TW589186B - Ascorbyl-phosphoryl-cholesterol - Google Patents

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589186 A7 ___B7 - - ,,__ 五、發明説明（1 ) v 相關申請書 本申請書係1995年5月提出，同在申請中之申請案系號 08/440,765之部份接續申請案。 發明背景 I. 發明範.圍 本發明係關於新穎L _抗壞血酸衍生物之合成與用途。此 種L -抗壞血酸衍生物包括膽固醇。所形成產物很安定， 容易併入化粧品上可接受之載劑内，且具酶催化之生物可 逆性。 II. 先前技藝説明 已知L-抗壞i酸·可作爲食品製造之抗氧化劑。例如，J. Agric. Food Chem.，第 4 1 册，第 2275-2277 頁（1993 年）， Slteinhart-^LPro- and Antioxidative Effect of Ascorbic Acid on T,-Tryptophan in the Fe3+/Ascorbic Acid/O，有描述 L -抗壞 血酸作爲抗氧化劑之用途，其在食品中可除去自由基，且 遭遇快速氧化作用。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 同樣地，在局部用製劑中之自由態L -抗壞血酸顯示不良 之安定性，且由於局部氧化性與非氧化性降解而容易。該 已降解之抗壞血酸會失去活性，且所形成產物因爲具有化 粧品上不理想褐色而失去其美的吸引力。 雖然，尤其當消化時，膽固醇被認爲對人體不好，但 是，已知膽固醇之優點爲與L -抗壞血酸是皮膚柵欄修復 所必需。例如，Men〇n .在 Epidermis，J. Invest. Dermatol.，第 98 册，209-21 9 頁（1992 年）之StriTcturaJBasis for the Barrier -4- •本纸張尺中國國家標準（CNS) A4規格（210x 297公势-) 589186 A7 B7- 五、發明説明（2 )

Abnormality Following Inhabitations of HMG CoA Reductase in Murine中有描述當膽固醇合成受HMG CoA還原酶調節作 用抑制時，皮膚柵欄修護機構不足。 最近，L -抗壞血酸與膽固醇經機械混合會因爲L -抗壞 血酸之不安定性而產生不安定產物。例如，頒予Kato之美 國專利第4,939，128號係關於抗壞血酸之磷酸酯用以治療疾 病（而非使用在化粧品），局部皮膚病或皮膚效用，且講述 抗壞血酸之某些磷酸酯顯示改良之去氧性質。該專利中， 磷酸酯之一經膽固烷基取代。膽固醇之明顯缺乏及特別提 及膽固醇基團可令人瞭解L -抗壞血酸與膽固醇之軛合物 並不實用或需’要。· 如歐洲專利申請書第92104149.7號所述，已嚐試使抗壞 血酸與甘草基結合；及如美國專利第3，151，127號所述，已 嚐試使抗壞血酸與生育基結合。美國專利續號4,564,686與 5,306,713號揭示作爲抗氧化劑之抗壞血基磷酸生育酯，其 具有下述結構·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標皐局員工消费合作社印製

同樣，Sakamoto在IFSCC，Yokohama, B206册，第 823-864 頁(1993 年)之Measurement Method of Efficacy of Antidandruff Cosmetics and Development of the New Active Commercial Product中，描述生育基偶合至L'-抗壞血酸之用途。該偶 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公釐） 589186

ΑΊ ST 五、發明説明（3 合生育基是抗壞血基之抗氧化防腐劑，但是使用該抗壞血 基-生育基作爲皮膚治療劑有問題，因爲，不像膽固醇， 生育基對於皮膚而言，並不是天然基質。 因此’一直有需要一種具有膽固醇與乙_抗壞血酸偶合之 安定產物’甚至在經由、皮膚中自然發生之酸性磷酸酶去偶 合後，該產物仍可保留完全官能活性。此產物可提供L_ 抗壞血酸之有益性質，其包括增加膠原產生與皮膚美白， 及釋放膽固醇之優點，亦即，皮膚之改良彈性，抵抗性， 緊張度及保水性。因此，有需要一種能以共價鍵且生物可 逆轉影響膽固醇與L -抗壞血酸之偶合之方法。 發明摘述 · 本發明之一項目的爲提供此種安定組合物係爲包括膽固 醇之L -抗壞血酸新穎衍生物。 本發明之另一項目的爲提供此種膽固醇與L_抗壞血酸偶 合之安定組合物以供使用於化粧品產物中。 本發明又另一項目的爲提供此種具有多種調理皮膚優點 之安定組合物。 本發明進一步目的爲提供一種安定組合物，其可輕易包 經濟部中央標隼局員工消f合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 含在化粧品載劑内，並且酶催性生物可逆性，且具有延長 的適用期。 本發明又更進一步目的爲提供一種使膽固醇與L_抗壞血 酸以共價鍵且生物可逆性方式偶合，以安定所形成2子。 爲了達成前述目的與優點，簡言之，本發明是_種包括 膽固醇之L -抗壞血酸衍生物。此種衍生物爲，例如，y 6- 589186

經濟部中央標準局負工消f合作社印褽

A7 B7- 五、發明説明（4 (L-抗壞血基-2-鄰-磷醯基）-膽固醇或同系物及其鹽。 本發明這些與其它目的從下述本發明可清楚明瞭。 較佳具體實例詳述 本發明係關於L-抗壞血酸之新穎衍生物。該衍生物係由 L-抗壞血酸與膽固醇進行偶合反應所形成。該新穎衍生 物（其可輕易包含在適合局部用載劑中）係選自包括3,_(L_ 抗壞血基-2-鄰-磷醯基）-膽固醇，3，_(]^_抗壞血基_3_鄰-磷 醯基）-膽固醇或同系物及其鹽。該化合物實例包括3，_(l _ 抗壞血基-2-鄰-磷醯基）-膽固醇（式〗），或3，-(1_抗壞血基_ 3-鄰-磷醯基）-膽固醇（式Π)之官能或結構同系物。兩式 皆列示於下。’ ·

式I

式II 該L -抗壞血酸係經由磷醯基或磷酸根與膽固醇共價鍵結 合，因此上述L-抗壞血酸衍生物亦稱爲抗壞血基-磷醯基 -膽固醇。 -、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

