CN101087774A - 用手性铱络合物对烯烃的非对称氢化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有至少一个碳碳双键的化合物(例如异戊二烯类化合物、非环式倍半萜烯、生育单烯酚、生育二烯酚、生育三烯酚或其衍生物)中的碳碳双键的(立体选择性)氢化，本发明还涉及包含这样的生育三烯酚或其衍生物的植物油的部分/提取物在作为催化剂的手性Ir络合物存在下的(立体选择性)氢化，其中优选一种立体异构体以过量形式制备。

Description

用手性铱络合物对烯烃的非对称氢化
本发明涉及具有至少一个碳碳双键的式II的化合物的(立体选择性)氢化，特别涉及异戊二烯类化合物、非环式倍半萜烯、生育单烯酚、生育二烯酚、生育三烯酚或其任何衍生物的(立体选择性)氢化，本发明还涉及包含这样的生育三烯酚或其衍生物的植物油的部分/提取物在作为催化剂的手性Ir络合物存在下的(立体选择性)氢化，其中优选一种立体异构体以过量形式制备。
现有技术中还不存在对在邻近位置不连接官能团的三取代烯烃进行非对称氢化的一般方法，这意味着目前还无法将其中烯烃双键的碳原子与官能团间隔两个或更多个CH2-基团的烯烃立体选择性氢化。“官能团”被理解为由芳族残基构成的基团或含有杂原子(如O、N、S、P)的基团，或类似物。可用于合成光学活性生育酚(维生素E)的对应化合物的例子是生育三烯酚、不饱和的异戊二烯类化合物(如香叶基丙酮)或法呢烯酸烷基酯。因此，需要提供用于这样的立体选择性氢化的催化剂。
令人惊讶地发现，手性Ir络合物，特别是那些包含P-N配位体系统的手性Ir络合物，对上述目的是合适的。迄今为止，仅知道这样的催化剂可用于芳族化合物的立体选择性氢化(参见A.Pfaltz等.，Adv.Synth.Catal.2003，345(1+2)，33-43；F.Menges，A.Pfaltz，Adv.Synth.Catal.2002，344(1)，40-44；J.Blankenstein，A.Pfaltz，Angew.Chem.Int.Ed.2001，40(23)，4445-4447；A.Pfaltz，Chimia 2004，58(1+2)，49-50)。
因此，本发明的一个方面涉及制备式I的至少一种化合物的方法
Figure A20058004451800111
式中，星号标记的位置为非对称中心，并且
R1选自直链C1-3-烷基、C5-7-环烷基、羟基、羟烷基(烷基＝C1-4-烷基)、氧代烷基(烷基＝C1-4-烷基)、烷羰基(烷基＝C1-4-烷基)、烷氧羰基(烷氧基＝直链C1-4-烷氧基)以及下式的基团
Figure A20058004451800121
其中，R2为羟基或受保护羟基，R3和R4各自独立地为氢或甲基，n为1-10、优选1-3的整数，
所述方法包括如下步骤：在作为催化剂的手性Ir络合物的存在下，将式II的化合物氢化
Figure A20058004451800122
式中存在至少一个碳碳双键，并且式中虚线表示这种(可选的)碳碳双键的可能位置；R1和n定义如上。
优选地，在这样的方法中，以过量形式制备化合物I的一种立体异构体。如果使用只有一个前手性中心的式II的化合物，则优选以过量形式制备一种对映体。可以通过适当选择催化剂来控制氢化的立体选择性。
原料
式II的化合物的例子是图4所示的那些：
IIa1＝(E)-二氢香叶基丙酮，IIa2＝(Z)-二氢橙花基丙酮，IIa3＝(E)-香叶基丙酮，IIa4＝(Z)-橙花基丙酮，IIb＝(全E)-法呢醇；IIc＝(全E)-法呢烯酸乙基酯，(S)-XII＝(2S，3’E，7’E)-生育三烯酚及其衍生物，(R)-XII＝(2R，3’E，7’E)-生育三烯酚及其衍生物，(S)-XIII＝(2S，3’E，7’E)-生育单烯酚和生育二烯酚，虚线表示一个或两个双键的可能位置，(R)-XIII＝(2R，3’E，7’E)-生育单烯酚和生育二烯酚，虚线表示一个或两个双键的可能位置。
式(S)-XII 式(R)-XII
R3＝R4＝甲基；R2＝(受保护)羟基 (2S，3’E，7’E)-α-生育三烯酚及其衍生物 (2R，3’E，7’E)-α-生育三烯酚及其衍生物
R3＝R4＝甲基；R2＝乙酰氧基 (2S，3’E，7’E)-α-生育三烯基乙酸酯 (2R，3’E，7’E)-α-生育三烯基乙酸酯
R3＝甲基；R4＝H；R2＝(受保护)羟基 (2S，3’E，7’E)-β-生育三烯酚及其衍生物 (2R，3’E，7’E)-β-生育三烯酚及其衍生物
R3＝甲基；R4＝H；R2＝乙酰氧基 (2S，3’E，7’E)-β-生育三烯基乙酸酯 (2R，3’E，7’E)-β-生育三烯基乙酸酯
R3＝H，R4＝甲基；R2＝(受保护)羟基 (2S，3’E，7’E)-γ-生育三烯酚及其衍生物 (2R，3’E，7’E)-γ-生育三烯酚及其衍生物
R3＝H，R4＝甲基；R2＝乙酰氧基 (2S，3’E，7’E)-γ-生育三烯基乙酸酯 (2R，3’E，7’E)-γ-生育三烯基乙酸酯
R3＝R4＝H；R2＝(受保护)羟基 (2S，3’E，7’E)-δ-生育三烯酚及其衍生物 (2R，3’E，7’E)-δ-生育三烯酚及其衍生物
R3＝R4＝H；R2＝乙酰氧基 (2S，3’E，7’E)-δ-生育三烯基乙酸酯 (2R，3’E，7’E)-δ-生育三烯基乙酸酯
优选地，式II的化合物是异戊二烯类化合物、非环式倍半萜烯、生育单烯酚、生育二烯酚或生育三烯酚。
异戊二烯类化合物是包含至少一个碳碳双键的低聚(异戊二烯)或多聚(异戊二烯)或其衍生物。优选地，所述碳碳双键具有E构形。
生育单烯酚、生育二烯酚和/或生育三烯酚如式XIII，
Figure A20058004451800131
式中，虚线键是可选的，并且存在至少一个虚线键；R2为羟基或受保护羟基，R3和R4各自独立地为氢或甲基。
因此，化合物XIII包括(3’E)-生育单烯酚、(7’E)-生育单烯酚、(1 1’)-生育单烯酚、(3’E，7’E)-生育二烯酚、(3’E，11’)-生育二烯酚、(7’E，11’)-生育二烯酚以及(3’E，7’E)-生育三烯酚。
关于式I、II和XIII中的取代基R2：
R2为羟基或受保护羟基。羟基可以作为醚、酯或缩醛被保护。
醚和缩醛的例子是甲醚、甲氧基甲醚、甲氧基乙醚和四氢吡喃基醚以及R2为乙氧乙基或甲氧乙氧乙基的化合物。
酯的例子是乙酸酯和与其它羧酸的酯，例如甲酸酯、琥珀酸单酯(或衍生物)、丙酸酯、苯甲酸酯和棕榈酸酯。
优选R2为受保护羟基，其中羟基作为醚或酯、更优选作为酯被保护，特别优选R2为乙酰氧基。
本发明的另一方面还涉及制备氢化的植物油(优选棕榈油)的部分或提取物的方法，包括如下步骤：在作为催化剂的手性Ir络合物的存在下，将至少包含生育三烯酚或其衍生物的植物油的部分或提取物氢化。这意味着，在本发明中，所述“至少包含生育三烯酚或其衍生物的植物油的部分或提取物”也被术语“具有至少一个碳碳双键的式II的化合物”所包括。
表述“植物油的部分”包括所述植物油的未被处理或被处理的部分、任何的浓缩部分以及整个植物油本身。“处理“是指化学处理，例如蒸馏或萃取或热处理。
优选地，可食用植物油以使最初包含在可食用植物油中的生育三烯酚被富集(“浓缩“)的方式被处理，以得到该部分。所述食用植物油的该部分本身可以是不可食用的。
植物油的例子是本领域技术人员已知的任何可食用植物油。特别优选的是除少量α-和γ-生育酚之外还包含大量生育三烯酚的棕榈油。
在本发明的一种优选实施方式中，生育三烯酚或其衍生物被氢化为生育酚(衍生物)、优选被氢化为高度立体异构富集的(全R)-生育酚(衍生物)。
催化剂
用于本发明的方法的合适催化剂是具有手性有机配位体的Ir络合物，特别是A.Pfaltz等在Adv.Synth.Catal.2003，345(1+2)，33-43中、F.Menges和A.Pfaltz在Adv.Synth.Catal.2002，344(1)，40-44中、J.Blankenstein和A.Pfaltz在Angew.Chem.Int.Ed.200 1，40(23)，4445-4447中、A.Pfaltz在Chimia 2004，58(1+2)，49-50中以及在US 6,632,954中所公开的那些。
特别合适的催化剂是III、IV、V、VI、VII、VII、IX、X、XI或XV的Ir络合物及其对映体，
Figure A20058004451800151
