CN104936938B - 使用添加剂不对称氢化不饱和酮的有效方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及：在至少一种手性铱络合物存在下且至少一种添加剂和卤代醇存在下，通过氢分子不对称氢化不饱和酮或不饱和醛的方法。所述方法以非常有效的方式产生手性化合物且是非常有利的，因为该方法能够显著减少所述铱络合物的量。

Description

使用添加剂不对称氢化不饱和酮的有效方法
技术领域
本发明涉及不对称氢化不饱和化合物的领域。
发明背景
手性化合物是不同应用领域(尤其是制药、食品补充剂和香味剂领域)中重要的产品和中间体，因为不同的立体异构体具有显著不同的性质。非常重要的一类手性化合物是手性酮和手性醛。
尤其重要的是用于合成芳香成分和用于维生素(尤其是用于生育酚和维生素K1)的手性酮。
天然生育酚带有具有3个R构型立体异构中心的侧链。合成(2R,4'R,8'R)-α-生育酚的合成途径可从(R,R)-异植醇或(R,R)-植醇开始。然而，因为(2R,4'R,8'R)-生育酚和(R,R)-植醇的天然来源十分有限，所以市场强烈需要分别有效地合成(2R,4'R,8'R)-生育酚和(R,R)-异植醇，而手性酮和手性醛是合成它们的重要中间体。
已知：由使用手性过渡金属络合物不对称氢化不饱和酮可得到手性酮。重要的一类手性过渡金属络合物是手性铱络合物。
例如，WO 2006/066863A1公开了适合不对称氢化烯烃的特殊种类的手性铱络合物，其在氢化酮形成中展示出高立体选择性和高转化率。然而，相对于待被氢化的不饱和化合物，需要使用相对较高量的铱络合物。由于铱络合物的价格高昂，所以商业上关注的是：使用尽可能少的铱络合物同时维持高转化率和良好的立体选择性。
发明内容
因此，要解决的问题是提供增加铱络合物在通过氢分子的不对称氢化 中的效率的体系。
出乎意料地，已发现：通过根据权利要求1的方法或根据权利要求9的组合物能够解决此问题。
本方法导致下述可能：与已知方法相比，能够使用显著较低量的手性铱络合物且同时仍获得高转化率和高立体选择性。
本发明的其它方面是其它独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利要求的主题。
发明详述
在第一方面，本发明涉及制造式(I-A)或(II-A)的化合物的方法，所述方法包括：在至少一种手性铱络合物存在下且至少一种添加剂和卤代醇存在下，利用氢分子不对称氢化式(I)或(II)的不饱和酮或不饱和醛
其中，Q代表H或CH3，并且m和p彼此独立地代表0-3的值且附带条件为：m和p的总和为0-3，并且其中波浪线代表碳-碳键，其与邻近的碳-碳双键相 连以使所述碳-碳双键或处于Z-构型或处于E-构型，并且其中s1和s2所代表中的式(I)和(II)的亚结构可处于任何顺序；
且其中，式(I)和(II)中具有虚线的双键代表单碳-碳键或双碳-碳键；
且其中代表立体异构中心；
其中添加剂选自由有机磺酸、有机磺酸的过渡金属盐、金属醇盐、铝氧烷、烷基铝氧烷和B(R)(3-v)(OZ)v组成的组；
其中v代表0、1、2或3，且
R代表F、C1-6-烷基、卤代的C1-6-烷基、芳基或卤代芳基基团；且
Z代表C1-6-烷基、卤代的C1-6-烷基、芳基或卤代芳基基团。
m和p的总和为优选地0-2，特别地0或1。
在取代基、部分(moieties)或基团的语境中，本文件中的术语“彼此独立”表示：被相同指定的取代基、部分或基团可以在同一分子中同时以不同的含义出现。
“Cx-y-烷基”基团是包含x-y个碳原子的烷基基团，即，例如，C1-3-烷基基团是包含1-3个碳原子的烷基基团。烷基基团可以为线型的或分支的。例如，-CH(CH3)-CH2-CH3被认为是C4-烷基基团。
“Cx-y-亚烷基”基团是包含x-y个碳原子的亚烷基基团，即，例如，C2-C6亚烷基基团是包含2-6个碳原子的烷基基团。亚烷基基团可以为线型的或分支的。例如，-CH(CH3)-CH2-基团被认为是C3-亚烷基基团。
“酚醇”在本文件中表示：具有与芳族基团直接结合的羟基基团的醇。
本文件中使用的以“聚”(poly，多)开始的物质名称指的是形式上每分子包含两个或更多个相应官能团的物质。
本文件中使用的术语“立体异构中心”是携带多个如下基团的原子，这些基团中的任何两个基团的互换导致立体异构体。立体异构体是这样的异构的分子，该异构的分子具有相同的分子式和键合原子的顺序(组成)，但它们的原子在空间的三维取向不同。
立体异构中心处的构型被限定为R或S。立体化学中的R/S-概念和用于判定绝对构型的规则是本领域技术人员已知的。
在本文件中，如果将氢分子加成至碳-碳双键导致立体碳中心的形成，则所述碳-碳双键被定义为“前手性的”。
顺式/反式异构体是在双键处具有不同取向的构型异构体。在本文件中，术语“顺式”与“Z”等价使用，反之亦然；术语“反式”与“E”等价使用，反之亦然。因此，例如，术语“顺式/反式异构化催化剂”等价于术语“E/Z异构化催化剂”。
术语“顺式/反式异构化催化剂”是能够将顺式异构体(Z-异构体)异构化为顺式/反式异构体混合物(E/Z异构体混合物)或将反式异构体(E异构体)异构化为顺式/反式异构体混合物(E/Z异构体混合物)的催化剂。
术语“E/Z”、“顺式/反式”以及“R/S”分别表示E和Z的混合物、顺式和反式的混合物以及R和S的混合物。
术语“异构化”在整个文件中应被理解为限于顺式/反式异构化。
术语“E/Z”、“顺式/反式”以及“R/S”分别表示E和Z的混合物、顺式和反式的混合物以及R和S的混合物。
“完全饱和的”酮或醛是其中所有的碳-碳双键已通过不对称氢化而已被氢化的不饱和酮或醛。
“不饱和酮”或“不饱和醛”在本文件中被定义为烯属不饱和的(即：它在其化学结构中具有至少一个碳-碳双键)且具有至少一个前手性碳-碳双键的酮或醛。
在本申请中，不对称氢化的“试验产率”(assay yield)是完全饱和的酮或醛的分子数与将经受氢化的不饱和的酮或醛的分子数的摩尔比率。
本文件中使用的术语“(R,R)-异植醇”表示(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-烯-3-醇)。
本文件中使用的术语“(R,R)-植醇”表示(2E,7R,11R)-3,7,11,15-四甲基-2-十六烯-1-醇)。
在本文件中，如果在若干式中发现同一的符号标记或基团标记，那么在一个具体的式的语境中做出的所述基团或符号的限定也适用于包含所述相同标记的其它式。
在本文件中，任何单独的虚线代表下述键，取代基通过所述键与分子 的其余部分结合。
不饱和的酮或醛
制造式(I-A)或(II-A)的化合物的方法使用式(I)或(II)的不饱和酮或不饱和醛作为起始材料。式(I)或(II)的化合物具有前手性碳-碳双键。
