JP2001503066A - アスコルビル−ホスホリル−コレステロール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、安定であり、化粧品に許容される賦形剤に容易に組み込むことができ、皮膚において遊離アスコルビン酸および安全なアルカノール成分に酵素的に生物可逆性の、Ｌ−アスコルビン酸誘導体に関する。該Ｌ−アスコルビン酸誘導体は、コレステロールを含む。該Ｌ−アスコルビン酸誘導体は、３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホスホリル）−コレステロールならびにそれの同族体および塩から成る群から選択される。

Description

【発明の詳細な説明】 アスコルビル−ホスホリル−コレステロール関連出願 本発明は、１９９５年５月１５日に出願された係属中の出願第０８/４４０,７ ６５号の部分継続出願である。発明の背景 Ｉ．発明の分野 本発明は、新規Ｌ−アスコルビン酸誘導体の合成および使用に関する。このＬ −アスコルビン酸誘導体はコレステロールを包含する。得られる生成物は、安定 であり、化粧品に許容される担体に容易に組み込むことができ、酵素的に生物可 逆性である。 II．先行技術 食品製造における酸化防止剤としてのＬ−アスコルビン酸の使用が既知である 。例えば、Steinhart，Pro-and Antioxidative Effect of Ascorbic Acid on L- Tryptophan in the Fe3+/Ascorbic Acid/O ，J.Agric．Food Chem.，Vol.41，pp. 2275-2277(1993)は、食品において遊離基を除去する働きをし、急速な酸化を受 ける酸化防止剤としてのＬ−アスコルビン酸の使用を記載している。 同様に、局所製剤における遊離Ｌ−アスコルビン酸は、低い安定性を示し、部 分酸化および非酸化崩壊によって分解する傾向を有する。崩壊したアスコルビン 酸は活性を失い、その結果得られる製品は、化粧品に望ましくない褐色を示す故 に審美的外観を失う。 コレステロールは、特に摂取される場合に健康に有害であると考えられている が、Ｌ−アスコルビン酸によって必要とされる、皮膚バリヤー修復におけるコレ ステロールの利点が既知である。例えば、Nenon，Structural Basis for the Ba rrier Abnormalit Followin Inhabitations of HMG CoA Reductase in Murine E pidermis，J．Invest．Dermatol.，Vol.98，pp.209-219(1992)は、コレステロー ル合成がＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素の調節によって阻害される場合の、皮膚バリ ヤー修復メカニズムの欠陥を記載している。 現在のところ、Ｌ−アスコルビン酸とコレステロールの機械的混合は、Ｌ−ア スコルビン酸の不安定性の故に不安定な生成物を生じる。例えば、Katoの米国特 許第４９３９１２８号は、化粧品用ではなく、疾患の治療用、局所皮膚科用また は皮膚用の、アスコルビン酸の燐酸エステルの使用を開示しており、アスコルビ ン酸のある種の燐酸エステルが向上した酸素掃去特性を有することを開示してい る。同特許における燐酸エステルの１つは、コレスタニル基で置換されている。 コレステロールの明白な不存在、およびコレステリル基の特定の記載は、Ｌ−ア スコルビン酸とコレステロールの結合体が実用的でないかまたは望ましくないこ とを認めるものである。 アスコルビン酸を、ヨーロッパ出願第９２１０４１４９.７号に記載のように グリシルレチン基と、および米国特許第３１５１１２７号に記載のようにトコフ ェリル基と、共役結合させる試みがなされている。米国特許第４５６４６８６号 および第５３０６７１３号は、酸化防止剤としての下記構造を有するトコフェリ ルアスコルビルホスフェートを開示している： さらに、Sakamoto，Measurement Method of Efficacy of Antidandruff Cosme tics and Development of the New Active Commercial Product ，IFSCC，Yokoha ma，Vol.B206,pp.823-864(1993)は、Ｌ−アスコルビン酸に結合したトコフェリ ルの使用を開示している。結合したトコフェリルは、アスコルビル基のための抗 酸化性防腐剤であるが、コレステロールと異なりトコフェリルは皮膚にとって天 然の基質でない故に、皮膚治療薬としてのアスコルビル−トコフェリルの使用は 問題を有する。 Ｌ−アスコルビン酸に結合したコレステロールを有し、皮膚における天然の酸 性ホスファターゼによるデカップリング後でさえ充分な作用活性を保持する、安 定な製剤が必要とされている。この製剤は、コラーゲン産生の増加および皮膚を 白くすることを含むＬ−アスコルビン酸の有利な特性；ならびに、開放コレステ ロールの利点、即ち、向上した皮膚の弾力性、抵抗性、色および保湿性を付与す る。従って、コレステロールのＬ−アスコルビン酸への結合を共有結合的および 生物可逆的に行う方法が必要とされている。発明の要旨 本発明の目的は、コレステロールを含むＬ−アスコルビン酸の新規誘導体の安 定な組成物である。 本発明の他の目的は、化粧品用の、Ｌ−アスコルビン酸に結合したコレステロ ールの安定な組成物を提供することである。 本発明のさらに他の目的は、多くのスキンケアの利点を有する安定な組成物を 提供することである。 本発明のさらに他の目的は、化粧品賦形剤に容易に導入することができ、酵素 的に生物可逆性であり、および長期間の貯蔵寿命を有する、安定な組成物を提供 することである。 本発明のさらに他の目的は、結果として生じる分子の安定化のために、コレス テロールをＬ−アスコルビン酸に共有結合的におよび生物可逆的に結合させる方 法を提供することである。 本発明は、簡単に言えば、前記の目的および利点を達成するための、コレステ ロールを含むＬ−アスコルビン酸の誘導体である。そのような誘導体は、例えば 、３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホスホリル）−コレステロールまたはそ れらの同族体および塩である。 本発明のこれらおよび他の目的は、下記の本発明の説明によって明らかにされ る。好ましい実施態様の詳細な説明 本発明は、Ｌ−アスコルビン酸の新規誘導体を包含する。該誘導体は、Ｌ−ア スコルビン酸とコレステロールとを結合させることによって生成される。好適な 局所賦形剤に容易に導入することができる新規誘導体は、３'−（Ｌ−アスコル ビル−２−ｏ−ホスホリル）−コレステロール、３'−（Ｌ−アスコルビル−３ − ｏ−ホスホリル）−コレステロールならびにそれらの同族体および塩から成る群 から選択される。例示化合物は、３'−（Ｌ−アスコルビル−３−ｏ−ホスホリ ル）−コレステロール（式II）のような３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホ スホリル）−コレステロール（式Ｉ）の官能または構造同族体を包含する。両式 が下記に示される： Ｌ−アスコルビン酸がホスホリルまたはホスフェートによってコレステロール に結合されるので、前記Ｌ−アスコルビン酸誘導体はアスコルビル−ホスホリル −コレステロールとも称される。 本発明のアスコルビル−ホスホリル−コレステロール化合物において、共役ア スコルビン酸は耐崩壊性になる。コレステリル基は、担体成分として機能し、皮 膚の非極性の最も外側の保護層（即ち、表皮角質層）を通る極性アスコルビン酸 の送達を促進し、局所適用におけるアスコルビン酸の生物学的利用能を高める。 皮膚に存在するホスファターゼのような天然酵素は、コレステロールとアスコ ルビン酸とのホスホリルまたはホスフェート結合を徐々に開裂し、その結果、遊 離Ｌ−アスコルビン酸およびコレステロールの表皮角質層への持続放出が生じる 。放出されるコレステロールは、皮膚にとって天然の基質であり、存在しない場 合には体によって産生される補充物質である。局所適用されるコレステロールは 、 弾力性、色、および乾燥に対する抵抗性を向上させる。 基本的な局所製剤は、約０.０００１〜約１００重量％のＬ−アスコルビン酸 誘導体を含んで成る。好ましい実施態様においては、約０.０５〜約５０重量％ のＬ−アスコルビン酸誘導体が、化粧品に許容される賦形剤に存在する。より好 ましい実施態様においては約０.１０〜約２０重量％、さらに好ましい実施態様 においては約１.０〜約１０重量％のＬ−アスコルビン酸誘導体が、化粧品に許 容される賦形剤と組み合わされる。