과 관련되는 임의의 다른 피부 병증, 예컨대 유색 피부(예를 들면, 히스패닉계, 아시아인, 아프리카인 또는 아메리카/아프리카 기원의 개체의 피부) 또는 비정상 색소침착, 예컨대 저색소침착 또는 과색소침착은, 본 발명에 따라 제제화된 조성물을 사용할 때, 결국 선스크린 제품 사용과 조합시 결과(즉, 도포 부위에서 피부 색소침착의 가시적인 감소)를 보기 위해 일반적으로 3달 이상의 치료 기간을 요할 수 있다.

본 발명에 따라 제제화되는 조성물의 효과를 입증하는 결과를 도 3에 도시하였다.

실시예 1에 기재된 조성물에 의한 연구:

피험체가 오직 JOURNEE Bio-restorative Day Cream(SPF30+ 제공)을 사용하도록 허용되는 1달 세척 기간 후, 피험체에 온화한 피부 세정제(즉, NEO-CLEANSE Gentle Cleanser(구입처: Neocutis))로 얼굴을 세정한 후 이들의 전체 얼굴에 1일 2회(아침 및 저녁) 실시예 1에 기재된 조성물을 도포하였다. 아침에, 이들은 JOURNEE Bio-restorative Day Cream을 계속해서 사용하였다.

구형 기미 중증도의 평가를 다음의 4점 시각 점수 시스템에 따라 조사관이 수행하였다: 0 = 없음(기미 병변 색상이 주변 피부 색상에 가깝다; 1　= 경증(색상이 정상 피부 색상보다 약간 더 어둡다); 2 = 중등도(색상이 적당히 더 어둡다); 및 3 = 중증(색상이 주변 정상 피부보다 현저히 더 어둡다). 또한, 기미를 소위 MASI 지수의 도움으로 정량화하였다(문헌[Arch Dermatol 130, 1994, 727-733] 참조).

얼굴의 3개소를 평가하였다: 이마(F), 광대뼈 부위(M) 및 뺨(C)은 전체 얼굴의 30%, 60% 및 10%에 해당하였다. 이마, 광대뼈 부위 및 뺨의 부위에서의 기미의 연관을 숫자 값(A_F _, A_M _, A_C)으로 제공하였다: 0 = 연관 없음; 1 = 10% 미만 연관; 2 = 10% 내지 <30%; 3 = 30% 내지 <50%; 4 = 50% 내지 <70%; 5 = 70% 내지 <90%; 6 = 90% 내지 100%. 중증도는 2가지 인자에 기초하였다: 정상 피부와 비교한 기미의 어두움(D); 및 과색소침착의 균일성(H). 환자를 다음에 따라 0으로부터 4로 점수로 평가하였다; 어두움(D) 규모: 0 = 없음; 1 = 약간; 2 = 중증; 3 = 현저; 4 = 최대.; 및 균일성(H) 규모: 0 = 최소; 1 = 약간; 2 = 중증; 3 = 현저; 4 = 최대. MASI 점수를 계산하기 위해, 어두움(D) 및 균일성(H)의 중증도 점수의 합계에 연관된 각각의 부위의 숫자 값(A) 및 3개소 얼굴 부위의 다양한 백분율을 곱하였다. 이 값을 더하여 다음과 같이 MASI 점수를 얻었다: MASI = 0.3(D_F + H_F)A_F + 0.6(D_M + H_M)A_M+ 0.1(D_C+ H_C)A_C. 추가로, 연령 및 검버섯의 수를 얼굴에서 계산하였다. 각각의 연구 초기에(즉, 세척 기간 전), 1달 세척 기간 후(즉, 조성물에 의한 치료 시작 전) 및 연구 기간 종료시(즉 조성물의 사용 12주 후) 이러한 평가를 수행하였다.

표 19는 피부 색소침착 장애 및 질환을 치료하는 데 있어서 실시예 1에 기재된 조성물의 효과를 보여준다. 연구를 마친 5명의 여성 피험체로부터 기준선으로부터의 감소(즉, 세척 전 데이터)의 평균 및 표준 편차를 기준선으로부터의 감소 백분율(%)로 나타냈다.

