TWI442940B - 鈣螯合組成物及治療皮膚色素沈著病症和病況的方法 - Google Patents

鈣螯合組成物及治療皮膚色素沈著病症和病況的方法 Download PDF

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Description

鈣螯合組成物及治療皮膚色素沈著病症和病況的方法 相關申請案
本申請案主張在2009年1月16日申請之美國專利申請案第61/145,325號之優先權及權益，在此以引用方式將其完整內容併入本文。
本發明概括地關於含有一或多種鈣螯合劑的組成物及局部施予皮膚以治療皮膚色素沈著病症的方法，諸如黑皮病、發炎後色素沈著過度、發炎後色素沈著不足、由於皮膚老化所致之色素沈著變化或任何與人類正常或異常皮膚色素沈著有關的其他皮膚病況。
人類膚色係由在已知為黑色素細胞的細胞群內進行的複雜系列的細胞過程而引起的。黑色素細胞係位於表皮的下層部位中且其功能係合成皮膚色素(黑色素)，其有助於防護身體免於紫外線輻射的損害影響。黑色素為源自於胺基酸(苯基丙胺酸或酪胺酸)轉化的生物聚合物。
形成皮膚色素(黑色素)及皮膚最終成為其色的機制為多步驟過程且包含下列主要步驟：
1)　藉由主動運輸機制促進胺基酸前驅物L-酪胺酸和L-苯基丙胺酸由黑色素細胞外面攝取(經由運輸子的主動運輸)至黑色素細胞內，
2)　藉由黑色素細胞中的酵素苯基丙胺酸羥化酶的催化而將L-苯基丙胺酸轉化(轉變)成L-酪胺酸，
3)　藉由主動運輸機制促進胺基酸前驅物L-酪胺酸(其係吸收至黑色素細胞中或源自於L-苯基丙胺酸的轉化)攝取(經由運輸子的主動運輸)至位於黑色素細胞中的黑素體內，
4)　藉由黑素體中的酵素酪胺酸酶將L-酪胺酸轉化(轉變)成L-多巴(L-Dopa)，
5)　藉由黑素體中的酵素酪胺酸酶將L-多巴轉化(轉變)成多巴醌(dopaquinone)，
6)　藉由黑素體中的各種生物化學路徑將多巴醌轉化(轉變)成稱為真黑色素(亦即較暗的黑色素)及棕黑素(亦即較淺的黑色素)的兩種不同類型之黑色素。每種類型的黑色素量決定人類皮膚的顏色及色素沈著程度，
7)　一旦黑色素產生時，則具有黑色素的黑素體從黑色素細胞經由黑色素細胞樹狀突轉移至角質化細胞(經發現其在表皮細胞的上層中)。
雖然黑色素生成及皮膚色素沈著的化學及酵素基礎已有相當多文件證據，但是僅部分瞭解其在細胞及生物化學層級的調節。例如，熟知酪胺酸酶的活性係藉由α-黑色素細胞刺激激素(α-MSH)的作用而促進。α-MSH係在皮膚暴露於陽光期間而形成於表皮中且在與位於黑色素細胞上特殊的細胞表面受體結合之後起作用。然而，黑素體成熟及黑素體轉移至角質化細胞的過程目前甚少硏究且還不瞭解。
典型地，黑色素形成越多，則皮膚越暗(或越暗褐色)。然而，可使黑色素生成及皮膚色素沈著受到妨礙或錯亂，其可導致不希望的色素沈著圖案。色素沈著病症(亦即使色素沈著受到妨礙或錯亂的病症)的實例包括老人斑、肝斑、雀斑、黑皮病、發炎後色素沈著過度、發炎後色素沈著不足、白斑等。此誘使發現能抑制黑色素生成及減輕皮膚色素沈著之化合物的硏究。此硏究的目標之一為酪胺酸酶，其為催化產生黑色素的最初步驟之酵素。
皮膚色素沈著多年來已成人類關心的事。對於移除諸如通常在黑皮病、皮膚發炎之後(亦即發炎後色素沈著過度)、老人斑、肝斑、雀斑或老化皮膚中發現的色素沈著過度(亦即比周圍或鄰近正常的有色皮膚更暗的膚色之區域)的能力為希望均勻的膚色、皮膚外觀或皮膚色調的個體特別有興趣。再者，一些人希望較少的色素沈著皮膚；彼等嘗試獲得較白的皮膚。此意謂著治療正常的皮膚色素沈著的病況之實例。
亦有希望治療的色素沈著不足的病症或病況(亦即比周圍或鄰近正常的有色皮膚更淺的膚色之區域)。同樣地，產生暗褐色外表而沒有由於太陽輻射所致之光損害的能力對於許多個體具重要性。
許多方法經提出以完成去色素沈著(亦即減輕或限制皮膚色素沈著或膚色)。例如，熊果苷、麴酸、氫醌、類視色素及其他化學化合物已被用於去色素沈著。允許皮膚去色素沈著的化學品亦被稱為皮膚淡斑劑、皮膚增亮劑、皮膚美白劑、皮膚漂白劑或具有皮膚淡斑、皮膚增亮、皮膚美白或皮膚漂白性質的活性物。
許多該等先前實例不可接受或在治療皮膚色素沈著中具有限的效力。經敘述的大部分該等化合物僅滿足導致黑色素形成及最終皮膚色素沈著的多步驟的少數特殊步驟，此可解釋彼等有限的效力。例如，經敘述用於去色素沈著的大部分化學品為酪胺酸酶抑制劑。雖然酪胺酸酶的生產及活性為黑色素形成的關鍵因素，但是皮膚色素沈著為多步驟過程的結果，並包含其他比以酪胺酸酶催化之L-酪胺酸及L-多巴和多巴醌轉化更重要且速度限制的步驟。另外，已發現許多該等化合物會刺激皮膚，因此不希望使用。再者，準確施予所有該等化合物可能是必要的，以達成所欲結果及避免在已施予此等先前組成物的皮膚區域之間明顯的劃界線。
據此，對藉由調控涉入黑色素生成及皮膚色素沈著的多步驟中之一或多者來抑制黑色素生成及減輕皮膚色素沈著的組成物有需求。同時，對允許皮膚去色素沈著而不刺激的組成物亦有需求。對允許皮膚去色素沈著而不引起痤瘡生成/粉刺生成反應，且安定及在容器外時不改變顏色(亦即不因暴露於周圍空氣而褪色)的組成物有進一步需求。本發明的組成物及方法滿足該等在本技藝中長期試探的需求。
本發明提供含有至少一種鈣螯合或鈣結合劑的組成物，其係用於治療或改善需要其之對象的皮膚色素沈著病症或病況的至少一種徵候。較佳地，鈣螯合或結合劑為磷酸鹽。更佳地，磷酸鹽為甘油磷酸或其非鈣鹽。最佳地，磷酸鹽為甘油磷酸鈉。鈣螯合或結合劑係以約0.1%至約25%之量存在於組成物中。當鈣螯合或結合劑為磷酸鹽時，則較佳的是以約1重量%至約5重量%之量存在於組成物中。
用於治療或改善需要其之對象的皮膚色素沈著病症或病況的至少一種徵候的組成物可含有鈣螯合或結合劑，且因此可含有調控或調節黑素生成的至少一個步驟的下列劑中之一或多種：L-丙胺酸、甘胺酸、L-異白胺酸、L-白胺酸、氫醌、4-(1-苯乙基)1,3-苯二醇、熊果苷、熊葡萄葉萃取物、麴酸、氧基白藜蘆醇、買麻藤醇(gnetol)、視黃酸或視黃醇、黑素體轉移抑制劑或α-MSH拮抗劑。
亦提供包括至少一種額外劑的組成物，該額外劑係選自由皮膚保濕或皮膚回春劑所組成之群組。例如，皮膚保濕或皮膚回春劑可為抗壞血酸、維生素E、荷荷芭(jojoba)油、牛油樹油脂、人類纖維母細胞溶解物、視黃酸、視黃醇、及/或其任何衍生物。
用於治療或改善需要其之對象的皮膚色素沈著病症或病況的至少一種徵候的組成物係經調配用於局部投予。以非限制性實例方式說明的本發明組成物可呈溶液、水中油型乳液、油中水型乳液、凝膠、軟膏、貼片、糊劑、液體、泡沫、慕絲(mousse)、噴霧劑、氣溶膠、三重乳液、奈米乳液、微乳液、水凝膠、凍膠、分散液、懸浮液及/或捲帶的形式。組成物在投予時是安定的，實質上不含鈣，不引起痤瘡生成/粉刺生成反應，及/或僅產生最少的皮膚刺激。
在此亦提供治療或改善皮膚色素沈著病症的方法，其包含將有效量之任何本發明組成物投予受該病症所苦之病患。例如，皮膚色素沈著病症可包括(但不限於此)黑皮病、發炎後色素沈著過度、由於皮膚老化所致之色素沈著變化、老人斑或肝斑、雀斑或任何與正常或異常皮膚色素沈著有關的其他皮膚病況。較佳地，以投予化合物減輕皮膚色素沈著。對象可為任何哺乳類，較佳為人類。
本發明亦提供含有任何本文所述之組成物及至少一種醫藥上可接受之載劑的醫藥調配物。同樣地，本發明亦提供含有任何本文所述之組成物及至少一種美容上可接受之載劑的美容調配物。在其他的具體例中，本發明提供包括在一或多種容器中的該等醫藥或美容調配物的套組。那些熟習本技藝者應理解此等套組可隨意地含有使用醫藥或美容調配物治療或改善該皮膚色素沈著病症或病況之指南。
本發明亦包括含有治療有效量之任何本文所述之組成物及/或醫藥或美容調配物的單位劑型。
任何本文所述之組成物或調配物可藉由將有效量之組成物及/或調配物投予病患而用於治療病患的皮膚色素沈著病症或病況的方法中。在此等方法中，將有效量之組成物局部投予病患。
本發明亦提供用於治療或改善皮膚色素沈著病症或病況的至少一種徵候的組成物，其包括59.68%(重量計)之水、0.1%(重量計)之EDTA二鈉、0.3%(重量計)之三仙膠、0.3%(重量計)之氯苯甘醚(chlorphenesisn)、0.6%(重量計)之苯氧基乙醇、0.5%(重量計)之十一烯醯基苯基丙胺酸、3.00%(重量計)之甘油磷酸鈉、1.00%(重量計)之白胺酸、6.00%(重量計)之鯨蠟醇/鯨蠟硬脂醇聚醚-20、6.00%(重量計)之硬脂酸甘油酯、3.00%(重量計)之己二酸二異丙酯、3.00%(重量計)之辛基聚甲基矽氧烷、1.00%(重量計)之矽靈、1.00%(重量計)之荷荷芭(Simmondsia chinensis)種子油、1.00%(重量計)之乳木果油(butryospermum Parkii)(牛油樹油脂)、0.2%(重量計)之乙酸DL-α生育酚酯、1.92%(重量計)之檸檬酸50%溶液、4.00%(重量計)之氫醌、0.4%(重量計)之偏二亞硫酸鈉、2.00%(重量計)之甘油、0.5%(重量計)之苯乙基間苯二酚、0.5%(重量計)之磷酸胺丙酯抗壞血酸酯及4.00%(重量計)之丙烯酸羥乙酯/丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉共聚物/異十六烷/聚山梨醇酯60。例如，此一組成物可經調配成油中水型乳液。