Ｌ−アスコルビン酸誘導体の塩、即ち、アン モニウム、カルシウム、リチウム、カリウム、またはナトリウムを、Ｌ−アスコ ルビン酸誘導体と一緒に、化粧品に許容される賦形剤に組み込むことができる。 エタノールアミンのような有機アミンとの塩も、Ｌ−アスコルビン酸誘導体と組 み合わせて使用することができる。 好適な賦形剤は、従来のローション、クリーム、またはゲルを包含する。「生 理学的に許容される賦形剤」または「好適な賦形剤」は、過度の毒性を伴わずに ヒト組織と直接的に接触して使用するのに適している薬品、化粧品、薬剤または 不活性成分を意味する。 第一のまたはより基本的なローションは、約０.１０〜約２０.０重量％のＬ− アスコルビン酸誘導体を含んで成り、その他は水であるか、または水を包含する 。Ｌ−アスコルビン酸誘導体が３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホスホリル ）−コレステロール（式Ｉ）または３'−（Ｌ−アスコルビル−３−ｏ−ホスホ リル）−コレステロール（式II）であるのが最も好ましく、および、Ｌ−アスコ ルビン酸誘導体がそれらの同族体および/または塩であるのが好ましい。第二の ローションは、約０.１０〜約２０.０重量％のＬ−アスコルビン酸誘導体、約０ .００１〜約１.５重量％のシックナーまたは増粘剤を有し、その他は水であるか または水を包含する。第二のローションは、最高約１.０重量％の香料も含有す ることができる。 Ｌ−アスコルビン酸誘導体と一緒に使用するのに適している増粘剤の例は、キ サンテンガム、ブライン耐性キサンテンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシエチルセルロース、カルボポール、およびアラビアゴム、Sepigel 30 5（Seppic Co.，Franceから入手可能）、Ｖ−ガム（vee-gum）、または珪酸アル ミニウムマグネシウム、あるいはそれらの組み合わせを包含する。増粘剤は、キ サンテンガムまたはヒドロキシエチルセルロースあるいはそれらの組み合わせで あるのが好ましい。 第三のローションは、約０.１０〜約２０.０重量％のＬ−アスコルビン酸誘導 体の他に、約０.５０〜約１.４０重量％の増粘剤、約０.５０〜約６.０重量％の 皮膚軟化剤、約４.８〜約１４.５重量％の乳化剤を含有し、その他は水であるか または水を包含する。それは、約０.３５〜約０.４５重量％の防腐剤も含有する ことができる。 第三のローションにおいては、増粘剤が、約０.２５〜約０.７０重量％のキサ ンテンガム、および約０.２５〜約０.７０重量％のヒドロキシエチルセルロース であるのが好ましい。保湿剤にもなり得る皮膚軟化剤は、グリセリンであるのが 好ましい。乳化剤は乳化剤の組み合わせ、即ち、約２.０〜約８.０重量％のプロ ピレングリコールデカピテート、約１.８〜約４.０重量％のPeg40 Stearate、お よび約１.０〜約２.５重量％のSteareth-2であるのが好ましい。防腐剤は、約０ .１５〜約０.２０重量％の二ナトリウムＥＤＴＡまたはＥＤＴＡ塩、および約０ .２０〜約０.２５重量％のメチルパラベンであるのが好ましい。 第二の化粧品賦形剤、クリームは、約０.１０〜約２０.０重量％のＬ−アスコ ルビン酸誘導体、約０.１〜約１．２０重量％の増粘剤、約０.１〜約１５重量％ の乳化剤を含んで成り、その他は水であるかまたは水を包含する。それは、最高 約１重量％の香料も含有することができる。 第二の、それほど好ましくないクリームは、約０.５〜約４.０重量％の皮膚軟 化剤、好ましくはグリセリン；約２.０〜約６.０重量％の皮膚軟化剤/保湿剤、 好ましくはプロピレングリコール；乳化剤、好ましくは約１.８〜約３.０重量％ のSteareth-20、約０.８〜約２.０重量％のSteareth-2、約１.０〜約２.５重量 ％のセチルアルコール、および約０.９〜約３.５重量％のグリセロールモノステ アレート；増粘剤、例えば約０.２５〜約０.６重量％のキサンテンガムおよび約 ０.２５〜約０.６重量％のヒドロキシエチルセルロース；ならびに防腐剤、好ま しくは約０.１５〜約０.２重量％の二ナトリウムＥＤＴＡまたはＥＤＴＡ塩を含 有する。 そのようなローションおよびクリームは従来の均質化法によって製造すること ができるが、ミクロ液化法によっても製造することができ、該方法は、エマルジ ョン粒度を高圧を適用せずに製造されたクリームおよびローションの粒度の約１ /４００に劇的に減少させる高圧ホモジナイザーにおいてそのようなクリームお よびローションの水相および油相を同時混合することを含む。ミクロ液化は、従 来の乳化剤および界面活性剤を使用せずに、有効量のＬ−アスコルビン酸誘導体 を含有する微細安定性クリームおよびローションの製造を可能にする。 ゲル賦形剤中のＬ−アスコルビン酸誘導体に関しては、第一の、または好まし いゲルは、約０.１０〜約２０重量％のＬ−アスコルビン酸誘導体、約０.３０〜 約２.０重量％の増粘剤を含有し、その他は水を包含する。第二の、またはそれ ほど好ましくないゲルは、約０.１０〜約２０.０重量％のＬ−アスコルビン酸誘 導体；約２.０〜約６.０重量％の皮膚軟化剤/保湿剤、好ましくはプロピレング リコール；約０.４〜約１.５重量％の増粘剤、好ましくはヒドロキシエチルセル ロース；および防腐剤、好ましくは約０.１５〜約０.２０重量％の二ナトリウム ＥＤＴＡまたはＥＤＴＡ塩、および約０.２０〜約０.２５重量％のメチルパラバ ンを含有する。 充分な量（好ましくは約３.０〜約７.５重量％）の水酸化アンモニウム、水酸 化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、エタノー ルアミン、ジエタノールアミンまたは尿素を使用して、ローション、クリーム、 またはゲル製剤のｐＨを生理学的に許容されるレベルに調節することができる。 前記のように、前記ローション、クリーム、およびゲル製剤に使用される皮膚 軟化剤はグリセリンであり、皮膚軟化剤／保湿剤はプロピレングリコールである 。そのような皮膚軟化剤の他に、他の殆どの従来の皮膚軟化剤、例えば、鉱油、 ペトロラタムパラフィン、セレシン、オゾケライト、マイクロクリスタリンワッ クス、ペルヒドロスクアレン、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシ ロキサン、シリコーン−グリコールコポリマー、トリグリセリドエステル、アセ チル化モノグリセリド、エトキシル化グルセリド、脂肪酸のアルキルエステル、 脂肪酸およびアルコール、ラノリンおよびラノリン誘導体、多価アルコールエス テル、ステロール、蜜蝋誘導体、多価アルコールおよびポリエーテル、ならびに 脂肪酸のアミドを、Ｌ−アスコルビン酸誘導体、あるいはローション、クリーム 、 またはゲル製剤と組み合わせることができる。他の好適な皮膚軟化剤が、その内 容が引用によりここに援用されるSagarin，Cosmetics ，Science and Technology ，2nd Ed.，vol.1，pp.32-43(1972)に見い出される。 前記製剤において、乳化剤は、カチオン、アニオン、ノニオン、両性、または それらの組み合わせであってもよい。ノニオン乳化剤が好ましい。前記のように 、ノニオン乳化剤、プロピレングリコールデカピテート、PEG40 Stearate、Stea reth-20、Steareth-2、およびセチルアルコールが、種々の製剤に使用される。 他のノニオン乳化剤の例は、商業的に入手可能なソルビタン、アルコキシル化脂 肪アルコール、およびアルキルポリグリコシドである。アニオン乳化剤は、石鹸 、硫酸アルキル、燐酸モノアルキルおよびジアルキル、スルホン酸アルキル、お よびイセチオン酸アシルを包含する。他の好適な乳化剤は、その内容が引用によ りここに援用するMcCutcheon，Detergents and Emulsifiers，North American E dition，pp.317-324(1986)に見い出される。 他の好適な防腐剤は、前記のDistoma EDTAおよびメチルパラベンの他に、アル カノール、特にエタノールおよびベンジルアルコール、パラベン、ソルベート、 尿素誘導体、およびイソチアゾリノンを包含する。 好適な保湿剤は、尿素、ＰＣＡ、アミノ酸、ある種のポリオール、および吸湿 性を有する他の化合物を包含する。 本発明は、生理学的に許容される賦形剤中の有効量を、通常１日に１回または ２回、皮膚領域に局所適用することを包含する。有効量および適用回数は、特定 の皮膚、個人の年齢および身体状況、ならびに当業者の知識の範囲の要因によっ て変化する。 約０.０５〜約１０重量％、より好ましくは約０.