이 연구는 조성물이 기미 중증도 및 얼굴에서 검버섯 또는 갈색 반점의 수(및 강도)를 감소시킨다는 것을 보여준다. 따라서, 조성물은 피부 색소침착 장애 및 질환의 증상을 치료(즉, 감소)시키는 데 효과적이다. 조성물은 추가로 모든 피험체에서 매우 내약성이고; 여드름성/면포성 반응을 야기하지 않았다. 이 연구에서 추가로 도시된 바대로, 선스크린(즉, JOURNEE Bio-restorative Day Cream) 단독 사용은 피부 색소침착 장애 및 질환의 증상에서 어떠한 상당한 감소도 발생시키지 않았다.

실시예 3에 기재된 조성물에 의한 연구:

피험체에 얼굴을 온화한 피부 세정제(즉, Cetaphil(구입처: Galderma)로 세정한 후 이들의 얼굴(측면을 무작위로 배정)의 오른편 또는 왼편에 1일 1회(저녁) 실시예 3에 기재된 조성물을 도포하였다. 아침에, 이들은 JOURNEE Bio-restorative Day Cream을 추가로 사용하였다.

구형 기미 중증도의 평가를 다음의 4점 시각 점수 시스템에 따라 조사관이 수행하였다: 0 = 없음(기미 병변 색상이 주변 피부 색상에 가깝다; 1　= 경증(색상이 정상 피부 색상보다 약간 더 어둡다); 2 = 중등도(색상이 적당히 더 어둡다); 및 3 = 중증(색상이 주변 정상 피부보다 현저히 더 어둡다). 또한, 기미를 소위 MASI 지수의 도움으로 정량화하였다(문헌[Arch Dermatol 130, 1994, 727-733] 참조). 얼굴의 3개소를 평가하였다: 이마(F), 광대뼈 부위(M) 및 뺨(C)은 각각 전체 얼굴의 30%, 60% 및 10%; 또는 얼굴 반의 15%, 30% 및 5%에 해당하였다. 이마, 광대뼈 부위 및 뺨의 부위에서의 기미의 연관을 숫자 값(A_F _, A_M _, A_C)으로 제공하였다: 0 = 연관 없음; 1 = 10% 미만 연관; 2 = 10% 내지 <30%; 3 = 30% 내지 <50%; 4 = 50% 내지 <70%; 5 = 70% 내지 <90%; 6 = 90% 내지 100%. 중증도는 2가지 인자에 기초한다: 정상 피부와 비교한 기미의 어두움(D); 및 과색소침착의 균일성(H). 환자를 다음에 따라 0으로부터 4로 점수로 평가하였다; 어두움(D) 규모: 0 = 없음; 1 = 약간; 2 = 중증; 3 = 현저; 4 = 최대.; 및 균일성(H) 규모: 0 = 최소; 1 = 약간; 2 = 중증; 3 = 현저; 4 = 최대. 반 얼굴에 대해 MASI 점수(MASI_Half _- _Face)를 계산하기 위해, 어두움(D) 및 균일성(H)의 중증도 점수의 합계에 연관된 각각의 부위의 숫자 값(A) 및 3개소 얼굴 부위의 다양한 백분율을 곱하였다. 이 값을 더하여 다음과 같이 MASI 점수를 얻었다: MASI = 0.15(D_F + H_F)A_F + 0.3(D_M + H_M)A_M+ 0.05(D_C + H_C)A_C. 추가로, 연령 및 검버섯의 수를 얼굴에서 계산하였다. 각각의 연구 초기에(즉, 조성물에 의한 치료 시작 전) 및 및 연구 기간 종료시(즉 조성물의 사용 12주 후) 이러한 평가를 수행하였다.

표 20은 피부 색소침착 장애 및 질환을 치료하는 데 있어서 실시예 3에 기재된 조성물의 효과를 보여준다. 연구를 마친 10명의 여성 피험체로부터 기준선으로부터의 감소(즉, 조성물에 의한 치료 시작 전 전 데이터)의 평균 및 표준 편차를 기준선으로부터의 감소 백분율(%)로 나타냈다.

