JP6481171B2 - 6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンまたは6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンから調製した(6r,10r)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オン - Google Patents
6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンまたは6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンから調製した(6r,10r)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オン Download PDFInfo
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Description
本発明は、(6R,10R)−6,10,14−トリメチル−ペンタデカン−2−オンおよびその反応生成物に係る分野に関する。
(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンは、特に(R,R)−イソフィトール[=(3RS,7R,11R)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−1−エン−3−オール]、(R,R)−フィトールおよびトコフェロールの合成に係る重要な中間体である。
従って、本発明により解決されるべき課題は、(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンの製造プロセスの提供である。
第1の態様において、本発明は、6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンまたは6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンからの多段合成において(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンを製造するプロセスに関し、以下のステップを含む。
a)(E)−6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンおよび(Z)−6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンの混合物、または、(E)−6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンおよび(Z)−6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンの混合物を提供するステップ、
b)6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンまたは6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンの1種の異性体を、ステップa)の混合物から分離するステップ、
c)キラルイリジウム錯体の存在下において分子水素を用いて不斉水素化を行い、(R)−6,10−ジメチルウンデカン−2−オンを得るステップ、
d)(R)−6,10−ジメチルウンデカン−2−オンを、(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンおよび(R,Z)−6,10,14−トリメチル−ペンタデカ−5−エン−2−オンの混合物に化学転換するステップ、
e)(R)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンの1種の異性体を、ステップd)において得られた混合物から分離するステップ、
f)キラルイリジウム錯体の存在下において分子水素を用いて不斉水素化を行い、(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンを得るステップ。
ここで、ステップa)〜f)は、a、b、c、d、e、fの順番である。
ステップb)およびe)は、それぞれ、6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンまたは6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンの異性体の1種をステップa)の混合物から分離するステップ、および、(R)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンの異性体の1種をステップd)において得られる混合物から分離するステップに関する。
シス/トランス異性化触媒は、炭素−炭素二重結合を異性化させる触媒である。本発明の目的について、5位および9位における二重結合のシス/トランス異性化を触媒する前記シス/トランス異性化は、特に一酸化窒素(NO)または有機硫黄化合物、特にポリチオールであることが見出された。
(式中、n1は1〜4の整数、特に2を表し、
m1は、2〜8の整数、特に3または4、好ましくは4を表し、
ならびに、Aは、28g/mol〜400g/mol、特に90〜150g/molの分子量のm1価の脂肪族炭化水素基を表す)
さらなる実施形態においては、ステップc)に先立って、ステップc0)が行われる。
c0)ステップb)において分離された6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンまたは6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンの異性体のケタールを形成するステップ。
f0)ステップe)において分離した(R)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンの異性体のケタールを形成するステップ。
(式中、波線は、隣接する炭素−炭素二重結合に結合して、前記炭素−炭素二重結合をZ配置またはE配置のいずれかで有する、炭素−炭素結合を表し、
および、式中における点線を伴う二重結合
