CN1255053A - 抗坏血酸基－磷酰基－胆固醇 - Google Patents

抗坏血酸基－磷酰基－胆固醇 Download PDF

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Abstract

本发明涉及L－抗坏血酸衍生物,该衍生物稳定、易于结合到化妆品用赋形剂中并且可以在皮肤内生物可逆性酶解为游离抗坏血酸和无害烷醇成分。该L－抗坏血酸包括胆固醇。该L－抗坏血酸是一种选自3′－(L－抗坏血酸基－2－o－磷酰基)－胆固醇或其同系物或盐的化合物。

Description

抗坏血酸基-磷酰基-胆固醇
本申请是1995年5月15日递交的审查中的08/440,765号申请的部分继续申请。
本发明涉及L-抗坏血酸新衍生物的合成和用途。该L-抗坏血酸包括胆固醇。所得产品稳定、易于结合到化妆品用赋形剂并且可以生物可逆性酶解。
已知L-抗坏血酸在食品制造中作为抗氧剂的用途。例如，Steinhart在Agric.Food Chem.(农业食品化学杂志)(1993年，第41卷，第2275-2277页)中的抗坏血酸在Fe3+/抗坏血酸/O2体系中对L-色氨酸的前抗氧化及抗氧化作用中描述了L-抗坏血酸作为抗氧剂的用途，其通过除去自由基以及进行迅速氧化而在食品中发挥作用。
类似地，局部制剂中的游离L-抗坏血酸表现出弱稳定性并且由于部分氧化和非氧化降解而易于分解。降解后的抗坏血酸失去活性同时使所得产品由于表现出化妆品上不理想的褐色而失去美感。
尽管认为胆固醇是非健康的，尤其是对于消化，但是与皮肤屏障修复用L-抗坏血酸必需的胆固醇的益处是已知的。例如，Menon在J.Invest.Dermatol.(皮肤病学研究杂志)(1992年，第98卷，第209-219页)中的Structural Basis for the Barrier Abnormality FollowingInhabitations of HMG CoA Reductase in Murine Epidermis(在鼠表皮中HMG CoA还原酶被抑制后屏障失常的结构基础)中描述了当通过调节HMG CoA还原酶而抑制胆固醇合成时皮肤屏障修复机制表现出不足。
根据目前的方法将L-抗坏血酸和胆固醇机械混合而得到的产品也不稳定，这是由于L-抗坏血醇的不稳定性。例如，Kato的美国专利4939128描述了抗坏血酸的磷酸酯用以治疗疾病(而非使用在化妆品)，局部皮肤病或皮肤效用，且讲述了抗坏血酸的某些磷酸酯显示出改进的去氧性质。该专利中，磷酸酯之一经胆固烷基取代。明显缺少胆固醇以及特别指明胆甾烷基反映了将L-抗坏血酸和胆固醇结合是不实际的或者所期望的。
已试图将抗坏血酸和甘草次酸基团结合起来，如欧洲申请92104149.7中描述；以及美国专利3151127中指出的将抗坏血酸与生育酚基结合。美国专利4564686和5306713也公开了具有下列结构的用作抗氧剂的生育酚抗坏血酸基磷酸酯。
Figure A9880496000071
Sakamoto在IFSCC，Yokohama(1993年，第B206卷，823-864页)的Measurement Method of Efficacy of Antidandruff Cosmeticsand Development of the New Active Commercial Product(测量去皮屑化妆品有效性的方法以及新活性化妆进展)中描述了将生育酚基偶合到L-抗坏血酸中的用途。偶合的生育酚基是一种保存抗坏血酸基的抗氧化剂，但是将抗坏血酸基-生育酚基用于皮肤治疗却有疑问，因为生育酚不象胆固醇一样为皮肤的天然底物。
因此，现有技术需要一种共价并且是生物可逆性将胆固醇结合到L-抗坏血酸上的稳定产品，这样即使由于皮肤中天然产生的酸性磷酸酶去偶合后仍可保持全部功能活性。该产品可提供L-抗坏血酸的有益特性，包括增加胶原的产生和使皮肤光亮，以及释放出胆固醇而带来的改善的皮肤弹性、抵抗力、色调及保湿等益处。因此，需要一种共价并且是生物可逆性将胆固醇偶合到L-抗坏血酸上的方法。
本发明的一个目的为提供一种稳定组合物，其为包括胆固醇的L-抗坏血酸新颖衍生物。
本发明的另一个目的为提供一种胆固醇与L-抗坏血酸偶合的稳定组合物以供使用于化妆品产物中。
本发明又一个目的为提供一种具有多种皮肤保护优点的稳定组合物。
本发明进一步目的为提供一种稳定组合物，其可轻易包含在化妆品赋形剂内，并且可以生物可逆性酶解，且具有延长的保质期。
本发明又更进一步目的为提供一种使胆固醇与L-抗坏血酸以共价键且生物可逆性方式偶合以稳定所形成分子的方法。
为了达成前述目的与优点，简言之，本发明是一种包括胆固醇的L-抗坏血酸衍生物。此种衍生物为，例如，3′-(L-抗坏血酸基-2-o-磷酰基)-胆固醇或其同系物及盐。