最後，本發明進一步提供用於治療或改善皮膚色素沈著病症或病況的至少一種徵候的組成物，其含有63.41%(重量計)之水、0.1%(重量計)之EDTA二鈉、0.3%(重量計)之三仙膠、0.3%(重量計)之氯苯甘醚、0.6%(重量計)之苯氧基乙醇、0.5%(重量計)之十一烯醯基苯基丙胺酸、3.00%(重量計)之甘油磷酸鈉、1.00%(重量計)之白胺酸、1.92%(重量計)之檸檬酸50%溶液、8.25%(重量計)之鯨蠟醇/鯨蠟硬脂醇聚醚-20、6.00%(重量計)之硬脂酸甘油酯、5.00%(重量計)之己二酸二異丙酯、3.00%(重量計)之辛基聚甲基矽氧烷、1.00%(重量計)之矽靈、1.00%(重量計)之荷荷芭種子油、1.00%(重量計)之乳木果油(牛油樹油脂)、0.2%(重量計)之乙酸DL-α生育酚酯、2.00%(重量計)之甘油、0.5%(重量計)之苯乙基間苯二酚、0.5%(重量計)之磷酸胺丙酯抗壞血酸酯及0.42%(重量計)之丙烯酸羥乙酯/丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉共聚物/異十六烷/聚山梨醇酯60。例如，此一組成物可經調配成油中水型乳液。
除非另有定義，在本文所使用的所有技術及科學術語具有與屬於本發明之技藝中的一般熟習者共同瞭解的相同意義。雖然可以類似或等於那些本文所述之方法和材料用於本發明的實例或測試中，但是適合的方法和材料敘述於下。將本文所述及之所有發表案、專利申請案、專利和其他參考文獻以其完整內容併入本文以供參考。在有衝突的情況中，以本發明說明書統制，包括定義。另外，材料、方法及實例純粹為例證而已，並不想加以限制。
本發明的其他特色及優勢將從下列的說明而明白。
詳細說明
本發明係指向調控(增加或減少)各種黑色素生成步驟(黑色素形成)及減輕皮膚色素沈著。更特定言之，本發明提供用於治療或改善色素沈著病症或病況之徵候的組成物，其包含單一活性劑，該活性劑調控在黑色素形成及皮膚色素沈著的多步驟過程中的一個以上的步驟。本發明亦提供含有至少兩種活性劑(例如，2、3、4、5或更多)的組成物，在此每個活性劑可對準在黑色素形成的多步驟過程中的至少一個步驟。該等多重劑降低黑色素形成及皮膚色素沈著。黑色素亦被稱為皮膚色素或只稱為色素。黑色素形成亦被稱為黑色素生成。膚色亦被稱為皮膚色素沈著或只稱為色素沈著。本發明組成物係藉由對準黑色素生成及皮膚色素沈著的多步驟而提供與在本技藝中已知目前用於治療皮膚色素沈著病症和病況的產物相比更卓越的性質。另外，本發明組成物在投予時不引起(造成)痤瘡生成/粉刺生成反應(例如，不造成與未以本發明組成物治療的皮膚相比更增加的粉刺/痤瘡數量及嚴重性)。
鈣螯合或結合劑
鈣(Ca2+ )可為黑色素生成及皮膚色素沈著的一些步驟的重要調節劑。例如，咸信增加鈣會促進L-苯基丙胺酸的主動運輸及L-苯基丙胺酸經由苯基丙胺酸羥基酶成為L-酪胺酸的轉變，顯著地增加用於黑色素生成的此基質池(參閱Dermatol Clin 25,2007,pp.283-291)。再者，有一些來自試管內硏究的證據是鈣衝擊黑素體轉移(參閱Pigment Cell Res 20,2007,pp.380-384)。經引述使用黑色素細胞-角質化細胞共培養物的硏究暗指黑色素轉移係在角質化細胞中的細胞內鈣與鈣螯合劑1,2-雙(o-胺基苯氧基)-乙烷-N,N,N’,N’-四乙酸四乙醯氧基甲酯(BAPTA-AM)結合(螯合)時受到抑制。
因此，本發明提供用於治療皮膚色素沈著病症和病況的組成物及方法，其干擾黑色素生成及皮膚色素沈著過程的一或多個步驟，在此鈣係藉由投予適於局部施予之含有至少一種鈣螯合或結合劑的組成物而涉入。
鈣螯合或結合劑的實例包括由無機、有機(或其組合，或有機金屬)衍生之分子。較佳地，劑為任何或所有可能的氧化態、任何或所有可能的化學組態(例如，非手性、手性、鏡像異構物、非鏡像異構物)的不含鈣之含氧陰離子，且選自磷酸鹽、磷酸酯、膦酸鹽、膦酸酯、磷醯胺酸鹽、硫酸鹽、硫酸酯、磺酸鹽、磺酸酯、亞硫酸鹽、矽氧烷、碳酸鹽、硼酸鹽、亞硼酸鹽(borinate)、亞硼酸酯、矽氧烷、矽氧烷酯、聚矽氧烷、亞碸、磺醯胺、亞磺酸、亞磺醯亞胺(sulfinimide)、硫醇酯、硫脲及甲苯磺酸鹽。較佳地，有機劑可具有不含鈣之陰離子或中性路易斯鹼施體、非手性或手性、鏡像異構物或非鏡像異構物，選自羧酸、多羧酸鹽、羧酸酯、腈、異氰酸鹽、肼、腙、尿素、羧酸酯、肟、醯胺、脒、硫醚、酯、胺、醇、烷氧化物、硫醇、硫醇鹽。
表1引述適於用作為鈣螯合或結合劑的羧酸、硼酸、胺、硫酸鹽之非限制性代表實例。
表2引述適於用作為鈣螯合或結合劑的磷酸鹽之非限制性代表實例。
表3引述適於用作為鈣螯合或結合劑的膦酸鹽或膦酸酯之非限制性代表實例。
表4引述適於用作為鈣螯合或結合劑的膦酸/磷酸之非限制性代表實例。
表5引述適於用作為鈣螯合或結合劑的硼酸之非限制性代表實例。
表6引述適於用作為鈣螯合或結合劑的酯或醇之非限制性代表實例。
表7引述適於用作為鈣螯合或結合劑的肟之非限制性代表實例。
表8引述適於用作為鈣螯合或結合劑的亞硫酸鹽之非限制性代表實例。
表9引述適於用作為鈣螯合或結合劑的硫酸鹽之非限制性代表實例。
表10引述適於用作為鈣螯合或結合劑的羧酸之非限制性代表實例。
表11引述適於用作為鈣螯合或結合劑的芳基羧酸之非限制性代表實例。
表12引述適於用作為鈣螯合或結合劑的環烷基羧酸之非限制性代表實例。
表13引述適於用作為鈣螯合或結合劑的雜芳基和二芳基酸之非限制性代表實例。
表14引述適於用作為鈣螯合或結合劑的尿素之非限制性代表實例。
表15引述適於用作為鈣螯合或結合劑的腙之非限制性代表實例。
本發明的〝鈣螯合劑〞或〝鈣結合劑〞為任何能夠結合或螯合鈣離子(CaII )的劑，得以防止或抑制(亦即減少)經結合或螯合之鈣離子與其他的結合劑交互作用。在本發明的上下文中，當投予需要此治療的病患皮膚時，鈣螯合或結合劑在局部投予的局部區域結合或螯合鈣離子且調節或調控(亦即防止、限制或抑制)鈣免充當黑色素生成及皮膚色素沈著的數個(亦即至少兩個)步驟中的調節劑。
本發明組成物含有其量效減輕色素沈著的鈣螯合或結合劑。例如，鈣螯合或結合劑係以從約0.1%至鈣螯合或結合劑在組成物中的溶解限度之量存在於組成物中。較佳地，鈣螯合或結合劑係以約0.1重量%至約25重量%，更佳為約0.2重量%至約10重量%，最佳為約1重量%至約5重量%之量存在於組成物中。
含有本文所述之鈣螯合或結合劑的任何組成物之pH範圍係約2.5至約9.0，較佳為約3.0至約7.0，更佳為約4.0至約5.0。若必要時，可將調整pH至適當的值之溶液，例如氫氧化鈉(NaOH)添加至本發明組成物中。
較佳地，能夠結合或螯合鈣離子的劑為磷酸鹽劑。磷酸鹽被定義成磷酸的形式。磷酸鹽可含有如下的一或多個磷(P)原子：
i)一個磷原子(亦即正磷酸鹽)，諸如H3 PO4 、H3 PO4的任何可能的鹽或圖1中所示之H3 PO4 的酯，
ii)兩個磷原子(亦即焦磷酸鹽)，諸如H4 P2 O7 、H4 P2 O7 的任何可能的鹽或H4 P2 O7 的酯，
iii)三個磷原子(亦即三多磷酸鹽)，諸如H5 P3 O10 、H5 P3 O10 的任何可能的鹽或H5 P3 O10 的酯，
iv)超過三個磷原子(亦即多磷酸鹽)，諸如H(n+4) (PO3 )(n+2) 、H(n+4) (PO3 )(n+2) 的任何可能的鹽或H(n+4) (PO3 )(n+2) 的酯。
正磷酸酯的結構式顯示於式I中，其中R1、R2及R3各選自具有1或多個碳原子之支鏈或非支鏈烷基或烯基：
如本文所使用之術語〝磷酸鹽〞或〝磷酸鹽類〞不包括抗壞血酸之磷酸鹽衍生物，諸如抗壞血酸基磷酸鈉或鎂、磷酸胺丙酯抗壞血酸酯及抗壞血酸的其他已知具有抗氧化劑性質的磷酸鹽衍生物。
較佳地，組成物含有實質上不含鈣離子之磷酸鹽形式，諸如磷酸、甘油磷酸(C3 H9 O6 P)。甘油磷酸可以兩種不同的化學結構存在，包括：
i)α-甘油磷酸(亦已知為3-甘油磷酸鹽、1-甘油磷酸鹽、3-磷酸甘油、α-磷酸甘油、甘油-3-磷酸鹽、甘油1-磷酸鹽、甘油-3-P、甘油磷酸、1-甘油磷酸、α-甘油磷酸)，及
ii)β-甘油磷酸(亦已知為甘油2-磷酸鹽、β-甘油磷酸鹽、β-GP、2-甘油磷酸、甘油磷酸II)。
更佳地，本發明組成物含有甘油磷酸之鈉鹽。術語〝甘油磷酸〞包括α-甘油磷酸、β-甘油磷酸或其任何組合。甘油磷酸之鈉鹽可進一步包括甘油磷酸之單鈉鈉鹽(C3 H8 NaO6 P)、甘油磷酸之二鈉鈉鹽(C3 H7 Na2 O6 P)及/或單-與二鈉鹽之任何混合物。甘油磷酸之鈉鹽在本文被稱為〝甘油磷酸鈉〞。
甘油磷酸鈉可進一步含有一些結合水且可呈其水合形式。結合水可以約20至約40重量%，較佳為介於約25與約35重量%之間的量存在。就本發明而言，依照第6版歐洲藥典(2007年)所提供之說明的甘油磷酸鈉代表較佳的甘油磷酸鈉形式及量之一。
排除甘油磷酸的任何鈣鹽，組成物可以甘油磷酸的其他可能的鹽製備，諸如甘油磷酸之鉀鹽、甘油磷酸之鎂鹽、甘油磷酸之錳鹽及/或包括甘油磷酸之鈉鹽的其任何可能的組合。那些熟習本技藝者將理解甘油磷酸鈣或甘油磷酸的任何其他鈣鹽不是不含鈣之磷酸鹽，而因此不用於本發明。
本發明組成物含有其量有效減輕色素沈著的磷酸鹽。例如，磷酸鹽係以從約0.1%至磷酸鹽在組成物中的溶解限度之量存在於組成物中。較佳地，磷酸鹽係以約0.1重量%至約25重量%，更佳為約0.2重量%至約10重量%，最佳為約1重量%至約5重量%之量存在於組成物中。
較佳地，組成物係根據第6版歐洲藥典(2007年)所提供之說明書以介於約1重量%與約5重量%之間的甘油磷酸鈉(C3 H7 Na2 O6 PxH2 O)而製備。