式中，R、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21和X22各自独立地为氢、C1-4-烷基、C5-7-环烷基、苯基(可选地被1-3个C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或C1-4-全氟烷基取代)、苯甲基、1-萘基或二茂铁基；阴离子Y为低配位阴离子，n为1或2；并且式中，“o-Tol”表示邻甲苯基，“Ph”表示苯基，“TBDMS”表示叔丁基二甲基甲硅烷基，“p-Tol”对甲苯基，“BArF”表示四(3，5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根。
合适的催化剂还可以是其中的环辛二烯配位体被烯烃(例如乙烯、降冰片二烯)取代的相应的Ir络合物及其对映体。
适用于本发明方法的优选的手性Ir络合物为式III-XI的Ir络合物，式中：
R、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21和X22各自独立地为氢、C1-4-烷基、C5-7-环烷基、苯基(可选地被1-3个C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或C1-4-全氟烷基取代)、苯甲基、1-萘基或二茂铁基；
阴离子Y为弱配位的阴离子，例如PF6 -、SbF6 -、BArF -、BF4 -、F3C-SO3 -、ClO4 -、四(全氟芳基)硼酸根或四(全氟烷氧基)铝酸根，其中全氟芳基为被1-5个全氟-C1-4-烷基取代的苯基，全氟烷氧基具有1-4个碳原子。
特别优选的是III-XI和XV的Ir络合物，式中：
R、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X18、X16、X17、X18、X19、X20、X21和X22各自独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环己基、苯基、苯甲基、邻甲苯基、间甲苯基、4-甲氧苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二叔丁基苯基、3，5-二甲氧基苯基、1-萘基或二茂铁基；
阴离子Y为四(全氟芳基)硼酸根或四(全氟烷氧基)铝酸根，其中全氟芳基为被1-3个全氟-C1-4-烷基取代的苯基，全氟烷氧基具有1-4个碳原子。
适用于本发明方法的更优选的手性Ir络合物是式III-XI和XV的Ir络合物，式中：
R、X5、X14、X20、X21和X22各自独立地为氢、异丙基、叔丁基、苯基、3，5-二叔丁基苯基或二茂铁基；
X1和X2以及X7和X8以及X9和X10以及X15和X16各自独立地为苯基、邻甲苯基、环己基或异丙基，优选地，X1和X2以及X7和X8或X9和X10或X15和X16是相同的；
X3和X4以及X11和X12以及X17和X18各自独立地为甲基、乙基、正丁基、异丁基或苯甲基，优选地，X3和X4、X11和X12、X17和X18是相同的；
X6为氢或甲基；
X13和X19各自独立地为苯基、环己基、4-甲氧苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、苯甲基、间甲苯基或1-萘基；
Y为四(3，5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根[B(3，5-C6H3(CF3)2)4]-或四(全氟叔丁氧基)铝酸根[Al(OC(CF3)3)4]-，n定义如前。
适用于本发明方法的甚至更优选的手性Ir络合物是III-XI和XV的Ir络合物，式中：
R为氢、异丙基或叔丁基；
X1和X2各自独立地为苯基、邻甲苯基、环己基或异丙基，优选地，X1和X2是相同的；
X3和X4各自独立地为苯甲基或异丁基，优选地，X3和X4是相同的；
X5为苯基、3，5-二叔丁基苯基或二茂铁基；
X6为氢或甲基；
X7和X8各自独立地为苯基或环己基，优选地，X7和X8是相同的；
X9和X10各自独立地为苯基或邻甲苯基，优选地，X9和X10是相同的；
X11和X12各自独立地为甲基、乙基或正丁基，优选地，X11和X12是相同的；
X13为苯基、环己基、4-甲氧苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、苯甲基、间甲苯基或1-萘基；
X14为异丙基或叔丁基；
X15和X16各自独立地为苯基或邻甲苯基，优选地，X15和X16是相同的；
X17和X18各自独立地为甲基或正丁基，优选地，X17和X18是相同的；
X19为苯基或1-萘基；
X20为异丙基或叔丁基；
X21和X22为
Y为四(3，5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根[B(3，5-C6H3(CF3)2)4]-或四氟叔丁氧基铝酸根[Al(OC(CF3)3)4]-，n定义如前。
适用于本发明方法的最优选的手性Ir络合物是图1-3所示的式III-XI的Ir络合物。式中采用以下缩写：
“Cy”＝环己基，“Bn”＝苯甲基，“i-Bu”＝异丁基，“n-Bu”＝正丁基，“t-Bu”＝叔丁基，“Fc”＝二茂铁基，“o-Tol”＝邻甲苯基，“p-Tol”＝对甲苯基，“i-Pr”＝异丁基，“Me”＝甲基，“Ph”＝苯基，“TBDMS”＝叔丁基二甲基甲硅烷基，“BArF”为四(3，5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根[B(3，5-C6H3(CF3)2)4]-。
图1示出了优选的式III(A1、A2、A4、A5、G1)和IV(C1、C2、C5、C6)的Ir络合物。
图2示出了优选的式VII(E1和E3-E14)的Ir络合物。
图3示出了式V(B1)、VI(D1)、VIII(E2、E15)、IX(F1)、X(C4)、XI(B2)和XV(H1)的Ir络合物。
反应条件
在本发明的氢化方法中，催化剂的量，基于式II的化合物的量，适宜为约0.05-5mol％，优选约0.09-2.5mol％，更优选约0.1-2.0mol％。
卤代脂族烃的优选例子是单或多卤代的直链、支链或环状C1-C15-烷烃。特别优选的例子是单或多氯代或者单或多溴代的直链、支链或环状C1-C15-烷烃。更优选的是单或多氯代的直链、支链或环状C1-C15-烷烃。最优选的是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯1，1，1-三氯乙烷、氯仿和二溴甲烷。此外，还可以考虑甲苯、苯和氯苯。
反应可以在无溶剂的条件下进行，或者存在一种或更多种上述溶剂的条件下进行。溶液中的反应物的浓度并不关键。
反应适宜在约1-100bar的绝对氢压下进行，优选在约20-75bar的绝对氢压下进行。反应温度适宜为约0-100℃，优选约10-40℃。
反应物和溶剂的添加顺序并不关键。
本发明的优选实施方式
在本发明的第一种优选实施方式中，在选自催化剂A2(见图1)、D1(见图3)、B1(见图3)和E1(见图2)的手性Ir络合物的存在下，优选在选自催化剂D1、B1和E1的手性Ir络合物的存在下，更优选在选自催化剂B1和E1的手性Ir络合物的存在下，(Z)-橙花基丙酮或(E)-香叶基丙酮或其任意混合物被氢化，以形成对映体(6S)-6，10-二甲基十一烷-2-酮和(6R)-6，10-二甲基十一烷-2-酮的混合物。优选地，所述氢化具有立体选择性，使得在混合物中，一种对映体以对映体过量形式存在，其量优选至少84％，更优选至少90％。
在本发明的第二种优选实施方式中，在手性Ir络合物E1(见图2)或B1(见图3)的存在下，(E)-法呢醇被氢化，以形成两对对映体(3R，7S)-3，7，11-三甲基十二烷-1-醇和(3S，7R)-3，7，11-三甲基十二烷-1-醇以及(3R，7R)-3，7，11-三甲基十二烷-1-醇和(3S，7S)-3，7，11-三甲基十二烷-1-醇的混合物。优选地，氢化后所得混合物中的立体异构体(3S，7S)-3，7，11-三甲基十二烷-1-醇以比其它立体异构体过量的形式存在，其量优选至少70％，更优选至少75％。
在本发明的第三种优选实施方式中，在手性Ir络合物B1(见图3)或E1(见图2)的存在下，(E)-法呢烯酸乙酯被氢化，以形成两对对映体(3R，7S)-3，7，11-三甲基十二烷酸乙酯和(3S，7R)-3，7，11-三甲基十二烷酸乙酯以及(3R，7R)-3，7，11-三甲基十二烷酸乙酯和(3S，7S)-3，7，11-三甲基十二烷酸乙酯的混合物。优选地，所述氢化优选具有立体选择性，使得与其它立体异构体相比，(3S，7S)-3，7，11-三甲基十二烷酸乙酯以过量形式制备，优选其量为至少55％，更优选至少70％。
