CN102281863B - 集钙作用组合物以及用于治疗皮肤的色素沉着障碍以及病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了含有一种或者多种集钙作用试剂的组合物，以及对这样的组合物进行局部施用的方法，其中所述的施用是针对皮肤进行的，用以治疗皮肤的色素沉着障碍，所述的色素沉着障碍例如是黄褐斑，炎症后的色素过度沉着，由于皮肤的老化而导致的色素沉着的变化，或者与人类的正常的色素沉着例如皮肤颜色或者不正常的色素沉着有关的任何其他的皮肤病症，例如色素沉着的减少或者色素的过度沉着。

Description

集钙作用组合物以及用于治疗皮肤的色素沉着障碍以及病症的方法
相关申请
本申请要求享有申请日为2009年1月16日的美国专利申请No.61/145325的优先权，并且要求享有上述申请所拥有的权益，上述申请中的整体内容在本发明中被引入作为参考。
发明领域
本发明总体而言涉及到含有一种或者多种集钙作用的试剂的组合物以及用于向皮肤进行局部施用以治疗皮肤的色素沉着障碍的方法，其中所述的皮肤的色素沉着障碍例如是黄褐斑，炎症后的色素过度沉着，炎症后的色素沉着减少，由于皮肤老化而导致的色素变化，或者是与人类的正常的皮肤色素或者不正常的皮肤色素有关的任何其他的皮肤病症。
背景技术
在人类中，皮肤的颜色起因于一系列复杂的细胞过程，其中所述的细胞过程是在一组被称之为黑素细胞的细胞范围内发生的。黑素细胞存在于所述的表皮的较下的部分中并且它们的功能是合成所述的皮肤色素，黑色素，所述的黑素色能够帮助保护机体，使其免于受到所述的紫外线辐射所产生的损害作用。黑色素是一种生物聚合物，其来源于所述的氨基酸苯丙氨酸或者酪氨酸的转化作用。用于形成所述的皮肤色素黑色素的机制以及皮肤最终获得其颜色的机制是一个多步骤的过程并且涉及到下述的主要步骤：
1)氨基酸前体L-酪氨酸以及L-苯丙氨酸从外部的黑素细胞向黑素细胞中的摄入(经由转运体的主动运输)，其中所述的摄入是通过主动运输机制来进行促进的
2)L-苯丙氨酸向L-酪氨酸的转化作用(转变)，其中所述的转化是通过存在于黑素细胞中的酶苯丙氨酸羟化酶来进行催化的
3)氨基酸前体L-酪氨酸(所述的L-酪氨酸是被摄取到黑素细胞中去的或者来源于L-苯丙氨酸的转化作用)在存在于黑素细胞中的黑色素体中的摄入，其中所述的摄入是通过主动运输机制来进行促进的
4)L-酪氨酸向左旋多巴(L-Dopa)的转化作用(转变)，其中所述的转化是通过存在于黑色素体中的酶酪氨酸酶来进行催化
5)左旋多巴(L-Dopa)向多巴苯醌的转化作用(转变)，其中所述的转化是通过存在于黑色素体中的酶酪氨酸酶来进行催化的
6)多巴苯醌向两种不同类型的黑色素的转化作用(转变)，其中所述的转化是通过存在于黑色素体中的各种不同的生物化学途径来实现的，所述的两种不同类型的黑色素被称为真黑色素(即，较深的黑色素)以及棕黑素(即，较浅的黑色素)。每一种类型的所述的黑色素所具有的剂量决定了个体皮肤所具有的颜色以及色素沉着的程度。
7)一旦黑色素被生成，利用黑素色从黑素细胞向角化细胞(其被发现存在于所述的表皮的较上层)中进行黑色素体的转移，其中所述的转移是经由黑素细胞的树突来实现的。
尽管所述的事实是已经有相当的文献对黑素形成以及皮肤的色素沉着所具有的化学原理以及酶学原理进行了记载，但它们在所述的细胞水平以及生物化学水平方面的调节作用仅仅在一定程度上被理解。例如，已经熟知所述的酪氨酸酶所具有的活性是通过所述的α-黑素细胞刺激性激素(α-MSH)的作用来进行促进的。α-黑素细胞刺激性激素(α-MSH)是在皮肤被暴露在阳光下的过程中在所述的表皮内形成的，并且当其与一种特异性的细胞表面受体进行结合以后发挥作用，其中所述的细胞表面受体是存在于黑素细胞之上的。然而，当前对于所述的黑色素体的成熟过程以及黑色素体向所述的角化细胞中的转移还远远没有被研究出来并且没有被理解。
在通常情况下，所形成的黑色素越多，所述的皮肤颜色越深(或者棕褐色越强烈)。然而，黑素生成以及皮肤的色素沉着可能发生扰乱或者紊乱，所述的扰乱或者紊乱可能导致不期望的色素沉着的类型。色素沉着障碍的例子(即，色素沉着被扰乱或者紊乱的障碍)包括老年斑，黄褐斑(liver spot)，雀斑，黄褐斑(melasma)，炎症后的色素过度沉着，炎症后的色素沉着减少，白癜风，等等。这不得不引发研究，用以找出能够抑制黑素生成并且减少皮肤的色素沉着的化合物。这项研究中的所述目标之一是酪氨酸酶，所述的酪氨酸酶是用以催化所述的黑色素产生的初始步骤的酶。
许多年来皮肤的色素沉着对于人类而言一直是有重要意义的。具体是，所述的去除色素沉着(即，比周围的或者邻近的正常的有颜色的皮肤具有更深的皮肤颜色的区域)的能力是人们所感兴趣的，其中所述的色素沉着一般而言例如是发生在下述情形中的：黄褐斑，皮肤炎症之后(即，炎症后的色素过度沉着)，老年斑，黄褐斑，雀斑或者老化的皮肤，其中所述的人们期望获得一种均匀的皮肤颜色，皮肤肤色，或者皮肤色调。进一步的，一些人们期望获得具有较少色素的皮肤；他们尝试获得更为白皙的皮肤。这代表了一种情况的例子，其中在所述的情况中对正常的皮肤的色素沉着进行处理。
同样存在希望接受治疗的色素沉着的障碍或者病症(即，比周围的或者邻近的正常的有颜色的皮肤具有更深的皮肤颜色的区域)。同样的，对于大多数人而言，在不招致光损伤的前提下形成一种棕褐色的外表的能力是重要的，其中所述的光损伤是由于太阳辐射的原因而产生的。
已经提出过很多方法用以完成色素的去除(即，减少或者限制皮肤的色素沉着或者皮肤颜色)。例如，熊果苷，曲酸，对苯二酚，类维生素A，以及其他的化学化合物已经被用来进行色素的去除。能够允许皮肤进行色素去除的化学试剂同样被称之为皮肤美白剂，皮肤亮白剂，皮肤增白剂，皮肤漂白剂或者具有皮肤美白、皮肤亮白、皮肤增白或者皮肤漂白性质的活性试剂。
这些先前的例子中有许多是不能够被接受的或者在治疗皮肤的色素沉着中仅仅具有有限的效果。已经描述过这些化合物中的绝大部分仅仅能够作用于那些导致黑色素形成以及最终的皮肤的色素沉着的多个步骤中的几个、具体的步骤，这可以对它们所具有的有限的效果进行解释。例如，用于进行色素的去除的大多数化学试剂被描述为酪氨酸酶抑制剂。尽管酪氨酸酶的生成以及活性是黑色素的形成中的一个关键的因素，皮肤的色素沉着是一个多个步骤的过程所得到的结果并且相比于由酪氨酸酶催化的L-酪氨酸向左旋多巴以及多巴苯醌的转化作用而言，所述的皮肤的色素沉着涉及到了其他重要的以及速率有限的步骤。除此之外，已经发现这些化合物中的许多对皮肤具有刺激作用并且，因此，不期望对其进行使用。同样的，对所有这些化合物所进行的精确的施用可能是必要的，其目的在于达到所期望的结果并且避免在所述的皮肤区域之间产生明显的划分界限，其中所述的皮肤区域指的是那些已经应用了这样的先前所述组合物的皮肤区域。
因此，需要这样的一种组合物，所述的组合物能够抑制黑素生成并且减少皮肤的色素沉着，这是通过对存在于黑素生成以及皮肤的色素沉着中的所述的多个步骤中的一个或者多个进行调节的方式来实现的。同时，同样需要这样的一种组合物，所述的组合物能够在不产生刺激的前提下允许皮肤进行色素的去除。进一步的需要这样的一种组合物，所述的组合物能够在不引发产生痤疮/产生粉刺的应答的前提下允许皮肤进行色素的去除，并且所述的组合物是稳定的并且当离开所述的容器时不会发生颜色的变化(例如，不会通过环境空气的暴露而发生脱色)。本发明所述的组合物以及方法用以解决本领域中的这些长期以来的需求。
发明内容
本发明提供了一种组合物，所述的组合物中含有至少一种集钙作用试剂或者钙结合试剂，用以针对有此需要的宿主进行皮肤的色素沉着障碍或者病症的至少一种症状的治疗或者缓解。优选的，所述的集钙作用试剂或者钙结合试剂是一种磷酸盐。更为优选的，所述的磷酸盐是甘油磷酸，或者是甘油磷酸的非钙盐。最为优选的，所述的磷酸盐是甘油磷酸钠。所述的集钙作用试剂或者钙结合试剂是以所述的大约0.1％至大约25％的剂量存在于所述的组合物之中的。当所述的集钙作用试剂或者钙结合试剂是一种磷酸盐时，其优选的是以大约1％至大约5％的重量的剂量存在于所述的组合物之中的。
用以针对有此需要的宿主进行皮肤的色素沉着障碍或者病症的至少一种症状的治疗或者缓解的所述组合物中可以含有一种集钙作用试剂或者钙结合试剂并且可以进一步的含有一种或者多种下述的试剂，所述的试剂能够对黑素生成中的至少一个步骤进行调节或者调整，其中所述的试剂是：L-丙氨酸，甘氨酸，L-异亮氨酸，L-亮氨酸，对苯二酚，4-(1-苯基乙基)-1，3-苯二醇，熊果苷，熊果叶提取物，曲酸，氧化白藜芦醇，买麻藤醇，视黄酸或者视黄醇，黑色素体转移抑制剂，或者α-黑素细胞刺激性激素(α-MSH)拮抗剂。
同样被提供的是一种组合物，所述的组合物中包括至少一种额外的试剂，所述的试剂选自由所述的皮肤保湿试剂或者皮肤修复试剂所组成的组中。例如，所述的皮肤保湿试剂或者皮肤修复试剂可以是抗坏血酸，维生素E，西蒙得木油，牛油树脂，人类纤维原细胞裂解物，视黄酸，视黄醇，和/或上述试剂的任意衍生物。
用以针对有此需要的宿主进行皮肤的色素沉着障碍或者病症的至少一种症状的治疗或者缓解的所述组合物被配制成为能够进行局部施用的制剂。通过非限制性例子的方式，本发明中所述的组合物可以以下述的形式存在：溶液，水包油乳液，油包水乳液，凝胶，药膏，膏药，贴剂，液体，泡沫，摩丝，喷雾，气雾剂，三相乳液(triple emulsion)，纳米乳液，微米乳液，水溶胶，啫喱，分散液，悬浮液，和/或条带。所述的组合物是稳定的，本质上不含有钙的，不会引发一种产生痤疮/产生粉刺的应答，和/或在施用时仅能够产生较小的皮肤刺激作用。
在本发明中同样提供的是用以治疗或者缓解一种皮肤的色素沉着障碍的方法，所述的方法包括向患有前述障碍的患者施用一种有效剂量的本发明中所述的组合物中的任意一种。例如，所述的皮肤的色素沉着障碍可以包括，但不局限于，黄褐斑(melasma)，炎症后的色素过度沉着，由于皮肤的老化而造成的色素变化，老年斑或者黄褐斑(liver spot)，雀斑，或者与正常的皮肤色素沉着或者不正常的皮肤色素沉着有关的任何其他的皮肤病症。优选的，所述的化合物的施用能够减少皮肤的色素沉着。所述的宿主可以是任意的哺乳动物，优选为人类。
本发明同样提供了药物制剂，所述的药物制剂中含有在本发明中所描述的组合物中的任意一种以及至少一种药物学可接受性的载体。类似的，本发明同样提供了化妆品制剂，所述的化妆品制剂中含有在本发明中所描述的组合物中的任意一种以及至少一种药物学可接受性的载体。在其他的实施方式中，本发明提供了试剂盒，所述的试剂盒中包括，在一个或者多个容器内，这样的药物制剂或者化妆品制剂。本领域技术人员将能够认识到，这样的试剂盒中可以任选的含有所述的药物制剂或者化妆品制剂的使用说明书，用以对所述的皮肤的色素沉着障碍或者病症进行治疗或者缓解。