は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合のいずれかを表し、
および、
は不斉中心を表し、
ならびに、式中、
Q1およびQ2は、
各々、もしくは、共に、C1〜C10アルキル基もしくはハロゲン化C1〜C10アルキル基を指し、
または、一緒になって、C2〜C6アルキレン基もしくはC6〜C8シクロアルキレン基を形成する。
Q1およびQ2は、特に、
直鎖C1〜C10アルキル基もしくはフッ素化直鎖C1〜C10アルキル基のいずれか、好ましくは直鎖C1〜C4アルキル基もしくは−CH2CF3基
または、Q3、Q4、Q5およびQ6が、相互に独立して、水素原子もしくはメチルもしくはエチル基である、式
の基を指す。)
ステップc)およびf)は、キラルイリジウム錯体の存在下における、分子水素による不斉水素化を含む。
(式中、
P−Q−Nは、不斉中心を含むか、または、面性もしくは軸キラリティーを有し、かつ、前記錯体のイリジウム中心に対する結合部位として窒素およびリン原子を有するキレート化有機リガンドを指し、
Y1、Y2、Y3およびY4は、相互に独立して、水素原子、C1〜12アルキル、C5〜10−シクロアルキルもしくは芳香族基であり;または、これらの少なくとも2つが一緒になって、少なくとも2個の炭素原子を有する少なくとも2価の架橋された基を形成し;ただし、Y1、Y2、Y3およびY4のすべてが水素原子とされることはなく;ならびに
は、アニオンであり、特に、ハライド、PF6 −、SbF6 −、テトラ(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホウ酸イオン(BArF −)、BF4 −、過フッ素化スルホン酸イオン、好ましくはF3C−SO3 −またはF9C4−SO3 −;ClO4 −、Al(OC6F5)4 −、Al(OC(CF3)3)4 −、N(SO2CF3)2 − 、N(SO2C4F9)2 −およびB(C6F5)4 −からなる群から選択される)
(式中、G1は、C1〜C4アルキル、C5〜7−シクロアルキル、アダマンチル、フェニル(1〜3個のC1〜5アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4−パーフルオロアルキル基および/または1〜5個のハロゲン原子により任意選択により置換されている)、ベンジル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル基のいずれかを表し、
G2、G3およびG4は、相互に独立して、水素原子またはC1〜C4アルキル、C5〜7−シクロアルキル、アダマンチル、フェニル(1〜3個のC1〜5−、C1〜4アルコキシ、C1〜4−パーフルオロアルキル基および/または1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されている)、ベンジル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル基を表し、
X1およびX2は、相互に独立して、水素原子、C1〜4アルキル、C5〜7−シクロアルキル、アダマンチル、フェニル(1〜3個のC1〜5アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4−パーフルオロアルキル基および/または1〜5個のハロゲン原子により任意選択により置換されている)、ベンジル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリルまたはフェロセニルであり、
Phはフェニルを指し、
nは、1または2または3、好ましくは1または2であり、
およびR1、Z1およびZ2は、式(III)について以下に定義されているとおりである)
(式中、
nは、1または2または3、好ましくは1または2であり、
X1およびX2は、相互に独立して、水素原子、C1〜4アルキル、C5〜7−シクロアルキル、アダマンチル、フェニル(1〜3個のC1〜5−、C1〜4アルコキシ、C1〜4−パーフルオロアルキル基および/または1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されている)、ベンジル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリルまたはフェロセニルであり、
Z1およびZ2は、相互に独立して、水素原子、C1〜5アルキルまたはC1〜5アルコキシ基であり、
または、Z1およびZ2は、一緒になって、5〜6員環を形成する架橋基を指し、
は、アニオンであり、特に、ハライド、PF6 −、SbF6 −、テトラ(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホウ酸イオン(BArF −)、BF4 −、過フッ素化スルホン酸イオン、好ましくはF3C−SO3 −またはF9C4−SO3 −;ClO4 −、Al(OC6F5)4 −、Al(OC(CF3)3)4 −、N(SO2CF3)2 − 、N(SO2C4F9)2 −およびB(C6F5)4 −からなる群から選択され、
R1は、フェニルもしくはo−トリルもしくはm−トリルもしくはp−トリル、または、式(IVa)もしくは(IVb)もしくは(IVc)の基のいずれかを表し、
(式中、R2およびR3は、共にHもしくはC1〜C4アルキル基もしくはハロゲン化C1〜C4アルキル基を表すか、または、ハロゲン原子もしくはC1〜C4アルキル基もしくはC1〜C4アルコキシ基により任意選択により置換されている6員脂環式もしくは芳香族環を一緒になって形成する二価の基を表し、
R4およびR5は、共にHもしくはC1〜C4アルキル基もしくはハロゲン化C1〜C4アルキル基、または、ハロゲン原子もしくはC1〜C4アルキル基もしくはC1〜C4アルコキシ基により任意選択により置換されている6員脂環式もしくは芳香族環を一緒になって形成する二価の基を表し、
R6およびR7およびR8は、各々、C1〜C4アルキル基またはハロゲン化C1〜C4アルキル基を表し、
R9およびR10は、共にHもしくはC1〜C4アルキル基もしくはハロゲン化C1〜C4アルキル基、または、ハロゲン原子もしくはC1〜C4アルキル基もしくはC1〜C4アルコキシ基により任意選択により置換されている6員脂環式もしくは芳香族環を一緒になって形成する二価の基を表す)
