KR101609111B1 - 신규한 에드와드시엘라 타르다 박테리오파지 EdW-TAP-1 및 이의 에드와드시엘라 타르다 균 증식 억제 용도 - Google Patents
신규한 에드와드시엘라 타르다 박테리오파지 EdW-TAP-1 및 이의 에드와드시엘라 타르다 균 증식 억제 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 에드와드시엘라 타르다 균을 특이적으로 사멸시킬 수 있는 능력을 갖는 서열번호 1로 표시되는 유전체를 갖는 것을 특징으로 하는 자연으로부터 분리한 미오비리대 박테리오파지 Edw-TAP-1(수탁번호 KCTC 12740BP), 및 이를 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 에드와드시엘라 타르다 균의 감염을 방지 및 처치하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 에드와드시엘라 타르다 균에 감염하여 에드와드시엘라 타르다 균을 사멸시킬 수 있는 자연으로부터 분리한 박테리오파지 및 이를 유효성분으로 포함한 조성물을 이용한 에드와드시엘라 타르다 균의 감염을 방지 및 처치하는 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 에드와드시엘라 타르다 균을 특이적으로 사멸시킬 수 있는 능력을 갖는 서열번호 1로 표시되는 유전체를 갖는 것을 특징으로 하는 자연으로부터 분리한 미오비리대 박테리오파지 Edw-TAP-1(수탁번호 KCTC 12740BP), 및 상기 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 에드와드시엘라 타르다 균의 감염 방지 및 감염 후 처치 방법에 관한 것이다.
에드와드시엘라 타르다(Edwardsiella tarda) 균은 장내세균과(Enterobacteriaceae)에 속하는 그람음성 간균으로, 세포벽에는 지질다당류(Lipopolysaccharide, LPS)로 되어있는 균체항원(Somatic, O항원) 및 편모항원(Flagella, H항원)을 가지고 있으며, 이들 항원의 조합에 의해 다양한 혈청형(Serotype)으로 구분될 수 있다.
에드와드시엘라 타르다 균은 에드와드병(Edwardsiellosis)의 주요 원인균으로 넙치, 연어, 메기, 뱀장어, 및 틸라피아 등의 해산어와 담수어를 광범위하게 감염시키는 병원균으로 알려져 있다. 에드와드병에 감염된 어류는 체색흑화, 복부팽만, 및 탈장 등이 육안으로 관찰되며, 해부소견으로는 간장과 신장에 결절이 관찰되기도 하고 복수가 저류된 경우에는 혼탁해 보이며 냄새를 동반하기도 한다. 간혹 연쇄구균증과 혼합 감염하여 발병하는 사례도 있으며 어떤 경우에는 근육에 농양을 야기하기도 한다. 특히, 에드와드병에 걸린 어류는 수산양식 산업에서 심각한 경제적 손실을 야기하는 괴저(Gangrene)와 패혈증(Septicemia)이 발생되어 폐사하는 경우가 많다.
에드와드병은 고수온기에 유행하기 쉬우나 최근 발병 동향을 살펴보면 반드시 수온이나 계절적인 영향에 기인하지는 않는 것으로 보인다. 또한 단기간에 폐사하는 경우가 거의 없어서 일단 발병하면 장기간 폐사가 지속되어 경제적인 피해가 느는 경우가 많다. 세균성 질병의 단독 또는 혼합 감염은 항생제를 사용하여 치료하는 경우가 대부분이나, 이러한 방법은 항생제 오남용으로 인한 내성균 발생과 환경오염 등의 문제를 초래할 수 있다. 따라서 보다 자연친화적인 방법의 개발이 필요하다고 할 수 있다.
친환경적인 세균 대응 방안으로 최근 박테리오파지(Bacteriophage)가 크게 관심을 받고 있다. 박테리오파지는 세균에 감염하는 아주 작은 미생물로서 보통 파지(Phage)라고 줄여서 부르기도 한다. 박테리오파지는 박테리아에 감염(Infection)한 후 박테리아 세포 내부에서 증식을 하고, 증식 후 자손 박테리오파지들이 박테리아 밖으로 나올 때 숙주인 박테리아의 세포벽을 파괴하는 방식으로 박테리아를 사멸시키는 능력을 갖고 있다. 박테리오파지의 박테리아 감염 방식은 매우 특이성이 높아서 특정 박테리아에 감염할 수 있는 박테리오파지의 종류는 일부로 한정된다. 즉, 특정 박테리오파지는 특정 범주의 박테리아에만 감염할 수 있고 이로 인하여 특정 박테리오파지는 특정 박테리아만을 사멸시키며 다른 박테리아에는 영향을 주지 않는다.
박테리오파지는 1915년 영국의 세균학자 Twort가 포도상구균(Micrococcus) 집락이 어떤 것에 의해 투명하게 녹는 현상에 대한 연구를 수행하면서 발견되었다. 또한, 1917년에는 프랑스의 세균학자 d'Herelle이 이질환자 변의 여과액 중에 적리균(Shigella disenteriae)을 녹이는 작용을 가진 것이 있다는 것을 발견하고 이에 대한 연구를 통해 독립적으로 박테리오파지를 발견하였으며, 세균을 잡아먹는다는 뜻에서 박테리오파지라고 명명하였다. 이후 이질균, 장티푸스균, 콜레라균 등 여러 병원성 박테리아에 대한 박테리오파지가 계속적으로 발견되었다.
박테리아를 사멸시킬 수 있는 특별한 능력으로 인하여 박테리오파지는 발견 이후 박테리아 감염에 대응하는 효과적 방안으로 기대를 모았으며 관련하여 많은 연구들이 있었다. 그러나 Flemming에 의해 페니실린이 발견된 이후, 항생제의 보급이 일반화되면서 박테리오파지에 대한 연구는 일부 동유럽 국가들 및 구소련에 한정되어서만 명맥이 유지되었다. 그런데 2000년 이후에 항생제 내성균의 증가로 인하여 기존 항생제의 한계성이 나타나고, 기존 항생제의 대체 물질로의 개발 가능성이 부각되면서 다시 박테리오파지가 항-박테리아제로 주목을 받고 있다.
특히 최근 항생제 사용에 대한 정부 차원의 규제가 전 세계적으로 강화됨에 따라 박테리오파지에 대한 관심이 더욱 높아지고 있으며 산업적 활용 사례도 증가하고 있다.
이에, 본 발명자들은 에드와드시엘라 타르다 균을 선택적으로 사멸시킬 수 있는 자연으로부터 분리된 박테리오파지를 이용하여 에드와드시엘라 타르다 균의 감염을 방지 또는 처치하는 데에 활용될 수 있는 조성물을 개발하고, 또 이 조성물을 이용하여 에드와드시엘라 타르다 균의 감염을 방지 또는 처치하는 방법을 개발하고자 노력한 끝에, 이에 적합한 박테리오파지를 자연으로부터 분리하고 이 분리된 박테리오파지를 타 박테리오파지와 구별하여 특정 지을 수 있도록 유전체(Genome)의 유전자 서열을 확보한 후 상기 박테리오파지를 유효성분으로 한 조성물을 개발한 다음 이 조성물이 에드와드시엘라 타르다 균의 감염 방지 및 처치에 효과적으로 활용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 에드와드시엘라 타르다 균을 특이적으로 사멸시킬 수 있는 능력을 갖는 서열번호 1로 표시되는 유전체를 갖는 것을 특징으로 하는 자연으로부터 분리한 미오비리대(Myoviridae) 박테리오파지 Edw-TAP-1(수탁번호 KCTC 12740BP)을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 에드와드시엘라 타르다 균에 감염하여 에드와드시엘라 타르다 균을 사멸시킬 수 있는 분리 박테리오파지 Edw-TAP-1을 유효성분으로 포함하는 에드와드시엘라 타르다 균의 감염을 방지하는 데에 활용 가능한 조성물 및 이 조성물을 이용한 에드와드시엘라 타르다 균의 감염 방지 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 에드와드시엘라 타르다 균에 감염하여 에드와드시엘라 타르다 균을 사멸시킬 수 있는 분리 박테리오파지 Edw-TAP-1을 유효성분으로 포함하는 에드와드시엘라 타르다 균의 감염을 처치하는 데에 활용 가능한 조성물 및 이 조성물을 이용한 에드와드시엘라 타르다 균의 감염 처치 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물들을 이용한 에드와드시엘라 타르다 균 감염 방지 및 처치 목적의 약욕제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물들을 이용한 에드와드시엘라 타르다 균 감염 방지 및 처치를 통한 사양 효과 제공 목적의 사료첨가제를 제공하는 것이다.