本發明亦提供皮膚淡斑組成物，其具有良好的耐受性。較佳地，此等皮膚淡斑組成物提供比以許多目前商品化皮膚淡斑產品所觀測之皮膚刺激更低的皮膚刺激；或更特定言之，提供比那些另外含有具有已知的人類皮膚刺激性質的化學品之皮膚淡斑產品更低的皮膚刺激，該化學品為氫醌、視黃酸、全反視黃酸(tretinoin)、視黃醇、α羥基酸(諸如羥乙酸或乳酸)、β羥基酸(諸如水楊酸)、壬二酸、游離短鏈脂肪酸、游離短鏈脂肪酸酯、離子性界面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉(SLS)或月桂醚硫酸鈉(SLES))。含有氫醌與具有此等已知的人類皮膚刺激性質的化學品一起的皮膚淡斑產品之實例包括(但不限於此)Tri-(來自Galderma)、Micro(來自SkinMedica)、Obagi Nu-Clear和Obagi Nu-Blender(二者皆來自OMP,Inc.)及氫醌USP 4%(來自TaroPharma)。
特定言之，本發明組成物具有良好的耐受性且在皮膚護理或皮膚學產品特有的正常使用條件下經長期(亦即超過兩週)每天使用一或兩次時不(或以最低限度)導致以視覺明顯的皮膚發紅(亦即紅疹、接觸性皮膚炎)或皮疹(亦即水腫、接觸性過敏、蕁麻疹)。更特定言之，本發明組成物提供與含有氫醌的皮膚淡斑產品相比更少的皮膚刺激，如根據在下列所述之技藝認可模式所實現於人類或動物中重複的皮膚刺激性貼片試驗中所觀測：J. Toxicol. -Ot. & Ocular Toxicol.,1(2);109-115. 1982；Contact Dermatitis,20(1);3-9. 1989；Lanman,B. M.,E. B. Elvers,and C. J. Howard,1968,“The Role of Human Patch Testing in a Product Development Program”,Joint Conference on Cosmetic Sciences,The Toilet Goods Association(目前為the Cosmetic,Toiletry and Fragrance Association),Washington,D. C.,April 21-23,1968及Patel,S. M.,E. Patrick,and H. I. Maibach,1976,“Animal,Human,and In Vitro Test Methods for Predicting Skin Irritation”,Dermatotoxicology,Chpt. 33,5th Ed.,Eds. F. N. Marzulli,H. I. Maibach,Taylor,and Frances(將每一該等併入本文以供參考)。
較佳地，本發明提供用於治療皮膚色素沈著病症或病況的方法及組成物，其有效濃度不造成顯著的皮膚刺激，按本文所述之技藝認可模式的幫助來判斷。較佳地，本發明提供實質上不含鈣、類固醇、對羥苯甲酸酯及/或甲醛釋出劑的組成物。如本文所使用之術語〝實質上不含〞意謂關注的組成物(例如，鈣離子)係以少於0.1重量%，較佳為少於0.05重量%，而最佳為少於0.01重量%之量存在於組成物中。較佳地，本發明提供適於局部施予、美容學上講究且快速吸收的組成物。亦即，本發明組成物在施予皮膚後約2分鐘之後不提供黏、多油、多脂或除此之外不愉悅的感覺；在以每一皮膚區域之劑量施予的例子中，其為特有的皮膚護理或皮膚學產品(典型為少於1毫克組成物/平方公分)。
額外的活性劑
本發明亦提供安定的皮膚淡斑組成物，其含有至少一種如本文所述之鈣螯合或結合劑，且可進一步含有至少一種額外的活性劑，該活性劑能夠調控或減少(如試管內及/或活體內所評定)下列的黑色素生成步驟中至少一者：
i)　將L-酪胺酸攝取至黑色素細胞中，及/或
ii)　將L-苯基丙胺酸攝取至黑色素細胞中，及/或
iii)　將L-苯基丙胺酸藉由苯基丙胺酸羥化酶轉變成L-酪胺酸，及/或
iv)將L-酪胺酸攝取至黑素體中，及/或
v)將L-酪胺酸藉由酪胺酸酶或酪胺酸羥化酶轉變成L-多巴，及/或
vi)將L-多巴藉由酪胺酸酶轉變成多巴醌，及/或
vii)將黑素體從黑色素細胞轉移至角質化細胞。
經敘述的許多化合物可為能夠與L-酪胺酸運輸(主動攝取至細胞中或細胞的細胞器官中)至黑色素細胞及/或黑素體中競爭的化合物，多少可造成減少或限制用於黑色素生成的L-酪胺酸池。
胺基酸
已知許多胺基酸以競爭方式抑制L-酪胺酸攝取至黑色素細胞及/或黑素體中。經敘述的胺基酸L-丙胺酸、甘胺酸、L-異白胺酸、L-白胺酸(但不是彼之D-形式)在使用B16F0黑素體細胞作為硏究黑色素生成的細胞模式的試管內檢定法中具有色素沈著不足效應(參閱Biol Pharm Bull 30,2007,pp.677-681)。該等胺基酸未顯示出作為酪胺酸酶抑制劑的功能。
可能抑制酪胺酸運輸的另一化合物為酪胺酸4-S-半胱胺醯酚的硫同系物(參閱Biochem J 280,1991,pp.721-725)。4-S-半胱胺醯酚亦可充當酪胺酸酶基質，因此亦可被視為酪胺酸酶抑制劑。有一些證據是胺基酸L-苯基丙胺酸和L-色胺酸亦競爭酪胺酸運輸(參閱Biochem J 280,1991,pp.721-725；J Biol Chem 271,1996,pp.4002-4008)。然而，苯基丙胺酸為黑色素的前驅物，因此不包括於本發明中。L-酪胺酸係在酵素苯基丙胺酸羥基酶的存在下從L-苯基丙胺酸形成於黑色素細胞中。同樣地，色胺酸不包括於本發明中。
因此，本發明組成物可含有至少一種鈣螯合或結合劑且可進一步含有L-丙胺酸、甘胺酸、L-異白胺酸、L-白胺酸或其組合。L-丙胺酸、甘胺酸、L-異白胺酸、L-白胺酸亦可包括酯(例如，R-COOR’，R=來自胺基酸及R’=由至多18個碳所組成的支鏈或非支鏈烷基/芳基側鏈)、醯胺(R-NH(C=O)-R’，R=來自胺基酸及R’=由至多18個碳所組成的支鏈或非支鏈烷基/芳基側鏈)或二者，以增加彼之皮膚生物利用率。該等胺基酸亦包括具有鈉或鉀作為正離子(陽離子)之兩性離子。
本發明組成物亦可含有其量效減輕色素沈著或減少L-酪胺酸運輸至黑色素細胞中及/或黑素體中的胺基酸或彼之各自的衍生物(酯、醯胺等)。例如，胺基酸係以從約0.001%至胺基酸在組成物中的溶解限度之量存在於組成物中。較佳地，胺基酸係以約0.01重量%至約10重量%，更佳為約0.05重量%至約5重量%，最佳為約0.1重量%至約2重量%之量存在於組成物中。
在一個具體例中，本發明提供含有一或多種實質上不含鈣之磷酸鹽及進一步含有約0.1重量%至約2重量%之量的L-白胺酸的組成物。較佳地，本發明提供含有約1重量%至5重量%之量的甘油磷酸鈉(C3 H7 Na2 O6 PxH2 O；根據第6版歐洲藥典所提供之說明書)及進一步含有約0.1重量%至約2重量%之量的L-白胺酸的組成物。
酪胺酸酶抑制劑
本發明組成物可含有鈣螯合或結合劑且可進一步含有一或多種能夠藉由酪胺酸酶或酪胺酸羥化酶來減少L-酪胺酸轉變成L-多巴及/或藉由酪胺酸酶來減少L-多巴轉變成多巴醌(如試管內及/或活體內所評定)的化合物。減少L-酪胺酸轉變成L-多巴及/或減少L-多巴轉變成多巴醌的化合物通常被稱為酪胺酸酶抑制劑，其意謂彼等抑制酪胺酸酶活性、酪胺酸酶基因表現及/或酪胺酸蛋白形成及/或成熟(亦即後轉譯修飾)。
例如，經敘述的下列化合物充當酪胺酸酶抑制劑，如試管內的酵素及細胞檢定法的多樣性評定(參閱Journal of Medicinal Chemistry 42(2007)1370-1381[包括以附件A所述及之證實資料]；Pigment Cell Res 19,2006 pp.550-571)(併入本文以供參考)，因此適於單獨或組合併入本文所述之組成物中：氫醌(1,4-苯二醇)；二苯基甲烷衍生物(參閱WO 2004/105736；併入本文以供參考)，包括(但不限於此)4-(1-苯乙基)1,3-苯二醇(苯乙基間苯二酚)；麴酸；α-熊果苷；β-熊果苷；去氧熊果苷，L-含羞草鹼；氫醌的單苯甲醚；氫醌脂肪酯；L-托酚酮(tropolone)；抗壞血酸；苯甲酸；氧基白藜蘆醇(亦即2,4,3’,5’-四羥基茋)；檞黃酮；苯甲醛；蘆薈苦素(aloesin)；反式-白藜蘆醇；大茴香醛；桂皮酸；買麻藤醇；二氫買麻藤醇；3,3’,4-羥基-反式-茋；3,3’,4,4,’-羥基-反式-茋；3-胺基-L-酪胺酸；2-胺酚；異甘草素；4-羥基查酮；紫鉚因(butein)；4’-羥基查酮；2’,4’-二羥基查酮；2’,4-二羥基查酮；反式-4-偶氮苯羧酸；順式-4-偶氮苯羧酸；反式-4,4’-偶氮苯二羧酸；順式-4,4’-偶氮苯二羧酸；栗精胺(castanospermine)；去氧野尻黴素(deosynojirimycin)；Ko-YGC；Ko-YGV；Ko-YGE；Ko-YGT；Ko-YGL；Ko-YGW；Ko-YGF；Ko-YGH；Ko-YGN；Ko-YGD；Ko-YGG；Ko-YIG；Ko-YYG；Ko-YSG；Ko-YMG；Ko-YQG；Ko-YRG；Ko-YHG；Ko-YNG；Ko-YDG；Ko-FIY；Ko-FRY；Ko-FYY；Ko-FWY；Ko-FFY；Ko-KWY；Ko-KRY；Ko-KKY；Ko-KIY；Ko-FWW；Ko-FWF；Ko-FWI；Ko-FWD；Ko-WWY；甘草黃酮(glabridin)；N-環戊基-N-亞硝基羥胺；N-苯甲基-N-亞硝基羥胺；N-苯甲基-N-亞硝基羥胺；N-環戊基-N-亞硝基羥胺；3,5-二羥基-4’-甲氧基茋；3,4’-二甲氧基-5-羥基茋；雲杉新甙(piceid)；丹葉大黃素(rhapontigenin)；土大黃甙(rhaponticin)；苦參酮(kurarinone)；苦旬諾(kushnol)F；4-羥基大茴香醚；2-羥基-4-甲氧基苯甲醛；枯茗醛(cuminaldehyde)；阿托卡賓(artocarbene)；去甲桂木二氫黃素(norartocarpanone)；4-丙基間苯二酚；3,4-二羥基苯甲腈；3,4,2,4-反式-茋；阿托左美茲諾(artogomezianol)；安達拉辛(andalasin)；苦洛庫山汀斯(crocusatins)H；蕃紅花苷-1；蕃紅花苷-3；3,4-二羥基桂皮酸；4-羥基-3-甲氧基桂皮酸；大茴香酸；2-甲氧基桂皮酸；3-甲氧基桂皮酸；4-甲氧基桂皮酸；番鬱金黃素(kaempferol)；甘草雙酮(glabrene)；吡哆醇；吡哆胺；吡哆醛；吡哆胺5’-磷酸；兒茶酚甲酸甲酯；兒茶酚甲酸；間-香豆酸；3-咖啡奎寧酸(caffeoylquinic