本发明这些与其它目的从下述本发明可清楚明了。
本发明包括L-抗坏血酸的新颖衍生物。该衍生物系由L-抗坏血酸与胆固醇进行偶合反应所形成。该新颖衍生物(其可轻易包含在适合局部用赋形剂中)系选自包括3′-(L-抗坏血酸基-2-o-磷酰基)-胆固醇，3′-(L-抗坏血酸基-3-o-磷酰基)-胆固醇或同系物及基盐。该化合物实例包括3′-(L-抗坏血酸基-2-o-磷酰基)-胆固醇(通式I)的官能或结构同系物，例如3′-(L-抗坏血酸基-3-O-磷酰基)-胆固醇(通式II)。两个通式如下所示。
Figure A9880496000081
该L-抗坏血酸系经由磷酰基或磷酸根与胆固醇共价键结合，因此上述L-抗坏血酸衍生物亦称为抗坏血酸基-磷酰基-胆固醇。
在本发明的抗坏血酸基-磷酰基-胆固醇化合物中，该共轭抗坏血酸变成具抗降解性。该胆固醇基团作为载体部分，且可促使极性抗坏血酸通过皮肤的非极性最外保护层(亦即，角质层)，并可增加该抗坏血酸在局部施用时的生物利用率。
天然酶(例如存在于皮肤中的磷酸酶)会逐渐切开胆固醇与抗坏血酸间的磷酰基或磷酸根键合，因此导致自由态L-抗坏血酸与胆固醇持续释放入角质层中。该释放的胆固醇是一种皮肤的天然基质，或者，系由身体制造。局部性涂敷胆固醇可改进弹性，紧张度，并可抗干燥。
基本局部用制剂可含有约0.0001至约100(全部范围系以重量％表示)该L-抗坏血酸衍生物。在优选具体实例中，约0.05至约50重量％该L-抗坏血酸衍生物是在化妆品上可接受赋形剂中。在更优选具体实例中，约0.10至约20重量％该L-抗坏血酸衍生物是与化妆品上可接受赋形剂组合，且在更优选具体实例中，为约1.0至约10重量％。该L-抗坏血酸衍生物的盐(如铵，钙，锂，钾或钠)可以与L-抗坏血酸衍生物并入化妆品上可接受赋形剂中。与有机胺(例如，乙醇胺)的盐亦可以与该L-抗坏血酸衍生物一起使用。
适合的赋形剂包括常用化妆水，乳膏或凝胶。“生理上可接受赋形剂”或“适合的赋形剂”意指适合用于与人的组织直接接触而不会产生不当的毒性的药物，化妆品，药剂或惰性成分。
第一种或更基础的化妆水含有约0.10至约20.0重量％的L-抗坏血酸衍生物，剩于物是/或包括水。该L-抗坏血酸衍生物最优选是3′-(L-抗坏血酸基-2-o-磷酰基)-胆固醇(式I)或3′-(L-抗坏血酸基-3-o-磷酰基)-胆固醇(式II)，且，该L-抗坏血酸衍生物优选是其同系物及/或其盐。第二种化妆水具有约0.10至约20.0重量％L-抗坏血酸衍生物，约0.001至约1.5重量％增稠剂或调稠剂，而剩余物是/或包括水。第二种化妆水可亦含有至高约1.0重量％芳香剂。
适合与该L-抗坏血酸衍生物一起使用的增稠剂实例包括黄原胶、黄原胶盐水耐剂，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，卡波泊尔(carbopol)与金合欢胶，Sepigel 305(得自法国Seppic公司)，铝硅酸镁盐或硅酸铝镁或其组合物。该增稠剂优选为黄原胶或羟乙基纤维素或其组合物。
除了约0.10至约20.0重量％L-抗坏血酸衍生物外，第三种化妆水具有约0.50至约1.40重量％增稠剂，约0.50至约6.0重量％润滑剂，约4.8至约14.5重量％乳化剂，而剩余物为/或包括水。其亦可含有约0.35至约0.45重量％防腐剂。
第三种化妆水中，该增稠剂优选约0.25至约0.70重量％黄原胶，与约0.25至约0.70重量％羟乙基纤维素。该润滑剂(其可以是保温剂)优选是甘油。该乳化剂优选是各乳化剂的组合物，如约2.0至约8.0重量％丙二醇二癸酸盐(decapitate)，约1.8至约4.0重量％Peg 40硬脂酸酯，及约1.0至约2.5重量％硬脂醇醚(Steareth-2)。该防腐剂优选是约0.15至约0.20重量％EDTA二钠或EDTA盐，与约0.20至约0.25重量％对羟基苯甲酸甲酯。
第二种化妆品赋形剂，乳膏，含有约0.10至约20.0重量％L-抗坏血酸衍生物。约0.1至约1.20重量％增稠剂，约0.1至约15重量％乳化剂，而剩余物为/或包括水。其亦可含有至高约1重量％香料。
第二种较次优选的乳膏具有约0.5至约4.0重量％润滑剂，优选为甘油；约2.0至约6.0重量％润滑剂/保湿剂，优选为丙二醇；乳化剂，优选约1.8至约3.0重量％Steareth-20，约0.8至约2.0重量％Steareth-2，约1.0至约2.5重量％鲸蜡醇，及约0.9至约3.5重量％单硬脂酸甘油酯；增稠剂，例如约0.25至约0.6重量％黄原胶与约0.25至约0.6重量％羟乙基纤维素；及防腐剂，优选为约0.15至约0.2重量％EDTA二钠或EDTA盐。
