KR20130106908A - 말론산 에스터와 오르쏘-히드록시아로마틱 알파,베타-불포화 알데히드를 사용한 4번 위치가 치환된 키랄 크로만올의 제조방법 - Google Patents

말론산 에스터와 오르쏘-히드록시아로마틱 알파,베타-불포화 알데히드를 사용한 4번 위치가 치환된 키랄 크로만올의 제조방법 Download PDF

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Abstract

오르쏘-히드록시아로마틱 α,β-불포화 알데히드에 특정 친핵제를 선택하여 특정 촉매의 존재하에 공액 첨가 반응시켜 우수한 수율 및 높은 거울상 선택성을 갖는 크로만올을 제조하는 방법과 이러한 방법을 사용하여 제조되는 크로만올이 개시된다. 본 발명은 말론산(malonate)을 오르쏘-히드록시신남알데히드(o-hydroxycinnamaldehyde)에 디페닐프롤리놀 티엠에스 에테르(diphenylprolinol TMS ether) 촉매 존재하에 공액 첨가(conjugate addition) 반응시키는 촉매 반응 단계를 포함하는 4번 위치가 치환된 광학활성의 크로만-2-올(chroman-2-ol) 제조방법과 이 방법으로 제조되는 크로만-2-올을 제공한다.

Description

말론산 에스터와 오르쏘-히드록시아로마틱 알파,베타-불포화 알데히드를 사용한 4번 위치가 치환된 키랄 크로만올의 제조방법{SYNTHESIS OF 4-SUBSTITUTED CHIRAL CHROMANOLS BY USING MALONIC ESTER AND O-HYDROXYAROMATIC α,β-UNSATURATED ALDEHYDES}
본 발명은 광학활성의 크로만올을 제조하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 특정 친핵제 및 촉매를 사용하여 거울상 선택성이 높은 4번 위치가 치환된 광학활성의 크로만-2-올을 제조하는 방법에 관한 것이다.
크로만 구조 단위는 많은 의약 및 생물학적 활성을 갖는 자연 산물에서 흔히 존재하며, 크로만 골격을 함유한 분자는 항바이러스성, 항암성, 항균성, 성 페로몬과 같은 생활성과 중추신경계 활성을 나타내고, 또한 생분해성 농약으로도 사용된다. 이러한 크로만 구조체의 중요성으로 인해 최근 거울상 선택성 측면에서 다양한 크로만 합성 방법이 개시되고 있다(비특허문헌 1 내지 13).
본 발명자는 최근 이미다졸리디논(imidazolidinone) 유래의 유기 촉매를 사용하여 오르쏘-히드록시신남알데히드(o-hydroxycinnamaldehyde)와 유기 브롬산(organoboronic acid)으로부터 크로만을 비대칭적으로 합성하는 방법(하기 반응식 1 참조)을 보고한 바 있다(비특허문헌 14 내지 15).
[반응식 1]
Figure pat00001
상기 보고에서는 유기 촉매적 반응에서 아릴비닐 브롬산(arylvinylboronic acid)을 사용할 경우 99%의 우수한 수율과 86%의 높은 거울상 선택성을 나타내고 있으나, 아릴 브롬산(arylboronic acid)을 사용할 경우에는 낮은 거울상 선택성을 보임을 확인하였다.
이러한 발견으로부터 유기 브롬산을 대신하는 다른 친핵제(nucleophiles)를 사용하여 보다 우수한 거울상 선택성을 갖는 크로만 유도체를 촉매적 생산하는 방법을 개발할 필요가 있다.
[비특허문헌]
비특허문헌 1: X. Meng, Y. Huang, H. Zhao, P. Xie, J. Ma, R. Chen, Org . Lett. 2009, 11, 991.
비특허문헌 2: Y. Yamamoto, K. Itonaga, Org . Lett. 2009, 11, 717.
비특허문헌 3: F. Ulgheri, M. Marchetti, O. Piccolo, J. Org . Chem. 2007, 72, 6056.
비특허문헌 4: A. Jagdale, R. A. Sudalai, Tetrahedron Lett . 2007, 48, 4895.
비특허문헌 5: K. Li, K. Vanka, W. H. Thompson, J. A. Tunge, Org . Lett. 2006, 8, 4711.
비특허문헌 6: C. Hedberg, P. G. Andersson, Adv . Synth . Catal. 2005, 347, 662.
비특허문헌 7: Z. Shi, C. He. J. Am . Chem . Soc. 2004, 126, 13596.
비특허문헌 8: H.-H. Lu, H. Liu, W. Wu, X.-F. Wang, L.-Q. Lu, W.-J. Xiao, Chem . Eur . J. 2009, 15, 2742.
비특허문헌 9: M. Yoshida, M. Higuchi, K. Shishido, Org . Lett. 2009, 11, 4752.
비특허문헌 10: L. Zu, S. Zhang, H. Xie, W. Wang, Org . Lett. 2009, 11, 1627.
비특허문헌 11: L. Hong, L. Wang, W. Sun, K. Wong, R. Wang, J. Org . Chem. 2009, 74, 6881.
비특허문헌 12: M. Rueping, E. Sugiono, E. Merino, Chem . Eur . J. 2008, 14, 6329.
비특허문헌 13: P. T. Franke, B. Richter, K. A. Jorgensen, Chem .- Eur . J. 2008, 14, 6317.
비특허문헌 14: K.-S. Choi, S.-G. Kim, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5203.
비특허문헌 15: K.-S. Choi, S.-G. Kim, Synthesis 2010, 3999.