在本发明的第四种优选实施方式中，在手性Ir络合物E1(见图2)、E2(见图3)、E7(见图2)或E15(见图3)的存在下，(2R，3’E，7’E)-α-生育三烯基乙酸酯被氢化，以形成四种非对映异构体(2R，4’S，8’R)-α-生育酚乙酸酯、(2R，4’R，8’S)-α-生育酚乙酸酯、(2R，4’R，8’R)-α-生育酚乙酸酯和(2R，4’S，8’S)-α-生育酚乙酸酯的混合物，其中一种非对映异构体以过量形式制备。
当手性Ir络合物E2或E15(见图3)被用作催化剂时，与其它非对映异构体相比，立体异构体(2R，4’R，8’R)-α-生育酚乙酸酯以过量形式制备，其量优选为至少55％，更优选至少90％。
在本发明的第五种优选实施方式中，在作为催化剂的选自E3、E4、E6、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14(均见图2)的手性Ir络合物的存在下，优选在作为催化剂的手性Ir络合物E1 3或E14的存在下，(2R，3’E，7’E)-α-生育三烯基乙酸酯被氢化，以形成四种非对映异构体(2S，4’S，8’R)-α-生育酚乙酸酯、(2S，4’R，8’S)-α-生育酚乙酸酯、(2S，4’R，8’R)-α-生育酚乙酸酯和(2S，4’S，8’S)-α-生育酚乙酸酯的混合物，其中一种非对映异构体以过量形式制备。优选地，与其它非对映异构体相比，非对映异构体(2S，4’S，8’S)-α-生育酚乙酸酯以过量形式制备，其量优选为至少65％，更优选至少85％。
在本发明的第六种优选实施方式中，在作为催化剂的手性Ir络合物C1(见图1)、D1(见图3)、E1(见图2)或F1(见图3)的存在下，(2R，3’E，7’E)-γ-生育三烯基乙酸酯被氢化，以形成四种非对映异构体(2R，4’S，8’R)-γ-生育酚乙酸酯、(2R，4’R，8’S)-γ-生育酚乙酸酯、(2R，4’R，8’R)-γ-生育酚乙酸酯和(2R，4’S，8’S)--生育酚乙酸酯的混合物，其中一种非对映异构体以过量形式制备。当手性Ir络合物F1被用作催化剂时，与其它非对映异构体相比，非对映异构体(2R，4’R，8’R)-γ-生育酚乙酸酯以过量形式制备，其量优选为至少45％。
用于本发明的具体催化剂为由式E1-E15表示的手性络合物。
最后，本发明还涉及手性Ir络合物(特别是上述式III-XI中的一种)作为催化剂在选自异戊二烯类化合物、非环式倍半萜烯、生育单烯酚、生育二烯酚和生育三烯酚的化合物的(立体选择性)氢化中的用途。
图1-5
图1示出了优选的式III(A1、A2、A4、A5、G1)和IV(C1、C2、C5、C6)的Ir络合物。
图2示出了优选的式VII(E1和E3-E14)的Ir络合物。
图3示出了式V(B1)、VI(D1)、VIII(E2、E15)、IX(F1)、X(C4)和XI(B2)的Ir络合物。
图4示出了原料的例子：IIa1＝(E)-二氢香叶基丙酮，IIa2＝(Z)-二氢橙花基丙酮，IIa3＝(E)-香叶基丙酮，IIa4＝(Z)-橙花基丙酮，IIb＝(全E)-法呢醇；IIc＝(全E)-法呢烯酸乙基酯，(S)-XII＝(2S，3’E，7’E)-生育三烯酚及其衍生物，(R)-XII＝(2R，3’E，7’E)-生育三烯酚及其衍生物，(S)-XIII＝(2S，3’E，7’E)-生育单烯酚和生育二烯酚，虚线表示一个或两个双键的可能位置，(R)-XIII＝(2R，3’E，7’E)-生育单烯酚和生育二烯酚，虚线表示一个或两个双键的可能位置。
图5示出了本发明方法的产品的例子，其中星号指示手性中心：Ia＝6，10-二甲基十一烷-2-酮，Ib＝3，7，11-三甲基十二烷-1-醇，Ic＝3，7，11-三甲基十二烷酸乙酯，(2S)-XIV＝(2S)-生育酚及其衍生物，(R)-XIV＝(2R)-生育酚及其衍生物。
式(2S)-XIV 式(2R)-XIV
R3＝R4＝甲基；R2＝(受保护)羟基 (2S)-α-生育酚及其衍生物 (2R)-α-生育酚及其衍生物
R3＝R4＝甲基；R2＝乙酰氧基 (2S)-α-生育酚乙酸酯 (2R)-α-生育酚乙酸酯
R3＝甲基；R4＝H；R2＝(受保护)羟基 (2S)-β-生育酚及其衍生物 (2R)-β-生育酚及其衍生物
R3＝甲基；R4＝H；R2＝乙酰氧基 (2S)-β-生育酚乙酸酯 (2R)-β-生育酚乙酸酯
R3＝H，R4＝甲基；R2＝(受保护)羟基 (2S)-γ-生育酚及其衍生物 (2R)-γ-生育酚及其衍生物
R3＝H，R4＝甲基；R2＝乙酰氧基 (2S)-γ-生育酚乙酸酯 (2R)-γ-生育酚乙酸酯
R3＝R4＝H；R2＝(受保护)羟基 (2S)-δ-生育酚及其衍生物 (2R)-δ-生育酚及其衍生物
R3＝R4＝H；R2＝乙酰氧基 (2S)-δ-生育酚乙酸酯 (2R)-δ-生育酚乙酸酯
通过以下实施例进一步描述本发明。
实施例
使用以下缩写：
“TLC”＝薄层色谱；“GC”＝气相色谱；“GC-MS”＝气相色谱-质谱；“HPLC”＝高压/高性能液相色谱。
13C/1H-NMR部分中的星号是指，这些标记不能明确无误地归属于某一碳/质子，并且标有星号的那些可以互换。
S-对映体的对映体过量如下计算：
[(S-对映体的量-R-对映体的量)/(S-对映体的量+R-对映体的量)]×100。
R-对映体的对映体过量如下计算：
[(R-对映体的量-S-对映体的量)/(R-对映体的量+S-对映体的量)]×100。
一般说明
所有原料均由DSM Nutritional Products，Lalden/Sisseln，Switzerland提供：(E)-香叶基丙酮，99.2％(GC)；(Z)-橙花基丙酮，97.6％(GC)；(E)-二氢香叶基丙酮，99.2％(GC)；(Z)-二氢橙花基丙酮，98.9％(GC)；(全E)-法呢醇，97.7％(GC)；(2E，6E)-法呢烯酸乙酯，99.0％(GC)；(2E，6Z)-法呢烯酸乙酯，78.2％(GC)，包含1.4％的(6E)异构体和17.6％另一未知的异构体(GC-MS)；(R，E，E)-α-生育三烯基乙酸酯，ca.99％；(S，E，E)-α-生育三烯基乙酸酯，ca.99％；(R，E，E)-γ-生育三烯基乙酸酯(全合成制备)，99.7％(HPLC)；(S，E，E)-γ-生育三烯基乙酸酯(全合成制备)，99.8％(HPLC)。对比化合物：(全消旋)-α-生育酚，99.6％(GC)；(全消旋)-α-生育酚乙酸酯，97.7％(GC)；(全消旋)-α-生育酚甲醚，97.8％(GC)；(全消旋)-γ-生育酚，96.8％(GC)；(R，R，R)-γ-生育酚乙酸酯，ca.99％(GC)；(全消旋)-γ-生育酚甲醚，97.9％(GC)。
除非另有说明，GC分析使用Agilent 6890 GC FID在CP-Sil-88(Chrompack，Netherlands)50m×0.25mm的柱上进行。载气为90kPa的氢气。样品作为0.3％的二氯甲烷溶液以1/30的分流比注射。注射器保持在250℃，而柱温箱的温度以0.5℃/min的速度从110℃程序升温至200℃，检测器温度为250℃。
如果完全转化，则制备氢化产物的衍生物以确定立体异构体的分布。
在三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯[Si(CH3)3(OSO2CF3)]的存在下，将氢化的酮或醛例如与L-或D-三甲基甲硅烷基二异丙基酒石酸酯(简称“L-3”或“D-3”)反应，分别得到非对映异构的缩酮和缩醛。借助非手性气相色谱，可以确定非对映异构体的比例，从而间接地确定立体选择性氢化的选择性(也可参见A.Knierzinger，W.Walther，B.Weber，T.Netscher，Chimia1989，43，163-164；A.Knierzinger，W.Walther，B.Weber，R.K.Müller，T.Netscher，Helvetica Chimica Acta 1990，73，1087-1107)。
为了确定制备的生育酚乙酸酯的非对映异构体的比例，首先用LiAlH4将它们还原成相应的生育酚，然后与硫酸二甲酯反应生成生育酚甲醚。得到四种非对映异构体。通过非手性气相色谱确定所得的四种非对映异构体的比例(也可参见W.Walther，T.Netscher，Chirality 1996，8，397-401)。