虽然此种化妆水或乳膏可以由常用均化作用法制成，但是，此种化妆水与乳膏亦可由微流体化方法制成，该方法包括使此种乳膏与化妆水的水相与油相一起在高压均化器中混合，其可以使乳液粒子大小显著地减至未使用高压所制成乳膏与化妆水的乳液粒子大小的约1/400。微液体化可以不必使用传统乳化剂与表面活化剂，制成包含有效量L-抗坏血酸衍生物的优良稳定乳膏与化妆水。
就凝胶赋形剂中的L-抗坏血酸衍生物而言，第一种或优选凝胶具有约0.10至约20重量％L-抗坏血酸衍生物，约0.30至约2.0重量％增稠剂，而剩余物包括水。第二种或次要优选凝胶具有约0.10至约20.0重量％L-抗坏血酸衍生物；约2.0至约6.0重量％润滑剂/保湿剂，优选为丙二醇；约0.4至约1.5重量％增稠剂，优选为羟乙基纤维素，与防腐剂，优选约0.15至约0.20重量％EDTA二钠或EDTA盐，及约0.20至约0.25重量％对羟基苯甲酸甲酯。
可以使用足量(优选约3.0至约7.5重量％)氢氧化铵，氢氧化钙，氢氧化锂，氢氧化钾，氢氧化钠，乙醇胺，二乙醇胺或脲调整该化妆水、乳膏或凝胶制剂的pH至生理上可接受程度。
如上述，以上化妆水，乳膏及凝胶制剂中所使用的润滑剂为甘油，而润滑剂/保温剂为丙二醇。除了此种润滑剂，亦可以使该L-抗坏血酸衍生物或该化妆水，乳膏或凝胶调配物与大部分其它如下述的常用润滑剂组合：例如，矿物油，石油石蜡，纯地蜡，地蜡，微晶状蜡，全氢角鲨烯，二甲基聚硅氧烷，甲基苯基聚硅氧烷，硅酮-二醇共聚物，甘油三酸酯，乙酰化甘油单酸酯，乙氧化甘油酯，脂肪酸烷基酯，脂肪酸与醇，羊毛脂与羊毛脂衍生物，多元醇酯，固醇，蜂蜡衍生物，多元醇与聚醚，及脂肪酸的酰胺。适合的其它润滑剂可以在Sagarin的Cosmetics，Science and Technology(化妆品科技)，第2版，第1册，32-43页(1972年)中可以找到，其内容并入本文供参考。
在上述制剂中，该润滑剂可以是阳离子性，阴离子性，非离子性，两性，或其组合物。优选为非离子性乳化剂。如前述，在各种制剂中使用非离子性乳化剂丙二醇decapitate，PEG 40硬脂酸酯，Steareth-20，Steareth-2及鲸蜡醇。其它非离子性乳化剂实例为商业上可得到的山梨糖醇酐，烷氧化脂肪醇及烷基聚糖苷。阴离子乳化剂可包括肥皂，硫酸烷基酯，磷酸单烷基与二烷基酯，磺酸烷基酯及羟乙基磺酸酰基酯。其它适合的乳化剂可以在McCutcheon，洗涤剂及乳化剂(Detergents and Emulsifiers)，北美版，317-324页(1986年)中找到，其内容并入本文供参考。
除了前述Distoma EDTA与对羟基苯甲酸甲酯外，其它适合的防腐剂包括烷醇(尤其乙醇与苯甲醇)，对羟基苯甲酸酯，山梨酸酯，脲衍生物及异噻唑啉酮。
适合的保湿剂包括脲，PCA，氨基酸，某些多元醇以及其它具有收湿性质的化合物。
本发明包括局部性涂敷有效量生理上可接受赋形剂至皮肤区域，正常情况下，是每天一次或两次。敷用的有效量和频率根据人的特殊皮肤，年龄及身体状况，以及熟悉本技术人员所认知内的类似因素而异。
该L-抗坏血酸衍生物可以以约0.05至约10重量％(更优选约0.05至约5重量％)用量与角质溶解剂及皮肤美白剂一起包含在局部用组合物内。该角质溶解剂可包括水杨酸与过氧化苯甲酰。该皮肤美白剂可包括曲酸，苯醌，甘草衍生物，抗坏血酸基磷酸镁，glycerhetinic酸及其衍生物。
该L-抗坏血酸衍生物亦可以以约0.001至约25重量％用量与下述有机和无机防晒剂一起使用：例如，肉桂酸衍生物(基，辛基，2-乙基己基，苄基，α-苯基肉桂腈，及肉桂酰丙酮酸丁酯)，二氧化钛，氧化锌，亚苄樟脑，邻氨基苯甲酸酯，及萘酚磺酸酯。优选为肉桂酸衍生物。
约0.001至约10重量％，且更优选约0.001至5重量％该L-该坏血酸衍生物可以与(a)类视黄素，(b)激素化合物，(c)α-羟基酸或多羟基α-羟基酸，或(d)α-酮酸共同配制。
类视黄素包括，例如，视黄醇，视黄酸，棕榈酸视黄酯，丙酸视黄酯，乙酸视黄酯，异维生素A酸及合成类视黄素模拟物。激素化合物包括，例如，雌三醇，雌二醇，雌酮或共轭雌激素。α-羟基酸或多羟基α-羟基酸包括，例如，羟基乙酸，乳酸，酒石酸，古洛糖酸及其它羧酸以及其单体、聚合、环状或无环衍生物。α-酮酸包括，例如，丙酮酸，2-酮基丙酸，2-酮基丁酸，2-酮基戊酸及诸如此类。