０５〜約５重量％の量のＬ− アスコルビン酸誘導体が、角質溶解剤および皮膚を白くする物質と一緒に、局所 組成物に存在し得る。角質溶解剤は、サリチル酸およびベンゾイルペルオキシド を包含する。皮膚を白くする物質は麹酸、ベンゾキノン、甘草誘導体、マグネシ ウムアスコルビルホスフェート、グリセルヘチン酸およびそれの誘導体を包含す る。 約０.００１〜約２５重量％の量のＬ−アスコルビン酸誘導体を、有機および 無 機日焼け止め剤、例えば、桂皮酸誘導体（メンチル、オクチル、２−エチルヘキ シル、ベンジル、アルファフェニルシンナモニトリル、およびブチルシンナモイ ルピルベート）、二酸化チタン、酸化亜鉛、ベンジリデン樟脳、アントラニレー ト、およびナフトスルホネートと一緒に使用することができる。桂皮酸誘導体が 好ましい。 約０.００１〜約１０重量％、より好ましくは約０.００１〜５重量％のＬ−ア スコルビン酸誘導体を、（ａ）レチノイド、（ｂ）ホルモン化合物、（ｃ）α− ヒドロキシ酸またはポリヒドロキシα−ヒドロキシ酸、あるいは（ｄ）α−ケト 酸と一緒に製剤化することができる。 レチノイドは、例えば、レチノール、レチノイン酸、パルミチン酸レチニル、 プロピオン酸レチニル、酢酸レチニル、イソトレチノインおよび合成レチノイド 擬似体を包含する。ホルモン化合物は、例えば、エストリオール、エストラジオ ール、エストロンまたは複合エストロゲンを包含する。α−ヒドロキシ酸または ポリヒドロキシα−ヒドロキシ酸は、例えば、グリコール酸、乳酸、酒石酸、グ ロン酸、および他のカルボン酸、ならびにそれらのモノマー、ポリマー、環状ま たは非環状誘導体を包含する。α−ケト酸は、例えば、ビルビン酸、２−オキソ プロパン酸、２−オキソブタン酸、２−オキソペンタン酸などを包含する。 下記成分を含有する局所製剤においてＬ−アスコルビン酸誘導体を使用して、 付加的利益を得ることができる： ビタミン、酵素補助アクター、例えば、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミ ンＤ３、１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、ビタミンＢ１、リボフラビン、 ビタミンＫ、ビタミンＥ、トコトリエノールおよびそれらの誘導体、ニコチン酸 およびそれのエステル、パントテン酸およびそれのエステル、パンテノール、葉 酸およびそれの誘導体、コリン、カルニチン、および正規のビタミン状態を有さ ない物質または「疑似ビタミン」、例えば、ビタミンＦまたはシス、シス−リノ ール酸、ビタミンＭまたはプテロイルグルタミン酸、ビタミンＢ１０およびＢ１ １、胡麻種子因子、テルミチン、ペニシン、インセクチン、ヒポマイシン、マイ コイン、ビタミンＬまたはアントラニル酸、ビタミンＬ２またはアデニルチオメ チル−ペントース、マイオイノシトールまたはシス−１,２,３,５−トランス− ４−６ −シクロヘキサンヘキソールおよびそれのエステル、特にフィチン酸、ラエトリ ルまたは１−マンデロ−ニトリル−β−グルクロン酸、アミグダリン、ビタミン Ｂ１５またはパンガミン酸、ビタミンＢ１３またはオロチン酸、ビタミンＨ３ま たはプロカインヒドロクロリド、ビタミンＵまたはメチオニンおよびピロロキノ リンのメチル−スルホニウム塩、または有効量の抗菌剤、例えば、クロトリマゾ ール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、トルナフテート、アンホ テリシンＢ、ニスタチン、５−フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロ ギン、それらの中で、トルナフテート、ハロプロキン、およびミコナゾールが最 も好ましい。一方または両方の好ましいものを含む製剤において、Ｌ−アスコル ビン酸誘導体が、約０.００１〜約１０、より好ましくは約０.００１〜約５重量 ％の量において存在する。 約０.００１〜約２０重量％のＬ−アスコルビン酸誘導体を、下記物質の１つ またはそれ以上と一緒に使用することができる： （１） 自己褐色化剤、例えば、ジヒドロキシアセトンおよびラウソン（前者 が最も好ましい）； （２） 抗細菌剤、例えば、エリスロマイシン、テトラサイクリンおよび関連 化合物、特にドキシサイクリンおよびメタサイクリン、セファロスボリン、ペニ シリン、マクロライド、ノボビオシン、バンコマイシン、オレアンドマイシン、 パロモマイシン、ロイコマイシン、アンホマイシンから成る群から選択されるペ プチド化合物（マクロライド分子がポリペプチド化合物より好ましい）、キノロ ン誘導体、および細菌細胞壁合成、膜機能、ＲＮＡ代謝、プリン、ピリミジンお よびタンパク質合成、呼吸または燐酸化を阻害する他の化合物； （３） 局所麻酔薬、例えば、リドカイン、ベンゾカイン、ブタンベン、ブタ カイン、テトラカイン、丁子油、オイゲノール（リドカインおよびベンゾカイン が最も好ましい）； （４） 皮膚バリヤー機能に不可欠の脂質化合物、例えば、セラミド、必須脂 肪酸およびそれらのエステル、特にグリセリド、ω−ヒドロキシ脂肪酸、および 、カルボキシルヒドロキシルを介してアルカノールで誘導されるエステル、また はω−ヒドロキシルにおいて他の脂肪酸で誘導されるエステル（後者のタイプが 最 も好ましい）、リン脂質で誘導されるエステル。脂質化合物は、単一分子成分と して、あるいは、合成、動物源または植物源から誘導される脂質の複合混合物と して、局所組成物に加えることができる； （５） 抗アレルギー剤、ならびにＨ１および/またはＨ２抗ヒスタミン剤、 例えば、ジフェニルヒドラミン、クレミゾール、アンタゾリン、テナルジン、フ ェニルトロキサミンシトレート、三環式抗アレルギー剤、例えば、ケトチフェン 、ジチアデンおよびチアデンの３−チエニルスルフィド、Ｈ２−レセプターブロ ッカー、特に、ブリムアミド、メチアミドおよびシメチジエン、クロモル酸およ びそれの塩； （６） Ｌ−アスコルビン酸誘導体を、炎症を鎮める局所抗炎症薬と一緒に使 用することができる。これらの薬剤は、約０.００１％〜約１０％、好ましくは 約０.５％〜約１％の濃度であり、抗炎症薬の濃度は使用される薬剤の有効性に 依存して調節される。Ｌ−アスコルビン酸誘導体と一緒に使用し得るステロイド 性抗炎症薬の例は、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシトリアムシロン、α−メチル デキサメタゾン、デキサメタゾンホスフェート、ベクラメタゾンジプロピオネー ト、ヒドロコルチゾンバレレート、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネ ート、プレドニゾロン、プレドニゾン、およびそれらの混合物（プレドニゾロン およびヒドロコルチゾンが最も好ましい）； （７） Rainsford，Antiinflammatory and Anti-Rheumatic Drugs，Vols.I-I II，CRC Press，Boca Raton，Florida(1985)に記載のような非ステロイド性抗炎 症剤も使用することができる。好適な非ステロイド性抗炎症剤の特定の例は、オ キシカム（例えば、ピロキシカム、イソキシカム）、フェナミックアシッド誘導 体、メクロフェナミックアシッド誘導体（例えば、ナトリウムメクロフェナメー ト）、フルフェナミックアシッド誘導体、メフェナミックアシッド誘導体、プロ ピオン酸エステル、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェ ン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン（イブプロフェンが最も 好ましい）；ピラゾリジンジオン（フェニルブタゾンが最も好ましい）；酢酸誘 導体、例えば、ジクロフェネック、フェンクロフェナック、インドメタシン、ス リンダック（インドメタシンが最も好ましい）；サリチル酸誘導体、例えば、ア スピリン、ジサルアシッド、ベノリレート（アスピリンおよびジサルアシッドが 最も好ましい）。 本発明の組成物は、当業者に既知の、アロエベラ抽出物、Rubis属（Rubia Cor difolio抽出物）、Commiphom属（Commiphora Mukul）抽出物、ヤナギ樹皮、カミ ツレ花、ウサキギク花、コンフリー根、コロハ種子などのような、抗炎症活性を 有することが示されている、自然起源の安全な抗炎症物質も含有することができ る。 没食子酸誘導体（例えば、没食子酸プロピル）、バイオ−フラボノイド（例え ば、クエルセチン、ルチン、ダイゼイン、ゲニステイン）、フェルリックアシッ ド誘導体（例えば、エチルフェルレート、ナトリウムフェルレート）、６−ヒド ロキシ−２,５,７,テトラ−メチルクロマン−２−カルボン酸のような、フェノ ールヒドロキシ官能基を有する酸化防止剤を含有する製剤に、約０.