589186 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 kl B? 五、發明説明（5 ) 3 在本發明之抗壞血基-磷醯基-膽固醇化合物中，該共轭 抗壞血酸變成具抗降解性。該膽固醇基團作爲載劑部份， 且可促使極性抗壞血酸通過皮膚的非極性最外保護層（亦 即，角質層），並可增加該抗壞血酸在局部施用時之生物 利用率。 天然酶（例如存在於皮膚中之磷酸酶）會逐漸切除膽固醇 與抗壞血酸間之磷醯基或磷酸根键合，因此導致自由態 L-抗壞血酸與膽固醇持續釋放入角質層中。該釋放膽固 醇疋一種皮膚的天然基質，且另一方面而言，係由身體製 造。局部性塗敷膽固醇可改進彈性，緊張度，並可抗乾燥 性。 . · 該基本局部用調配物可含有約〇 〇〇〇1至約1〇〇(全部範圍 係以重量％表示）該L -抗壞血酸衍生物。在較佳具體實例 中，約0.05至約50重量％該L-抗壞血酸衍生物係呈化粧品 上可接受載劑型式。在更佳具體實例中，約m至約2〇重 量％孩l -抗壞血酸衍生物係與化粧品上可接受載劑組合， 且在還更佳具體實例中，約ι 〇至約10重量％。該L_抗壞 血酸衍生物之鹽（即銨，鈣，鋰，鉀或鈉）可以與抗壞 血酸衍生物併入化粧品上可接受載劑中。具有有機胺（例 如，乙醇胺）之鹽亦可以與該L-抗壞血酸衍生物一起使 用。 適合之載劑包括習用化粧水，乳膏或凝膠。"生理上可 接爻載劑"或"適合之載劑"係意指適合使用與人的組織直 接接觸而不會產生不當的毒素之藥物，化粧品，藥劑或惰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

589186 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 -. —_ - - _ ν- __ 五、發明説明（e ) ~~ ' 性成份。 第一種或更基礎之化粧水含有約0·10至約20 〇重量％之 L -抗壞血酸衍生物，剩餘物是或包括水。該L -抗壞血酸 衍生物最佳是3’-(L ·抗壞血基-2-鄰-嶙醯基）_膽固醇（式工） 或3'-(L-抗壞血基_3_鄰-鱗醯基）-膽固醇（式η)，立，該 L -抗壞血酸衍生物較佳是同系物及/或其鹽。第二種化粒 水具有约0.10至約20.0重量％1^_抗壞血酸衍生物，約〇〇〇1 至約1.5重量％增稠劑或調稠劑，而剩餘物是或包括水。 第二種化粧水亦含有至高約1·〇重量％芳香劑。 適合與該L -抗壞血酸一起使用之增稠劑實例包括二苯幷 外匕喃樹膠’二苯并p比喃樹膠鹽水耐劑，經丙基纖維素，幾 乙基纖維素’幾乙晞聚合物（carb〇p〇l)與金合歡樹膠， Sepigel 305(得自法國Seppic有限公司），鋁矽酸鍰鹽或矽 酸鋁鎂或其組合物。該增稠劑較佳是二苯幷吡喃樹膠或羥 乙基纖維素或其組合物。 除了約0· 10至約20·0重量％ L -抗壞血酸衍生物外，第三 種化粧水具有約〇·5〇至約14〇重量❶/q增稠劑，約〇5〇至約 6.0重量％軟化劑，約4·8至約145重量％乳化劑，而剩餘物 爲或包括水。其亦可含有約〇 35至約〇·45重量❶/。防腐劑。 在第二種化粧水中，該增稠劑較佳約〇 25至約〇 7〇重量 %二苯幷被喃樹膠，與約0.25至約0.70重量％羥乙基纖維 素。咸軟化劑（其可以是保濕劑）較佳是甘油。該乳化劑較 佳是各乳化劑之組合物，即約2〇至約8 〇重量％丙二醇 decapitate，約 1.8至約 4.〇重 ‘ ％ peg 4〇 Stearate，及約 1.0至 ___—______________ _ 9 _ 本紙張尺度刺㈣⑺0X297公兹了 --------看衣-- -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 589186 A7 B7 經濟部中央標準局只工消费合作社印製 五、發明説明（ 約2.5重量％ Steareth-2。該防腐劑較佳是約〇 15至約〇 2〇重 量％ EDTA二鋼或EDTA鹽，與約〇·20至約〇·25重量％對經 基苯甲酸甲酯。 第二種化粧品載色劑，乳膏，含有約0 1〇至約2〇 〇重量％ L-抗壞血酸衍生物。約〇·1至約L20重量％增稠劑，约〇1 至約15重量％乳化劑，而剩餘物爲或包括水。其亦可含有 至高約1重量。/〇。 第一種較次要乳膏具有約0 5至約4 〇重量％軟化劑，較 佳爲甘油；約2.0至約6.0重量％軟化劑/保濕劑，較佳爲丙 一醇’乳化劑’較佳約1.8至約3.0重量％ steareth-20，約 0.8至約2.0重量％ Steareth-2，約ΐ·〇至約2·5重量％鯨蠟醇， 及約0· 9至約3 · 5重量％單硬脂酸甘油酯；增稠劑，例如約 0.25至約0.6重量❶/。二苯幷吡喃樹膠與約〇 25至約〇 6重量％ 备乙基纖維素；及防腐劑，較佳爲約〇丨5至約〇 2重量％ EDTA二鈉或 EDTA鹽。 雖然此種化粧水或乳膏可以由習用均化作用法製成，但 是，此種化粧水與乳膏亦可由微流體化方法製成，該方法 包括使此種乳膏與化粧水之水相與油相同在高壓均化器中 混合，其可以使乳液粒子大小顯著地減至未使用高壓所製 成乳膏與化粧水之乳液粒子大小的約1/4〇〇。微液體化較 佳可以不必使用傳統乳化劑與表面活化劑，製成包含有效 量L -抗壞血酸衍生物之優良安定乳膏與化粧水。 就凝膠載色劑中之L -抗壞血酸衍生物而言，第一種或較 佳凝膠具有約〇.1()至約2〇重量％ L抗壞血酸衍生，約〇3〇 __________- 10 - 本紙張尺度適用巾品^縣（CNS) Μ規格公债） ： •衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T Μ Β 7-:: 五、發明説明（8 ) r 至约2.0重量％增稠劑，而剩餘物包括水。第二種或次要 凝膠具有約〇.1〇至約20.0重量％ L-抗壞血酸衍生物；約2〇 至約6.0重量％軟化劑/保濕劑，較佳爲丙二醇；約〇4至約 1.5重量％增稠劑，較佳爲羥乙基纖維素，與防腐劑，較 佳約0.15至約〇.20重量％ EDTA二鈉或£1)1^鹽，及約〇2〇 至約0.25重量％甲基對羥基苯甲酸甲_ c 可以使用足量（較佳约3.0至約7·5重量％)氫氧化銨，氫 氧化鈣，氫氧化鋰，氫氧化鉀，氫氧化鈉，乙醇胺，二乙 醇胺或脲調整該化粧水，乳膏或凝膠調配物之ρΗ至生理 上可接受程度。 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 如上述，以上化粧水，乳膏及凝膠調配物中所使用之軟 化Μ爲甘油，而軟化劑/保濕劑爲丙二醇。除了此種軟化 劑化，亦可以使該L _抗壞血酸衍生物或該化粧水，乳膏 或凝膠碉配物與大部份其它如下述之習用軟化劑組合：例 如，礦物油，石油石壤，純地壞，地蟓，微晶狀壤，全氫 鯊烯，二甲基聚矽氧烷，甲基苯基聚矽氧烷，矽酮-二醇 /、I物，甘油二故g旨，乙酿化甘油單酸g旨，乙氧化甘油 醋’脂肪酸燒基酯，脂肪酸與醇烷基酯，羊毛脂與羊毛脂 衍生物’多輕醇酯，固醇，蜂蠟衍生物，多羥醇與聚醚， 及脂肪酸I醯胺。適合之軟化劑可以在Sagarin之C0smetics Scwic-e 第 2 版，第 1 册，32-43 頁（1972年） 中可以找到，其内容併於本文供參考。 在上述調配物中，該乳化劑可以是陽離子性，陰離子 性’非離子性’兩性，或其組合物。較佳爲非離子性乳化 -11 - 本纸張跋㈣家標準（⑽）A4· (2iQx 297公t ) 589186 經濟部中央標準局貝工消费合作社印 A7