为了使局部用调配物得到额外优点，可以使用该L-抗坏血酸衍生物，其包括以下成分：维生素，酶辅助作用因子，例如维生素B6，维生素B12，维生素D3，1，25-二羟基维生素D3，维生素B1，核黄素，维生素K，维生素E，生育三烯酚及其衍生物，烟酸及其酯，泛酸及其酯，泛醇，叶酸及其衍生物，胆碱，肉碱及不具常规维生素地位的物质或“假-维生素”，例如维生素F或顺式，顺式-亚油酸，维生素M或蝶酰谷氨酸，维生素B10与B11，芝麻籽因子，维生素T，6-氨基青霉烷酸，杀昆虫菌素(insectine)，海波霉素(hypomycin)及抗霉菌素，维生素L或邻-氨基苯甲酸，维生素L2或腺苷基硫甲基-戊糖，肌醇或顺式-1，2，3，5-反式-4-6-环己烷六醇及其酯，尤其植酸，扁桃甙制剂或1-杏仁-腈-β-葡糖醛酸，扁桃苷，维生素B15或泮加酸，维生素B13或乳清酸，维生素H3或普鲁卡因盐酸盐，维生素U或甲硫氨酸与吡咯并喹啉醌的甲基锍盐，或有效量抗真菌剂，例如克霉唑，酮康唑，米康唑，萘替芳，托萘酯，两性霉素B，制霉菌素，5-氟胞嘧啶，灰黄霉素，卤普罗近，最优选为托萘酯，卤普罗近及米康唑。在包含一或两种优选抗真菌剂的制剂中，L-抗坏血酸衍生物是以约0.001至约10，且最优选约0.001至约5重量％的量存在。
约0.001至约20重量％该L-抗坏血酸衍生物可以与下述一或多种成分一起使用：
(1)自鞣剂，例如二羟基丙酮和2-羟基-1，4-萘醌，以前者最优选；
(2)抗分枝菌剂，例如红霉素，四环素与相关化合物，尤其强力霉素与美他环素，头孢菌素，青霉素，大环内酯，选自下列的肽化合物：包括新生霉素，万古霉素，竹桃霉素，巴龙霉素，桂晶白霉素，安福霉素。大环内酯分子比肽化合物优选，喹喏酮衍生物，及其它可干扰细菌细胞壁合成、膜机能、RNA新陈代谢、嘌呤(puline)、嘧啶与蛋白质合成，呼吸作用或磷酸化的化合物：
(3)局部用镇痛剂，例如利多卡因，苯佐卡因，氨苯丁酯，布他卡因(butacaine)，丁卡因，丁香油，丁香酚，最优选为利多卡因与苯佐卡因；
(4)皮肤的屏障功能所需的脂类化合物，例如神经酰胺，必需脂肪酸及其酯，尤其甘油酯，ω-羟基脂肪酯及其与烷醇经羧羟基衍生的酯或者是它与其它脂肪酸在ω-羟基衍生的酯，最优选是后一种形式，优选磷脂。该脂类化合物可以以单一分子实体形式或从合成，动物或值物来源衍生的复杂混合物形式添加至局部用组合物中；
(5)抗变应原剂与H1及/或H2抗组胺，例如二苯基羟基胺，克立米唑，安他唑啉，塞苯呱胺，甲苯噁酮柠檬酸苯基酯，三环状抗变应原剂，例如酮替芬，二硫庚啶及硫庚啶的3-噻吩基硫化物，H2-受体阻滞剂，尤其布立马胺，甲硫米特与西米替丁，克罗美酸(cromolic acid)及其盐；
(6)该L-抗坏血酸衍生物可以与局部用抗炎剂(其可以减少发炎)一起使用。这些药剂的浓度为约0.001％至约10％，优选约0.5至约1％，其中该抗炎剂浓度的高低取决于所使用药剂的效力。可以与该L-抗坏血酸衍生物一起使用的类固醇抗炎剂实例包括氢化可的松、羟基曲安西龙(hydroxytriamcilone)，α-甲基地塞米松，磷酸地塞米松，二丙酸氯地米松，戊酸氢化可的松，环戊基丙酸氢化可的松，强的松龙，泼尼松及其混合物，最优选强的松龙和氢化可的松；
(7)亦可以使用非类固醇抗炎剂，例如在佛罗里达州，BocaRaton，CRC Press(1985年)，Rainsford，抗炎药与抗风湿药(Antiinflammatory and Anti-Rheumatic Drugs)，第I-III册中有述及。适合的非类固醇抗炎剂特定实例包括欧昔康(oxicams)(例如，吡罗昔康，伊索昔康，isoxicam)，灭酸衍生物，甲氯芬那酸衍生物，(例如，甲氟芬那酸钠)，氟芬那酸衍生物，甲芬那酸衍生物，丙酸酯，例如布洛芬，萘普生，苯噁洛芬，氟苯布洛芬，酮洛芬，舒洛芬，最优选布洛芬：保泰松酮，最优选保泰松；乙酸衍生物，例如双氯芬酸，芬氯酸，吲哚美辛，舒林酸，最优选吲哚美辛；水杨酸衍生物，例如阿斯匹林，双水杨酸酯，贝诺酯，最优选阿斯匹林和双水杨酸酯。
本发明组合物亦可包含显示具有抗炎活性的天然来源安全抗炎产物，例如芦荟萃取物，茜草属(Rubia Cordifolio)萃取物，没药属(穆库尔没药Commiphora Mukul)萃取物，柳皮，母菊花，山金车花，紫草根，胡芦巴籽及为熟悉本技艺的人所知的那些。
约0.001至约20重量％该L-抗坏血酸衍生物可以使用在制剂中，制剂中可含有具酚系羟基官能团的抗氧化剂，例如五倍子酸衍生物(例如，五倍子酸丙酯)，生物类黄酮(例如，槲皮素，芸香苷，黄苷元，染料木黄酮)，阿魏酸衍生物(例如，阿魏酸乙酯，阿魏酸钠)，6-羟基-2，5，7，四-甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸。该组合物亦可含有有效浓度的水溶性抗氧化剂，例如，尿酸，还原酸，丹宁酸，迷迭香叶宁酸及儿茶素。该L-抗坏血酸衍生物亦可以与一氧化氮合成酶抑制剂共同配制以减少皮肤红色，血管扩张及发炎反应，尤其对于电磁与电离化辐射的反应，或对化学性或生化性攻击化合物作用的反应。该一氧化氮合成酶抑制剂可以以约0.05％至约10％，最优选约1％至约3％的浓度添加。该一氧化氮合成酶抑制剂选自胍衍生物(尤其单氨基胍与甲基胍)，L-精氨酸衍生物(尤其NG-硝基-L-精氨酸及其酯，NG-单甲基-L-精氨酸)，2-亚氨基哌啶及其它2-亚氨基氮杂环物。