본 발명은 에드와드시엘라 타르다 균을 특이적으로 사멸시킬 수 있는 능력을 갖는 서열번호 1로 표시되는 유전체를 갖는 것을 특징으로 하는 자연으로부터 분리한 미오비리대 박테리오파지 Edw-TAP-1(수탁번호 KCTC 12740BP), 및 이를 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 에드와드시엘라 타르다 균의 감염 방지 및 처치 방법을 제공한다.
박테리오파지 Edw-TAP-1은 본 발명자들에 의해 분리된 후 2015년 1월 8일자로 한국생명공학연구원 생물자원센터에 기탁되었다(수탁번호 KCTC 12740BP).
또한, 본 발명은 에드와드시엘라 타르다 균의 감염을 방지 또는 처치하는 데에 활용될 수 있는 박테리오파지 Edw-TAP-1을 유효성분으로 포함하는 약욕제 및 사료첨가제를 제공한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 박테리오파지 Edw-TAP-1은 에드와드시엘라 타르다 균을 효과적으로 사멸시키므로 에드와드시엘라 타르다 균에 의해 유발되는 에드와드병의 예방(감염 방지)이나 치료(감염 처치)에 효과를 나타낸다. 따라서 본 발명의 조성물은 에드와드시엘라 타르다 균에 의해 유발되는 에드와드병에 대한 예방 및 치료 목적으로 활용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 “처치” 또는 “치료”라는 용어는 (ⅰ) 에드와드시엘라 타르다 균에 의해 유발된 에드와드병의 억제; 및 (ⅱ) 에드와드시엘라 타르다 균에 의해 유발된 에드와드병의 경감을 의미한다.
본 명세서의 “분리” 또는 “분리된”은 자연 상태로부터 여러 실험 기법을 활용하여 박테리오파지를 분리하는 것과 타 박테리오파지와 구별하여 특정 지을 수 있는 특징들을 확보하는 일을 지칭하며, 이에 더하여 생물공학기술로 박테리오파지를 산업적으로 활용할 수 있게끔 증식시키는 것도 포함한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에는 박테리오파지 Edw-TAP-1이 유효성분으로 포함된다. 이때 포함되는 박테리오파지 Edw-TAP-1은 1× 101 pfu/㎖ 내지 1× 1030 pfu/㎖ 또는 1× 101 pfu/g 내지 1 × 1030 pfu/g로 포함되며, 바람직하게는 1× 104 pfu/㎖ 내지 1× 1015 pfu/㎖ 또는 1× 104 pfu/g 내지 1× 1015 pfu/g로 포함된다.
본 발명의 조성물은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 됨으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수도 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 활용 방식에 따라, 이에 국한되지 않지만, 약욕제 및 사료첨가제로 구현될 수 있다.
본 발명의 박테리오파지 Edw-TAP-1을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 에드와드시엘라 타르다 균의 감염 방지 및 처치 방법은 기존의 항생제 등의 화학물질에 기반을 둔 방식에 비하여 에드와드시엘라 타르다 균에 대한 특이성이 매우 높다는 장점을 제공할 수 있다. 이는 다른 유용한 상재균에는 영향을 주지 않으면서도 에드와드시엘라 타르다 균의 감염 방지 또는 처치 목적으로 사용할 수 있음을 의미하며, 이의 사용에 따른 부작용이 매우 적다. 통상적으로 항생제 등의 화학물질을 사용하면 일반 상재균들도 피해를 함께 입게 되어 결과적으로 동물의 면역력 저하 등을 초래하여 다양한 부작용이 나타난다. 한편, 본 발명은 자연계에 이미 존재하는 박테리오파지를 분리하여 조성물의 유효성분으로 사용하기 때문에 매우 자연 친화적이라는 장점 또한 제공할 수 있다.
도 1은 박테리오파지 Edw-TAP-1의 전자현미경 사진이다.
도 2는 박테리오파지 Edw-TAP-1의 에드와드시엘라 타르다 균에 대한 사멸능을 보여주는 실험 결과이다. 투명한 부분은 박테리아가 용균되어 결과적으로 형성된 용균반이다.
도 2는 박테리오파지 Edw-TAP-1의 에드와드시엘라 타르다 균에 대한 사멸능을 보여주는 실험 결과이다. 투명한 부분은 박테리아가 용균되어 결과적으로 형성된 용균반이다.
이하, 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐이며 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 에드와드시엘라 타르다 균을 사멸시킬 수 있는 박테리오파지의 분리
에드와드시엘라 타르다 균을 사멸시킬 수 있는 박테리오파지의 선별에는 자연 환경으로부터 확보된 시료들을 이용하였다. 한편, 박테리오파지 분리에 사용된 에드와드시엘라 타르다 균은 본 발명자들에 의해 미리 분리되어 에드와드시엘라 타르다 균으로 동정(Identification)된 것이다.
박테리오파지 분리 과정을 상세히 설명하면, 수집된 시료를 에드와드시엘라 타르다 균을 1/1000 비율로 접종한 TSB(Tryptic Soy Broth) 배지(카제인 다이제스트, 17 g/L; 소이빈 다이제스트, 3 g/L; 덱스트로스, 2.5 g/L; NaCl, 5 g/L; 디포타슘 포스페이트, 2.5 g/L)에 함께 첨가한 다음 37℃에서 3-4시간동안 진탕배양 하였다. 배양 후, 8,000 rpm에서 20분간 원심분리하여 상등액을 회수하였다. 회수된 상등액에 에드와드시엘라 타르다 균을 1/1000 비율로 접종한 다음 37℃에서 3-4시간동안 또 다시 진탕배양 하였다. 박테리오파지가 시료에 포함되어 있었을 경우 박테리오파지의 수(Titer)가 증가될 수 있도록 이러한 과정을 총 5회 반복하였다. 5회 반복 후에 배양액을 8,000 rpm에서 20분간 원심분리 하였다. 원심분리 후, 회수된 상등액을 0.45 ㎛의 필터를 이용하여 여과를 실시해 주었다. 얻어진 여과액을 사용한 통상의 점적 실험(Spot assay)을 통하여 에드와드시엘라 타르다 균을 사멸시킬 수 있는 박테리오파지가 있는지를 조사하였다.
상기 점적 실험은 다음과 같이 실시되었다. TSB 배지에 에드와드시엘라 타르다 균을 1/1000 비율로 접종한 다음 37℃에서 한밤동안 진탕배양 하였다. 이렇게 하여 준비된 에드와드시엘라 타르다 균의 배양액 3 ㎖(OD600이 1.5)을 TSA(Tryptic Soy Agar) 평판배지(카제인 다이제스트, 15 g/L; 소이빈 다이제스트, 5 g/L; NaCl, 5 g/L; 아가, 15 g/L)에 도말(Spreading)하였다. 도말한 평판 배지를 클린벤치(Clean bench)에서 약 30분 정도 방치하여 도말액이 건조되게 하였다. 건조 후 앞에서 준비한 여과액 10 μl를 에드와드시엘라 타르다 균이 도말된 평판 배지 위에 점적하였다. 이를 30분 정도 방치하여 건조시켰다. 건조 후 점적한 평판 배지를 37℃에서 하루 동안 정치 배양한 다음 여과액이 떨어진 위치에 투명환(Clear zone)이 생성되는가를 조사하였다. 투명환이 생성되는 여과액의 경우가 에드와드시엘라 타르다 균을 사멸 시킬 수 있는 박테리오파지가 포함되어 있다고 판단할 수 있다. 이러한 조사를 통하여 에드와드시엘라 타르다 균에 대한 사멸능을 가진 박테리오파지를 포함한 여과액을 확보할 수 있었다.