상기 문제를 해결하기 위하여 본 발명은 오르쏘-히드록시아로마틱 α,β-불포화 알데히드에 특정 친핵제를 선택하여 특정 촉매의 존재하에 공액 첨가 반응시켜 우수한 수율 및 높은 거울상 선택성을 갖는 크로만올을 제조하는 방법과 이러한 방법을 사용하여 제조되는 크로만올을 제공하고자 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은, 말론산(malonate)을 오르쏘-히드록시신남알데히드(o-hydroxycinnamaldehyde)에 디페닐프롤리놀 티엠에스 에테르(diphenylprolinol TMS ether) 촉매 존재하에 공액 첨가(conjugate addition) 반응시키는 촉매 반응 단계를 포함하는 4번 위치가 치환된 광학활성의 크로만-2-올(chroman-2-ol) 제조방법을 제공한다.
또한, 상기 말론산은 하기 화학식 1로 표현되는 것을 특징으로 하는 4번 위치가 치환된 광학활성의 크로만-2-올(chroman-2-ol) 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
(R은 H 또는 탄소수 1 내지 14의 알킬기 또는 아릴기)
또한, 상기 오르쏘-히드록시신남알데히드는 하기 화학식 2로 표현되는 것을 특징으로 하는 4번 위치가 치환된 광학활성의 크로만-2-올(chroman-2-ol) 제조방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00003
(X는 H, 4-Cl, 4-Br, 4,6-Cl2, 4,6-Br2, 4-NO2, 4-CH3, 4-MeO 또는 6-MeO)
또한, 상기 촉매 반응이 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매에서 진행되는 것을 특징으로 하는 4번 위치가 치환된 광학활성의 크로만-2-올(chroman-2-ol) 제조방법을 제공한다.
상기 또 다른 과제 해결을 위하여 본 발명은, 상기 방법으로 제조된 하기 화학식 3으로 표현되는 4번 위치가 치환된 광학활성의 크로만-2-올(chroman-2-ol)을 제공한다.
[화학식 3]
Figure pat00004
(R은 H 또는 탄소수 1 내지 14의 알킬기 또는 아릴기, X는 H, 4-Cl, 4-Br, 4,6-Cl2, 4,6-Br2, 4-NO2, 4-CH3, 4-MeO 또는 5-MeO)
본 발명은 오르쏘-히드록시신남알데히드에 친핵제로 말론산을 선택하고, 유기 촉매로 디페닐프롤리놀 티엠에스 에테르를 선택하여 공액 첨가 반응시키는 단계를 포함함으로써 우수한 수율 및 높은 거울상 선택성을 갖는 4번 위치가 치환된 광학활성의 크로만-2-올을 제조하는 방법과 이 방법으로 제조되는 크로만-2-올을 제공할 수 있다.
이하 바람직한 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여, 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 실시예의 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명자는 크로만 골격을 얻기 위한 효과적인 거울상 선택성 합성 방법을 예의 연구한 결과, 오르쏘-히드록시신남알데히드에 친핵제로 말론산을 선택하고 유기 촉매로 선택된 디페닐프롤리놀 티엠에스 에테르 촉매 존재하에 촉매적 비대칭 첨가-고리화 반응 시 거울상이 풍부한 4번 위치가 치환된 크로만 유도체를 용이하게 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명에 이르게 되었다.
따라서, 본 발명은 말론산(malonate)을 오르쏘-히드록시신남알데히드(o-hydroxycinnamaldehyde)에 디페닐프롤리놀 티엠에스 에테르(diphenylprolinol TMS ether) 촉매 존재하에 공액 첨가(conjugate addition) 반응시키는 촉매 반응 단계를 포함하는 4번 위치가 치환된 광학활성의 크로만-2-올(chroman-2-ol) 제조방법을을 개시한다.
하기 반응식 2는 본 발명에 따른 4번 위치가 치환된 광학활성의 크로만-2-올 제조에 있어 말론산과 오르쏘-히드록시신남알데히드의 유기 촉매적 공액 첨가-고리화 연속 반응을 간략히 나타내고 있다.
[반응식 2]
Figure pat00005
반응식 2에서와 같이, 오르쏘-히드록시신남알데히드에 친핵제로 말론산을 선택하고 적절한 유기 촉매를 선택할 경우 높은 거울상 선택성을 갖는 4번 위치가 치환된 크로만-2-올을 생성시킬 수 있게 된다. 상기 반응 과정에서 말론산은 오르쏘-히드록시신남알데히드에 공액 첨가 반응하여 키랄성의 베타 위치가 치환 알데히드를 생성하고, 이후 헤미아세탈화 되어 키랄성의 4번 위치가 치환된 크로만-2-올이 생성된다. 이는 공액 첨가 반응에서 오르쏘-히드록시신남알데히드의 수산기보다 말론산이 친핵제로 제공되기 때문이다.
상기 말론산은 하기 화학식 1로 표현될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00006
화학식 1에서 R은 H 또는 탄소수 1 내지 14의 알킬기 또는 아릴기에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 페닐기일 수 있고, 더욱 바람직하게는 페닐기일 수 있다.
상기 오르쏘-히드록시신남알데히드는 하기 화학식 2로 표현될 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00007
화학식 2에서 X는 H, 4-Cl, 4-Br, 4,6-Cl2, 4,6-Br2, 4-NO2, 4-CH3, 4-MeO 또는 6-MeO에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 4,6-Br2 또는 6-MeO일 수 있다.
상기 공액 첨가 반응에서 말론산과 오르쏘-히드록시신남알데히드는 1:1~1:3의 몰비로 반응시킬 수 있다. 1:1 미만의 몰비로 반응시키는 경우 말론산의 공액 첨가 반응이 만족스럽지 않아 수율이 낮아질 수 있으며, 1:3을 초과하는 몰비로 반응시키는 경우 오르쏘-히드록시신남알데히드의 반응 몰비에 비해 수율 향상 정도가 크지 않을 수 있다.
