KR101342722B1 - 키랄 이리듐 착체를 사용하는 알켄의 비대칭 수소화 방법 - Google Patents

키랄 이리듐 착체를 사용하는 알켄의 비대칭 수소화 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화학식 II의 화합물의 (입체선택적) 수소화, 특히 아이소프레노이드, 비환형 세스퀴터펜, 토코모노에놀, 토코다이에놀, 토코트라이에놀 또는 이들의 임의의 유도체의 (입체선택적) 수소화, 및 키랄 Ir 착체(예: 촉매)의 존재 하에서 이러한 토코트라이에놀 또는 이들의 유도체를 함유하는 식물유의 부분/추출물의 (입체선택적) 수소화(이로 인해 바람직하게는 하나의 입체이성체가 과량으로 제조됨)에 관한 것이다.

Description

키랄 이리듐 착체를 사용하는 알켄의 비대칭 수소화 방법{ASYMMETRIC HYDROGENATION OF ALKENES USING CHIRAL IRIDIUM COMPLEXES}
본 발명은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화학식 II의 화합물의 (입체선택적(stereoselective)) 수소화, 특히 아이소프레노이드, 비환형 세스퀴터펜, 토코모노에놀, 토코다이에놀, 토코트라이에놀 또는 이들의 임의의 유도체의 (입체선택적) 수소화, 및 촉매로서 키랄 Ir 착체의 존재 하에서 이러한 토코트라이에놀 또는 이들의 유도체를 함유하는 식물유의 부분/추출물의 (입체선택적) 수소화(이로 인해 바람직하게는 하나의 입체이성체가 과량으로 제조됨)에 관한 것이다.
종래 기술에서, 인접한 곳에 작용기를 갖지 않은 삼치환된 올레핀의 비대칭 수소화를 위한 일반적인 방법이 존재하지 않았으며, 이는 올레핀성 이중결합의 탄소원자가 2개 이상의 CH2-기에 의해 작용기로부터 이격되는 올레핀이 지금까지는 입체선택적으로 수소화될 수 없었음을 의미한다. "작용기"는 O, N, S, P 또는 이와 유사한 것과 같은 헤테로원자를 함유하는 기 또는 방향족 잔기로 이루어진 군으로서 이해된다. 선택적으로 광학적으로 활성인 토코페롤(바이타민 E)의 합성에 유용한 상응하는 화합물의 예로는 토코트라이에놀, 불포화 아이소프레노이드, 예컨대 게라닐아세톤 또는 파네센 산 알킬 에스터가 있다. 따라서, 이러한 입체선택적 수소화를 위한 촉매를 제공하려는 요구가 있어 왔다.
놀랍게도, 키랄 Ir 착체, 특히 P-N 리간드 시스템을 함유하는 착체가 이 목적에 적합하다는 것이 밝혀졌다. 이러한 촉매는 지금까지는 단지 방향족 화합물의 입체선택적 수소화를 위한 것으로만 알려져 있었다(팔츠(A. Pfaltz) 등의 문헌 [Adv. Synth. Catal. 2003, 345 (1 + 2), 33-43]; 멘게스(F. Menges), 팔츠의 문헌[Adv. Synth. Catal. 2002, 344 (1), 40-44]; 블란켄스타인(J. Blankenstein), 팔츠의 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40 (23), 4445-4447]; 팔츠의 문헌 [Chimia 2004, 58 (1 + 2), 49-50] 참조).
발명의 요약
따라서, 본 발명의 일 양태는, 촉매로서 키랄 Ir 착체의 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물을 수소화시키는 단계를 포함하는, 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112007052919344-pct00001
Figure 112007052919344-pct00002
상기 식에서,
*로 표지된 위치는 비대칭 중심이고,
R1은 선형 C1-3-알킬, C5-7-사이클로알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬(이때, 알킬은 C1-4-알킬임), 옥소알킬(이때, 알킬은 C1-4-알킬임), 알킬카보닐(이때, 알킬은 C1-4-알킬임), 알콕시카보닐(이때, 알콕시는 선형 C1-4-알콕시임) 및 하기 화학식 1의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112007052919344-pct00003
[상기 식에서,
R2는 하이드록실 기 또는 보호된 하이드록실 기이고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이다],
n은 1 내지 10의 정수, 바람직하게는 1 내지 3의 정수이고,
상기 화학식 II에서는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합이 존재하고, 점선은 그러한 (임의의) 탄소-탄소 이중결합의 가능한 위치를 나타낸다.
바람직하게는, 이러한 방법에서, 화학식 I의 하나의 입체이성체가 과량으로 제조된다. 오직 하나의 프로키랄(prochiral) 중심을 갖는 화학식 II의 화합물이 사용되면, 바람직하게는 하나의 거울상이성체가 과량으로 제조된다. 수소화의 입체선택성은 촉매의 적절한 선택에 의해 제어될 수 있다.
도 1은 화학식 III(A1, A2, A4, A5, G1) 및 화학식 IV(C1, C2, C5, C6)의 바람직한 Ir 착체를 나타낸다.
도 2는 화학식 VII(E1, E3 내지 E14)의 바람직한 Ir 착체를 나타낸다.
도 3은 화학식 V(B1), 화학식 VI(D1), 화학식 VIII(E2, E15), 화학식 IX(F1), 화학식 X(C4), 화학식 XI(B2) 및 화학식 XV(H1)의 바람직한 Ir 착체를 나타낸다.
도 4는 화학식 II의 화합물의 예이다.
도 5는 본 발명의 방법에 의한 생성물의 예를 나타낸다.
출발 물질
화학식 II의 화합물의 예는 도 4에 제시된다.
IIa1 = (E)-다이하이드로게라닐아세톤, IIa2 = (Z)-다이하이드로네릴아세톤, IIa3 = (E)-게라닐아세톤, IIa4 = (Z)-네릴아세톤, IIb = (모두-E)-파네솔; IIc = (모두-E)-파네센 산 에틸 에스터, (S)-XII = (2S,3'E,7'E)-토코트라이에놀 및 이의 유도체, (R)-XII = (2R,3'E,7'E)-토코트라이에놀 및 이의 유도체, (S)-XIII = (2S,3'E,7'E)-토코모노- 및 다이에놀(이때, 점선은 1 또는 2개의 이중결합의 가능한 위치를 나타냄), (R)-XIII = (2R,3'E,7'E)-토코모노- 및 다이에놀(이때, 점선은 1 또는 2개의 이중결합의 가능한 위치를 나타냄).
Figure 112007052919344-pct00004
바람직하게는, 화학식 II의 화합물은 아이소프레노이드, 비환형 세스퀴터펜, 토코모노에놀, 토코다이에놀, 토코트라이에놀이다.
아이소프레노이드는 올리고(아이소프렌) 또는 폴리(아이소프렌) 및 이들의 유도체(이들은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유한다)이다. 바람직하게는, 상기 탄소-탄소 이중결합은 E 구조를 갖는다.
토코모노에놀, 토코다이에놀 및/또는 토코트라이에놀은 하기 화학식 XIII의 화합물이다:
Figure 112007052919344-pct00005
상기 식에서,
점선들은 선택적이며, 점선들 중 하나 이상이 존재하고,
R2는 하이드록실 기 또는 보호된 하이드록실 기이고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
따라서, 화학식 XIII의 화합물은 (3'E)-토코모노에놀, (7'E)-토코모노에놀, (11')-토코모노에놀, (3'E,7'E)-토코다이에놀, (3'E,11')-토코다이에놀, (7'E,11')-토코다이에놀 및 (3'E,7'E)-토코다이에놀을 포함한다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 XIII 중의 치환기 R 2 에 관하여
R2는 하이드록실 기 또는 보호된 하이드록실 기이다. 하이드록실 기는 에터, 에스터 또는 아세탈의 형태로 보호될 수 있다.
에터 및 아세탈의 예로는, 메틸에터, 메톡시메틸에터, 메톡시에틸에터 및 테트라하이드로피라닐 에터, 및 R2가 에톡시에틸 또는 메톡시에톡시에틸인 화합물이 있다.
에스터의 예로는 아세트산 에스터, 및 다른 카본산과의 에스터, 예컨대 폼산 에스터, 숙신산 모노에스터(또는 유도체), 프로피온산 에스터, 벤조산 에스터 및 팔미트산 에스터가 있다.
바람직하게는, R2는 보호된 하이드록실 기(이때, 하이드록실 기는 에터 또는 에스터, 더욱 바람직하게는 에스터의 형태로 보호됨)이고, 특히 바람직하게는 R2는 아세틸옥시이다.
또한 다른 양태에서, 본 발명은, 촉매로서 키랄 Ir 착체의 존재 하에서 하나 이상의 토코트라이에놀 또는 이의 유도체를 포함하는 식물유의 부분 또는 추출물을 수소화시키는 단계를 포함하는, 식물유, 바람직하게는 팜유의 수소화 부분 또는 수소화 추출물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에서, "하나 이상의 토코트라이에놀 또는 이의 유도체를 포함하는 식물유의 부분 또는 추출물"은 표현 "하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화학식 II의 화합물"을 포함하는 의미이다.