最优选地，式(I)或(II)的化合物选自由3,7-二甲基辛-6-烯醛、3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛、3,7-二甲基辛-2-烯醛、6,10-二甲基十一碳-3,5,9-三烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-3-烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-3,5-二烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮以及所有它们可能的E/Z-异构体组成的组。
特别优选的是式(II)的化合物，特别地选自由6,10-二甲基十一碳-3,5,9-三烯-2-酮、6,10-二甲基-十一碳-5,9-二烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-3-烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-3,5-二烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮、6,10,14-三甲基-十五碳-5-烯-2-酮和(R)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮以及所有它们可能的E/Z-异构体组成的组。
最优选地，式(I)或(II)的化合物是酮。
如果式(I)或(II)的不饱和酮或不饱和醛在相同分子中具有多于一个前手性碳-碳双键，那么所述化合物可具有相同的(“全Z”或“全E”)的E/Z构型或具有不同的E/Z构型(例如EZ或ZE)。为了实现本发明的目的，可取的是，使仅在所有前手性碳-碳双键具有E-构型的式(I)或(II)的那些异构体和仅在所有前手性碳-碳双键具有Z-构型的式(I)或(II)的那些异构体经受不对称氢化。优选地，使在相同分子中在前手性碳-碳双键具有不同E/Z-构型的式(I)或(II)的化合物将经受顺式/反式异构化所述前手性碳-碳双键的步骤。所述顺式/反式异构化在顺式/反式异构化催化剂存在下进行，特别地有机硫化合物，特别地聚硫醇，或一氧化氮。这允许 不期望的异构体被转化为在相应的前手性双键具有全部E或全部Z构型的那种异构体。
添加剂
不对称氢化在至少一种添加剂存在下进行。添加剂选自由有机磺酸、有机磺酸的过渡金属盐、金属醇盐、铝氧烷、烷基铝氧烷和B(R)(3-v)(OZ)v组成的组，其中v代表0、1、2或3，且R代表F、C1-6-烷基、卤代的C1-6-烷基、芳基或卤代芳基基团；且Z代表C1-6-烷基、卤代的C1-6-烷基、芳基或卤代芳基基团。
特别合适的添加剂选自由如下组成的组：三氟甲磺酸、烷基铝氧烷(特别地甲基铝氧烷、乙基铝氧烷)、四烷氧基钛酸酯、B(R)(3-v)(OZ)v；特别地硼酸三-异丙酯和三乙基硼烷和BF3，优选地以BF3醚化物的形式。
特别有用的有机磺酸的过渡金属盐是有机磺酸的钪、铟、钇和锆盐。
金属醇盐对本领域技术人员来说是已知的。该术语具体涉及周期系的第4族和第13族元素的醇盐。本领域技术人员还已知：金属醇盐通常不形成规整结构。典型地，金属醇盐具有通过氧原子与金属中心结合的烃基基团。金属醇盐还可具有通过氧或含氧基团桥接的不同的金属中心，例如(多核的)铝含氧醇盐(aluminium oxoalkoxide)。
特别有用的金属醇盐是钛醇盐(也被称为烷氧基钛酸酯/盐)、锆醇盐(也被称为烷氧基锆酸酯/盐)或铝醇盐。
一类特别优选的金属醇盐具有例如J.Chem.Soc,Dalton Trans.,2002,259-266或Organometallics 1993,12,2429-2431中所公开的多核的铝含氧醇盐类型。
烷基铝氧烷是已知的产品，它们是特别有用的Ziegler-Natta类型的烯烃聚合的助催化剂。它们通过三烷基铝化合物(特别地三甲基铝或三乙基铝)的受控水解来被制备。例如通过含水的金属盐(含结晶水的金属盐)能够实现水解。
优选地，添加剂选自由如下组成的组：三氟甲磺酸、烷基铝氧烷(特别地甲基铝氧烷、乙基铝氧烷)、四烷氧基钛酸酯、B(R)(3-v)(OZ)v；特别 地硼酸三-异丙酯和三乙基硼烷和BF3，优选地以BF3醚化物的形式。
更优选的是三氟甲磺酸、烷基铝氧烷(特别地甲基铝氧烷、乙基铝氧烷)、四烷氧基钛酸酯、B(R)(3-v)(OZ)v；特别地硼酸三-异丙酯和三乙基硼烷。
通过已从三甲基铝氧烷和2,2,2-三氟乙醇或从三烷基-铝和2,2,2-三氟乙醇得到的添加剂已获得特别好的结果。
已发现：当使用上述添加剂时，在手性铱络合物存在下使用氢分子的不对称氢化的质量和速度得到显著提高。
卤代醇
不对称氢化在卤代醇存在下进行。
优选的卤代醇是氟代醇，优选地多氟代醇，更优选地2,2,2-三氟乙醇。
手性铱络合物
不对称氢化在至少一种手性铱络合物存在下进行。
手性铱络合物是具有与中心铱原子配位的有机配体的化合物。手性铱络合物的手性源于配体的手性或配体的空间排布。这种手性概念在络合物化学中是众所周知的。配体可以是单配位基的或多配位基的。优选地，与铱中心原子结合的配体为螯合配体。
对于本发明，已显示：特别地，具有如下特征的铱络合物是非常合适的，所述铱络合物具有如下特征：具有与铱中心原子结合的配体，且恰好所述配体中的一个是携带立体异构中心的有机配体，特别地携带立体异构中心的螯合配体。
优选地，手性铱络合物与具有N和P作为配位原子的螯合有机配体结合，并与两个烯烃或具有两个碳-碳双键的二烯烃结合；因此，手性铱络合物优选地具有下述式(III-0)
其中
P-Q-N代表螯合有机配体，其包含立体异构中心或者具有平面或轴向手性并具有氮和磷原子作为与络合物的铱中心的结合位点；
Y1、Y2、Y3和Y4彼此独立地为氢原子、C1-12-烷基、C5-10-环烷基或芳族基团；或者它们中的至少两个共同形成至少一个具有至少2个碳原子的二价桥接基团；且
是阴离子，特别地选自由卤素离子，PF6 -，SbF6 -，四(3,5-双(三氟甲基)苯基)硼酸根(BArF -)，BF4 -，全氟化的磺酸根、优选地F3C-SO3 -或F9C4-SO3 -，ClO4 -，Al(OC6F5)4 -，Al(OC(CF3)3)4 -，N(SO2CF3)2 -N(SO2C4F9)2 -和B(C6F5)4 -组成的组。
氮和磷原子优选地被配体P-Q-N的化学式中的2-5个、优选地3个原子隔开。
螯合有机配体P-Q-N优选地选自(III-N1)、(III-N2)、(III-N3)、(III-N4)、(III-N5)、(III-N6)、(III-N7)、(III-N8)和(III-N9)