本发明同样包括单位计量的形式，其中含有治疗有效剂量的本发明中描述的所述组合物中的任意一种和/或药物制剂或者化妆品制剂。
本发明中描述的所述的组合物或者制剂中的任意一种可以被用在治疗患者的皮肤色素沉着障碍或者病症的方法之中，所述的方法是通过向所述的患者施用一种有效剂量的所述组合物和/或制剂的方式来实现的。在这样的方法中，所述的有效剂量的所述组合物是通过局部的方式被使用至所述的患者的。
同样提供的是这样的一种组合物，所述的组合物用以对皮肤的色素沉着障碍或者病症所具有的至少一种症状进行治疗或者缓解，其中所述的组合物中包括59.68％(重量)的水，0.1％(重量)的乙二胺四乙酸(EDTA)二钠，0.3％(重量)的黄原胶，0.3％(重量)的氯苯甘醚，0.6％(重量)的苯氧基乙醇，0.5％(重量)的十一碳烯酰基苯丙氨酸，3.00％(重量)的甘油磷酸钠，1.00％(重量)的亮氨酸，6.00％(重量)的鲸蜡硬脂醇/鲸蜡硬脂醇聚醚-20，6.00％(重量)的硬脂酸甘油酯，3.00％(重量)的己二酸二异丙酯，3.00％(重量)的辛基聚甲基硅氧烷，1.00％(重量)的聚二甲基硅氧烷，1.00％(重量)的霍霍巴(西蒙得木)种子油，1.00％(重量)的butryospermum parkii(牛油树脂)，0.2％(重量)的DL-α醋酸生育酚，1.92％(重量)的50％柠檬酸的溶液，4.00％(重量)的对苯二酚，0.4％(重量)的偏亚硫酸氢钠，2.00％(重量)的丙三醇，0.5％(重量)的苯乙基间苯二酚，0.5％(重量)的氨基丙基抗坏血酸磷酸酯，以及4.00％(重量)的羟基乙基丙烯酸酯/芳氧基二甲基牛磺酸共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯60。例如，这样的一种组合物可以被配制成为一种油包水乳液。
最终，本发明进一步的提供了这样的一种组合物，所述的组合物用以对皮肤的色素沉着障碍或者病症所具有的至少一种症状进行治疗或者缓解，其中所述的组合物中包括63.41％(重量)的水，0.1％(重量)的乙二胺四乙酸(EDTA)二钠，0.3％(重量)的黄原胶，0.3％(重量)的氯苯甘醚，0.6％(重量)的苯氧基乙醇，0.5％(重量)的十一碳烯酰基苯丙氨酸，3.00％(重量)的甘油磷酸钠，1.00％(重量)的亮氨酸，1.92％(重量)的50％柠檬酸的溶液，8,25％(重量)的鲸蜡硬脂醇/鲸蜡硬脂醇聚醚-20，6.00％(重量)的硬脂酸甘油酯，5.00％(重量)的己二酸二异丙酯，3.00％(重量)的辛基聚甲基硅氧烷，1.00％(重量)的聚二甲基硅氧烷，1.00％(重量)的霍霍巴(西蒙得木)种子油，1.00％(重量)的butryospermum parkii(牛油树脂)，0.2％(重量)的DL-α醋酸生育酚，2.00％(重量)的丙三醇，0.5％(重量)的苯乙基间苯二酚，0.5％(重量)的氨基丙基抗坏血酸磷酸酯，以及0.42％(重量)的羟基乙基丙烯酸酯/芳氧基二甲基牛磺酸共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯60。例如，这样的一种组合物可以被配制成为一种油包水乳液。
除非另外定义，在本发明中使用到的所有的技术术语以及科学术语具有与发明所属的技术领域中的普通技术人员所理解的相同的含义。尽管那些与本发明中所描述相类似或者相等同的方法以及材料可以被用在本发明的实践或者试验中，适合的方法以及材料将在下文中被进行描述。所有的公开出版物，专利申请，专利，以及本发明中所提及的其他的参考文献中的整体内容被引入作为参考。如果遇到矛盾，本说明书，包括定义，将占主导地位。除此之外，所有的材料，方法，以及举例仅仅是描述性的并且并不意在构成限制。
通过下面的详细描述，本发明所具有的其他的特征以及优点将变得显而易见。
附图说明
附图1是一幅图表，表示的是与其他已知的组合物相比(例如，组合物A至D)，本发明中所述的组合物所具有的皮肤刺激作用(参见实施例3，见下)，其中所述的已知组合物并不是本发明中的一部分。这幅图表，代表的是一种“存活率”类型的曲线，表示的是在一个持续了三周(21天)的反复性人类刺激性皮肤过敏测试的过程中，没有表现出任何的刺激性反应的宿主的百分比，其中所述的刺激性反应需要达到一个为“3”或者更高的评估分数，所述的评估分数是一个时间的函数(即，观察值)。正如在这样测试过程中所判断出的(通过提供“夸大的”刺激作用数据)，与组合物A至D相比，本发明中所述的组合物具有更好的耐受性(即，在利用含有受试材料的膏药进行持续、延长的施用下，达到一个为“3”或者更高的评估分数的宿主较少)。
附图2表示的是与其他的对照组合物(例如，组合物B，C以及D)相比，本发明中所述的组合物(组合物A)所具有的颜色的稳定性，其中所述的对照组合物并不是本发明中的一部分。
附图3是一幅照片，表示的是使用了本发明中所述的组合物(即，在实施例3中描述的所述组合物，见下)之后，一位患者的皮肤上的色素沉着所发生的减少。小组A表示的是在进行本发明中所述的化合物的施用之前，所述的患者皮肤上所具有的色素沉着。小组B表示的是经过利用本发明中所述的组合物进行的12周的治疗之后，皮肤的色素沉着所发生的减少。
具体实施方式
本发明涉及到对黑素形成(黑色素的形成)中的各个不同的步骤所进行的调节(增加或者减少)以及对皮肤的色素沉着的减少。更为具体的，本发明提供了这样的组合物，所述的组合物用以对一种色素沉着障碍或者病症所具有的症状进行治疗或者缓解，所述的组合物中包括单一的活性试剂，其中所述的活性试剂能够对所述的黑色素的形成以及皮肤的色素沉积所具有的多个步骤的过程中的不止一个步骤进行调节。本发明同样包括这样的组合物，所述的组合物中含有至少两种活性试剂(例如，2种，3种，4种，5种，或者更多)，其中每一种活性试剂均能够作用于所述的黑色素形成的多个步骤的过程中的至少一个步骤。这些多重的试剂减少了黑色素的形成以及皮肤的色素沉着。黑色素同样被称之为皮肤色素，或者只称之为色素。黑色素的形成过程同样被称之为黑素形成。皮肤的颜色同样被称之为皮肤的色素沉着，或者只被称之为色素沉着。通过对黑素生成以及皮肤的色素沉着中的多个步骤进行作用的方式，本发明中所述的组合物提供了相较于本领域中目前已知的用于治疗皮肤的色素沉着障碍以及病症的产品而言更为优异的性质。除此之外，本发明中所述的组合物在进行施用时不能够引发(或者导致)一种产生痤疮/产生粉刺的应答(例如，与不利用本发明中所述的组合物进行治疗的皮肤相比，不能够导致粉刺/痤疮的数量以及严重程度的增加)。
集钙作用试剂或者钙结合试剂
钙离子(Ca2+)可能是存在于黑素生成以及皮肤的色素沉着中的一些步骤的重要调节剂。例如，钙的增加被确信为能够促进L-苯丙氨酸的主动运输及其经由羟化酶向L-酪氨酸进行的转化，从而显著的增加这种用于进行黑素生成的底物的聚集(参见Dermatol Clin《皮肤病学临床》25，于2007年底283-291中发表的文章)。进一步的，通过体外的研究得到一些证据，钙能够对所述的黑素体的转移产生影响。(参见Pigment Cell Res《色素细胞的研究》20，于2007年380-384页中发表的文章)。上述提及的研究暗示出：当存在于角化细胞内的细胞内的钙与钙的螯合剂1，2-双-(氧-氨基苯氧基)-乙烷-N，N，N’，N’-四乙酸四乙酰氧基甲酯(BAPTA-AM)发生了结合(螯合)时，黑色素的转移受到了抑制，其中使用到了黑素细胞-角化细胞的共同培养物。
因此，本发明提供了这样的组合物以及方法，所述的组合物以及方法用以治疗皮肤的色素沉着障碍以及病症，其中所述的组合物以及方法能够对发生在所述的黑素形成以及皮肤的色素沉着过程中的一个或者多个步骤进行干扰，其中在所述的步骤中涉及到钙，所述的干扰是通过施用一种适合进行局部应用的组合物的方式来实现的，其中所述的组合物中含有至少一种集钙作用试剂或者钙结合试剂。
集钙作用试剂或者钙结合试剂的例子包括无机酸衍生的分子或者有机酸衍生的分子(或者是它们的组合，或者是有机金属性质的衍生分子)。优选的，所述的试剂是任意的或者全部的可能的氧化状态的不含钙的氧代阴离子，它们是任意的或者全部的可能的化学构型(例如，非手性的，手性的，对映异构体，非对映异构体)，选自磷酸盐，磷酸酯，膦酸盐，膦酸酯，亚磷酰胺盐，硫酸盐，硫酸酯，磺酸盐，磺酸酯，亚硫酸盐，硅氧烷，碳酸盐，硼酸盐，硼烷基盐(borinates)，硼烷基酯，硅氧烷基盐，硅氧烷基酯，聚硅氧烷基盐，亚砜盐，磺酰胺盐，亚磺酸，亚磺酰胺盐，硫醇酯，硫脲，以及甲苯磺酸盐。优选的所述的有机试剂应当具有不含钙的阴离子或者中性的路易斯碱供体(LewisBase donor)，非手性的或者手性的，对映异构体或者非对映异构体，选自羧酸，聚羧酸盐，脱酸酯，腈，异氰酸盐，肼，腙，尿素，羧酸酯，肟，酰胺，脒，硫醚，醚，胺，醇，醇盐，硫醇，硫醇盐。
表格1叙述的是羧酸、硼酸、胺、硫酸盐的非限制性的代表性的例子，上述的例子适合被用来作为集钙作用试剂或者钙结合试剂。
表格2中叙述的是磷酸盐的非限制性的代表性的例子，其中所述的磷酸盐适合被用来作为集钙作用试剂或者钙结合试剂。
表格2.
表格3中叙述的是膦酸盐或者亚膦酸盐的非限制性的代表性的例子，其中所述的例子适合被用来作为集钙作用试剂或者钙结合试剂。
表格3.
表格4中叙述的是膦酸盐/磷酸盐的非限制性的代表性的例子，其中所述的例子适合被用来作为集钙作用试剂或者钙结合试剂。
表格4.
表格5中叙述的是硼酸盐的非限制性的代表性的例子，其中所述的硼酸盐适合被用来作为集钙作用试剂或者钙结合试剂。
表格6中叙述的是酯类或者醇类的非限制性的代表性的例子，其中所述的例子适合被用来作为集钙作用试剂或者钙结合试剂。
表格7中叙述的是肟的非限制性的代表性的例子，其中所述的肟适合被用来作为集钙作用试剂或者钙结合试剂。
表格8中叙述的是磺酸盐的非限制性的代表性的例子，其中所述的磺酸酸盐适合被用来作为集钙作用试剂或者钙结合试剂。
表格9中叙述的是硫酸盐的非限制性的代表性的例子，其中所述的硫酸盐适合被用来作为集钙作用试剂或者钙结合试剂。
表格10中叙述的是羧酸的非限制性的代表性的例子，其中所述的羧酸适合被用来作为集钙作用试剂或者钙结合试剂。
表格10.
表格11中叙述的是芳基羧酸的非限制性的代表性的例子，其中所述的芳基羧酸适合被用来作为集钙作用试剂或者钙结合试剂。
表格11.
表格12中叙述的是环烷基羧酸的非限制性的代表性的例子，其中所述的环烷基羧酸适合被用来作为集钙作用试剂或者钙结合试剂。
表格12.
表格13中叙述的是异芳基酸以及二芳基酸的非限制性的代表性的例子，其中所述的异芳基酸以及二芳基酸适合被用来作为集钙作用试剂或者钙结合试剂。
表格13.
表格14中叙述的是尿素的非限制性的代表性的例子，其中所述的尿素适合被用来作为集钙作用试剂或者钙结合试剂。
表格14.
表格15中叙述的是腙的非限制性的代表性的例子，其中所述的腙适合被用来作为集钙作用试剂或者钙结合试剂。
表格15.