표현 "식물유의 부분"은 식물유의 미처리되거나 처리된 부분, 이의 임의의 농축된 부분 및 전체 식물유 자체를 포함한다. "처리"란, 화학적 처리, 예컨대 증류, 추출 또는 열처리를 의미한다.
바람직하게는, 식용 식물유는 한 부분이 식용 식물 내에 본래 함유된 토코트라이에놀이 풍부하게("농축물") 수득되는 방식으로 처리된다. 식용 식물유의 상기 부분은 그 자체만으로는 식용이 될 수 없다.
식물유의 예는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 식용 식물유이다. 소량의 α- 및 γ-토코페롤과 더불어 다량의 토코트라이에놀을 함유하는 팜유가 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 토코트라이에놀 또는 이의 유도체는 토코페롤(유도체)로 수소화되며, 바람직하게는 고도로 입체이성체적으로 풍부한 (모두-R)-토코페롤(유도체)로 수소화된다.
촉매
본 발명의 방법에 적합한 촉매로는, 키랄 유기 리간드와의 Ir 착체, 특히 팔츠 등의 문헌 [Adv. Synth. Catal. 2003, 345 (1 + 2), 33-43]; 멘게스, 팔츠의 문헌[Adv. Synth. Catal. 2002, 344 (1), 40-44]; 블란켄스타인, 팔츠의 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40 (23), 4445-4447]; 팔츠의 문헌 [Chimia 2004, 58 (1 + 2), 49-50] 및 미국 특허 제 6,632,954 호에 개시된 것이 있다.
적합한 촉매는 특히 하기 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XV, 및 이들의 거울상이성체의 Ir 착체이다:
Figure 112007052919344-pct00006
Figure 112007052919344-pct00007
Figure 112007052919344-pct00008
Figure 112007052919344-pct00009
Figure 112007052919344-pct00010
Figure 112007052919344-pct00011
Figure 112007052919344-pct00012
Figure 112007052919344-pct00013
Figure 112007052919344-pct00014
Figure 112007052919344-pct00015
상기 식에서,
R, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20, X21 및 X22는 서로 독립적으로 수소, C1-4-알킬, C5-7-사이클로알킬, 페닐(1 내지 3개의 C1-4-알킬, C1-4-알콕시 및/또는 C1-4-퍼플루오로알킬 기로 선택적으로 치환됨), 벤질, 1-나프틸 또는 페로세닐이고,
음이온 Y는 낮은 배위 음이온이고,
n은 1 또는 2이고,
"o-Tol"은 오르쏘-톨릴이고,
"Ph"는 페닐이고,
"TBDMS"는 t-뷰틸-다이메틸실릴이고,
"p-Tol"은 파라-톨릴이고,
"BArF"은 테트라(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)보레이트이다.
적합한 촉매는 또한 사이클로옥타디엔 리간드가 올레핀, 예컨대 에텐, 노보나다이엔으로 치환된 상응하는 Ir 착체 및 이들의 거울상이성체이다.
본 발명의 방법에 적합한 바람직한 키랄 Ir 착체는, R, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20, X21 및 X22가 서로 독립적으로 수소, C1-4-알킬, C5-7-사이클로알킬, 페닐(1 내지 3개의 C1-4-알킬, C1-4-알콕시 및/또는 C1-4-퍼플루오로알킬 기로 선택적으로 치환됨), 벤질, 1-나프틸 또는 페로세닐이고, 음이온 Y가 약한 배위 음이온, 예컨대 PF6 -, SbF6 -, BArF -, BF4 -, F3C-SO3 -, ClO4 -, 테트라(퍼플루오로아릴)보레이트 또는 테트라(퍼플루오로알킬옥시)알루미네이트(이때, 퍼플루오로아릴은 1 내지 5개의 퍼플루오로-C1-4-알킬 기로 치환된 페닐이고, 퍼플루오로알킬옥시는 1 내지 4개의 탄소원자를 가짐)인 화학식 III 내지 화학식 XI의 Ir 착체이다.
R, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20, X21 및 X22가 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 아이소-프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, t-뷰틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, o-톨릴, m-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 3,5-다이-t-뷰틸페닐, 3,5-다이메톡시페닐, 1-나프틸 또는 페로세닐이고, 음이온 Y가 테트라(퍼플루오로아릴)보레이트 또는 테트라(퍼플루오로알킬옥시)알루미네이트(이때, 퍼플루오로아릴은 1 내지 3개의 퍼플루오로-C1-4-알킬 기로 치환된 페닐이고, 퍼플루오로알킬옥시는 1 내지 4개의 탄소원자를 가짐)인 화학식 III 내지 화학식 XI, 및 화학식 XV의 Ir 착체가 특히 바람직하다.
본 발명의 방법에 적합한 더욱 바람직한 키랄 Ir 착체는,
R, X5, X14, 및 X20, X21 및 X22가 서로 독립적으로 수소, 아이소-프로필, t-뷰틸, 페닐, 3,5-다이-t-뷰틸페닐 또는 페로세닐이고,
X1과 X2, X7과 X8, X9와 X10, 및 X15와 X16이 서로 독립적으로 페닐, o-톨릴, 사이클로헥실 또는 아이소-프로필이고, 바람직하게는 X1과 X2, X7과 X8, X9와 X10, 또는 X15와 X16이 동일하고,
X3과 X4, X11과 X12, 및 X17과 X18이 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-뷰틸, 아이소-뷰틸 또는 벤질이고, 바람직하게는 X3과 X4, X11과 X12, 및 X17과 X18이 동일하고,
X6이 수소 또는 메틸이고,
X13 및 X19가 서로 독립적으로 페닐, 사이클로헥실, 4-메톡시페닐, 3,5-다이메톡시페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 벤질, m-톨릴 또는 1-나프틸이고,
Y가 테트라(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)보레이트 [B(3,5-C6H3(CF3)2)4]- 또는 테트라(퍼플루오로-t-뷰틸옥시)알루미네이트 [Al(OC(CF3)3)4]-이고,
n이 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 III 내지 화학식 XI, 및 화학식 XV의 Ir 착체이다.
본 발명의 방법에 적합한 더욱더 바람직한 키랄 Ir 착체는,
R이 수소, 아이소-프로필 또는 t-뷰틸이고,
X1과 X2가 서로 독립적으로 페닐, o-톨릴, 사이클로헥실 또는 아이소-프로필이고, 바람직하게는 X1과 X2가 동일하고,
X3과 X4가 서로 독립적으로 벤질 또는 아이소-뷰틸이고, 바람직하게는 X3과 X4가 동일하고,
X5가 페닐, 3,5-다이-t-뷰틸페닐 또는 페로세닐이고,
X6이 수소 또는 메틸이고,
X7과 X8이 서로 독립적으로 페닐 또는 사이클로헥실이고, 바람직하게는 X7과 X8이 동일하고,
X9과 X10이 서로 독립적으로 페닐 또는 o-톨릴이고, 바람직하게는 X9과 X10이 동일하고,
X11과 X12가 서로 독립적으로 메틸, 에틸 또는 n-뷰틸이고, 바람직하게는 X11과 X12가 동일하고,
X13이 페닐, 사이클로헥실, 4-메톡시페닐, 3,5-다이메톡시페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 벤질, m-톨릴 또는 1-나프틸이고,
X14가 아이소-프로필 또는 t-뷰틸이고,
X15와 X16이 서로 독립적으로 페닐 또는 o-톨릴이고, 바람직하게는 X15과 X16이 동일하고,
X17과 X18이 서로 독립적으로 메틸 또는 n-뷰틸이고, 바람직하게는 X17과 X18이 동일하고,
X19가 페닐 또는 1-나프틸이고,
X20이 아이소-프로필 또는 t-뷰틸이고,
X21 및 X22가 이고,
Y가 테트라(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)보레이트 [B(3,5-C6H3(CF3)2)4]- 또는 테트라퍼플루오로-t-뷰틸옥시알루미네이트 [Al(OC(CF3)3)4]-이고,
n이 앞서 정의된 바와 같은, 화학식 III 내지 화학식 XI, 및 화학식 XV의 Ir 착체이다.
본 발명의 방법에 적합한 가장 바람직한 키랄 Ir 착체는, 도 1 내지 3에 제시된 화학식 III 내지 화학식 XI의 Ir 착체이다. 이때, 화학식에서 하기 약자가 사용된다.
"Cy" = 사이클로헥실, "Bn" = 벤질, "i-Bu" = 아이소-뷰틸, "n-Bu" = n-뷰틸, "t-Bu" = t-뷰틸, "Fc" = 페로세닐, "o-Tol" = o-톨릴, "p-Tol" = p-톨릴, "i-Pr" = 아이소-프로필, "Me" = 메틸, "Ph" = 페닐, "TBDMS" = t-뷰틸-다이메틸실릴, "BArF" = 테트라(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)보레이트 [B(3,5-C6H3(CF3)2)4]-.
반응 조건
본 발명의 수소화 방법에서, 촉매의 양은 화학식 II의 화합물의 양을 기준으로 편의상 약 0.05 내지 약 5몰%, 바람직하게는 약 0.09 내지 약 2.5몰%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.0몰%이다.