본 발명에서 상기 유기 촉매로는 하기 화학식 4로 표현되는 디페닐프롤리놀 티엠에스 에테르(diphenylprolinol TMS ether) 촉매가 선택되어, 말론산의 오르쏘-히드록시신남알데히드에 대한 공액 첨가 반응 시 수율을 극대화하고 높은 거울상 선택성을 갖는 4번 위치가 치환된 크로만-2-올을 생성하도록 하게 된다.
[화학식 4]
Figure pat00008
상기 디페닐프롤리놀 티엠에스 에테르 촉매는 반응 혼합물에 대하여 5~20몰% 비율로 첨가할 수 있으며, 바람직하게는 10~20몰% 비율로 첨가할 수 있다. 말론산 첨가량이 5몰% 미만일 경우 촉매 반응이 만족스럽게 일어나지 않아 수율이 낮아질 수 있으며, 20몰%를 초과할 경우 수율 증가 정도가 크지 않을 수 있다.
상기 촉매 반응은 상온에서 유기 용매하에서 진행된다. 상기 유기 용매로는 디클로로메탄, 벤젠, 디에틸에테르, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 이소프로판올, 클로로포름 등이 사용될 수 있으며, 반응 수율 및 거울상 선택성이 양호한 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올 또는 클로로포름을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 촉매 반응은 2~50시간 동안 진행될 수 있으며, 바람직하게는 24~48시간 동안 진행될 수 있다. 반응 시간이 2시간 미만일 경우 크로만-2-올의 수율이 저하될 수 있고, 50시간을 초과할 경우 수율 향상 없이 반응 시간이 길어질 수 있다.
이상 설명한 방법으로 하기 화학식 3으로 표현되는 우수한 수율 및 높은 거울상 선택성을 갖는 4번 위치가 치환된 광학활성의 크로만-2-올을 제조할 수 있게 된다.
[화학식 3]
Figure pat00009
화학식 3에서 R은 H 또는 탄소수 1 내지 14의 알킬기 또는 아릴기일 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 페닐기일 수 있고, 더욱 바람직하게는 페닐기일 수 있다. 또한, X는 H, 4-Cl, 4-Br, 4,6-Cl2, 4,6-Br2, 4-NO2, 4-CH3, 4-MeO 또는 6-MeO일 수 있고, 바람직하게는 4,6-Br2 또는 6-MeO일 수 있다.
제조예
촉매 16㎎(0.05mmol)과 오르쏘-히드록시신남알데히드(1a, 반응식 3 참조) 37㎎(0.25mmol)을 플라스크에 담고, 0.3M의 유기 용매 0.8㎖를 상온에서 적가한다. 5분간 교반 후 말론산 34㎕(0.30mmol)를 첨가한다. 이 용액을 오르쏘-히드록시신남알데히드가 완전히 반응할 때까지 교반하고, 반응이 완료되었음은 TLC(thin-layer chromatography)를 통해서 확인한다. 이후 반응 결과물을 20% 에틸아세테이트/헥산으로 ICN 60 실리카 겔 63(32-64mesh)을 사용하는 강제-흐름 크로마토그래피(forced-flow chromatograph)로 정제하여 화합물을 얻는다.
비교예 1, 2 및 실시예 1 내지 7
상기 제조예에서 말론산으로 디메틸 말론산(2a)을 사용하고, 촉매, 첨가제(반응 혼합물에 대하여 20몰% 함량으로 촉매와 함께 투입) 및 용매의 종류를 달리하여 하기 반응식 3과 같이 반응시켜 무색의 크로만-2-올(Dimethyl 2-((4R)-3,4-dihydro-2-hydroxy-2H-chromen-4-yl)malonate)(3a)을 얻었다. 각 비교예 및 실시예에 따른 반응 조성을 수득된 크로만-2-올의 수율과 함께 하기 표 1에 나타내었다.
[α]22 D -58.8 (c 1.0, CHCl3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.03-7.20 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 2H), 5.69 (dd, J = 3.2, 5.2 Hz, 0.6H), 5.64 (brs, 0.4H), 4.37 (d, J = 9.6 Hz, 0.4H), 4.02 (d, J = 7.6 Hz, 0.6H), 3.64-3.87 (m, 1H), 3.76 (s, 1.2H), 3.73 (s, 1.8H), 3.71 (s, 1.8H), 3.69 (s, 1.2H), 3.64 (brs, 0.4H), 3.48 (brs, 0.6H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.01-2.19 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 169.5 (minor), 168.8 (minor), 168.7 (major), 168.3 (major), 152.1 (major), 152.0 (minor), 128.8 (minor), 128.5 (major), 128.4 (minor), 127.1 (major), 122.3 (major), 121.5 (minor), 121.0 (major), 120.9 (minor), 117.5 (major), 117.4 (minor), 92.6 (minor), 91.4 (major), 55.8 (minor), 54.5 (major), 52.7 (major), 52.6 (minor), 52.5 (minor), 52.3 (major), 32.5 (minor), 31.3 (major), 30.5 (major), 30.0 (minor)); HRMS: [M+] Calcd for C14H16O6: 280.0947 Found: 280.0945.
[반응식 3]
Figure pat00010
Figure pat00011
표 1에서 촉매 Ⅰ 및 Ⅲ은 하기 화학식 5 및 화학식 6과 같다.