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五、發明説明（9 ) V 劑。如前述，在各種調配物中使用非離子性乳化劑丙二醇 decapitate，PEG 40 Stearate，Steareth-20，Steareth-2及鮮壤 醇。其它非離子性乳化劑之實例爲商業上可得之山梨糖醇 酐，烷氧化脂肪醇及烷基聚糖苷。陰離子乳化劑可包括肥 皀，硫酸燒基S旨，轉酸單燒基與二燒基g旨，續酸燒基醋及 羥基乙磺酸醯基酯。其它適合之乳化劑可以在McCutcheon， Detergents and Emulsifiers.北美版，317 - 324 頁（1986 年）中 找到，其内容併於本文供參考。 除了前述Distoma EDTA與對經基苯甲酸甲酯外，其它適 合之防腐劑包括烷醇（尤其乙醇與苯甲醇），對羥基苯甲酸 酯，山梨酸酯·，脲衍生物及異嘧唑啉酮。 適合之保濕劑包括脲，PCA，胺基酸，某些多元醇及及 其它具體收濕性質之化合物。 本發明包括局部性塗敷有效量生理上可接受載劑至皮膚 區域，正常情況下，係每天一次或兩次。敷用之有效量與 頻率根據人的特殊皮膚，年齡及身體狀況，與熟悉本技藝 者所認知内的同樣因素而異。 該L-抗壞血酸衍生物可以以約〇〇5至約1〇重量％(更佳 約0.05至約5重量％)用量與角質分離劑及皮膚美白劑一起 包含在局部用組合物内。該角質分離劑可包括柳酸與過氧 化一苯甲醯。孩皮膚美白劑可包括麴酸，苯醌，甘草衍生 物，抗壞血基磷酸鎂，glycerhetinic酸及其衍生物。 孩L -抗壞血酸衍生物亦可以以約〇 〇〇1至約重量％用量 與下述之有機與無機防曬劑一起使用：例如，肉桂酸衍生 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局買工消费合作社印狀 589186 A7 _____B7- -

五、發明説明（) V 物（菫基，辛基，2-乙基己基，苄基苯基肉桂腈，及 肉桂醯丙酮酸丁酯），二氧化鈦，氧化鋅，亞苄樟腦，鄰 胺基苯甲酸酯，及蓁酚磺酸酯。較佳爲肉桂酸衍生物。 約0.001至約10重量％，且更佳約0 001至5重量％該[-抗 壞血酸衍生物可以與（a)類視色素，（b)激素化合物，（c)a_ 岁k基或多基a -¾基酸，或（d) α -酮酸共調製。 該類視色素包括，例如，視黃醇，視黃酸，棕櫚酸視黃 酯，丙酸視黃酯，醋酸視黃酯，異維生素Α酸及合成類視 色素模擬物。該激素化合物包括，例如，雖脂三醇，雌脂 二醇，雌脂酮或共軛雌激素。該心莖基酸或多羥基^_羥 基酸包括，例·如，.羥基乙酸，乳酸，酒石酸，古羅糖酸及 其它羧酸與其單體，聚合，環狀或無環衍生物。該酮 酸包括，例如，丙酮酸，2_酮基丙酸，2_酮基丁酸，2_ 酮基戊酸及諸如此類。 爲了使局邵用調配物得到額外優點，可以使用該L _抗壞 血酸衍生物，其包括以下成份··維生素，酶輔作用物，例 如維生素B6，維素素B12，維生素D3，二羥基維生 素103，維生素B1，核黃素，維生素κ，維生素e，生育 三烯酚及其衍生物，菸鹼酸及其酯，泛酸及其酯，泛醇， 葉酸及其衍生物，膽鹼，肉鹼及不具正式維生素地位之物 質或”假維生素”，例如維生素F或順式，順式-亞油酸， 維生素Μ或葉酸，維生素B1〇與Bn，芝麻籽因子， termhm，6-胺基青黴素烷酸，昆蟲素（insectine)，海波黴素 (hypomycm)及抗黴菌素，維生素丄或鄰-胺基苯曱酸，維 -13 - 本纸張尺度適财關鮮(CNS)A^TT2l〇X 297"^Fy (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