acid)；4-咖啡奎寧酸；5-咖啡奎寧酸；3,4-二咖啡奎寧酸；咖啡酸；黃櫨素(fisetin)；3,7,4’-三羥基黃素酮；桑色素；葉黃酮；洋元荽黃素(apigenin)；高良薑黃素(galangin)；二硫代胺基甲酸二乙酯；苯基硫脲；間苯三酚；艾克托隆諾(eckstolonol)；艾蔻爾(eckol)；佛洛富可夫洛艾蔻爾(phlorofucofuroeckol)；狄艾蔻(dieckol)；HPABS；穀胱甘肽(Gluthatione)；B-巰乙醇；兒茶酚甲醛；8’-表黃花菜木脂素(epi-cleomiscosin)A；3,4-二羥基苯甲醛肟(benzaldoxime)；3-羥基-4-甲氧基苯甲醛肟；3,4,5-三羥基苯甲醛肟；4-羥基-3-甲氧基苯甲醛肟；3-乙氧基-4-羥基苯甲醛肟；4-羥基苯甲醛肟；3,4-二羥基苯甲醛-O-乙肟；3,4-二羥基苯甲醛-O-(4-甲基苯甲基)-肟；3-羥基-4-甲氧基苯甲醛-O-乙肟；3,4,5-三羥基苯甲醛-O-乙肟；4-羥基-3-甲氧基苯甲醛-O-乙肟；3-乙氧基-4-羥基苯甲醛-O-乙肟；4-羥基苯甲醛-O-乙肟；4-羥基-3-甲基苯甲醛-O-乙肟；3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛-O-乙肟；(+)-雄固-4-烯-3,17-二酮；雄固-1,4-二烯-3,17-二酮；17β-羥基雄固-1,4-二烯-3-酮；11α-羥基雄固-4-烯-3,17-二酮；17β,11α-二羥基雄固-4-烯-3-酮；七葉樹素(esculetin)；拉普烏頭鹼(lappaconitine)；豆固-5-烯-3β,26-二醇(stigmast-5-ene-3β,26-diol)；豆固-5-烯-3β-醇；油菜籽固醇(campesterol)；熊葡萄(arctostaphylos uva ursi)(bearberry)葉萃取物；甘草(glycyrrhiza glabra)(licorice)萃取物；地榆(sanguisorba officinalis)(burnet)萃取物；黃芩根部(scutellaria baicalensis root)(skull cap)萃取物；及桑樹(morus alba)(mulberry)萃取物；銀松素(pinosylvin)；二氫銀松素；沒食子酸；龍膽酸；龍膽酸甲酯；表棓兒茶素-3-O-沒食子酸鹽；表棓兒茶素；綠茶葉萃取物；土耳其鞣酸；皮歐吉諾(pyognol)；楊梅(myrica rubra)葉萃取物；及/或十八烯二酸。
除了該等引述之酪胺酸酶抑制劑以外，上述化學品的任何生物前驅物(原形式)亦可包括在本發明中。生物前驅物可為具有羧基之抑制劑的簡式酯(亦即甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯或丁酯)。亦包括抗壞血酸(維生素C)的任何衍生物(例如，包括所有可能的立體異構物)，諸如磷酸胺丙酯抗壞血酸酯、抗壞血酸基磷酸鎂、L-抗壞血酸之烷酯，諸如棕櫚酸L-抗壞血酸酯、異棕櫚酸L-抗壞血酸酯、二棕櫚酸L-抗壞血酸酯、四異棕櫚酸抗壞血酸酯、異硬脂酸L-抗壞血酸酯、二硬脂酸L-抗壞血酸酯、二異硬脂酸L-抗壞血酸酯、肉豆蔻酸L-抗壞血酸酯、異肉豆蔻酸L-抗壞血酸酯、2-乙基己酸L-抗壞血酸酯、二-2-乙基己酸L-抗壞血酸酯、油酸L-抗壞血酸酯及二油酸L-抗壞血酸酯；L-抗壞血酸之磷酸鹽，諸如L-抗壞血酸基-2-磷酸鹽和L-抗壞血酸基-3-磷酸鹽；L-抗壞血酸酯之硫酸鹽，諸如L-抗壞血酸基-2-硫酸鹽和L-抗壞血酸基-3-硫酸鹽；以及彼之鈉、鉀、鎂及/或錳鹽。
本發明組成物可含有至少一種其量有效減輕色素沈著或藉由酪胺酸酶或酪胺酸羥化酶來減少L-酪胺酸轉變成L-多巴，及/或藉由酪胺酸酶來減少L-多巴轉變成多巴醌的酪胺酸酶抑制劑。例如，酪胺酸酶抑制劑可以從約0.001%至酪胺酸酶抑制劑在組成物中的溶解限度之量存在於組成物中。較佳地，酪胺酸酶抑制劑係以約0.01重量%至約15重量%，更佳為約0.05重量%至約10重量%，最佳為約0.1重量%至約5重量%之量存在於組成物中。
本發明提供含有一或多種實質上不含鈣之磷酸鹽且進一步含有：a)約0.1重量%至約10重量%之量的氫醌(1,4-苯二醇)，b)約0.1重量%至約5重量%之量的4-(1-苯乙基)1,3-苯二醇(苯乙基間苯二酚)，c)約0.1重量%至約10重量%之量的熊果苷，d)約0.1重量%至約10重量%之量的熊葡萄葉萃取物，e)約0.1重量%至約5重量%之量的麴酸，f)約0.1重量%至約5重量%之量的氧基白藜蘆醇，及/或g)約0.1重量%至約5重量%之量的買麻藤醇。
在一些具體例中，本發明組成物可含有一或多種實質上不含鈣之磷酸鹽且可進一步含有約1重量%至約10重量%之量的氫醌(1,4-苯二醇)及/或可進一步含有約0.1重量%至約5重量%之量的4-(1-苯乙基)1,3-苯二醇(苯乙基間苯二酚)。
黑素體轉移抑制劑
在一些具體例中，本發明組成物可含有至少一種鈣螯合或結合劑且可額外含有一或多種能夠減少黑素體從黑色素細胞轉移至角質化細胞(如試管內及/或活體內所評定)的化合物。黑素體從黑色素細胞轉移至角質化細胞的抑制劑已於先前敘述(參閱Pigment Cell Res 19,2006,pp.550-571)，且包括例如烟鹼醯胺(維生素B3)、矢車菊黃素、卵磷脂、新成醣蛋白(neoglycoprotein)及某些絲胺酸蛋白酶抑制劑(例如，大豆胰蛋白酶抑制劑等)、豆乳或大豆萃取物。另外，N-乙醯基葡萄胺糖亦可減少黑素體轉移。
本發明組成物可含有至少一種其量有效減輕色素沈著或減少黑素體從黑色素細胞轉移至角質化細胞的黑素體轉移抑制劑。例如，黑素體轉移抑制劑可以從約0.001%至黑素體轉移抑制劑在組成物中的溶解限度之量存在於組成物中。較佳地，黑素體轉移抑制劑係以約0.01重量%至約12重量%，更佳為約0.05重量%至約6重量%，最佳為約0.1重量%至約4重量%之量存在於組成物中。
本發明提供含有一或多種實質上不含鈣之磷酸鹽的組成物，且可進一步含有約0.1重量%至約10重量%之量的氫醌及進一步含有約0.1重量%至約4重量%之量的黑素體轉移抑制劑。
例如，本發明亦提供包括一或多種實質上不含鈣之磷酸鹽的組成物，且亦包括約0.1重量%至約5重量%之量的4-(1-苯乙基)1,3-苯二醇(苯乙基間苯二酚)及亦可包括約0.1重量%至約4重量%之量的黑素體轉移抑制劑。
在一個具體例中，本發明另外提供含有一或多種實質上不含鈣之磷酸鹽的組成物、約0.1重量%至約10重量%之量的氫醌、約0.1重量%至約5重量%之量的4-(1-苯乙基)1,3-苯二醇(苯乙基間苯二酚)及約0.1重量%至約4重量%之量的黑素體轉移抑制劑的組成物。
黑色素皮質素受體1抑制劑
本發明組成物可含有至少一種鈣螯合或結合劑且可進一步含有一或多種能夠降低黑色素皮質素受體1(MC1R)活性(如試管內及/或活體內所評定)的化合物。例如，野鼠色傳訊蛋白質係藉由拮抗α-MSH與MC1R結合來調節皮膚色素沈著(參閱Abdel-Malek等人之J. Cell Sci. 2001,114(Pt.5)：1019-24；Jordan and Jackson,Bioessays. 1998,20(8)：603-606；Voisey and Van Daal,Pigment Cell Res. 2002;,15(1)：10-18；Wolff,Pigment Cell Res. 2003,16(1)：2-15)。經由受體的傳訊抑制起因於兩種效應：(i)在結合位置上直接競爭,及(ii)受體傳訊的向下調節(參閱Barsh等人之Pigment Cell Res.,2000,13,Suppl. 8：48-53)。作為實例敘述之十一烯醯基苯基丙胺酸具有趨向MC1R的親和性且在試管中顯示出充當α-MSH拮抗劑。
在一些具體例中，本發明組成物含有一種其量有效拮抗α-MSH與MC1R結合的α-MSH拮抗劑。例如，α-MSH拮抗劑係以從約0.001%至α-MSH拮抗劑在組成物中的溶解限度之量存在於組成物中。較佳地，α-MSH拮抗劑係以約0.01重量%至約10重量%，更佳為約0.05重量%至約5重量%，最佳為約0.1重量%至約4重量%之量存在於組成物中。
在一個具體例中，本發明提供含有一或多種實質上不含鈣之磷酸鹽且亦含有約0.1重量%至約10重量%之量的氫醌及約0.1重量%至約4重量%之量的α-MSH拮抗劑的組成物。以非限制性實例說明α-MSH拮抗劑為十一烯醯基苯基丙胺酸(具有化學結構：CH2 =CH-(CH2 )8 -CO-NH-CH(-COOH)(-CH2 -C6 H5 )，如在WO2003/061768中所述)。
較佳地，本發明另外提供含有一或多種實質上不含鈣之磷酸鹽、約0.1重量%至約5重量%之量的4-(1-苯乙基)1,3-苯二醇及約0.1重量%至約4重量%之量的α-MSH拮抗劑的組成物。以非限制性實例說明α-MSH拮抗劑為十一烯醯基苯基丙胺酸。