[화학식 5]
Figure pat00012
[화학식 6]
Figure pat00013

실험예 1
상기 비교예 1, 2 및 실시예 1 내지 7에 따라 수득된 크로만-2-올을 환원(Et3SiH/BF3·Et2O, CH2Cl2 사용)시키고 HPLC를 사용하여 거울상 선택성을 측정하고 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 컬럼은 Chiralcel 컬럼(AD-H(25㎝) 및 AD-H guard(5㎝))을 사용하였으며, HPLC 조건은 다음과 같다: AD-H column and AD-H guard column, 5% EtOH:hexanes, 1.0㎖/min flow, λ=220㎚); minor-isomer t r=12.6min and major-isomer t r=26.9min.
Figure pat00014
표 1을 참조하면, 먼저 촉매 Ⅰ을 사용한 경우(비교예 1) 상응하는 크로만-2-올이 생성되지 않았으며, 출발물질이 거의 회수되었으나, 촉매 Ⅱ를 사용한 경우(실시예 1) 77%의 수율과 거울상 선택성 92%를 나타내었다. 그러나, 실시예 1과 동일한 조건에서 촉매 Ⅲ을 사용한 경우(비교예 2) 수율이 13%로 낮게 나타났고 거울상 선택성은 측정되지 않았다. 한편, 유기 촉매적 공액 첨가 반응에서 반응활성 및 거울상 선택성을 향상시키는 것으로 알려진 산, 염기 첨가제를 첨가하더라도 본 발명의 촉매 반응에서는 별다른 효과를 보이지 않고(비교예 1, 2, 실시예 1, 2 참조) 오히려 첨가제를 첨가하지 않은 경우(실시예 3 내지 7) 반응활성 및 거울상 선택성 측면에서 보다 효과적인 것을 알 수 있다. 또한, 유기 용매 측면에서는 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올 및 클로로포름을 사용한 경우(실시예 3 내지 7) 모두 공액 첨가 반응에서 수율 및 거울상 선택성이 양호하였고, 그 중 클로로포름을 사용한 경우(실시예 6) 가장 우수한 것을 알 수 있으며, 다만, 촉매를 다른 실시예에 비해 1/2 함량으로 첨가한 경우(실시예 7) 거울상 선택성은 약간 정도 증가하였으나 반응활성은 다소 저하된 것을 확인하였다.
실시예 8 내지 10 및 비교예 3
상기 실험예 1에서 가장 우수한 반응활성 및 거울상 선택성을 나타낸 실시예 6과 동일한 조건에서 다양한 말론산(2)을 사용하여 촉매 반응시킬 경우 수득되는 크로만-2-올(실시예 8 내지 10)의 반응활성 및 거울상 선택성을 알아보기 위해 하기 반응식 4와 같이 반응시켜 무색의 크로만-2-올(3)을 얻었다. 또한, 비교를 위해 친핵제로서 말로니트릴(malonitrile)을 사용하여 크로만-2-올(비교예 3)을 얻었다. 각 실시예(실시예 6 포함) 및 비교예에 따른 반응 조성 및 조건을 수득된 크로만-2-올의 수율과 함께 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 8: Diethyl 2-((4R)-3,4-dihydro-2-hydroxy-2H-chromen-4-yl) malonate(3b)
[α]22 D -42.5 (c 1.0, CHCl3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.09-7.28 (m, 2H), 6.84-6.91 (m, 2H), 5.71 (brs, 0.6H), 5.62 (brs, 0.4H), 4.28 (d, J = 9.2 Hz, 0.4H), 4.12-4.22 (m, 4H), 3.97 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 3.71-3.88 (m, 1H), 3.53 (d, J = 4.8Hz, 0.4H), 3.20 (d, J = 4.0 Hz, 0.6H), 2.29-2.42 (m, 1H), 2.02-2.23 (m, 1H), 1.18-1.26 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 169.9 (minor), 168.5 (minor), 168.4 (major), 167.9 (major), 152.3 (minor), 152.1 (major), 128.6 (minor), 128.4 (major), 128.3 (minor), 127.3 (major), 122.5 (major), 121.9 (minor), 121.0 (major), 120.9 (minor), 117.4 (major), 117.3 (minor), 92.8 (major), 91.5 (minor), 61.7 (major), 61.6 (minor), 61.5 (minor), 61.4 (major), 56.0 (minor), 54.7 (major), 32.4 (minor), 31.1 (major), 30.5 (major), 30.4 (minor), 14.0; HRMS: [M+] Calcd for C16H20O6: 308.1260 Found: 308.1264.
실시예 9: Diisopropyl 2-((4R)-3,4-dihydro-2-hydroxy-2H-chromen-4-yl) malonate(3c)
[α]22 D -34.1 (c 1.0, CHCl3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.12-7.28 (m, 2H), 6.82-6.90 (m, 2H), 5.70 (dd, J = 4.4, 7.2 Hz, 0.6H), 5.57 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 0.4H), 4.98-5.09 (m, 2H), 4.16 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 3.92 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 3.71-3.87 (m, 1.4H), 3.41 (d, J = 4.0 Hz, 0.6H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.02-2.23 (m, 1H), 1.19-1.30 (m, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 169.6 (minor), 169.0 (minor), 168.0 (major), 167.5 (major), 128.5 (minor), 128.3 (major), 128.2 (minor), 127.3 (major), 122.7 (major), 122.1 (minor), 120.9 (major), 117.3 (minor), 93.0 (minor), 91.5 (major), 69.4 (major), 69.3 (minor), 69.1 (minor), 69.0 (major), 56.2 (minor), 55.0 (major), 32.4 (minor), 30.8 (major), 30.7 (minor), 30.4 (major), 21.63 (minor), 21.61 (major), 21.57 (minor), 21.5 (major); HRMS: [M+] Calcd for C18H24O6: 336.1573 Found: 336.1577.