589186 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7

五、發明説明（11 ) V 生素L2或腺甞基硫甲基_戊糖，肌醇或順式-m%反式 環己六醇及其酯，尤其植酸，laetrile或卜扁桃_腈_^| 葡糖醛酸，扁桃甞，維生素B15或潘胺酸（pangamic扣记）， 維生素B13或乳清酸，維生素113或普魯卡因鹽酸鹽，維生 素U或甲硫胺酸與吡咯幷喹啉酸之甲基銃鹽，或有效量抗 眞菌劑，例如克羅美唑（cl〇trimaz〇le)，酮基可納唑 (ketoconazole)，米可納峻（mic〇naz〇le)，内夫特費 (naftifine)，托維夫特（t〇lnaftate)，安天特西 (amphotericirOB，耐特亭（nystatin)，5_氟胞嘧啶，格索夫比 (giriseofulvin)，自普幾（hal〇pr〇gin)，最佳爲托納夫特 (tolnaftate)，由普幾（hal〇pr〇gin)及米可納唑（mic〇naz〇le)。 在包含一或兩種較佳抗眞菌劑之調配物中，該L_抗壞血 酸衍生物係以約0.001至約10，且。更佳約〇·〇〇座約5重量 %之量存在。 約0 · 0 01至約2 0重量％該L -抗壞血酸衍生物可以與下述 一或多種成份一起使用： (1) 自動鞣劑，例如二羥基丙酮與矽鋁石，以前者最佳； (2) 抗分枝菌劑，例如紅黴素，四環素與相關化合物，尤 其強力黴素（doxycyclin)與甲基環素，頭孢菌素，青黴 素，大環内醋，選自包括新生黴素，萬克黴素，夹竹桃黴 素’巴龍黴素，北里黴素（leucomycine)，優於多肽化合物 之具大環内酯分子之兩性黴素，喹諾酮衍生物之肽化合 物’及其它可干擾細菌細胞壁合成，膜機能，RNA新陳代 謝’ puhne，嘧啶與蛋白質合成；呼吸作用或磷酸化用之 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X29?公飨） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '1Τ 589186 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（12) 化合物； (3) 局部用鎮痛劑，例如利多卡因（lidocaine)，苯峻卡因 (benzocaine)，布塔明（butamben)，丁卡因（butacaine)，四卡 因（tetracaine)，丁子香油，丁子香驗，最佳爲利多卡因與 苯峻卡因； (4) 皮膚的柵攔機能所需之脂類化合物，例如神經醯胺， 必需脂肪酸及其酯，尤其甘油酯，烷醇經四羧酸羥基衍 生，或經由脂肪酸之ω -羥基衍生（以後者最佳），經由磷 脂類衍生之ω -羥基脂肪酸及其酯。該脂類化合物可以以 單一分子實體型式或衍生自合成，動物或植物來源之複雜 混合物型式添加至·局部用組合物中； (5) 抗變應原劑與Η1及/或Η2抗組織胺，例如二苯基羥基 胺’克雷米岭（clemizole)，安塔咬淋（antazoline)，西納定 (thenaldine)，甲苯氧基胺檸檬酸苯基酯，三環狀抗變應原 劑’例如酮基芬（ketotifene)，二卩塞定（dithiadene)及卩塞淀 (thiadene)之3-嘍吩基硫化物，H2-受體阻塞劑，尤其布雷 醯胺（burimamide)，美地醯胺（metiamide)與西美定 (cimetidien)，克羅美酸（cronl〇licacid)及其鹽； (6) 該L -抗壞血酸衍生物可以與局部用抗發炎劑（其可以 減少發炎）一起使用。這些藥劑之濃度爲約〇 001%至約 10%，較佳約0.5至約，其中該抗發炎劑濃度之高低係取 決於所使用藥劑之效力。可以與該L ·抗壞血酸衍生物一 起使之：類固醇抗發炎劑實例包括氫基可體松 (hydrocortisone)氟脱氨皮質脂轉（hydroXytriamcilon> ’ 沒- ______15_ 國家標準（cns (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ yt 8 9 8 5 經濟部中央標準局員工消f合作、社印¾ A7 __B7- __ 五、發明説明（13 ) 7 甲基地塞米松（alpha-methyl dexamethasone)，嶙酸地塞米松 酉旨，二丙酸貝克拉米松g旨(beclamethasone)，戊酸氫基可體松 酯，環戊基丙酸氫基可體松，脱氫皮質脂醇（prednisolone)， 脱氫可的松（prednisone)及其混合物，最佳爲脱氫皮質脂 醇與氫基可體松； (7)亦可以使用非類固醇抗發炎劑，例如在佛羅里達州， Boca Raton，CRC Press (1985年)，Rainsford，Antiinflammatory and Anti-Rheumatic Drugs.第I-III册中有述及。適合之非類 固醇抗發炎劑特定實例包括歐西肯（oxicams)(例如， piroxicam，isoxicam)，菲内酸（fenamic acid)衍生物，美可菲 内酸（meclofenaimic acid)衍生物（例如，sodium meclofenamate)， 氟菲内酸（flufenamic acid)衍生物，美菲内酸（mefenamic acid)衍生物，丙酸醋，例如異丁苯丙酸（ibuprofen)，内普 西（naproxen)，貝諾苯丙酸（benoxaprofen)，亂比苯丙酸 (flubiprofen)，酮基苯丙酸（ketoprofen)，速苯丙酸 (suprofen)。最佳爲異丁苯丙酸；吡唑啶二酮，最佳爲苯基 丁氮酮；醋酸衍生物，例如二可菲内克（diclofenec)，芬可 菲内克（fenclofenac)，莽甲新（indomethacin)，速力達克 (sulindac)，最佳爲爲茚曱新；柳酸衍生物，例如阿斯匹 靈’二柳酸（disalacid)，貝語雷特（benorylate)，最佳爲阿斯 匹靈與二柳酸。 本發明组合物亦可包含顯示具有抗發炎活性之天然源之 安全抗發炎產物，例如蘆薈萃取物，Rubis屬（Rubia Cordifolio)之萃取物，Commiphoni屬（Commiphora Mukul)之 ____-16-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公浼I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