该衍生物可包含的其它可能抗氧化剂为具有一或多个硫羟官能基(-SH)呈还原或非还原形式的那些，例如谷胱甘肽，硫辛酸，氢硫基乙酸及其它氢硫基化合物。该氢硫基抗氧化剂含量，就该组合物化妆品用途而言，不应该超过0.5％，但是若取决于效力考虑，则可以更高。该组合物亦可包含无机抗氧化剂，例如亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，偏亚硫酸氢盐或其它含有呈氧化态+4的硫的无机盐与酸。含无机硫的抗氧化剂优选含量为约0.01至约0.5％重量％，最优选含量约0.1至约0.4重量％。
该L-抗坏血酸衍生物可以与约0.025％至约5％，优选约0.5至约3重量％，且最优选约0.5至约1重量％的已知为电子自旋阱(spintraps)的化合物一起使用：例如硝酮化合物，N-叔丁基硝酮与α-[4-吡啶基1-氧化物]-N-叔丁基硝酮或其它已知可形成具有半衰期超过1分钟的自由基的化合物。
约0.001至50重量％的L-抗坏血酸衍生物可以使用在组合物中，其含有昆虫驱除剂，例如脂肪族，环状或芳香族酰胺，香茅油，萜品油，桉树脑，楝树油与对苯二酸及其酯。其它适合的昆虫驱除剂可以在美国农业局的Technical Bulletin第1549号，或其农业手册第69，340与461号中找到。
约0.001至约50重量％L-抗坏血酸衍生物亦适合使用在局部用组合物中，其含有皮肤清凉化合物，例如，薄荷醇，基甘油，不对称碳酸盐，硫化碳酸盐及氨基甲酸乙酯，N-取代的羧酰胺，脲或氧化膦(例如在J.Cosmet.Cham.，第29册，185页(1978年)中所述及)，乳酸酯及薄荷酮甘油乙缩醛。
该L-抗坏血酸衍生物可以与其它化妆品和医药活性物及成分一起使用：例如，抗真菌剂，抗变应原剂，脱色剂，抗炎剂，麻醉剂，表面活化剂，增湿剂，去角质剂(exfolients)，稳定剂，消毒剂，润滑剂，螯合剂及皮肤渗透增强剂。当与这些成分一起使用时，该L-抗坏血酸衍生物可产生额外的皮肤学及/或化妆品优点。
该L-抗坏血酸衍生物亦可以以微乳液形式调配。该微乳液系统一般而言包含有效量的L-抗坏血酸衍生物，至多18％的烃，至多40％油，至多25％脂肪醇，至多30％非离子性表面活性剂，及至多30％水。
该L-抗坏血酸衍生物适合且方便地以下列形式配制使用在局部用产物中：水包油型或油包水型乳液，油膏，棒状物，喷剂，胶带，贴剂，多相乳液组合物，例如在美国专利第4,254,105号中所公开的水包油包水型，该专利并入本文供参考。该L-抗坏血酸衍生物亦可以配制成如美国专利第4,960,764号中所公开的硅酮包水包油流体型的三相乳液，该专利并入本文供参考。
该L-抗坏血酸衍生物亦可以根据，例如，Mezei在药物药理学杂志(J.Pharmaceut.Pharmacol.)，第34册，473-474页(1982年)中所述方法制成微脂体剂或其改良物。在此种组合物中，可以将该L-抗坏血酸衍生物滴包装在微脂囊内，然后掺入最终制剂中，其微脂体壳为磷脂，但是其可以被其它适合的脂类(例如，皮肤脂类)替代。然后可以根据，例如，Mezei，Topics in Pharmaceutical Sciences，Breimer等人，Eds.，第345-358页(纽约Elsevier Science PublishersBV，1985年)中所述的局部用微脂体的制法，用途及组合物(这些资料并于本文供参考)或根据Szoka等人，Proc.Nat.Acad.Sciences，第75册，4194-4198页(1978年)所述的逆相蒸发法，及亦根据Diploses等人，J.Soc.Cosmetic Chemists，第43册，93-100页(1992年)(这些资料并于本文供参考)的方法，将该微脂体添加至任一种上述载体系统中。
该L-抗坏血酸衍生物亦可以包装在聚合囊泡中，其壳由适合的聚合材料(例如明胶，交联明胶，聚酰胺，聚丙烯酸酯及诸如此类)所组成。然后可以将这些赋形剂掺入文中说明的任一种组合物中。
对皮肤的一般活性与温和性亦可以经由使用选自包括(但不局限于)下列一种或多种两性或假两性化合物进行中和作用，使pH达pH3.5至8.0(优选为pH3.7至5.6)而增强：甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，丝氨酸，硫堇，甲硫氨酸，亮氨酸，天冬酰胺，组氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，赖氨酸，胱氨酸，半胱氨酸，色氨酸，苯基丙氨酸，瓜氨酸，肌酸，脯氨酸，3-或4-羟基脯氨酸，5-羟基赖氨酸，鸟氨酸及其衍生物，3-基丙酸与其它氨基羧酸，刀豆氨酸，副刀豆氨酸，高精氨酸，牛磺酸，氨基醛糖酸与氨基糖，氨基糖醛酸，氨基醛糖二羧酸，去乙酰基透明质酸，玻璃二糖醛酸，软骨胶素，脱硫肝素，神经氨糖酸或唾液酸，甲硫氨酸，砜，甘胺酰基甘氨酸，软骨素，D，L-神经鞘氨醇，神经鞘磷脂，蛇肉肽，胰高血糖素，高肌肽，磷脂酰丝氨酸，椰基两性甘氨酸，磷脂酰乙醇胺，半胱氨酸亚磺酸，谷胱甘肽，两性无机氧化物，聚酰氨基胺，以聚酰氨基胺为主的树枝状体(dendrimers)，羟甲基甘氨酸钠及聚乙烯胺。