할로젠화 지방족 탄화수소의 바람직한 예로는 일-할로젠화 또는 다중-할로젠화 선형, 분지형 또는 환형 C1 내지 C15-알칸이 있다. 특히 바람직한 예로는 일- 또는 다중-염소화, 또는 -브롬화 선형, 분지형 또는 환형 C1 내지 C15-알칸이 있다. 일- 또는 다중-염소화 선형, 분지형 또는 환형 C1 내지 C15-알칸이 더욱 바람직하다. 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 톨루엔 1,1,1-트라이클로로에탄, 클로로폼 및 메틸렌 브로마이드가 가장 바람직하다. 또한, 톨루엔, 벤젠 및 클로로벤젠이 고려된다.
용매-부재 조건, 또는 앞서 언급된 것 중 하나 이상의 용매의 존재 하에서 반응이 수행될 수 있다. 용액 중의 반응물의 농도는 중요하지 않다.
약 1 내지 약 100 바아의 절대압력, 바람직하게는 약 20 내지 약 75 바아의 절대압력의 수소하에서 반응이 용이하게 수행된다. 반응 온도는 편의상 약 0 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 10 내지 약 40℃이다.
반응물 및 용매의 첨가 순서는 중요하지 않다.
본 발명의 바람직한 실시양태
본 발명의 바람직한 제 1 실시양태에서, (Z)-네릴아세톤 또는 (E)-게라닐아세톤, 또는 이들의 임의의 혼합물은, 촉매 A2(도 1 참조), D1(도 3 참조), B1(도 3 참조) 및 E1(도 2 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된 키랄 Ir 착체의 존재 하에서, 바람직하게는 촉매 D1, B1 및 E1로 이루어진 군으로부터 선택된 키랄 Ir 착체의 존재 하에서, 더욱 바람직하게는 촉매 B1 및 E1로 이루어진 군으로부터 선택된 키랄 Ir 착체의 존재 하에서 수소화되어, 거울상이성체 (6S)-6,10-다이메틸운데칸-2-온과 (6R)-6,10-다이메틸운데칸-2-온의 혼합물을 형성한다. 바람직하게는, 수소화는 하나의 거울상이성체가 혼합물 내에 거울상이성체 과량으로, 바람직하게는 84% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상 존재하는 방식으로 입체선택적이다.
본 발명의 바람직한 제 2 실시양태에서, (E)-파르네솔은, 키랄 Ir 착체 E1(도 2 참조) 또는 B1(도 3 참조)의 존재 하에서 수소화되어 2개의 거울상이성체 쌍인 (3R,7S)-3,7,11-트라이메틸도데칸-1-올과 (3S,7R)-3,7,11-트라이메틸도데칸-1-올, 및 (3R,7R)-3,7,11-트라이메틸도데칸-1-올과 (3S,7S)-3,7,11-트라이메틸도데칸-1-올의 혼합물을 형성한다. 이때, 바람직하게는 입체이성체 (3S,7S)-3,7,11-트라이메틸도데칸-1-올은 수소화 후에 수득된 혼합물 내에서 다른 입체이성체에 비해 과량으로, 바람직하게는 70% 이상, 더욱 바람직하게는 75% 이상으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 제 3 실시양태에서, (E)-파르네센산 에틸 에스터는, 키랄 Ir 착체 B1(도 3 참조) 또는 E1(도 2 참조)의 존재 하에서 수소화되어 2개의 거울상이성체 쌍인 (3R,7S)-3,7,11-트라이메틸도데칸산 에틸 에스터와 (3S,7R)-3,7,11-트라이메틸도데칸산 에틸 에스터, 및 (3R,7R)-3,7,11-트라이메틸도데칸산 에틸 에스터와 (3S,7S)-3,7,11-트라이메틸도데칸산 에틸 에스터의 혼합물을 형성한다. 이때, 수소화는 바람직하게는 입체이성체 (3S,7S)-3,7,11-트라이메틸도데칸산 에틸 에스터가 다른 입체이성체에 비해 혼합물 내에 과량으로, 바람직하게는 55% 이상의 양으로, 더욱 바람직하게는 70% 이상의 양으로 제조되는 방식으로 입체선택적이다.
본 발명의 바람직한 제 4 실시양태에서, (2R,3'E,7'E)-α-토코트라이에닐 아세테이트는, 키랄 Ir 착체 E1(도 2 참조), E2(도 3 참조), E7(도 2 참조) 또는 E15(도 3 참조)의 존재 하에서 수소화되어, 4개의 부분입체이성체인 (2R,4'S,8'R)-α-토코페릴 아세테이트, (2R,4'R,8'S)-α-토코페릴 아세테이트, (2R,4'R,8'R)-α-토코페릴 아세테이트 및 (2R,4'S,8'S)-α-토코페릴 아세테이트의 혼합물을 형성하되, 이때, 하나의 부분입체이성체가 과량으로 제조된다.
키랄 Ir 착체 E2 또는 E15(도 3 참조)가 촉매로서 사용되는 경우, 입체이성체 (2R,4'R,8'R)-α-토코페릴 아세테이트는 다른 부분입체이성체에 비해 혼합물 내에 과량으로, 바람직하게는 55% 이상의 양으로, 더욱 바람직하게는 90% 이상의 양으로 제조된다.
본 발명의 바람직한 제 5 실시양태에서, (2S,3'E,7'E)-α-토코트라이에닐 아세테이트는, 촉매로서 E3, E4, E6, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14(모두 도 2)로 이루어진 군으로부터 선택된 키랄 Ir 착체의 존재 하에서, 촉매로서 바람직하게는 키랄 Ir 착체 E13 또는 E14의 존재 하에서 수소화되어 4개의 부분입체이성체인 (2S,4'S,8'R)-α-토코페릴 아세테이트, (2S,4'R,8'S)-α-토코페릴 아세테이트, (2S,4'R,8'R)-α-토코페릴 아세테이트 및 (2S,4'S,8'S)-α-토코페릴 아세테이트의 혼합물을 형성하되, 이때, 하나의 부분입체이성체가 과량으로 제조된다. 바람직하게는, 부분입체이성체인 (2S,4'S,8'S)-α-토코페릴 아세테이트는 다른 부분입체이성체에 비해 혼합물 내에 과량으로, 바람직하게는 65% 이상의 양으로, 더욱 바람직하게는 85% 이상의 양으로 제조된다.
본 발명의 바람직한 제 6 실시양태에서, (2R,3'E,7'E)-γ-토코트라이에닐 아세테이트는, 촉매로서 키랄 Ir 착체 C1(도 1 참조), D1(도 3 참조), E1(도 2 참조) 또는 F1(도 3 참조)의 존재 하에서 수소화되어 4개의 부분입체이성체인 (2R,4'S,8'R)-γ-토코페릴 아세테이트, (2R,4'R,8'S)-γ-토코페릴 아세테이트, (2R,4'R,8'R)-γ-토코페릴 아세테이트 및 (2R,4'S,8'S)-γ-토코페릴 아세테이트의 혼합물을 형성하되, 하나의 부분입체이성체가 과량으로 제조된다. 키랄 Ir 착체 F1이 촉매로서 사용되는 경우, 부분입체이성체 (2R,4'R,8'R)-α-토코페릴 아세테이트는 다른 부분입체이성체에 비해 혼합물 내에 과량으로, 바람직하게는 45% 이상의 양으로 제조된다.
본 발명에 사용하기 위한 특정 촉매는 화학식 E1 내지 E15로 표시되는 키랄 착체이다.
또한 최종적으로, 본 발명은, 아이소프레노이드, 비환형 세스퀴테르펜, 토코모노에놀, 토코다이에놀 및 토코트라이에놀로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 (입체선택적) 수소화를 위한 촉매로서의, 키랄 Ir 착체, 특히 전술된 바와 같은 화학식 III 내지 XI의 용도에 관한 것이다.
도 1 내지 5
도 1은 화학식 III(A1, A2, A4, A5, G1) 및 화학식 IV(C1, C2, C5, C6)의 바람직한 Ir 착체를 나타낸다.
도 2는 화학식 VII(E1, 및 E3 내지 E14)의 바람직한 Ir 착체를 나타낸다.
도 3은 화학식 V(B1), 화학식 VI(D1), 화학식 VIII(E2, E15), 화학식 IX(F1), 화학식 X(C4) 및 화학식 XI(B2)의 Ir 착체를 나타낸다.
도 4는 하기 출발물질의 예를 나타낸다. IIa1 = (E)-다이하이드로게라닐아세톤, IIa2 = (Z)-다이하이드로네릴아세톤, IIa3 = (E)-게라닐아세톤, IIa4 = (Z)-네릴아세톤, IIb = (모두-E)-파르네솔; IIc = (모두-E)-파르네센산 에틸 에스터, (S)-XII = (2S,3'E,7'E)-토코트라이에놀 및 이의 유도체, (R)-XII = (2R,3'E,7'E)-토코트라이에놀 및 이의 유도체, (S)-XIII = (2S,3'E,7'E)-토코모노- 및 -다이에놀(단, 점선은 1 또는 2개의 이중결합이 가능한 위치를 나타냄), (R)-XIII = (2R,3'E,7'E)-토코모노- 및 -다이에놀(단, 점선은 1 또는 2개의 이중결합이 가능한 위치를 나타냄).