yc 8 9 8 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 ------ B? ^ .二 五、發明説明（14 ) ~ ^ =取物’柳皮’母菊花，山金車花，紫草根，胡蘆巴軒及 爲熟悉本技藝的人所知之諸如此類。 、、勺0.001至約2 0重量％孩L -抗壞血酸衍生物可以使用在 調配物中，其含有具紛系輕官能基之抗氧化劑，例如五倍 子酸衍生物（例如，五倍子酸丙酯），生物類黃酮（例如， 撕皮答，芸香芬，黃豆嘗原，染料木因），阿魏酸衍生物 (例如，阿魏酸乙酯，阿魏酸鈉），6_羥基_2,5,7，四甲基 色滿-2-羧酸。該組合物亦可含有有效濃度之水溶性抗氧 化劑，例如，尿酸，還原劑，丹寧酸，迷選香寧酸及兒茶 酸。該L-抗壞血酸衍生物亦可以與一氧化氮合成酶抑制 劑共調製以減·少皮·膚紅色，血管擴張及發炎反應，尤其對 於電磁與電離化輻射有反應，或對化學性或生化性生效化 合物有反應。該一氧化氮合成酶抑制劑可以以約〇 〇5%至 約10%，最佳約1%至約3%之濃度添加。該一氧化氮合成酶 抑制劑係選自包括胍衍生物（尤其單胺基胍與甲基胍）， L -精胺酸衍生物（尤其ng-硝基-L-精胺酸及其酯，單甲 基-L-精胺私），2 -亞胺基六氫p比淀及其它2_亞胺基p丫雜環 物0 該衍生物可包含之其它可能抗氧化劑爲此等具有一或多 個氫硫官能基（-SH)呈還原或非還原型式者，例如毅胱甘 肽，硫辛酸，氫硫基醋酸及其它氫硫基化合物。該氫硫基 抗氧化劑之含量，就該組合物之化粧品用途上，不應該超 過0· 5%，但是若取決於效力之考慮，則可以更高。該組合 物亦可包含抗氧化劑，例如亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，偏亞 ____-17-_ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枋（210X^7公；¢7 --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、*=0 589186 kl -----_______ B7-^ . ^ 五、發明説明（15 ) ~ ~〜 &酸氫鹽或其它含有硫呈氧化態+ 4之無機鹽與酸。含無 機硫之抗氧化劑較佳含量爲約〇 〇1至約〇 5%重量％，最佳 含量約0.1至約0.4重量％。 該L-抗壞血酸衍生物可以與約〇〇25%至約5%，較佳約 0.5至約3重量％，且最佳約0 5至約工重量％之已知爲電子 自轉阱之化合物一起使用：例如硝酮化合物，N -第三-丁 基硝酮與α-[4-吡啶基1-氧化物卜；^第三丁基硝酮或其它 已知可形成，有半生期超過1分鐘之自由基之化合物。 約0.001至5丨0重量％該L -抗壞血酸衍生物可以使用在組合 物中，其含有昆蟲驅除劑，例如脂肪族，環狀或芳香族醯 胺’香茅油，萜品·油，桉樹腦，印度棟樹油與對酞酸及其 醋。其它適合之昆蟲驅除劑可以在美國農業局之Technical Bulletin第1549號，或其農業手册第69,340與461號中找到。 約0.001至約5 0重量％ L-抗壞血酸衍生物亦適合使用在 局部用組合物中，其含有皮膚清涼化合物，例如，薄荷 醇，堇基甘油，不對稱碳酸鹽，硫代碳酸鹽及胺基甲酸 酉旨’ N -取代之瘦基醯胺，膽或氧化膦（例如在J. Cosmet. Cham·,第29册，185頁（1978年）中所述及），乳酸菫酯及薄 荷酮甘油乙縮遂。 該L -抗壞血酸可以與其它下列化粧品與醫藥活性物及代 表物一起使用：例如，抗眞菌劑，抗變應原劑，脱色素 劑，抗發炎劑，麻醉劑，表面活化劑，增濕劑，去角質 劑，安定劑，消毒劑，潤滑劑，螯合劑及皮膚滲透增強 劑。當與這些成份一起使用時Γ該L -抗壞血酸衍生物可 ____- 1J[：_ 度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X2^7公楚) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} .着衣. 、1Τ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 589186 ΑΊ Β7- 五、發明説明（16 ) 3 產生額外的皮膚醫學及/或化粒品優點。 該L ·抗壞血酸衍生物亦可以以微乳液型式調配。該微乳 液系統一般而言包含有效量之L -抗壞血酸衍生物，至高 18%烴，至高40%油，至高25%脂肪醇，至高30%非離子性 表面活化劑，及至高30%水。 該L -抗壞血酸衍生物適合且方便以下列式調製使用在局 部用產物中：水包油型或油包水型乳液，油膏，棒狀物， 噴劑，膠帶，貼劑，多相乳液組合物，例如在美國專利第 4,254，105號中所揭示之水包油包水型，該專利併於本文供 參考。該L -抗壞血酸衍生物亦可以調製成如美國專利第 4,960,764號中 >斤揭·示之矽酮包水包油流體型之三相乳液， 該專利併於本文供參供。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該L -抗壞血酸衍生物亦可以根據，例如，Mezei在 Pharmaceut· Pharmacol··第 3 4 册，473-474 頁（1982 年）中所 述之方法製成微脂囊調配物或其改良物。在此種組合物 中，可以將該L -抗壞血酸衍生物包裝在微脂囊内，然後 併入最終調配物中，該調配物之微脂體殼爲磷脂，但是其 可以經其它適合之脂類（例如，皮膚脂類）取代。然後可以 根據，例如，Mezei，Topics in Pharmaceutical Sciences· Breimer 等人，Eds·，第 345-358 頁（紐約 Elsevier Science Publishers BV，1985年）中所述之局部用微脂體之製法，用 途及組合物（這些資料併於本文供參考）或根據Szoka等人， Proc. Nat. Acad. Sciences.第 7 5 册，4194-4198 頁（1978 年） 所述之逆相蒸發法，及亦根據Diploses等人，J. Soc· -19- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X297公茇） 589186 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7- 五、發明説明（17 ) 7 - 第 43 册，93-100頁（1992年）（這些資料 併於本文供參考）之方法，將該微脂體添加至任一種載劑 系統中。 孩L -抗壞血酸衍生物亦可以包裝在聚合囊中，其穀由適 合1聚合材料（例如明膠，交聯明膠，聚醯胺，聚丙烯酸 醋及諸如此類）所組成。然後可以將這些載劑併入文中説 明之任一種組合物中。 對皮膚之一般活性與溫和性亦可以經由使用選自包括 (但不偈限於）下列化合物進行中和作用，使pH達pH 3.5至 8.0(車父佳爲pH 3.7至5· 6)而增強：甘胺酸，丙胺酸，纈胺 酸’絲胺酸’硫董·，甲硫胺酸，亮胺酸，天冬醯胺，組織 胺酸，殺胺酸，穀胺醯胺，賴胺酸，胱胺酸，半胱胺酸， 白胺酸’苯基丙胺酸，瓜胺酸，肌酸，脯胺酸，3_或4_ 羥基脯胺酸，5 -羥基賴胺酸，鳥胺酸及其衍生物，3 _胺 基丙酸與其它胺基羧酸，刀豆胺酸，副刀豆胺酸，高精胺 酸’牛續酸’胺基醛糖酸與胺基糖，胺基糖醛酸，胺基醛 糖二羧酸，去乙醯基透明質酸，玻二尿酸，軟骨生，脱硫 肝素，神經胺糖酸或唾液酸，甲硫胺酸，砜，甘胺醯基甘 胺酸’軟骨素，D，L-神經鞘胺醇，神經鞘磷脂，蛇肉驗， 胰面血糖激素’南肌肽，麟脂酿絲胺酸，椰基兩性甘胺 酸，磷脂醯乙醇胺，半胱胺酸亞磺酸，穀胱甘肽，兩性無 機氧化物，聚醯胺基胺，以聚醯胺基胺爲主之樹枝狀體 (dendrimers)，羥甲基甘胺酸鈉及聚乙烯胺。 當約0· 001至約2 0之L -抗壞血酸衍生物與某些螯合劑一 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公趁） ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 589186 A7 B1 - 經濟部中央榡準局員工消费合作社印^ 五、發明説明（18 ) ’"： 起使用時，亦可以增強該組合物之有效性與溫和性。整合 劑應該是約0.01至約25，更佳約0.5至約1〇，且最佳約丄至 約5重量％。螯合劑之適合實例包括此等對鋅，齊，錢， 鐵及/或銅離子具有南親和性者’例如，乙二胺四醋酸（乙 一氧基）-一乙一氮基四醋，柳基酸肋，峻p林醇，二胺其 環己烷四醋酸，二乙烯三胺基戊醋酸，二甲基乙二將，苯 偶姻肟，三伸乙基四胺，去鐵銨或其混合物。 頃思外且驚$牙地發現該L -抗壞血酸衍生物可作爲局部用 製劑之活化劑，以處理皮膚老化（光老化與實質老化）之徵 兆’其包括皮膚敵紋，例如眼部之細紋或”魚尾紋，，，或 嘴部周圍之細紋，·不規則的色素形成，淡黃色，失去皮膚 彈性。本發明化合物亦可用以處理與指曱，表皮及頭髮有 關之病症，例如向内生長的頭髮，毛囊炎及假鬚囊炎。頃 發現本發明化合物可以使頭髮柔順，並可去除頭髮向内生 長，且尤其可用於修鬍鬚。 該L-抗壞血酸衍生物可經由已知防曬調配物增強防護 U V之能力。 、本發明亦係關於一種偶合L_抗壞血酸分子與膽固醇分子 之方法。該偶合反應較佳經由於該抗壞血基上2或3位置 處及膽固醇基邵份上之位置3,處之生物可辛鱗酸根鍵合 而發生。所形成組合物亦涵蓋於本發明。 於撼下，使膽固醇溶解在含有1〇當量三乙胺作爲基 劑，典水二乙醚(經4八分子篩乾燥)中，製備該共軛3，_(l_ 抗壞血基一2♦骑醯基）·膽目醇'以形成式I。添加磷醯氯 ‘纸張尺度適用 -21 - Λ4規祐(2ΙΟ X 29 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} Φ衣 、1Τ - · 589186 經濟部中央標率局員工消f合作社印製 A7 ___________Bh …一