에드와드시엘라 타르다 균에 대한 사멸능을 가진 박테리오파지의 존재가 확인된 여과액을 이용하여 순수 박테리오파지의 분리를 실시하였다. 순수 박테리오파지의 분리에는 통상의 용균반 분석(Plaque assay)을 이용하였다. 이를 자세히 설명하면, 용균반 분석에서 형성된 용균반 하나를 멸균된 팁을 이용하여 회수한 다음 이를 에드와드시엘라 타르다 균 배양액에 첨가해 주어 4-5 시간 동안 37℃에서 함께 배양하였다. 배양 후 8,000 rpm에서 20분간 원심분리하여 상등액을 얻었다. 얻어진 상등액에 50분의 1의 부피로 에드와드시엘라 타르다 균 배양액을 첨가해 준 다음 다시 37℃에서 4-5 시간 배양해 주었다. 박테리오파지의 수를 증가시키기 위하여 이러한 과정을 최소 5회 이상 실시한 다음 최종적으로 8,000 rpm에서 20분간 원심분리하여 상등액을 얻었다. 얻어진 상등액을 사용하여 다시 용균반 분석을 실시하였다. 통상 순수 박테리오파지의 분리가 상기 과정의 1회로 달성되지 않기 때문에 이때 형성된 용균반을 이용하여 앞 단계를 전체적으로 다시 반복하였다. 이와 같은 과정을 최소 5회 이상 실시하여 순수한 박테리오파지를 포함한 용액을 확보하였다. 통상적으로 순수 박테리오파지의 분리는 형성된 용균반의 크기 및 모양이 모두 유사하게 될 때까지 반복하였다. 그리고 최종적으로는 전자현미경을 통하여 박테리오파지의 순수 분리 여부를 확인하였다. 전자현미경 분석에서 순수 분리가 확인될 때까지 앞에 기술한 과정을 반복하였다. 전자현미경 분석은 통상의 방법에 따라 실시하였다. 이를 간단히 설명하면 다음과 같다. 순수한 박테리오파지를 포함한 용액을 구리 격자(Copper grid)에 묻히고 2% 유라닐 아세테이트(Uranyl acetate)로 역염색법(Negative staining)과 건조를 수행한 후 투과전자현미경을 통하여 그 형태를 촬영하였다. 순수 분리한 박테리오파지의 전자현미경 사진이 도 1에 제시되어 있다. 형태적 특징으로 판단할 때 신규 확보된 박테리오파지는 미오비리대(Myoviridae) 박테리오파지에 속함을 확인할 수 있었다.
이런 방식으로 확인된 순수 박테리오파지를 포함한 용액은 다음의 정제 과정을 거쳤다. 순수 박테리오파지를 포함한 용액 전체 부피의 50분의 1의 부피로 에드와드시엘라 타르다 균 배양액을 첨가해 준 다음 37℃에서 다시 4-5 시간 동안 배양하였다. 배양 후 8,000 rpm에서 20분간 원심분리하여 상등액을 얻었다. 충분한 수의 박테리오파지가 포함된 액을 얻기 위해 이러한 과정을 총 5회 반복하였다. 최종 원심분리로 얻어진 상등액을 0.45 μm의 필터를 이용하여 여과한 다음 통상의 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene Glycol; PEG) 침전 과정을 실시하였다. 구체적으로, 여과액 100 ㎖에 10% PEG 8000/0.5 M NaCl이 되게 PEG와 NaCl을 첨가한 다음 4℃에서 2-3시간 동안 정치한 후, 8,000 rpm에서 30분간 원심분리하여 박테리오파지 침전물을 얻었다. 이렇게 얻어진 박테리오파지 침전물을 완충액(Buffer; 10 mM Tris-HCl, 10 mM MgSO4, 0.1% Gelatin, pH 8.0) 5 ㎖로 부유시켰다. 이를 박테리오파지 부유액 또는 박테리오파지 액이라 지칭한다.
이렇게 하여 정제된 순수 박테리오파지를 확보할 수 있었고, 이 박테리오파지를 박테리오파지 Edw-TAP-1로 명명한 뒤, 2015년 1월 8일자로 한국생명공학연구원 생물자원센터(수탁번호 KCTC 12740BP)에 기탁하였다.
실시예 2: 박테리오파지 Edw-TAP-1의 유전체 분리 및 서열 분석
박테리오파지 Edw-TAP-1의 유전체를 다음과 같이 분리하였다. 유전체 분리에는 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 박테리오파지 부유액을 이용하였다. 먼저 부유액에 포함되어 있을 수 있는 에드와드시엘라 타르다 균의 DNA와 RNA를 제거하기 위해, 박테리오파지 부유액 10 ㎖에 DNase I과 RNase A를 각각 200 U씩 첨가한 다음 37℃에서 30분간 방치하였다. 30분 방치 후에 DNase I과 RNase A의 활성을 제거하기 위해, 0.5 M 에틸렌디아민테트라아세트산(Ethylenediaminetetraacetic acid; EDTA) 500 μl를 첨가한 다음 다시 10분간 정치시켰다. 그리고 이를 추가로 10분간 65℃에 정치시킨 다음 박테리오파지 외벽을 와해시키기 위해 proteinase K(20 ㎎/㎖) 100 μl를 첨가한 후 37℃에서 20분간 반응시켰다. 그 후 10% 도데실 황산 나트륨염(Sodium dodecyl sulfate; SDS) 500 μl를 첨가한 다음 다시 65℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 1 시간 반응 후, 이 반응액에 25:24:1의 구성비를 갖는 페놀(Phenol) : 클로로포름(Chloroform) : 이소아밀알코올(Isoamylalcohol)의 혼합액 10 ㎖을 첨가해 준 후 잘 섞어 주었다. 그리고는 이것을 13,000 rpm에서 15분간 원심분리하여 층이 분리되게 한 다음 분리된 층들 중에서 위층을 취하여 여기에 1.5 부피비의 이소프로필 알코올(Isopropyl alcohol)을 첨가한 다음 13,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 유전체를 침전시켰다. 침전물을 회수한 후 침전물에 70% 에탄올(Ethanol)을 첨가한 다음 다시 13,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 침전물의 세척을 실시하였다. 세척된 침전물을 회수하고 진공 건조 시킨 다음 100 μl의 물에 녹였다. 상기 과정을 반복하여 박테리오파지 Edw-TAP-1의 유전체를 다량 확보하였다.
이렇게 얻어진 유전체를 이용하여 서울대학교 농생명과학공동기기원(National Instrumentation Center for Environmental Management)에서 illumina Mi-Seq 기기를 이용하여 차세대 염기서열 분석(Next generation sequencing analysis)을 통하여 박테리오파지 Edw-TAP-1의 유전체 서열분석을 실시하였다. 최종적으로 분석된 박테리오파지 Edw-TAP-1 유전체는 86,001 bp의 크기를 가지며, 전체 유전체 서열은 서열번호 1로 제시되어 있다.