도 3은 본 발명의 화합물(예를 들면, 실시예 3에 기재된 조성물)을 사용하여 환자의 피부에서 색소침착의 결과를 보여주는 사진이다. A 패널은 본 발명의 화합물의 투여 전에 환자의 피부의 과색소침착을 보여준다. B 패널은 본 발명의 조성물에 의한 치료 12주 후 피부 색소침착에서의 감소를 보여준다.

이 연구의 결과는 조성물이 치료된 얼굴 부위에서의 기미 중증도를 감소시킨다는 것을 보여준다. 따라서, 조성물은 피부 색소침착 장애 및 질환의 증상을 치료(즉, 감소)시키는 데 효과적이다. 조성물은 추가로 피험체에서 매우 내약성이었고; 여드름성/면포성 반응을 야기하지 않았다.

실시예 2에 기재된 조성물에 의한 연구:

사용 연구에서 다양하게 기재한 것처럼, 실시예 2에 기재된 바대로 얻은 조성물은 또한 인간에서 피부 색소침착 장애, 예컨대 기미, 염증후 과색소침착, 피부 노화로 인한 색소침착 변화 또는 정상과 관련된 임의의 다른 피부 병증, 예컨대 유색 피부 또는 비정상 색소침착, 예컨대 저색소침착 또는 과색소침착을 치료하는 데 있어서 매우 내약성이고 효과적이어야 한다는 것을 보여준다. 여성 및 남성 인간 피험체가 이 연구에 포함되었다.

이 연구는 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3에 기재된 바대로 얻은 조성물이 피부 색소침착 장애 및 질환의 증상을 치료(즉, 감소)시키는 데 효과적이고 사용 조건 하에 매우 내약성이라는 것을 입증한다.

실시예 7:

인간 연구는 실시예 3에 기재된 조성물이 여드름성/면포성 반응을 야기하지 않는다는 것을 보여준다. 따라서, 이 조성물의 사용은 면포/여드름의 수 및 중증도에서 상당한 증가를 야기하지 않았다.

연구 개시 전에, 각각의 피험체를 조사하고 비염증성 및 염증성 병변의 수를 비롯한 얼굴 피부 병증을 기록하였다. 면포/여드름의 중증도를 다음의 병변 계수 카테고리에 의해 결정하였다:

Ⅰ 등급(경증) = 얼굴의 한면 또는 양면에 10개 미만의 면포(예컨대, 개방형: 흑여드름; 폐쇄형: 미세구진 및 패립종 및/또는 염증성 구진농포성 병변.

Ⅱ 등급(중등도) = 얼굴의 한면 또는 양면에 10∼25개의 면포(예컨대, 개방형: 흑여드름; 폐쇄형: 미세구진 및 패립종) 및/또는 염증성 구진농포성 병변.

Ⅲ 등급(중증) = 얼굴의 한면 또는 양면에 25개 초과의 면포(예컨대, 개방형: 흑여드름; 폐쇄형: 미세구진 및 패립종) 및/또는 염증성 구진농포성 병변.

피험체를 조성물에 의한 치료 전에 및 4주 치료 후(저녁에 1일 1회) 평가하였다. 변화에 의한 결과를 얻을 가능성이 변화량 및/또는 적절한 t-시험 통계의 분석을 이용하여 0.05 이하인 경우, 기준선과 최종 피부학적 평가 사이의 차이를 통계학적으로 유의적인 것으로 간주하였다. 얼굴 피부 병증 및 병변 수의 모든 평가를 피부가 전공의가 행하였다. 연구를 독립적인 임상 연구 기관이 수행하였다.

다른 실시양태

본 발명이 이의 자세한 설명과 함께 기재되어 있지만, 상기 설명은 예시인 것으로 의도되고 본 발명의 범위를 제한하지 않으며, 그 범위는 특허청구범위에 의해 한정된다. 다른 양태, 이점 및 변경이 특허청구범위 내에 있다.