其中，G1代表C1-C4-烷基、C5-7-环烷基、金刚烷基、苯基(任选地被1-3个C1-5-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-全氟烷基基团和/或1-5个卤原子取代)、苄基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基基团；
G2、G3和G4彼此独立地代表氢原子或C1-C4-烷基、C5-7-环烷基、金刚烷基、苯基(任选地被1-3个C1-5-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-全氟烷基基团和/或1-5个卤原子取代)、苄基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基基团；
X1和X2彼此独立地代表氢原子、C1-4-烷基、C5-7-环烷基、金刚烷基、苯基(任选地被1-3个C1-5-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-全氟烷基基团和/或1-5个卤原子取代)、苄基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或二茂铁基；
Ph代表苯基；
n为1或2或3，优选地1或2；
且R1、Z1和Z2如稍后关于式(III)所限定。
如果Y1和Y2和/或Y3和Y4形成式Y1-＝-Y2和/或式Y3-＝-Y4的烯烃，那么这种烯烃或这些烯烃优选地选自由乙烯、丙-1-烯、2-甲基丙-1-烯、2-甲基丁-2-烯、2,3-二甲基丁-2-烯、(Z)-环辛烯、环己烯、环庚烯、环戊烯和降冰片烯组成的组。
如果Y1、Y2、Y3和Y4形成二烯，那么它是环状的(双键在环中)或非环状的(双键不在环中)。
二烯的两个碳-碳双键优选地通过两个碳键相连，即：二烯优选地包含C＝C-C-C-C＝C结构。
优选的非环状二烯的实例是己-1,5-二烯、庚-1,5-二烯、辛-1,5-二烯、辛-2,6-二烯、2,4-二烷基-2,7-辛二烯、3,6-二烷基辛-2,6-二烯、1,2-二乙烯基环己烷和1,3-丁二烯。
环状二烯的实例是环辛-1,5-二烯、环己-1,4-二烯、环己-1,3-二烯、3,4,7,8-四烷基环辛-1,5-二烯、3,4,7-三烷基环辛-1,5-二烯、3,4-二烷基环辛-1,5-二烯、3,7-二烷基环辛-1,5-二烯、3,8-二烷基环辛-1,5-二烯、3-烷基环辛-1,5-二烯；降冰片二烯、1-烷基降冰片二烯、2-烷基降冰片二烯、7-烷基降冰片二烯、二环戊二烯、环戊二烯和(1s,4s)-二环[2.2.2]辛-2,5-二烯。
优选的二烯是环辛-1,5-二烯。
一类高度优选的手性铱络合物是式(III)的手性铱络合物
其中
n为1或2或3，优选地1或2；
X1和X2彼此独立地代表氢原子、C1-4-烷基、C5-7-环烷基、金刚烷基、苯基(任选地被1-3个C1-5-、C1-4-烷氧基、C1-4-全氟烷基基团和/或1-5个卤 原子取代)、苄基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或二茂铁基；
Z1和Z2彼此独立地为氢原子、C1-5-烷基或C1-5-烷氧基基团；
或者Z1和Z2共同代表形成5-6元环的桥接基团；
是阴离子，特别地选自由卤素离子，PF6 -，SbF6 -，四(3,5-双(三氟甲基)苯基)硼酸根(BArF -)，BF4 -，全氟化的磺酸根、优选地F3C-SO3 -或F9C4-SO3 -，ClO4 -，Al(OC6F5)4 -，Al(OC(CF3)3)4 -，N(SO2CF3)2 -N(SO2C4F9)2 -和B(C6F5)4 -组成的组；
R1代表苯基或邻-甲苯基或间-甲苯基或对-甲苯基或者式(IVa)或(IVb)或(IVc)的基团
其中，R2和R3二者均代表H或C1-C4-烷基基团或卤代的C1-C4-烷基基团或代表共同形成六元的脂环族或芳族环的二价基团，其任选地被卤原子或者被C1-C4-烷基基团或者被C1-C4-烷氧基基团取代；
R4和R5二者均代表H或C1-C4-烷基基团或卤代的C1-C4-烷基基团或共同形成六元的脂环族或芳族环的二价基团，其任选地被卤原子或者被C1-C4-烷基基团或者被C1-C4-烷氧基基团取代；
R6、R7和R8分别代表C1-C4-烷基基团或卤代的C1-C4-烷基基团；
R9和R10二者均代表H或C1-C4-烷基基团或卤代的C1-C4-烷基基团或共同形成六元的脂环族或芳族环的二价基团，其任选地被卤原子或者被C1-C4-烷基基团或者被C1-C4-烷氧基基团取代；
且其中，*代表式(III)的络合物的立体异构中心。
式(III)的络合物是中性的，即：该络合物由式(III’)的络阳离子和如前文所限定的阴离子Y组成。
本领域技术人员知道阳离子和阳离子可离解。
X1和/或X2优选地代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、辛戊基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、苯基、苄基、邻-甲苯基、间-甲苯基、对-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3,5-二-叔-丁基苯基、3,5-二甲氧基苯基、1-萘基、萘基、2-呋喃基、二茂铁基或被1-5个卤原子取代的苯基基团。
如果X1和/或X2代表被1-5个卤原子取代的苯基基团，那么被氟原子取代的苯基基团是特别有用的，即C6H4F、C5H3F2、C5H2F3、C5HF4或C5H5。
如果X1和/或X2代表被1-3个C1-4-烷基取代的苯基基团，那么被一个或多个甲基基团取代的苯基基团是特别有用的，特别地邻-甲苯基和对-甲苯基。
优选地，X1和X2二者代表相同的取代基。
最优选的X1和X2二者是苯基或邻-甲苯基基团。
优选地，以上R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的定义中所使用的C1-C4-烷基或烷氧基基团是伯或仲(优选地伯)烷基或烷氧基基团。
式(IVa)的特别合适的取代基R1是9-蒽基或1-萘基基团。
式(IVb)的另一个特别合适的取代基R1是2,4,6-三甲苯基(mesityl)基团。
式(IVc)的另一个特别合适的取代基R1是2-萘基基团。
优选地，用苯基(缩写为“Ph”)或者式(IV-1)或(IV-2)或(IV-3)(特别地(IV-1)或(IV-3))代表R1。
已发现：最优选的取代基R1是9-蒽基或苯基。