확보된 박테리오파지 Edw-TAP-1의 유전체 서열을 기반으로 Web상의 BLAST(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)를 이용하여 기존 알려진 박테리오파지 유전체 서열과의 상동성(Similarity)을 조사해 보았다. BLAST 조사 결과, 50% 이상의 상동성을 가진 박테리오파지 서열은 확인할 수 없었다.
이러한 사실에 근거하여 박테리오파지 Edw-TAP-1은 기존에 보고된 바 없는 신규한 박테리오파지라고 판단할 수 있었다.
실시예 3: 박테리오파지 Edw-TAP-1의 에드와드시엘라 타르다 균에 대한 사멸능 조사
분리된 박테리오파지 Edw-TAP-1의 에드와드시엘라 타르다 균에 대한 사멸능을 조사하였다. 사멸능 조사에는 실시예 1에서와 같은 방법으로 점적 실험을 통하여 투명환 생성 여부를 조사하였다. 사멸능 조사에 사용되어진 에드와드시엘라 타르다 균은 본 발명자들에 의해 분리되어 에드와드시엘라 타르다 균으로 동정된 것들로 총 12종이었다. 박테리오파지 Edw-TAP-1은 실험에 대상이 된 에드와드시엘라 타르다 균 중 9종에 대하여 사멸능을 갖고 있었다. 대표적 실험 결과가 도 2에 제시되어 있다. 한편, 박테리오파지 Edw-TAP-1의 비브리오 안길라룸(Vibrio anguillarum), 비브리오 익티오엔테리(Vibrio ichthyoenteri), 비브리오 파라해몰리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 스트렙토코커스 파라우베리스(Streptococcus parauberis), 스트렙토코커스 이니에(Streptococcus iniae), 및 락토코커스 가르비에 (Lactococcus garvieae)에 대한 사멸능 조사도 실시하였는데, 결과로 박테리오파지 Edw-TAP-1은 이들 균종들에 대해서는 사멸능을 갖고 있지 않았다.
이상의 결과로 박테리오파지 Edw-TAP-1은 에드와드시엘라 타르다 균에 대하여 특이적인 사멸능을 가지며, 다수의 에드와드시엘라 타르다 균에 대하여 항균 효과를 발휘할 수 있음을 확인할 수 있었다. 이는 박테리오파지 Edw-TAP-1이 에드와드시엘라 타르다 균의 감염 방지 및 처치 목적의 조성물의 유효성분으로 활용 가능함을 의미한다.
실시예 4: 박테리오파지 Edw-TAP-1의 에드와드시엘라 타르다 균의 감염 예방에 대한 실험예
9 ㎖의 TSB 배지를 담은 하나의 튜브에 1× 108 pfu/㎖ 수준의 박테리오파지 Edw-TAP-1 액 100 μl를 넣어주고, 다른 하나의 9 ㎖의 TSB 배지를 담은 튜브에는 동량의 TSB 배지만을 추가로 첨가하였다. 그 다음에 각 튜브에 600 nm에서 흡광도가 0.5 정도가 되도록 에드와드시엘라 타르다 균의 배양액을 넣어 주었다. 에드와드시엘라 타르다 균을 첨가한 후 튜브들을 37℃의 배양기에 옮겨 진탕배양하면서 에드와드시엘라 타르다 균의 성장 상태를 관찰하였다. 표 1에 제시된 바와 같이, 박테리오파지 Edw-TAP-1 액을 첨가해 준 튜브에서는 에드와드시엘라 타르다 균의 성장 억제가 관찰된 반면에 박테리오파지 액을 첨가하지 않은 튜브에서는 에드와드시엘라 타르다 균의 성장 억제가 관찰되지 않았다.
구분 | OD600 흡광도 값 | ||
배양 0분 | 배양후 60분 | 배양후 120분 | |
박테리오파지 액 미첨가 | 0.50 | 1.14 | 1.92 |
박테리오파지 액 첨가 | 0.50 | 0.35 | 0.20 |
이 결과로부터 본 발명의 박테리오파지 Edw-TAP-1이 에드와드시엘라 타르다 균의 성장을 저해할 뿐만 아니라 사멸까지 시키는 능력이 있음을 확인할 수 있었고, 이로부터 박테리오파지 Edw-TAP-1이 에드와드시엘라 타르다 균의 감염을 방지하는 목적의 조성물의 유효성분으로 활용될 수 있다고 결론지을 수 있었다.
실시예 5: 박테리오파지 Edw-TAP-1을 이용한 에드와드시엘라 타르다 균의 감염 질환 처치예
에드와드시엘라 타르다 균에 의해 에드와드병이 유발된 넙치에서의 박테리오파지 Edw-TAP-1의 처치 효과를 조사하였다. 생후 4개월의 넙치 치어(체장 6~9 cm) 50마리를 한 그룹으로 하여 총 두 그룹으로 나눈 후 수조에서 분리 사육하면서 14일간 실험을 실시하였다. 수조의 주위환경은 통제하였고, 수조가 있는 실험실의 온도는 일정하게 유지시켰다. 실험 개시일로부터 5일째 되는 날부터 3일간 1× 108 cfu/g 수준으로 에드와드시엘라 타르다 균을 포함하고 있는 사료를 하루 2회씩 통상적인 사료 급이 방식으로 급이하였다. 에드와드시엘라 타르다 균을 포함하고 있는 사료 급이 마지막 날부터 에드와드병의 임상증상을 보이는 개체가 두 수조 모두에서 확인되었다. 3일간의 에드와드시엘라 타르다 균을 포함하고 있는 사료 급이 시행 다음날 (시험 개시일로부터 8일째가 되는 날)부터 실험군(박테리오파지 투여군)의 넙치들에게는 1× 108 pfu/g의 박테리오파지 Edw-TAP-1을 포함하고 있는 사료를 통상적인 사료 급이 방식에 따라 급이하였다. 반면에 대조군(박테리오파지 미투여군)의 넙치들에게는 박테리오파지 Edw-TAP-1이 포함되지 않은 동일 조성의 사료를 동일한 방식으로 급이하였다. 시험 개시일로부터 8일째가 되는 날부터는 매일 모든 시험동물들을 대상으로 에드와드병 발생 상태를 조사하였다. 에드와드병 발생 상태 조사는 체색 흑화지수를 측정하는 방식으로 실시하였다. 체색 흑화지수 측정은 통상 사용되는 Dark Coloration(DC) score(정상: 0, 연한 흑화: 1, 진한 흑화: 2)를 측정하는 방식으로 실시하였다. 그 결과는 표 2와 같았다.
날짜 | D8 | D9 | D10 | D11 | D12 | D13 | D14 |
대조군(박테리오파지 미투여) | 1.00 | 1.36 | 1.64 | 1.68 | 1.72 | 1.52 | 1.36 |
실험군(박테리오파지 투여) | 1.00 | 0.76 | 0.24 | 0.16 | 0.16 | 0.08 | 0.00 |
이 결과로부터 본 발명의 박테리오파지 Edw-TAP-1이 에드와드시엘라 타르다 균을 원인으로 하는 감염 질환의 처치에도 매우 효과적이라는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 6: 사료첨가제 및 사료의 제조
박테리오파지 Edw-TAP-1 액을 이용하여 사료첨가제 1 g당 1× 108 pfu의 박테리오파지 Edw-TAP-1이 포함되도록 사료첨가제를 제조하였다. 사료첨가제의 제조 방법은 박테리오파지 액에 말토덱스트린을 첨가(40%, w/v)하고 여기에 전체 10%가 되게 트리할로오즈를 첨가한 다음에 동결건조시켜 제조하였다. 최종적으로 고운 가루 형태로 분쇄하였다. 상기 제조 과정 중의 건조 과정에는 감압 건조, 가온 건조, 상온 건조도 대체 가능하다. 대조 실험을 위해, 박테리오파지가 포함되지 않은 사료첨가제도 박테리오파지 액 대신에 박테리오파지 액의 제조 시에 사용한 완충액(Buffer; 10 mM Tris-HCl, 10 mM MgSO4, 0.1% Gelatin, pH 8.0)을 사용하는 방식으로 제조하였다.