ならびに、*は、式(III)の錯体の不斉中心を表す)
(式中、
は不斉中心を表し、
ならびに、Q1およびQ2は式(XI)および(XII)について定義されているとおりである)
(R)−2−(4,8−ジメチルノニル)−2,5,5−トリメチル−1,3−ジオキサン、(R)−6,10−ジメチル−2,2−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ウンデカン、2,5,5−トリメチル−2−((4R,8R)−4,8,12−トリメチル−トリデシル)−1,3−ジオキサンおよび(6R,10R)−6,10,14−トリメチル−2,2−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ペンタデカン
からなる群から選択されることが好ましい。
(E)−6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オン、(E)−6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンもしくはそのケタール、または、(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンもしくはそのケタールが水素化される事例においては、*で示す不斉中心でS配置を有し、
または、
(Z)−6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オン、(Z)−6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンもしくはそのケタール、または、(R,Z)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンもしくはそのケタールが水素化される事例においては、*で示す不斉中心でR配置を有する。
本発明好ましい実施形態において、ステップc)および/またはステップf)における不斉水素化は、有機スルホン酸、有機スルホン酸の遷移金属塩、金属アルコキシド、アルミノキサン、アルキルアルミノキサンおよびB(R)(3−v)(OZ)vからなる群から選択される添加剤の存在下で行われ、式中、vは0、1、2または3を指し、Rは、F、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、アリールまたはハロゲン化アリール基を指し;および、Zは、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、アリールまたはハロゲン化アリール基を指す。
ステップd)において、(R)−6,10−ジメチルウンデカン−2−オンは、(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンおよび(R,Z)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンの混合物に化学転換される。
d1)塩基性物質の存在下においてエチンを用いて、(7R)−3,7,11−トリメチルドデカ−1−イン−3−オールを得る(R)−6,10−ジメチルウンデカン−2−オンのエチニル化、
d2)リンドラー触媒の存在下において、(7R)−3,7,11−トリメチルドデカ−1−エン−3−オールを得る、分子水素による(7R)−3,7,11−トリメチルドデカ−1−イン−3−オールの水素化、
または
d1’)ビニルグリニャール試薬の添加により(7R)−3,7,11−トリメチルドデカ−1−エン−3−オールを得る(R)−6,10−ジメチルウンデカン−2−オンのビニル化、
のいずれかのステップ、これに続いて、
d3)(7R)−3,7,11−トリメチルドデカ−1−エン−3−オールと2−メトキシプロプ−1−エンとを反応させて、(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンおよび(R,Z)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンの混合物を得るステップ、
または
d3’)(7R)−3,7,11−トリメチルドデカ−1−エン−3−オールを、塩基および/または酸の存在下でアルキルアセト酢酸またはジケテンと反応させて、(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンおよび(R,Z)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンの混合物を得るステップ
のいずれかによって行われる。
上記において詳述されているとおり、(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンを製造するプロセス、
これに続いて、
g)塩基の存在下においてエチンを用いて、(7R,11R)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−1−イン−3−オールを得る(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンのエチニル化、
h)リンドラー触媒の存在下において、(R,R)−イソフィトールを得る、分子水素による(7R,11R)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−1−イン−3−オールの水素化、
または
h’)ビニルグリニャール試薬の添加により(R,R)−イソフィトールを得る(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンのビニル化
のいずれかのステップを含む。
上記において詳述されているとおり、(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンを製造するプロセス、
これに続いて、
g)塩基性物質の存在下においてエチンを用いて、(7R,11R)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−1−イン−3−オールを得る(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンのエチニル化、