실시예 10: Dibenzyl 2-((4R)-3,4-dihydro-2-hydroxy-2H-chromen-4-yl) malonate(3d)
[α]22 D -28.2 (c 1.0, CHCl3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.02-7.36 (m, 12H), 6.79-6.87 (m, 2H), 5.64 (brs, 0.6H), 5.59 (brs, 0.4H), 5.06-5.18 (m, 4H), 4.45 (d, J = 9.2 Hz, 0.4H), 4.13 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 3.74-3.92 (m, 1H), 3.56 (d, J = 4.0 Hz, 0.4H), 3.34 (d, J = 4.0 Hz, 0.6H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.00-2.17 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 168.8 (minor), 168.2 (minor), 168.1 (major), 167.7 (major), 152.2 (minor), 152.1 (major), 135.1(minor), 135.0(major), 128.7, 128.61, 128.57, 128.55, 128.49, 128.42, 128.39, 128.35, 128.3, 128.2, 128.1 (major), 127.1 (minor), 122.2 (major), 121.6 (minor), 120.1 (major), 120.0 (minor), 117.5 (major), 117.4 (minor), 92.7 (minor), 91.4 (major), 124.1 (major), 121.1 (major), 121.0 (minor), 117.1 (major), 117.0 (minor), 93.6 (minor), 91.3 (major), 67.5 (major), 67.4 (minor), 67.3 (major), 67.2 (minor), 56.0 (major), 54.5 (minor), 32.6 (minor), 31.2 (major), 30.2 (major), 30.1 (minor); HRMS: [M+] Calcd for C26H24O6: 432.1573 Found: 432.1580.
[반응식 4]
Figure pat00015
Figure pat00016
실험예 2
상기 실시예 8 내지 10에 따라 수득된 크로만-2-올을 실험예 1과 동일한 방법으로 거울상 선택성을 측정하고 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 각 실시예에서 HPLC 조건은 다음과 같다.
실시예 8: AD-H column and AD-H guard column, 5% EtOH:hexanes, 1.0㎖/min flow, λ=220㎚); minor-isomer t r=6.1min and major-isomer t r=26.4min.
실시예 9: AD-H column and AD-H guard column, 5% EtOH:hexanes, 1.0㎖/min flow, λ=220㎚); minor-isomer t r=5.4min and major-isomer t r=13.9min.
실시예 10: AD-H column and AD-H guard column, 5% EtOH:hexanes, 1.0㎖/min flow, λ=220㎚); minor-isomer t r=27.9min and major-isomer t r=45.8min.
Figure pat00017
표 4를 참조하면, 디메틸, 디에틸, 디이소프로필 및 디벤질 에스테르를 포함한 다양한 말론산을 사용한 경우에 모두 높은 반응활성 및 우수한 거울상 선택성을 보이는 것을 알 수 있으며, 벤질 에스테르를 포함한 말론산의 경우(실시예10) 가장 우수한 거울상 선택성을 보이는 것을 알 수 있다. 한편, 상기 표 3을 참조하면, 친핵제로 말로니트릴을 사용할 경우 수율이 23%로 매우 저조한 것을 확인할 수 있다.
실시예 11 내지 18
상기 실험예 1에서 가장 우수한 반응활성 및 거울상 선택성을 나타낸 실시예 6과 동일한 조건에서 다양한 오르쏘-히드록시신남알데히드(1)를 사용하여 촉매 반응시킬 경우 수득되는 크로만-2-올의 반응활성 및 거울상 선택성을 알아보기 위해 하기 반응식 5와 같이 반응시켜 무색의 크로만-2-올(4)을 얻었다. 각 실시예에 따른 반응 조성 및 조건을 수득된 크로만-2-올의 수율과 함께 하기 표 5에 나타내었다.
실시예 11: Dimethyl 2-((4R)-6-chloro-3,4-dihydro-2-hydroxy-2H-chromen-4-yl)malonate(4a)
[α]22 D -9.1 (c 1.0, CHCl3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.03-7.15 (m, 2H), 6.75-6.81 (m, 1H), 5.68 (dd, J = 3.2, 5.2 Hz, 0.6H), 5.63 (dd, J = 2.8, 6.0 Hz, 0.4H), 4.35 (d, J = 9.6 Hz, 0.4H), 3.98 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 3.65-3.82 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (brs, 0.4H), 3.39 (brs, 0.6H), 2.28-2.37 (m, 1H), 2.01-2.16 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 169.4 (minor), 168.6 (minor), 168.5 (major), 168.0 (major), 150.8 (minor), 150.6 (major), 128.8 (minor), 128.5 (major), 128.2 (minor), 126.8 (major), 125.8 (major), 125.6 (minor), 123.9 (major), 123.0 (minor), 118.9 (major), 118.8 (minor), 92.5 (minor), 91.5 (major), 55.8 (minor), 54.1 (major), 53.5 (minor), 52.9 (minor), 52.8 (major), 52.7 (major), 32.3 (minor), 31.0 (major), 30.0 (major), 29.5 (minor); HRMS: [M+] Calcd for C14H15ClO6: 314.0557 Found: 314.0562.
실시예 12: Dimethyl 2-((4R)-6-bromo-3,4-dihydro-2-hydroxy-2H-chromen-4-yl)malonate (4b).