本发明中所述的“集钙作用试剂”或者“钙结合试剂”指的是能够与钙离子(CaII)进行结合或者对钙离子进行集钙作用的任何的试剂，这样一来所述的被结合的或者被集化的钙离子被得到了阻止或者抑制(即，被减少了)，使其不能够与其他的结合试剂发生相互作用。在本发明中，当向需要接受这种治疗的患者的皮肤上进行施用时，所述的集钙作用试剂或者钙结合试剂能够对局部施用的所述的局部区域中的钙离子进行结合或者集化，并且对所述的钙进行调整或者调节(即，阻止，限制，或者抑制)，使其不能够作为黑素形成以及皮肤的色素沉着的几个(即，至少两个)步骤中的调节剂来发挥作用。
本发明所述的组合物中含有一定剂量的集钙作用试剂或者钙结合试剂，其中所述的剂量能够有效的减少色素的沉着。例如，所述的集钙作用试剂或者钙结合试剂是以大约0.1％至达到所述的集钙作用试剂或者钙结合试剂在所述的组合物中的溶解度极限的剂量存在于所述的组合物之中的。优选的，所述的集钙作用试剂或者钙结合试剂是以大约0.1％至大约25％重量的剂量存在于所述的组合物之中的，更为优选的是大约0.2％至大约10％的重量，最为优选的是大约1％至大约5％的重量。
在本发明中描述的含有集钙作用试剂或者钙结合试剂的任意一种组合物所具有的pH范围是大约2.5至大约9.0，优选的是大约3.0至大约7.0，更为优选的是大约4.0至大约5.0。如果需要的话，可以向本发明所述的组合物中添加用于将pH调整至适合的数值的溶液，所述的溶液例如是氢氧化钠(NaOH)。
优选的，所述的能够结合钙离子或者集化钙离子的试剂是一种磷酸盐试剂。磷酸盐被定义为是一种磷酸的形式。所述的磷酸盐中可以含有如下所述的一个或者多个磷(P)原子：
i)正如附图1中所表示出的，一个磷离子(即，单磷酸盐)例如磷酸，磷酸的任何可能的盐类，或者磷酸的酯类
ii)两个磷原子(即，焦磷酸盐)例如焦磷酸，焦磷酸的任何可能的盐类，或者焦磷酸的酯类
iii)三个磷原子(即，三聚磷酸盐)例如三磷酸，三磷酸的任何可能的盐类，或者三磷酸的酯类
iv)超过三个磷原子(即，聚磷酸盐)例如H(n+4)(PO3)(n+2)，H(n+4)(PO3)(n+2)的任何可能的盐类，或者H(n+4)(PO3)(n+2)的酯类
在结构式I中表示出的是所述的单磷酸盐所具有的结构式，其中R1，R2以及R3分别选自存在支链的或者不存在支链的烷基或者烯基基团，其中所述的烷基或者烯基基团具有一个或者多个碳原子
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“磷酸盐”并不包括抗坏血酸盐的磷酸盐衍生物，例如抗坏血酸磷酸钠或者抗坏血酸磷酸镁，氨基丙基抗坏血酸磷酸盐以及具有抗氧化性质的其他已知的抗坏血酸的磷酸盐衍生物。
优选的，所述的组合物中含有一种磷酸盐的形式，其中所述的磷酸盐形式中本质上不含有钙离子，例如所述的磷酸甘油磷酸酯(C3H9O6P)。甘油磷酸酯可以以两种不同的化学结构而存在，包括：
i)α-甘油磷酸酯(同样被称之为3-甘油磷酸酯，1-甘油磷酸酯，3-磷酸甘油酯，α-磷酸甘油酯，甘油-3-磷酸酯，甘油-1-磷酸酯，甘油-3-磷酸，甘油磷酸酯，1-甘油磷酸酯，α-甘油磷酸盐)，以及
ii)β-甘油磷酸酯(同样被称之为甘油2-磷酸酯，β-甘油磷酸酯，β-甘油磷酸盐，2-甘油磷酸酯，甘油磷酸酯II)
更为优选的，本发明所述的组合物中含有所述的甘油磷酸酯的钠盐。所述的术语“甘油磷酸酯”包括α-甘油磷酸酯，β-甘油磷酸酯，或者是它们的任意的混合物。甘油磷酸酯的钠盐可以进一步的包括所述的甘油磷酸酯的单钠钠盐(C3H8NaO6P)，所述的甘油磷酸酯的二钠钠盐(C3H7Na2O6P)，和/或所述的单钠盐与二钠盐的任意的混合物。甘油磷酸酯的钠盐在本发明中被称之为“甘油磷酸钠”。
所述的甘油磷酸钠可以进一步的含有某些结合的水并且可以以其水合物的形式存在。所述的结合水是以大约20至大约40％的剂量存在的；优选的存在于大约25至大约35％的重量的范围内。对于本发明而言，所述的甘油磷酸钠与欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia)第6版(2007年)中提供的说明相一致，代表着所述的甘油磷酸钠中的一种优选的形式以及质量。
排除掉甘油磷酸酯的任何的钙盐，可以利用甘油磷酸酯所具有的其他可能的盐类来制备所述的组合物，其中所述的其他可能的盐类例如是所述的甘油磷酸酯的钾盐，所述的甘油磷酸酯的镁盐，所述的甘油磷酸酯的锰盐，和/或上述盐类的任意可能的组合，包括所述的甘油磷酸酯的钠盐。本领域技术人员将能够认识到，甘油磷酸钙或者磷酸所具有的任何其他的钙盐并不属于不含有钙的磷酸盐并且，因此，不在本发明中进行使用。
本发明所述的组合物中含有一定剂量的磷酸盐，其中所述的剂量能够有效的减少色素沉着。例如，磷酸盐是以大约0.1％至达到所述的磷酸盐在所述的组合物中的溶解度极限的剂量存在于所述的组合物之中的。优选的，所述的磷酸盐是以大约0.1％至大约25％重量的剂量存在于所述的组合物之中的，更为优选的是大约0.2％至大约10％的重量，最为优选的是大约1％至大约5％的重量。
优选的，所述的组合物是利用甘油磷酸钠(依照欧洲药典第6版(2007年)中提供的说明，C3H7Na2O6PxH2O)来进行制备的，其中所述的甘油磷酸钠存在于大约1％至大约5％的重量的范围内。
本发明同样提供了一种皮肤美白组合物，其中所述的美白组合物是具有很好的耐受性的。优选的，与在目前可商业购买获得的皮肤美白产品中的几种中所观察到的相比，这样的皮肤美白组合物提供了较轻的皮肤刺激作用；或者更为具体的，与那些额外的含有具有已知的人类皮肤刺激性质的化学试剂的皮肤美白产品相比，提供了较轻的皮肤刺激作用，其中所述的含有具有已知的人类皮肤刺激性质的化学试剂例如是对苯二酚，视黄酸，维甲酸，视黄醇，α羟基酸例如乙二醇酸或者乳酸，β羟基酸例如水杨酸，杜鹃花酸，游离的短链脂肪酸，游离的短链脂肪酸酯，离子型表面活性剂例如十二烷基硫酸钠(SLS)或者十二烷基醚硫酸钠(SLES)。含有对苯二酚以及具有这样已知的人类皮肤刺激性质的化学试剂的皮肤美白产品的例子，包括，但不局限于，Tri-Luma(来自于Galderma)，EpiQuinMicro(来自于SkinMedica)，Obagi Nu-DermClear以及Obagi Nu-DermBlender(均来自于OMP，Inc.)以及LustraHydroquinone USP 4％(美国药典4％的对苯二酚)(来自于TaroPharma)。
具体的，当以每天一次或者两次的频率使用一段延长的时间阶段时(即，超过两周)，本发明所述的组合物具有很好的耐受性并且不会形成明显可见的皮肤发红(即，红斑，接触性皮炎)或者皮疹(即，水肿，接触性过敏症，荨麻疹)，其中所述的使用是在一种皮肤护理产品或者皮肤病学产品的典型的正常使用条件下进行的。更为具体的，与含有对苯二酚的皮肤美白产品相比，本发明中所述的组合物提供了较轻的皮肤刺激作用，这是在人类或者动物的反复性皮肤刺激性过敏试验中观察到的，其中所述的试验是依据在下述文献中描述到的所述的本领域已知的模型中实现的：1982年在J.Toxicol.-Ot.& Ocular Toxicol.《眼科毒物学杂志》1(2)；109-115中发表的文章；1989年在ContactDermatitis《接触性皮炎》20(1)；3-9中发表的文章；Lanman，B.M.，E.B.Elvers，以及C.J.Howard于1968年发表的文章“TheRole of Human Pacth Testing in a Product Development Program”《人类皮肤过敏测试在产品研发程序中的作用》，Joint Conferenceon Cosmetic Sciences化妆品科学联合协会，The Toilet GoodsAssociation梳洗物品协会(目前是the Cosmetic，Toiletry andFragrance Association化妆品，梳洗用品及香水协会)，华盛顿，四月21-23日以及Patel，S.M.，E.Patrick，以及H.I.Maibach于1976年发表的文章“Animal，Human，and In Vitro Test Methodsfor Predicting Skin Irritation”《用于预测皮肤的刺激作用的动物，人类，以及体外测试方法》，Dermatotoxicology《皮炎毒物学》，第33章，第5版，编辑，F.N.Marzulli，H.I.Maibach，Taylor，以及Frances)(上述每一篇文献中的整体内容在本发明中被引入作为参考)。
优选的，本发明提供了用以治疗皮肤的素色沉着障碍以及病症的方法以及组合物，其中所述的方法以及组合物一定的有效浓度，其中所述的浓度不能够导致显著的皮肤的刺激性，这是在利用本发明中所描述的本领域已知的模型的帮助下来判断出的。优选的，本发明提供了这样的组合物，所述的组合物在本质上不含有钙，类固醇，对羟基苯甲酸酯和/或甲醛释放剂。当在本发明中被进行使用时所述的术语“本质上不含有”意味着所述的目标组成成分(例如，钙离子)是以小于0.1％重量的剂量存在于所述的组合物之中的，优选的小于0.05％重量，并且最为优选的小于0.01％重量。优选的，本发明提供了这样的组合物，所述的组合物适合被进行局部施用，具有化妆品意义上的香气并且是能够被快速吸收的。即，本发明中所述的组合物在被施用到皮肤上之后的大约两分钟之后，不会提供粘性、油性、多脂性或者另外的使人不愉快的感觉，在上述情形中所述的组合物是以每个皮肤区域内一定的剂量来施用的，其中所述的剂量是通常用于皮肤护理产品或者皮肤病学产品的剂量(通常情况下少于每平方厘米1毫克)。
其他的活性试剂
本发明同样提供了稳定的皮肤美白组合物，其中所述的皮肤美白组合物中含有至少一种集钙作用试剂或者钙结合试剂，如上文中所描述的，并且所述的皮肤美白组合物中可以进一步的含有至少一种其他的活性试剂，所述的活性试剂能够对黑素生成中的下述步骤中的至少一个进行调节或者减少(这是通过体外和/或体内的方式来进行评价的)：
i)L-酪氨酸在黑素细胞中的摄入，和/或
ii)L-苯丙氨酸在黑素细胞中的摄入，和/或
iii)L-苯丙氨酸向L-酪氨酸的转变，所述的转变是通过苯丙氨酸羟化酶的作用来实现的，和/或
iv)L-酪氨酸在黑色素体中的摄入，和/或
v)L-酪氨酸向左旋多巴的转变，所述的转变是通过酪氨酸酶或者酪氨酸羟化酶的作用来实现的，和/或
vi)左旋多巴向多巴苯醌的转变，所述的转变是通过酪氨酸酶的作用来实现的，和/或
vii)黑色素体从黑素细胞向角化细胞中的转移。
几种化合物可以被描述为能够与L-酪氨酸向黑素细胞中的运输(向细胞或者细胞器官内的主动摄入)和/或向黑色素体中的运输进行竞争的化合物，所述的化合物能够导致用于黑素生成的L-酪氨酸的减少的聚集或者有限的聚集。
氨基酸
已经知晓几种氨基酸能够竞争性的抑制L-酪氨酸在黑素细胞和/或黑色素体中的摄入。氨基酸L-丙氨酸，甘氨酸，L-异亮氨酸，L-亮氨酸，但不是它们的D-形式，被描述为在一项体外检测中具有色素沉着的作用，其中在所述的体外检测中使用了B16F0恶性黑素瘤模型作为用于研究黑素生成的细胞模型。(参见Biol Pharm Bull《生物学与药物学报告》30，2007年，第677-681中发表的文章)。这些氨基酸表现出并不是作为酪氨酸酶的抑制剂而发挥作用的。
另外一种有潜力抑制酪氨酸的运输的化合物是所述的酪氨酸4-S-半胱氨酰基苯酚的硫同系物。(参见Biochem J《生物化学杂志》280，1991年第721-725中发表的文章)。4-S-半胱氨酰基苯酚同样可以作为酪氨酸酶的底物来发挥作用并且能够因此同样被认为是酪氨酸酶的抑制剂。存在某些证据，证明氨基酸L-苯丙氨酸以及L-色氨酸同样对酪氨酸的运输产生竞争性。(参见Biochem J《生物化学杂志》280，1991年第721-725中发表的文章；J Bio Chem《生物化学杂志》271，1996年第4002-4008中发表的文章)。然而，苯丙氨酸是黑色素的前体并且因此被排除在本发明之外。在存在苯丙氨酸羟化酶这种酶的情况下，L-酪氨酸是通过L-苯丙氨酸来形成的，其中所述的苯丙氨酸羟化酶是存在于黑素细胞中的。相类似的，色氨酸被排除在本发明之外。
因此，本发明所述的组合物中可以含有至少一种集钙作用试剂或者钙结合试剂并且可以进一步的含有L-丙氨酸，甘氨酸，L-异亮氨酸，L-亮氨酸或者是上述氨基酸的组合。L-丙氨酸，甘氨酸，L-异亮氨酸，L-亮氨酸同样可以包括酯(例如，R-COOR’，其中R来自于氨基酸并且R’是存在支链的或者不存在支链的烷基/芳基侧链，是由多达18个碳原子组成的)，酰胺(R-NH(C＝O)-R’，其中R来自于氨基酸并且R’是存在支链的或者不存在支链的烷基/芳基侧链，是由多达18个碳原子组成的)，或者两者都包括，用以增强它们所具有的皮肤的生物利用率。这些氨基酸同样包括两性离子，其中利用钠或者钾作为阳性离子(阳离子)。
本发明所述的组合物中同样含有一定剂量的氨基酸或者它们各自的衍生物(酯，酰胺，等等)，其中所述的剂量能够有效的减少色素沉着或者减少所述的L-酪氨酸向所述的黑素细胞和/或向所述的黑色素体中的转移。例如，所述的氨基酸是以大约0.001％至达到所述的氨基酸在所述的组合物中的溶解度极限的剂量存在于所述的组合物之中的。优选的，所述的氨基酸是以大约0.01％至大约10％重量的剂量存在于所述的组合物之中的，更为优选的为大约0.05％至大约5％重量，最为优选的为大约0.1％至大约2％重量。
在一种实施方式中，本发明提供了这样的一种组合物，所述的组合物中含有一种或者多种磷酸盐，其在本质上不含有钙，并且进一步的含有L-亮氨酸，其中所述的L-亮氨酸是以大约0.1％至大约2％重量的剂量存在的。优选的，本发明提供了这样的一种组合物，所述的组合物中含有甘油磷酸钠(C3H7Na2O6PxH2O；依照欧洲药典第6版中提供的说明)并且进一步的含有L-亮氨酸，其中所述的甘油磷酸钠是以大约1％至5％重量的剂量存在的，所述的L-亮氨酸是以大约0.1％至2％重量的剂量存在的。
酪氨酸酶抑制剂
本发明所述的组合物中可以含有至少一种集钙作用试剂或者钙结合试剂并且可以进一步的含有一种或者多种化合物，其中所述的化合物能够减少所述的L-酪氨酸向左旋多巴的转变，和/或左旋多巴向多巴苯醌的转变(通过体外和/或体内的方式来进行评价的)，其中L-酪氨酸向左旋多巴的转变是通过酪氨酸酶或者酪氨酸羟化酶的作用来实现的，所述的左旋多巴向多巴苯醌的转变是通过酪氨酸酶的作用来实现的。能够减少所述的L-酪氨酸向左旋多巴的转变和/或能够减少所述的左旋多巴向多巴苯醌的转变的化合物一般而言被称之为酪氨酸酶抑制剂，这意味着它们能够抑制酪氨酸酶的活性，酪氨酸酶的基因表达，和/或酪氨酸酶蛋白质的形成和/或成熟(即，翻译后的修饰作用)。