优选的式(III)的手性铱络合物是式(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)和(III-F)的络合物。
最优选的式(III)的手性铱络合物是式(III-C)、(III-D)和(III-F) 的络合物，特别地式(III-C)或(III-F)中的一种的络合物。
可根据Chem.Sci.,2010,1,72-78中所详述合成式(III)的手性铱络合物，其全部内容通过引用被并入本文。
式(III)的铱络合物是手性的。用星号标记的所述手性中心的手性为S或R，即：存在式(III)的手性络合物的两种对映体(IIIa)和(IIIb)：
可在络合步骤之后从外消旋化合物中大部分地分离式(III)的络合物的各种对映体。然而，如Chem.Sci.,2010,1,72-78中所公开，式(III)的络合物的合成包含涉及非外消旋手性醇的反应。因为已知其它反应步骤不改变络合物的手性，所以它的异构体纯度(S:R-比率)受所述醇的对映体纯度控制。因为能够以高于99％或低于1％的R/S比率获得所述相应的醇，所以能够以极高的对映体纯度、特别地以高于99％或低于1％的R/S比率获得式(III)的络合物。
优选地，以一种对映体过量地使用手性铱络合物。
特别地，优选地，式(III)的手性铱络合物的各种对映体的摩尔量比率R:S为高于90:10或低于10:90，优选地在100:0至98:2或者0:100至2:98的范围内。最优选地，所述比率为约100:0或约0:100。终极优选的比率为100:0或0:100。
在一种实施方式中，用*表示的立体异构中心具有R构型。
在另一实施方式中，用*表示的立体异构中心具有S构型。
不对称氢化
氢化剂是氢分子(H2)。可在物质(即：仅式(I)或(II)的不饱和酮或不饱和醛、手性铱络合物、添加剂和卤代醇)中(纯的)或在惰性载 体中(特别地在惰性溶剂或惰性溶剂的混合物中)进行氢化。优选地，在物质中进行氢化。
优选的合适溶剂是卤代烃类、烃类、碳酸酯/盐类和醚类。
特别优选的溶剂是烃类和卤代烃类，特别地卤代脂肪烃。
烃类的优选实例是己烷、庚烷、甲苯、二甲苯和苯，特别地甲苯和庚烷。
优选的醚类是二烷基醚。特别有用的醚类是具有少于8个碳原子的二烷基醚。最优选的醚是甲基叔-丁基醚(CH3-O-C(CH3)3)。
一组优选的卤代烃是卤代芳族化合物，特别地氯苯。
卤代脂肪烃的优选实例是单-或多-卤代的线型的或分支的或环状的C1-至C15-烷烃。特别优选的实例是单-或多-氯代或溴代的线型的或分支的或环状的C1-至C15-烷烃。更优选的是单-或多-氯代的线型的或分支的或环状的C1-至C15-烷烃。最优选的是二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、氯仿和二溴甲烷。
用于氢化的最优选溶剂是二氯甲烷。
所用溶剂的量不是很关键。然而，已表明：待被氢化的酮的浓度优选地在0.05-1M之间，特别地在0.2-0.7M之间。
在氢分子的绝对压强为约1-约100bar，优选地在氢分子的绝对压强为约20-约75bar下便利地进行氢化反应。反应温度便利地在约0-约100℃之间，优选地在约10-约60℃之间。
加入反应物和溶剂的顺序并不关键。
本领域技术人员基本已知适合氢化的技术和设备。
通过不对称氢化，前手性碳-碳双键被氢化，从而在一个或这两个碳原子处形成手性立体异构中心。
作为基本法则，考虑到式(I)或(II)的不饱和酮或不饱和醛，手性铱络合物的量越高，期望的产物的产率越高且立体选择性越好。
从实际角度来看，考虑到待被氢化的醛或酮的量，不多于10摩尔-％的手性铱络合物是优选的，不多于6摩尔-％的手性铱络合物是更优选的。
然而，鉴于手性铱络合物价格高昂，因此期望使用尽可能少量的铱络 合物，只要氢化产物中的产率和立体选择性是可接受的即可。可接受阈值为期望的立体异构体是获得的所有异构体的至少90％且试验产率为至少50％。
已观察到：在添加剂和卤代醇存在下，与相应的酮或醛本身(即，无添加剂和/或卤代醇)相比，基于式(I)或(II)的酮或醛的量，可以在低得多的手性铱络合物的量下进行不对称氢化。可基于醛或酮的量以摩尔-％给出手性铱络合物的量的表示。表示手性铱络合物的比率的一种不同的方式是酮或醛与络合物的摩尔比率，其在本文件中通过S/C(“底物相对于络合物的比率”)被表示。
已观察到：即使在低至0.02摩尔-％(S/C＝5'000)、在某些情况下低至0.01摩尔-％(S/C＝10'000)的量时，仍然以高立体选择性获得高产率的经氢化的酮或醛。
可达到高于30'000、特别地高于40'000或高于50'000的S/C。通过优化条件，甚至可达到高于100'000或甚至200'000的S/C。
因此，基于式(I)或(II)的醛或酮的量，手性铱络合物可在氢化期间以0.0001-5摩尔-％范围内、优选地约0.001-约2摩尔-％范围内、更优选地约0.001-约1摩尔-％范围内、最优选地约0.002-约0.1摩尔-％范围内的量存在。
当使用手性铱络合物时，前手性碳-碳双键通过氢分子被不对称氢化。特定绝对构型的络合物产生通过不对称氢化形成的特定构型的立体碳原子。
当使用式(III)的手性铱络合物时，已观察到：在用*指示的立体异构中心处具有S构型的式(III)的手性铱络合物在前手性碳-碳双键具有E构型时在通过氢化形成的立体异构中心处形成R构型，或者在前手性碳-碳双键具有Z构型时在通过氢化形成的立体异构中心处形成S构型。
另一方面，当式(III)的手性铱络合物在用*指示的立体异构中心处具有R构型时，氢化具有Z构型的前手性碳-碳双键在通过氢化形成的立体异构中心处产生R构型，且氢化具有E构型的前手性碳-碳双键在通过氢化形成的立体异构中心处产生S构型。
由于氢化产物在形成的立体异构中心处具有R构型是特别优选的，因此优选地，当不饱和醛或不饱和酮相应的前手性双键具有E构型时，使用 在用*指示的立体异构中心处具有S构型的式(III)的手性铱络合物；或者当不饱和醛或不饱和酮相应的前手性双键具有Z构型时，使用在用*指示的立体异构中心处具有R构型的式(III)的手性铱络合物。
进一步优选地，添加剂以1-3000mol添加剂/摩尔手性铱络合物范围内的量存在。
经氢化的酮或醛
作为不对称氢化的结果，形成了式(I-A)或(II-A)的化合物。
作为不对称氢化的结果，形成了具有至少一个立体碳中心的酮或醛。所述至少一个立体碳中心由前手性碳-碳双键通过不对称氢化不饱和酮或不饱和醛而形成。
优选的式(I-A)和(II-A)的化合物是(R)-3,7-二甲基辛醛、(R)-6,10-二甲基十一碳-2-酮和(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五碳-2-酮。