五、發明説明（19 ) V (1.0當量）以產生膽固醇基二氯化蹲。 經測定，該膽固醇基二氯化磷之烷點爲121_122Ό，且紅 外線（KBr顆粒）分析顯示於1298波長處有Ρ=〇吸收，於 1019波長處有P-0-C吸收，且沒有羥基吸收。接著於室溫 下，使膽固醇基二氯化磷與5,6·異亞丙基抗壞血酸在含 有1.0當量三乙胺之四氫呋喃中反應。此反應產生膽固醇 基5,6異亞丙基-2-氯化磷L-抗壞血酸及其異構物膽固醇基 5,6-異亞丙基-3-氣化嶙L-抗壞血酸之混合物。 使S異構混合物在THF水溶液中水解，並於室溫下，與 Amberlyst-15，強酸性磺酸離子交換樹脂攪拌幾小時。然 後移除THF與水。·以醋酸乙酯萃取該最終產物，3、^抗 壞血基-2-鄰-瑪醯基）-膽固醇，並經K〇H同等物中和。使 所形成溶液凍乾以獲得單鉀鹽型。 本新穎法可以使膽固醇與L_抗壞血酸進行共價鍵與生物 可逆性偶合，其可使抗壞血酸安定，並增加抗壞血酸與膽 固醇之生物可利用率。 本發明化合物通常下述方法合成：（a)使膽固醇與_化磷 化劑反應，（b)使所形成產物與經5,6-羥基保護之L-抗壞血 酸進行偶合反應，（c)該產物經水水解，（句以酸性樹脂解 吸該保護基團，（e)以凍乾法及再結晶作用純化該產物。 該衍生物在溶液中具安定性，並顯示抗氧化活性，且刺激 纖維母細胞中膠原之產生。 實例1 磷酸二酯之製法 ____ - 22- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規杞（210X 297公t ) --------.衣—丨 • · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 8 1A 9 8 經濟部中央標準局員工消费合作社印¾ Μ Β7- 五、發明説明（2〇 ) 、 酸及其單鉀鹽 使用下述程序合成膽固醇基二氯化磷。選擇250毫升雙 頸19/22 ST圓底燒瓶以進行本反應。其包括血清帽（具有氮 氣入口針），授拌棒及配備有側臂之19/22至24/40 ST 125亳 升滴液漏斗。此裝置經火焰乾燥，然後利用氮氣下冷卻。 該滴液漏斗裝填4 ·64克（12毫莫耳）。99+%膽固醇，75毫升 醚（在活化4Α分子篩乾燥）及1.214克（12莫耳，1.672毫升） 乾燥三乙胺（在ΚΟΗ上乾燥）。 該燒瓶裝填28毫升乾醚與1.84克（12莫耳，1.118毫升）氧 氯化磷，然後在水/甲醇浴（-l〇°C)中冷卻。以20至30分 鐘，以brisk速專一.滴滴添加含有該膽固醇-三乙胺之醚。 使溶液溫熱至室溫，然後攪拌2.5小時。 在布克納（Buchner)漏斗上濾出沉澱固體，然後在水中經 澈底攪:摔，洗3次。經由該布克納漏斗導入空氣，直到該 濾出物中全部醚蒸發爲止。然後經由第二次布克納漏斗之 過濾移除固體沉澱物，並在眞空乾燥器中，使膽固醇基二 氣化磷在五氧化磷上乾燥。本實驗產生熔點121-122°C之 3.90克（65%)第一種生成物固體，及熔點117_118。(3之174克 (29%)第二種生成物材料。IR分析（KBr顆粒）顯示（C_H)於 2947波長處吸收，（=C-H)於2878波長處吸收，（OC)於1466 波長處吸收，（P = 〇)於1298波長處吸收，（P-0-C)於1019波 長處吸收。 遵照下述程序合成抗壞血酸膽固醇基氣化磷二酯。 選擇5 0毫升配備有攪拌棒，釭清蓋，氮氣針及5 〇毫升 __ -23- 本紙張尺度適用中國國象標準（CNS ) Λ4規枱（210X 29*7公楚） ---------- * « (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 589186 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 — ------- B 7 五、發明説明（21 ) 高夜漏斗之3頌1 9/2 2 ST圓底燒瓶以進行本實驗。此裝置 經火热乾燥，然後利用氮氣冷卻。該滴液漏斗裝置训毫 克（1¾莫耳，熔點爲122。(：之膽固醇基二氯化磷）與15毫 升乾THF，然後使該混合物在冰/甲醇浴（_ι〇τ)中冷卻。添 加216毫克（1亳莫耳）5,6•異亞丙基抗壞血酸，15毫升乾 THF及0.14¾升（ηπ亳克，！毫莫耳）乾（K〇H)三乙胺至該冷 卻混合物中。添加後，使混合物溫熱至室溫，並攪摔3小 時。 TLC(25%甲醇/甲苯）分析顯示該反應已完成。其亦提議 該產物爲2-0與3-〇部份異構物之混合物。經由槽紋紙過 濾移除該沉澱1三乙*胺鹽酸鹽。經由旋轉蒸發移除THF，以 產生0.66克（97%)粗結晶狀抗壞血酸膽固醇基嶙酸二酯。 使用下述程序製成抗壞血酸膽固醇基磷酸二酯酸。使粗 抗壞血酸膽固醇基磷二酯酸毫升與3〇毫升水及已 在水中沖洗3次之2 〇克濕^、於室溫下， 激烈撗：掉所形成混合物5 5小時。經由紙過漁去除 Amberlyst-15，然後以20毫升之1 : 1 THF/水沖洗一次。在 氮氣流中除去大部伤THF ’以传到5 3毫升厚稍濁水性懸浮 液。 添加5 3毫升THF至該懸浮液中，以產生1 〇6毫升幾乎是 透明的粗磷酸二醋之1 ·· 1 THF/水溶液。經由添加該1 : 1 TFH/水溶液至C-18反相秒膠（472克）柱中，然後1 : 1 THF/ 水洗提，純化磷酸二酯酸。在氮氣中除去THF，以產生215 毫升純磷酸二酯酸水溶液/計劃'總產率爲1.74克（28%)， -24- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規祐（210x 297公楚） 衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 6 8 1X 9 8 A7 B1 五、發明説明（22 ) 、 而實際離析產率爲1.84克（30%)。反相HPLC分析顯示9〇% 純度。 抗壞血酸膽固醇基磷酸二酯二酸單鉀鹽係首先經由以一 當量標準氫氧化卸溶液處理該二酸之1 %水溶液，然後經 由凍乾製成。使該磷酸二酯二酸（579毫克，0.927亳莫耳） 溶解在57.9毫升中，然後經9.44毫升之0.0986 N氫氧化抑溶 液（0.931毫莫耳）處理。然後使該中和溶液凍乾，以除去 水，並產生6〇3亳克（98%)如鬆散狀白色固體之單卸鹽。 實例2 經由反相C-18層析法進杆純化 根據 Evans在 Chromatographia，第 13 册，5-10 頁（1980年） 所述，在1公斤上製成反相C_18矽膠。以卯：i充填比，使 用1 : 1 THF/水，繼而在氮氣之流中除去THF，然後經由凍 乾除去水使該磷酸二酯酸純化至9〇%程度。經由反相薄層 色層分析法所進行之其它溶劑系統調查具有下列良好之潛 力·（1)改良純度程度，（ii)確認可以經由旋轉蒸發除去之 有效分離介質，及（iii)可以使用較低充填比。由於反相C- 18夕膠可以再使用，本方法具有純化至工刪克之良好潛 力0 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 — *- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\**口 ^適合之系、统包括THF/甲醇，THF/乙醇，thf/異丙醇，二 甲醇’二㈣/乙醇，二吟垸/異丙醇，醚/甲醇，醚 酸異丙醇’醋酸乙醋/甲醇，醋酸乙醋/乙醇，醋 故乙酉曰/異丙醇，二氣 m 1 &矿 甲烷/乙醇，二氣甲烷/甲醇，二氯 甲烷/異丙醇，DME/甲醇，D p 畔DME/乙醇及DME/異丙醇。 本纸張尺度適用中囤國 -25- 589186 經濟部中央標準局員工消费合作社印^ Μ Β7-： 五、發明説明（23 ) V -—— 與膽固醇結合可以使該極性抗壞血酸轉化成可輕易名一 角質層吸收之更非極性親脂性抗壞血基。一 Η 、、’二由 一通過角質 層，該被吸收之化合物能夠影響在下面的纖維母細胞。 物可逆抗壞血酸與膽固醇之優點先前已經有解釋。人人 訏的是，該已結合化合物本身可刺激膠原合成，其可增強 皮膚之完整性，彈性及復原性。額外詳述在實例3中^表 示。 實例3 纖維母細胞之硏贫 本實例係適述一項研究，其中係説明3,_(L _抗壞血基4· 鄰-磷醯基）-膽固醇刺激已培養人類皮膚纖維母細胞中， 膠原之產生。以不同劑量之3，_(1^抗壞血基鄰-磷醯 基）-膽固醇進行人工認知之[3Η]_脯胺酸合併分析。Juva，