例如，下述的化合物已经被描述可以作为酪氨酸酶抑制剂来发挥作用，这是通过不同的体外酶学检测以及细胞学检测来进行评价的(参见Journal of Medicinal Chemistry《药物化学杂志》42(2007年)1370-1381中发表的文章[包括在附录A下提及的支持信息]；Pigment Cell Res《色素细胞的研究》19，2006年，第550-571页中发表的文章)(在本发明中被引入作为参考)并且因此适合被导入到本发明中所述的组合物中，其中所述的导入可以是单独的或者是以组合的形式，所述的化合物是：对苯二酚(1，4-对苯二酚)；二苯基甲烷衍生物(参见WO 2004/105736；在本发明中被引入作为参考)包括但不局限于4-(1-苯基乙基)-1，3-对苯二酚(苯基乙基间苯二酚)；曲酸；α-熊果苷；β-熊果苷；脱氧熊果苷，L-含羞草素；对苯二酚的单苯甲醚；对苯二酚脂肪酸酯；L-托酚酮；抗坏血酸；苯甲酸；氧化白藜芦醇(即，2，4，3’，5’-四羟基二苯乙烯)；槲皮素；苯甲醛；芦荟苦素；反式白藜芦醇；茴香醛；肉桂酸；买麻藤醇；二氢买麻藤醇；3，3’，4，4’-羟基反式二苯乙烯；3-氨基L-酪氨酸，2-氨基苯酚；异甘草素；4-羟基査耳酮；紫铆花素；4’-羟基查尔酮；2’，4’-二羟基查尔酮；2’，4-二羟基查尔酮；反式-4-偶氮苯羧酸；顺式-4-偶氮苯羧酸；反式-4，4’-偶氮苯而羧酸；顺式-4，4’-偶氮苯而羧酸；栗精胺；脱氧野尻霉素；Ko-YGC；Ko-YGV；Ko-YGE；Ko-YGT；Ko-YGL；Ko-YGW；Ko-YGF；Ko-YGH；Ko-YGN；Ko-YGD；Ko-YGG；Ko-YIG；Ko-YYG；Ko-YSG；Ko-YMG；Ko-YQG；Ko-YRG；Ko-YHG；Ko-YNG；Ko-YDG；Ko-FIY；Ko-FRY；Ko-FYY；Ko-FWY；Ko-FFY；Ko-KWY；Ko-KRY；Ko-KKY；Ko-KIY；Ko-FWW；Ko-FWF；Ko-FWI；Ko-FWD；Ko-WWY；光甘草定；N-环丙基-N-亚硝基羟基-胺；N-苯甲基-N-亚硝基羟基胺；N-苯甲基N-N亚硝基羟基胺；N-环苯基-N-亚硝基羟基-胺；3，5-二羟基-4’-甲氧基二苯乙烯；3，4’-二甲氧基-5-羟基二苯乙烯；云山新甙；丹叶大黄素；土大黄甙；苦参黄素；苦参新醇F；4-羟基苯甲醚；2-羟基-4-甲氧基苯甲醛；对异丙基苯甲醛；artocarbene；去甲木菠萝黄酮；4-丙基间苯二酚；3，4-二羟基腈苯；3，4，2，4-反式二苯乙烯；artogomezianol；andalasin；番红花苦甙H；番红花素-1；番红花素-3；3，4-二羟基肉桂酸；4-羟基-3-甲氧基肉桂酸；茴香酸；2-甲氧基肉桂酸；3-甲氧基肉桂酸；4-甲氧基肉桂酸；山奈酚；光甘草素；维生素B6；吡哆胺；吡哆醛；吡哆胺5’-磷酸盐；原儿茶酸甲酯；原儿茶酸；m-香豆酸；3-咖啡酰基奎宁酸；4-咖啡酰基奎宁酸；5-咖啡酰基奎宁酸；3，4-二咖啡酰基奎宁酸；咖啡酸；非瑟酮；3，7，4’-三羟基黄酮；桑色素；毛地黄黄酮；芹菜甙元；高良姜素；二乙基二硫代氨基甲酸酯；苯基硫脲；间苯二酚；Eckstolonol；鹅掌菜酚；昆布醇A；二聚昆布；HPABS；谷胱甘肽；B-巯基乙醇；二羟基苯甲醛；8’-白花菜素A；3，4-二羟基苯甲醛肟；3-羟基-4-甲氧基苯甲醛肟；3，4，5-三羟基苯甲醛肟；4-羟基-3-甲氧基苯甲醛肟；3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛肟；4-羟基苯甲醛肟；3，4-二羟基-苯甲醛-O-乙基肟；3，4-二羟基苯甲醛-O-(4-甲基苯甲基)-肟；3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-O-乙基肟；3，4，5-三羟基苯甲醛-O-乙基肟；4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-O-乙基肟；3-乙氧基-4-羟基苯甲醛-O-乙基肟；4-羟基苯甲醛-O-乙基肟；4-羟基-3-甲基苯甲醛-O-乙基肟；3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛-O-乙基肟；(+)-雄甾-4-烯-3，17-二酮；雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮；17β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮；11α-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮；17β，11α-二羟基雄甾-4-烯-3-酮；七叶亭；高乌甲素；胆甾-5-烯-3β，26-二酮；胆甾-5-烯-3β-酮；菜油甾醇；熊果(熊果)叶提取物；光果甘草/洋甘草(欧亚甘草)提取物；地榆(地榆)提取物；黄芩根(美黄芩)提取物；以及桑(桑叶)提取物；银松素；二氢银松素；五倍子酸；龙胆酸；龙胆酸甲酯；表儿茶素-3-O-没食子酸盐；表儿茶素；绿茶叶提取物；鞣花酸；pyognol；杨梅叶提取物；和/或十八烯二酸。
除了这些被提及的酪氨酸酶抑制剂之外，上述化学试剂的任何的生物学前体(前体形式)同样可以被包括在本发明之内。生物学前体可以是带有羧基基团的抑制剂的简单的酯类(即，甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯，或者丁酯)。同样被包括在内的是抗坏血酸(维生素C)的任意的衍生物(例如，包括全部可能的立体异构体)，例如氨基丙基抗坏血酸磷酸酯，抗坏血酸磷酸酯镁，L-抗坏血酸的烷基酯例如L-抗坏血酸棕榈酸酯，L-抗坏血酸异棕榈酸酯，L-抗坏血酸二棕榈酸酯，抗坏血酸四异棕榈酸酯，L-抗坏血酸异硬脂酸酯，L-抗坏血酸二硬脂酸酯，L-抗坏血酸二异硬脂酸酯，L-抗坏血酸肉豆蔻酸酯，L-抗坏血酸异肉豆蔻酸酯，L-抗坏血酸2-乙基己酸酯，L-抗坏血酸二-2-乙基己酸酯，L-抗坏血酸油酸酯乙基L-抗坏血酸二油酸酯；L-抗坏血酸的磷酸酯例如L-抗坏血酸-2-磷酸酯以及L-抗坏血酸-3-磷酸酯；L-抗坏血酸的硫酸酯例如L-抗坏血酸-2-硫酸酯以及L-抗坏血酸-3-硫酸酯；以及它们的钠盐，钾盐，镁盐和/或锰盐。
本发明所述的组合物中可以含有至少一种一定剂量的酪氨酸酶抑制剂，其中所述的剂量能够有效的减少色素沉着或者减少所述的L-酪氨酸向左旋多巴的转变，和/或所述的左旋多巴向多巴苯醌的转变，其中L-酪氨酸向左旋多巴的转变是通过酪氨酸酶或者酪氨酸羟化酶的作用来实现的，所述的左旋多巴向多巴苯醌的转变是通过酪氨酸酶的作用来实现的。例如，所述的酪氨酸酶抑制剂是以大约0.001％至达到所述的酪氨酸酶抑制剂在所述的组合物中的溶解度极限的剂量存在于所述的组合物之中的。优选的，所述的酪氨酸酶抑制剂是以大约0.01％至大约15％重量的剂量存在于所述的组合物之中的，更为优选的为大约0.05％至大约10％重量，最为优选的为大约0.1％至大约5％重量。
本发明提供了这样的一种组合物，所述的组合物中含有一种或者多种本质上不含有钙的磷酸盐，并且进一步的含有：a)以大约0.1％至大约10％重量的剂量存在的对苯二酚(1，4-对苯二酚)，b)以大约0.1％至大约5％重量的剂量存在的4-(1-苯基乙基)-1，3-对苯二酚(苯基乙基间苯二酚)，c)以大约0.1％至大约10％重量的剂量存在的熊果苷，d)以大约0.1％至大约10％重量的剂量存在的熊果叶提取物，e)以大约0.1％至大约5％重量的剂量存在的曲酸，f)以大约0.1％至大约5％重量的剂量存在的氧化白藜芦醇，和/或g)以大约0.1％至大约5％重量的剂量存在的买麻藤醇。
在一些实施方式中，本发明所述的组合物中可以含有一种或者多种本质上不含有钙的磷酸盐，并且可以进一步的含有以大约1％至大约10％重量的剂量存在的对苯二酚(1，4-对苯二酚)和/或可以进一步的含有以大约0.1％至大约5％重量的剂量存在的4-(1-苯基乙基)-1，3-对苯二酚(苯基乙基间苯二酚)。
黑色素体转移抑制剂
在一些实施方式中，本发明所述的组合物中含有至少一种集钙作用试剂或者钙结合试剂并且可以另外的含有一种或者多种化合物，其中所述的化合物能够减少所述的黑色素体从黑素细胞向角化细胞中的转移(这是通过体外和/或体内的方式来进行评价的)。所述的黑色素体从黑素细胞向角化细胞中的转移作用所具有的抑制剂先前已经被进行了描述(参见Pigment Cell Res《色素细胞的研究》19，2006年，第550-571中发表的文章)并且包括，例如，烟酰胺(维生素B3)；矢车菊黄素；外源凝集素；新生糖蛋白以及某些丝氨酸蛋白酶的抑制剂(例如，大豆胰岛素抑制剂，等等)或者豆乳或者大豆提取物。除此之外，N-乙酰基-葡萄糖胺同样能够减少黑色素体的转移。
本发明所述的组合物中可以含有一定剂量的至少一种黑色素体转移抑制剂，其中所述的剂量能够有效的减少色素沉着或者减少所述的黑色素体从黑素细胞向角化细胞中的转移。例如，所述的黑色素体转移抑制剂可以以大约0.001％至达到所述的黑色素体转移抑制剂在所述的组合物中的溶解度极限的剂量存在于所述的组合物之中。优选的，所述的黑色素体转移抑制剂是以大约0.01％至大约12％重量的剂量存在于所述的组合物之中的，更为优选的为大约0.05％至大约6％重量，最为优选的为大约0.1％至大约4％重量。
本发明提供了这样的一种组合物，所述的组合物中含有一种或者多种本质上不含有钙的磷酸盐，并且可以进一步的含有以大约0.1％至大约10％重量的剂量存在的对苯二酚，并且进一步的含有以大约0.1％至大约4％重量的剂量存在的黑色素体转移抑制剂。
例如，本发明同样提供了这样的一种组合物，所述的组合物中包括一种或者多种本质上不含有钙的磷酸盐，并且同样包括以大约0.1％至大约5％重量的剂量存在的4-(1-苯基乙基)-1，3-对苯二酚(苯基乙基间苯二酚)，并且同样可以包括以大约0.1％至大约4％重量的剂量存在的黑色素体转移抑制剂。
在一种实施方式中，本发明另外提供了这样的一种组合物，所述的组合物中包括一种或者多种本质上不含有钙的磷酸盐；以大约0.1％至大约10％重量的剂量存在的对苯二酚；以大约0.1％至大约5％重量的剂量存在的4-(1-苯基乙基)-1，3-对苯二酚(苯基乙基间苯二酚)；以及以大约0.1％至大约4％重量的剂量存在的黑色素体转移抑制剂。
黑皮质素受体1抑制剂
本发明所述的组合物中可以含有至少一种集钙作用试剂或者钙结合试剂并且可以进一步的含有一种或者多种化合物，其中所述的化合物能够降低黑皮质素受体1(MC1R)的活性(这是通过体外和/或体内的方式来进行评价的)。例如，刺鼠信号蛋白能够对皮肤的色素沉着进行调节，这种调节作用是通过对α-黑素细胞刺激性激素(α-MSH)与黑皮质素受体1(MC1R)的结合产生拮抗的方式来实现的。(参见Abdel-Malek等人于2001年在J.Cell Sci.《细胞科学杂志》114(第5部分)：1019-24中发表的文章；Jordan以及Jackson于1998年在Bioessays《生物检测学》20(8)：603-606中发表的文章；Voisey以及Van Daal于2002年在Pigment Cell Res.《色素细胞的研究》15(1)：10-18中发表的文章；Wolff于2003年在Pigment Cell Res.《色素细胞的研究》16(1)：2-15中发表的文章)。所述的经由受体的信号抑制作用来自于两个方面的作用：(i)在所述的结合位点上的直接竞争，以及(ii)所述的受体信号的去调节作用。(参见Barsh等人于2000年在Pigment Cell Res.《色素细胞的研究》13增刊8：48-53中发表的文章)。作为一个例子，十一碳烯酸苯丙氨酸被描述为具有一种作用于黑皮质素受体1(MC1R)的亲和性并且其已经表现出能够作为一种α-黑素细胞刺激性激素(α-MSH)拮抗剂在体外发挥作用。
在一些实施方式中，本发明所述的组合物中含有至少一种一定剂量的α-黑素细胞刺激性激素(α-MSH)，其中所述的剂量能够有效的对α-黑素细胞刺激性激素(α-MSH)与黑皮质素受体1(MC1R)之间的结合产生拮抗作用。例如，所述的α-黑素细胞刺激性激素(α-MSH)拮抗剂是以大约0.001％至达到所述的α-黑素细胞刺激性激素(α-MSH)拮抗剂在所述的组合物中的溶解度极限的剂量存在于所述的组合物之中的。优选的，所述的α-黑素细胞刺激性激素(α-MSH)拮抗剂是以大约0.01％至大约10％重量的剂量存在于所述的组合物之中的，更为优选的为大约0.05％至大约5％重量，最为优选的为大约0.1％至大约4％重量。
在一种实施方式中，本发明提供了这样的一种组合物，所述的组合物中含有一种或者多种本质上不含有钙的磷酸盐，并且同样含有以大约0.1％至大约10％重量的剂量存在的对苯二酚以及以大约0.1％至大约4％重量的剂量存在的α-黑素细胞刺激性激素(α-MSH)。通过非限制性举例的方式，所述的α-黑素细胞刺激性激素(α-MSH)是十一碳烯酸苯丙氨酸(其具有下述的化学结构式：CH2＝CH-(CH2)8-CO-NH-CH(-COOH)(-CH2-C6H5)，这是在WO 2003/061768中描述的)。
优选的，本发明另外提供了这样的一种组合物，所述的组合物中含有一种或者多种本质上不含有钙的磷酸盐；以大约0.1％至大约5％重量的剂量存在的4-(1-苯基乙基)-1，3-对苯二酚；以及以大约0.1％至大约4％重量的剂量存在的α-黑素细胞刺激性激素(α-MSH)。通过非限制性举例的方式，所述的α-黑素细胞刺激性激素(α-MSH)是十一碳烯酸苯丙氨酸。
或者可供选择的，本发明同样提供了这样的一种组合物，所述的组合物中含有一种或者多种本质上不含有钙的磷酸盐；以大约0.1％至大约10％重量的剂量存在的对苯二酚；以大约0.1％至大约5％重量的剂量存在的4-(1-苯基乙基)-1，3-对苯二酚；以及以大约0.1％至大约4％重量的剂量存在的α-黑素细胞刺激性激素(α-MSH)。优选的，所述的α-黑素细胞刺激性激素(α-MSH)是十一碳烯酸苯丙氨酸。
同样提供的是这样的一种组合物，所述的组合物中含有一种或者多种本质上不含有钙的磷酸盐；以大约0.1％至大约10％重量的剂量存在的对苯二酚；以大约0.1％至大约5％重量的剂量存在的4-(1-苯基乙基)-1，3-对苯二酚；以及以大约0.1％至大约4％重量的剂量存在的α-黑素细胞刺激性激素(α-MSH)。例如，所述的α-黑素细胞刺激性激素(α-MSH)是十一碳烯酸苯丙氨酸。这样的组合物中可以另外的含有以大约0.1％至大约4％重量的剂量存在的黑色素体转移抑制剂。