００１〜約 ２０重量％のＬ−アスコルビン酸誘導体を使用することができる。該組成物は、 有効濃度の水溶性酸化防止剤、例えば、尿酸、レダクチン酸、タンニン酸、ロス マリニックアシッド、およびカテキンも含有することができる。さらに、Ｌ−ア スコルビン酸誘導体を、酸化窒素シンターゼ阻害剤と一緒に製剤化して、特に電 磁線および電離線あるいは化学的または生化学的攻撃性化合物の作用への応答に おける、皮膚赤味、血管拡張、および炎症反応を減少させることができる。酸化 窒素シンターゼ阻害剤は、約０.０５％〜約１０％、最も好ましくは約１％〜約 ３％の濃度において添加することができる。酸化窒素シンターゼ阻害剤は、グア ニジン誘導体、特にモノアミノグアニジンおよびメチルグアニジン、Ｌ−アルギ ニン誘導体、特にＮ^G−ニトロ−Ｌ−アルギニンおよびそれのエステル、Ｎ^G−モ ノメチル−Ｌ−アルギニン、２−イミノピペリジンおよび他の２−イミノアザ複 素環から成る群から選択される。 該誘導体が含有することができる他の可能な酸化防止剤は、グルタチオン、リ ボ酸、チオグリコール酸、および他のスルフヒドリル化合物のような、還元また は非還元形態の１個またはそれ以上の官能基（−ＳＨ）を有する酸化防止剤であ る。スルフヒドリル酸化防止剤の濃度は、化粧品用途においては組成物に対して ０.５％より高くてはならないが、有効性を考慮して指定される医薬用途におい て はそれより高い。該組成物は、無機酸化防止剤、例えば、亜硫酸塩、重亜硫酸塩 、メタ重亜硫酸塩、または他の無機塩、および酸化状態＋４の硫黄を含有する酸 も含有することができる。無機硫黄含有酸化防止剤の好ましい濃度は、約０.０ １〜約０.５重量％であり、最も好ましい濃度は約０.１〜約０.４重量％である 。 約０.０２５〜約５重量％、好ましくは約０.５〜約３重量％、最も好ましくは 約０.５〜約１重量％の、電子スピン−トラップであることが既知の化合物、例 えば、ニトロン、Ｎ−ｔ−ブチルニトロン、およびα−［４−ピリジル１−オキ シド］−Ｎ−ｔ−ブチルニトロン、または１分より長い半減期を有する遊離基を 形成することが既知の、他の化合物と一緒に、Ｌ−アスコルビン酸誘導体を使用 することができる。 脂肪族、環状、または芳香族アミド、シトロネラ油、テルピネオール、シネオ ール、インドセンダン油、ならびにテレフタル酸およびそれのエステルのような 防虫剤を含有する組成物において、約０.００１〜約５０重量％のＬ−アスコル ビン酸誘導体を使用することができる。他の好適な防虫剤が、U.S．Department of AgricultureからのTechnical Bulletin No.1549、またはAgricultural Handb ook Nos.69,340および461に記載されている。 皮膚冷却化合物、例えば、メタノール、メンチルグリセロール、不斉カーボネ ート、チオカーボネートおよびウレタン、J ．Cosmet，Cham.，vol.29，p.185(19 78)に記載されているＮ−置換カルボキシアミド、尿素またはホスフィンオキシ ド、乳酸メンチルおよびメントングリセリンアセタールを含有する局所組成物に も、約０.００１〜約５０重量％のＬ−アスコルビン酸誘導体が適している。 抗真菌剤、抗アレルギ-剤、色素脱失剤、抗炎症剤、麻酔剤、界面活性剤、加 湿剤、剥離剤、安定剤、防腐剤、潤滑剤、キレート化剤、および皮膚浸透促進剤 のような、他の化粧品および医薬活性物質および典型物質と一緒に、Ｌ−アスコ ルビン酸誘導体を使用することができる。これらの成分と一緒に使用される場合 に、Ｌ−アスコルビン酸誘導体は、追加の皮膚科的および/または化粧品的利益 を付与する。 Ｌ−アスコルビン酸誘導体を、ミクロエマルジョンの形態において製剤化する こともできる。ミクロエマルジョン系は一般に、有効量のＬ−アスコルビン酸誘 導体、最高１８％の炭化水素、最高４０％の油、最高２５％の脂肪アルコール、 最高３０％のノニオン界面活性剤、および最高３０％の水を含有する。 Ｌ−アスコルビン酸誘導体は、水中油または油中水エマルジョン、軟膏、ステ ツク、スプレー、テープ、パッチの形態において、引用によりここに援用する米 国特許第４２５４１０５号に記載の水中油中水のような多相エマルジョン組成物 として、製剤化される局所製剤に使用するのに好適であり有利である。Ｌ−アス コルビン酸誘導体は、引用によりここに援用する米国特許第４９６０７６４号に 記載の水中油シリコン液タイプのトリプルエマルジョンとして製剤化することも できる。 Ｌ−アスコルビン酸誘導体は、例えばMezei，J ．Pharmaceut．Pharmacol.，vo l.34,pp.473-474(1982)に記載の方法またはそれの変更法によって、リポソーム 製剤として製造することもできる。そのような組成物において、Ｌ−アスコルビ ン酸誘導体の液体粒子をリポソーム小胞に捕捉し、次に最終製剤に組み込むこと ができ、リポソームのシェルは燐脂質であるが、他の好適な脂質（例えば、皮膚 脂質）で置き換えることもできる。次に、例えば、引用によりここに援用するMe zei，Topics in Pharmaceutical Sciences，Breimerら、Eds.,pp.345-358，Else vier Science Publishers BV，New York(1985)に記載の製造方法、局所リポソー ムの使用および組成物によって、または、引用によりここに援用するSzokaら、P roc ．Nat．Acad．Sciences ，vol.75，pp.4194-4198(1978),およびDiplosesら、J ．Soc．Cosmetic Chemists ，vol.43，pp.93-100(1992)に記載の、逆相蒸発法に よって、リポソームを前記の担体系に加えることができる。 好適なポリマー材料、例えば、ゼラチン、架橋ゼラチン、ポリアミド、ポリア クリレートなどのような好適なポリマー材料から成るシェルを有するポリマー小 胞に、Ｌ−アスコルビン酸誘導体を捕捉することができる。そして、これらの小 胞は、ここに記載のあらゆる組成物に組み込むことが出来る。 限定されないが、グリシン、アラニン、バリン、セリン、チオニン、メチオニ ン、ロイシン、アスパラギン、ヒスチジン、グルタミン酸、グルタミン、リシン 、シスチン、システイン、トリプトファン、セリン、フェニルアラニン、シトル リン、クレアチン、プロリン、３−または４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロ キ シリシン、オルニチンおよびそれの誘導体、３−アミノプロパン酸および他のア ミノカルボン酸、カナバニン、カナリン、ホモアルギニン、タウリン、アミノア ルドン酸およびアミノ糖、アミノウロン酸、アミノアルダン酸、脱アセチル化ヒ アルロン酸、ヒアロビウロン酸、コンドロシン、脱硫酸化ヘパリン、ノイラミン 酸またはシアリン酸、メチオニンスルホン、グリシルグリシン、コンドロイチン 、Ｄ,Ｌ−スフインゴシン、スフィンゴミエリン、オフィジン、グルカゴン、ホ モカルノシン、ホスファチジルセリン、ココアンホグリシン、ホスファチジルエ タノールアミン、システインスルフィン酸、グルタチオン、両性無機オキシド、 ポリアミドアミン、ポリアミドアミン基剤デンドリマー、ナトリウムヒドロキシ メチルグリシネートおよびポリエチレンアミンを包含する群から選択される、１ 種類またはそれ以上の両性および擬似両性化合物を使用して、ｐＨ３.５〜８.０ 、最も好ましくはｐＨ３.７〜５.６に中和することによって、皮膚に対する全身 活性および穏和性を高めることができる。 約０.００１〜約２０のＬ−アスコルビン誘導体をある種のキレート化剤と一 緒に使用する場合も、組成物の有効性および穏和性が高められる。キレート化剤 は、約０.０１〜約２５重量％、より好ましくは約０.５〜約１０重量％、最も好 ましくは約１〜約５重量％である。キレート化剤の好適な例は、エチレン−ジア ミン−テトラ−酢酸（エチレンジオキシ）−ジエチレン−ジニトリロ−テトラ− 酢酸、サリチルアルドキシム、キノリノール、ジアミノシクロヘキサン−テトラ −酢酸、ジエチレン−トリアミノペンタ−酢酸、ジメチルグリオキシム、ベンゾ インオキシム、トリエチレンテトラミン、デスフェリオキサミンまたはそれらの 混合物のような、亜鉛、カルシウム、マグネシウム、鉄および/または銅イオン に高親和性を有するキレート化剤を包含する。 驚くべきことに、目の周辺の細かいシワ、または口の周辺の「カラスの足跡」 または細かいシワ、不規則な色素沈着、血色不良、皮膚の回復力および弾力性の 喪失を含む、光老化および内因性老化の両方の皮膚的老化徴候を処置する局所製 剤において、Ｌ−アスコルビン酸誘導体が活性剤として有効であることが見い出 された。