도 5는 본 발명의 방법에 의한 생성물의 예를 나타낸다(이때, *는 키랄 중심을 나타냄). Ia = 6,10-다이메틸운데칸-2-온, Ib = 3,7,11-트라이메틸도데칸-1-올, Ic = 3,7,11-트라이메틸도데칸산 에틸 에스터, (2S)-XIV = (2S)-토코페롤 및 이의 유도체, (R)-XTV = (2R)-토코페롤 및 이의 유도체.
Figure 112007052919344-pct00016
본 발명은 하기 실시예를 통해 추가로 설명한다.
하기 약자를 사용한다.
"TLC" = 박막 크로마토그래피; "GC" = 기체 크로마토그래피; "GC-MS" = 기체 크로마토그래피-질량 분석기; "HPLC" = 고압/성능 액체 크로마토그래피.
13C/1H-NMR 부분에서의 *는 상기 표시가 명백하게 탄소/양성자에 해당되는 것은 아니며, *로 표지된 것이 상호교환가능하다는 것을 의미한다.
S-거울상이성체와 관련하여 거울상이성체 과잉율(%)은 다음과 같이 계산된다.
[(S-거울상이성체의 양 - R-거울상이성체의 양)/(S-거울상이성체의 양 + R-거울상이성체의 양)] × 100
R-거울상이성체와 관련하여 거울상이성체 과잉율(%)은 다음과 같이 계산된다.
[(R-거울상이성체의 양 - S-거울상이성체의 양)/(R-거울상이성체의 양 + S-거울상이성체의 양)] × 100
일반 사항
모든 출발 물질은 스위스 랄덴/시젤른 소재의 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠(DSM Nutritional Products)가 제조하였다. (E)-게라닐아세톤, 99.2% (GC); (Z)-네릴아세톤, 97.6% (GC); (E)-다이하이드로게라닐아세톤, 99.2% (GC); (Z)-다이하이드로네릴아세톤, 98.9% (GC); (모두-E)-파르네솔, 97.7% (GC); (2E,6E)-파르네센산 에틸 에스터, 99.0% (GC); (2E,6Z)-파르네센산 에틸 에스터, 78.2% (GC),(1.4%의 (6E) 이성체 및 17.6%의 다른 미공지된 이성체(GC-MS)를 함유함); (R,E,E)-알파-토코트라이에놀 아세테이트, 약 99%; (S,E,E)-알파-토코트라이에닐 아세테이트, 약 99%; (R,E,E)-감마-토코트라이에닐 아세테이트(전합성(total synthesis)에 의해 제조됨) 99.7%(HPLC); (S,E,E)-감마-토코트라이에닐 아세테이트(전합성에 의해 제조됨), 99.8%(HPLC). 기준 화합물: (모두-rac)-알파-토코페롤, 99.6% (GC); (모두-rac)-알파-토코페릴 아세테이트, 97.7% (GC); (모두-rac)-알파-토코페릴 메틸 에터, 97.8% (GC); (모두-rac)-감마-토코페롤, 96.8% (GC); (R,R,R)-감마-토코페릴 아세테이트, 약 99% (GC); (모두-rac)-감마-토코페릴 메틸 에터, 97.9% (GC).
달리 지적되지 않는다면, CP-Sil-88 (네덜란드 소재의 크롬팩(Chrompack)) 50m × 0.25mm 칼럼 상에서 Agilent 6890 GC FID를 사용하여 GC 분석을 실시하였다. 캐리어 기체는 90 kPa의 수소이었다. 샘플을 다이클로로메탄 중의 0.3% 용액으로서 주입하되, 분해율(split ratio)은 1/30이었다. 주입기를 250℃로 유지시키면서, 오븐 온도를 0.5℃/분으로 110℃로부터 200℃까지 프로그램하고, 검출기는 250℃이었다.
완전 전환의 경우, 입체이성체의 분포를 측정하기 위해, 수소화된 생성물의 유도체를 준비하였다.
수소화된 케톤 또는 알데히드를 예컨대 트라이메틸실릴 트라이플레이트[Si(CH3)3(OSO2CF3)]의 존재 하에서 L- 또는 D-트라이메틸실릴 다이아이소프로필타 트라트(trimethylsilyl diisopropyltartrat)(간단히 "L-3" 또는 "D-3")와 반응시켜 부분입체이성체 케탈 및 아세탈을 수득하였다. 비키랄 기체 크로마토그래피의 도움으로, 입체이성체의 비율을 측정하며, 이로 인해 입체선택적 수소화의 선택도가 간접적으로 측정되었다. (또한, 크니어진거(A. Knierzinger), 월터(W. Walther), 웨버(B. Weber), 네쳐(T. Netscher)의 문헌 [Chimia 1989, 43, 163-164]; 크니어진거, 월터, 웨버 및 므틸러(R. K. Mtiller), 네쳐의 문헌 [Helvetica Chimica Acta 1990, 73, 1087-1107] 참조).
제조된 토코페릴 아세테이트의 부분입체이성체의 비율을 측정하기 위해, 우선 이를 LiAlH4로 상응하는 토코페롤로 환원시킨 후, 다이메틸 설페이트와 반응시켜 토코페릴 메틸 에터를 수득하였다. 4개의 부분입체이성체가 수득되었다. 비키랄 기체 크로마토그래피를 통해 이들의 비율을 측정하였다. (또한, 월터, 네쳐의 문헌 [Chirality 1996, 8, 397 - 401] 참조.)
토코페롤의 입체이성체 조성물(메틸 에터 유도체)은 또한 2-(R)-이성체의 경우 키랄 HPLC(키라셀(Chiracel) OD, 250 × 4.6 mm, 용매 n-헥산, 220 nm에서 검출)에 의해 검사하였다.
실시예를 실온에서 실시한다면, 이는 약 20 내지 약 30℃의 온도에서 반응을 실시하는 것을 의미한다.
절차 1
오토클레이브 내에 기재 0.25 밀리몰, Ir 착체 1 몰% 및 무수(absolute) 다이클로로메탄 1.25 ㎖를 넣었다. 오토클레이브를 닫고, 수소 50 바아 압력을 가하였다. 교반하면서, 반응 용액을 2시간 동안 실온으로 유지시켰다. 이후, 압력을 풀어주고, 용매를 제거하였다. 전환율을 측정하기 위해, 조질의 생성물을 어떠한 정제 없이 GC에 의해 분석하였다. 반응이 완료되면, 생성물은 예컨대 케톤을 각각 (+)-1-다이아이소프로필타트레이트 아세탈 및 (-)-D-다이아이소프로필타트레이트 아세탈로 전환시킴으로써 유도체로 전환되며, 이는 아래 더욱 상세하게 추가로 설명한 바와 같이 입체이성체 조성물의 측정을 가능하게 하였다.
실시예 1 내지 25: 6,10-다이메틸운데칸-2-온의 제조
절차 1에 따라 수소화를 실시하였으며, 이때 기재 0.25 밀리몰 및 Ir-촉매 1 몰%를 사용하였다. 하기 기재를 사용하였다.
(E)-다이하이드로게라닐아세톤[=(E)-6,10-다이메틸운데크-5-엔-2-온](49.1 ㎎), (Z)-다이하이드로네릴아세톤[=(Z)-6,10-다이메틸운데크-5-엔-2-온](49.1 ㎎), (E)-게라닐아세톤[=(E)-6,10-다이메틸운데카-5,9-다이엔-2-온](48.6 ㎎) 또는 (Z)-네릴아세톤[=(Z)-6,10-다이메틸운데카-5,9-다이엔-2-온](48.6 ㎎).
생성물의 1H-NMR (400.1 MHz, CDCl3): δ - 0.85 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, -CH(CH3)-), 0.86 (d, 3J = 6.6 Hz, 6 H, -CH(CH3)2), 1.10 (m, 4 H, 2 CH2), 1.26 (m, 4 H, 2 CH2), 1.39 (m, 1 H, CH), 1.54 (m, 3 H, CH2, CH), 2.13 (s, 3 H, -C(O)-CH3), 2.40 (t, 3J = 7.6 Hz, 2 H, -C(O)-CH2-).- GC: 옵티마(Optima) 5-A분, 100 kPa He, 온도 프로그램: 100℃ (3 분), 2℃/분, 155℃ (0), 20℃/분, 25O℃ (5 분); 용매: n-헵탄; tR [Ia] = 27.3분, tR [IIa1] = 28.1분, tR [IIa2] = 27.0분, tR [IIa3] = 30.3분, tR [IIa4] = 29.2분.
결과를 하기 표 1 내지 6에 제시한다.
Figure 112010070546872-pct00066
Figure 112010070546872-pct00067
Figure 112010070546872-pct00068
Figure 112010070546872-pct00069
Figure 112010070546872-pct00070
Figure 112010070546872-pct00071
실시예 26 내지 33: 3,7,11-트라이메틸도데칸-1-올의 제조
절차 1에 따라 수소화를 실시하였으며, 이때 (2E,6E)-파르네솔[=(2E,6E)-3,7,11-트라이메틸도데카-2,6,10-트라이엔-1-올] 55.6 mg(0.25 밀리몰) 및 Ir 촉매 1 몰%를 사용하였다.