另一選擇地，本發明亦提供包括一或多種實質上不含鈣之磷酸鹽、約0.1重量%至約10重量%之量的氫醌、約0.1重量%至約5重量%之量的4-(1-苯乙基)1,3-苯二醇及約0.1重量%至約4重量%之量的α-MSH拮抗劑的組成物。α-MSH拮抗劑較佳為十一烯醯基苯基丙胺酸。
亦提供含有一或多種實質上不含鈣之磷酸鹽、約0.1重量%至約10重量%之量的氫醌、約0.1重量%至約5重量%之量的4-(1-苯乙基)1,3-苯二醇及約0.1重量%至約4重量%之量的α-MSH拮抗劑的組成物。例如，α-MSH拮抗劑為十一烯醯基苯基丙胺酸。該等組成物可另外含有約0.1重量%至約4重量%之量的黑素體轉移抑制劑。
皮膚學藥物、生物製品及皮膚護理添加劑
任何本發明組成物可包括至少一種鈣螯合或結合劑且可進一步包括除了在皮膚色素沈著治療、一般皮膚學、美容皮膚學、皮膚護理(諸如皮膚保濕)或回春技藝中已知的含鈣化學品以外的一或多種化合物、皮膚護理/美容活性物或皮膚學藥物及/或生物製品，包括(但不限於此)轉變生長因子(包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3)；膠原激活劑，諸如某些生長因子(例如，TGF-β、PDGF、FGF等)及/或某些肽(例如，Matrixyl-3000)；角質化細胞增生激活劑(例如，EGF、KGF等)；膠原降解酵素抑制劑(例如，天然或合成的MMP抑制劑)；彈性蛋白降解酵素抑制劑(例如，天然或合成的彈性蛋白酶抑制劑)；適當的抗氧化劑(諸如，維生素C、維生素E、阿魏酸(ferulic acid)、艾地苯(idebenone)、輔酶Q10、硫辛酸(lipoic acid)、多酚、麥角組織胺基硫、麩胺硫、植物萃取物，包括(但不限於此)咖啡漿果萃取物、小白菊萃取物、綠茶萃取物等)和彼之衍生物；適當的防曬劑及/或太陽UV反射劑(例如，以聚合物所製成的球及/或微粒等)；抗發炎劑(例如，類固醇、非類固醇抗發炎劑、抗發炎介白素、IL-lra等)；潤膚劑；潤濕劑(例如，甘油、尿素、玻尿酸、天然保濕因子等)；神經傳遞質釋放抑制劑；皮膚穿透劑(例如，油酸、丙二醇等)；皮膚防護劑(例如，尿囊素、乙醇胺、可可脂、鱈魚肝油、膠態燕麥粉、矽靈、甘油、硬化脂、高嶺土、羊毛脂、礦物油、石蠟脂、木薯粉、白石蠟脂等)；維生素(例如，維生素B3、維生素E5、維生素B6、維生素D、維生素F等)及其衍生物；角質溶解劑(例如，尿素、α-羥基酸(例如，乳酸、羥乙酸、檸檬酸等)、β羥基酸(例如，水楊酸等)及多羥基酸等)；外用止痛劑(例如，對胺苯甲酸乙酯、苦味酸胺苯丁酯(butamben picrate)、二丁卡因(dibuccaine)、奎尼卡因(diemethisoquin)、達克羅寧(dyclonine)、利度卡因(lidocaine)、普莫卡因(pramoxine)、丁卡因(tetracaine)等)及其各自的鹽類；止癢劑；細胞代謝興奮劑(例如，泛酸、菸鹼、菸鹼酸酯等)；適當的抗痘劑；收斂劑；抗刺激劑；抗組織胺劑；壬二酸；視黃酸、視黃醇及/或衍生物；天然油(例如，荷荷芭油、牛油樹油脂等)；適當的生物組份(例如，細胞溶解物、人類真皮纖維母細胞溶解物、調理之細胞培養基、幹細胞組份等)；生長因子混合物(例如，來自Neocutis Inc.之、來自SkinMedica Inc.之Nouricel-等)；及/或創傷癒合劑。
調配物和投予模式
那些熟習本技藝者將理解任何本發明組成物可含有至少一種鈣螯合或結合劑且可進一步含有一或多種能夠以化學安定任何存在於組成物中之成分的化合物。有助於化學安定任何成分的化合物可包括(但不限於此)偏二亞硫酸鈉；硫酸氫鈉；BHT；BHA；沒食子酸丙酯；EDTA二鈉；檸檬萃取物；抗氧化劑，包括抗壞血酸(維生素C)和其衍生物，諸如抗壞血酸之磷酸鹽衍生物(包括抗壞血酸基磷酸鈉或鎂、磷酸胺丙酯抗壞血酸酯)和具有抗氧化劑性質的其他已知的抗壞血酸之磷酸鹽衍生物；及生育酚和生育酚之衍生物，諸如維生素E磷酸鈉(VEP)、月桂基亞胺基二丙酸磷酸生育酚酯、生育酚糠苷、琥珀酸生育酚酯、維生素E(聚乙二醇1000琥珀酸生育酚酯)、月桂亞胺基二丙酸二鈉磷酸生育酚酯、生育酚聚醚(tocophereth)-5,10,12,18和50(聚乙二醇(PEG)生育酚醚。亞硫酸鹽(諸如偏二亞硫酸鈉)及/或硫酸氫鈉特別有用於安定氫醌或其他存在於該組成物中的化學不安定(亦即容易氧化)化合物。組成物通常可含有介於約0.05與0.5重量%之間的亞硫酸鹽。
可將本發明化合物、組成物及調配物以本技藝中已知的任何方式投予。較佳地，將本發明組成物調配成局部製劑或劑型。局部製劑為軟膏、乳霜、凝膠及水乳液。該等局部劑型的定義係由Bhuse L.等人所提出(Int J Pharm 295：2005,101-112)(併入以供參考)。載劑亦可為液體、泡沫、慕絲、噴霧劑、氣溶膠、水中油型乳液、油中水型乳液、三重乳液、奈米乳液、微乳液、水凝膠、溶液、糊劑、凍膠、貼片、抹劑、布及/或分散液或懸浮液。載劑可含有非離子體(niosome)、脂質體、奈米球、微球、奈米粒、微粒、小脂滴、固體粒、顏料及/或小水滴。
在一個較佳的具體例中，載劑為乳霜。在各種具體例中，乳霜可為水中油型混合物或以油中水型為基之載劑。在另一較佳的具體例中，載劑為凝膠或水凝膠。
那些熟習本技藝者應理解本文所提及之本發明組成物包括結合載劑的任何含有一或多種不含鈣之磷酸鹽的組成物。
那些熟習本技藝者亦應理解可將額外劑添加於本發明的任何方法及組成物中。該等劑可包括(但不限於此)例如抗微生物劑(例如，對羥苯甲酸酯、苯氧基乙醇、氯苯甘醚、丙二醇、丁二醇、乙己基甘油、咪唑啶尿素、甲基氯異噻唑啉酮、苯甲酸鉀、DMDM尿囊素等)；顏色添加劑、香料、感應刺激劑、聚合物、界面活性劑、水、油、蠟、潤膚劑、潤濕劑等。關於製備組成物的資料可見於例如Volume 3：Liquid Products,Volume 4：Semisolid Products and Volume 5：Over-the-Counter Products,of the‘Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations’(由S. K. Niazi,CRC Press,Boca Raton於2004年編輯)中。而且，關於製備美容或藥妝組成物的資料可見於Happy Magazine的調配檔案(參閱http：//www.happi.com/formulary)。另外，美容或藥妝組成物的調配資料亦可從各種成分供應商獲得，諸如Croda、Ciba、BASF、Dow Chemicals等。
本發明提供安定且沒有任何至很低刺激(亦即沒有或只是有限且可接受的皮膚刺激性)的組成物用於皮膚的局部施予，以治療皮膚色素沈著病症，諸如黑皮病、發炎後色素沈著過度、由於皮膚老化所致之色素沈著變化或任何與人類正常或異常皮膚色素沈著有關的其他皮膚病況。
安定的組成物可藉由(1)選擇適當的鈣螯合或結合劑濃度，(2)選擇除了鈣鹽以外適當的劑之鹽形式，(3)調整組成物的pH，(4)選擇適於組成物的調配物類型(例如，液體、泡沫、慕絲、噴霧劑、氣溶膠、水中油型乳液、油中水型乳液、三重乳液、奈米乳液、微乳液、水凝膠、溶液、糊劑、凍膠、貼片、抹劑、布及/或分散液或懸浮液)，(5)選擇允許組成物安定的適當成分，(6)選擇適於組成物適於局部投予的容器(例如，管子、無空氣幫浦、罐、小瓶、單劑量等)，及/或(7)選擇允許製備安定製劑的條件(例如，在惰性氣體下製備組成物等)而獲得。
當以〝安定〞術語應用於本發明組成物時，該術語被定義成當組成物在正常的周圍空氣和光線條件下(亦即如正常存在於家中客廳的空氣和光線條件)被放置於平且無作用表面上(亦即從其容器移出)及在室溫下(約25℃)維持至少1個月時具有可相比的顏色。
除了上述顏色安定性以外，組成物的安定性可進一步包括經選擇之活性物(諸如藥物活性物，例如鈣螯合劑、氫醌等)的物理安定性(例如，黏度、氣味、外表、質地等)及化學安定性。化學安定性可使用HPLC或其他適當的分析法評定。當組成物被放置(例如，填充)於適合的容器(例如，管子、幫浦、罐等)中時，組成物在正常的貯存條件下(亦即室溫；或由於季節或地理區域的變換而常於家中/客廳中/浴室中發生的溫度波動)應該具有至少一年的化學安定(亦即與基準值相比少於±10%的含量變化)。安定性亦可在升溫下(例如，40℃或更高)的加速條件下測試，以預測組成物在室溫下(約25℃)的安定性。
本發明組成物可施予全身，包括臉部。該等組成物可按需要或者成為皮膚護理慣例的一部分施予。較佳地，組成物係於每週施予。更佳地，組成物係於每天晚上睡前至少半小時施予一次。然而，亦可以每天施予兩次，較佳的模式是早上一次及晚上一次。當組成物每天施予兩次時，每次施予的組成物可相同或不同。例如，相同的組成物可以每天施予兩次，或者一種組成物可在早上施予及第二種不同的組成物可在晚上施予。組成物可施予任何哺乳類(例如，靈長類動物、齧齒動物、貓科動物、狗、家畜(諸如牛、綿羊、山羊、馬及豬))。組成物較佳地施予人類。
在一些具體例中，在白天期間另外使用供給SPF 15或更高的防曬調配物，以防護皮膚免於陽光暴露或損害。另外，本發明組成物可進一步含有一或多種防曬活性劑，諸如那些提供UV-B過濾劑，及在一些具體例中，另外提供UV-A過濾劑。適合的UV-A及UV-B過濾劑的實例包括那些在美國專利第7,078,022號中所述者(併入本文以供參考)。
較佳地，在以正常量(亦即每平方公分0.2至2毫克組成物)施予皮膚上之後，本發明組成物快速且勻稱地乾燥(沒有可見的殘餘物或顯著的黏性)。
在本文提出的實例意謂著例示各種實施本發明的方面且不意在以任何方式限制本發明。除非另有指明，否則應瞭解的是在本發明組成物中的組成成分濃度係以組成物總重量為基準的%w/w計。