本発明の化合物は、内包成長毛髪、毛包炎、および偽性髭毛包炎のよう な、爪、小皮、および毛髪に関する障害の治療にも有効である。本発明の化合物 は、毛髪を柔軟にし、毛髪内包成長の除去を促進し、特にシェービングに有効で ある。 Ｌ−アスコルビン酸誘導体は、既知の日焼け止め剤によって付与される紫外線 に対する保護も強化する。 本発明は、Ｌ−アスコルビン酸分子のコレステロール分子へのカップリング方 法にも関する。カップリングは、アスコルビル基の２位または３位、およびコレ ステリル成分の３'位における、生物可逆性リン酸結合によって行うのが好まし い。得られる組成物も本発明に包含される。 １.０当量のトリエチルアミンを基剤として含有する乾燥ジエチルエーテル（ ４Ａ分子篩で乾燥）に、−１０℃においてコレステロールを溶解することによっ て、共役３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホスホリル）−コレステロールを 製造することによって、式Ｉが形成された。オキシ塩化リン（１.０当量）を加 えて、コレステリルホスホロジクロリデートを生成した。 コレステリルホスホロジクロリデートの融点は１２１〜１２２℃であり、赤外 （ＫＢｒペレット）分析は、１２９８波長におけるＰ＝Ｏ吸収、および１０１９ 波長におけるＰ−Ｏ−Ｃ吸収を示し、ヒドロキシル吸収は示さなかった。次に、 コレステリルホスホロジクロリデートを、室温において３時間にわたって、１. ０当量のトリエチルアミンを含有するテトラヒドロフラン中で、５,６−イソプ ロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸と反応させた。この反応によって、コレステリ ル５,６−イソプロピリデン−２−ホスホロクロリデートＬ−アスコルビン酸お よびそれの異性体コレステリル５,６−イソプロピリデン−３−ホスホロクロリ デートＬ−アスコルビン酸の混合物を得た。 異性湿分をＴＨＦ水溶液中で加水分解し、Amberlyst-15、強酸性スルホン酸イ オン交換樹脂と一緒に、室温で数時間攪拌した。次に、ＴＨＦおよび水を除去し た。最終生成物３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホスホリル）−コレステロ ールを酢酸エチルで抽出し、ＫＯＨ １当量で中和した。得られる溶液を凍結乾 燥して、モノカリウム塩形態を得た。 この新規方法は、コレステロールとＬ−アスコルビン酸の共有および生物可逆 性カップリングを可能にし、その結果、アスコルビン酸の安定化、ならびにアス コルビン酸およびコレステロールの生物学的利用能が高められる。 本発明の化合物は一般に、コレステロールとハロゲノホスホ・リレーティング 剤との反応、（ｂ）得られる生成物と５,６−ヒドロキシル保護Ｌ−アスコルビ ン酸とのカップリング、（ｃ）水での生成物の加水分解、（ｄ）保護基の酸性樹 脂による除去、および（ｅ）生成物の凍結乾燥および再結晶による精製、によっ て合成される。該誘導体は溶液において安定であり、酸化防止活性を示し、繊維 芽細胞におけるコラーゲンの産生を促進する。 実施例１ ホスホジエステル酸およびそれのモノカリウム塩の製造 コレステリルホスホジクロリデートを、下記手順によって合成した。２５０ｍ Ｌの二首１９/２２ ＳＴ丸底フラスコを、その反応に選択した。そのフラスコ は、血清キャップ（窒素流入針を有する）、攪拌バー、および１９/２２〜２４/ ４０ ＳＴ １２５ｍＬのサイドアームを取り付けた滴下漏斗を有した。この装 置を火炎乾燥し、窒素流下に冷却した。滴下漏斗に、４.６４ｇ（１２ミリモル ）のσ99+%コレステロール、７５ｍＬのエーテル（活性４Ａ分子篩で乾燥）、お よび１.２１４ｇ（１２モル、１.６７２ｍＬ）の乾燥（ＫＯＨ上）トリエチルア ミンを装填した。 フラスコに、２８ｍＬの乾燥エーテルおよび１.８４ｇ（１２モル、１.１１８ ｍＬ）のオキシ塩化リンを装填し、氷/メタノール浴（−１０℃）で冷却した。 コレステロール−トリエチルアミンを含有するエーテルを、２０〜３０分にわた って、速い速度で滴下した。その溶液を室温に温め、２.５時間攪拌した。 沈殿した固形物を、Buchner漏斗で濾過し、攪拌しながら水で３回洗浄した。 濾液中のエーテルが蒸発するまで、Buchner漏斗から空気を導入した。次に、固 体沈殿物を第二Buchner漏斗で濾過し、コレステリルホスホジクロリデートを真 空デシケーター中で五酸化リンで乾燥した。この実験によって、３.９０ｇ（６ ５％）の第一採収固形物、融点１２１〜１２２℃、および１.７４ｇ（２９％） の第二採収物質、融点１１７〜１１８℃を生成した。ＩＲ分析（ＫＢｒペレット ）は、２９４７波長における（Ｃ−Ｈ）吸収、２８７８波長における（＝Ｃ−Ｈ ）吸収、１４６６波長における（Ｃ＝Ｃ）吸収、１２９８波長における（Ｐ＝Ｏ ）吸収、お よび１０１９波長における（Ｐ−Ｏ−Ｃ）吸収を示した。 アスコルビンコレステリルホスホジエステルクロリデートを、下記に概説され る手順によって合成した。 攪拌バー、血清キャップ、窒素流入針、および５０ｍＬの滴下漏斗を取り付け た５０ｍＬの三首１９/２２ ＳＴ丸底フラスコを、この実験に選択した。この 装置を火炎乾燥し、窒素流下に冷却した。滴下漏斗に、５０３ｍｇ（１ミリモル ）のコレステリルホスホロジクロリデート（融点１２２℃）および１５ｍＬの乾 燥ＴＨＦを装填し、その混合物を氷/メタノール浴（−１０℃）で冷却した。そ の冷却混合物に、２１６ｍｇ（１ミリモル）のσ５,６−イソプロピリデン−Ｌ −アスコルビン酸、１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ、および０.１４ｍＬ（１０１ｍｇ、 １ミリモル）の乾燥（ＫＯＨ）トリエチルアミンを加えた。添加後、その混合物 を室温に温め、３時間攪拌した。 ＴＬＣ（２５％メタノール/トルエン）分析によって、反応の終了が示された 。ＴＨＣは、生成物が２−０および３−０のレジオアイソマーの混合物であるこ とも示した。沈殿したトリエチルアミンヒドロクロリドを、ヒダ付き濾紙で濾過 した。ＴＨＦを回転蒸発によって除去して、０.６６ｇ（９７％）の粗結晶質ア スコルビンコレステリルホスホジエステルクロリデートを得た。 アスコルビンコレステリルホスホジエステル酸を、下記の手順によって製造し た。６０ｍＬのＴＨＦ中の粗アスコルビンコレステリルホスホジエステルクロリ デート（６.７６ｇ、９.９ミリモル）を、３０ｍＬの水、および水で３回濯いだ ２０ｇの湿ったAmberlyst-15と合わせた。得られる混合物を、室温で５５時間勢 いよく攪拌した。Amberlyst-15をヒダ付き濾紙で濾過し、２０ｍＬの１：１ Ｔ ＨＦ/水で１何濯いだ。大部分のＴＨＦを窒素流で除去して、５３ｍＬの濃厚な 濁った水性懸濁液を得た。 ５３ｍＬのＴＨＦをその懸濁液に加えて、ほぼ清澄な、粗ホスホジエステル酸 の１：１ ＴＨＦ/水溶液１０６ｍＬを得た。その１：１ ＴＨＦ/水溶液をＣ− １８逆相シリカゲル（４７２ｇ）のカラムに装填し、１：１ ＴＨＦ/水で溶離 して、ホスホジエステル酸を精製した。ＴＨＦを窒素流で除去して、水性懸濁液 中の精製ホスホジエステル酸２１５ｍＬを得た。予測合計収量は１.７４ｇ（２ ８ ％）であり、実際の単離収量は１.８４ｇ（３０％）であった。逆相ＨＰＬＣ分 析は、９０％の純度を示した。 初めに、二酸の１％水溶液を１当量の標定水酸化カリウム溶液で処理し、次に 凍結乾燥することによって、アスコルビンコレステリルホスホジエステル二酸モ ノカリウム塩を製造した。ホスホジエステル二酸（５７９ｍｇ、０.９２７ミリ モル）を５７．９ｍＬの水に溶解し、９.４４ｍＬの０.０９８６Ｎ水酸化カリウ ム溶液（０.９３１ミリモル）で処理した。次に、その中和した溶液を凍結乾燥 して水を除去し、６０３ｍｇ（９８％）のモノカリウム塩を綿毛状白色固形物と して得た。 実施例２ 逆相Ｃ−１８クロマトグラフィーによる精製 Evans，Chromatographia，Vol.13，pp.5-10(1980)に従って、逆相Ｃ−１８シ リカゲルを１ｋｇのスケール上に準備した。９０：１の装填比において１：１の ＴＨＦ/水を使用し、次に、ＴＨＦを窒素流で除去し、水を凍結乾燥によって除 去して、ホスホジエステル酸の９０％のレベルまでの精製が得られた。逆相薄層 クロマトグラフィーによる他の溶媒系の検査は、（ｉ）精製レベルの向上、（ii ）回転蒸発によって除去し得る効果的な分離媒体の識別、および（iii）低充填 比の使用を可能にする、良好な潜在性を有する。