생성물의 1H-NMR (400.1 MHz, CDCl3): δ = 0.84 (d, 3J = 6.8 Hz, 3 H, *CH-CH3), 0.86 (d, 3J = 6.8 Hz, 6 H, CH(CH3)2), 0.89 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, *CH-CH3), 1.0 - 1.42 (m, 14 H, 6 CH2, 2 CH), 1.55 (m, 3 H, CH2, CH)5 3.68 (m, 2 H, CH2-OH).- GC: Restek Rtx- 1701, 60 kPa He, 온도 프로그램: 50℃ (0 분), 10℃/분, 25O℃ (10 분); 용매: n-헵탄; tR [3,7,11-트라이메틸도데칸-1-올] = 18.5분, tR [lib] = 19.8분.
결과는 하기 표 7에 제시한다.
Figure 112007052919344-pct00023
용어 "ee (3S)"는 하기와 같이 C-3에서의 거울상이성체 순도의 정도를 정량화하기 위해 계산된 값을 나타내며, 이때 C-7에서의 입체화학적 정보는 생략되었다. ee (3S) = [(3S7R+3S7S)-(3R7S+3R7R)] ÷ [4개의 모든 입체이성체의 합(3S7R+3S7S+3R7S+3R7R)].
용어 "ee (7S)"는 하기와 같이 C-7에서의 거울상이성체 순도의 정도를 정량화하기 위해 계산된 값을 나타내며, 이때 C-3에서의 입체화학적 정보는 생략되었다. ee (7S) = [(3S7S+3R7S)-(3R7R+3S7R)] ÷ [4개의 모든 입체이성체의 합(3S7S+3R7S+3R7R+3S7R)].
실시예 34 내지 39: 3,7,11-트라이메틸-도데칸산 에틸 에스터의 제조
절차 1에 따라 수소화를 실시하였으며, 이때 (2E,6E)-파르네센산 에틸 에스터[=(2E,6E)-3,7,11-트라이메틸도데카-2,6,10-트라이엔 산 에틸 에스터] 66.1 mg(0.25 밀리몰) 및 Ir 촉매 1 몰%를 사용하였다.
1H-NMR (400.1 MHz, CDCl3): δ = 0.84 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, *CH-CH3), 0.86 (d, 3J = 6.6 Hz, 6 H5 CH(CH3)2), 0.93 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, *CH-CH3), 1.0 - 1.4 (m, 13 H, 6 CH2, CH(CH3)2), 1.25 (t, 3J = 7.0 Hz, 3 H, O-CH2-CH3), 1.52 (m, 1H, *CH), 1.94 (m, 1 H, *CH), 2.07 (ddt, 2J = 14.7 Hz, 3J = 8.1 Hz, 4J = 1.5 Hz, 1 H, CH2-COOEt), 2.28 (ddt, 2J = 14.7 Hz, 3J = 6.1 Hz, 4J = 1.8 Hz, 1 H, CH2-COOEt), 4.13 (q, 3J = 7.0 Hz, 2 H, 0-CH2-CH3).- GC: Restek Rtx-1701, 60 kPa He, 온도 프로그램: 50℃ (0 분), 10℃/분, 25O℃ (10 분); 용매: n-헵탄; tR [Ic] = 19.1분, tR [IIc] = 21.0분.
결과는 하기 표 8에 제시한다.
Figure 112007052919344-pct00024
용어 "ee C-3(S)"는 하기와 같이 C-3에서의 거울상이성체 순도의 정도를 정량화하기 위해 계산된 값을 나타내며, 이때 C-7에서의 입체화학적 정보는 생략되었다. ee C-3(S) = [(3S7R+3S7S)-(3R7S+3R7R)] ÷ [4개의 모든 입체이성체의 합(3S7R+3S7S+3R7S+3R7R)].
용어 "ee C-3(R)"는 하기와 같이 C-3에서의 거울상이성체 순도의 정도를 정량화하기 위해 계산된 값을 나타내며, 이때 C-7에서의 입체화학적 정보는 생략되었다. ee C-3(R) = [(3R7R+3R7S)-(3S7S+3S7R)] ÷ [4개의 모든 입체이성체의 합(3R7R+3R7S+3S7S+3S7R)].
용어 "ee C-7(S)"는 하기와 같이 C-7에서의 거울상이성체 순도의 정도를 정량화하기 위해 계산된 값을 나타내며, 이때 C-3에서의 입체화학적 정보는 생략되었다. ee C-7(S) = [(3S7S+3R7S)-(3R7R+3S7R)] ÷ [4개의 모든 입체이성체의 합(3S7S+3R7S+3R7R+3S7R)].
용어 "ee C-7(R)"는 하기와 같이 C-7에서의 거울상이성체 순도의 정도를 정량화하기 위해 계산된 값을 나타내며, 이때 C-3에서의 입체화학적 정보는 생략되었다. ee C-7(R) = [(3S7R+3R7R)-(3R7S+3S7S)] ÷ [4개의 모든 입체이성체의 합(3S7R+3R7R+3R7S+3S7S)].
절차 2: 입체이성체 조성을 측정하기 위한, 에스터, 예컨대 3,7,11-트라이메틸-도데칸산 에틸 에스터의 유도체로의 전환
단리된 에스터 0.25 밀리몰을 무수 테트라하이드로퓨란 2 ㎖ 중에 용해시키고, LiAlH4 66 mg(1.75 밀리몰, 7 몰 당량)과 혼합하였다. 회색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 증류수 5 ㎖를 빙냉 하에 첨가하고, 10분 더 교반을 계속하였다. 생성된 상을 분리시키고, 수성 상을 디아에틸 에터로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 단리된 알콜, 예컨대 3,7,11-트라이메틸도데칸-1-올을 추가로 반응시켜 상응하는 알데히드, 예컨대 3,7,11-트라이메틸-도데칸알을 어떠한 정제 없이 수득하였다.
3,7,11-트라이메틸도데칸-1-올의 3,7,11-트라이메틸-도데칸알로의 산화
단리된 알콜을 무수 다이클로로메탄 1 ㎖ 중의 Ar 분위기 하에 용해시켰다. 피리디늄 클로로크로메이트 60 ㎎을 첨가하였다. 전환(turn-over)이 완료될 때까지(약 3시간) 실온에서 갈색 현탁액을 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 다이에틸 에터 3 ㎖로 희석시키고, 여과하였다. 용매를 제거하고, 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(용매: 다이에틸 에터). 용매를 제거하였다. 박막 크로마토그래피: 출발 물질의 Rf-값 = 0.22; 생성물의 Rf-값 = 0.67(SiO2, n-헥산/에틸 아세테이트(9:1); 염기성 KMnO4 용액으로 전개). 상응하는 아세탈의 제조를 위해, 조질의 알데히드를 즉시 추가로 반응시켰다.
1H-NMR (400.1 MHz, CDCl3): δ = 0.84 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, *CH-CH3), 0.86 (d, 3J = 6.6 Hz, 6 H, CH(CH3)2), 0.97 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, *CH-CH3), 1.02 - 1.42 (m, 13 H, 6 CH2, CH), 1.52 (m, 1 H, *CH), 1.96 (m, 1 H, *CH), 2.14 (ddd, 2J = 14.9 Hz, 3J = 5.8 Hz, 3J = 2.0 Hz, 1 H, -CH2-CHO), 2.35 (ddd, 2J = 14.9 Hz, 3J = 8.1 Hz, 3J = 2.0 Hz, 1 H, -CH2-CHO), 9.75 (t, 3J = 2.3 Hz, I H5 CHO).
6,10-다이메틸운데칸-2-온의 다이-(2-메틸-에틸)-(4R,5R)-2-[4,8-다이메틸노닐]-2-메틸-1,3-다이옥솔레인-4,5-다이카복실레이트로의 아세탈화
(6R)-6,10-다이메틸운데칸-2-온 및 (6S)-6,10-다이메틸운데칸-2-온 각각 0.25 밀리몰에 Ar 분위기 하에 무수 다이클로로메탄 1 ㎖ 중의 (2R,6R)-비스실릴에터(L-3) 142 ㎎(0.38 밀리몰, 1.5 몰 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. 이 온도에서, 트라이메틸실릴 트라이플레이트 20 ㎕(0.1 밀리몰, 0.4 몰 당량)를 첨가하였다. 15분 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 트라이에틸 아민 0.14 ㎖(1.0 밀리몰)를 첨가하고, 10분 더 계속적으로 교반하였다. 그 다음, 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔여물을 다이에틸 에터 중에서 용해시키고, 실리카 겔 상에서 여과하고, 용매를 증발시켰다. 입체이성체의 과잉율을 측정하기 위해, 어떠한 추가 정제 없이 GC를 통해 조질의 생성물을 분석하였다.
TLC: Rr-값 = 0.27(SiO2, n-헥산/에틸 아세테이트 9:1); Rr-값(Ia) = 0.32. GC: 비키랄 칼럼: CP-Sil-88 (50 m, 0.25 mm, 0.25 ㎛), 100% 시아노프로필폴리실록산; 담체 기체: 수소 (90 kPa); 스플릿 주입기 (1:30), 주입 온도: 250℃; FID 검출기, 검출 온도: 250℃; 온도 프로그램: 147℃(등온); 용매: 다이클로로메탄; tR (4R,5R,4'S-아세탈) = 129.3분, tR (4R,5R,4'S-아세탈) = 130.7분.