对于2-(R)-异构体，还通过手性HPLC(Chiracel OD，250×4.6mm，溶剂为正己烷，在220nm下检测)对生育酚(甲醚衍生物)的立体异构组成进行检验。
如果实施例在“室温”下进行，这表明反应在约20-30℃的温度下进行。
过程1
将0.25mmol的底物、1mol％的Ir络合物和1.25ml的纯二氯甲烷装入高压釜。关闭高压釜，并用氢气施加50bar的压力。在搅拌下将反应溶液保持于室温2小时。然后，释放压力并去除溶剂。为了确定转化率，在没有进一步纯化的条件下通过GC对粗产物进行分析。如果反应完全，则如下文详细所述，将产物转化为能够确定立体异构组成的衍生物，例如，将酮分别转化为(+)-L-二异丙基酒石酸酯缩醛和(-)-L-二异丙基酒石酸酯缩醛。
实施例1-25：6，10-二甲基十一烷-2-酮的制备
根据过程1进行氢化，其中使用0.25mmol的底物和1mol％的Ir催化剂。使用以下底物：
(E)-二氢香叶基丙酮(即(E)-6，10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮)(49.1mg)，
(Z)-二氢橙花基丙酮(即(Z)-6，10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮)(49.1mg)，
(E)-香叶基丙酮(即(E)-6，10-二甲基十一碳-5，9-二烯-2-酮)(48.6mg)或
(Z)-橙花基丙酮(即(Z)-6，10-二甲基十一碳-5，9-二烯-2-酮)(48.6mg)。
产物的1H-NMR(400.1MHz，CDCl3)：δ＝0.85(d，3J＝6.6Hz，3H，-CH(CH3)-)，0.86(d，3J＝6.6Hz，6H，-CH(CH3)2)，1.10(m，4H，2CH2)，1.26(m，4H，2 CH2)，1.39(m，1H，CH)，1.54(m，3H，CH2，CH)，2.13(s，3H，-C(O)-CH3)，2.40(t，3J＝7.6Hz，2H，-C(O)-CH2-).GC：Optima 5-Amin，100kPa He，温度程序：100℃(3min)，2℃/min，155℃(0)，20℃/min，250℃(5min)；溶剂：正庚烷；tR[Ia]＝27.3min，tR[IIa1]＝28.1min，tR[IIa2]＝27.0min，tR[IIa3]＝30.3min，tR[IIa4]＝29.2min.
结果示于下表1-6：
表1：二氯甲烷中的(E)-二氢香叶基丙酮的氢化
实施例 催化剂 转化率[％]  对映体过量[％]
1  A1 ＞99  40(S)
2  A2 ＞99  87(S)
3  C1 ＞99  45(S)
表2：二氯甲烷中的(E)-香叶基丙酮的氢化
实施例  催化剂 转化率[％]  对映体过量[％]
4  A1 ＞99  45(S)
5  A2 ＞99  87(S)
6  C1 ＞99  50(S)
表3：二氯甲烷中的(Z)-二氢橙花基丙酮的氢化
实施例 催化剂 转化率[％]  对映体过量[％]
7  A1 ＞99  41(R)
8  A2 ＞99  85(R)
9  C1 ＞99  51(R)
表4：二氯甲烷中的(Z)-橙花基丙酮的氢化
实施例 催化剂 转化率[％] 对映体过量[％]
10  A1 ＞99  37(R)
11  A2 ＞99  84(R)
12  C1 ＞99  48(R)
表5：二氯甲烷中的(E)-香叶基丙酮的氢化：具有不同阴离子的Ir络合物B1的反应性比较
实施例 催化剂 阴离子Y  催化剂的量[mol％] 时间[小时] 产物收率[％]
 13  B1  BArF  1.0  2  ＞99
 14  B1  BArF  0.5  2  98
 15  B1  BArF  0.5  24  99
 16  B1  BArF  0.4  24  87
 17  B1  BArF  0.3  24  11
 18  B1a  Al(OC(CF3)3)4  1.0  2  ＞9
 19  B1a  Al(OC(CF3)3)4  0.5  2  35
 20  B1a  Al(OC(CF3)3)4  0.5  24  49
 21  B1a  Al(OC(CF3)3)4  0.4  24  24
表6：二氯甲烷中的(E)-香叶基丙酮的氢化：反应条件的最优化
实施例 催化剂 阴离子 催化剂的量[mol％] 时间[小时] 产物收率[％]
 22  B1  BArF  1.0  24 ＞99
 23  B1  BArF  0.5  24 ＞99
 24  B1  BArF  0.4  24 ＞99
 25  B1  BArF  0.3  24 30
实施例26-33：3，7，11-三甲基十二烷-1-醇的制备
根据过程1进行氢化，其中使用55.6mg(0.25mmol)的(2E，6E)-法呢醇(即(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷-2，6，10-三烯-1-醇)和1mol％的Ir催化剂。
产物的1H-NMR(400.1MHz，CDCl3)：δ＝0.84(d，3J＝6.8Hz，3H，*CH-CH3)，0.86(d，3J＝6.8Hz，6H，CH(CH3)2)，0.89(d，3J＝6.6Hz，3H，*CH-CH3)，1.0-1.42(m，14H，6 CH2，2 CH)，1.55(m，3H，CH2，CH)，3.68(m，2H，CH2-OH).GC：Restek Rtx-1701，60kPa He，温度程序：50℃(0min)，10℃/min，250℃(10min)；溶剂：正庚烷；tR[3，7，11-三甲基十二烷-1-醇]＝18.5min，tR[IIb]＝19.8min.
结果示于下表7：
 实施例 26  27  28  29  30  31  32  33
 催化剂 A2  A4  A5a)  B1  C1  C4  E1  F1b)
 3S，7S[％] 50  37  34  72  42  43  79  52
 3R，7R[％] 5  13  15  1  10  8  0.5  2
 3S，7R[％] 38  36  33  23  11  8  13.5  38
 3R，7S[％] 7  14  18  4  37  41  7  8
 ee(3S)[％] 77  46  35  90  6  2  85  80
 ee(7S)[％] 14  2  4  53  58  68  72  19
术语“ee(3S)”表示为了对C-3上的对映体纯度的程度进行定量(忽略C-7上的立体化学信息)而计算的值，按如下计算：ee(3S)＝[(3S7R+3S7S)-(3R7S+3R7R)]/[全部四种立体异构体的总量(3S7R+3S7S+3R7S+3R7R)]。
术语“ee(7S)”表示为了对C-7上的对映体纯度的程度进行定量(忽略C-3上的立体化学信息)而计算的值，按如下计算：ee(7S)＝[(3S7S+3R7S)-(3R7R+3S7R)]/[全部四种立体异构体的总量(3S7S+3R7S+3R7R+3S7R)]。
实施例34-39：3，7，11-三甲基-十二烷酸乙酯的制备
根据过程1进行氢化，其中使用66.1mg(0.25mmol)的(2E，6E)-法呢烯酸乙酯(即(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷-2，6，10-三烯酸乙酯)和1mol％的Ir催化剂。
1H-NMR(400.1MHz，CDCl3)：δ＝0.84(d，3J＝6.6Hz，3H，*CH-CH3)，0.86(d，3J＝6.6Hz，6H，CH(CH3)2)，0.93(d，3J＝6.6Hz，3H，*CH-CH3)，1.0-1.4(m，13H，6 CH2，CH(CH3)2)，1.25(t，3J＝7.0Hz，3H，O-CH2-CH3)，1.52(m，1H，*CH)，1.94(m，1H，*CH)，2.07(ddt，2J＝14.7Hz，3J＝8.1Hz，4J＝1.5Hz，1H，CH2-COOEt)，2.28(ddt，2J＝14.7Hz，3J＝6.1Hz，4J＝1.8Hz，1H，CH2-COOEt)，4.13(q，3J＝7.0Hz，2H，O-CH2-CH3)。GC：Restek Rtx-1701，60kPaHe，温度程序：50℃(0min)，10℃/min，250℃(10min)；溶剂：正庚烷；tR[Ic]＝19.1min，tR[IIc]＝21.0min.