逆相Ｃ−１８シリカゲルは再使 用可能である故に、この方法は１０００ｇまでの精製の良好な潜在性を有する。 好適な溶媒系は、ＴＨＦ/メタノール、ＴＨＦ/エタノール、ＴＨＦ/イソプロ パノール、ジオキサン/メタノール、ジオキサン/エタノール、ジオキサン/イソ プロパノール、エーテル/メタノール、エーテル/エタノール、エーテル/イソプ ロパノール、酢酸エチル/メタノール、酢酸エチル/エタノール、酢酸エチル/イ ソプロパノール、塩化メチレン/エタノール、塩化メチレン/メタノール、塩化メ チレン/イソプロパノール、ＤＭＥ/メタノール、ＤＭＥ/エタノール、およびＤ ＭＥ/イソプロパノールを包含する。 コレステロールとの共役結合は、極性アスコルビン酸を、表皮角質層から容易 に吸収されるより非極性の親油性アスコルビル基に変換する。表皮角質層を通っ た後、吸収された化合物が、その下の繊維芽細胞に効果を及ぼすことができる。 生物可逆性アスコルビン酸およびコレステロールの利点は、前記に説明した。驚 くべきことに、該共役化合物は、皮膚の保全性、弾力性、および回復力を高める コラーゲンの合成を促進する。他の詳細は実施例３に記載される。 実施例３ 繊維芽細胞試験 この実施例は、培養したヒトの皮膚の繊維芽細胞において、コラーゲンの産生 を促進する３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホスホリル）−コレステロール の能力を示す試験を概説するものである。種々の投与量の３'−（Ｌ−アスコル ビル−２−ｏ−ホスホリル）−コレステロールを用いて、当分野で認可されてい る［³Ｈ］−Proline Incorporation Asseyを行った。Juva，Anal ．Biochem.，Vo l．15 pp.77-83(1966)；Booth，Biochem ．Biophys．Acta，Vol.675，pp.117-122 (1981)。 ０μｇ/ｍＬ、１１.３μｇ/ｍＬ、２２.５μｇ/ｍＬ、および４５μｇ/ｍＬの ３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホスホリル）−コレステロールを用いて、 合計４８時間にわたって繊維芽細胞を培養した。最初の２４時間後に、［³Ｈ］ −標識プロリンをその培養物に加えた。次の２４時間後に、細胞を採収し、コラ ーゲン生合成アッセイに使用する。 プロテアーゼ阻害剤を加えて、コラーゲンおよび他のタンパク質の崩壊を防止 する。０.４Ｍ ＮａＣｌおよび０.０１Ｍ トリス（ｐＨ７.５）を含有する溶 液に、細胞層をこすり取って入れる。抽出物に超音波をあてて細胞膜を粉砕する 。細胞含有溶液の分離容量（各１ｍＬ）を、脱イオン水の数回の交換に対して一 晩透析する。残留物を透析から採取し、６Ｎ塩酸で１２０℃において一晩加水分 解する。２Ｍクロラミン−Ｔを使用して、酸化法によってアッセイを行う。試料 を、新たに合成された［³Ｈ］−ヒドロキシプロリンの量（新たなコラーゲン合 成の指数）を表す放射能計数に関して分析する。 下記表に示されるように、３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホスホリル） −コレステロールが、ヒトの皮膚の繊維芽細胞による新たなコラーゲンの産生を 投与量に依存して増加させることが見い出された。３−（１−アスコルビル−２−ホスホリル）−コレステロールの濃度（μｇ/ｍ Ｌ） 本発明に関する種々の変更および代替が、本発明の開示に基づいて理解される 。これらの変更および追加は、請求の範囲によって規定される本発明の範囲およ び意図に含まれるものとする。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１２月９日（１９９８．１２．９） 【補正内容】 （補正）請求の範囲 １．賦形剤および式： で示される化合物を含んで成る、局所使用にのみ適した製剤。 ２．賦形剤、ならびに３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホスホリル）−コレ ステロール、３'−（Ｌ−アスコルビル−３−ｏ−ホスホリル）−コレステロー ル、それらの異性体およびそれらの塩から成る群から選択される化合物を含んで 成る、局所使用にのみ適した製剤。 ３．該塩が、アンモニウム、カルシウム、リチウム、カリウム、ナトリウム、お よび有機アミンから成る群から選択される請求項２に記載の局所製剤。 ４．該化合物が、３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホスホリル）−コレステ ロールおよび３'−（Ｌ−アスコルビル−３−ｏ−ホスホリル）−コレステロー ルから成る群から選択される請求項２に記載の局所製剤。 ５．該賦形剤が、ローション、クリーム、ゲルから成る群から選択される請求項 ２に記載の局所製剤。 ６．該化合物が、約０.０００１〜約１００重量％である請求項２に記載の局所 製剤。 ７．該化合物が、約０.０５〜約５０重量％である請求項２に記載の局所製剤。 ８．該化合物が、約０.１０〜約２０重量％である請求項２に記載の局所製剤。 ９．該化合物が、約１.０〜約１０重量％である請求項２に記載の局所製剤。 １０．水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化カリウ ム、水酸化ナトリウム、エタノールアミン、ジエタノールアミン、および尿素か ら成る詳から選択される化合物の充分な量を用いて、局所裂剤のｐＨが生理字的 に許容されるレベルに調節される請求項５に記載の局所製剤。 １１．約０.１０〜約２０.０重量％の３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホス ホリル）−コレステロール、それの異性体およびそれの塩から成る群から選択さ れる化合物、ならびに水を含んで成るローション。 １２．約０.００１〜約１.５重量％の増粘剤をさらに含んで成る請求項１１に記 載のローション。 １３．該増粘剤が、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース、またはそれ らの組み合わせから成る群から選択される請求項１２に記載のローション。 １４．（ａ） 約０.１０〜約２０.０重量％の、３'−（Ｌ−アスコルビル−２ −ｏ−ホスホリル）−コレステロール、それの異性体およびそれの塩から成る群 から選択される化合物； （ｂ） 約０.５〜約６.０重量％の皮膚軟化剤； （ｃ） 約４．８〜約１４．５重量％の乳化剤；および （ｄ） 約０.５〜約１.４重量％の増粘剤； を含んで成る局所製剤。 １５．約０.３５〜約０.４５重量％の防腐剤をさらに含んで成る請求項１４に記 載の局所製剤。 １６．皮膚軟化剤がグリセリンであり；ならびに、乳化剤が、約２.０〜約８.０ 重量％のプロピレングリコールデカピテート、約１.８〜約４.０重量％のPeg40 Stearate、および約１.０〜約２.５重量％のSteareth-2の組み合わせである；請 求項１５に記載の局所製剤。 １７．増粘剤が、約０.２５〜約０.７０重量％のキサンタンガム、および約０. ２５〜約０.７０重量％のヒドロキシエチルセルロースである、請求項１６に記 載の局所製剤。 １８．防腐剤が、約０.１５〜約０.２０重量％のＥＤＴＡ塩、および約０.２０ 〜約０.２５重量％のメチルパラベンである請求項１７に記載の局所製剤。 １９．約０.１０〜約２０.０重量％の、３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホ スホリル）−コレステロール、それの異性体およびそれの塩から成る群から選択 される化合物； 約０.１〜約１.２重量％の増粘剤； 約０.１〜約１５重量％の乳化剤；および 水； を含んで成るクリーム。 ２０．最高約１重量％の香料をさらに含んで成る請求項１９に記載のクリーム。 ２１．（ａ） 約０.１〜約２０.０重量％の、３'−（Ｌ−アスコルビル−２− ｏ−ホスホリル）−コレステロール、それの異性体およびそれの塩から成る群か ら選択される化合物； （ｂ） 約０.５〜約４.０重量％の皮膚軟化剤； （ｃ） 約２.０〜約６.０重量％の皮膚軟化剤/保湿剤； （ｄ） 約４．５〜約１１.０重量％の乳化剤； （ｅ） 約０.５〜約１.２重量％の増粘剤；および （ｆ） 約０.１５〜約０.２重量％の防腐剤； を含んで成るクリーム。 ２２． 皮膚軟化剤がグリセリンであり；皮膚軟化剤/保湿剤がブロピレングリ コールデカピテートであり；乳化剤が、約１.８〜約３.０重量％のSteareth-20 、約０.８〜約２.０重量％のSteareth-2、約１.０〜約２.５重量％のセチルアル コール、および約０.９〜約３.５重量％のグリセロールモノステアレートであり ；ならびに、増粘剤が、約０.