皮肤病学药物，生物制剂以及皮肤护理添加剂
本发明中所述的任意一种组合物中可以包括至少一种集钙作用试剂或者钙结合试剂并且可以进一步的包括一种或者多种化合物，除去含钙的化学试剂之外的皮肤护理活性成分/化妆品活性成分或者皮肤病学药物和/或生物制剂，其中所述的皮肤护理活性成分/化妆品活性成分或者皮肤病学药物和/或生物制剂是在下述的领域中已知的：皮肤的色素沉着的治疗；普通的皮肤病学治疗；化妆品皮肤病学的治疗；皮肤护理例如皮肤保湿；或者修复，其中所述的皮肤护理活性成分/化妆品活性成分或者皮肤病学药物和/或生物制剂包括但不局限于，转化生长因子(包括转化生长因子-β1，转化生长因子-β2，转化生长因子-β3)；胶原刺激剂例如某些生长因子(例如，转化生长因子-β，血小板衍生生长因子，纤维原细胞生长因子，等等)和/或某些肽(例如，基肽-3000)；角化细胞增值作用刺激剂例如(例如表皮生长因子，角化细胞生长因子，等等)；胶原分解酶抑制剂(例如，天然的或者合成的基质金属蛋白酶抑制剂)；弹性蛋白分解酶抑制剂(例如，天然的或者合成的弹性蛋白酶抑制剂)；适宜的抗氧化剂(例如维生素C，维生素E，阿魏酸，艾地苯醌，辅酶Q10，硫辛酸，多酚，麦角硫因，谷胱甘肽，植物提取物包括但不局限于咖啡豆提取物，白菊花提取物，绿茶提取物，等等)以及它们的衍生物；适宜的遮光剂和/或太阳光紫外线(UV)反射剂(例如，由聚合物制成的球形颗粒或者微粒，等等)；抗炎症试剂(例如，类固醇类抗炎症试剂，非类固醇类抗炎症试剂，抗炎症白细胞介素，白细胞介素-1ra，等等)；润肤剂；湿润剂(例如，丙三醇，尿素，透明质酸，天然保湿因子，等等)；神经传递素释放抑制剂；皮肤渗透试剂(例如，油酸，丙二醇，等等)；皮肤防护剂(例如，尿囊素，菱锌矿，可可黄油，鳕鱼鱼肝油，胶状燕麦，二甲基硅油，丙三醇，固体脂肪，高岭土，羊毛脂，矿物油，石油冻，局部用淀粉，白色石油冻，等等)；维生素(例如，维生素B3，维生素B5，维生素B6，维生素D，维生素F，等等)以及它们的衍生物；角质层分离试剂(例如，尿素，α-羟基酸(例如，乳酸，乙醇酸，柠檬酸，等等)，β-羟基酸(例如，水杨酸，等等)，以及多羟基酸，等等))；外用止痛试剂(例如，苯佐卡因，苦味酸氨苯丁酯，比地布卡因，二甲基异喹啉，达克罗宁，利多卡因，普鲁卡因，丁卡因，等等)以及它们各自的盐类；止痒试剂；细胞代谢作用刺激物(例如，泛酸，烟碱酸，烟酸酯，等等)；适宜的抗痤疮试剂；收敛剂；抗刺激剂；抗组胺试剂；壬二酸；视黄酸，视黄醇和/或衍生物；天然的油类(例如，西蒙得木油，牛油树脂，等等)；适宜的生物学组成成分(例如，细胞裂解产物，人类皮肤纤维原细胞裂解产物，经过调整的细胞培养培养基，干细胞组成成分，等等)；生长因子的混合物(例如，来自于Neocutis Inc.的PSP，来自于SkinMedica Inc.的Nouricel-MD，等等)；和/或创伤愈合试剂。
制剂以及施用模式
本领域技术人员将能够认识到，本发明所述的组合物中的任意一种可以含有至少一种集钙作用试剂或者钙结合试剂并且可以进一步的含有一个或者多个化合物，其中所述的化合物能够通过化学的方式对存在于所述的组合物之中的成分的任意一种进行稳定。能够通过化学的方式帮助对所述成分中的任意一种进行稳定的化合物可以包括，但不局限于，偏亚硫酸氢钠；硫酸氢钠；二丁基羟基甲苯(BHT)；丁基羟基茴香醚(BHA)；没食子酸丙酯；乙二胺四乙酸二钠；柠檬提取物；抗氧化剂，包括抗坏血酸(维生素C)及其衍生物例如抗坏血酸的磷酸盐衍生物包括抗坏血酸磷酸钠或者抗坏血酸磷酸镁，氨基丙基抗坏血酸磷酸酯，以及其他已知的具有抗氧化性质的抗坏血酸的磷酸盐衍生物；以及生育酚和生育酚的衍生物例如，维生素E磷酸钠(VEP)，十二烷醇亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯，生育酚葡萄糖苷，生育酚琥珀酸酯，托克维A酸(生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，十二烷醇亚氨基二丙酸生育酚磷酸二钠，生育酚聚醚-5，生育酚聚醚-10，生育酚聚醚-12，生育酚聚醚-18，以及生育酚聚醚-50(聚乙二醇(PEG)生育酚醚)。亚硫酸盐例如偏亚硫酸氢钠，和/或硫酸氢钠能够特别有效的被用来对存在于所述的组合物之中的对苯二酚或者其他的化学不稳定性(即，容易被发生氧化)的化合物进行稳定。一般而言，所述的组合物中可以含有大约0.05％至大约0.5％重量的亚硫酸盐。
可以通过本领域已知的任何方式对本发明中所述的化合物、组合物以及制剂进行施用。优选的，将本发明中所述的组合物配制成为一种局部使用的制剂或者剂量形式。局部使用的制剂是药膏，乳霜，凝胶以及洗液。对这些局部使用的剂量形式所进行的定义是由Bhuse L.等人给出的(参见Int J Pharm《国际药物学杂志》于2005年在295，101-112中发表的文章)(被引入作为参考)。所述的载体同样可以是一种液体，泡沫，摩丝，喷雾，气雾剂，水包油乳液，油包水乳液，三相乳液，纳米乳液，微乳液，水凝胶，溶液，贴剂，啫喱，膏药，擦拭布(wipe)，织物，和/或分散液或者悬浮液。所述的载体中可以含有类脂囊泡，脂质体，纳米球体，微球体，纳米粒子，微米粒子，液体液滴，固体粒子，色素和/或水滴。
在一种优选的实施方式中，所述的载体是一种乳霜。在各种不同的实施方式中，所述的乳霜可以是一种水包油的混合液，或者是一种基于油包水的载体。在另外一种优选的实施方式中，所述的载体是一种凝胶或者水凝胶。
本领域技术人员将能够认识到，在本发明中对于本发明所述的组合物的任何的提及均包括含有一种或者多种不含有钙的磷酸盐以及一种载体的任何的组合物。
本领域技术人员将同样能够认识到，可以向本发明中所述的方法以及组合物中的任意一种中添加其他的试剂。这些试剂可以包括，但不局限于，例如，抗微生物试剂(例如，对羟基苯甲酸酯，苯氧基乙醇，氯苯甘醚，丙二醇，丁二醇，乙基己基丙三醇，咪唑烷基脲，甲基氯异噻唑啉酮，苯甲酸钾，乙内酰脲(DMDM)，等等)，颜色添加剂，香味成分，感官刺激试剂，聚合物，表面活性剂，水，油，蜡，润肤剂，湿润剂，等等。可以在例如“Handbookof Pharmaceutical Manufacturing Formulations”《药物制造业制剂手册》(由S.K.Niazi编辑，CRC出版社，Boca Raton，2004年)中的第3卷：Liquid Products《液体产品》，第4卷：SemisolidProducts《半固体产品》以及第5卷：Over-the-Counter Porducts《非处方药产品》中找到关于所述的组合物的制备方面的信息。而且，可以在Happy Magazine《幸福杂志》的配制文档(formularyarchive)(参见http://www.happi.com/formulary)中找到关于所述的化妆品或者化妆品组合物的制备方面的信息。除此之外，有关所述的化妆品或者化妆品组合物的配制信息同样可以从多个成分供应商处获得，其中所述的供应商例如是Croda，Ciba，BASF，Dow Chemicals，等等。
本发明提供了稳定的并且没有任何的刺激作用或者微小的刺激作用(即，不会产生皮肤的刺激作用或者仅仅产生有限的并且可以接受皮肤的刺激作用)的用于进行皮肤的局部施用的组合物，用以对皮肤的色素沉着障碍进行治疗，其中所述的色素沉着障碍例如是黄褐斑，炎症后的色素过度沉着，由于皮肤的老化而产生的色素沉着的变化，或者与人类的正常的皮肤色素沉着或者不正常的皮肤色素沉着有关的任何其他的皮肤病症。
稳定的组合物可以通过下述的方式来获得：(1)选择适宜的集钙作用试剂或者钙结合试剂的浓度，(2)选择适宜的上述试剂的盐的形式，其中不包括钙盐，(3)对所述的组合物所具有的pH进行调整，(4)为所述的组合物选择适宜的制剂类型(例如，液体，泡沫，摩丝，喷雾，气雾剂，水包油乳液，油包水乳液，三相乳液，纳米乳液，微乳液，水溶胶，溶液，贴剂，啫喱，膏药，擦拭布，织物，和/或分散液或者悬浮液)，(5)选择适宜的成分，允许对所述的组合物进行稳定，(6)为组合物选择适宜的容器，使其适合进行局部使用(例如，管，不透风的泵，罐，小瓶，单一剂量包装，等等)，和/或(7)选择允许进行一种稳定制剂的制备的条件(例如，在惰性气体的条件下进行组合物的制备，等等)。
当被应用于本发明中所述的组合物时，所述的术语“稳定的”被定义为：在正常的环境空气以及光照的条件下(即，空气以及光照条件与正常存在于家庭的起居室中的条件相一致)，当在室温下(大约25℃)被保存至少一个月时，当所述的组合物被放置于一个平坦的并且惰性的表面上时(即，从它的容器中被驱取出)，所述的组合物具有相当的(comparable)颜色。
除了上文中定义的颜色的稳定性之外，所述的组合物所具有的稳定性可以进一步的包括所选择的活性物质所具有的物理学稳定性(例如，粘度，气味，外观，质地，等等)以及化学稳定性，其中所选择的活性物质例如是一种药物活性物质(例如，集钙作用试剂，对苯二酚，等等)。可以利用高效液相色谱法(HPLC)或者其他适宜的分析学方法对化学稳定性进行评价。当所述的组合物被放置在(例如，被灌装于)一个适当的容器(例如，管，泵，罐，等等)内时，在正常的储存条件下(即，室温；或者在房屋/起居室/浴室温度下进行的常见的温度波动，其中所述的温度波动归因于季节或者地理区域所发生的变化)所述的组合物应当在至少一年的时间内是化学意义上稳定的(即，与所述的基线值相比，在所述的内含物中发生小于±10％的变化)。同样可以在升高温度(例如，40℃或者更高)的加剧条件下对稳定性进行测试，其目的在于对所述的组合物在室温下(大约25℃)所具有的稳定性进行预测。
本发明中所述的组合物可以被施用到整个身体，包括面部。这样的组合物可以在需要时被进行施用，或者可供选择的，作为皮肤护理的日常程序中的一部分被进行施用。优选的，每周对所述的组合物进行施用。更为优选的，每日对所述的组合物进行一次施用，所述的施用发生在晚上就寝时间的至少半小时之前。然而，同样可以以每日两次的方式对其进行施用，所述的优选的模式是一次在早晨并且一次在晚间。当组合物以每日两次的方式被进行施用时，对于每一次施用而言，所述的组合物可以是相同的或者是不同的。例如，可以以每日两次的方式对同样的组合物进行施用，或者可供选择的，可以在早晨施用一种组合物并且可以在晚间施用另外一种不同的组合物。所述的组合物可以对任何的哺乳动物(例如，灵长动物，啮齿动物，猫科动物，犬科动物，饲养家畜(例如牛，绵羊，山羊，马，以及猪)进行施用。优选的，所述的组合物是对人类进行施用的。
在一些实施方式中，另外在白天使用了一种能够提供防晒指数(SPF)15或者更高的遮光剂制剂，其目的在于保护皮肤免受阳光的暴晒或者损伤。除此之外，本发明所述的组合物中可以进一步的含有一种或者多种遮光剂活性试剂，例如那些能够提供一种UV-B(紫外线)过滤剂作用的试剂并且，在一些实施方式中，额外的提供了一种UV-A(紫外线)过滤剂作用的试剂。适合的UV-A以及UV-B过滤剂的例子包括在美国专利No.7078022(被引入到本发明中作为参考)中所描述的那些。
优选的，以一种正常的剂量(即，每平方厘米0.2至2毫克组合物)在所述的皮肤上施用之后，本发明中所述的化合物能够快速的并且洁净的变得干爽(不存在明显的残留或者显著的粘性)。
在本发明中所列出的所述的实施例意在对实现本发明的各种不同的方面进行列举并且并不意在以任何的方式构成对本发明的限制。除非另外具体指明，应当被理解的是，存在于本发明所述的组合物之中的所述的组成成分所具有的浓度是基于所述的组合物总重量的重量/重量％。
实施例1：
在表格16中表示出来的是依照本发明所配制的范例性的组合物。这些组合物是作为描述性的制剂被提供的，其中所述的制剂提供了本发明所具有的几种有利的特征，即，在进行施用之后对皮肤而言是温和的，不会产生皮肤的刺激作用或者仅仅产生有限的皮肤的刺激作用；在被施用至面部以及除手掌和脚掌之外的其他皮肤区域上之后是清透的并且是无油腻的(透明的)；以及快速干爽的，特别是在当所述的组合物优选的被配制成为油包水制剂时。
表格16.
这样的组合物(例如，表格16)一般情况下是在一个干净的并且清洁过的不锈钢器皿内进行制备的，正如本发明在下文中所描述的，所述的不锈钢器皿适合用于对含有对苯二酚的产物进行混合：
相A：将黄原胶(KELTROL)分散在水中，混合直至完全与水化合物；加入其余的相A中的成分，加热至大约75℃同时对其进行混合直至全部溶解。
相B：在一个单独的容器内对相B中的成分进行混合并且对其进行混合同时将其加热至75℃；一旦所有的蜡被融化并且所述的相达到均一的温度，缓慢的将其加入到相A中去；冷却至35℃。
相C：利用机械搅拌单元对相C中的成分进行混合并且在适当搅拌的条件下对其进行混合。
相C1：利用相C1将相C所具有的pH调整到4.0-4.5。
相C2：对相C2进行混合并且在缓慢加热至40℃的同时对其进行混合；持续混合直至粉末溶解，在此之后将其加入到相C中；在适度搅拌的条件下分批的加入相C。
相D：分批的加入相D，搅拌直至均匀；在3500PRM条件下对所述的批次进行5分钟的均质；转换为叶轮搅拌；冷却至室温。
在此之后，将按照实施例1中的描述获得的所述组合物灌装到一个不通风的泵容器内(例如，来自于MegaPlast-Mega Pumps的30毫升的顶端灌装不通风泵)并且在此之后在加剧的条件下(40至50℃)对其进行长达三个月的物理学稳定性(颜色，气味，年度，pH，外观，等等)的测试。在这段时间的过程中，被灌装在所述的不通风泵内的所述的组合物是稳定的(即，颜色，气味，粘性，pH以及外观没有发生变化或者仅仅在有限的并且可以接受的程度内发生了变化(与基线相比±10％))。
经过在所述的皮肤上施用之后的一分钟至两分钟的时间内，按照实施例1中的描述获得的所述组合物没有在所述的皮肤上留下油脂或者油性的残留物，并且快速而干净的变得干爽(没有明显的残留物或者显著的粘性)。
实施例2：
在表格17中表示出来的是依照本发明所配制的另外的组合物。再一次的，这些组合物是作为描述性的制剂被提供的，其中所述的制剂提供了本发明所具有的几种有利的特征，即，在进行施用之后对皮肤而言是温和的，不会产生皮肤的刺激作用或者仅仅产生有限的皮肤的刺激作用；在被施用至面部以及除手掌和脚掌之外的其他皮肤区域上之后是清透的并且是无油腻的(透明的)；以及快速干爽的，特别是在当所述的组合物优选的被配制成为油包水制剂时。
表格17.