通过所述方法形成的式(I-A)或(II-A)的化合物纯度高且鉴于在立体异构中心处的构型，具有高纯度。
式(I-A)或(II-A)的化合物用于制药、食物补充剂和香味剂领域中或作为物质的合成，特别地对于生育酚或维生素K1的合成，中的中间产品是令人关注的。
特别地，化合物(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五碳-2-酮是重要的中间体，其对于(R,R)-异植醇、(R,R)-植醇、(2-双型)-α-生育酚((2-ambo)-α-tocopherol)的合成或(2R,4’R,8’R)-α-生育酚或维生素K1的合成特别有用。
在另一方面，本发明涉及下述组合物，其包含：
i)至少一种式(I)或(II)的不饱和酮或不饱和醛，如上文关于制造 式(I-A)或(II-A)的化合物的方法所详述；
ii)至少一种手性铱络合物；
iii)至少一种添加剂，其选自由有机磺酸、有机磺酸的过渡金属盐、金属醇盐、铝氧烷、烷基铝氧烷和B(R)(3-v)(OZ)v组成的组；如上文关于制造式(I-A)或(II-A)的化合物的方法所详述；和
iv)至少一种卤代醇，如上文关于制造式(I-A)或(II-A)的化合物的方法所详述。
特别优选的是：手性铱络合物是具有与铱中心原子结合的配体，且恰好所述配体中的一个是携带携带立体异构中心的有机配体(特别地携带立体异构中心的螯合配体)的铱络合物。
手性铱络合物是式(III-0)的手性铱络合物
更优选地，式(III)的手性铱络合物
上文中已非常详细地讨论了这些手性铱络合物。
如上所述，优选的式(I)或(II)的不饱和酮或不饱和醛选自由3,7-二甲基辛-6-烯醛、3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛、3,7-二甲基辛-2-烯醛、6,10-二甲基十一碳-3,5,9-三烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-3-烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-3,5-二烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮、6,10,14-三甲基十 五碳-5,9-二烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮以及所有它们可能的E/Z-异构体组成的组。
如上所述，添加剂优选地选自由如下组成的组：三氟甲磺酸、烷基铝氧烷(特别地铝氧烷)、四烷氧基钛酸酯、B(R)(3-v)(OZ)v；特别地硼酸三-异丙酯和三乙基硼烷和BF3，优选地以BF3醚化物的形式。
如上所述，卤代醇优选地为2,2,2-三氟乙醇。
特别地，组合物能被很好地用于合成重要的手性化合物，特别地合成(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五碳-2-酮、(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-烯-3-醇、(2-双型)-α-生育酚或(2R,4’R,8’R)-α-生育酚。
此外，上述组合物和式(I-A)和(II-A)的酮或醛对于用于制药、食物补充剂、香味剂领域中或作为手性物质的合成(特别地对于生育酚或维生素K1的合成)中的中间产品来说是令人关注的。
实施例
通过下述实验进一步阐释本发明。
分析方法
GC测定(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五碳-2-酮的纯度
Agilent 6850，DB-5HT柱(30m，直径0.25mm，膜厚度0.10μm)，115kPa氦载气。样品作为己烷中的溶液被注入，分流比300:1，注射器温度200℃，检测器温度350℃。烘箱温度程序：120℃(5分钟)，14℃/分钟至260℃(2分钟)，20℃/分钟至280℃(4分钟)，运行时间22分钟。
(R)-6,10-二甲基十一碳-2-酮(THGA)和6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮(DHGA)：
Agilent 6850，DB-5HT柱(30m，直径0.25mm，膜厚度0.10μm)，107kPa氦载气。样品作为己烷中的溶液被注入，分流比300:1，注射器温度200℃，检测器温度350℃。烘箱温度程序：100℃(8分钟)，10℃/分钟至200℃(1分钟)，20℃/分钟至220℃(4分钟)，运行时间24分钟。
GC测定6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮(DHFA)和6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(FA)的E/Z-比率和/或纯度：
Agilent 6850仪器，Agilent DB-5柱(123-5032E，30m×0.32mm，膜厚度0.25μm)，样品作为乙腈中的溶液被注入，分流比50:1，注射器250℃，检测器350℃。烘箱温度程序：100℃，4℃/分钟直至250℃，运行时间共37.5分钟。
保留时间：EE-FA:22.2分钟，ZZ-FA:21.0分钟，EE-DHFA:21.2分钟，ZZ-DHFA:20.0分钟，E-GA:11.0分钟，Z-GA:10.6分钟。
分析不对称氢化的反应产物
通过气相色谱并使用非手性柱测定氢化反应的转化率。
用于转化率的方法：
配备有FID的Agilent 7890A GC。Agilent HP-5柱(30m，直径0.32mm，膜厚度0.25μm)并使用25psi氢分子载气。样品作为二氯甲烷中的溶液被注入，分流比10:1。注射器温度250℃，检测器温度300℃。烘箱温度程序：50℃(2分钟)，然后15℃/分钟至300℃，保持5分钟。
对于异构体比率的测定，如A.Knierzinger,W.Walther,B.Weber,R.K.Muller,T.Netscher,Helv.Chim.Acta 1990,73,1087-1107中所述，可使经氢化的酮与(+)-二异丙基-O,O’-双(三甲基甲硅烷基)-L-酒石酸酯或(-)-二异丙基-O,O’-双(三甲基甲硅烷基)-D-酒石酸酯在三氟甲磺酸三甲基硅酯[Si(CH3)3(OSO2CF3)]存在下反应以形成非对映的缩酮。可通过气相色谱并使用非手性柱来分析缩酮，从而测定异构体比率。对于经氢化的酮6,10-二甲基十一碳-2-酮，可使用D-(-)-或L-(+)-二异丙基酒石酸酯。对于6,10,14-三甲基十五碳-2-酮，可使用L-(+)-二异丙基酒石酸酯来测量存在的(6R,10R)-异构体的量。D-(-)-二异丙基酒石酸酯可被用来测量(6S,10S)-异构体的量。因此，可间接测定立体选择氢化的选择性。