이렇게 제조된 2종의 사료첨가제 각각을 중량비로 250배의 양어용 생사료와 혼합하여 최종 2종의 사료를 제조하였다.
실시예 7: 약욕제의 제조
박테리오파지 Edw-TAP-1 액을 이용하여 약욕제 1 ㎖당 1× 108 pfu의 박테리오파지 Edw-TAP-1이 포함되도록 약욕제를 제조하였다. 약욕제의 제조 방법은 박테리오파지 액 제조 시에 사용하는 완충액 1 ㎖당 1× 108 pfu의 박테리오파지 Edw-TAP-1이 포함되도록 상기 박테리오파지 Edw-TAP-1 액을 첨가하여 잘 혼합해 주는 방식으로 제조하였다. 대조 실험을 위해, 박테리오파지가 포함되지 않은 약욕제로는 박테리오파지 액의 제조 시에 사용한 완충액 자체를 그대로 사용하였다.
이렇게 제조된 2종의 약욕제는 부피비로 1,000배의 물로 희석하여 최종적인 약욕제로 사용하였다.
실시예 8: 넙치 사육에서의 사양 효과 확인
실시예 6 및 실시예 7에서 제조한 사료와 약욕제를 이용하여 넙치 사육 시의 사양 결과 개선 여부에 대하여 조사해 보았다. 특히 본 조사는 폐사율 관점에서 실시되었다. 총 500 마리의 넙치를 250 마리씩 한 그룹으로 총 2개 그룹(사료로 급이한 그룹-A; 약욕제로 처치한 그룹-B)으로 나누어 4주간 시험을 실시하였다. 각 그룹은 다시 125마리로 구성되는 소그룹으로 나누어지며 각 소그룹은 박테리오파지 Edw-TAP-1이 적용된 소그룹(소그룹-①) 및 박테리오파지가 적용되지 않은 소그룹(소그룹-②)으로 나누었다. 본 시험에 대상이 된 넙치는 생후 4개월의 넙치 치어였으며, 각 시험 소그룹의 넙치는 일정 간격을 두고 위치한 격리된 각각의 수조에서 사육되었다. 각 소그룹은 다음의 표 3과 같이 구분되고 지칭되었다.
적용 | 소그룹 구분 및 표시 | |
박테리오파지 Edw-TAP-1 적용 |
박테리오파지가 적용되지 않음 |
|
사료로 급이한 그룹 | A-① | A-② |
약욕제로 처치한 그룹 | B-① | B-② |
사료 급이의 경우에는 실시예 6에서 설명한 사료 제조 방식에 따라 제조한 사료를 표 3의 구분에 따라 통상적인 사료 급이 방식을 따라 급이 하였으며, 약욕제 처치의 경우에는 실시예 7에서 설명한 약욕제 제조 방식에 따라 제조한 약욕제를 표 3의 구분에 따라 통상적인 약욕제 처치 방식에 따라 처치하였다. 시험 결과가 표 4에 제시되어 있다.
그룹 | 폐사율(%) |
A-① | 4.0 |
A-② | 22.4 |
B-① | 5.6 |
B-② | 33.6 |
이상의 결과로 본 발명에 따라 제조된 사료의 급이와 본 발명에 따른 약욕제 처치가 넙치 사육에서의 폐사율 감소에 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 이로부터 본 발명의 조성물의 적용이 넙치의 사양 결과 개선에 효과적이라는 결론을 내릴 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> iNtRON Biotechnology, Co. Ltd.
<120> Novel Edwardsiella tarda bacteriophage Edw-TAP-1 and its use for
preventing proliferation of Edwardsiella tarda
<130> KP090385
<160> 1
<170> PatentIn version 3.2
<210> 1
<211> 86001
<212> DNA
<213> Bacteriophage Edw-TAP-1
<400> 1
gcactcatcc aacgttgtcc ggtttcagta acagcggagg aacctaccca tcctgaactt 60
acaggcattt ttcaattctc ctataaagat ggacgtccct gtccagaatt aattatttag 120
aaagttcatc aacacgttct ttcagttctt tgatagcttc taccaagaga gcattaacag 180
cagagccaga gactactaaa atagtgttcc cttctgtgtc tgtgctttct gtaacggctt 240
ctggcaagac ttcttgtaaa gtttgagcaa tgatacctgc ttctctaccg acaatcttat 300
cagaccctag cgaggctaat ttgtcgtatg tgtaaccaga gagtttgcag actttatcaa 360
gagcactgtc aatcttaaca aggtcttttt tcagtcttct atcagaacga atgtaaacgt 420
cattgaagct accatttcta ccagcagtaa agtcaccaac ggcgttgaag tcaaagttgg 480
agttgtgtac atgtaatctt gtgacagtgg tattgatatc accacctgac acgtaaacac 540
ccatagcagc aatgtggtat ttaccccaat gagttgcttt ccagatgtta tgtgcagaac 600
gtgttgagtc ttggcaatca actaacaaac cagcagcacg tgccctccac tcagtccatg 660
caccaccttg tacctgacct cttaccagac catttgcttc accagtaact gtaccccctg 720
tatccaactg catcattcca gattggaagt accagcttgc tctaccagtg tgctctaggg 780
tgattctacc attatcgtca cctttaatac gtgctgctac agtacctgcg gtattttgga 840
agttaattgc cttagtacca tctttcctca tccacatgtt gttagcttgg cttgataata 900
cgttagctgt aacgtcagaa actgttaagt taccattaat agcaaactgt acagcagcat 960
catcagcatt aaccctttga gagaaccaat gccaaccttt cgtatcagaa cattcaaaga 1020
ctgactgcct agcagatgta ccccacagtc taatattggt tggtctagtc tgtgctacta 1080
caccacttcc tttaggattc catgtaatct gagcacctac agaagcaata ccatccattg 1140
tgaagttttt gcttagatag acgttctcac caaagttcaa accaccacta gagttattga 1200
tgtagagagg tcttaatgag ttgtagttac catctgcatc atttgggtta gtcaacatga 1260
agtaggtgtt tgtaccatca tttctaatca agaatgaagg gttagatgaa gtagctgctc 1320
ttaatctcaa ctgtgctact gtttcacctg ctaagtcaac tgctaagcta cgtttagagt 1380
gaattctacc gttagataga cttaaaacgt tttgaccttg tgcaataaac tggaagtatg 1440
tagtatcccc atagaaaccg tggtcagttt caccagccat agtgattttg taccagttac 1500
gttttccagt tccaccagtg gtatctccga ataacccttg gtcactgtta cttgtcagaa 1560
ctcttctgat agagactggc tgaacacaag ttgtaggttt acttgcagaa ccagtgttag 1620
ggaaccaaac aagttcttgt gaagttttgt agcctaagtt tggtttgaag gtaaatgtac 1680
cgtaggcgta gctagttggc tgccaccaga ttgcatagac gtttgctcta acttcttcta 1740
atcccattgc cccgaatggg aaaacagaac cttctaagta aactgacagt tctgctctac 1800
caacttcgtt cacattagct ggtgtgttat tagaagttct gagaaccatt ctaaagttac 1860
cttgctgttg gaactgcccg ttgaagcctc taccacctac aaagtcaaat tcagcagaca 1920
aaccattctg accaactgca acttcacaga ttttccacca accaccttcc gtgttctgtc 1980
caactgtcca acgtttctgt aaggagtcaa ctttacccca aataacgtct tctgagattg 2040
caccaacatc agcagcagtg ggtttgttaa gttctgaata aactttaact ttcttgtgag 2100
taccgttctc ccaaacatgg taacctagac cagtttgaga catttctaaa gcagtagccc 2160
atgttgcagc agggtcttta gggtcattgt gtcttaacag aaggaagtct ttccaaccag 2220
tagttgtcac agcacctgta atatcattcc ctgagaagaa gaaacctgaa ccaacgttat 2280
atttacctag ataatctcta ccaaaatctg aattagcagt taactgtgta cctctagtac 2340
caagaccaaa agcaccaacc ttcataagtt tgtttgtatc agaatctgtt gaggaagtct 2400
gagcatttaa cttggcagca gtccctaacc ctgttacttg gtcagcagtt ggaagatact 2460
tagtagagaa taagtagccc caatcacccc aagtgttggt gtcagcatta aaggttctga 2520
aaccaaactt accaccacct ctatagtcag tacccatctg ccaatggtaa ccagaagagt 2580
tgaaatcaac aaacgtacca gtgattccta caggagcatt atcagcatct tgataaccaa 2640
agaatgttga gtttcttggt gcatcattaa atgaggtaaa ttctgcatct ggtttgaagc 2700
ctttagatac aaagacattc tgtgaagcaa tgtatggaat atctgaacca gttggtacaa 2760