结果示于下表8：
 实施例 34  35  36  37  38  39
 催化剂 A2  A4  B1  B2  C5  E1
 3S，7S[％] 50  36  70  36  24  57
 3R，7R[％] 6  11  2  5  24  6
 3S，7R[％] 36  42  20  52  14  20
 3R，7S[％] 8  11  8  7  38  17
 ee C-3[％] 71(S)  57(S)  80(S)  76(S)  24(R)  54(S)
 ee C-7[％] 16(S)  6(S)  56(S)  13(R)  25(S)  49(S)
术语“ee C-3(S)”表示为了对C-3上的对映体纯度的程度进行定量(忽略C-7上的立体化学信息)而计算的值，按如下计算：ee C-3(S)＝[(3S7R+3S7S)-(3R7S+3R7R)]/[全部四种立体异构体的总量(3S7R+3S7S+3R7S+3R7R)]。
术语“ee C-3(R)”表示为了对C-3上的对映体纯度的程度进行定量(忽略C-7上的立体化学信息)而计算的值，按如下计算：ee C-3(R)＝[(3R7R+3R7S)-(3S7S+3S7R)]/[全部四种立体异构体的总量(3R7R+3R7S+3S7S+3S7R)]。
术语“ee C-7(S)”表示为了对C-7上的对映体纯度的程度进行定量(忽略C-3上的立体化学信息)而计算的值，按如下计算：ee C-7(S)＝[(3S7S+3R7S)-(3R7R+3S7R)]/[全部四种立体异构体的总量(3S7S+3R7S+3R7R+3S7R)]。
术语“ee C-7(R)”表示为了对C-7上的对映体纯度的程度进行定量(忽略C-3上的立体化学信息)而计算的值，按如下计算：ee C-7(R)＝[(3S7R+3R7R)-(3R7S+3S7S)]/[全部四种立体异构体的总量(3S7R+3R7R+3R7S+3S7S)]。
过程2 ：将例如3，7，11-三甲基-十二烷酸乙酯的酯转化为衍生物，用于确定 立体异构组成
将0.25mmol的经分离的酯溶解在2ml的纯四氢呋喃中，并与66mg(1.75mmol，7摩尔当量)的LiAlH4混合。将此灰色悬浮液在室温下搅拌1小时。然后，在冰冷却下添加5ml蒸馏水，并继续搅拌另外10分钟。将所得的相进行分离，并用二乙醚萃取水相两次。将合并的有机萃取液在MgSO4上干燥，并去除溶剂。在不进行任何纯化的条件下，将分离的醇(例如3，7，11-三甲基十二烷-1-醇)进一步反应生成相应的醛(例如3，7，11-三甲基十二烷醛)。
3，7，11-三甲基十二烷-1-醇氧化成3，7，11-三甲基十二烷醛
在Ar气氛下将分离的醇溶解在1ml的纯二氯甲烷中。添加60mg的氯铬酸吡啶盐。在室温下搅拌该棕色悬浮液直到转化完成(约3小时)。然后用3ml的二乙醚稀释该悬浮液并过滤。去除溶剂，并通过硅胶柱色谱(溶剂：二乙醚)对粗产物进行纯化。去除溶剂。薄层色谱：原料：Rf值＝0.22；产物：Rf值＝0.67(SiO2，正己烷/乙酸乙酯(9∶1)；用碱性KMnO4溶液展开)。为了制备相应的缩醛，立即将原料醛进一步反应。
1H-NMR (400.1MHz，CDCl3)：δ＝0.84(d，3J＝6.6Hz，3H，*CH-CH3)，0.86(d，3J＝6.6Hz，6H，CH(CH3)2)，0.97(d，3J＝6.6Hz，3 H，*CH-CH3)，1.02-1.42(m，13H，6 CH2，CH)，1.52(m，1H，*CH)，1.96(m，1H，*CH)，2.14(ddd，2J＝14.9Hz，3J＝5.8Hz，3J＝2.0Hz，1H，-CH2-CHO)，2.35(ddd，2J＝14.9Hz，3J＝8.1Hz，3J＝2.0Hz，1H，-CH2-CHO)，9.75(t，3J＝2.3Hz，1H，CHO).
将6，10-二甲基十一烷-2-酮缩醛化为二-(2-甲基-乙基)-(4R，5R)-2-[4，8-二甲基 壬基]-2-甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二羧酸酯
在Ar气氛下，分别向0.25mmol的(6R)-6，10-二甲基十一烷-2-酮和(6S)-6，10-二甲基十一烷-2-酮中，添加在1ml纯二氯甲烷中的142mg(0.38mmol，1.5摩尔当量)的(2R，6R)-二甲硅烷基醚(L-3)。将反应混合物冷却至-78℃。在此温度下，添加20μL(0.1mmol，04摩尔当量)的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。在15分钟之后，撤去冷却浴，并且将反应混合物在室温下搅拌12小时。然后添加0.14ml(1.0mmol)的三乙胺，并继续搅拌另外10分钟。然后，在高真空中去除溶剂。将残余物溶解在二乙醚中，在硅胶上过滤并蒸发溶剂。为了确定对映体过量，在不进行任何纯化的条件下，通过GC分析粗产物。
TLC：Rf值＝027(SiO2，正己烷/乙酸乙酯9∶1)；Rf值(Ia)＝0.32。GC：非手性柱：CP-Sil-88(50m，0.25mm，0.25μm)，100％氰丙基聚硅氧烷；载气：氢气(90kPa)；分流注射器(1∶30)，注射温度：250℃；FID检测器，检测温度：250℃；温度程序：147℃(等温)；溶剂：二氯甲烷；tR(4R，5R，4′S-缩醛)＝129.3min，tR(4R，5R，4′R-缩醛)＝130.7min
1H-NMR(400.1MHz，CDCl3)：δ＝084(d，3J＝66Hz，3H，*CH-CH3)，085(d，3J＝66Hz，6H，CH(CH3)2)，100-157(m，12H，6 CH2)，129(d，3J＝63Hz，12H，CO2CH(CH3)2)，144(s，3H，缩醛-CH3)，169(m，2H，CH)，463(d，3J＝63Hz，1H，*CH(酒石酸酯))，467(d，3J＝63Hz，1H，*CH(酒石酸酯))，5.13(sept，3J＝63Hz，2H，2CO2CH(CH3)2)
将3，7，11-三甲基-十二烷-1-甲醛缩醛化为二-(2-甲基乙基)-(4R，5R/4S，5S)- [2，6，10-三甲基十一烷基]-1，3-二氧戊环-4，5-二羧酸酯
在Ar气氛下，分别向71mg的L-3和D-3中，添加0.25mmol刚制备的3，7，11-三甲基-十二烷-1-甲醛在1.0ml纯二氯甲烷中的0.5ml的溶液。将反应混合物冷却至-78℃。在此温度下，逐滴添加10μL(0.05mmol，0.4摩尔当量)的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。后续步骤与上述制备6，10-二甲基十一烷-2-酮的缩醛的步骤相同。
TLC：Rf值(产物)＝0.25(SiO2，正己烷/乙酸乙酯9∶1)；Rf值(原料)＝0.45GC：非手性柱：CP-Sil-88(50m，0.25mm，0.25μm)，100％氰丙基聚硅氧烷；载气：氢气(90kPa)，分流注射器(1∶30)，注射温度：250℃，FID检测器，检测温度：250℃；温度程序：110℃→200℃，加热速率0.5℃/min；tR(L-2′S，6′R-缩醛)＝144.3min，tR{(L-2′R，6′S-缩醛)+(L-2′S，6′S-缩醛)}＝145.0min，tR(L-2′R，6′R-缩醛)＝145.6min，或tR(D-2′R，6′S-缩醛)＝144.3min，tR{(D-2′S，6′R-缩醛)+(D-2′R，6′R-缩醛)}＝145.0min，tR(D-2′S，6′S-缩醛)＝145.6min
1H-NMR(400.1MHz，CDCl3)：δ＝083(d，3J＝6.6Hz，3H，*CH-CH3)，0.86(d，3J＝6.8Hz，6H，CH(CH3)2)，0.94(d，3J＝6.6Hz，3H，*CH-CH3)，100-1.65(m，16H，7x CH2，2x*CH)，1.28(d，3J＝6.3Hz，12H，2 CO2CH(CH3)2)，4.56(d，3J＝4.3Hz，1H，*CH(酒石酸酯)，4.65(d，3J＝4.3Hz，1H，*CH(酒石酸酯)，5.11(sept.，3J＝6.3Hz，1H，CO2CH(CH3)2)，5.12(sept，3J＝6.3Hz，1H，CO2CH(CH3)2)，5.30(t，3J＝5.05Hz，1H，缩醛-H)