测定异构体的方法：
带有FID的Agilent 6890N GC。Agilent CP-SN88FAME柱(60m，直径0.25mm，膜厚度0.20μm)并使用16psi氢分子载气。样品作为乙酸乙酯中的溶液被注入，分流比5:1，注射器温度250℃，FID检测器温度250℃。烘箱温度程序：165℃(等温，240分钟)。
根据Chem.Sci.,2010,1,72–78中的公开内容制备下述实验中指出的Ir络合物。
实验E1：分离6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮的E/Z异构体混合物
根据DE 1 193 490的实施例10制备7.02kg6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮并通过上文给出的GC方法进行分析，结果为：(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮和(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮的57％/43％混合物(99％纯度)。
使用由带有降膜蒸发器的蒸馏室(体积：9升)和精馏柱(70mm内径，高度5m)组成的分离设备蒸馏混合物。精馏柱配备有非常有效的规整填料(Sulzer)。在下述条件下精馏混合物：顶部压强接近5mbar，柱顶温度在105-112℃范围内，且蒸馏室中的底部温度约125℃。将回流比调节为20。
收集包含(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮的馏分(Z-异构体含量＝99％，E-异构体＜1％)(“Z-DHGA”)和包含(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮的馏分(E-异构体含量＝97％，Z-异构体＜3％)(“E-DHGA”)。最终发现(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮(E-异构体含量＝99.5％，Z-异构体＝0.5％)留在蒸馏室中。
实验E2：分离6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮的EE/ZZ/(EZ+ZE)异构体 混合物
6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮的商业样品是(5E,9E)-/(5E,9Z)-/(5Z,9E)-/和(5Z,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮的混合物，已通过分馏将其分离成为(5Z,9Z)-异构体的低沸点馏分和为(5E,9E)-异构体的高沸点馏分以及含有(5E,9Z)-和/(5Z,9E)-异构体二者的中等沸点馏分。
高沸点EE-异构体已被分离为具有97.9％的(5E,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮、0％的(5Z,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮 以及0.5％的(5E,9Z)-和(5Z,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮的总和(共计98.4％的6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮，通过GC测量)的含量(在下文中被标记为“EE-FA”)。
低沸点ZZ-异构体已被分离为具有88.6％的(5Z,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮、0％的(5E,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮以及4.0％的(5E,9Z)-和(5Z,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮的总和(共计92.6％的6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮，通过GC测量)的含量(在下文中被标记为“ZZ-FA”)。
实验E3：在添加剂存在时不对称氢化酮
在氮气中，用在被*标记的手性中心处为R构型的式(III-F)的手性铱络合物填充高压釜容器，酮(浓度)、溶剂和添加剂如表1-5中所示。封闭反应容器并用氢分子增压至表1-5中所示的压力(pH2)。在氢气中，在室温下搅拌反应混合物持续如表1-5中所示的时间(t)。然后，释放压力并测定经完全氢化的产物的试验产率和立体异构体分布。催化剂负载(S/C)被定义为mmol酮(“底物”)/mmol手性铱络合物。
添加剂四异丙醇钛(Ti(OiPr)4)、三异丙醇铝(Al(OiPr)3)、硼酸三-异丙酯(B(OiPr)3)、三氟甲磺酸铱(Y(OTf)3)、三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3)、四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸钠(NaBArF)、三甲基铝(TMA)和三乙基硼烷(TEB)(己烷中的1M溶液)在市场上可买到并按原样使用。
三氟甲磺酸作为新鲜配制的在二氯甲烷中的0.1M溶液被引入氢化实验中。
-MAO/TFE：用2,2,2-三氟乙醇(TFE)(3.1mmol)猝灭1.6M的MAO(MAO：甲苯中的甲基铝氧烷溶液(0.64mL))，从而导致稍微过量的游离TFE。
-EAO/TFE：用TFE(3.2mmol)猝灭10重量％的EAO(EAO：甲苯中的乙基铝氧烷溶液(1mmol))，从而导致稍微过量的游离TFE。
-TMA/TFE：用TFE(3.1mmol)猝灭2M的TMA(TMA：庚烷中的 三甲基铝(Al(CH3)3)溶液(1mmol))，从而导致稍微过量的游离TFE。
-Ti(OCH2CF3)4：将原钛酸四异丙酯(8.1mmol)溶解在50℃的2,2,2-三氟乙醇中。去除溶剂产生作为白色残渣的Ti(OCH2CF3)4，所述白色残渣被分离并被鉴定为Ti(OCH2CF3)4。
新鲜制备这些添加剂并在室温下作为不均匀混合物使用或通过加热至50℃-70℃之间的温度作为均匀混合物使用。