actcaccgtt gaagactttt acccaagcag cccactgacc tacagcagca tcataggttc 2820
tctgataaac tttgttacca gacttagcac gataaacctg aacacaacca ttgataccat 2880
tcatgtaaac acttaaagta ccacccaaag aaactggata gtgtctacct gttgtagcat 2940
ctgtatcgtt tctttgatgc cagttacctt caaactggtt accacggata gtgtctaagt 3000
cagttgtacc taagttgcgt gaagctgaaa ctgcaccagc atctgcaaag gtaggtttaa 3060
aaccttcgtg ataaacttta aaatcattta caaagaggtt cttgtcagaa gtaactctgt 3120
cagtggataa tgtcaaagag gtattatcct tggtgttaat gattgtgaaa taatcgtcac 3180
caacgtcttt accaatctga gcaatagatt ttccagttga atccacaaag tgaatgaagt 3240
tacccatcat atcatctttg tttttcagta ccagtctatt ctcatcatca ctattgagag 3300
tgagtacacc agtcatagcg tcaccagcaa catctacaaa agtgctggta gcccactgag 3360
aagtttgtaa cagcaaatct tgaacttctt tctgagtgta tgcaccaatt tctgtaggag 3420
ttggcttgtc agcttctgta tagactttgt agttagattg ttttacacca tctttgtcat 3480
agccgtatac atagactttt gtaccagttc ctgtaccacc gtactcaaaa gtaaaaccac 3540
gtgcatgagc accattagta aacttaggat gagcaatatg aacagttaga cctttaaagc 3600
ccaatgtatc gttagttctg tagtaacctg agaaaccagc atcccacata tcaggggagt 3660
caatgatatc agcagaacgt gatgttaatg gggcattctg tttccagcta actgatttca 3720
ttaagaaacg ttggtcagct tccagtttag accatgcacc aacatctgta gcagaaggtt 3780
taaaaccagt gtgatagaaa gtttcttgtt tgttgttgat ggttactgta ggattctgta 3840
cagcacgaac tcgtaaaggt aaggcttcat caccaatcca cagaacgttt ttatcatcaa 3900
tctgtgcaat ctttttctct tcaccagttg tgagcaaacc acctaagaaa acacggttgg 3960
caagtaacaa ttccccaacc ataacgtcac cgtgtttgtc aactttcgta tccagaccag 4020
ttccacgtaa gaagtcacca atagaaactt tcatatcttg tggtgaaacc atgttagtac 4080
gctttgaaac acgaactaat aagtagtctt gagagattaa gtctccgtcg aatctattta 4140
attgttcgat gttatagtaa ttcaatacat catctgccat taaacttaat cctctataaa 4200
taagtttgag taaattttct catcagagtt caattataaa cctgtttgtc aagatttgta 4260
aagcgaatgc agtataaatg aaaaagggtc tccctagatt gctctagaaa gacccctgtc 4320
aagttaagct gttctacgcc agatataaac tacttcggaa ggttgctcta cagagaaagc 4380
agcaccacca cctgtagcat tagtgttgcc actatgtgta tggctgttat tatttgcaac 4440
tgaaacggtg attgcgtgag tatggtcgcc agtcgtgttg gaggtttttg agccatagtc 4500
aaatgtagaa gtattaccac ttactgtatg gttgtgagca ccaattgcca cagtatgata 4560
gtggttaccc tctgtacttg tattggcacg tctttctaaa ccttcaccac cttgttctgg 4620
tctaccataa cctctgtcac ctctatcaag ttcaatggta tgagagtgag caccagttgt 4680
gttggtgttc ttagtaccat agtcaaaggt acttgtggtt ccactgaaag agtggctatg 4740
agcaccaatg taggttgagt gagcatggtt accagcatta gtagcagaag cagaagcagt 4800
atggttatga gcaccacctg tcaaagtaac tgcgtgacta tgagaaggca agttgtttac 4860
attcagtgta acagttgctg caccaaattg tgaacctaca gcccttccag cgtttctatc 4920
atcataccct accaaacatc tacctttaga agcaagtacc catacaccgc cacacaggag 4980
gtatgtagat gggttagcag cattgtaaga gattactgta ctaccaactg gatactggtc 5040
ttgaatagct ttgtaaagtt tgtaaagagc atctgctgca acatacttag tgttattgtt 5100
ttcagtgtag atgtgggtct ctgcccagtt ttggacatta cctagaccaa cctgattttt 5160
agtaacacca tgagggttat tcttatcatc aatgtgattg ccaattgcct gttgaacttc 5220
atctgatgaa agaactccca agttctgtct tgcagttgct ttattaggta catctgccaa 5280
gttctgagca cgttctaact gagacacgtt caatacgtta cctaaaccaa tttgattctt 5340
tgtaacgtta tgtgggttat ctgtacggtt agcgtgttca gctacagctt gagcaacttc 5400
atctgctgaa aggatttcta agttctgtct tgcaactgct ttatctggaa cgtctgccaa 5460
gttattagac ttgattagtt gcagttcatt cagtacattg cctaaaccca cctgattttt 5520
agtaacacca tgagggttat cacttcttga ggtgtgtggg tagagtacgt caccaagtgt 5580
tgcacgtcta tcttcaacac cttcttttaa gtgcatgata tcagctaaac gcaaagggag 5640
ggaagcctcc ggcaaggcgt taatttgaat ttcacctact gccatttaaa aactcctatt 5700
aaagaggggt caattaagac cccctttgta aattattctt gaccaatctg aggtgcttgg 5760
tgttcgtacc aataaatctt accagagcta tctagttggt tctcatcagt tctaaataga 5820
acaaacccaa cttgaaccca atcaggtctc tcaatagcgg aaagtctaat ctcatgagtt 5880
gcaggagttg tttcatcaat atgtgtttct tggtaaagat gatagacaac acgtgacaaa 5940
gcattcatca tgtagttaaa ccactgtcta cccattggtt catcttttaa aagaccagtc 6000
tgttgaactt catctggtgg aacaatcttt gtagggttac tatcagggtc aaactcatct 6060
acagcccatt ggaaaagtaa agtttttaaa acttcatgat tatcattgac agaacctaac 6120
tgtcgcgtat tctttttact cattttttaa gattctcctt caacatcttt tctgtctgtt 6180
ttgcctctga ttaactgaga gacttcgcac atatacccaa atctaccacc aagaatagat 6240
tctttctcaa ctgctaaagc accttcttgt aagcctttgg tcaccagcaa taaaccttca 6300
tcatcaggtt ctttgttgac ttttaacaga cctcttctca aaccagcatc tgctaaacaa 6360
cctgcaccgt acattttaag tctgccacct gcatcagtag ctgtaacgat agctcggtta 6420
gtgtctgtta caaactggtt acctttctca tccaccaaac cttctttctc actagttacc 6480
tcttgtggag tccatgccat accatcagga gtcctgtctc taaggataac aacacatcca 6540
gtggttgttg gggagatttt attaagggtc agtgtagcat ctgttacttc attctgagaa 6600
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gtacaacaaa ctgaaacgtt gtggtgtaga tacttgggag acttataagc gtactaaaca 76800
agcacaattc tggttaactg ttcaagaaat taatggttgg aaacttgacc aagataagtg 76860
tcgtgagtat gtgaagcaac ttgatatcga aactaccaag attgcagaag aggtagaacc 76920
acatctacca aaagtgatta agaatcgtgg tacacaaact gtagaagact ttgcaaaaga 76980
gtggaatgat tatgttgagc tttctatgga tgagtcttac aaacgtgtta caaagtggcc 77040