实施例40-68：生育三烯基乙酸酯的氢化
(2R)-和(2S)-α-生育三烯基乙酸酯以及(2R)-和(2S)-γ-生育三烯基乙酸酯的立 体选择性氢化
实施例40-61：(2R)-α-生育酚乙酸酯和(2S)-α-生育酚乙酸酯的制备
根据过程1进行氢化，其中使用在0.5ml的纯二氯甲烷中的23.4mg(0.05mmol)的原料和1mol％的Ir催化剂(基于原料的量)。所用原料：(2R，3′E，7′E)-α-生育三烯基乙酸酯，(2S，3′E，7′E)-α-生育三烯基乙酸酯。
通过1H-NMR确定转化率；(2R/2S，3′E，7′E)-α-生育三烯基乙酸酯：5.13(m，3H，3烯-CH)。1H-NMR(400.1MHz，CD2Cl2)：δ＝0.87(d，3J＝6.6Hz，3H，*CH-CH3)，0.88(d，3J＝6.6Hz，3H，*CH-CH3)，0.89(d，3J＝6.6Hz，6H，CH(CH3)2)，1.06-1.63(m，21H，9 CH2，3 CH)，1.26(s，3H，O-*C-CH3)，1.82(m，2H，O-*C-CH2)，1.97(s，3H，Ph-CH3)，2.01(s，3H，Ph-CH3)，2.10(s，3H，Ph-CH3)，2.31(OC(O)CH3)，2.62(m，2H，CH2(环状)).
结果示于下表9、10、11和12：
表9：(2S，3′E，7′E)-α-生育三烯基乙酸酯的氢化
实施例 催化剂 2S，4′S，8′S[％] 2S，4′R，8′R[％] 2S，4′S，8′R[％] 2S，4′R，8′S[％] ″ee″(C4′)[％] ″ee″(C8′)[％]
40  D1  48  10  18  24  31(S) 43(S)
41  E1  53  8  19  20  44(S) 48(S)
42  G1  20  31  21  28  19(R) 4(R)
表10：(2R，3′E，7′E)-α-生育三烯基乙酸酯的氢化
实施例 催化剂 2R，4′R，8′R[％] 2R，4′S，8′S[％] 2R，4′R，8′S[％] 2R，4′S，8′R[％] ″ee″(C4′)[％] ″ee″(C8′)[％]
43  B1  18  32  17  33  29(S) 2(S)
44  D1  9  49  22  20  39(S) 43(S)
45  E1  6  58  18  18  51(S) 51(S)
46  E2  55  8  17  20  45(R) 51(R)
47  E7  2  71  13  14  70(S) 67(S)
表11：(2S，3′E，7′E)-α-生育三烯基乙酸酯的氢化
实施例 催化剂 2S，4′S，8′S[％] 2S，4′R，8′R[％] 2S，4′S，8′R[％] 2S，4′R，8′S[％] ″ee″(C4′)[％] ″ee″(C8′)[％]
48  E1  53  8  19  20  46(S) 46(S)
49  E3  68  3  16  13  67(S) 62(S)
50  E4  66  5  15  14  62(S) 61(S)
51  E5  53  8  19  20  46(S) 46(S)
52  E6  72  2  14  12  72(S) 68(S)
53  E7  57  6  19  18  52(S) 50(S)
54  E8  67  4  15  14  64(S) 62(S)
55  E9  74  3  12  11  72(S) 71(S)
56  E10  68  4  15  13  66(S) 64(S)
57  E11  68  3  15  14  66(S) 65(S)
58  E12  76  2  12  10  75(S) 72(S)
59  E13  87  2  6  5  87(S) 83(S)
60  E14  90  1  5  4  90(S) 88(S)
如果使用催化剂E15(Ir络合物E14的对映体)，则(2R，3′E，7′E)-α-生育三烯基乙酸酯以90％的收率被氢化为(2R，4′R，8′R)-生育酚乙酸酯(见表12)。
表12：(2R，3′E，7′E)-α-生育三烯基乙酸酯的氢化
实施例 催化剂 2R，4′R，8′R[％] 2R，4′S，8′S[％] 2R，4′R，8′S[％] 2R，4′S，8′R[％] ″ee″(C4′)[％] ″ee″(C8′)[％]
61  E15  90 1 5 4 90(R) 88(R)
实施例62-68：(2R)-γ-生育酚乙酸酯和(2S)-γ-生育酚乙酸酯
根据过程1进行氢化，其中使用在0.5ml的纯二氯甲烷中的0.05mmol(22.7mg)的原料和1mol％的Ir催化剂(基于原料的量)。所用原料：(2R，3′E，7′E)-γ-生育三烯基乙酸酯，(2S，3′E，7′E)-γ-生育三烯基乙酸酯。
通过1H-NMR确定转化率；(2R/2S，3′E，7′E)-γ-生育三烯基乙酸酯：5.13(m，3H，3烯-CH).  1H-NMR(400.1MHz，CD2Cl2)：δ＝0.86(d，3J＝6.6Hz，3H，*CH-CH3)，0.87(d，3J＝6.6Hz，6H，CH(CH3)2)，0.88(d，3J＝6.6Hz，3H，*CH-CH3)，1.02-1.68(m，21H，9 CH2，3 CH)，1.28(s，3H，O-*C-CH3)，1.76(dt，2J＝13.5Hz，3J＝6.6Hz，1H，O-*C-CH2)，1.80(dt，2J＝13.5Hz，3J＝6.6Hz，1H，O-*C-CH2)，2.01(s，3H，Ph-CH3)，2.12(s，3H，Ph-CH3)，2.27(s，3H，OC(O)CH3)，2.72(m，2H，CH2(环状)，6.56(s，1H，ar.CH).
结果示于下表13和14：
表13：(2S，3′E，7′E)-γ-生育三烯基乙酸酯的氢化
实施例 催化剂 2S，4′S，8′S[％] 2S，4′R，8′R[％] 2S，4′S，8′R[％] 2S，4′R，8′S[％] ″ee″(C4′)[％] ″ee″(C8′)[％]
62  B1  24  25  24  27  3(R) 2(S)
表14：(2R，3′E，7′E)-γ-生育三烯基乙酸酯的氢化
a)使用4mol％的Ir催化剂
实施例 催化剂 2R，4′R，8′R[％] 2R，4′S，8′S[％] 2R，4′R，8′S[％] 2R，4′S，8′R[％] ″ee″(C4′)[％] ″ee″(C8′)[％]
63  A2  12  43  23  22  30(S) 31(S)
64  C1  8  51  20  21  43(S) 41(S)
65  D1  8  52  21  19  41(S) 46(S)
66  E1  8  53  20  19  44(S) 48(S)
67  F1a)  46  12  21  21  34(R) 35(R)
68  H1  ＞98  ＜0.5  ＜0.5  ＜0.5  ＞98(R)  ＞98(R)
为了确定立体异构组成，将生育酚乙酸酯转化为生育酚和生育酚甲醚，方法如下：
将生育酚乙酸酯还原为相应的生育酚
(2R)-α-生育酚和(2S)-α-生育酚的制备
根据过程2合成，其中使用在1ml纯四氢呋喃中的23.7mg(0.05mmol)原料和13mg(0.35mmol)LiAlH4。所用原料：(2R)-α-生育酚乙酸酯和(2S)-α-生育酚乙酸酯。
1H-NMR(400.1MHz，CD2Cl2)：δ＝0.86(d，3J＝6.6Hz，3H，*CH-CH3)，0.87(d，3J＝6.6Hz，3H，*CH-CH3)，0.88(d，3J＝6.6Hz，6H，CH(CH3)2)，1.02-1.63(m，21H，9 CH2，3 CH)，1.23(s，3H，O-*C-CH3)，1.79(m，2H，O-*C-CH2)，2.10(brs，6H，2Ph-CH3)，2.14(s，3H，Ph-CH3)，2.60(m，2H，CH2(环状))，4.28(brs，1H，OH).