Anal. Biochem.^ 1 5 册，77-83 頁（1966 年）；Booth， Biochem. Biophys,. Acta,第 675册，117-122 頁（1981 年）。 以〇微克/毫升，11.3微克/毫升，22 5微克/毫升，及45 微克/¾升，之3’-(L_抗壞血基_2_鄰_磷醯基卜膽固醇培育 纖維母細胞費時共4 8小時。前2 4小時後，添加[3H]-已標 冗脯胺酸至該培養物中。其次2 4小時後，採集細胞，並 準備該膠原生物合成分析。 添加蛋白酶抑制劑以防止膠原與其它蛋白質之降解。抓 取该細胞層加入含〇·4 M NaCl與〇.〇1 M Tris(pH 7.5)之溶液 中。萃取物經聲波處理以分裂細胞膜。不同體積之含細胞 溶液（各1毫升）根據去離子汆之二些變化透析一夜。自滲 -26- --------替衣 ，* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、11 本紙張尺度刺悄 589186 A7 --— —____ B7 一: 五、發明説明（24 ) ~ '一~一^ 透法除去滯留液，然後於120。(：下，在6 N鹽酸中水解/ 收。使用氧化法，以2 Μ氯胺T進行分析。分析試樣之輻 射活性扣數，其代表新合成之[1η]_巍基脯胺酸數量（亦即 新膠原合成指數）。 已發明3’-(L-抗壞血基-2-鄰-磷醯基）_膽固醇可以以下述 圖表所説明取決於方法之劑量，經由人類皮膚之纖維杳細 胞增加新膠原之產生。 3H-脯胺酸合併 ί 1 —^ϋ— I - - 1 I i I • * (請先閱讀背面之注意f項存填寫本頁) -*-1-J ϊ 735025b VNatpUI/LOOTXUdp

訂 -27 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規栳（210x 297公你) 經濟部中央標窣局員工消费合作社印製 1 -(1-抗壞血基-2-鄰-磷醯基）_膽固醇之濃度（微克/毫井） 本發明之各種修飾與替代法根據本揭示文之檢視可以得 知。這些改變與附加説明如下述申請專利範圍所定義，包 含在本發明之範圍與精神内。

Claims (1)