taagacaaag tttgtagagc gtcaacgtaa tggggaaact aaactttatc cggttaaacc 77100
actggctaaa cacgtagcaa acccatttac acaaactgag aaggtgactt atcaacttgt 77160
tcatcaaatc actggtgagg ttcataagaa gattactgac aagttagcag aagcaagagc 77220
tttgtgtaac gagttgaatg agaaacttaa tgaaggtgtt accaagaagt ctcaaaaggt 77280
agtttattgg aagcctgtta agaaaacagt tatgatgttg ttgttgaaga acaatgttgt 77340
gaatcacttt gagttagatt ctaacatggt tacggaagac acgattatag ctgctcctta 77400
cactccaatt atctttgaag atgctaagat gagtcagaca gcacaagttc ataaatattt 77460
gttcacagta ggttggaagc caactgaata caactacaag aaagatgctg atggtaaacc 77520
tatgaaggtt tgtcgattca aggatacaaa gcgtttcttg catcctaaca aagagaatcg 77580
taagcgtttg gaagaacttg gtttacagaa gtttgaacat aagggtaaaa cgtactacgt 77640
ttatgattgg ggtttgaagc gtactcttcc agaagttgaa gggtcattat tgagaacttc 77700
accaaaactg acagaatcct cttacgattc gattgaaggc gaaattggac agaagattgc 77760
tcgttacaac accttaatgc atcgtcgtcg tacaatggaa aacgcgaaag atgatgagaa 77820
aggttggttg aacatggtca gggaagatgg gcgtatgtca gcaggtgcca cagtgtttgg 77880
tacttcaact ggacgtatga ctcaacgtgg gattgttaac gtaccgtctg gtgcagcggt 77940
gtttggtgaa ccaatgcgtg aagtttggat tgctgaacat ggttgttctg tagtttcaac 78000
ggatatgaac tctgctcagt tggtcttgtt agctaacttc atgggtgatg atgagtttac 78060
gaaagcggtt aaagagggta aagaagaggt tcagttctca cgtcaagatg atggacgtta 78120
ttactgtaaa gaccttgaca agtaccttga cccgaaagtt gacaagtatc ttgactatga 78180
tgaagcaaac gatgtgtata tcgtctatac tggtactgat gctcatacca tgaacagtat 78240
ctacttcggt ttgaatgaag aagaagatat tttggagtgt cgtattactc aagatagcga 78300
attgcatcac aagatttcag gtggacgtaa gaaagctaag aatggtatct atgcattgct 78360
gtttggtgca ggtgacgaca agttcgctct gacaatcaag atgaagagta aagaagaagg 78420
tgcaatggtt aaacagacct acttcaccaa acttccaaaa attaaacgtt tgattgaccg 78480
tcttgaggaa gatttcaaga tgtacaagaa agctttggaa gaagagtttg gtaaatctca 78540
cccaatctct aaaggtggat ttgttcatgt tgctggtgct tatgtttggg ttaaatctcc 78600
acacaaactg ttgaactatc tgttgatggg gtcagaagca caggtacaga atgaagctgt 78660
taacttattg tgtcgtcgtc ttttggaaga aggtcacatg gttctaaacg gacgtaaacc 78720
ttgtactggt gctcgtttgt tagcttgtat ccatgatgaa gcttcaatgg aatctccaaa 78780
cgacattatt ggtgcagtta aagaggcaat gtcatggcac tacggtgaag cttctaagaa 78840
cttgggactc aaacagaaaa ccttagtaac tggtgaagca aaagctggtg aaagttggtt 78900
agcagtacac taattaaata attgtaaaga ggctggctta ggtcagcctt tttcttttat 78960
agtgatagca caaagtgttt ataaccaaat gtcatgaact ctttacaatc tcatacattt 79020
taggtatctt aatagtgtaa gatatataca attgaggtaa atactatgat tgagatactt 79080
ttagaactgc ttgttgctat aggtgctttc gcggttgctt acttgattac taaagctgta 79140
caacatcaag ccagtaatcc agaagtagaa gatacagaat gataacactc aatgggggtg 79200
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cgattgttgg aagggaactc ttgtagaccc tgaaactggt gcaatagtct ttgaggctta 79320
tgctcaaaag aaagttactg ttgaagatgc tcttgatgaa tacttatcag gaaaccttga 79380
cagaacatct gataagaaat ttgccaaaga gcttaaagag atttttgcta aacatgatgc 79440
aaagattgag cacggtaaga aactcgttgc agaaggtaaa ctagggaaac gtaaacaatg 79500
atttgtgcaa tattctttag cgaaactttt ctagggcttc tattactgtt cttgttgata 79560
gttgccacat tgatttatga aaccaaaatt aagaagaagg gttaactatg caaatactag 79620
caataattct agctgtcata gctcttgctg ttatcatgat tggtttagat gatttgtaaa 79680
gaagtgtaaa gcagcttgta agattaaaat ctcaatttta agatacactc atctgaaaaa 79740
cgggagggaa aagaaatgaa aaagttagct ttggcaattg gtttgacaat ggctttgact 79800
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actatcaacg aaactttgaa agatgttggt gtagatgttg gttcagttct tggaagcaaa 79920
tcagaaggtt tcaatagtgc agagaaagca gcaaatgcta tctggatgcc tgatagtgag 79980
gttaacgtaa ctaaagagac ctcagagtat ggcaaagaaa tgctgtaccg ttcacaggct 80040
ttctatggcg gttgtcagtt agttcgtcgt aaccttacac agaacgatgt agatgtttta 80100
acacgtggtg aaggtcgtca ctatctgcat gacttcgcag aaggtactaa gtatggtatg 80160
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gaaaatttcc agatggtgtt attcttggtt ataacccgat tgaagaaaac gcaaaagtag 80520
attttgaaat gaactggtga ttacaatgta taaagttgaa cctgtattca aacgagacaa 80580
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ctcaggggta gacggttcag ataaccatgt tgaagagtct tatcaggcag aacctacaaa 80700
cgtgggtaag aagaatgaaa gagacccatt ctctcaaggt gtgtttgaac taaattcacg 80760
cttgaaagct aagatggata aagagcgtta tcaagatagt cgtgataaag caatgggtta 80820
cgagtcttgg gatgtaatgc ttgcaaaaga ctatacagac ggtaagaact ctgaaaaggt 80880
tgagtatgga aaatgtgacg ctcaacgtaa gcttgacggg gttcgtacta agatgtatgg 80940
acaggaaggt tcagtaattt cctattctcg aaaagggaaa gtttataaga ttcctgattt 81000
gatgaataaa gagattaatg acctctgtaa gaagatgaag aaagatgttc actccattga 81060
tggtgaaatg tacattcatg ggatgcatct taaagacatt aacagtttgg tgaagaatgc 81120
taaaaaggag caacgtaatg agcttattct atccgtattc gactttctgc ctttggacag 81180
agcattggat tggactcagc gtagtagttt gctctatggg caattacttg acacagtaac 81240
agcttctgga tatgaacgta ttcaagttgt cccaatggtt ccttctttga agaatgaaga 81300
agatgctcga aaagcacata tgcaattctt gaaagatggt tatgaaggta ttatgctacg 81360
taaccacaaa ggtatttatg cttttgggga acgttctttt gacttacaga agtggaagat 81420