h)リンドラー触媒の存在下において、(R,R)−イソフィトールを得る、分子水素による(7R,11R)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−1−イン−3−オールの水素化、
または
h’)ビニルグリニャール試薬の添加により(R,R)−イソフィトールを得る(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンのビニル化、
のいずれかのステップ、これに続いて、
m)(R,R)−イソフィトールと式(VI)の化合物とを縮合して、#によって示される中心に係るキラリティーについて異性体混合物である式(V)の化合物を得るステップ
(式中、#は不斉中心を表す)
を含む。
上記において詳述されているとおり、(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンを製造するプロセス、
これに続いて、
g)塩基性物質の存在下においてエチンを用いて、(7R,11R)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−1−イン−3−オールを得る(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンのエチニル化、
h)リンドラー触媒の存在下において、(R,R)−イソフィトールを得る、分子水素による(7R,11R)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−1−イン−3−オールの水素化、
または
h’)ビニルグリニャール試薬の添加により(R,R)−イソフィトールを得る(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンのビニル化、
のいずれかのステップ、これに続いて、
m)(R,R)−イソフィトールと式(VI)の化合物とを縮合して、#によって示される中心に係るキラリティーについて異性体混合物である式(V)の化合物を得るステップ、
(式中、#は不斉中心を表す)、
および
n)式(V−A)の化合物を式(V)の異性体混合物から単離するステップ
を含む。
(E)−6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンのケタール、(Z)−6,10−ジメチル−ウンデカ−5−エン−2−オンのケタール、(E)−6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンのケタール、(Z)−6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンのケタール;(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オン、(R,Z)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オン、(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンのケタール、(R,Z)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンのケタール、(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オン、(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンのケタール、(7R)−3,7,11−トリメチルドデカ−1−イン−3−オール、(7R)−3,7,11−トリメチルドデカ−1−エン−3−オールおよび(R,R)−イソフィトールから選択される物質が、トコフェロール、ビタミンK1、ならびに、香味料および芳香剤または薬学生成物の合成に係る重要な中間体である。これらの大半は特徴的な香りを有するため、これらは、香味料、および、香水などの芳香剤に係る産業の製品における処方成分としての使用にきわめて魅力を有するものである。
− 式(XI)または(XII)の少なくとも1種のケタール、および
− 少なくとも1種のキラルイリジウム錯体
を含む組成物に関する。
(式中、上記式中の点線を伴う二重結合
は炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合のいずれかを表し;および
波線は、隣接する炭素単結合(
が
を表す)または隣接する炭素−炭素二重結合(
が
を表す)と結合して、前記炭素−炭素二重結合をZ配置またはE配置のいずれかで有する、炭素−炭素結合を表す)
以下の段落において、いくつかの本発明の好ましい実施形態は、概略図1〜6によりさらに考察されている。しかしながら、これは、ここでこれらの図面に記載されている実施形態に本発明が限定されるものと理解されるべきではない。
本発明を、以下の実験によりさらに例示する。
[6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オン(DHGA)、(R)−6,10−ジメチルウンデカン−2−オン(THGA)および(R)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オン(R−THFA)のE/Z比および/または純度のGC定量:]
Agilent 6850、カラムDB−5HT(30m、0.25mm直径、0.10μmフィルム厚)、107kPaヘリウムキャリアガス)。サンプルを、ヘキサン中の溶液として、分割比300:1、インジェクタ温度200℃、検出器温度350℃で注入した。オーブン温度プログラム:100℃(8分間)、200℃まで10℃/分(1分間)、220℃まで20℃/分(4分間)、ランタイム24分間。
Agilent 6850、カラムDB−5HT(30m、0.25mm直径、0.10μmフィルム厚)、115kPaヘリウムキャリアガス)。サンプルを、ヘキサン中の溶液として、分割比300:1、インジェクタ温度200℃、検出器温度350℃で注入した。オーブン温度プログラム:120℃(5分間)、260℃まで14℃/分(2分間)、280℃まで20℃/分(4分間)、ランタイム22分間。