当约0.001至约20 L-抗坏血酸衍生物与某些螯合剂一起使用时，亦可以增强该组合物的有效性与温和性。螯合剂应该是约0.01至约25，更优选约0.5至约10，且最优选约1至约5重量％。螯合剂的适合实例包括对锌，钙，镁，铁及/或铜离子具有高亲和性的那些，例如，乙二胺四乙酸(亚乙二氧基)-二亚乙二氮基四乙酸，水杨醛肟，羟基喹啉，二氨基环己烷四乙酸，二亚乙基三氨基五乙酸，二甲基乙二肟，苯偶姻肟，三亚乙基四胺，去铁胺或其混合物。
已意外且惊讶地发现该L-抗坏血酸衍生物可作为局部用制剂的活性剂，以处理皮肤老化(光老化与实质老化)的征兆，其包括皮肤皱纹，例如眼部细纹或“鱼尾纹”，或嘴部周围的细纹，不规则的色素形成，变黄，失去皮肤弹性。本发明化合物亦可用以处理与指甲，表皮及头发有关的病征，例如向内生长的头发，毛囊炎及假毛囊炎。已发现本发明化合物可以使头发柔顺，并可消除头发向内生长，且尤其可用于修胡须。
该L-抗坏血酸衍生物可经由已知防晒制剂增强防护UV的能力。
本发明亦涉及一种偶合L-抗坏血酸分子与胆固醇分子的方法。该偶合反应优选经该抗坏血酸基上2或3位置处，及胆固醇基部分上的位置3′处的生物可逆性磷酸根键合而发生。所形成组合物亦涵盖于本发明。
式I可如下制得：于-10℃下，使胆固醇溶解在含有1.0当量三乙胺作为碱的无水二乙醚(经4分子筛干燥)中，制备该共轭3′-(L-抗坏血酸基-2-o-磷酰基)-胆固醇。添加磷酰氯(1.0当量)以产生胆固醇基二氯磷酸(phosphorodichloridate)。
经测定，该胆固醇基二氯磷酸的熔点为121-122℃，且红外线(KBr颗粒)分析显示于1298波长处有P＝O吸收，于1019波长处有P-O-C吸收，且没有羟基吸收。接着于室温下，使胆固醇基二氯磷酸与5，6-异亚丙基-L-抗坏血酸在含有1.0当量三乙胺的四氢呋喃中反应。此反应产生胆固醇基5，6异亚丙基-2-氯代磷酸L-抗坏血酸及其异构体胆固醇基5，6-异亚丙基-3-氯代磷酸L-抗坏血酸的混合物。
使该异构混合物在THF水溶液中水解，并于室温下，与Amberlyst-15强酸性磺酸离子交换树脂搅拌几小时。然后移除THF与水。以乙酸乙酯萃取该最终产物，3′-(L-抗坏血酸基-2-o-磷酰基)-胆固醇，并经KOH同等物中和。使所形成溶液冻干以获得一钾盐形式。
这种新方法可以使胆固醇与L-抗坏血酸进行共价键及生物可逆性偶合，其可使抗坏血酸稳定，并增加抗坏血酸与胆固醇的生物可利用率。
本发明化合物通常以下述方法合成：(a)使胆固醇与卤代磷酸化试剂反应，(b)使所形成产物与经5，6-羟基保护的L-抗坏血酸进行偶合反应，(c)该产物经水水解，(d)以酸性树脂解吸保护基团，(e)以冻干法及再结晶作用纯化该产物。该衍生物在溶液中具稳定性，并显示抗氧化活性，且刺激成纤维细胞中胶原的产生。
实施例1磷酸二酯酸及其一钾盐的制备
用如下方法合成胆固醇二氯磷酸。反应选择250毫升两颈19/22 ST圆底烧瓶。其包含一个橡胶塞(带有氮入口针)、搅拌棒和19/22至24/40ST的125毫升的带侧壁的滴液漏斗。将此装置火焰烘干并在氮气流下冷却。将4.46克(12毫摩尔)Sigma99+％胆固醇、75毫升乙醚(经活化4分子筛子燥)和1.214克(12毫摩尔，1.672毫升)无水(用KOH干燥)三乙胺装入滴液漏斗。
将28毫升无水乙醚和1.84克(12毫摩尔，1.118毫升)氧氯化磷装入烧瓶中并在冰/甲醇(-10℃)浴中冷却。经20-30分钟以短促速率滴加入含有胆固醇三乙胺的乙醚。将溶液升温至室温并搅拌2.5小时。
用布氏漏斗滤除沉淀下来的固体，充分搅拌下用水洗涤3次。经布氏漏斗导入空气直至滤液中所有的乙醚都蒸发。经另一个布氏漏斗滤除固体沉淀物，将胆固醇二氯磷酸在真空干燥器中用五氧化二磷干燥。本实验得到3.90克(65％)首批固体，熔点121-122℃；及1.74克(29％)第二批产物，熔点117-118℃。IR分析(KBr颗粒)表明(C-H)吸收在2947波长，(＝C-H)吸收在2878波长，(C＝C)吸收在1466波长，(P＝O)吸收在1298波长并且(P-O-C)吸收在1019波长。
按照下述方法合成抗坏血酸胆固醇磷酸二酯氯化物。