表1在50bar的氢分子压强(pH2)下并在室温搅拌下，在20小时期间氢化E-DHGA。添加剂的影响。
1浓度＝mol酮/L溶剂 2相对于E-DHGA的摩尔量。
3n.d.＝未确定(由于试验产率低)。
表2在50bar氢分子压强(pH2)下并在室温搅拌下，在20小时期间氢化Z-DHGA。添加剂的影响。 1浓度＝mol酮/L溶剂
2相对于Z-DHGA的摩尔量。
3n.d.＝未确定(由于试验产率低)。
表3在室温搅拌下，在20小时期间氢化EE-FA(在2,2,2-三氟乙醇(TFE)中为0.2M)。添加剂的影响。 1相对于EE-FA的摩尔量
2(SS)代表6,10,14-三甲基十五碳-2-酮的(6S,10S)-异构体，(RR)代表 6,10,14-三甲基十五碳-2-酮的(6R,10R)-异构体，(SR)代表6,10,14-三甲基十五碳-2-酮的(6S,10R)-异构体，(RS)代表6,10,14-三甲基十五碳-2-酮的(6R,10S)-异构体。
表4在室温搅拌下，在20小时期间氢化EE-FA(在2,2,2-三氟乙醇(TFE)中为0.2M)。添加剂的影响。1相对于EE-FA的摩尔量
2(SS)代表6,10,14-三甲基十五碳-2-酮的(6S,10S)-异构体，(RR)代表6,10,14-三甲基十五碳-2-酮的(6R,10R)-异构体，(SR)代表6,10,14-三甲基十五碳-2-酮的(6S,10R)-异构体，(RS)代表6,10,14-三甲基十五碳-2-酮的(6R,10S)-异构体。
参照4 15 16
待被氢化的酮 ZZ-FA ZZ-FA ZZ-FA
S/C 2000 2000 2000
溶剂 TFE TFE TFE
添加剂 - Y(OTf)3 Ti(OiPr)4
添加剂浓度[摩尔％]1 - 0.2 14
H2压强[bar] 50 50 50
试验产率[面积％] 9 76 53
异构体-分布2
(RS)[％] 89.9 92.8 91.8
((RR)+(SR))[％] 5.0 3.4 3.9
(SS)[％] 5.1 3.8 4.3
表5在室温搅拌下，在20小时期间氢化ZZ-FA(在2,2,2-三氟乙醇(TFE)中为0.2M)。添加剂的影响。
1相对于ZZ-FA的摩尔量
2(SS)代表6,10,14-三甲基十五碳-2-酮的(6S,10S)-异构体，(RR)代表6,10,14-三甲基十五碳-2-酮的(6R,10R)-异构体，(SR)代表6,10,14-三甲基十五碳-2-酮的(6S,10R)-异构体，(RS)代表6,10,14-三甲基十五碳-2-酮的(6R,10S)-异构体。

Claims (23)

1.制造式(I-A)或(II-A)的化合物的方法，所述方法包括：在至少一种手性铱络合物存在下且至少一种添加剂和卤代醇存在下，利用氢分子不对称氢化式(I)或(II)的不饱和酮或不饱和醛
其中，Q代表H或CH3，并且m和p彼此独立地代表0-3的值且附带条件为：m和p的总和为0-3，
并且其中波浪线代表碳-碳键，其与邻近的碳-碳双键相连以使所述碳-碳双键或处于Z-构型或处于E-构型，并且其中s1和s2所代表的式(I)和(II)中的亚结构可处于任何顺序；
且其中，式(I)和(II)中具有虚线的双键代表单碳-碳键或双碳-碳键；
且其中代表立体异构中心；
并且其中，所述手性铱络合物具有式(III)
其中
n为1或2或3；
X1和X2彼此独立地代表氢原子、C1-4-烷基、C5-7-环烷基、金刚烷基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或二茂铁基，所述苯基任选地被1-3个C1-5-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-全氟烷基基团和/或1-5个卤原子取代；
Z1和Z2彼此独立地为氢原子、C1-5-烷基或C1-5-烷氧基基团；
或者Z1和Z2共同代表形成5元或6元环的桥接基团；
是阴离子；
R1代表苯基或邻-甲苯基或间-甲苯基或对-甲苯基或式(IVa)或(IVb)或(IVc)的基团
其中，R2和R3二者均代表H或C1-C4-烷基基团或卤代的C1-C4-烷基基团或代表共同形成六元的脂环族或芳族环的二价基团，其任选地被卤原子或者被C1-C4-烷基基团或者被C1-C4-烷氧基基团取代；
R4和R5二者均代表H或C1-C4-烷基基团或卤代的C1-C4-烷基基团或共同形成六元的脂环族或芳族环的二价基团，其任选地被卤原子或者被C1-C4-烷基基团或者被C1-C4-烷氧基基团取代；
R6、R7和R8分别代表C1-C4-烷基基团或卤代的C1-C4-烷基基团；
R9和R10二者均代表H或C1-C4-烷基基团或卤代的C1-C4-烷基基团或共同形成六元的脂环族或芳族环的二价基团，其任选地被卤原子或者被C1-C4-烷基基团或者被C1-C4-烷氧基基团取代；
且其中，*代表式(III)的所述络合物的立体异构中心；
且其中，所述添加剂选自由如下组成的组：三氟甲磺酸，烷基铝氧烷，四烷氧基钛酸酯，B(R)(3-v)(OZ)v，其中v代表0、1、2或3，且R代表F、C1-6-烷基、卤代的C1-6-烷基、芳基或卤代芳基基团；且Z代表C1-6-烷基、卤代的C1-6-烷基、芳基或卤代芳基基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，选自由卤素离子，PF6 -，SbF6 -，四(3,5-双(三氟甲基)苯基)硼酸根(BArF -)，BF4 -，全氟化的磺酸根，ClO4 -，Al(OC6F5)4 -，Al(OC(CF3)3)4 -，N(SO2CF3)2 -N(SO2C4F9)2 -和B(C6F5)4 -组成的组。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，全氟化的磺酸根是F3C-SO3 -或F9C4-SO3 -。
4.根据在前权利要求1所述的方法，其特征在于，基于所述式(I)或(II)的不饱和酮或不饱和醛的量，所述手性铱络合物在所述氢化期间以0.0001-5摩尔％范围内的量存在。
5.根据在前权利要求1所述的方法，其特征在于，基于所述式(I)或(II)的不饱和酮或不饱和醛的量，所述手性铱络合物在所述氢化期间以0.001-2摩尔％范围内的量存在。
6.根据在前权利要求1所述的方法，其特征在于，基于所述式(I)或(II)的不饱和酮或不饱和醛的量，所述手性铱络合物在所述氢化期间以0.002-0.1摩尔％范围内的量存在。