[α]22 D 11.3 (c 1.0, CHCl3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.17-7.27 (m, 2H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 0.6H), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 0.4H), 5.67 (dd, J = 2.8, 5.2 Hz, 0.6H), 5.64 (brs, 0.4H), 4.35 (d, J = 9.6 Hz, 0.4H), 3.96 (d, J = 7.6Hz, 0.6H), 3.77 (s, 1.2H), 3.76 (s, 1.8H), 3.73 (s, 1.8H), 3.72 (s, 1.2H), 3.67-3.82 (m, 1H), 3.60 (brs, 0.4H), 3.42 (brs, 0.6H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.02-2.36 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 169.4 (minor), 168.6 (major), 168.5 (major), 168.0 (minor), 151.3 (major), 151.1 (minor), 131.6 (minor), 131.4 (major), 131.2 (minor), 129.8 (major), 124.5 (major), 123.6 (minor), 119.3 (major), 119.2 (minor), 113.1 (major), 112.9 (minor), 92.5 (minor), 91.4 (major), 55.8 (minor), 54.2 (major), 52.8 (major), 52.7 (minor), 52.6, 32.2 (minor), 31.1 (major), 30.0 (major), 29.5 (minor); HRMS: [M+] Calcd for C14H15BrO6: 358.0052 Found: 358.0057.
실시예 13: Dimethyl 2-((4R)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-hydroxy-2H-chromen-4-yl)malonate(4c)
[α]22 D -24.8 (c 1.0, CHCl3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.25-7.33 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 0.6H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 5.83 (dd, J = 3.2, 4.4 Hz, 0.6H), 5.79 (dd, J = 2.8, 5.6 Hz, 0.4H), 4.38 (d, J = 10.4 Hz, 0.4H), 3.99 (d, J = 6.8 Hz, 0.6H), 3.58-3.85 (m, 2H), 3.78 (s, 1.2H), 3.75 (s, 1.8H), 3.72 (s, 1.8H), 3.69 (s, 1.2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.05-2.16 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 169.2, 168.4, 168.3, 167.9, 146.9, 146.7, 129.7, 129.4, 129.1, 128.8, 127.2, 127.0, 125.6, 125.4, 123.2, 123.0, 93.0, 92.0, 55.7, 53.4, 53.0, 52.9, 52.8, 52.7, 32.3, 31.0, 29.6, 29.1; HRMS: [M+] Calcd for C14H14Cl2O6: 348.0167 Found: 348.0175.
실시예 14: Dimethyl 2-((4R)-6,8-dibromo-3,4-dihydro-2-hydroxy-2H-chromen-4-yl)malonate(4d)
[α]22 D -18.2 (c 1.0, CHCl3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 0.4H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 0.6H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 0.6H), 7.14 (d, J = 1.6 Hz, 0.4H), 5.77-5.87 (m, 1H), 4.13 (d, J = 6.8 Hz, 0.4H), 3.98 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 3.66-3.91 (m, 2H), 3.78 (s, 1.2H), 3.76 (s, 1.8H), 3.73 (s, 1.8H), 3.71 (s, 1.2H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 169.3 (minor), 168.4 (minor), 168.3 (major), 167.9 (major), 148.3 (major), 148.1 (minor), 134.6 (minor), 134.3 (major), 130.7 (minor), 129.1 (major), 126.0 (major), 124.8 (minor), 112.9 (minor), 112.6 (minor), 112.5 (major), 112.4 (major), 93.1 (minor), 92.2 (major), 55.8 (minor), 53.8 (major), 53.0 (major), 52.9 (minor), 52.8 (major), 52.7 (minor), 32.5 (minor), 31.2 (major), 29.7 (major), 29.1 (minor); HRMS: [M+] Calcd for C14H14Br2O6: 435.9157 Found: 435.9178.
실시예 15: Dimethyl 2-((4R)-3,4-dihydro-2-hydroxy-6-nitro-2H-chromen-4-yl)malonate(4e)
[α]22 D 25.4 (c 1.0, CHCl3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.00-8.10 (m, 2H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 0.4H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 5.77 (brs, 0.6 H), 5.74 (brs, 0.4H), 4.39 (d, J = 10.0 Hz, 0.4H), 4.08 (d, J = 6.8 Hz, 0.6H), 3.83-4.04 (m, 2H), 3.79 (s, 1.8H), 3.78 (s, 1.2H), 3.76 (s, 1.2H), 3.72 (s, 1.8H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 169.0 (minor), 168.4 (minor), 168.3 (major), 167.9 (major), 157.9 (major), 157.7 (minor), 141.4 (major), 141.2 (minor), 124.9 (minor), 124.8 (minor), 124.5 (major), 123.3 (major), 123.0 (major), 122.0 (minor), 118.2 (major), 118.1 (minor), 93.2 (minor), 92.0 (major), 55.6 (minor), 53.7 (major), 53.1 (major), 53.0 (minor), 52.9 (minor), 52.8 (major), 32.2 (minor), 30.6 (major), 29.4 (major), 29.1 (minor); HRMS: [M+] Calcd for C14H15NO8: 325.0798 Found: 325.0795.
실시예 16: Dimethyl 2-((4R)-3,4-dihydro-2-hydroxy-6-methyl-2H-chromen-4-yl)malonate(4f)
[α]22 D -23.6 (c 1.0, CHCl3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.73-6.99 (m, 3H), 5.65 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 0.6H), 5.60 (dd, J = 3.6, 6.8 Hz, 0.4H), 4.36 (d, J = 9.6 Hz, 0.4H), 3.99 (d, J = 7.6 Hz, 0.6H), 3.64-3.81 (m, 1.4H), 3.75 (s, 1.2H), 3.73 (s, 1.8H), 3.71 (s, 1.8H), 3.69 (s, 1.2H), 3.55 (d, J = 4.8 Hz, 0.6H), 2.21-2.37 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.98-2.16 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 169.6 (minor), 168.9 (major), 168.8 (minor), 168.3 (major), 149.9 (major), 149.7 (minor), 130.2 (major), 130.1 (minor), 129.4 (minor), 129.1 (major), 128.7 (minor), 127.5 (major), 121.9 (major), 121.2 (minor), 117.2 (major), 117.1 (minor), 92.6 (minor), 91.4 (major), 55.9 (minor), 54.6 (major), 52.7 (major), 52.6 (minor), 52.5(major), 52.4 (minor), 32.5 (minor), 31.5 (major), 30.6 (major), 30.1 (minor), 20.7 (major), 20.6 (minor); HRMS: [M+] Calcd for C15H18O6: 294.1103 Found: 294.1105.