２５〜約０.６重量％のキサンタンガムおよび約０ .２５〜約０.６重量％のヒドロキシエチルセルロースである；請求項２１に記載 のクリーム。 ２３．防腐剤がＥＤＴＡ塩である請求項２２に記載のクリーム。 ２４．約０.１０〜約２０重量％の、３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホスホ リル）−コレステロール、それの異性体およびそれの塩から成る群から選択され る化合物； 約０.３０〜約２.０重量％の増粘剤；および 水； を含んで成るゲル。 ２５．約０.１０〜約２０.０重量％の、３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホ スホリル）−コレステロール、それの異性体およびそれの塩から成る詳から選択 さ れる化合物； 約２.０〜約６.０重量％の皮膚軟化剤/保湿剤； 約０.４〜約１.５重量％の増粘剤；および 約０.３５〜約０.４５重量％の防腐剤； を含んで成るゲル。 ２６．皮膚軟化剤/保湿剤がブロピレングリコールであり；防腐剤が、約０.２０ 〜約０.２５重量％のメチルパラペン、および約０.１５〜約０.２０重量％のＥ ＤＴＡ塩であり；ならびに、増粘剤が、キサンタンガム、ブライン耐性キサンタ ンガム、ヒドロキシプロビルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ ポールおよびアラビアゴム、SEPPIGEL 305、Ｖ−ガムおよび珪酸アルミニウムマ グネシウムから成る群から選択される；請求項２５に記載のゲル。 ２７．該増粘剤がヒドロキシェチルセルロースである請求項２６に記載のゲル。 ２８．該局所賦形剤が、クリーム、ローション、およびゲルから成る群から選択 される請求項１に記載の局所製剤。 ２９．α−ヒドロキシ酸をさらに含んで成り、該局所製剤が約０.００１〜約１ ０重量％の該化合物を含んで成る請求項２に記載の局所製剤。 ３０．レチノイドをさらに含んで成り、該局所製剤が約０.００１〜約１０重量 ％の該化合物を含んで成る請求項２に記載の局所製剤。 ３１．該レチノイドがレチノールである請求項３０に記載の局所製剤。 ３２．日焼け止め剤をさらに含んで成り、該局所製剤が約０.００１〜約２５重 量％の該化合物を含んで成る請求項２に記載の局所製剤。 ３３．該日焼け止め剤が、桂皮酸誘導体（メンチル、オクチル、２−エチルヘキ シル、ベンジル・アルファフェニルシンナモニトリル、およびブチルシンナモイ ルピルベート）、二酸化チタン、酸化亜鉛、ベンジリデン樟脳、アントラニレー ト、およびナフトスルホネートから成る群から選択される請求項３２に記載の局 所製剤。 ３４．酸化防止剤をさらに含んで成る請求項２に記載の局所製剤。 ３５．該酸化防止剤が、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、または池の無 機塩、および酸化状態＋４の硫黄を含有する酸から成る群から選択される、請求 項３４に記載の局所製剤。 ３６．該酸化防止剤が亜硫酸塩である請求項３５に記載の局所製剤。 ３７．ホルモン化合物をさらに含んで成り、該局所製剤が約０.００１〜約１０ 重量％の該化合物を含んで成る請求項２に記載の局所製剤。 ３８．該ホルモン化合物が、エストリオール・エストラジオール、エストロン、 および複合エストロゲンから成る群から選択される請求項３７に記載の局所製剤 。 ３９．自己褐色化剤をさらに含んで成り、該局所製剤が約０.００１〜約２０重 量％の該化合物を含んで成る請求項２に記載の局所製剤。 ４０．該自己褐色化剤が、ジヒドロキシアセトンおよびラウソンから成る群から 選択される請求項３９に記載の局所製剤。 ４１．該賦形剤が、香料、乳化剤、増粘剤、および皮膚軟化剤から成る群から選 択される少なくとも１つの成分をさらに含んで成る請求項１に記載の局所製剤。 ４２．該賦形剤が、香料、乳化剤、増粘剤、および皮膚軟化剤から成る群から選 択される少なくとも１つの成分をさらに含んで成る請求項２に記載の局所製剤。 ４３．請求項２に記載の組成物を毛髪または毛髪のベースに適用するステップを 含んで成る、毛髪を柔軟にし、内包成長毛髪の除去を促進し、あるいは、毛包炎 および/または偽性髭毛包炎を治療する方法。 【手続補正書】 【提出日】平成１２年４月６日（２０００．４．６） 【補正内容】 （１）明細書の発明の詳細な説明の欄の第３ページ第１９行目から第４頁第４行 目の 「本発明は、簡単に言えば、前記の目的及び利点を達成するための・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・の 官能または構造同族体を包含する。」を、 「本発明は、簡単に言えば、前記の目的および利点を達成するための、コレステ ロールを含むＬ−アスコルビン酸の誘導体である。そのような誘導体は、例えば 、３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホスホリル）−コレステロールまたはそ れらの異性体および塩である。 本発明のこれらおよび他の目的は、下記の発明の説明によって明らかにされる 。好ましい実施態様の詳細な説明 本発明は、Ｌ−アスコルビン酸の新規誘導体を包含する。該誘導体は、Ｌ−ア スコルビン酸とコレステロールとを結合させることによって生成される。好適な 局所賦形剤に容易に導入することができる新規誘導体は、３'−（Ｌ−アスコル ビル−２−ｏ−ホスホリル）−コレステロール、３'−（Ｌ−アスコルビル−３ −ｏ−ホスホリル）−コレステロールならびにそれらの異性体および塩から成る 群から選択される。例示化合物は、３'−（Ｌ−アスコルビル−３−ｏ−ホスホ リル）−コレステロール（式II）のような３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ− ホスホリル）−コレステロール（式Ｉ）の異性体を包含する。」に変更する。 （２）明細書の発明の詳細な説明の欄の第５ページ第１６行目から第７頁第６行 目の、 「第一のまたはより基本的なローションは、約０.１０〜約２０.０重量％の・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・ミクロ液化は、従来の乳化剤および界面活性剤を使用せずに、有効量のＬ −アスコルビン酸誘導体を含有する微細安定性クリームおよびローションの製造 を可能にする。」を、 「第一のまたはより基本的なローションは、約０.１０〜約２０.０重量％のＬ− アスコルビン酸誘導体を含んで成り、その他は水であるか、または水を包 含する。Ｌ−アスコルビン酸誘導体が３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホス ホリル）−コレステロール（式Ｉ）または３'−（Ｌ−アスコルビル−３−ｏ− ホスホリル）−コレステロール（式II）であるのが最も好ましく、および、Ｌ− アスコルビン酸誘導体がそれらの異性体および/または塩であるのが好ましい。 第二のローションは、約０.１０〜約２０.０重量％のＬ−アスコルビン酸誘導体 、約０.００１〜約１.５重量％のシックナーまたは増粘剤を有し、その他は水で あるかまたは水を包含する。第二のローションは、最高約１.０重量％の香料も 含有することができる。 Ｌ−アスコルビン酸誘導体と一緒に使用するのに適している増粘剤の例は、キ サンタンガム、ブライン耐性キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシエチルセルロース、カルボポール、およびアラビアゴム、ポリアクリ ルアミドイソパラフィンエマルジョン（Seppic Co.，Franceから、商品名SEPPIG EL 305として入手可能）、Ｖ−ガム（vee-gum）、または珪酸アルミニウムマグ ネシウム、あるいはそれらの組み合わせを包含する。増粘剤は、キサンタンガム またはヒドロキシエチルセルロースあるいはそれらの組み合わせであるのが好ま しい。 第三のローションは、約０.１０〜約２０.０重量％のＬ−アスコルビン酸誘導 体の他に、約０.５０〜約１.４０重量％の増粘剤、約０.５０〜約６.０重量％の 皮膚軟化剤、約４.８〜約１４.５重量％の乳化剤を含有し、その他は水であるか または水を包含する。それは、約０.３５〜約０.４５重量％の防腐剤も含有する ことができる。 第三のローションにおいては、増粘剤が、約０.２５〜約０.７０重量％のキサ ンタンガム、および約０.２５〜約０.７０重量％のヒドロキシエチルセルロース であるのが好ましい。保湿剤にもなり得る皮膚軟化剤は、グリセリンであるのが 好ましい。乳化剤は乳化剤の組み合わせ、即ち、約２.０〜約８.０重量％のプロ ピレングリコールデカピテート、約１.