本实验选择配有搅拌棒、橡胶塞、氮入口针和50毫升滴液漏斗的50毫升三颈19/22 ST圆底烧瓶。将此装置火焰烘干并在氮气流下冷却。将503毫克(1毫摩尔)胆固醇二氯磷酸(熔点122℃)和15毫升无水THF装入滴液漏斗；于冰/甲醇浴(-10℃)中将混合物冷却。在冷却后的混合物中加入216毫克(1毫摩尔)Sigma5，6-异亚丙基-L-抗坏血酸、15毫升无水THF和0.14毫升(101毫克，1毫摩尔)无水(KOH)三乙胺。加完后，将混合物升温至室温并搅拌3小时。
TLC(25％甲醇/甲苯)分析表明反应完全。其也表明产物是2-O和3-O区域异构体的混合物。用槽纹纸滤除沉淀下来的盐酸三乙胺。通过旋转蒸发除去THF而得0.66克(97％)抗坏血酸胆固醇磷酸二酯氯化物的粗晶体。
如下制备抗坏血酸胆固醇磷酸二酯酸。将粗抗坏血酸胆固醇磷酸二酯氯化物(6.76克，9.9毫摩尔)的60毫升THF溶液与30毫升水和20克湿润Amberlyst-15(已在水中漂洗过三次)合并。室温下将所得混合物剧烈搅拌55小时。用槽纹纸滤除Amberlyst-15，用20毫升1∶1 THF/水将其漂洗一次。用氮气流除去大部分THF而得53毫升浓厚浑浊水悬浮液。
将53毫升THF加到此悬浮液中而得106毫升近澄清的粗磷酸二酯酸的1∶1 THF/水溶液。将此1∶1 THF/水溶液加到C-18反相硅胶(472克)柱上而纯化磷酸二酯酸，用1∶1 THF/水洗脱。用氮气流除去THF而得215毫升纯化的磷酸二酯酸的水悬浮液。计划总产率为1.47克(28％)；实际分离产率为1.84克(30％)。反相HPLC分析表明为90％纯度。
抗坏血酸胆固醇磷酸二酯二酸一钾盐是通过首先用一当量标准化氢氧化钾溶液处理1％的二酸水溶液然后冷冻干燥制备而得的。将该磷酸二酯二酸(579毫克，0.927毫摩尔)溶于57.9毫升水中，用9.44毫升0.0986N氢氧化钾溶液(0.931毫摩尔)处理。然后将中和后的溶液冷冻干燥而除去水，得到603毫克(98％)一钾盐的蓬松白色固体。实施例2通过反相C-18色谱法纯化。
按照Evans的色谱学(1980，第13卷，第5-10页)制备1千克规模反相C-18硅胶。用1∶1THF/水(90∶1填充比)将磷酸二酯酸纯化至90％的水平，然后用氮气流除去THF并通过冷冻干燥除去水。用反相薄层色谱研究其它溶剂系统可以(i)改善纯度水平，(ii)鉴别一种可通过旋转蒸发除去的有效分离介质并且(iii)可使用低的填充比。由于反相C-18硅胶是可再利用的，因此该方法可使纯化达1000克。
适当的溶剂系统包括THF/甲醇、THF/乙醇、THF/异丙醇、二噁烷/甲醇、二噁烷/乙醇、二噁烷/异丙醇、乙醚/甲醇、乙醚/乙醇、乙醚/异丙醇、乙酸乙酯/甲醇、乙酸乙酯/乙醇、乙酸乙酯/异丙醇、二氯甲烷/乙醇、二氯甲烷/甲醇、二氯甲烷/异丙醇、DME/甲醇、DME/乙醇和DME/异丙醇。
与胆固醇结合可使极性抗坏血酸转化为非极性亲酯性抗坏血酸基，其易于通过角质层吸收。一旦通过角质层，所吸收的化合物即可影响下面的成纤维细胞。生物可逆性抗坏血酸和胆固醇的益处前面已解释过。但是，出乎意料的是，结合后的化合物本身可刺激胶原的合成，其可增强皮肤的完整性、弹性和复原性。其它细节如实施例3所述。实施例3成纤维细胞研究
本实施例总结了一项研究，其中阐明了3′-(L-抗坏血酸基-2-o-磷酰基)-胆固醇刺激培养的人皮肤成纤维细胞产生胶原的能力。用不同剂量的3′-(L-抗坏血酸基-2-o-磷酰基)-胆固醇进行本领域认同的[3H]-脯氨酸结合试验。Juva.的分析生物化学(1966，第15卷，第77-83页)；Booth的生物化学生物物理学文集(1981，第675卷，第117-122页)。
将成纤维细胞与0μg/ml、11.3μg/ml、22.5μg/ml、45μg/ml、的3′-(L-抗坏血酸基-2-邻-磷酰基)-胆固醇培养共48小时。第一个24小时后，将[3H]-脯氨酸加到培养基中。第二个24小时后，收集细胞并准备用于胶原生物合成试验。
加入蛋白酶抑制剂防止胶原和其它蛋白质的降解。将细胞层刮到含有0.4M NaCl和0.01M Tris(pH7.5)的溶液中。超声处理提取物以破碎细胞膜。将各个含有细胞的溶液(每个1毫升)在去离子水(更换数次)中渗析过夜。从渗析液中除去剩余物并在6N盐酸中于120℃水解过夜。本试验用2M氯胺-T进行氧化。将样品进行放射性计数分析，其代表新合成的[3H]-羟基脯氨酸-新胶原合成的指标。
发现3′-(L-抗坏血酸基-2-o-磷酰基)-胆固醇可通过人皮肤成纤维细胞以剂量依赖的方式增加新胶原的产生，如下表所示。
[+H]-脯氨酸的结合
Figure A9880496000221
3′-(L-抗坏血酸基-2-磷酰基)-胆固醇的浓度(μg/ml)
根据本公开文本可以对本发明进行各种修饰和更改。这些更改和添加应在本发明的范围内，本发明的实质如同权利要求书所述。

Claims (27)

1.一种局部用制剂，其含有适合的局部用赋形剂与具有下式的化合物
Figure A9880496000021