这样的组合物(例如，表格17)一般情况下是在一个干净的并且清洁过的不锈钢器皿内进行制备的，正如本发明在下文中所描述的，所述的不锈钢器皿适合用于对含有对苯二酚的产物进行混合：
相A：将黄原胶(KELTROL)分散在水中，混合直至全部与水化合；添加乙二胺四乙酸(EDTA)，混合直至全部发生溶解；
加入其余的相A中的成分，加热至大约75℃同时对其进行混合直至全部溶解。
相B：对相B中的成分进行混合，加热至75℃，混合直至全部被融化并且变得均一；
当相A以及相B都达到75℃时，将相B加入到相A中并且进行10分钟的搅拌混合，开始冷却至50℃。
相C：利用相C将pH调整到4.5-5.0，冷却至45℃。
相D：通过混合分批的加入相D，直至全部发生溶解并且变得均一。
并且
相E：通过混合分批的加入相E，直至全部发生溶解。
相F：对相F中的成分进行混合，轻微加热并且混合直至全部发生溶解，分批加入。
相G：分批的加入相G，混合直至变得均一；
在3500PRM条件下对所述的批次进行5分钟的均质；转换为叶轮搅拌器，混合；
如果必要，利用相C将pH调整到4.5-5.0。
在此之后，将按照实施例2中的描述获得的所述组合物灌装到铝制管内(或者带有铝制涂层的塑料管)并且在此之后在加剧的条件下(40至50℃)对其进行长达三个月的物理学稳定性(颜色，气味，年度，pH，外观，等等)以及化学稳定性(通过高效液相色谱法)的测试，其中所述的化学稳定性指的是对苯二酚的稳定性。在这段时间的过程中，被灌装在所述的铝制管内的所述的组合物是稳定的(即，颜色，气味，粘性，pH以及外观没有发生变化或者仅仅在有限的并且可以接受的程度内发生了变化(与基线相比±10％))，并且所述的对苯二酚的含量保持在3.84％至4.24％(重量％)。
经过在所述的皮肤上施用之后的一分钟至两分钟的时间内，按照实施例2中的描述获得的所述组合物没有在所述的皮肤上留下油脂或者油性的残留物，并且快速而干净的变得干爽(没有明显的残留物或者显著的粘性)。
实施例3：
在表格18中表示出来的是依照本发明所配制的另外的组合物。再一次的，这些组合物是作为描述性的制剂被提供的，其中所述的制剂提供了本发明所具有的几种有利的特征，即，在进行施用之后对皮肤而言是温和的，不会产生皮肤的刺激作用或者仅仅产生有限的皮肤的刺激作用；在被施用至面部以及除手掌和脚掌之外的其他皮肤区域上之后是清透的并且是无油腻的(透明的)；以及快速干爽的，特别是在当所述的组合物优选的被配制成为油包水制剂时。
表格18.
这样的组合物(例如，表格18)一般情况下是在一个干净的并且清洁过的不锈钢器皿内进行制备的，正如本发明在下文中所描述的，所述的不锈钢器皿适合用于对含有对苯二酚的产物进行混合：
相A：称量水并且将其加热至70℃
将黄原胶(KELTROL)分散在水中，混合直至全部与水化合；添加乙二胺四乙酸(EDTA)，混合直至全部发生溶解；
在此之后依次加入其余的相A中的成分；
混合直至全部溶解。
相B：向相A中添加50％的柠檬酸溶液；均匀混合；
检查批次的pH；pH应当存在于4.5-5.0之间。
相C：对相C中的成分进行混合；
加热至60℃，混合直至全部融化并且变得均一；
当混合的相A&B以及相C的温度均达到60℃时，向混合的相A&B中加入相C并且进行10分钟的搅拌混合；开始冷却至45℃。
相D：通过混合分批的加入相D，混合直至全部发生溶解并且变得均一。
并且
相E：通过混合分批的加入相E，直至全部发生溶解。
相F：对相F中的成分进行混合，轻微加热并且混合直至全部发生溶解，分批加入。
相G：分批的加入相G，混合直至变得均一；
在3500PRM条件下对所述的批次进行5分钟的均质；转换为叶轮搅拌器，混合5至10分钟；
如果必要，利用相B将pH调整到4.5-5.0。
在此之后，将按照实施例3中的描述获得的所述组合物灌装到铝制管内(或者带有铝制涂层的塑料管)并且在此之后在加剧的条件下(40至50℃)对其进行长达三个月的物理学稳定性(颜色，气味，年度，pH，外观，等等)以及化学稳定性(通过高效液相色谱法；依照用于进行对苯二酚的分析的美国药典中的方案)的测试，其中所述的化学稳定性指的是对苯二酚的稳定性。在这段时间的过程中，所述的组合物是稳定的并且所述的对苯二酚的含量保持在3.84％至4.24％(重量％)。
经过在所述的皮肤上施用之后的一分钟至两分钟的时间内，这些组合物没有在所述的皮肤上留下油脂或者油性的残留物，并且快速而干净的变得干爽(没有明显的残留物或者显著的粘性)。
实施例4：
在下文中所表示出的是所述的化合物在皮肤耐受能力测试中所取得的结果(例如，不存在皮肤的刺激作用或者仅仅存在有限的并且可以接受的皮肤的刺激作用)，其中所述的组合物是依照本发明来进行配制的。
可以通过急性的(1天)或者反复性的(超过一天)人类刺激性皮肤过敏试验对本发明中所述的组合物进行评价，用以评价发生所述的皮肤刺激作用的可能性。所述的反复性的人类刺激性皮肤过敏试验提供了“夸大的”试验数据，因为所述的试验材料是在闭合的条件下(即，不允许水分从皮肤表面向空气中扩散)或者半闭合的条件下(即，允许有限的水分从皮肤表面向空气中扩散)以一种相当大的剂量(即，大于每平方厘米20毫克)被进行反复施用的。因此，所述的反复性的人类刺激性皮肤过敏试验能够允许容易的对不同的组合物所具有的皮肤的刺激作用(即，发生皮肤的刺激作用的可能性)进行辨别。
在三周的时间段内通过反复性的人类刺激性皮肤过敏试验对按照实施例3中的描述获得的所述的组合物进行评价(进行15次观察(即，对膏药施用位点处所存在的皮肤的刺激作用的严重程度进行评价)；在研究开始时，在进行膏药的施用之前进行第一次观察，在此之后进行14次另外的观察；更多的细节可以参见下文)，其中所述的皮肤过敏试验是在25位宿主的背部进行的。所述的试验是依照标准的刺激性皮肤过敏试验来进行的，其中所述的试验是在消费者产品试验所具体指定的一个独立的感染组织上进行的。为了进行比较，在相同的条件下，同样对几种目前可以商业购买获得的皮肤美白处方产品进行了评价，其中所述的皮肤美白处方产品中含有4％的对苯二酚。所述的反复性的人类刺激性皮肤过敏试验证明了：按照实施例3中的描述获得的所述的组合物具有相同的耐受性或者更好的耐受性，这是相对于一系列的目前可以商业购买获得的皮肤美白处方产品而言的，其中所述的皮肤美白处方产品中含有4％的对苯二酚(参见附图1)。
正如在附图1中所表示出的，对下述的组合物进行了评价：
i)在实施例3中所描述的组合物
ii)组合物A：含有4％的对苯二酚并且进一步的含有十二烷醇硫酸钠以及乳酸的组合物(OBAGI NU-DERMBlender(PM5)，来自于OMP Inc.，Long Beach，CA 90802；Lots：6K2423以及8E1677)
iii)组合物B：含有4％的对苯二酚并且进一步的含有十二烷醇硫酸钠以及乳酸的组合物(OBAGI-C RX SYSTEMTMC-Therapy Night Cream(治疗性晚霜)(PM)，来自于OMP Inc.，Long Beach，CA 908020；Lot：8E1440)
iv)组合物C：含有4％的对苯二酚并且进一步的含有乙醇酸的组合物(LUSTRAHydroquinone USP 4％(4％的美国药典对苯二酚)，来自于Taro Pharmaceuticals U.S.A，Hawthorne，NY 10532；Lot：H8114)
v)组合物D：含有4％的对苯二酚并且进一步的含有十二烷醇硫酸钠的组合物(GLYTONE Skin Bleaching/Clarifying CreamHydroquinone USP 4％(皮肤漂白/澄清乳液，4％的美国药典对苯二酚)，来自于Pierre Fabre/Genesis Pharmaceutical Inc.，ParsippanyNJ 07054；Lot：1058/01)
下述的标准方法被用来对皮肤的刺激作用进行评价：
存在于所述的肩胛骨之间的上背部被用来作为治疗区域。将大约0.2克的每一种受试材料施用于一个橡皮膏条上的1英寸x1英寸的吸收衬垫部分之上。当被固定在适宜的治疗位点上时，这些辅料形成了半闭合的膏药。从星期一到星期五将每一种受试材料施用至所述的适宜的治疗位点之上从而保持二十一(21)天连续的直接的皮肤接触。将在星期五进行施用的膏药保持在原位上直至到达下一个星期一。在进行每一种膏药的施用之前进行对所述的测试位点的评价。被注意到的是，由于恶劣的天气原因，所述的25位宿主中有两位不能够按照预定的日期进行报告。已经告知他们将他们的膏药保持在原位上并且在接下来的日子里进行报告。如果已经观察到一个测试位点表现出一个为“3”或者更高的评估分数，则应当终止所述的受试材料在这个位点上的施用并且在所述的剩余的研究天数中将其报告为“3”(或者更高)的观察得分。
所使用到的是下述的评价关键点：(0)不存在可见的皮肤反应；(+)刚好是可察觉的或者是多斑点的红斑；(1)轻微的红斑遮盖了所述的测试位点的大部分；(2)中度的红斑，可能出现轻微的水肿；(3)显著的红斑，可能出现水肿；(4)严重的红斑，可能出现水肿，起疱，大疱和/或溃疡。
实施例5：
下文中表示出的是所述的组合物在颜色稳定性方面所取得的结果，其中所述的组合物是依照本发明来进行配制的。在实施例1，2以及3中，当所述的组合物被放置于(即，被灌装至)一个适当的容器内时，本发明中所述的组合物所具有的颜色被描述为是稳定的(例如，当利用裸眼对其进行视觉上的评价时，在升高的温度下所述的组合物所具有的典型的白色在长达三个月的时间内没有发生显著的变化)。
在这项实施例中，在将所述的组合物从其通常存在的(例如，商业购买获得的)容器内被取出之后对所述的颜色稳定性进行评价，其中所述的容器例如是铝制管，带有铝制涂层的塑料管，或者不通风的泵。将豌豆大小的剂量放置于一个平坦的、惰性的、白色表面(例如，瓷质蒸发皿)之上，并且使其在家庭的房间(例如，起居室)所具有的正常的环境条件下(即，温度，光照，空气，等等)放置至少两周的时间。在所述的观察阶段开始时以及结束时，通过标准的、数字彩色照片对所述的组合物所具有的颜色进行文档备份。为了进行比较，在相同的条件下，同样对几种目前可以商业购买获得的皮肤美白处方产品进行评价，其中所述的皮肤美白处方产品中含有4％的对苯二酚。
正如在附图2中所标示出的，对下述的组合物进行了评价：
i)组合物A：在实施例3中所描述的组合物
ii)组合物B：含有4％的对苯二酚并且进一步的含有视黄醇的组合物(EpiQuinMicro，来自于SkinMedica，Carlsbad，CA92010)
iii)组合物C：含有4％的对苯二酚并且进一步的含有0.01％的氟轻松以及0.05％的维甲酸的组合物(Tri-LumaCream，来自于Galderma Laboratories，Forth Worth，TX 76177)
iv)组合物D：含有4％的对苯二酚并且进一步的含有十二烷醇硫酸钠以及乳酸的组合物(OBAGI NU-DERMBlender(PM5)，来自于OMP Inc.，Long Beach，CA 90802)
将所述的化合物从它们通常存在的容器中取出并且将其放置在瓷质蒸发皿之上，并且使其在家庭的房间(例如，起居室)所具有的正常的环境条件下(即，温度，光照，空气，等等)放置17天。经过17天之后，本发明中所述的组合物(组合物A)没有表现出任何显著的颜色变化，这是通过照片或者通过视觉观察来进行判断的。然而，经过17天之后，组合物B，C以及D全部表现出了显著的(即，清晰可见的)颜色变化(即，颜色从白色变化为褐色或者呈现出褐色，或者变得较暗，更大程度的呈现褐色，或者暗黄色)。这样的颜色变化随着时间变得更为明显。所述的颜色变化主要归因于对苯二酚的氧化作用，其中所述的对苯二酚是存在于组合物B，C以及D中的组成成分。由于对苯二酚同样是组合物A中的一个组成成分，这样试验因此阐述了在这项试验的条件下，所述的组合物A中的对苯二酚是稳定的。
尽管在这项实施例中描述的所述的组合物B，C以及D的颜色的变化一般情况下是发生在当所述的组合物被放置于它通常所存在的容器之外的时候，这些观察到的颜色的变化是不期望看到的，因为这样的颜色变化可能对所述的产品所具有的效果产生影响(即，在将其施用至皮肤上之后，组合物被暴露于空气以及光照之下)。此外，在经过了所述组合物的第一次使用以及所有的随后使用之后，一旦一些组合物被附着在所述容器的外部(例如，所述的管的出口或者泵的头部)，经过短暂的时间之后所述的颜色变化可能发生。所有的这些因素能够导致不期望对所述的组合物进行使用，这因此影响到所述的患者对所推荐的治疗疗程所具有的忠诚度(即，患者的顺从度)并且因此降低了获得一种有效的治疗结果的可能性。
实施例6：
对按照实施例1，2，以及3中的描述所获得的所述组合物进行评价，所述的评价针对的是在治疗皮肤的色素沉着障碍中的耐受能力以及效率，其中所述的皮肤的色素沉着障碍例如是黄褐斑，炎症后的色素过度沉着，由于皮肤的老化而导致的色素沉着的变化，或者与人类的正常的色素沉着例如皮肤颜色或者不正常的色素沉着有关的任何其他的皮肤病症，例如色素沉着的减少或者色素的过度沉着。一般情况下在晚间(在就寝时间的至少半小时之前)以每日一次的方式向所述的受到感染的皮肤区域内进行所述组合物的施用，或者在早晨以及在晚间以每日两次的方式向所述的受到感染的皮肤区域内进行所述组合物的施用。在白天的过程中使用一种遮光剂来保护皮肤免受阳光的伤害，其中所述的遮光剂能够提供至少15的防晒指数(SPF15)(例如，生物修复日霜，来自于Neocutis，Inc.，San Francisco，CA 94123)。在所述的组合物同样在白天被进行使用的情形中，告知所述的宿主在已经施用了所述的组合物之后进行所述的遮光剂的施用；优选的在已经施用了所述的组合物之后的至少半个小时后进行所述的遮光剂的施用。
所述的研究持续了至少三个月的时间(即，12周)并且在一段更长的时间段内持续进行，这取决于所述的皮肤色素沉着障碍所具有的严重程度。当使用依照本发明配制的组合物时，表皮上的黄褐斑可以在大约一个月至三个月的时间内被治疗(即，在施用的位点上皮肤的色素沉着显著的减少了)，而真皮上的黄褐斑，混合类型的黄褐斑，炎症后的色素过度沉着(例如，经过皮肤的炎症之后起源的色素的过度沉着，例如与皮肤烧伤、损伤、粉刺、某些药物治疗治疗的使用、皮炎有关的情形，等等)，由于皮肤的老化而造成的色素沉着的变化(例如，雀斑，老年斑或者黄褐斑，等等)，或者与人类的正常的色素沉着例如皮肤颜色(例如，具有西班牙、牙周、非洲或者美洲/非洲血统的个体所具有的皮肤)或者不正常的色素沉着有关的任何其他的皮肤病症，例如色素沉着的减少或者色素的过度沉着，一般情况下可能需要至少三个月的治疗阶段才能够看到结果(即，在施用的位点上皮肤的色素沉着显著的减少了)；甚至是在与所述的遮光剂产品进行组合施用时。
在附图3中表示出了用以证明所述的组合物所具有的功效的结果，其中所述的组合物是依照本发明来进行配制的。
对实施例1中所描述的组合物所进行的研究
经过一个月的洗净(wash-out)阶段之后，向所述宿主的整个面部施用实施例1中描述的所述组合物，其中所述的组合物是以每日两次的方式(早晨以及晚间)被进行施用的，所述的施用是在利用一种温和的皮肤洁面产品(即，NEO-CLEANSE温和洁面乳，来自于Neocutis)对面部进行清洗之后进行的，其中在所述的一个月的洗净(wash-out)阶段之中，所述的宿主仅仅被允许使用生物修复日霜(提供30+的防晒指数)。在早晨，他们继续使用生物修复日霜。
通过所述的调查人员来实现对总体的黄褐斑的严重程度所进行的评价，其中所述的评价是依照下述的4点视觉打分体系：0等于不存在(所述的黄褐斑损伤所具有的颜色与其周围的皮肤接近)；1等于轻微的(颜色轻微的暗于正常皮肤所具有的颜色)；2等于中等的(颜色在中等程度上较深)；并且3等于严重的(颜色显著的暗于周围的正常皮肤)。除此之外，在所谓的黄褐斑的面积与严重程度指数(MASI)指数的帮助下(参见Arch Dermatol《皮肤病学档案》130，于1994年在第727-733中发表的文章)对黄褐斑进行量化。