實例1
將依照本發明調配之例示性組成物呈現於表16中。該等組成物適合作為例證性調配物，其提供許多本發明的優勢特色，即在施予之後對皮膚溫和，沒有或只是有限的皮膚刺激性；在施予臉部及除了手掌和腳底以外的其他皮膚區域時的勻稱和無油脂感(透明感)；及快速乾燥，特別在組成物較佳地調配成油中水型調配物時。
此等組成物(例如，表16)通常在乾淨且經消毒的不銹鋼容器中製備，該容器適於摻合含有氫醌的產物，如本文以下所述：
A相：將KEL TROL分散在水中，混合，直到全部成為水合物為止；添加其餘的A相成分，加熱至約75℃，同時混合，直到全部溶解為止。
B相：將B相成分在單獨容器中組合且混合，同時加熱至75℃；一旦全部的蠟熔融及相在此溫度下且均勻時，緩慢添加至A相中，冷卻至35℃。
C相：將C相成分以機械攪拌單元組合且以適度攪動混合。
C1相：使用C1相調整C相之pH至4.0-4.5。
C2相：將C2相組合且混合，同時輕微加熱至40℃，持續混合，直到粉末溶解為止，接著添加至C相中，將C相添加至適度攪動的批料中。
D相：將D相添加至批料中，混合，直到均勻為止；將批料在3500 RPM下經5分鐘均化；轉換至葉輪混合，冷卻至室溫。
接著將如實例1所述而獲得的組成物填充至無空氣幫浦容器(例如，來自MegaPlast-Mega Pumps的30毫升TopFill無空氣幫浦)中及接著在加速條件下(40至50℃)測試經至多3個月的物理安定性(顏色、氣味、黏度、pH、外表等)。在此期間，填充至無空氣幫浦中的組成物是安定的(亦即顏色、氣味、黏度、pH及外表未改變或僅改變至有限且可接受的程度(從基準線起±10%))。
如實例1所述而獲得的組成物不具有多脂或多油殘餘物於皮膚上，且在施予皮膚上之後1至2分鐘之內快速且勻稱地乾燥(沒有可見的殘餘物或顯著的黏性)。
實例2
將依照本發明調配之額外組成物呈現於表17中。再者，該等組成物適合作為例證性調配物，其提供本發明的優勢特色，即在施予之後對皮膚溫和，沒有或只是有限的皮膚刺激性；在施予臉部及除了手掌和腳底以外的其他皮膚區域時的勻稱和無油脂感(透明感)；及快速乾燥，特別在組成物較佳地調配成油中水型調配物時。
此等組成物(例如，表17)通常在乾淨且經消毒的不銹鋼容器中製備，該容器適於摻合含有氫醌的產物，如本文以下所述：
A相：將KEL TROL分散在水中，混合，直到全部成為水合物為止；添加EDTA，混合，直到全部溶解為止；添加其餘的A相成分，加熱至75℃，同時混合，直到全部溶解為止。
B相：將B相成分組合，加熱至75℃，混合，直到全部熔融且均勻為止；當A相及B相二者在75℃時，將B相添加至A相中，以攪動混合10分鐘，開始冷卻至50℃。
C相：以C相調整pH至pH 4.5-5.0，冷卻至45℃。
D相：將D相以混合添加至批料中，混合，直到全部溶解且均勻為止。
E相：將E相以混合添加至批料中，混合，直到全部溶解為止。
F相：將F相成分組合，輕微加熱且混合，直到全部溶解為止，添加至批料中。
G相：將G相添加至批料中，混合，直到均勻為止；將批料在3500 RPM下經5分鐘均化；轉換至葉輪混合器中，混合；若必要時，以C相調整pH至pH 4.5-5.0。
接著將如實例2所述而獲得的組成物填充至鋁管(或以鋁塗佈之塑膠管)中及接著在加速條件下(40至50℃)測試經至多3個月的物理安定性(顏色、氣味、黏度、pH、外表)及氫醌的化學安定性(以HPLC)。在此期間，填充至鋁管中的組成物是安定的(亦即顏色、氣味、黏度、pH及外表未改變或僅改變至有限且可接受的程度(從基準線起±10%))且氫醌含量維持在3.84%與4.24%(重量%)之間。
如實例2所述而獲得的組成物不具有多脂或多油殘餘物於皮膚上，且在施予皮膚上之後1至2分鐘之內快速且勻稱地乾燥(沒有可見的殘餘物或顯著的黏性)。
實例3
將依照本發明調配之額外組成物呈現於表18中。該等組成物適合作為例證性調配物，其提供本發明的優勢特色，即組成物的安定性，在施予之後對皮膚溫和，沒有或只是有限且可接受的皮膚刺激性；在施予臉部及除了手掌和腳底以外的其他皮膚區域時的勻稱和無油脂感(透明感)；及快速乾燥，特別在組成物較佳地調配成油中水型調配物時。
此等組成物(例如，表18)通常在乾淨且經消毒的不銹鋼容器中製備，該容器適於摻合含有氫醌的產物，如本文以下所述：
A相：秤出水重量且加熱至70℃；將KEL TROL分散在水中，混合，直到全部成為水合物為止；添加EDTA，混合，直到全部溶解為止；接著一個接一個添加其餘的A相成分；混合，直到全部溶解為止。
B相：添加檸檬酸50%溶液添加至A相中；徹底混合；檢查批料的pH；pH應介於4.5-5.0之間。
C相：將C相成分組合；加熱至60℃，混合，直到全部熔融且均勻為止；當組合的A與B相及C相二者在60℃時，將C相添加至組合的A與B相中，以攪動混合10分鐘，開始冷卻至45℃。
D相：將D相以混合添加至批料中，混合，直到全部溶解且均勻為止。
E相：將E相以混合添加至批料中，混合，直到全部溶解為止。
F相：將F相成分組合，輕微加熱且混合，直到全部溶解為止，添加至批料中。
G相：將G相添加至批料中，混合，直到均勻為止；將批料在3500 RPM下經5分鐘均化；轉換至葉輪混合器中，混合5至10分鐘；檢查最終pH；若必要時，以B相調整pH至pH 4.5-5.0。
接著將如實例3所述而獲得的組成物填充至鋁管(或以鋁塗佈之塑膠管)中及接著在加速條件下(40至50℃)測試經至多3個月的物理安定性(顏色、氣味、黏度、pH、外表)及氫醌的化學安定性(以HPLC，在用於氫醌分析的USP規程之後)。在此期間，組成物是安定的且氫醌含量維持在3.84%與4.24%(重量%)之間。
組成物不具有多脂或多油殘餘物於皮膚上，且在施予皮膚上之後1至2分鐘之內快速且勻稱地乾燥(沒有可見的殘餘物或顯著的黏性)。
實例4
將依照本發明調配之組成物的皮膚耐受性測試結果(例如，沒有或只是有限且可接受的皮膚刺激性)呈現於下。
本發明組成物可藉由急迫(1天)或重複(超過1天)的人類刺激性貼片試驗來評估，以評定皮膚刺激可能性。重複的人類刺激性貼片試驗提供〝過度〞刺激數據，因為將試驗材料在閉合(亦即不允許水從皮膚表面擴散至空氣中)或半閉合(亦即允許有限的水從皮膚表面擴散至空氣中)條件下以相當大的劑量(亦即>20毫克/平方公分)重複施予。因此，重複的人類刺激性貼片試驗允許輕易地區別出不同的組成物的皮膚刺激(亦即皮膚刺激可能性)。
如實例3所述而獲得的組成物係藉由重複的人類刺激性貼片試驗在25個對象的背後經三週期間來評估(以15個觀測資料(亦即評估貼片施予位置的皮膚刺激嚴重性)；1個觀測資料係在硏究開始時施予貼片之前，接著以14個額外的觀測資料；參閱以下更多細節)。此試驗係由專門從事消費者產品測試的獨立契約機構根據標準的刺激性貼片測試來進行。亦在相同的條件下評估許多目前具有4%氫醌的商品化皮膚淡斑處方產品，以供比較。重複的人類刺激性貼片試驗證明如實例3所述而獲得的組成物具有與一系列目前具有4%氫醌的商品化皮膚淡斑處方產品相等或更好的耐受性(參閱表1)。
如圖1中所示，評估下列的組成物：
i)實例3所述之組成物
ii)組成物A：具有4%氫醌及另外含有月桂基硫酸鈉和乳酸的組成物(由OMP Inc.,Long Beach,CA 90802的OBAGI NU- (PM5)；批號：6K2423及8E1677)
iii)組成物B：具有4%氫醌及另外含有月桂基硫酸鈉和乳酸的組成物(由OMP Inc.,Long Beach,CA 908020的OBAGI-C RX SYSTEMTM C-Therapy Night Cream(PM)；批號：8E1440)
iv)組成物C：具有4%氫醌及另外含有羥乙酸的組成物(由Taro Pharmaceuticals U.S.A,Hawthorne,NY 10532的Hydroquinone USP 4%；批號：H8114)
v)組成物D：具有4%氫醌及另外含有月桂基硫酸鈉的組成物(由Pierre Fabre/Genesis Pharmaceutical Inc.,Parsippany NJ 07054的GLYTONE Skin Bleaching/Clarifying Cream Hydroquinone USP 4%；批號：1058/01)
使用下列的標準方法評定皮膚刺激：
介於肩胛之間的上背部適合作為治療區域。將約0.2公克每一試驗材料塗覆於黏膠條的1英吋x1英吋的吸收墊部位。當固定於適當的治療位置時，這些敷料形成半閉合貼片。將每一試驗材料於星期一至星期五施予適當的治療位置，以維持連續21天直接的皮膚接觸。在星期五施予的貼片繼續留在該位置上，直到下個星期一為止。試驗位置的評估係在施予每一貼片之前進行。應注意由於嚴酷的氣候而使25個對象中的2個不能夠按行程表提出報告。該等對象接受使彼之貼片保持在位置上且在隔天重新開始的指示。若觀測到試驗位置出現〝3〞或更高的評分時，則要中止試驗材料施予此位置且要在剩餘的硏究日期記述〝3〞(或更高)的觀測評分。
使用下列的評估關鍵：(0)未看見皮膚反應；(+)幾乎沒有可辨識或多斑點的紅疹；(1)溫和的紅疹覆蓋於大部分的試驗位置；(2)中度的紅疹，有可能出現溫和的浮腫；(3)明顯的紅疹，有可能浮腫，(4)嚴重的紅疹，有可能浮腫、囊泡形成、大水皰及/或潰爛。
實例5
將依照本發明調配之組成物的顏色安定性結果呈現於下。在實例1、2和3中，當本發明組成物被放置於(填充至)適當的容器中時，組成物的顏色經敘述為安定的(例如，以肉眼的視覺評估時，組成物的白色特徵在升溫下經至多3個月沒有顯著的改變)。