1. 589186 第087107069號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年4月） A8 B8 C8 D8 中齋

   矛g圍 X7 i修瓜\mt. 1. -種局部用調配物’其含有適合之選自3,_ (L-抗壞血基_2_鄰-磷醯基）_膽固醇或同系物及其鹽之化 合物。 、 2 .根據申請專利範圍第丨項之局部用調配物，其中該化合物 係具有下式

   3 ·根據申請專利範圍第2項之局部用調配物，其中該鹽係 選自：铵，#5，II，钾，鋼及有機胺。 4 ·根據申請專利範圍第2項之局部用調配物，其中該化合 物係選自包括3’-(L -抗壞血基-2-鄰-磷醯基）-膽固醇與3，_ (L-抗壞血基鄰-磷醯基）-膽固醇。 5 ·根據申請專利範圍第2項之局部用調配物，其中該載劑 係選自，化粒水，乳膏及凝膠。 6 ·根據申請專利範圍第2項之局部用調配物，其中該化合 物佔約0.0001至約1〇〇重量％。 7 ·根據申請專利範圍第2項之局部用調配物，其中該化合 物佔約0.05至約50重量％。 8 ·根據申請專利範圍第2項之局部用調配物，其中該化合 物佔約0.10至約20重量％。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A B c D 申請專利範圍 9·根據申請專利範圍第2項之局部用調配物，其中該化合 物佔約1.0至約10重量％。 瓜根據申請專利範圍第5項之局部用調配物，其中係以足 選自：氫氧化銨，氫氧化鈣，氫化化鋰，氫氧化 鉀，氫氧化鈉，乙醇銨，二乙醇胺及尿素之化合物調整 該局部用調配物之pH至生理學上可接受程度。 U.種化粧水，其含有約0.10至約20.0重量％選自自3，-(L-抗壞血基-2-鄰-磷醯基）-膽固醇或同系物及其鹽之化合 物’且剩餘物包括水。 12. 根據申請專利範圍第u項之化粧水，其尚含有約〇.〇〇i 至約1 · 5重量％增稠劑。 13. 根據申請專利範圍第1 2項之化粧水，其該增稠劑係選 自·二苯并吡喃樹膠，羥乙基纖維素或其組合物。 14. 一種局部用調配物，其含有： (a) 約0·1〇至約2〇·〇重量％選自：3，-(L-抗壞血基-2-鄰-鱗S盛基）-膽固醇或同系物及其鹽之化合物； (b) 約0.5至約6.0重量％軟化劑； (c) 約4.8至約14.5重量％乳化劑；及 (d) 約0.5至約1.4重量％增稠劑。 根據申請專利範圍第1 4項之局部用調配物，其尚含有約 〇. 3 5至約〇 · 4 5重量％防腐劑。 Ϊ6.根據申請專利範圍第1 5項之局部用調配物，其中該軟化 劑是甘油；且其中該乳化劑是約2.〇至約8.0重量％丙二 醇decapitate，約1.8至約4.0重量％ Peg 40硬月旨酸酯 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

   589186 AB CD 六、申請專利範圍 ' (Stearate)，及約丨·〇至約2.5重量％硬脂醇醚（Steareth)_2之 組合物。 17.根據申請專利範圍第1 6項之局部用調配物，其中該增稠 劑是約0.25至約〇.7〇重量％二苯并吡喃樹膠與約〇 25至約 0.70重量％羥乙基纖維素。 18·根據申請專利範圍第1 7項之局部用調配物，其中該防腐 劑是約0·15至約0.20重量％ EDTA鹽，與約〇·2〇至約〇.25 重量％對羥基苯甲酸甲酯。 19. 一種乳膏，其含有： 約0.10至約20.0重量％選自：3，-(L-抗壞血基_2_鄰-磷 酉盛基）-膽固醇或同系物及其鹽之化合物； 約0.1至約1 · 2重量％增稠劑； 約0.1至約15重量％乳化劑；及 剩餘物包括水。 20·根據申請專利範圍第丨9項之乳膏，其尚含有至高約i重 量％芳香劑。 21. —種乳膏，其含有： (a) 約0·1至約20.0重量％選自：3，-(L-抗壞血基_2_鄰-磷 醯基）-膽固醇或同系物及其鹽之化合物； (b) 約0.5至約4.0重量％軟化劑； (c) 約2.0至約6.0重量％軟化劑/保濕、劑； (d) 約4.5至約11.0重量％乳化劑； (e) 約0.5至約1.2重量％增稠劑；及 (f) 約0.15至約0.2重量％防腐劑。 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 589186

   22·根據申請專利範圍第2 1項之乳膏，其中該軟化劑是甘 油；且其中該軟化劑/保濕劑是丙二醇decapitate ;而其 中孩乳化劑是約1.8至約3.0重量％硬脂醇醚（Steareth)_ 2〇，約0.8至約2.0重量％硬脂醇酸_ 2，約1 .〇至約2.5重量 %絲蠟醇，及約0.9至約3.5重量％單硬脂酸甘油脂；且其 中孩增稠劑是約0.25至約0.6重量％二苯并吡喃樹膠與約 〇·25至約〇·6重量％羥乙基纖維素。 23. 根據申請專利範圍第2 2項之乳膏，其中該防腐劑是 EDTA 鹽。 24. —種凝膠，其含有： 約0.10至約20重量％選自：3，-(1>_抗壞血基-2_鄰磷醯 基）-膽固醇或同系物及其鹽之化合物； 約0.30至約2.0重量％增稠劑；及 剩餘物包括水。 25. —種凝膠，其包含： 約0.10至約20·0重量％選自：3，-(L_抗壞血基-2·鄰-磷 酿基）-膽固醇或同系物及其鹽之化合物； 約2.0至約6.0重量％軟化劑/保濕劑； 約0.4至約1.5重量％增稠劑；及 約0.35至約〇.45重量％防腐劑。 26. 根據申請專利範圍第2 5項之凝膠，其中該軟化劑/保濕 劑是丙二醇；其中該防腐劑是約0.20至約〇.25重量％對經 基苯甲酸甲酯，與約〇15至約〇·2〇重量〇/〇 EDTA鹽；且其 中？茨增稠劑係選自：二苯并吡喃樹膠鹽水耐劑，羥丙基 -4- 本紙張尺度適财國@家料(CNS) A4規格_χ297讀） 6 8 9 8 5 8 8 8 8 ABC D 六、申請專利範圍 纖維素，經乙基纖維素，叛乙婦聚合物（carbοροί)與金合 歡樹膠，Sepigel 305，鋁矽酸鎂鹽及矽酸鋁鎂。 27.根據申請專利範圍第2 6項之凝膠，其中該增稠劑是羥乙 基纖維素。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）