对面部上的所述的三个区域进行评价：前额(F)，颧骨区域(M)，以及下颚(C)，相对应于整体面部的30％，60％以及10％。对所述的前额、颧骨区域、以及下颚的面积上的黄褐斑的包含程度给出一个数值(AF，AM，AC)：0等于不包含；1等于小于10％的包含程度；2等于10％至小于30％的包含程度；3等于30％至小于50％的包含程度；4等于50％至小于70％的包含程度；5等于70％至小于90％的包含程度；6等于90％至100％的包含程度。严重程度是基于下述的两个因素的：与正常的皮肤相比黄褐斑所具有的深度(D)；以及色素的过度沉着所具有的均匀性(H)。按照下述的方式以从0至4的数值对患者进行评价：所述的深度(D)的数值：0等于不存在；1等于轻微的；2等于中等的；3等于显著的；4等于达到最大程度的；并且所述的均匀性(H)的数值：0等于达到最小程度的；1等于轻微的；2等于中等的；3等于显著的；4等于达到最大程度的。为了对所述的黄褐斑的面积与严重程度指数(MASI)得分进行计算，利用各自所包含的面积的数值(A)以及利用所述的三个面部面积所占的不同的百分含量来乘以所述的深度(D)的严重程度等级与所述的均匀性(H)的总和。按照下述的方式将这些数值相加，从而获得所述的黄褐斑的面积与严重程度指数(MASI)得分：黄褐斑的面积与严重程度指数(MASI)＝0.3(DF+HF)AF+0.6(DM+HM)AM+0.1(DC+HC)AC。除此之外，对面部存在的老年斑以及黄褐斑(liverspots)所具有的数量进行计数。分别在下述的时期来完成那些评价：所述的研究开始时(即，在洗净阶段之前)，经过所述的一个月的洗净阶段之后(即，在开始利用所述的组合物进行治疗之前)，以及在所述的研究阶段结束时(即，经过了组合物的12周的使用之后)。
表格19.
表格19表示的是所述的组合物在治疗皮肤的色素沉着障碍以及疾病中所具有的功效，其中所述的组合物是在实施例1中所描述的组合物。与基线(即，在进行洗净(wash-out)之前的数据)相比所述的减轻作用所具有的平均偏差以及标准偏差是以相对于基线而言所述的减轻作用所占的百分比(％)来进行表示的，其中所述的数据是从五位完成了所述研究的女性宿主处获得的。
这项研究表明，所述的组合物能够导致存在于面部上的黄褐斑的严重程度以及老年斑或者黄褐斑(liver spots)所具有的数量(以及强度)的减少。因此，所述的组合物能够有效的用于治疗(即，减轻)皮肤的色素沉着障碍以及疾病所具有的症状。在所有的宿主中所述的组合物具有更加良好的耐受性；并且不能够引发一种产生痤疮/产生粉刺的应答。正如在这项研究中所进一步的表示出来的，单独进行遮光剂(即，生物修复日霜)的使用并不能够导致在皮肤的色素沉着障碍以及疾病所具有的症状方面产生显著的减轻作用。
对实施例3中所描述的组合物所进行的研究：
以每日一次的方式(晚间)向所述的宿主施用在实施例3中描述的所述组合物，将所述的组合物施用至宿主的右侧面部或者左侧面部(所述的侧面是随机分配的)，其中所述的施用是在利用一种温和的皮肤洁面产品(即，Cetaphil，来自于Galderma)对面部进行清洗之后进行的。在早晨，他们另外使用了生物修复日霜。
通过所述的调查人员来实现对总体的黄褐斑的严重程度所进行的评价，其中所述的评价是依照下述的4点视觉打分体系：0等于不存在(所述的黄褐斑损伤所具有的颜色与其周围的皮肤接近)；1等于轻微的(颜色轻微的暗于正常皮肤所具有的颜色)；2等于中等的(颜色在中等程度上较深)；并且3等于严重的(颜色显著的暗于周围的正常皮肤)。除此之外，在所谓的黄褐斑的面积与严重程度指数(MASI)指数的帮助下(参见Arch Dermatol《皮肤病学档案》130，于1994年在第727-733中发表的文章)对黄褐斑进行量化。对面部上的所述的三个区域进行评价：前额(F)，颧骨区域(M)，以及下颚(C)，分别相对应于整体面部的30％，60％以及10％，或者所述的半张面部的15％，30％以及5％。对所述的前额、颧骨区域、以及下颚的面积上的黄褐斑的包含程度给出一个数值(AF，AM，AC)：0等于不包含；1等于小于10％的包含程度；2等于10％至小于30％的包含程度；3等于30％至小于50％的包含程度；4等于50％至小于70％的包含程度；5等于70％至小于90％的包含程度；6等于90％至100％的包含程度。严重程度是基于下述的两个因素的：与正常的皮肤相比黄褐斑所具有的深度(D)；以及色素的过度沉着所具有的均匀性(H)。按照下述的方式以从0至4的数值对患者进行评价：所述的深度(D)的数值：0等于不存在；1等于轻微的；2等于中等的；3等于显著的；4等于达到最大程度的；并且所述的均匀性(H)的数值：0等于达到最小程度的；1等于轻微的；2等于中等的；3等于显著的；4等于达到最大程度的。为了对半张面部所具有的所述的黄褐斑的面积与严重程度指数(MASIHalf-Face)得分进行计算，利用各自所包含的面积的数值(A)以及利用所述的三个面部面积所占的不同的百分含量来乘以所述的深度(D)的严重程度等级与所述的均匀性(H)的总和。按照下述的方式将这些数值相加，从而获得所述的黄褐斑的面积与严重程度指数(MASI)得分：黄褐斑的面积与严重程度指数(MASI)＝0.15(DF+HF)AF+0.3(DM+HM)AM+0.05(DC+HC)AC。分别在下述的时期来完成那些评价：所述的研究开始时(即，在开始利用所述的组合物进行治疗之前)，以及在所述的研究阶段结束时(即，经过了组合物的12周的使用之后)。
表格20.
表格20表示的是所述的组合物在治疗皮肤的色素沉着障碍以及疾病中所具有的功效，其中所述的组合物是在实施例3中所描述的组合物。与基线(即，在开始进行利用所述组合物所进行的治疗之前的数据)相比所述的减轻作用所具有的平均偏差以及标准偏差是以相对于基线而言所述的减轻作用所占的百分比(％)来进行表示的，其中所述的数据是从十位完成了所述研究的女性宿主处获得的。
附图3是一幅照片，表示的是发生在患者的皮肤上的色素沉着所发生的减轻作用，其中所述的减轻作用是使用本发明中所述的化合物(例如，在实施例3中描述的所述组合物)来实现的。小组A表示的是在进行本发明中所述的化合物的施用之前，所述的患者皮肤所具有的色素过度沉着。小组B表示的是经过利用本发明中所述的组合物进行了12周的治疗之后，皮肤的色素沉着所发生的减轻作用。
这项研究的结果表明，所述的组合物能够导致存在于面部的被治疗区域内的黄褐斑的严重程度的减轻作用。因此，所述的组合物能够有效的用于治疗(即，减轻)皮肤的色素沉着障碍以及疾病所具有的症状。在所有的宿主中所述的组合物具有更加良好的耐受性；并且不能够引发一种产生痤疮/产生粉刺的应答。
对实施例2中所描述的组合物所进行的研究：
正如在多种不同的使用研究中所表示出的，按照实施例2中的描述获得的所述组合物同样表现出具有良好的耐受性并且能够有效的用于治疗皮肤的色素沉着障碍，其中所述的色素沉着障碍例如是黄褐斑，炎症后的色素过度沉着，由于皮肤的老化而导致的色素沉着的变化，或者与人类的正常的色素沉着例如皮肤颜色或者不正常的色素沉着有关的任何其他的皮肤病症，例如色素沉着的减少或者色素的过度沉着。女性以及男性的人类宿主被包括在这项研究之中。
这些研究证明了：按照实施例1，2以及3中的描述获得的所述组合物能够有效的用于治疗(即，减轻)皮肤的色素沉着障碍以及疾病所具有的症状并且在使用条件下是具有良好的耐受性的。
实施例7：
一项人类研究表明在实施例3中描述的所述组合物不能够引发一种产生痤疮/产生粉刺的应答。因此，对这种组合物所进行的使用不会导致所述的粉刺/痤疮所具有的数量以及严重程度的显著增加。
在开始所述的研究之前，对每一位宿主进行检查并且对所述的面部皮肤状况进行记录，其中所述的面部皮肤状况包括非炎症性损伤以及炎症性损伤的数量。通过下述的损伤数量分类对所述的粉刺/痤疮所具有的严重程度进行确定：
级别I(轻微的)＝在所述面部的一侧或者两侧上具有小于10个粉刺(包括开放性的：黑头；闭合性的：微小丘疹以及白头)和/或炎症性的丘疹脓疱性的损伤。
级别II(中等的)＝在所述面部的一侧或者两侧上具有10-25个粉刺(包括开放性的：黑头；闭合性的：微小丘疹以及白头)和/或炎症性的丘疹脓疱性的损伤。
级别III(严重的)＝在所述面部的一侧或者两侧上具有超过25个粉刺(包括开放性的：黑头；闭合性的：微小丘疹以及白头)和/或炎症性的丘疹脓疱性的损伤。
在利用所述的组合物进行四周的治疗(每日一次，在晚间进行)之前以及之后，对宿主进行评价。如果在偶然情况下获得所述的结果的概率小于或者等于0.05，则存在于基线与最终的皮肤病学评价结果之间的差异被认为是统计学意义上显著的，其中所述的结果是通过使用对变量的分析和/或适宜的t-检验统计学方法来获得的。对面部皮肤的状况所进行的全部的评价以及对损伤所进行的计数都是通过专业资格认证的皮肤科医师来进行的。所述的研究是由一个独立的临床研究组织来完成的。
其他的实施方式
尽管本发明通过它所具有的详细说明被进行了描述，前述的说明意在进行描述并且并不构成对本发明所具有的范围的限制，本发明所具有的范围是通过后附的权利要求的范围来定义的。其他的方面、优点、以及修饰存在于下述的权利要求的范围之内。

Claims (29)

1.用于治疗或者缓解皮肤的色素沉着障碍或者病症中的至少一种症状的组合物，其中所述的组合物包括甘油磷酸钠，十一碳烯酰基苯丙氨酸，L-亮氨酸，苯基乙基间苯二酚(4-(1-苯基乙基)-1,3-对苯二酚)，偏亚硫酸氢钠，以及至少一种抗微生物试剂。
2.根据权利要求1中所述的组合物，其中至少一种抗微生物试剂是氯苯甘醚。
3.根据权利要求1中所述的组合物，其中所述的组合物中进一步的包括至少一种另外的试剂，所述的试剂能够对黑素生成所具有的至少一个步骤进行调节或者调整。
4.根据权利要求3中所述的组合物，其中所述的至少一种另外的试剂选自由下述试剂所组成的组中：L-丙氨酸，甘氨酸，L-异亮氨酸，对苯二酚，熊果苷，熊果叶提取物，曲酸，氧化白藜芦醇，买麻藤醇，黑色素体转移抑制剂，以及α-黑素细胞刺激性激素(α-MSH)拮抗剂。
5.根据权利要求1中所述的组合物，其中所述的组合物中进一步的包括至少一种皮肤保湿试剂以及皮肤修复试剂。
6.根据权利要求5中所述的组合物，其中所述的皮肤保湿试剂以及皮肤修复试剂选自由下述试剂所组成的组中：抗坏血酸，维生素E，西蒙得木油，牛油树脂，人类纤维原细胞裂解物，视黄酸，及视黄醇。
7.根据权利要求1中所述的组合物，其中所述的组合物适合向有此需要的宿主进行局部的施用。
8.根据权利要求1中所述的组合物，其中所述的组合物是一种局部施用制剂，以下述形式存在：溶液，水包油乳液，油包水乳液，凝胶，药膏，膏药，贴剂，液体，泡沫，摩丝，喷雾，气雾剂，三相乳液，纳米乳液，微米乳液，水溶胶，啫喱，分散液，悬浮液，以及条带。
9.根据权利要求1中所述的组合物，其中所述的组合物基本上不含有钙。
10.根据权利要求1中所述的组合物，其中所述的组合物是稳定的，不会引发一种产生痤疮或者产生粉刺的应答，并且在所述的宿主中能够产生最小程度上的皮肤的刺激作用。
11.权利要求1中所述的组合物在制备用于治疗或者缓解皮肤的色素沉着障碍的药物中的应用，其中，所述权利要求1中的组合物被配制成制剂向患者施用。
12.根据权利要求11中所述的应用，其中所述的皮肤色素沉着障碍选自由下述疾病所组成的组中：黄褐斑(melasma)，炎症后的色素过度沉着，由于皮肤的老化而产生的色素沉着的变化，老年斑或者黄褐斑(liver spots)，雀斑，色素沉着的减少，以及色素的过度沉着。
13.根据权利要求11中所述的应用，其中所述的患者是人类。
14.根据权利要求11中所述的应用，其中所述的组合物是通过局部的方式向所述的患者进行施用的。
15.根据权利要求11中所述的应用，其中，经过施用之后，所述的组合物对所述患者的皮肤的色素沉着进行了减轻。
16.一种药物制剂，其中包括权利要求1中所述的组合物以及至少一种药物学可接受性的载体。
17.一种化妆品制剂，其中包括权利要求1中所述的组合物以及至少一种化妆品学可接受性的载体。
18.一种试剂盒，其中包括，在一个或者多个容器内，权利要求16中所述的药物制剂。
19.一种试剂盒，其中包括，在一个或者多个容器内，权利要求17中所述的化妆品制剂。
20.根据权利要求18中所述的试剂盒，其中进一步的包括所述的药物制剂的使用说明书，用以对所述的皮肤的色素沉着障碍或者病症进行治疗或者缓解。
21.根据权利要求19中所述的试剂盒，其中进一步的包括所述的化妆品制剂的使用说明书，用以对所述的皮肤的色素沉着障碍或者病症进行治疗或者缓解。
22.一种单位剂型，其中包括治疗有效剂量的权利要求1中所述的组合物。
23.有效剂量的权利要求1至10中任意一项所述的组合物在制备用于减轻患者的皮肤色素沉着的化妆品中的应用。
24.根据权利要求23中所述的应用，其中所述的有效剂量的组合物是通过局部的方式向所述的患者进行施用的。
25.一种用于治疗或者缓解皮肤的色素沉着障碍或者病症中的至少一种症状的组合物，其中所述的组合物中包括：59.68％(重量)的水，0.1％(重量)的乙二胺四乙酸(EDTA)二钠，0.3％(重量)的黄原胶，0.3％(重量)的氯苯甘醚，0.6％(重量)的苯氧基乙醇，0.5％(重量)的十一碳烯酰基苯丙氨酸，3.00％(重量)的甘油磷酸钠，1.00％(重量)的L-亮氨酸，6.00％(重量)的鲸蜡硬脂醇/鲸蜡硬脂醇聚醚-20，6.00％(重量)的硬脂酸甘油酯，3.00％(重量)的己二酸二异丙酯，3.00％(重量)的辛基聚甲基硅氧烷，1.00％(重量)的聚二甲基硅氧烷，1.00％(重量)的霍霍巴(西蒙得木)种子油，1.00％(重量)的butryospermum parkii牛油树脂，0.2％(重量)的DL-α醋酸生育酚，1.92％(重量)的50％柠檬酸的溶液，4.00％(重量)的对苯二酚，0.4％(重量)的偏亚硫酸氢钠，2.00％(重量)的丙三醇，0.5％(重量)的苯乙基间苯二酚，0.5％(重量)的氨基丙基抗坏血酸磷酸酯，以及4.00％(重量)的羟基乙基丙烯酸酯/芳氧基二甲基牛磺酸共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯60。
26.根据权利要求25中所述的组合物，其中所述的组合物被配制成为一种油包水的乳液。
27.一种用于治疗或者缓解皮肤的色素沉着障碍或者病症中的至少一种症状的组合物，其中所述的组合物中包括：63.41％(重量)的水，0.1％(重量)的乙二胺四乙酸(EDTA)二钠，0.3％(重量)的黄原胶，0.3％(重量)的氯苯甘醚，0.6％(重量)的苯氧基乙醇，0.5％(重量)的十一碳烯酰基苯丙氨酸，3.00％(重量)的甘油磷酸钠，1.00％(重量)的L-亮氨酸，1.92％(重量)的50％柠檬酸的溶液，8-25％(重量)的鲸蜡硬脂醇/鲸蜡硬脂醇聚醚-20，6.00％(重量)的硬脂酸甘油酯，5.00％(重量)的己二酸二异丙酯，3.00％(重量)的辛基聚甲基硅氧烷，1.00％(重量)的聚二甲基硅氧烷，1.00％(重量)的霍霍巴(西蒙得木)种子油，1.00％(重量)的butryospermum parkii牛油树脂，0.2％(重量)的DL-α醋酸生育酚，2.00％(重量)的丙三醇，0.5％(重量)的苯乙基间苯二酚，0.5％(重量)的氨基丙基抗坏血酸磷酸酯，以及0.42％(重量)的羟基乙基丙烯酸酯/芳氧基二甲基牛磺酸共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯60。
28.根据权利要求27中所述的组合物，其中所述的组合物被配制成为一种油包水的乳液。
29.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物进一步包括一种抗氧化剂。
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130018739A (ko) 2010-03-03 2013-02-25 네오큐티스 에스아 항균 펩티드 격리 화합물을 사용한 피부 질환 및 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
WO2012027369A2 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Diversapack Of California, Llc System and method for straightening or shaping hair
MY175521A (en) * 2011-01-07 2020-07-01 Allergan Inc Melanin modification compositions and methods of use
JP5856761B2 (ja) * 2011-06-09 2016-02-10 昭和電工株式会社 皮膚外用剤およびその製造方法
WO2013010590A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 L'oreal Cosmetic and/or dermatological composition containing a merocyanine derivative comprising specific polar groups consisting of hydroxyl- and ether-functionalities