1H-NMR (400.1 MHz, CDCl3): δ = 0.84 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, *CH-CH3), 0.85 (d, 3J = 6.6 Hz, 6 H, CH(CHa)2), 1.00 - 1.57 (m, 12 H, 6 CH2), 1.29 (d, 3J = 6.3 Hz, 12 H, CO2CH(CH3)2), 1.44 (s, 3 H, 아세탈-CH3), 1.69 (m, 2 H, CH), 4.63 (d, 3J = 6.3 Hz, 1 H, *CH (타트레이트)), 4.67 (d, 3J = 6.3 Hz, 1 H, *CH (타트레이트)), 5.13 (sept., 3J = 6.3 Hz, 2 H, 2 CO2CH(CH3)2).
3,7,11-트라이메틸-도데칸-1-카브알데히드의 다이-(2-메틸에틸)-(4R,5R/4S,5S)-[2,6,10-트라이메틸운데실]-1,3-다이-옥솔란-4,5-다이카복실레이트로의 아세탈화
새로이 제조된 3,7,11-트라이메틸-도데칸-1-카브알데히드 0.25 밀리몰의 용액 0.5 ㎖ 및 무수 다이클로로메탄 1.0 ㎖를 Ar 분위기 하에서 L-3 및 D-3 각각 71 ㎎에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. 이 온도에서, 트라이메틸실릴 트라이플레이트 10 ㎕(0.05 밀리몰, 0.4 몰 당량)를 적가하였다. 추가 절차는 6,10-다이메틸운데칸-2-온의 아세탈 제조에 대해 전술된 절차에 상응한다.
TLC: Rr-값(생성물) = 0.25(SiO2, n-헥산/에틸 아세테이트 9:1); Rr-값(출발 물질) = 0.45. GC: 비키랄 칼럼: CP-Sil-88 (50 m, 0.25 mm, 0.25 ㎛), 100% 시아노프로필폴리실록산; 담체 기체: 수소(90 kPa), 스플릿 주입기(1:30), 주입 온도: 250℃, FID 검출기, 검출 온도: 250℃; 온도 프로그램: 110℃ -> 200℃(단, 0.5℃/분의 가열 속도); tR (L-2'R-아세탈) = 144.3분, tR {(L-2'R,6'S-아세탈)+(L-2'S,6'S-아세탈)} = 145.0분, tR (L-2'R,6'R-아세탈) = 145.6분, 또는 tR (D-2'R,6'S-아세탈) = 144.3분, tR {(D-2'S,6'R-아세탈) + (D-2'R,6'R-아세탈)} = 145.0분, tR (D-2'S,6'S-아세탈) = 145.6분.
1H-NMR (400.1 MHz, CDCl3): δ = 0.83 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, *CH-CH3), 0.86 (d, 3J = 6.8 Hz, 6 H, CH(CH3K), 0.94 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, *CH-CH3), 1.00 - 1.65 (m, 16 H, 7 x CH2, 2 x *CH), 1.28 (d, 3J = 6.3 Hz, 12 H, 2 CO2CH(CH3)2), 4.56 (d, 3J = 4.3 Hz, 1 H, *CH (타트레이트), 4.65 (d, 3J = 4.3 Hz, 1 H, *CH (타트레이트), 5.11 (sept., 3J = 6.3 Hz, 1 H, CO2CH(CH3)2), 5.12 (sept, 3J = 6.3 Hz, 1 H, CO2CH(CH3)2), 5.30 (t, 3J = 5.05 Hz, 1 H, 아세탈-H).
실시예 40 내지 68: 토코트라이에닐 아세테이트의 수소화
(2R)- 및 (2S)-α-토코트라이에닐 아세테이트, 및 (2R)- 및 (2S)-토코트라이에닐 아세테이트의 입체선택적 수소화
실시예 40 내지 61: (2R)-α-토코페릴 아세테이트 및 (2S)-α-토코페릴 아세테이트의 제조
절차 1에 따라 수소화하되, 이때 무수 다이클로로메탄 0.5 ㎖ 중의 출발 물질 23.4 ㎎(0.05 밀리몰) 및 Ir 촉매 1 몰%(출발 물질의 양에 기초함)를 사용하였다. 사용된 출발 물질: (2R,3'E,7'E)-α-토코트라이에닐 아세테이트, (2S,3'E,7'E)-α-토코트라이에닐 아세테이트.
1H-NMR을 통한 전환율 측정; (2R/2S,3'E,TE)-α-토코트라이에닐 아세테이트: 5.13 (m, 3 H, 3 Alken-CH). 1H-NMR (400.1 MHz, CD2Cl2): δ = 0.87 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, *CH-CH3), 0.88 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, *CH-CH3), 0.89 (d, 3J = 6.6 Hz, 6 H, CH(CH3)2), 1.06 - 1.63 (m, 21 H, 9 CH2, 3 CH), 1.26 (s, 3 H, O-*C-CH3), 1.82 (m, 2 H, O-*C-CH2), 1.97 (s, 3 H, Ph-CH3), 2.01 (s, 3 H, Ph-CH3), 2.10 (s, 3 H, Ph-CH3), 2.31 (OC(O)CH3), 2.62 (m, 2 H, CH2
(cycl.)).
결과를 하기 표 9, 10, 11 및 12에 제시한다.
Figure 112007052919344-pct00025
Figure 112007052919344-pct00026
Figure 112007052919344-pct00027
촉매 E15(Ir 착체 E14에 대한 거울상이성체)가 사용되는 경우, (2R,3'E,7'E)-α-토코트라이에닐 아세테이트가 (2R,4'R,8'R)-토코페릴 아세테이트로 수소화되었다(90% 수율)(표 12 참조).
Figure 112007052919344-pct00028
실시예 62 내지 68: (2R)-γ- 토코페릴 아세테이트 및 (2S)-γ- 토코페릴 아세테이트
절차 1에 따라 수소화하되, 이때 무수 다이클로로메탄 0.5 ㎖ 중의 출발 물질 0.05 밀리몰(22.7 ㎎) 및 Ir 촉매 1 몰%(출발 물질의 양에 기초함)를 사용하였다. 사용된 출발 물질: (2R,3'E,7'E)-γ-토코트라이에닐 아세테이트, (2S,3'E,7'E)-γ-토코트라이에닐 아세테이트.
전환율을 1H-NMR을 통해 측정함; (2R/2S,3'E,7'E)-γ-토코트라이에닐 아세테이트: 5.13 (m, 3 H, 3 Alken-CH). 1H-NMR (400.1 MHz, CD2Cl2): δ = 0.86 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, *CH-CH3), 0.87 (d, 3J = 6.6 Hz, 6 H5 CH(CH3)2), 0.88 (d, 3J = 6.6 Hz3 3 H, *CH-CH3), 1.02 5 - 1.68 (m, 21 H, 9 CH2, 3 CH), 1.28 (s, 3 H, O-*C-CH3), 1.76 (dt, 2J = 13.5 Hz, 3J = 6.6 Hz, 1 H, O-*C-CH2), 1.80 (dt, 2J = 13.5 Hz, 3J = 6.6 Hz, 1 H, O-*C-CH2), 2.01 (s, 3 H, Ph- CH3), 2.12 (s, 3 H, Ph-CH3), 2.27 (s, 3 H, OC(O)CH3), 2.72 (m, 2 H, CH2 (cycl.), 6.56 (s, 1 H5 ar. CH).
결과를 하기 표 13 및 14에 제시한다.
Figure 112007052919344-pct00029
Figure 112007052919344-pct00030
입체이성체 조성을 측정하기 위해, 토코페릴 아세테이트를 아래와 같이 토코페롤 및 토코페롤 메틸 에터로 전환시켰다.
토코페릴 아세테이트의 상응하는 토코페롤로의 환원
(2R)-α-토코페롤 및 (2S)-α-토코페롤의 제조
절차 2에 따라 합성하되, 이때 무수 테트라하이드로퓨란 1 ㎖ 중에 출발 물질 23.7 ㎎(0.05 밀리몰) 및 LiAlH4 13 ㎎(0.35 밀리몰)을 사용하였다. 사용된 출발 물질: (2R)-α-토코페릴 아세테이트 및 (2S)-α-토코페릴 아세테이트.
1H-NMR (400.1 MHz, CD2Cl2): δ = 0.86 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, *CH-CH3), 0.87 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, *CH-CH3), 0.88 (d, 3J = 6.6 Hz, 6 H, CH(CHs)2), 1.02 - 1.63 (m, 21 H, 9 CH2, 3 CH), 1.23 (s, 3 H, O-*C-CH3), 1.79 (m, 2 H, O-*C-CH2), 2.10 (br s, 6 H, 2 Ph-CH3), 2.14 (s, 3 H, Ph-CH3), 2.60 (m, 2 H, CH2 (cycl.)), 4.28 (br s, 1 H, OH).
(2R)-γ-토코페롤 및 (2S)-γ-토코페롤의 제조
절차 2에 따라 합성하되, 이때 무수 테트라하이드로퓨란 1 ㎖ 중에 출발 물질 22.9 ㎎(0.05 밀리몰) 및 LiAlH4 13 ㎎(0.35 밀리몰)을 사용하였다. 사용된 출발 물질: (2R)-γ-토코페릴 아세테이트 및 (2S)-γ-토코페릴 아세테이트.