실시예 17: Dimethyl 2-((4R)-3,4-dihydro-2-hydroxy-6-methoxy-2H-chromen-4-yl)malonate(4g)
[α]22 D -22.5 (c 1.0, CHCl3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.72-6.81 (m, 2H), 6.69 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 6.62 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 5.66 (dd, J = 4.0, 7.2 Hz, 0.6H), 5.60 (dd, J = 3.6, 6.8 Hz, 0.4H), 4.35 (d, J = 9.6 Hz, 0.4H), 4.00 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 3.67-3.81 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 1.8H), 3.73 (s, 1.2H), 3.72 (s, 1.8H), 3.71 (s, 1.2H), 3.46 (d, J = 3.6 Hz, 0.4H), 3.22 (d, J = 4.0 Hz, 0.6H), 2.24-2.37 (m, 1H), 1.99-2.17 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 169.5 (minor), 168.8 (minor), 168.7 (major), 168.2 (major), 153.7 (major), 153.6 (minor), 146.0 (major), 145.9 (minor), 123.1 (major), 122.2 (minor), 118.1 (major), 118.0 (minor), 114.9 (minor), 114.3 (major), 112.9 (minor), 112.1 (major), 92.6 (minor), 91.4 (major), 55.9 (minor), 55.7, 54.4 (major), 52.8 (major), 52.7 (minor), 52.6 (minor), 52.5(major), 32.7 (minor), 31.6 (major), 30.5 (major), 30.1 (minor); HRMS: [M+] Calcd for C15H18O7: 310.1053 Found: 310.1055.
실시예 18: Dimethyl 2-((4R)-3,4-dihydro-2-hydroxy-8-methoxy-2H-chromen-4-yl)malonate(4h)
[α]22 D -51.9 (c 1.0, CHCl3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.64-7.28 (m, 4H), 5.82 (brs, 0.6H), 5.77 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 4.42 (d, J = 10.0 Hz, 0.4H), 4.04 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 3.81-3.93 (m, 1H), 3.87 (s, 1.2H), 3.86 (s, 1.8H), 3.76 (s, 1.2H), 3.74 (s, 1.8H), 3.70 (s, 1.8H), 3.65 (s, 1.2H), 3.62-3.79 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.03-2.17 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 169.6 (minor), 168.8, 168.2 (major), 148.5 (major), 148.3 (minor), 141.4 (major), 141.3 (minor), 123.2 (major), 122.3 (minor), 120.5 (major), 120.4 (minor), 120.3 (minor), 118.7 (major), 110.3 (minor), 110.2 (major), 92.7 (minor), 91.6 (major), 56.0 (minor), 55.7, 54.3 (major), 52.7 (major), 52.6 (minor), 52.50 (minor), 52.48(major), 32.3 (minor), 31.0 (major), 30.0 (major), 29.5 (minor); HRMS: [M+] Calcd for C15H18O7: 310.1053 Found: 310.1051.
[반응식 5]
Figure pat00018
Figure pat00019
실험예 3
상기 실시예 11 내지 18에 따라 수득된 크로만-2-올을 실험예 1과 동일한 방법으로 거울상 선택성을 측정하고 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다. 각 실시예에서 HPLC 조건은 다음과 같다.
실시예 11: AD-H column and AD-H guard column, 10% EtOH:hexanes, 1.0㎖/min flow, λ=220㎚); minor-isomer t r=31.8min and major-isomer t r=41.4min.
실시예 12: AD-H column and AD-H guard column, 20% EtOH:hexanes, 1.0㎖/min flow, λ=220㎚); major-isomer t r=29.5min and minor-isomer t r=43.5min.
실시예 13: AD-H column and AD-H guard column, 20% EtOH:hexanes, 1.0㎖/min flow, λ=220㎚); major-isomer t r=23.3min and minor-isomer t r=46.3min.
실시예 14: AD-H column and AD-H guard column, 10% EtOH:hexanes, 1.0㎖/min flow, λ=220㎚); major-isomer t r=35.3min and minor-isomer t r=51.3min.
실시예 15: AD-H column and AD-H guard column, 2% EtOH:hexanes, 1.0㎖/min flow, λ=220㎚); minor-isomer t r=40.8min and major-isomer t r=43.8min.
실시예 16: AD-H column and AD-H guard column, 5% EtOH:hexanes, 1.0㎖/min flow, λ=220㎚); minor-isomer t r=23.8min and major-isomer t r=28.4min.
실시예 17: AD-H column and AD-H guard column, 2% EtOH:hexanes, 0.5㎖/min flow, λ=220㎚); major-isomer t r=71.7min and minor-isomer t r=78.9min.
실시예 18: AD-H column and AD-H guard column, 5% EtOH:hexanes, 0.5㎖/min flow, λ=220㎚); major-isomer t r=43.0min and minor-isomer t r=48.4min.