2.一种局部用制剂，其含有适合的局部用赋形剂与选自3′-(L-抗坏血酸基-2-o-磷酰基)-胆固醇或其同系物及盐的化合物。
3.根据权利要求2的局部用制剂，其中盐是选自：铵，钙，锂，钾，钠及有机胺。
4.根据权利要求2的局部用制剂，其中化合物是选自3′-(L-抗坏血酸基-2-o-磷酰基)-胆固醇与3′-(L-抗坏血酸基-3-o-磷酰基)-胆固醇。
5.根据权利要求2的局部用制剂，其中赋形剂是选自，化妆水，乳膏及凝胶。
6.根据权利要求2的局部用制剂，其中该化合物占约0.0001至约100重量％。
7.根据权利要求2的局部用制剂，其中该化合物占约0.05至约50重量％。
8.根据权利要求2的局部用制剂，其中该化合物占约0.10至约20重量％。
9.根据权利要求2的局部用制剂，其中该化合物占约1.0至约10重量％。
10.根据权利要求5的局部用制剂，其中是以足量选自：氢氧化铵，氢氧化钙，氢化化锂，氢氧化钾，氢氧化钠，乙醇铵，二乙醇胺及尿素的化合物调节该局部用制剂的pH至生理学上可接受程度。
11.一种化妆水，其含有约0.10至约20.0重量％选自3′-(L-抗坏血酸基-2-o-磷酰基)-胆固醇或其同系物及盐的化合物，且剩余物包括水。
12.根据权利要求11的化妆水，其尚含有约0.001至约1.5重量％增稠剂。
13.根据权利要求12的化妆水，其中增稠剂是选自：黄原胶，羟乙基纤维素或其组合物。
14.一种局部用制剂，其含有：
(a)约0.10至约20.0重量％选自：3′-(L-抗坏血酸基-2-o-磷酰基)-胆固醇或其同系物及盐的化合物；
(b)约0.5至约6.0重量％润滑剂；
(c)约4.8至约14.5重量％乳化剂；及
(d)约0.5至约1.4重量％增稠剂。
15.根据权利要求14的局部用制剂，其尚含有约0.35至约0.45重量％防腐剂。
16.根据权利要求15的局部用制剂，其中润滑剂是甘油；且其中乳化剂是约2.0至约8.0重量％丙二醇decapitate，约1.8至约4.0重量％Peg 40硬脂酸酯，及约1.0至约2.5重量％Steareth-2的组合物。
17.根据权利要求16的局部用制剂，其中增稠剂是约0.25至约0.70重量％黄原胶与约0.25至约0.70重量％羟乙基纤维素。
18.根据权利要求17的局部用制剂，其中防腐剂是约0.15至约0.20重量％EDTA盐，与约0.20至约0.25重量％对羟基苯甲酸甲酯。
19.一种乳膏，其含有：
约0.10至约20.0重量％选自：3′-(L-抗坏血酸基-2-o-磷酰基)-胆固醇或其同系物及盐的化合物；
约0.1至约1.2重量％增稠剂；
约0.1至约15重量％乳化剂；及
剩余物包括水。
20.根据权利要求19的乳膏，其尚含有至多约1重量％芳香剂。
21.一种乳膏，其含有：
(a)约0.1至约20.0重量％选自：3′-(L-抗坏血酸基-2-o-磷酰基)-胆固醇或其同系物及盐的化合物；
(b)约0.5至约4.0重量％润滑剂；
(c)约2.0至约6.0重量％润滑剂/保温剂；
(d)约4.5至约11.0重量％乳化剂；
(e)约0.5至约1.2重量％增稠剂；及
(f)约0.15至约0.2重量％防腐剂。
22.根据权利要求21的乳膏，其中润滑剂是甘油；且其中该润滑剂/保湿剂是丙二醇decapitate；而其中乳化剂是约1.8至约3.0重量％Steareth-20，约0.8至约2.0重量％Steareth-2，约1.0至约2.5重量％鲸蜡醇，及约0.9至约3.5重量％单硬脂酸甘油脂；且其中该增稠剂是约0.25至约0.6重量％黄原胶与约0.25至约0.6重量％羟乙基纤维素。
23.根据权利要求22的乳膏，其中防腐剂是EDTA盐。
24.一种凝胶，其含有：
约0.10至约20重量％选自：3′-(L-抗坏血酸基-2-o-磷酰基)-胆固醇或其同系物及盐的化合物；
约0.30至约2.0重量％增稠剂；及
剩余物包括水。
25.一种凝胶，其包含：
约0.10至约20.0重量％选自：3′-(L-抗坏血酸基-2-o-磷酰基)-胆固醇或其同系物及盐的化合物；
约2.0至约6.0重量％润滑剂/保湿剂；
约0.4至约1.5重量％增稠剂；及
约0.35至约0.45重量％防腐剂。
26.根据权利要求25的凝胶，其中润滑剂/保温剂是丙二醇；其中防腐剂是约0.20至约0.25重量％对羟基苯甲酸甲酯，与约0.15至约0.20重量％EDTA盐；且其中增稠剂是选自：黄原胶、黄原胶盐水耐剂，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，卡波泊尔与金合欢胶，Sepigel305，铝硅酸镁盐及硅酸铝镁。
27.根据权利要求26的凝胶，其中增稠剂是羟乙基纤维素。
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