1H-NMR (400.1 MHz, CD2Cl2): δ = 0.86 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, "CH-CH3), 0.87 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, *CH-CH3), 0.88 (d, 3J = 6.6 Hz, 6 H, CH(CH3)2), 1.04 - 1.63 (m, 21 H, 9 CH2, 3 CH), 1.28 (s, 3 H, O-*C-CH3), 1.75 (m, 2 H, O-*C-CH2), 2.09 (s, 3 H, Ph-CH3), 2.11 (s, 3 H, Ph-CH3), 2.67 (m, 2 H, CH2 (cycl.), 4.35 (br s, 1 H, OH), 6.36 (s, 1 H, ar. CH).
절차 3
α- 및 γ-토코페롤의 메틸 에터의 제조
단리된 α- 또는 γ-토코페롤(조질의 생성물) 0.25 밀리몰을 Ar 분위기 하에서 무수 다이메톡시에탄 1 ㎖ 중에 용해시켰다. 50 중량% KOH 수용액 0.2 ㎖(2.5 밀리몰)을 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, 다이메틸 설페이트 0.12 ㎖(1.25 밀리몰)를 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완전히 전환시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 5분 동안 증류수 5 ㎖ 및 n-헥산 10 ㎖ 중에서 교반하였다. 유기 및 수성 상을 분리시켰다. 수성 상을 n-헥산 10 ㎖로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 부분입체이성체의 비율을 측정하기 위해, 어떠한 추가 정제 없이 GC를 통해 상기 수득된 조질의 생성물을 분석하였다.
(2R)-α-토코페릴 메틸 에터 및 (2S)-α-토코페릴 메틸 에터의 제조
절차 3에 따른 합성; GC: 비키랄 칼럼: CP-Sil-88 (50 m, 0.25 mm, 0.25 ㎛), 100% 시아노프로필폴리실록산; 담체 기체: 수소(90 kPa); 스플릿 주입기(1:30), 주입 온도: 280℃; FID 검출기, 검출 온도: 25O℃; 온도 프로그램: 170℃(등온); 용매: 에틸 아세테이트; 생성물의 tR: tR (2R,4'R,8'S) = 144.5분, tR (2R,4'R,8'R) = 146.2분, tR (2R,4'S,8'R) = 148.4분, tR (2R,4'S,8'S) = 150.8 분 bzw. tR (2S,4'S,8'R) = 144.5분, tR (2S,4'S,8'S) = 146.2분, tR (2S,4'R,8'S) = 148.4분, tR (2S,4'R,8'R) = 150.8분.
1H-NMR (400.1 MHz, CD2Cl2): δ = 0.86 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, *CH-CH3), 0.87 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, *CH-CH3), 0.88 (d, 3J = 6.6 Hz, 6 H, CH(CHs)2), 1.03 - 1.65 (m, 21 H, 9 CH2, 3 CH), 1.25 (s, 3 H, O-*C-CH3), 1.75 (m, 2 H3 O-*C-CH2), 2.09 (br s, 9 H, 3 Ph-CH3), 2.72 (m, 2 H, CH2 (cycl.), 3.74 (s, 3 H, -0-CH3).
(2R)-γ-토코페릴 메틸 에터 및 (2S)-γ-토코페릴 메틸 에터의 제조
절차 3에 따른 제조; GC: 비키랄 칼럼: CP-Sil-88 (50 m, 0.25 mm, 0.25 ㎛), 100% 시아노프로필폴리실록산; 담체 기체: 수소(90 kPa); 스플릿 주입기(1:30), 주입 온도: 280℃; FID 검출기, 검출 온도: 25O℃; 온도 프로그램: 17O℃(등온); 용매: 에틸 아세테이트; 생성물의 tR: tR (2R,4'R,8'S) = 126.0분, tR (2R,4'R,8'R) = 127.5분, tR (2R,4'S,8'R) = 129.5분, tR (2R,4'S,8'S) = 132.0 분; 및 tR (2S,4'S,8'R) = 126.0분, tR (2S,4'S,8'S) = 127.5분, tR (2S,4'R,8'S) = 129.5분, tR (2S,4'R,8'R) = 132.0분.
1H-NMR (400.1 MHz, CD2Cl2): δ = 0.87 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, *CH-CH3), 0.88 (d, 3J = 6.6 Hz, 3 H, *CH-CH3), 0.89 (d, 3J = 6.6 Hz, 6 H, CH(CH3)2), 1.03 - 1.65 (m, 21 H, 9 CH2, 3 CH), 1.29 (s, 3 H, O-*C-CH3), 1.77 (m, 2 H, O-*C-CH2), 2.09 (s, 3 H, Ph-CH3), 2.10 (s, 3 H, Ph-CH3), 2.72 (m, 2 H, CH2 (cycl.), 3.74 (s, 3 H, -0-CH3), 6.43 (s, 1 H, ar. CH).
실시예 68 : (2R)-γ-토코페릴 아세테이트
(2R,3'E,7'E)-γ-토코트라이에닐 아세테이트(22.7 ㎎, 0.05 밀리몰), 촉매(5 × 10-7 몰, 1 몰%) 및 다이클로로메탄(0.5㎖)을, 질소 하에서 자석 교반 바아가 포함된 2㎖ 유리 바이알에 첨가하고, 오토클레이브 내에 넣었다. 오토클레이브를 H2로 50 바아까지 가압하고, 용액을 2시간 동안 700 rpm에서 교반하였다. 그 다음, 압력을 조심스럽게 해제하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 헥산(1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0.2 ㎛ 주입기 필터를 통해 여과하였다. 그 다음, 헥산 용액을 농축시켜 (2R)-γ-토코페릴 아세테이트 23 ㎎(100%)을 오일로서 수득하였다(>98% 2R,4'R,8'R; <0.5% 2R,4'R,8'S; <0.5% 2R,4'S,8'R; <0.5% 2R,4'S,8'S).

Claims (24)

  1. 촉매로서 키랄 Ir 착체의 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물을 수소화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112013004789512-pct00031
    화학식 II
    Figure 112013004789512-pct00032
    상기 식에서,
    *로 표지된 위치는 비대칭 중심이고,
    R1은 선형 C1-3-알킬, C5-7-사이클로알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬(이때, 알킬은 C1-4-알킬임), 옥소알킬(이때, 알킬은 C1-4-알킬임), 알킬카보닐(이때, 알킬은 C1-4-알킬임), 알콕시카보닐(이때, 알콕시는 선형 C1-4-알콕시임) 및 하기 화학식 1의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    화학식 1
    Figure 112013004789512-pct00033
    [상기 식에서,
    R2는 하이드록실 기 또는 보호된 하이드록실 기이고,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이다],
    n은 1 내지 10의 정수이고,
    상기 화학식 II에서는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합이 존재하고, 점선은 그러한 (임의의) 탄소-탄소 이중결합의 가능한 위치를 나타내며,
    상기 Ir 착체는 하기 화학식 III, 화학식 C2, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XV, 또는 이들의 거울상이성체이다:
    화학식 III
    Figure 112013004789512-pct00072
    화학식 C2
    Figure 112013004789512-pct00073
    화학식 V
    Figure 112013004789512-pct00074
    화학식 VI
    Figure 112013004789512-pct00075
    화학식 VII
    Figure 112013004789512-pct00076
    화학식 VIII
    Figure 112013004789512-pct00077
    화학식 IX
    Figure 112013004789512-pct00078
    화학식 X
    Figure 112013004789512-pct00079
    화학식 XI
    Figure 112013004789512-pct00080
    화학식 XV
    Figure 112013004789512-pct00081
    상기 식에서,
    R, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20, X21 및 X22는 서로 독립적으로 수소, C1-4-알킬, C5-7-사이클로알킬, 페닐(1 내지 3개의 C1-4-알킬, C1-4-알콕시 및/또는 C1-4-퍼플루오로알킬 기로 선택적으로 치환됨), 벤질, 1-나프틸 또는 페로세닐이고,
    음이온 Y는 낮은 배위 음이온이고,
    n은 1 또는 2이고,
    o-Tol은 오르쏘-톨릴이고,
    Ph는 페닐이고,
    TBDMS는 t-뷰틸-다이메틸실릴이고,
    p-Tol은 파라-톨릴이고,
    BArF은 테트라(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)보레이트이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물의 하나의 입체이성체를 과량으로 제조하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물이 아이소프레노이드, 비환형 세스퀴터펜, 토코모노에놀, 토코다이에놀 또는 토코트라이에놀로서, 화학식 I의 상응하는 화합물로 수소화되는 것인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    토코모노에놀, 토코다이에놀 및/또는 토코트라이에놀이 하기 화학식 XIII의 화합물인 방법:
    화학식 XIII
    Figure 112013004789512-pct00082
    상기 식에서,
    점선들은 선택적이며, 점선들 중 하나 이상이 존재하고,
    R2는 하이드록실 기 또는 보호된 하이드록실 기이고,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  5. 삭제