7.根据在前权利要求1所述的方法，其特征在于，式(I)或(II)的化合物选自由3,7-二甲基辛-6-烯醛、3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛、3,7-二甲基辛-2-烯醛、6,10-二甲基十一碳-3,5,9-三烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-3-烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-3,5-二烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮以及所有它们可能的E/Z-异构体组成的组。
8.根据在前权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卤代醇是氟代醇。
9.根据在前权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卤代醇是多氟代醇。
10.根据在前权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卤代醇是2,2,2-三氟乙醇。
11.根据在前权利要求1所述的方法，其特征在于，B(R)(3-v)(OZ)v是硼酸三-异丙酯，三乙基硼烷或BF3。
12.根据在前权利要求11所述的方法，其特征在于，BF3是BF3醚化物的形式。
13.根据在前权利要求1所述的方法，其特征在于，所述烷基铝氧烷是甲基铝氧烷或乙基铝氧烷。
14.根据在前权利要求1所述的方法，其特征在于，所述添加剂在1-3000mol添加剂/mol手性铱络合物范围内存在。
15.组合物，其包含：
i)至少一种式(I)或(II)的不饱和酮或不饱和醛；
ii)至少一种手性铱络合物；和
iii)至少一种添加剂；
和
iv)至少一种卤代醇
其中
Q代表H或CH3，m和p彼此独立地代表0-5的值，
并且其中波浪线代表碳-碳键，其与邻近的碳-碳双键相连以使所述碳-碳双键或处于Z-构型或处于E-构型，并且其中s1和s2所代表的式(I)和(II)中的亚结构可处于任何顺序；
且其中，式(I)和(II)中具有虚线的双键代表单碳-碳键或双碳-碳键；
且其中代表立体异构中心，
其中，所述手性铱络合物具有式(III)
其中
n为1或2或3；
X1和X2彼此独立地代表氢原子、C1-4-烷基、C5-7-环烷基、金刚烷基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或二茂铁基，所述苯基任选地被1-3个C1-5-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-全氟烷基基团和/或1-5个卤原子取代；
Z1和Z2彼此独立地为氢原子、C1-5-烷基或C1-5-烷氧基基团；
或者Z1和Z2共同代表形成5-6元环的桥接基团；
是阴离子；
R1代表苯基或邻-甲苯基或间-甲苯基或对-甲苯基或者式(IVa)或(IVb)或(IVc)的基团
其中，R2和R3二者均代表H或C1-C4-烷基基团或卤代的C1-C4-烷基基团或代表共同形成六元的脂环族或芳族环的二价基团，其任选地被卤原子或者被C1-C4-烷基基团或者被C1-C4-烷氧基基团取代；
R4和R5二者均代表H或C1-C4-烷基基团或卤代的C1-C4-烷基基团或共同形成六元的脂环族或芳族环的二价基团，其任选地被卤原子或者被C1-C4-烷基基团或者被C1-C4-烷氧基基团取代；
R6、R7和R8分别代表C1-C4-烷基基团或卤代的C1-C4-烷基基团；
R9和R10二者均代表H或C1-C4-烷基基团或卤代的C1-C4-烷基基团或共同形成六元的脂环族或芳族环的二价基团，其任选地被卤原子或者被C1-C4-烷基基团或者被C1-C4-烷氧基基团取代；
且其中，*代表式(III)的所述络合物的立体异构中心，
且其中，所述添加剂选自由如下组成的组：三氟甲磺酸，烷基铝氧烷，四烷氧基钛酸酯，B(R)(3-v)(OZ)v，其中v代表0、1、2或3，且R代表F、C1-6-烷基、卤代的C1-6-烷基、芳基或卤代芳基基团；且Z代表C1-6-烷基、卤代的C1-6-烷基、芳基或卤代芳基基团。
16.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于，是选自由卤素离子，PF6 -，SbF6 -，四(3,5-双(三氟甲基)苯基)硼酸根(BArF -)，BF4 -，全氟化的磺酸根，ClO4 -，Al(OC6F5)4 -，Al(OC(CF3)3)4 -，N(SO2CF3)2 -N(SO2C4F9)2 -和B(C6F5)4 -组成的组。
17.根据权利要求16所述的组合物，其特征在于，全氟化的磺酸根是F3C-SO3 -或F9C4-SO3 -。
18.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于，式(I)或(II)的化合物选自由3,7-二甲基辛-6-烯醛、3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛、3,7-二甲基辛-2-烯醛、6,10-二甲基十一碳-3,5,9-三烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-3-烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-3,5-二烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮以及所有它们可能的E/Z-异构体组成的组。
19.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于，B(R)(3-v)(OZ)v为硼酸三-异丙酯，三乙基硼烷或BF3。
20.根据权利要求19所述的组合物，其特征在于，BF3为BF3醚化物的形式。
21.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于，所述卤代醇是2,2,2-三氟乙醇。
22.根据权利要求15-21中任一项所述的组合物的用途，所述用途用于合成手性化合物。
23.根据权利要求15-21中任一项所述的组合物的用途，所述用途用于合成(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五碳-2-酮、(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-烯-3-醇、(2-双型)-α-生育酚或(2R,4’R,8’R)-α-生育酚。
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