在此實例中，顏色安定性係在組成物從其特有(例如，商品化)容器，諸如鋁管、經鋁塗佈之塑膠管或無空氣幫浦移出之後評估。將豌豆大小的量放置在平且無作用的白色表面上(例如，瓷盤)且處於家中房間(亦即客廳)的正常環境條件下(亦即溫度、光線、空氣等)至少兩週。組成物顏色係在觀測期開始及結束時以標準的數位彩色照像術記錄。亦在相同的條件下評估許多目前具有4%氫醌的商品化皮膚淡斑處方產品，以供比較。
如圖2中所示，評估下列組成物：
i)組成物A：實例3所述之組成物
ii)組成物B：具有4%氫醌及另外含有視黃醇的組成物(由SkinMedica,Carlsbad,CA 92010的Micro)
iii)組成物C：具有4%氫醌及另外含有0.01%丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)和0.05%全反視黃酸的組成物(由Galderma Laboratories,Forth Worth,TX 76177的Tri-Cream)
iv)組成物D：具有4%氫醌及另外含有月桂基硫酸鈉和乳酸的組成物(由OMP Inc.,Long Beach,CA 90802的OBAGI NU- (PM5))。
將組成物從其特有容器移出，並放置在瓷盤上且處於家中房間(亦即客廳)的正常環境條件下(亦即溫度、光線、空氣等)17天。本發明組成物(組成物A)在17天之後未顯示出任何顯著的顏色變化，按照像術或視覺判斷。然而，組成物B、C和D在17天之後全部顯示出顯著(亦即明確地看見)的顏色變化(亦即顏色從白色改變成棕色或帶有棕色或變得更暗，更帶有棕色，或更暗黃色)。該等顏色變化隨時間變得更顯而易見。顏色變化主要由於氫醌的氧化所致，該氫醌為組成物B、C和D的成分。儘管氫醌亦為組成物A的成分，此實驗因此例證組成物A的氫醌在此實驗條件下是安定的。
雖然在此實例中以組成物B、C和D所述之顏色變化通常發生在組成物被放置在特有容器的外面時，但是該等觀測之顏色變化是不希望的，因為此等顏色變化可影響產品效力(亦即組成物在施予皮膚上之後暴露於空氣及光線)。此外，一旦一些組成物在第一次及所有後續的組成物使用之後黏附於容器外面時(例如，管子出口或幫浦頭)，顏色變化會在短時間之後發生。所有該等因素使得較不想使用組成物，其因此影響病患嚴守建議的治療過程(亦即病患順從性)且因此減低高效率治療結果的可能性。
實例6
評估如實例1、2和3所述而獲得的組成物在治療皮膚色素沈著病症的耐受性和效力，諸如黑皮病、發炎後色素沈著過度、由於皮膚老化所致之色素沈著變化或任何與人類正常色素沈著(諸如膚色)或異常色素沈著(諸如色素沈著不足或過度)有關的其他皮膚病況。通常將組成物以每天一次在晚上(睡前至少約半小時)或以每天兩次在早上及晚上施予受影響的皮膚區域。在白天期間使用供給至少15的陽光防護指數(SPF 15)的防曬劑(例如，由Neocutis Inc.,San Francisco,CA 94123的JOURNE Bio-restorative Day Cream)，以防護皮膚免於陽光。如果亦在白天使用組成物，則對象接受在施予該組成物之後施予防曬劑的指示，優先在施予組成物之後至少半小時。
硏究持續至少三個月(亦即12週)且取決於皮膚色素沈著病症的嚴重性而繼續更長的時間。當使用最終與防曬產品組合使用的依照本發明調配之組成物時，表皮黑皮病可於約1至3個月之內治療(亦即明顯減輕在施予位置上的皮膚色素沈著)，而真皮黑皮病、混合型黑皮病、發炎後色素沈著過度(亦即源自於皮膚發炎之後的色素沈著過度，諸如與皮膚燒傷、創傷、痤瘡、某些藥品的使用、皮膚炎等有關)、由於皮膚老化所致之色素沈著變化(例如，雀斑、老人斑或肝斑)或任何與人類正常色素沈著(諸如膚色，例如西班牙、亞洲、非洲或美洲/非洲裔個體的皮膚)或異常色素沈著(諸如色素沈著不足或過度)有關的其他皮膚病況可能需要通常至少3個月治療期，以觀察結果(亦即明顯減輕在施予位置上的皮膚色素沈著)。
將證明依照本發明調配之組成物的效力之結果呈現於圖3中。
以實例1所述之組成物的硏究：
在允許對象僅使用JOURNE Bio-restorative Day Cream(供給SPF 30+)的1個月洗出期之後，對象在以溫和的皮膚潔淨劑(亦即由Neocutis的NEO-CLEANSE Gentle Cleanser)清洗臉部之後每天以實例1所述之組成物施予其整個臉部兩次(早上和晚上)。在早上，該等對象繼續使用JOURNE Bio-restorative Day Cream。
由硏究者根據下列4點視覺記分系統進行全球黑皮病嚴重性的評定：0=沒有(黑皮病損害的顏色接近於周圍皮膚的顏色)；1=溫和(顏色比正常皮膚略暗)；2=中度(顏色適度地變暗)；及3=嚴重(顏色明顯比周圍正常皮膚更暗)。另外，黑皮病係藉助於所謂的MASI指數來定量(參閱Arch Dermatol 130,1994,727-733)。
評估臉部的三個區域：對應於總個臉部的30%、60%及10%的前額(F)、顴骨區(M)及下巴(C)。將前額、顴骨區及下巴區域中的黑皮病涉入以數值表示(AF 、AM 、AC )：0=未涉入；1=少於10%涉入；2=10%至＜30%；3=30%至＜50%；4=50%至＜70%；5=70%至＜90%；6=90%至100%。嚴重性係基於兩種因素：與正常皮膚相比的黑皮病暗度(D)；及色素沈著過度的均勻度(H)。將病患以從0至4之等級評定如下：暗度(D)等級：0=沒有；1=輕微；2=溫和；3=顯著；4=最大；及均勻度(H)等級：0=最小；1=輕微；2=溫和；3=顯著；4=最大。為了計算MASI分數，將暗度(D)及均勻度(H)的嚴重性分級的總和乘以各自涉及區域的數值(A)及乘以三個臉部區域不同的百分比。將該等值相加，以獲得如下的MASI分數：MASI=0.3(DF +HF )AF +0.6(DM +HM )AM +0.1(DC +HC )AC 。另外，計數在臉部的老人斑及肝斑數量。那些評估分別在硏究開始時(亦即洗出期之前)、1個月洗出期之後(亦即開始以組成物治療之前)及硏究期結束時(亦即使用組成物12週之後)進行。
表19顯示以實例1所述之組成物治療皮膚色素沈著病症及疾病的效力。從5位完成硏究的女性對象從基準線(亦即洗出之前的數據)起減少的平均及標準偏差以從基準線起的減少百分比(%)顯示。
此硏究顯示組成物導致減輕臉部的黑皮病嚴重性及減少老人斑或肝斑數量(及密度)。因此，組成物有效治療(亦即減輕)皮膚色素沈著病症及疾病徵候。使組成物進一步完全耐受於所有對象；且不引起痤瘡生成/粉刺生成反應。如此硏究進一步的顯示，單獨使用防曬劑(亦即JOURNE Bio-restorative Day Cream)不造成任何顯著減輕的皮膚色素沈著病症及疾病徵候。
以實例3所述之組成物的硏究：
對象在以溫和的皮膚潔淨劑(亦即由Galderma的Cetaphil)清洗臉部之後每天以實例3所述之組成物施予其右邊臉抑或左邊臉(隨意指定任一邊)一次(晚上)。在早上，該等對象另外使用JOURNE Bio-restorative Day Cream。
由硏究者根據下列4點視覺記分系統進行全球黑皮病嚴重性的評定：0=沒有(黑皮病損害的顏色接近於周圍皮膚的顏色)；1=溫和(顏色比正常皮膚略暗)；2=中度(顏色適度地變暗)；及3=嚴重(顏色明顯比周圍正常皮膚更暗)。另外，黑皮病係藉助於所謂的MASI指數來定量(Arch Dermatol 130,1994,727-733)。評估臉部的三個區域：分別對應於總個臉部的30%、60%及10%或半邊臉的15%、30%及5%的前額(F)、顴骨區(M)及下巴(C)。將前額、顴骨區及下巴區域中的黑皮病涉入以數值表示(AF 、AM 、AC )：0=未涉入；1=少於10%涉入；2=10%至＜30%；3=30%至＜50%；4=50%至＜70%；5=70%至＜90%；6=90%至100%。嚴重性係基於兩種因素：與正常皮膚相比的黑皮病暗度(D)；及色素沈著過度的均勻度(H)。將病患以從0至4之等級評定如下：暗度(D)等級：0=沒有；1=輕微；2=溫和；3=顯著；4=最大；及均勻度(H)等級：0=最小；1=輕微；2=溫和；3=顯著；4=最大。為了計算半邊臉的MASI分數(MASI半邊臉 )，將暗度(D)及均勻度(H)的嚴重性分級的總和乘以各自涉及區域的數值(A)及乘以三個臉部區域不同的百分比。將該等值相加，以獲得如下的MASI分數：MASI=0.15(DF +HF )AF +0.3(DM +HM )AM +0.05(DC +HC )AC 。那些評估分別在硏究開始時(亦即開始以組成物治療之前)及硏究期結束時(亦即使用組成物12週之後)進行。
表20顯示以實例3所述之組成物治療皮膚色素沈著病症及疾病的效力。從10位完成硏究的女性對象從基準線(亦即開始以組成物治療之前的數據)起減少的平均及標準偏差以從基準線起的減少百分比(%)顯示。
圖3為顯示使用本發明組成物(例如，以實例3所述之組成物)的病患皮膚中減輕的色素沈著。A組顯示在投予本發明組成物之前的病患皮膚的色素沈著過度。B組顯示在以本發明組成物治療12週之後減輕的皮膚色素沈著。
此硏究顯示組成物導致減輕臉部治療區域的黑皮病嚴重性。因此，組成物有效治療(亦即減輕)皮膚色素沈著病症及疾病徵候。使組成物進一步完全耐受於所有對象；且不引起痤瘡生成/粉刺生成反應。
以實例2所述之組成物的硏究：
如在使用硏究中的多樣性顯示，如實例2所述而獲得的組成物亦顯示完全耐受及治療皮膚色素沈著病症的高效率，諸如黑皮病、發炎後色素沈著過度、由於皮膚老化所致之色素沈著變化或任何與人類正常色素沈著(諸如膚色)或異常色素沈著(諸如色素沈著不足或過度)有關的其他皮膚病況。在此硏究中包括女人及男人對象。