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    촉매의 양이 화학식 II의 화합물의 양을 기준으로 0.05 내지 5몰%인 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물이 (E)-게라닐아세톤, (Z)-네릴아세톤, (E)-다이하이드로게라닐아세톤, (Z)-다이하이드로네릴아세톤, (모두-E)-파르네솔, (2E,6E)-파르네센산 에틸 에스터, (2R,3'E,7'E)-α-토코트라이에놀, (2R,3'E,7'E)-β-토코트라이에놀, (2R,3'E,7'E)-γ-토코트라이에놀, (2R,3'E,7'E)-δ-토코트라이에놀 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물이, 하기 촉매 A2, D1, B1 및 E1로 이루어진 군으로부터 선택된 키랄 Ir 착체 또는 이들의 거울상이성체의 존재 하에서 수소화되어 거울상이성체 (6S)-6,10-다이메틸운데칸-2-온과 (6R)-6,10-다이메틸운데칸-2-온의 혼합물을 형성하는 (Z)-네릴아세톤 또는 (E)-게라닐아세톤인 방법:
    Figure 112013004789512-pct00045
    상기 식에서,
    o-Tol은 오르쏘-톨릴이고,
    BArF은 테트라(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)보레이트이고,
    Ph는 페닐이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    하나의 거울상이성체가 혼합물 내에 거울상이성체 과량으로(enantiomeric excess) 존재하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물이, 하기 키랄 Ir 착체 B1, E1 또는 이들의 상응하는 거울상이성체의 존재 하에서 수소화되어 2개의 거울상이성체 쌍인 (3R,7S)-3,7,11-트라이메틸도데칸-1-올과 (3S,7R)-3,7,11-트라이메틸도데칸-1-올, 및 (3R,7R)-3,7,11-트라이메틸도데칸-1-올과 (3S,7S)-3,7,11-트라이메틸도데칸-1-올의 혼합물을 형성하는 (E)-파르네솔인 방법:
    Figure 112013004789512-pct00046
    상기 식에서,
    o-Tol은 오르쏘-톨릴이고,
    BArF은 테트라(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)보레이트이고,
    Ph는 페닐이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    입체이성체 (3S,7S)-3,7,11-트라이메틸도데칸-1-올이, 다른 입체이성체에 비해, 혼합물 내에 과량으로 존재하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물이, 하기 키랄 Ir 착체 B1, E1 또는 이들의 상응하는 거울상이성체의 존재 하에서 수소화되어 2개의 거울상이성체 쌍인 (3R,7S)-3,7,11-트라이메틸도데칸산 에틸 에스터와 (3S,7R)-3,7,11-트라이메틸도데칸산 에틸 에스터, 및 (3R,7R)-3,7,11-트라이메틸도데칸산 에틸 에스터와 (3S,7S)-3,7,11-트라이메틸도데칸산 에틸 에스터의 혼합물을 형성하는 (E)-파르네센산 에틸 에스터인 방법:
    Figure 112010070546872-pct00047
    상기 식에서,
    o-Tol은 오르쏘-톨릴이고,
    BArF은 테트라(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)보레이트이고,
    Ph는 페닐이다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    입체이성체 (3S,7S)-3,7,11-트라이메틸도데칸산 에틸 에스터가 다른 입체이성체에 비해 혼합물 내에 과량으로 존재하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물이, 하기 키랄 Ir 착체 E1, E2, E7, E15, H1 또는 이들의 상응하는 거울상이성체의 존재 하에서 수소화되어 4개의 부분입체이성체인 (2R,4'S,8'R)-α-토코페릴 아세테이트, (2R,4'R,8'S)-α-토코페릴 아세테이트, (2R,4'R,8'R)-α-토코페릴 아세테이트 및 (2R,4'S,8'S)-α-토코페릴 아세테이트의 혼합물을 형성하는 (2R,3'E,7'E)-α-토코트라이에닐 아세테이트이며, 이때, 하나의 부분입체이성체가 과량으로 제조되는 방법:
    Figure 112010070546872-pct00048
    상기 식에서,
    o-Tol은 오르쏘-톨릴이고,
    Ph는 페닐이고,
    BArF은 테트라(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)보레이트이고,
    n-Bu은 n-뷰틸이고,
    Me는 메틸이다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    키랄 Ir 착체 E2, E15 또는 H1이 촉매로서 사용되는 경우, 입체이성체 (2R,4'R,8'R)-α-토코페릴 아세테이트가 다른 부분입체이성체에 비해 혼합물 내에 과량으로 존재하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물이, 촉매로서 하기 E3, E4, E6, E8, E9, E10, E11, E12, E13 및 E14로 이루어진 군으로부터 선택된 키랄 Ir 착체 또는 이들의 거울상이성체의 존재 하에서 수소화되어 4개의 부분입체이성체인 (2S,4'S,8'R)-α-토코페릴 아세테이트, (2S,4'R,8'S)-α-토코페릴 아세테이트, (2S,4'R,8'R)-α-토코페릴 아세테이트 및 (2S,4'S,8'S)-α-토코페릴 아세테이트의 혼합물을 형성하는 (2S,3'E,7'E)-α-토코트라이에닐 아세테이트이며, 하나의 부분입체이성체가 과량으로 제조되는 방법:
    Figure 112013004789512-pct00049
    상기 식에서,
    Ph는 페닐이고,
    BArF은 테트라(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)보레이트 [B(3,5-C6H3(CF3)2)4]-이고,
    Cy는 사이클로헥실이고,
    Me는 메틸이고,
    n-Bu는 n-뷰틸이다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    부분입체이성체인 (2S,4'S,8'S)-α-토코페릴 아세테이트가 다른 부분입체이성체에 비해 혼합물 내에 과량으로 존재하는 방법.
  18. 제 1 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물이, 촉매로서 하기 키랄 Ir 착체 D1, E1, F1 또는 H1의 존재 하에서 수소화되어 4개의 부분입체이성체인 (2R,4'S,8'R)-γ-토코페릴 아세테이트, (2R,4'R,8'S)-γ-토코페릴 아세테이트, (2R,4'R,8'R)-γ-토코페릴 아세테이트 및 (2R,4'S,8'S)-γ-토코페릴 아세테이트의 혼합물을 형성하는 (2R,3'E,7'E)-γ-토코트라이에닐 아세테이트이며, 이때, 하나의 부분입체이성체가 과량으로 제조되는 방법:
    Figure 112013004789512-pct00083
    상기 식에서,
    Ph는 페닐이고,
    Bn은 벤질이고,
    BArF은 테트라(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)보레이트 [B(3,5-C6H3(CF3)2)4]-이고,
    o-Tol은 오르쏘-톨릴이고,
    TBDMS는 t-뷰틸-다이메틸실릴이다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    키랄 Ir 착체 F1 또는 이의 거울상이성체가 촉매로서 사용되는 경우, 부분입체이성체인 (2R,4'R,8'R)-α-토코페릴 아세테이트가 다른 부분입체이성체에 비해 혼합물 내에 과량으로 존재하는 방법.
  20. 촉매로서 키랄 Ir 착체의 존재 하에서 식물유의 부분 또는 추출물에 함유된 토코트라이에놀을 수소화시키는 단계를 포함하는, 식물유의 수소화 부분 또는 추출물을 제조하는 방법이며,
    상기 키랄 Ir 촉매가 하기 화학식 III, 화학식 C2, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XV, 또는 이들의 상응하는 거울상이성체인 방법:
    화학식 III
    Figure 112013004789512-pct00084
    화학식 C2
    Figure 112013004789512-pct00085
    화학식 V
    Figure 112013004789512-pct00086
    화학식 VI
    Figure 112013004789512-pct00087
    화학식 VII
    Figure 112013004789512-pct00088
    화학식 VIII
    Figure 112013004789512-pct00089
    화학식 IX
    Figure 112013004789512-pct00090
    화학식 X
    Figure 112013004789512-pct00091
    화학식 XI
    Figure 112013004789512-pct00092
    화학식 XV
    Figure 112013004789512-pct00093
    상기 식에서,
    R, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20, X21 및 X22는 서로 독립적으로 수소, C1-4-알킬, C5-7-사이클로알킬, 페닐(1 내지 3개의 C1-4-알킬, C1-4-알콕시 및/또는 C1-4-퍼플루오로알킬 기로 선택적으로 치환됨), 벤질, 1-나프틸 또는 페로세닐이고,
    n은 1 또는 2이고,
    o-Tol은 오르쏘-톨릴이고,
    Ph는 페닐이고,
    TBDMS는 t-뷰틸-다이메틸실릴이고,
    p-Tol은 파라-톨릴이고,
    BArF은 테트라(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)보레이트이고,
    Y는 PF6 -, SbF6 -, BArF -, BF4 -, F3C-SO3 -, ClO4 - 또는 B(C6F5)4이고,
    상기 사이클로옥타디엔 리간드가 에텐 또는 노보나다이엔에 의해 치환된다.
  21. 제 20 항에 있어서,
    토코트라이에놀이 토코페롤로 수소화되는 방법.
  22. 삭제
  23. 촉매로서 키랄 Ir 착체를 사용하는 것을 포함하는, 아이소프레노이드, 비환형 세스퀴터펜, 토코모노에놀, 토코다이에놀 및 토코트라이에놀로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 입체선택적 수소화 방법으로서,
    Ir 착체로 제 1 항에 따른 화학식 III, 화학식 C2, 화학식 V 내지 화학식 XI 및 화학식 XV 중 하나, 또는 상응하는 거울이성체를 사용하는 방법.
  24. 삭제
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