Claims

글리세로인산 또는 이의 비칼슘염, 운데실레노일 페닐알라닌, 페닐에틸 레소르시놀(4-(1-페닐에틸)1,3-벤젠디올), 및 L-루신을 포함하는, 피부 색소침착 장애의 한 증상을 치료 또는 개선하기 위한 조성물로서, 상기 피부 색소침착 장애는 기미, 염증후 과색소침착, 피부 노화로 인한 색소침착 변화, 검버섯 또는 갈색 반점, 주근깨, 저색소침착 및 과색소침착으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 글리세로인산 또는 이의 비칼슘염은 글리세로인산나트륨인 조성물.
제1항에 있어서, 글리세로인산 또는 이의 비칼슘염은 0.1 중량% 내지 25 중량%의 양으로 존재하는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 글리세로인산 또는 이의 비칼슘염은 1 중량% 내지 5 중량%의 양으로 존재하는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 1종의 추가 물질을 더 포함하며, 상기 1종의 추가 물질은 L-알라닌, 글리신, L-이소루신, 하이드로퀴논, 알부틴, 월귤나무 잎 추출물, 코지산, 옥시레스베라트롤, 그네톨; 및 비타민 B3, 센타우레이딘, 렉틴 및 네오당단백질로 이루어진 군으로부터 선택된 멜라노솜 운반 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 1종의 피부 보습 및 피부 재생 물질을 더 포함하며, 상기 1종의 피부 보습 및 피부 재생 물질은 아스코르브산, 비타민 E, 호호바 오일, 쉐어 버터, 인간 섬유아세포 용해물, 레티노산, 및 레티놀로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 이것을 필요로 하는 피험체에 국소 투여하기에 적합한 조성물.
제1항에 있어서, 용액, 수중유 에멀션, 유중수 에멀션, 겔, 연고, 패치, 페이스트, 액체, 폼, 무스, 분무제, 에어로졸, 삼중 에멀션, 나노에멀션, 마이크로에멀션, 하이드로겔, 젤리, 분산제, 현탁제 또는 테이프의 형태인 조성물.
제1항에 있어서, 칼슘을 포함하지 않는 조성물.
제1항에 있어서, 안정하고, 여드름성 또는 면포성 반응을 야기하지 않으며, 피험체에서 최소 피부 자극을 유발하는 것인 조성물.
제1항의 조성물 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 피부 색소침착 장애의 한 증상을 치료 또는 개선하는 방법에 사용하기 위한 약학 제제로서, 상기 피부 색소침착 장애는 기미, 염증후 과색소침착, 피부 노화로 인한 색소침착 변화, 검버섯 또는 갈색 반점, 주근깨, 저색소침착 및 과색소침착으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 제제.
제1항의 조성물 및 1종 이상의 화장품용으로 허용되는 담체를 포함하는 미용 제제.
하나 이상의 용기에 제11항의 약학 제제를 포함하는, 피부 색소침착 장애의 한 증상을 치료 또는 개선하는 방법에 사용하기 위한 키트로서, 상기 피부 색소침착 장애는 기미, 염증후 과색소침착, 피부 노화로 인한 색소침착 변화, 검버섯 또는 갈색 반점, 주근깨, 저색소침착 및 과색소침착으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
하나 이상의 용기에 제12항의 미용 제제를 포함하는 키트.
제13항에 있어서, 피부 색소침착 장애의 치료 또는 개선에 있어서 상기 약학 제제를 사용하기 위한 설명서를 더 포함하는 키트.
제14항에 있어서, 피부 색소침착 장애의 개선에 있어서 상기 미용 제제를 사용하기 위한 설명서를 더 포함하는 키트.
치료학적 유효량의 제1항의 조성물을 포함하는, 피부 색소침착 장애의 한 증상을 치료 또는 개선하는 방법에 사용하기 위한 단위 제형으로서, 상기 피부 색소침착 장애는 기미, 염증후 과색소침착, 피부 노화로 인한 색소침착 변화, 검버섯 또는 갈색 반점, 주근깨, 저색소침착 및 과색소침착으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단위 제형.