FID.Agilent DB−5カラム(30m、0.32mm直径、0.25μmフィルム厚)を備えるAgilent 6850機器、25psi 分子水素キャリアガス。サンプルを、アセトニトリル中の溶液として、50:1の分割比で注入した。インジェクタ温度:250℃、検出器温度:350℃。オーブン温度プログラム:100℃、250℃まで4℃/分。
Agilent 6850機器、カラムAgilent DB−5(123−5032E、30m×0.32mm、フィルム0.25μm)、サンプルを、アセトニトリル中の溶液として、分割比50:1、インジェクタ250℃、検出器350℃で注入した。オーブン温度プログラム:100℃、250℃まで4℃/分、合計ランタイム37.5分間。
対応するジメチル、エチレングリコール、ネオペンチルおよびビス(トリフルオロエチル)ケタールを水性酸の存在下でケトンに加水分解し、ケトンに対して以下の方法を用いて転換率およびその立体異性体比を分析した。
FID.Agilent HP−5カラム(30m、0.32mm直径、0.25μmフィルム厚)を備えるAgilent 7890A GC、25psi分子水素キャリアガス。サンプルを、ジクロロメタン中の溶液として、10:1の分割比で注入した。インジェクタ温度:250℃、検出器温度:300℃。オーブン温度プログラム:50℃(2分間)、次いで、300℃まで15℃/分、5分間保持。
FAMEカラム用FID.Agilent CP−Sil88(60m、0.25mm直径、0.20μmフィルム厚)を備えるAgilent 6890N GC、16psi分子水素キャリアガス。サンプルを、酢酸エチル中の溶液として、5:1の分割比で注入した。インジェクタ温度:250℃、FID検出器温度:250℃。オーブン温度プログラム:165℃(恒温、240分間)。
7.02kgの6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンを独国特許第1 193 490号明細書の実施例10に従って調製し、上記のGC法により、(E)−6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンおよび(Z)−6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンの57%/43%混合物(99%純度)であると分析した。
異性体(E)−6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オン(E−DHGA)(E/Z=99.5/0.5)および(Z)−6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オン(Z−DHGA)(Z/E=99/1)の両方を不斉水素化し、以下の方法で相互を分離した。
[a)ジメチルケタールの調製]
6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンまたは6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オン(170.5mmol)をトリメチルオルトギ酸エステル(50.8ml、49.2g、451mmol、2.65当量)に添加し、5℃に冷却した。MeOH(16ml)中の硫酸(96%、32.3mg、0.29mmol、0.2mol%)を5分間以内に添加した。その後、この反応を還流(65℃ IT)に3時間加熱した。冷却した後、薄層クロマトグラフィ(TLC)による分析は完全な転換を示した。NaOMe(0.24mLのMeOH中の25%溶液)を添加して酸を中和した。混合物を減圧中で濃縮し、その後、ヘキサン(50mL)で希釈した。現れた沈殿物をろ出し、濾液を濃縮した。粗生成物を蒸留により精製して、所望のジメチルケタールを得た。
[(E)−10,10−ジメトキシ−2,6−ジメチルウンデカ−2,6−ジエン(E−GA−DM)]
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.26(s,3H),1.58(s,3H),1.60(s,3H),1.60〜1.65(m,2H)と重畳,1.66(br s,3H),1.92〜2.09(m,6H),3.17(s,6H),5.02〜5.14(m,2H)ppm。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ15.9(1C),17.6(1C),20.8(1C),22.8(1C),25.6(1C),26.6(1C),36.4(1C),39.6(1C),47.9(2C),101.4(1C),123.8(1C),124.2(1C),131.2(1C),135.1(1C)ppm。
MS(El,m/z):240(M+,<1),225.3[(M−CH3)+,1],209.3[(M−CH3O)+,20],193.3(8),176.2(18),161.2(16),139.2(20),123.2(14),107.2(75),89.2(100),69.2(65),41.1(56)。
IR(cm−1):2928(m),2857(w),2828(w),1670(w),1452(m),1376(s),1345(w),1302(w),1262(w),1222(w),1196(m),1172(m),1123(s),1102(s),1053(s),985(w),929(w),854(s),744(w),619(w)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.27(s,3H),1.56〜1.65(m,5H),1.68(br s,6H),1.96〜2.09(m,6H),3.17(s,6H),5.11(t,J=7.2Hz,2H)ppm。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ17.6(1C),20.9(1C),22.7(1C),23.3(1C),25.7(1C),26.6(1C),31.9(1C),36.7(1C),48.0(2C),101.4(1C),124.2(1C),124.6(1C),131.5(1C),135.4(1C)ppm。
MS(El,m/z):カラムにおける分解のためにGC−MSは入手しなかった。