(2R)-γ-生育酚和(2S)-γ-生育酚的制备
根据过程2合成，其中使用在1ml纯四氢呋喃中的22.9mg(0.05mmol)原料和13mg(0.35mmol)LiAlH4。所用原料：(2R)-γ-生育酚乙酸酯和(2S)-γ-生育酚乙酸酯。
1H-NMR(400.1MHz，CD2Cl2)：δ＝0.86(d，3J＝6.6Hz，3H，*CH-CH3)，0.87(d，3J＝6.6Hz，3H，*CH-CH3)，0.88(d，3J＝6.6Hz，6H，CH(CH3)2)，1.04-1.63(m，21H，9 CH2，3 CH)，1.28(s，3H，O-*C-CH3)，1.75(m，2H，O-*C-CH2)，2.09(s，3H，Ph-CH3)，2.11(s，3H，Ph-CH3)，2.67(m，2H，CH2(环状)，4.35(brs，1H，OH)，6.36(s，1H，ar.CH).
过程3
α-和γ-生育酚甲醚的制备
在Ar气氛下，将0.25mmol的经分离的α-或γ-生育酚(粗产物)溶解在1ml的纯二甲氧基乙烷中。逐滴添加0.2ml(2.5mmol)50wt％的KOH水溶液。在搅拌10分钟之后，逐滴添加0.12ml(1.25mmol)的硫酸二甲酯。然后在室温下搅拌反应混合物1小时。完成转化之后，将溶剂蒸发。在5ml蒸馏水和10ml正己烷中搅拌残余物5分钟。分离有机相与水相。用10ml正己烷萃取水相。在MgSO4上干燥合并的有机相，并蒸发溶剂。在不进行任何纯化的条件下，通过GC对所得的粗产物进行分析，以确定非对映异构体的比例。
(2R)-α-生育酚甲醚和(2S)-α-生育酚甲醚的制备
根据过程3合成；GC：非手性柱：CP-Sil-88(50m，0.25mm，0.25μm)，100％氰丙基聚硅氧烷；载气：氢气(90kPa)；分流注射器(1∶30)，注射温度：280℃；FID检测器，检测温度：250℃；温度程序：170℃(等温)；溶剂：乙酸乙酯；产物的tR：tR(2R，4′R，8′S)＝144.5min，tR(2R，4′R，8′R))＝146.2min，tR(2R，4′S，8′R)＝148.4min，tR(2R，4′S，8′S)＝150.8min bzw.tR(2S，4′S，8′R)＝144.5min，tR(2S，4′S，8′S)＝146.2min，tR(2S，4′R，8′S)＝148.4min，tR(2S，4′R，8′R)＝150.8min.
1H-NMR(400.1MHz，CD2Cl2)：δ＝0.86(d，3J＝6.6Hz，3H，*CH-CH3)，0.87(d，3J＝6.6Hz，3H，*CH-CH3)，0.88(d，3J＝6.6Hz，6H，CH(CH3)2)，1.03-1.65(m，21H，9 CH2，3 CH)，1.25(s，3H，O-*C-CH3)，1.75(m，2H，O-*C-CH2)，2.09(brs，9H，3 Ph-CH3)，2.72(m，2H，CH2(环状)，3.74(s，3H，-O-CH3).
(2R)-γ-生育酚甲醚和(2S)-γ-生育酚甲醚的制备
根据过程3合成；GC：非手性柱：CP-Sil-88(50m，0.25mm，0.25μm)，100％氰丙基聚硅氧烷；载气：氢气(90kPa)；分流注射器(1∶30)，注射温度：280℃；FID检测器，检测温度：250℃；温度程序：170℃(等温)；溶剂：乙酸乙酯；产物的tR：tR(2R，4′R，8′S)＝126.0min，tR(2R，4′R，8′R)＝127.5min，tR(2R，4′S，8′R)＝129.5min，tR(2R，4′S，8′S)＝132.0min；和tR(2S，4′S，8′R)＝126.0min，tR(2S，4′S，8′S)＝127.5min，tR(2S，4′R，8′S)＝129.5min，tR(2S，4′R，8′R)＝132.0min.
1H-NMR(400.1MHz，CD2Cl2)：δ＝0.87(d，3J＝6.6Hz，3H，*CH-CH3)，0.88(d，3J＝6.6Hz，3H，*CH-CH3)，0.89(d，3J＝6.6Hz，6H，CH(CH3)2)，1.03-1.65(m，21H，9 CH2，3 CH)，1.29(s，3H，O-*C-CH3)，1.77(m，2 H，O-*C-CH2)，2.09(s，3H，Ph-CH3)，2.10(s，3H，Ph-CH3)，2.72(m，2 H，CH2(环状)，3.74(s，3H，-O-CH3)，6.43(s，1H，ar.CH).
实施例68：(2R)-γ-生育酚甲酸酯
在氮气氛下，将(2R，3E，7′E)-γ-生育三烯基乙酸酯(22.7mg，0.05mmol)、催化剂(5×10-7mol，1mol％)和二氯甲烷(0.5ml)添加到含有磁搅拌棒的2ml玻璃瓶中，并将其置入高压釜。用H2将高压釜加压至50bar，并以700rpm搅拌该溶液2小时。然后，小心地释放压力，并在减压下浓缩反应混合物。添加己烷(1ml)，并通过0.2μm的针头式过滤器过滤混合物。然后，浓缩己烷溶液，得到23mg(100％)油状的(2R)-γ-生育酚乙酸酯(＞98％2R，4’R，8’R；＜0.5％2R，4’R，8’S；＜0.5％2R，4’S，8’R；＜0.5％2R，4’S，8’S)。

Claims (24)

1.制备式I的至少一种化合物的方法
Figure A2005800445180002C1
式中，星号标记的位置为非对称中心，并且
R1选自直链C1-3-烷基、C5-7-环烷基、羟基、羟烷基(烷基＝C1-4-烷基)、氧代烷基(烷基＝C1-4-烷基)、烷羰基(烷基＝C1-4-烷基)、烷氧羰基(烷氧基＝直链C1-4-烷氧基)以及下式的基团
Figure A2005800445180002C2
其中，R2为羟基或受保护羟基，R3和R4各自独立地为氢或甲基，n为1-10、优选1-3的整数，
所述方法包括如下步骤：在作为催化剂的手性Ir络合物的存在下，将式II的化合物氢化
Figure A2005800445180002C3
式中，存在至少一个碳碳双键，并且式中虚线表示这种(可选的)碳碳双键的可能位置；R1和n定义如上。
2.如权利要求1的方法，其中化合物I的一种立体异构体以过量形式制备。
3.如权利要求1或2的方法，其中式II的化合物为可被氢化为相应的式I的化合物、优选被氢化为高度立体异构富集的相应的式I的化合物的异戊二烯类化合物、非环式倍半萜烯、生育单烯酚、生育二烯酚、生育三烯酚或其任何衍生物。
4.如权利要求3的方法，其中所述生育单烯酚、生育二烯酚、生育三烯酚或其任何衍生物如式XIII，
Figure A2005800445180003C1
式中，虚线键是可选的，并且存在至少一个虚线键；R2为羟基或受保护羟基，R3和R4各自独立地为氢或甲基。
5.如权利要求1的方法，其中所述Ir络合物如式III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI或XV，或相应的对映异构式，
Figure A2005800445180003C2
Figure A2005800445180004C1
式中，R、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21和X22各自独立地为氢、C1-4-烷基、C5-7-环烷基、苯基(可选地被1-3个C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或C1-4-全氟烷基取代)、苯甲基、1-萘基或二茂铁基；阴离子Y为低配位阴离子，n为1或2；并且“o-Tol”表示邻甲苯基，“Ph”表示苯基，“TBDMS”表示叔丁基二甲基甲硅烷基，“p-Tol”对甲苯基，“BArF”表示四(3，5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根。
6.如权利要求1-5中任何一项的方法，其中所述催化剂的量，基于式II的化合物的量，为约0.05-5mol％，优选约0.09-2.5mol％，更优选约0.1-2.0mol％。
7.如权利要求1-6中任何一项的方法，其中式II的化合物选自(E)-香叶基丙酮、(E)-橙花基丙酮、(Z)-橙花基丙酮、(E)-二氢香叶基丙酮、(E)-二氢橙花基丙酮、(Z)-二氢橙花基丙酮、(全E)-法呢醇、(2E，6E)-法呢烯酸乙酯、(2R，3’E，7’E)-α-生育三烯酚、(2R，3’E，7’E)-β-生育三烯酚、(2R，3’E，7’E)-γ-生育三烯酚、(2R，3’E，7’E)-δ-生育三烯酚、其衍生物和混合物以及至少包含生育三烯酚或其衍生物的植物油的部分或提取物。