Figure pat00020
표 6을 참조하면, 디메틸 말론산을 다양한 오르쏘-히드록시신남알데히드로 비대칭 촉매적 반응시킨 결과 선택된 오르쏘-히드록시신남알데히드에 대하여 모두 양호한 수율과 우수한 거울상 선택성을 나타냈음을 알 수 있으며, 실시예 12 및 13의 경우 99% 이상의 거울상 선택성을 나타내었다. 구체적으로 오르쏘-히드록시신남알데히드의 페닐기 치환체가 전자-받게(electron-withdrawing) 성질(실시예 11 내지 15)이든 전자-주게(electron-donating) 성질(실시예 16 내지 18)이든 상관 없이 높은 거울상 선택성을 나타냄을 알 수 있다. 또한, 이 반응은 입체 장해(steric hindrance)에 의한 영향을 받지 않음을 알 수 있다(실시예 13, 14 및 18 참조).
제안 기구( proposed mechanism )
이상의 본 발명에 따른 말론산과 오르쏘-히드록시신남알데히드의 유기 촉매 존재하에 유기 촉매적 공액 첨가-고리화 연속 반응의 제안 기구(proposed mechanism)를 상기 실시예 6의 경우를 예시하여 하기 반응식 6에 나타내었다.
[반응식 6]
Figure pat00021
상기 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 반응 시퀀스는 α,β-불포화 알데히드로서 오르쏘-히드록시신남알데히드(1a)가 촉매(Ⅱ)와의 반응을 시작으로 이미늄 이온(iminium ion)(5)을 형성하고, 이미늄 이온(5)이 디메틸 말론산(2a)과 1,4-첨가 반응을 통하여 에나민(enamine)(6) 형성을 거쳐 중간체(7)를 생성한다. 이후 가수분해 및 고리화를 통하여 크로만-2-올(3a)를 생성하게 되고 촉매(Ⅱ)는 재생된다. 여기서, 비특허문헌 16(L. Zu, S. Zhang, H. Xie, W. Wang, Org . Lett. 2009, 11, 1627)에서는 이미늄 이온(5)으로부터 탄소 이중결합의 이성화 및 연속되는 고리화를 통하여 아미날(aminal)(8)이 생성되고, 아미날(8)이 니트로올레핀(nitroolefin)과의 마이캘 반응(Michael reaction)에서 활성 친핵제로서 작용한다고 보고하고 있으나, 본 발명에서는 이미늄 이온(5)에 비하여 감소된 친전자성(electrophilicity)으로 인해 아미날(8) 생성을 반응 기구에서 배제하였다.
변형례
하기 반응식 7은 상기 실시예 6에 따른 4번 위치가 치환된 크로만-2-올(3a)의 몇 가지 변형례를 나타내고 있다.
[반응식 7]
Figure pat00022
상기 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 크로만-2-올(3a)은 산화, 환원 및 위티그(Wittig) 반응을 통하여 각각 키랄성의 4번 위치가 치환된 크로만-2-올(9), 4번 위치가 치환된 크로만(10) 및 2-히드록시페닐 화합물(11)을 높은 수율로 수득할 수 있다.
절대 배치 결정( determination of absolute configuration )
하기 반응식 8은 상기 실시예 10에 따른 4번 위치가 치환된 크로만-2-올(3d)의 절대 배치 결정을 나타내고 있다.
[반응식 8]
Figure pat00023
상기 반응식 8에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 크로만-2-올(3d)의 절대 배치는 다음과 같이 결정되었다. 알코올성 화합물(12)의 메틸화로 메틸에테르 화합물(13)이 생성되었고, 메틸에테르 화합물(13)은 편광 분석에 의해 정해지는 선광성(optical rotation)이 알려진 화합물(14)로부터 유래되는 신뢰할 수 있는 샘플과 동일하게 (-)-값으로 잘 일치함을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 바람직한 실시예를 들어 상세하게 설명하였다. 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미, 범위 및 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (5)

  1. 말론산(malonate)을 오르쏘-히드록시신남알데히드(o-hydroxycinnamaldehyde)에 디페닐프롤리놀 티엠에스 에테르(diphenylprolinol TMS ether) 촉매 존재하에 공액 첨가(conjugate addition) 반응시키는 촉매 반응 단계를 포함하는 4번 위치가 치환된 광학활성의 크로만-2-올(chroman-2-ol) 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 말론산은 하기 화학식 1로 표현되는 것을 특징으로 하는 4번 위치가 치환된 광학활성의 크로만-2-올(chroman-2-ol) 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00024

    (R은 H 또는 탄소수 1 내지 14의 알킬기 또는 아릴기)
  3. 제1항에 있어서,
    상기 오르쏘-히드록시신남알데히드는 하기 화학식 2로 표현되는 것을 특징으로 하는 4번 위치가 치환된 광학활성의 크로만-2-올(chroman-2-ol) 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure pat00025

    (X는 H, 4-Cl, 4-Br, 4,6-Cl2, 4,6-Br2, 4-NO2, 4-CH3, 4-MeO 또는 6-MeO)
  4. 제1항에 있어서,
    상기 촉매 반응이 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매에서 진행되는 것을 특징으로 하는 4번 위치가 치환된 광학활성의 크로만-2-올(chroman-2-ol) 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 하기 화학식 3으로 표현되는 4번 위치가 치환된 광학활성의 크로만-2-올(chroman-2-ol).
    [화학식 3]
    Figure pat00026

    (R은 H 또는 탄소수 1 내지 14의 알킬기 또는 아릴기, X는 H, 4-Cl, 4-Br, 4,6-Cl2, 4,6-Br2, 4-NO2, 4-CH3, 4-MeO 또는 5-MeO)
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