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tgattatgag taacagataa ggagacatta aaatgcaact agataacgta gtttcaaaaa 81720
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tgattggtga aagtcttctg gataagctta ttgctaaggt agacgacatt cctagcttca 81840
cagggacacg taagaagggt taccagcagt taggttcagc tatctctaat aagaagctta 81900
tgactggttc tagcagcatt gttaaggcac gtctgattag taccatccat gaagaaattg 81960
atggtgtaga cactgtaatg cttgatgcag agattgaagg gtttggttct gctaagacat 82020
ttgcctttag tcgtgaagac ctgaacattc tgttctaagt aaggttttgt aaaggggttt 82080
gaaaagaccc ctttgaagaa ctactattta gacataccaa acagacaggg gaaaggaaat 82140
gattcaattt tgtgtagtag agaagttgag tggaagaact atctcagact tctatagcaa 82200
tgtgggcaat gcacgtaaag gtgcttcacg atatctttat ccagtacgta tgtgggctat 82260
tgctcaagtc gctcaacaaa ctggtgagtt tgatagccta caacgtatct ttaaagaaca 82320
tggtcttcca aactctgatt caattcgtgt agctgtttca agagataaat tggagagtta 82380
cattaacaaa gccaaggatg aaggtgactt taagcaagta gctgatttag aaatggttcg 82440
taattggatg ttgacaaata acgatgctat ccgagaaatg gctaaaagca ttaagaacgt 82500
taactggaag aaaagtgatg attgctttga gattttaaag gttgacactg acaaacgtac 82560
tatagaggtc tttaaagatg cttaaataca caatggaaaa ggttctatac tttgcagatg 82620
gtgagaaagg cttgcacgta tctatcactg aaccttctca ttcagattta tcagagcgtg 82680
ttcagaagtg tcttgaacgc tactggatag tgcaagttgc tcaagatgat tcaggttggt 82740
atttcaaaac aactttaaag ggtactttag cacttattga ccttcaaatt gaatggcgta 82800
aaagacacgg taagagcatt gagaacttac ttgaacgtaa agcattctta aaaatgtgtg 82860
aagcagggga ataagaaaat gaaagctaca agattaaatc gtgatgttaa agcatggcta 82920
cgtcaaccaa tcattactca gatgttgttg aagaatattt acaaacaaca aggtgtagag 82980
ttcaaagggg gagatagttt tagtgtggtc tgttttgttg accaagaaga tttctttaat 83040
gttactatca atgacgaggt tgtgttaaag acacctaacg tgtttgtacg tccaaatggc 83100
acagtcacgc ttgaggtttg gagagagata accgttgaac atttggcaca tcctgaaaag 83160
gcaagggttg ctaagactta cttggaaatg tttcagaaga caatctttga aaagatggtt 83220
gaaggtaagg aggaaatgtt ctttgagtgg agtgaatcag aaggtaagta tgttctgcaa 83280
agtaccgatg gaactgtaca agctttctct acagaagttg taccagatgc tttgacaaac 83340
ttcttgatag acaactatct gcgtgttcat gttaaaatca ttgcatccat tgacggtcaa 83400
gttattgaat aattaaatag gggataagga aatgactatt aaagctatct ttgcaactga 83460
ctctgtaggt acttttggga ttgataacca tctaccttgg cctaaaaaca aagaagatat 83520
gtcattcttc aaggtaatga ctacaggaac cattgtggta atgggttaca atacttggca 83580
gtctcttggt gaaaagcctc ttccagaacg tattaacgtg gtagttacaa ctggtttggg 83640
tctcacaact ggtgaaatga agatgtgtga aattaatggt gaacatgtta tctttgtaaa 83700
gccatttgat ttagagaata cactacgctg gttagaagac caatcaaata tttggactag 83760
taatggacgc agagggacta ccaacaccat ctttgtaatt ggtggaaagt ctcttcttat 83820
tcaactagca catatgtttg atgaggtgta tcatacagag gtgtttggtg attaccataa 83880
taacggtgaa ggtattatcc aagtaactat caatgataat gaaatgggtc atattacaag 83940
ctgtctacat aaagctttct tccgttatct tccagatggt tcaggcagag ttagtgtata 84000
cacaaagact tctaagtaag gggattgtaa gatgagtatg ttagatgttc gttacaaaag 84060
tgttgctaaa ttcattcaga agcatggttc tgtgagagat acccgtacag gggaagttaa 84120
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caatgatttg agcactctac gtatgaagac attcggtgta gatgatggtc aaaagactat 84300
ttgggatgat gattttaatc gttggaatca agaacgtagg atgattgaga atgctgattg 84360
tggtggacgt atctacggtg ttcagtggcg taactcagta ggttatacag gggttccagt 84420
agaccagatt aagaatctga tagaaggtat taaacgtgac ccttatagcc gttaccacat 84480
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tatgatgttc caagttgata tagatgatgg tcagtggctt gatttaaaat tctatcaacg 84600
gtctgtagac ttgttcttag gagaacctta taacctagct tcatatggtc tgctaatgca 84660
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ttcatcatca ataggggtct cagtttttga agctagatat ctagcaagtt taaagaacat 85440
gaactctaga gtattgtcac taaacaatgc caccactaag tttactccaa agttcactaa 85500
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acccttggag ctaggaagtt aactagacca gaagggtctg tgcagtcata ctgtgaaagc 85680
ttcccactga taaaggttgg tttaaatgtg aagtttgtcc catcaatgtt taagacccaa 85740
ttcttattag gcattgttga gagaactaaa gttgcagcgg ggtattgacc tccaagagta 85800
gctgtggata atgacagtac agtgtaacca ccaattgtac cagtcataga acctgtagca 85860
gtttgaccac tactaatata cccatatgtt acaattgggc catttgtata cttacctaca 85920
gtcataatag catctgcttt agacttaccc actaactcac tcatccaacc ggatgcactt 85980
aaacgaaccg ttgtacgggc a 86001
Claims (5)
- 에드와드시엘라 타르다 균을 특이적으로 사멸시킬 수 있는 능력을 갖고 서열번호 1로 표시되는 유전체를 갖는 것을 특징으로 하는 자연으로부터 분리된 미오비리대 박테리오파지 Edw-TAP-1(수탁번호 KCTC 12740BP).
- 제1항의 박테리오파지 Edw-TAP-1을 유효성분으로 포함하는 에드와드시엘라 타르다 균의 감염 방지 및 에드와드시엘라 타르다 균의 감염 치료용 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 조성물은 약욕제 또는 사료첨가제 제조 용도로 사용되는 것을 특징으로 하는 에드와드시엘라 타르다 균의 감염 방지 및 에드와드시엘라 타르다 균의 감염 치료용 조성물.
- 제2항 또는 제3항에 의한 박테리오파지 Edw-TAP-1을 유효성분으로 포함하는 조성물을 사람을 제외한 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 에드와드시엘라 타르다 균에 의한 감염을 방지 또는 에드와드시엘라 타르다 균의 감염을 치료하는 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 조성물이 약욕제 또는 사료첨가제 용도로 사람을 제외한 동물에 투여되는 것을 특징으로 하는 에드와드시엘라 타르다 균에 의한 감염을 방지 또는 에드와드시엘라 타르다 균의 감염을 치료하는 방법.
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