59.68%(중량 기준) 물, 0.1%(중량 기준) 이나트륨 EDTA, 0.3%(중량 기준) 크산탄 검, 0.3%(중량 기준) 클로르페네신, 0.6%(중량 기준) 페녹시에탄올, 0.5%(중량 기준) 운데실레노일 페닐알라닌, 3.00%(중량 기준) 글리세로인산나트륨, 1.00%(중량 기준) 루신, 6.00%(중량 기준) 세테아릴 알콜/세테아레쓰-20, 6.00%(중량 기준) 글리세릴 스테아레이트, 3.00%(중량 기준) 디이소프로필 아디페이트, 3.00%(중량 기준) 카프릴릴 메티콘, 1.00%(중량 기준) 디메티콘, 1.00%(중량 기준) 심몬드시아 키넨시스(호호바) 종자유, 1.00%(중량 기준) 부티로스페르뭄 파르키(쉐어 버터), 0.2%(중량 기준) DL-알파 토코페릴 아세테이트, 1.92%(중량 기준) 시트르산 50% 용액, 4.00%(중량 기준) 하이드로퀴논, 0.4%(중량 기준) 나트륨 메타비설파이트, 2.00%(중량 기준) 글리세린, 0.5%(중량 기준) 페닐에틸 레소르시놀, 0.5%(중량 기준) 아미노프로필 아스코르빌 포스페이트, 및 4.00%(중량 기준) 하이드록시에틸 아크릴레이트/나트륨 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체/이소헥사데칸/폴리소르베이트 60을 포함하는, 피부 색소침착 장애의 한 증상을 치료 또는 개선하기 위한 조성물로서, 상기 피부 색소침착 장애는 기미, 염증후 과색소침착, 피부 노화로 인한 색소침착 변화, 검버섯 또는 갈색 반점, 주근깨, 저색소침착 및 과색소침착으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제18항에 있어서, 유중수 에멀션으로서 제제화되는 조성물.
63.41%(중량 기준) 물, 0.1%(중량 기준) 이나트륨 EDTA, 0.3%(중량 기준) 크산탄 검, 0.3%(중량 기준) 클로르페네신, 0.6%(중량 기준) 페녹시에탄올, 0.5%(중량 기준) 운데실레노일 페닐알라닌, 3.00%(중량 기준) 글리세로인산나트륨, 1.00%(중량 기준) 루신, 1.92%(중량 기준) 시트르산 50% 용액, 8.25%(중량 기준) 세테아릴 알콜/세테아레쓰-20, 6.00%(중량 기준) 글리세릴 스테아레이트, 5.00%(중량 기준) 디이소프로필 아디페이트, 3.00%(중량 기준) 카프릴릴 메티콘, 1.00%(중량 기준) 디메티콘, 1.00%(중량 기준) 심몬드시아 키넨시스(호호바) 종자유, 1.00%(중량 기준) 부티로스페르뭄 파르키(쉐어 버터), 0.2%(중량 기준) DL-알파 토코페릴 아세테이트, 2.00%(중량 기준) 글리세린, 0.5%(중량 기준) 페닐에틸 레소르시놀, 0.5%(중량 기준) 아미노프로필 아스코르빌 포스페이트 및 0.42%(중량 기준) 하이드록시에틸 아크릴레이트/나트륨 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체/이소헥사데칸/폴리소르베이트 60을 포함하는, 피부 색소침착 장애의 한 증상을 치료 또는 개선하기 위한 조성물로서, 상기 피부 색소침착 장애는 기미, 염증후 과색소침착, 피부 노화로 인한 색소침착 변화, 검버섯 또는 갈색 반점, 주근깨, 저색소침착 및 과색소침착으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제20항에 있어서, 유중수 에멀션으로서 제제화되는 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 조성물.
치료 또는 개선을 필요로 하는 환자에서 피부 색소침착 장애의 치료 또는 개선 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 조성물로서, 상기 피부 색소침착 장애는 기미, 염증후 과색소침착, 피부 노화로 인한 색소침착 변화, 검버섯 또는 갈색 반점, 주근깨, 저색소침착 및 과색소침착으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제23항에 있어서, 환자는 인간인 조성물.
제23항에 있어서, 환자에게 국소 투여되는 것인 조성물.
제23항에 있어서, 투여 후, 조성물은 환자의 피부 색소침착을 감소시키는 것인 조성물.
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