GB2497985B (en) * 2011-12-28 2014-03-12 Pangaea Lab Ltd A composition to stabilise kojic acid
US20140010902A1 (en) * 2012-09-10 2014-01-09 Ad Lunam Labs Excipient system for topical delivery of pharmaceutical agents
CN103099783B (zh) * 2012-09-15 2014-07-30 中国人民解放军第二军医大学 经皮给药纳米制剂及其制备方法和应用
EP2970382B1 (en) 2013-03-13 2019-09-25 Anteis SA Peptides for skin rejuvenation and methods of using the same
KR102164102B1 (ko) * 2015-03-05 2020-10-12 (주)아모레퍼시픽 화산석 송이를 포함하는 무스제형 화장료 조성물
CN107847400A (zh) 2015-05-01 2018-03-27 欧莱雅 活性剂在化学处理中的用途
CN104824135B (zh) * 2015-05-12 2018-05-04 江南大学 氧化白藜芦醇微乳及其制备方法与应用
WO2017070933A1 (en) * 2015-10-30 2017-05-04 L'oreal Anhydrous composition comprising a hydroxylated diphenylmethane derivative
US11213470B2 (en) 2015-11-24 2022-01-04 L'oreal Compositions for treating the hair
WO2017091796A1 (en) * 2015-11-24 2017-06-01 L'oreal Compositions for treating the hair
MX2018005829A (es) 2015-11-24 2018-08-01 Oreal Composiciones para tratar el cabello.
JP6966455B2 (ja) 2016-02-04 2021-11-17 アラスティン スキンケア，インク． 侵襲的且つ非侵襲的な処置上のスキンケアのための組成物及び方法
KR102667506B1 (ko) * 2016-06-30 2024-05-20 시므라이즈 아게 레조르시놀 유도체를 포함하는 약제 및 화장품 조성물
US11135150B2 (en) 2016-11-21 2021-10-05 L'oreal Compositions and methods for improving the quality of chemically treated hair
US11433011B2 (en) 2017-05-24 2022-09-06 L'oreal Methods for treating chemically relaxed hair
CN111182914A (zh) 2017-08-03 2020-05-19 阿拉斯廷护肤公司 用于改善皮肤松弛和身体轮廓的组合物和方法
EP3731801B1 (en) 2017-12-29 2022-03-09 L'oreal Compositions for altering the color of hair
IT201800003428A1 (it) * 2018-03-12 2019-09-12 Fb Dermo S R L Composizione cosmetica per il trattamento di alterazioni della iperpigmentazione della pelle
CN112218616A (zh) 2018-03-23 2021-01-12 玫琳凯有限公司 局部用组合物和方法
WO2020028694A1 (en) 2018-08-02 2020-02-06 ALASTIN Skincare, Inc. Liposomal compositions and methods of use
US11090249B2 (en) 2018-10-31 2021-08-17 L'oreal Hair treatment compositions, methods, and kits for treating hair
US11419809B2 (en) 2019-06-27 2022-08-23 L'oreal Hair treatment compositions and methods for treating hair
EP4110328A1 (en) * 2020-02-28 2023-01-04 Academisch Medisch Centrum Intervention strategy for prevention or treatment of diabetes mellitus, autoimmune disease, inflammatory disease or cardiovascular disease
NL2025021B1 (en) * 2020-02-28 2021-10-14 Univ Wageningen Intervention strategy for prevention or treatment of autoimmune diseases
CN116963710A (zh) * 2021-02-12 2023-10-27 西姆莱斯股份公司 预防和治疗色素沉着过度的药物
CN114931522B (zh) * 2022-06-15 2023-05-23 江南大学 一种含十一碳烯酰基苯丙氨酸的乳液及其制备方法
CN115068384A (zh) * 2022-07-08 2022-09-20 泉后(广州)生物科技研究院有限公司 一种快速美白组合物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5605694A (en) * 1994-01-31 1997-02-25 L'oreal Stabilized emulsion intended to moisturize the skin, and use thereof
US20050019282A1 (en) * 2003-07-22 2005-01-27 Rendon Marta I. Method and topical composition for the treatment of hyperpigmented skin

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6416890A (en) * 1987-07-10 1989-01-20 Shiseido Co Ltd Antioxidant
US4868168A (en) * 1987-11-13 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid ointment formulation
US5008100A (en) * 1989-08-11 1991-04-16 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Oil-in-water emulsions containing polyethylene
JPH0558868A (ja) * 1991-08-27 1993-03-09 Kao Corp 親水性紫外線吸収剤及びこれを含有する化粧料
JPH09183718A (ja) * 1995-12-29 1997-07-15 Kose Corp 外用に適する組成物
US6168798B1 (en) * 1997-02-03 2001-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Non-irritating composition for treating acne and other skin conditions
DE19720339A1 (de) * 1997-05-15 1998-11-19 Beiersdorf Ag Wirkstoffe und Zubereitungen für die Hautaufhellung und zur Verhinderung der Hautbräunung
US8039026B1 (en) 1997-07-28 2011-10-18 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc Methods for treating skin pigmentation
JP2000136122A (ja) * 1998-10-28 2000-05-16 Kose Corp 皮膚外用剤
JP4430770B2 (ja) * 2000-01-07 2010-03-10 花王株式会社 皮膚弾力性改善剤
CA2442660A1 (en) * 2001-03-30 2002-10-17 Color Access, Inc. Novel nanoemulsions
US7189759B2 (en) * 2001-05-23 2007-03-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Compositions for the treatment of pigmentation disorders and methods for their manufacture
US6986895B2 (en) * 2001-09-12 2006-01-17 Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. Thickened cosmetic compositions
FR2835252B1 (fr) 2002-01-25 2005-08-05 Seppic Sa Utilisation d'un compose inactivant la proteine kinase a dans une composition contenant un milieu cosmetiquement acceptable, pour eclaicir la peau
WO2003099241A2 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Tony Maniscalco Sunscreen compositions and methods of use thereof
CN1761450B (zh) * 2003-02-13 2010-05-05 株式会社林原生物化学研究所 特征在于含有α,α-海藻糖的糖类衍生物的皮肤外用剂
DE10324566A1 (de) 2003-05-30 2004-12-16 Symrise Gmbh & Co. Kg Verwendung von Diphenylmethan-Derivaten als Tyrosinase-Inhibitoren
US7887785B2 (en) * 2004-05-10 2011-02-15 Momentive Performance Materials Inc. Personal care compositions with enhanced properties, method of manufacture, and method of use thereof
JP2008503563A (ja) * 2004-06-23 2008-02-07 ロレアル 敏感及び／又は乾燥肌の予防及び／又は処置に有用な方法及び組成物
AU2006290490A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-22 Reckitt Benckiser Inc Foaming topical compositions
US20070196296A1 (en) * 2005-12-13 2007-08-23 Rosemarie Osborne Personal care compositions
JP2009522337A (ja) * 2006-01-05 2009-06-11 シムライズ・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンジツト・ゲゼルシヤフト ジフェニルメタン誘導体並びにさらなる皮膚及び／又は毛髪ライトニング及び／又は老人性角化症軽減化合物を含む相乗活性製剤
WO2008009860A2 (fr) 2006-07-21 2008-01-24 L'oreal Utilisation de composés antagonistes des canaux calcium pour dépigmenter la peau
EP1897530A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-12 DSMIP Assets B.V. Skin care composition
JP2008088113A (ja) * 2006-10-03 2008-04-17 Ss Pharmaceut Co Ltd 美白組成物
US20080206155A1 (en) * 2006-11-14 2008-08-28 Foamix Ltd. Stable non-alcoholic foamable pharmaceutical emulsion compositions with an unctuous emollient and their uses
EP2337544A2 (en) * 2007-04-30 2011-06-29 Living Proof, Inc. Use of matrix metalloproteinase inhibitors in skin care
WO2009046116A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Dennis Gross Skin care products containing multiple enhancers
JP5420848B2 (ja) * 2008-02-28 2014-02-19 株式会社コーセー 美白剤及び美白用皮膚外用剤
FR2949330B1 (fr) * 2009-08-28 2012-08-10 Oreal Composition cosmetique comprenant un derive diphenyl-methane hydroxyle

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5605694A (en) * 1994-01-31 1997-02-25 L'oreal Stabilized emulsion intended to moisturize the skin, and use thereof
US20050019282A1 (en) * 2003-07-22 2005-01-27 Rendon Marta I. Method and topical composition for the treatment of hyperpigmented skin

Also Published As

Publication number Publication date
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WO2010083368A2 (en) 2010-07-22
KR20110122124A (ko) 2011-11-09

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