8.如权利要求1的方法，其中式II的化合物为(E)-橙花基丙酮或(Z)-橙花基丙酮或(E)-香叶基丙酮，在选自催化剂A2、D1、B1和E1或其对映体的手性Ir络合物的存在下，优选在选自催化剂D1、B1和E1或其对映体的手性Ir络合物的存在下，更优选在选自催化剂B1和E1或其对映体的手性Ir络合物的存在下，所述化合物被氢化为对映体(6S)-6，10-二甲基十一烷-2-酮和(6R)-6，10-二甲基十一烷-2-酮的混合物，
Figure A2005800445180005C1
式中，“o-Tol”表示邻甲苯基，“BArF”表示四(3，5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根，“Ph”表示苯基。
9.如权利要求8的方法，其中所述混合物中的一种对映体以过量形式存在，其量优选至少84％，更优选至少90％。
10.如权利要求1的方法，其中式II的化合物为(E)-法呢醇，在手性Ir络合物E1或B1或相应的对映体的存在下，所述化合物被氢化为两对对映体(3R，7S)-3，7，11-三甲基十二烷-1-醇和(3S，7R)-3，7，11-三甲基十二烷-1-醇以及(3R，7R)-3，7，11-三甲基十二烷-1-醇和(3S，7S)-3，7，11-三甲基十二烷-1-醇的混合物，
Figure A2005800445180005C2
式中，“o-Tol”表示邻甲苯基，“BArF”表示四(3，5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根，“Ph”表示苯基。
11.如权利要求10的方法，其中，与其它立体异构体相比，所述混合物中的立体异构体(3S，7S)-3，7，11-三甲基十二烷-1-醇以过量形式存在，其量优选至少70％，更优选至少75％。
12.如权利要求1的方法，其中式II的化合物为(E)-法呢烯酸乙酯，在手性Ir络合物B1或E1或相应的对映体的存在下，所述化合物被氢化为两对对映体(3R，7S)-3，7，11-三甲基十二烷酸乙酯和(3S，7R)-3，7，11-三甲基十二烷酸乙酯以及(3R，7R)-3，7，11-三甲基十二烷酸乙酯和(3S，7S)-3，7，11-三甲基十二烷酸乙酯的混合物，
式中，“o-Tol”表示邻甲苯基，“BArF”表示四(3，5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根，“Ph”表示苯基。
13.如权利要求12的方法，其中，与其它立体异构体相比，所述混合物中的立体异构体(3S，7S)-3，7，11-三甲基十二烷酸乙酯以过量形式存在，其量优选至少55％，更优选至少70％。
14.如权利要求1的方法，其中式II的化合物为(2R，3’E，7’E)-α-生育三烯基乙酸酯，在手性Ir络合物E1、E2、E7、E15或H1或相应的对映体的存在下，所述化合物被氢化为四种非对映异构体(2R，4’S，8’R)-α-生育酚乙酸酯、(2R，4’R，8’S)-α-生育酚乙酸酯、(2R，4’R，8’R)-α-生育酚乙酸酯和(2R，4’S，8’S)-α-生育酚乙酸酯的混合物，其中一种非对映异构体以过量形式制备，
Figure A2005800445180006C2
式中，“o-Tol”表示邻甲苯基，“Ph”表示苯基，“BArF”表示四(3，5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根，“n-Bu”表示正丁基，“Me”表示甲基。
15.如权利要求14的方法，其中，当手性Ir络合物E2、E15或H1被用作催化剂时，与其它非对映异构体相比，所述混合物中的立体异构体(2R，4’R，8’R)-α-生育酚乙酸酯以过量形式存在，其量优选至少55％，更优选至少90％。
16.如权利要求1的方法，其中式II的化合物为(2S，3’E，7’E)-α-生育三烯基乙酸酯，在作为催化剂的选自E3、E4、E6、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14或其对映体的手性Ir络合物的存在下，
Figure A2005800445180007C1
优选在作为催化剂的手性Ir络合物E13或E14或相应的对映体的存在下，所述化合物被氢化为四种非对映异构体(2S，4’S，8’R)-α-生育酚乙酸酯、(2S，4’R，8’S)-α-生育酚乙酸酯、(2S，4’R，8’R)-α-生育酚乙酸酯和(2S，4’S，8’S)-α-生育酚乙酸酯的混合物，其中一种非对映异构体以过量形式制备，式中，“Ph”表示苯基，“BArF”表示四(3，5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根[B(3，5-C6H3(CF3)2)4]-，“Cy”表示环己基，“Me”表示甲基，“n-Bu”表示正丁基。
17.如权利要求16的方法，其中，与其它非对映异构体相比，所述混合物中的非对映异构体(2S，4’S，8’S)-α-生育酚乙酸酯以过量形式存在，其量优选至少65％，更优选至少85％。
18.如权利要求1的方法，其中式II的化合物为(2R，3’E，7’E)-γ-生育三烯基乙酸酯，在作为催化剂的手性Ir络合物C1、D1、E1、F1或H1的存在下，所述化合物被氢化为四种非对映异构体(2R，4’S，8’R)-γ-生育酚乙酸酯、(2R，4’R，8’S)-γ-生育酚乙酸酯、(2R，4’R，8’R)-γ-生育酚乙酸酯和(2R，4’S，8’S)-γ-生育酚乙酸酯的混合物，其中一种非对映异构体以过量形式制备，
Figure A2005800445180008C1
式中，“Ph”表示苯基，“Bn”表示苯甲基，“BArF”表示四(3，5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根[B(3，5-C6H3(CF3)2)4]-，“o-Tol”表示邻甲苯基，“TBDMS”表示叔丁基二甲基甲硅烷基。
19.如权利要求18的方法，其中，当手性Ir络合物F1或其对映体被用作催化剂时，与其它非对映异构体相比，所述混合物中的非对映异构体(2R，4’R，8’R)-γ-生育酚乙酸酯以过量形式存在，其量优选至少45％。
20.制备氢化的植物油，优选棕榈油，的部分或提取物的方法，包括如下步骤：在作为催化剂的手性Ir络合物的存在下，将至少包含生育三烯酚或其衍生物的植物油的部分或提取物氢化。
21.如权利要求20的方法，其中所述生育三烯酚或其衍生物被分别氧化为生育酚及其衍生物、优选被氢化为高度立体异构富集的(全R)-生育酚(衍生物)。
22.如权利要求20或21的方法，其中所述手性Ir络合物为式III-XI和XV中的一种或相应的对映体，
Figure A2005800445180009C1
式中，R、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21和X22各自独立地为氢、C1-4-烷基、C5-7-环烷基、苯基(可选地被1-3个C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或C1-4-全氟烷基取代)、苯甲基、1-萘基或二茂铁基；阴离子Y为低配位阴离子，n为1或2；并且式中，“o-Tol”表示邻甲苯基，“Ph”表示苯基，“TBDMS”表示叔丁基二甲基甲硅烷基，“p-Tol”对甲苯基，“BArF”表示四(3，5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根，
Y为弱配位的阴离子，例如PF6 -，SbF6 -，BArF -，BF4 -，F3C-SO3 -，ClO4 -，B(C6F5)4，其中环辛二烯配位体被例如乙烯、降冰片二烯的烯烃取代。
23.手性Ir络合物作为催化剂在选自异戊二烯类化合物、非环式倍半萜烯、生育单烯酚、生育二烯酚和生育三烯酚的化合物的(立体选择性)氢化中的用途。
24.如权利要求23的用途，其中使用的手性Ir络合物是权利要求5中所述的式III-XI和XV或相应的对映体中的一种。
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