IR(cm−1):2943(m),2858(w),2828(w),1451(m),1376(m),1348(w),1301(w),1261(w),1197(m),1172(m),1153(w),1120(s),1098(m),1053(s),929(w),854(m),833(m),745(w),622(w)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.83(d,J=6.6Hz,6H),1.02〜1.13(m,2H),1.24(s,3H),1.27〜1.39(m,2H),1.49(tqq,J=6.4,6.4,6,4Hz,1H),1.53〜1.63(m,2H)と重畳,1.56(s,3H)と重畳,1.87〜2.03(m,4H),3.13(s,6H),5.07(tq,J=7.0,1.4Hz,1H)ppm。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ16.1(1C),21.2(1C),23.0(2C),23.2(1C),26.0(1C),28.2(1C),36.9(1C),39.0(1C),40.2(1C),48.3(2C),101.8(1C),124.0(1C),135.9(1C)ppm。
MS(El,m/z):カラムにおける分解のためにGC−MSは入手しなかった。
IR(cm−1):2953(s),2931(s),2870(m),2828(m),2108(w),1668(w),1460(m),1377(s),1367(m),1345(w),1301(w),1262(m),1221(m),1198(m),1172(s),1119(s),1100(s),1077(s),1053(s),967(w),927(w),854(w),796(w),739(w),620(w)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.88(d,J=6.6Hz,6H),1.12〜1.21(m,2H),1.28(s,3H),1.32〜1.43(m,2H),1.53(dspt,J=6.6,6.6Hz,1H),1.57〜1.66(m,2H),1.68(q,J=1.1Hz,3H),1.94〜2.06(m,4H),3.18(s,6H),5.10(t,J=6.8Hz,1H)ppm。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ20.9(1C),22.6(2C),22.7(1C),23.3(1C),25.8(1C),27.9(1C),31.9(1C),36.8(1C),38.9(1C),48.0(2C),101.5(1C),124.3(1C),135.9(1C)ppm。
MS(El,m/z):カラムにおける分解のためにGC−MSは得られなかった。
IR(cm−1):2953(s),2870(w),2828(w),1461(w),1376(m),1301(w),1261(w),1205(m),1172(m),1119(m),1097(m),1074(m),1053(s),1022(w),927(w),854(m),738(w),621(w)。
窒素下で、反応容器に、グリコール(112mL、125g、2.1mol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.150g、0.5774mmol)、および、0.5molの(E)−6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンまたは(Z)−6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンのいずれかを仕込んだ。この混合物を、周囲温度で、5時間、減圧下(0.39mbar)で撹拌した。減圧を維持しながら、温度をゆっくりと40℃に昇温した。ケトンの95%を超える転換率では、温度をさらに高くして、グリコールを穏やかに蒸留し、99%を超える転換率が達成されるまで継続した。
[(E)−2−(4,8−ジメチルノン−3−エン−1−イル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン(E−DHGA−エン)]
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.12(t,1H),3.95(m,4H),2.2〜2(m,2H),1.94(t,2H),1.8〜1.3(m,11H),1.2〜1.0(m,2H),0.87(d,6H)ppm。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.12(t,1H),3.94(m,4H),2.15〜1.9(m,4H),1.7〜1.45(m,6H),1.44〜1.27(m,5H),1.23〜1.08(m,2H),0.88(d,6H)ppm。
表2d(iii)中に示すケトン(90.7mmol)、2,2−ジメチル−1,3−プロパンジオール(ネオペンチルグリコール、32.4g、283mmol、3.4当量)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(60mg、0.31mmol、0.3mol%)をトルエン(300mL)中に懸濁させた。この反応を90℃に加熱したところ、均質な溶液が形成された。その後、75℃で、トルエンをゆっくりと蒸発させる(4時間でおよそ100mL)ために注意深く減圧(先ず63mbarで、次いで24mbar)した。4時間後、薄層クロマトグラフィ(TLC)による分析はケトンの完全な転換を示した。この反応を室温に冷却し、ヘプタン(300mL)で希釈したところ過剰量のネオペンチルグリコールが析出した。沈殿物をろ出した(17.4g wet)。濾液をEt3N(1mL)で処理し、続いて、NaHCO3水溶液(2.4%w/w、2×300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物を蒸留により精製し、所望のネオペンチルケタールを得た。ケタールの特性付けを以下に詳細に示す。
[(E)−2−(4,8−ジメチルノナ−3,7−ジエン−1−イル)−2,5,5−トリメチル−1,3−ジオキサン(E−GA−neo)]