該等硏究證明如實例1、2和3所述而獲得的組成物有效治療(亦即減輕)皮膚色素沈著病症及疾病徵候，且在使用條件下完全耐受。
實例7
人類硏究顯示如實例3所述而獲得的組成物不引起痤瘡生成/粉刺生成反應。因此，此組成物的使用不造成顯著增加的粉刺/痤瘡數量及嚴重性。
在硏究開始之前，檢查每一對象且記錄臉部皮膚病況，包括非發炎和發炎損害的總數。粉刺/痤瘡的嚴重性係由以下的損害總數範圍來決定：
第I級(溫和)=少於10個粉刺(包括開放性、黑頭、閉鎖性、微丘疹及白頭)及/或發炎的丘疹膿疱性損害在臉的一或兩邊上。
第II級(中度)=10-25個粉刺(包括開放性、黑頭、閉鎖性、微丘疹及白頭)及/或發炎的丘疹膿疱性損害在臉的一或兩邊上。
第III級(嚴重)=超過25個粉刺(包括開放性、黑頭、閉鎖性、微丘疹及白頭)及/或發炎的丘疹膿疱性損害在臉的一或兩邊上。
在以組成物治療(每天在晚上一次)四週之前及之後評估對象。若以使用變異數及/或適當的t-Test統計學分析的機率獲得結果的或然率少於或等於0.05時，則在基準線與最終的皮膚學評估之間的差異在統計學上被認為是有意義的。臉部皮膚病狀及損害總數的所有評定係由委員會認可的皮膚科醫師(Board Certified Dermatologist)進行。
其它的具體例
雖然本發明已連同其詳細說明加以敘述，但是想要以前述說明例證而非限制由所附之申請專利範圍定義之本發明範圍。其他的方面、優勢及修改係在下列的申請專利範圍內。
圖1為顯示與非本發明一部分的其他已知組成物(例如，組成物A至D)相比的本發明組成物(參閱以下的實例3)的皮膚刺激之圖形。代表〝倖存〞型式曲線的此圖顯示在為期3週(21天)重複的人類刺激性貼片試驗期間以時間為函數(亦即觀測)未顯示出任何達到〝3〞或更高評分的刺激性反應的對象百分比。按此試驗期間的判斷(藉由提供〝過度〞刺激的數據)，本發明組成物具有與組成物A至D相比更好的耐受性(亦即以持續且延長施予具有試驗材料的貼片使較少的對象達到〝3〞或更高的評分)。
圖2顯示與非本發明一部分的其他控制組成物(例如，組成物B、C和D)相比的本發明組成物(組成物A)的顏色安定性。
圖3為顯示在使用本發明化合物(亦即以下實例3所述之組成物)的病患皮膚中色素沈著減輕之相片。A組顯示在投予本發明化合物之前的病患皮膚的色素沈著過度。B組顯示以本發明組成物治療12週之後減輕的皮膚色素沈著。

Claims (29)

  1. 一種治療或改善皮膚色素沈著病症或病況的至少一種徵候的組成物，其包含十一烯醯基苯基丙胺酸、苯乙基間苯二酚(4-(1-苯乙基)1,3-苯二醇)、L-白胺酸、甘油磷酸或其非鈣鹽，其中該甘油磷酸或其非鈣鹽係以約0.1重量%至約25重量%之量存在。
  2. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該甘油磷酸或其非鈣鹽為甘油磷酸鈉。
  3. 根據申請專利範圍第2項之組成物，其中該甘油磷酸鈉係以約1重量%至約10重量%之量存在。
  4. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物進一步包含至少一種調控或調節至少一個黑色素生成步驟之額外劑。
  5. 根據申請專利範圍第4項之組成物，其中該至少一種額外劑係選自下列所組成之群組：L-丙胺酸、甘胺酸、L-異白胺酸、氫醌、熊果苷、熊葡萄葉萃取物、麴酸、氧基白藜蘆醇、買麻藤醇(gnetol)、黑素體轉移抑制劑及α-MSH拮抗劑。
  6. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物進一步包含至少一種皮膚保濕與皮膚回春劑。
  7. 根據申請專利範圍第6項之組成物，其中該皮膚保濕與皮膚回春劑係選自下列所組成之群組：抗壞血酸、維生素E、荷荷芭(jojoba)油、牛油樹油脂、人類纖維母細胞溶解物、視黃酸、視黃醇、及其任何衍生物。
  8. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物適於局部投予需要其之對象。
  9. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物呈溶液、水中油型乳液、油中水型乳液、凝膠、軟膏、貼片、糊劑、液體、泡沫、慕絲(mousse)、噴霧劑、氣溶膠、三重乳液、奈米乳液、微乳液、水凝膠、凍膠、分散液、懸浮液及捲帶的形式。
  10. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物實質上不含鈣。
  11. 根據申請專利範圍第8項之組成物，其中該組成物在對象中是安定的，不引起痤瘡生成或粉刺生成反應，且產生極少的皮膚刺激。
  12. 一種如申請專利範圍第1項之組成物用於製造供治療或改善病患皮膚色素沈著病症之醫藥品的用途。
  13. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中該皮膚色素沈著病症係選自下列所組成之群組：黑皮病、發炎後色素沈著過度、由於皮膚老化所致之色素沈著變化、老人斑或肝斑、雀斑、色素沈著不足及色素沈著過度。
  14. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中該病患為人類。
  15. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中該組成物係局部投予病患。
  16. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中在投予之後，該組成物減輕病患的皮膚色素沈著。
  17. 一種醫藥調配物，其包含申請專利範圍第1項之組成物及至少一種醫藥上可接受之載劑。
  18. 一種美容調配物，其包含申請專利範圍第1項之組成物及至少一種美容學上可接受之載劑。
  19. 一種套組，其包含在一或多種容器中的申請專利範圍第17項之醫藥調配物。
  20. 一種套組，其包含在一或多種容器中的申請專利範圍第18項之美容調配物。
  21. 根據申請專利範圍第19項之套組，其進一步包含使用該醫藥調配物治療或改善該皮膚色素沈著病症或病況之指南。
  22. 根據申請專利範圍第20項之套組，其進一步包含使用該美容調配物治療或改善該皮膚色素沈著病症或病況之指南。
  23. 一種單位劑型，其包含治療有效量之申請專利範圍第1項之組成物。
  24. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中包含有效量之該組成物的醫藥品係局部投予該病患。
  25. 一種治療或改善皮膚色素沈著病症或病況的至少一種徵候之組成物，其包含59.68%(重量計)之水、0.1%(重量計)之EDTA二鈉、0.3%(重量計)之三仙膠、0.3%(重量計)之氯苯甘醚(chlorphenesisn)、0.6%(重量計)之苯氧基乙醇、0.5%(重量計)之十一烯醯基苯基丙胺酸、3.00%(重量計)之甘油磷酸鈉、1.00% (重量計)之白胺酸、6.00%(重量計)之鯨蠟醇/鯨蠟硬脂醇聚醚-20、6.00%(重量計)之硬脂酸甘油酯、3.00%(重量計)之己二酸二異丙酯、3.00%(重量計)之辛基聚甲基矽氧烷、1.00%(重量計)之矽靈、1.00%(重量計)之荷荷芭(Simmondsia chinensis)種子油、1.00%(重量計)之乳木果油(butryospermum Parkii)(牛油樹油脂)、0.2%(重量計)之乙酸DL-α生育酚酯、1.92%(重量計)之檸檬酸50%溶液、4.00%(重量計)之氫醌、0.4%(重量計)之偏二亞硫酸鈉、2.00%(重量計)之甘油、0.5%(重量計)之苯乙基間苯二酚、0.5%(重量計)之磷酸胺丙酯抗壞血酸酯及4.0%(重量計)之丙烯酸羥乙酯/丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉共聚物/異十六烷/聚山梨醇酯60。
  26. 根據申請專利範圍第25項之組成物，其中該組成物係調配成油中水型乳液。
  27. 一種治療或改善皮膚色素沈著病症或病況的至少一種徵候之組成物，其包含63.41%(重量計)之水、0.1%(重量計)之EDTA二鈉、0.3%(重量計)之三仙膠、0.3%(重量計)之氯苯甘醚、0.6%(重量計)之苯氧基乙醇、0.5%(重量計)之十一烯醯基苯基丙胺酸、3.00%(重量計)之甘油磷酸鈉、1.00%(重量計)之白胺酸、1.92%(重量計)之檸檬酸50%溶液、8.25%(重量計)之鯨蠟醇/鯨蠟硬脂醇聚醚-20、6.00%(重量計)之硬脂酸甘油酯、5.00%(重量計)之己二酸二異丙酯、 3.00%(重量計)之辛基聚甲基矽氧烷、1.00%(重量計)之矽靈、1.00%(重量計)之荷荷芭種子油、1.00%(重量計)之乳木果油(牛油樹油脂)、0.2%(重量計)之乙酸DL-α生育酚酯、2.00%(重量計)之甘油、0.5%(重量計)之苯乙基間苯二酚、0.5%(重量計)之磷酸胺丙酯抗壞血酸酯及0.42%(重量計)之丙烯酸羥乙酯/丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉共聚物/異十六烷/聚山梨醇酯60。
  28. 根據申請專利範圍第27項之組成物，其中該組成物係調配成油中水型乳液。
  29. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物進一步包含抗氧化劑。
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