８〜約４０重量％のPeg40stearate、およ び約１.０〜約２.５重量％のSteareth-2であるのが好ましい。防腐剤は、約０. ５〜約０.２０重量％の二ナトリウムＥＤＴＡまたはＥＤＴＡ塩、および約０.２ ０〜約０.２５重量％のメチルパラベンであるのが好ましい。 第二の化粧品賦形剤、クリームは、約０.１０〜約２０.０重量％のＬ−アスコ ルビン酸誘導体、約０.１〜約１.２０重量％の増粘剤、約０.１〜約１５重量％ の乳化剤を含んで成り、その他は水であるかまたは水を包含する。それは、最高 約１重量％の香料も含有することができる。 第二の、それほど好ましくないクリームは、約０.５〜約４０重量％の皮膚軟 化剤、好ましくはグリセリン；約２.０〜約６.０重量％の皮膚軟化剤/保湿剤、 好ましくはプロピレングリコール；乳化剤、好ましくは約１.８〜約３.０重量％ のSteareth-20、約０.８〜約２０重量％のSteareth-2、約１.０〜約２.５重量％ のセチルアルコール、および約０.９〜約３５重量％のグリセロールモノステア レート：増粘剤、例えば約０.２５〜約０.６重量％のキサンタンガムおよび約０ .２５〜約０.６重量％のヒドロキシエチルセルロース；ならびに防腐剤、好まし くは約０.１５〜約０.２重量％の二ナトリウムＥＤＴＡまたはＥＤＴＡ塩を含有 する。 そのようなローションおよびクリームは従来の均質化法によって製造すること ができるが、そのようなローションおよびクリームはミクロ液化法によっても製 造することができ、該方法は、エマルジョン粒度を高圧を適用せずに製造された クリームおよびローションの粒度の約１/４００に劇的に減少させる高圧ホモジ ナイザーにおいてそのようなクリームおよびローションの水相および油相を同時 混合することを含む。ミクロ液化は、従来の乳化剤および界面活性剤を使用せず に、有効量のＬ−アスコルビン酸誘導体を含有する微細安定性クリームおよびロ ーションの製造を可能にする。」に変更する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/04 Ａ６１Ｋ 47/04 47/10 47/10 47/36 47/36 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．好適な局所賦形剤および式： で示される化合物を含んで成る局所製剤。 ２．好適な局所賦形剤、ならびに３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホスホリ ル）−コレステロールおよびそれの同族体および塩から成る群から選択される化 合物を含んで成る局所製剤。 ３．該塩が、アンモニウム、カルシウム、リチウム、カリウム、ナトリウム、お よび有機アミンから成る群から選択される請求項２に記載の局所製剤。 ４．該化合物が、３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホスホリル）−コレステ ロールおよび３'−（Ｌ−アスコルビル−３−ｏ−ホスホリル）−コレステロー ルから成る群から選択される請求項２に記載の局所製剤。 ５．該賦形剤が、ローション、クリーム、ゲルから成る群から選択される請求項 ２に記載の局所製剤。 ６．該化合物が、約０.０００１〜約１００重量％である請求項２に記載の局所 製剤。 ７．該化合物が、約０.０５〜約５０重量％である請求項２に記載の局所製剤。 ８．該化合物が、約０.１０〜約２０重量％である請求項２に記載の局所製剤。 ９．該化合物が、約１.０〜約１０重量％である請求項２に記載の局所製剤。 １０．水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化カリウ ム、水酸化ナトリウム、エタノールアミン、ジエタノールアミン、および尿素か ら成る群から選択される化合物の充分な量を用いて、局所製剤のｐＨが生理学的 に許容されるレベルに調節される請求項５に記載の局所製剤。 １１．約０.１０〜約２０.０重量％の３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホス ホ リル）−コレステロールならびにそれの同族体および塩から成る群から選択され る化合物、および水を包含するその他の物質を含んで成るローション。 １２．約０.００１〜約１.５重量％の増粘剤をさらに含んで成る請求項１１に記 載のローション。 １３．該増粘剤が、キサンテンガム、ヒドロキシエチルセルロース、またはそれ らの組み合わせから成る群から選択される請求項１２に記載のローション。 １４．（ａ） 約０.１０〜約２０.０重量％の、３'−（Ｌ−アスコルビル−２ −ｏ−ホスホリル）−コレステロールならびにそれの同族体および塩から成る群 から選択される化合物； （ｂ） 約０.５〜約６.０重量％の皮膚軟化剤； （ｃ） 約４.８〜約１４.５重量％の乳化剤；および （ｄ） 約０.５〜約１.４重量％の増粘剤； を含んで成る局所製剤。 １５．約０.３５〜約０.４５重量％の防腐剤をさらに含んで成る請求項１４に記 載の局所製剤。 １６．皮膚軟化剤がグリセリンであり；ならびに、乳化剤が、約２.０〜約８.０ 重量％のプロピレングリコールデカピテート、約１.８〜約４.０重量％のPeg40 stearate、および約１.０〜約２.５重量％のSteareth-2の組み合わせである；請 求項１５に記載の局所製剤。 １７．増粘剤が、約０.２５〜約０.７０重量％のキサンテンガム、および約０. ２５〜約０.７０重量％のヒドロキシエチルセルロースである、請求項１６に記 載の局所製剤。 １８．防腐剤が、約０.１５〜約０.２０重量％のＥＤＴＡ塩、および約０.２０ 〜約０.２５重量％のメチルパラベンである請求項１７に記載の局所製剤。 １９．約０.１０〜約２０.０重量％の、３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホ スホリル）−コレステロールならびにそれの同族体および塩から成る群から選択 される化合物； 約０.１〜約１.２重量％の増粘剤； 約０.１〜約１５重量％の乳化剤；および 水を包含するその他の物質； を含んで成るクリーム。 ２０．最高約１重量％の香料をさらに含んで成る請求項１９に記載のクリーム。 ２１．（ａ） 約０.１〜約２０.０重量％の、３'−（Ｌ−アスコルビル−２− ｏ−ホスホリル）−コレステロールならびにそれの同族体および塩から成る群か ら選択される化合物； （ｂ） 約０.５〜約４.０重量％の皮膚軟化剤； （ｃ） 約２.０〜約６.０重量％の皮膚軟化剤/保湿剤； （ｄ） 約４.５〜約１１.０重量％の乳化剤； （ｅ） 約０.５〜約１.２重量％の増粘剤；および （ｆ） 約０.１５〜約０.２重量％の防腐剤； を含んで成るクリーム。 ２２． 皮膚軟化剤がグリセリンであり；皮膚軟化剤/保湿剤がプロピレングリ コールデカピテートであり；乳化剤が、約１.８〜約３.０重量％のSteareth-20 、約０.８〜約２.０重量％のSteareth-2、約１.０〜約２.５重量％のセチルアル コール、および約０.９〜約３.５重量％のグリセロールモノステアレートであり ；ならびに、増粘剤が、約０.２５〜約０.６重量％のキサンテンガムおよび約０ .２５〜約０.６重量％のヒドロキシエチルセルロースである；請求項２１に記載 のクリーム。 ２３．防腐剤がＥＤＴＡ塩である請求項２２に記載のクリーム。 ２４．約０.１０〜約２０重量％の、３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホスホ リル）−コレステロールならびにそれの同族体および塩から成る群から選択され る化合物； 約０.３０〜約２.０重量％の増粘剤；および 水を包含するその他の物質； を含んで成るゲル。 ２５．約０.１０〜約２０.０重量％の、３'−（Ｌ−アスコルビル−２−ｏ−ホ スホリル）−コレステロールならびにそれの同族体および塩から成る群から選択 される化合物； 約２.０〜約６.０重量％の皮膚軟化剤/保湿剤； 約０.４〜約１.５重量％の増粘剤；および 約０.３５〜約０.４５重量％の防腐剤； を含んで成るゲル。 ２６．皮膚軟化剤/保湿剤がプロピレングリコールであり；防腐剤が、約０.２０ 〜約０.２５重量％のメチルパラベン、および約０.１５〜約０.２０重量％のＥ ＤＴＡ塩であり；ならびに、増粘剤が、キサンテンガム、ブライン耐性キサンテ ンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ ポールおよびアラビアゴム、Sepigel 305、Ｖ−ガムおよび珪酸アルミニウムマ グネシウムから成る群から選択される；請求項２５に記載のゲル。 ２７．該増粘剤がヒドロキシエチルセルロースである請求項２６に記載のゲル。