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.92(s,3H),0.99(s,3H),1.37(s,3H),1.59(s,3H),1.61(s,3H),1.67(s,3H),1.68〜1.75(m,2H),1.94〜2.15(m,6H),ABシグナル(δA=3.46,δB=3.52,JAB=11.3Hz,4H),5.05〜5.17(m,2H)ppm。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ15.9(1C),17.6(1C),20.8(1C),22.0(1C),22.6(1C),22.7(1C),25.6(1C),26.7(1C),29.9(1C),37.3(1C),39.6(1C),70.3(2C),98.8(1C),124.1(1C),124.3(1C),131.2(1C),135.1(1C)ppm。
MS(El,m/z):280(M+,3),265[(M−CH3)+,14],176(21),129[(C7H13O2)+,100],69(63),43(43)。
IR(cm−1):2954(m),2925(m),2858(m),2731(w),1720(w),1669(w),1473(w),1450(m),1394(m),1372(m),1349(w),1306(w),1271(w),1249(m),1211(m),1186(m),1123(s),1088(s),1043(m),1021(m),984(w),950(w),925(w),907(w),862(m),837(w),792(w),742(w),677(w),667(w)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.91(s,3H),0.97(s,3H),1.35(s,3H),1.60(s,3H),1.67(br s,3H)が重畳した1.64〜1.74(m,5H),1.99〜2.18(m,6H),ABシグナル(δA=3.44,δB=3.51,JAB=11.3Hz,4H),5.07〜5.16(m,2H)ppm。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ17.5(1C),20.9(1C),21.3(1C),21.9(1C),22.5(1C),22.6(1C),23.3(1C),25.7(1C),26.6(1C),29.9(1C),31.8(1C),37.5(1C),70.3(1C),98.7(1C),124.3(1C),124.9(1C),131.4(1C),135.2(1C)ppm。
MS(El,m/z):280(M+,3),265[(M−CH3)+,13],176(19),129[(C7H13O2)+,100],107()15,69(62),43(39)。
IR(cm−1):2954(m),2927(m),2858(m),2729(w),1721(w),1671(w),1473(m),1450(m),1394(m),1374(m),1349(w),1315(w),1271(m),1249(m),1211(m),1187(m),1149(w),1120(s),1086(s),1043(m),1021(m),985(w),951(m),925(w),907(m),857(m),833(m),792(w),743(w),677(w),667(w)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.87(d,J=6.6Hz,6H),0.93(s,3H),1.00(s,3H),1.06〜1.22(m,2H),1.38(s,3H)が重畳した1.31〜1.43(m,2H),1.53(tqq,J=6.6,6.6,6.6Hz,1H),1.61(br s,3H),1.65〜1.77(m,2H),1.94(t,J=7.5Hz,2H),2.05〜2.17(m,2H),ABシグナル(δA=3.46,δB=3.54,JAB=11.4Hz,4H),5.13(tq,J=7.1,1.1Hz,1H)ppm。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ15.8(1C),20.9(1C),22.0(1C),22.59(1C),22.63(2C),22.7(1C),25.7(1C),27.9(1C),29.9(1C),37.3(1C),38.6(1C),39.9(1C),70.3(2C),98.8(1C),123.8(1C),135.6(1C)ppm。
MS(El,m/z):282(M+,5),267[(M−CH3)+,10),129(100),95(14),69(36),43(32)。
IR(cm−1):2953(s),2929(m),2868(m),1720(w),1468(m),1394(m),1381(m),1368(m),1349(w),1306(w),1270(w),1250(m),1211(m),1187(w),1118(s),1087(s),1066(m),1044(m),1022(m),950(m),925(w),907(m),862(m),791(w),739(w),677(w),666(w)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.87(d,J=6.6Hz,6H),0.93(s,3H),0.97(s,3H),1.10〜1.20(m,2H),1.36(s,3H)が重畳した1.34〜1.41(m,3H),1.53(tqq,J=6.6,6.6,6.6Hz,1H),1.67(q,J=1.5Hz,3H)が重畳した1.64〜1.75(m,2H),1.95〜2.15(m,4H),ABシグナル(δA=3.46,δB=3.51,JAB=11.1Hz,4H),5.12(br t,J=7.2Hz,1H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ21.1(1C),22.0(1C),22.61(3C),22.65(1C),23.4(1C),25.7(1C),27.9(1C),29.9(1C),31.9(1C),37.2(1C),38.8(1C),70.3(2C),98.8(1C),124.6(1C),135.8(1C)ppm。
MS(El,m/z):282(M+,6),267[(M−CH3)+11),129(100),95(14),69(35),43(32)。
IR(cm−1):2953(s),2867(m),1722(w),1468(m),1394(m),1368(m),1349(w),1306(w),1270(w),1250(m),1211(m),1189(w),1116(s),1086(s),1043(m),1022(m),951(m),925(w),907(m),856(m),792(w),739(w),677(w),667(w)。
攪拌棒を伴う250mL三首フラスコを高真空で乾燥させ(250℃でヒートガン使用)、次いで、冷却させ、アルゴンでフラッシュし、1,1,1トリフルオロエタノール(TFE)(40mL)をアルゴン下で仕込んだ。このフラスコを、トリメチルアルミニウム(ヘプタン中に2M、20.0mL、40.0mmol、1.95当量)を60分間以内に滴下しながら氷浴で冷却して温度を22℃未満に維持した。数分後に二相(TFE/ヘプタン)混合物は再び清透になり、室温でさらに20分間撹拌した。20.7mmolの(E)−10,10−ジメトキシ−2,6−ジメチルウンデカ−2,6−ジエン(E−GA−DM)または(E)−2,2−ジメトキシ−6,10−ジメチルウンデカ−5−エン(E−DHGA−DM)(上記のとおり調製したもの)を、室温で5分間に滴下した。1.5時間後、GC分析は、出発材料の完全な転換を示した。反応を酒石酸ナトリウムカリウムの水(100mL)中の半飽和溶液で失活させ、2時間室温で撹拌し、最後に、n−ヘキサン(200mL)で希釈した。有機相を分離し、n−ヘキサンで抽出し(2×100mL)、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製した(中性アルミニウム酸化物、溶離液:n−ヘキサン)。ケタールの特性付けを以下に詳細に示す。
[(E)−2,6−ジメチル−10,10−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ウンデカ−2,6−ジエン(E−GA−tfe)]
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.41(s,3H),1.62(br s,6H),1.67〜1.76(m,2H),1.69(q,J=0.9Hz,3H)と重畳,1.93〜2.15(m,6H),3.73〜3.97(m,4H),5.02〜5.18(m,2H)ppm。
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ15.9(1C),17.6(1C),21.3(1C),22.6(1C),25.7(1C),26.6(1C),36.9(1C),39.6(1C),59.3(q,JC,F=35.0Hz,2C),103.4(1C),124.0(q,JC,F=275.0Hz,2C),122.7(1C),124.1(1C),131.5(1C),136.2(1C)ppm。
MS(El,m/z):361[(M−CH3)+,1],276[(M−TFE)+,15],225[(CF3CH2O)2C−CH3)+,86],207(20),153(18),136(58),107(80),69(100),41(40)。
IR(cm−1):2927(w),2859(w),1459(w),1419(w),1385(w),1281(s),1223(w),1156(s),1133(s),1081(s),971(s),889(m),860(w),845(w),678(w),663(w)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ0.88(d,J=6.8Hz,6H),1.11〜1.17(m,2H),1.35〜1.40(m,2H),1.41(s,3H),1.54(qqt,J=6.7,6.7,6.7Hz,1H),1.61(br s,3H),1.69〜1.73(m,2H),1.95(t,J=7.7Hz,2H),2.03〜2.09(m,2H),3.78〜3.91(m,4H),5.09(tq,J=7.1,1.3Hz,1H)ppm。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ14.1(1C),15.8(1C),21.3(1C),22.56(1C),22.61(1C),25.6(1C),27.9(1C),37.0(1C),38.6(1C),39.8(1C),59.2(q,JC,F=35.0Hz,2C),103.4(1C),124.0(q,JC,F=277.0Hz,2C),122.4(1C),136.7(1C)ppm。
MS(El,m/z):363[(M−CH3)+,1],278[(M−TFE)+,22],225[(CF3CH2O)2C−CH3)+,60],193(100),153(13),127(11),83(CF3CH2 +,25),69(13),43(17)。
IR(cm−1):2956(w),2933(w),2872(w),1462(w),1419(w),1385(w),1368(w),1281(s),1223(w),1156(s),1134(s),1081(s),971(s),889(m),860(w),845(w),679(w),663(m)。
オートクレーブに、表2e〜表2hに示されている6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンまたは6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンの0.5mmolのケタール、表2e〜表2hに示されている4gの溶剤、および、表2e〜表2hに示されている、前記式において*で示される中心でキラリティーを有する式(III−F)のキラルイリジウム錯体の溶液を、表2e〜表2hに示されている量で仕込んだ。オートクレーブを閉め、分子水素を30barの圧力で印加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後、圧力を解放し、溶剤を除去した。
[(R)−2,2−ジメトキシ−6,10−ジメチルウンデカン(R−THGA−DM)]
1H NMR(300MHz,CDCl3):0.852(d,J=6.6Hz,6H)と重畳したδ0.848(d,J=6.6Hz,3H),1.25(s,3H)と重畳した1.01〜1.41(m,11H),1.44〜1.61(m,3H),3.16(s,6H)ppm。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ14.1(1C),19.6(1C),20.9(1C),21.7(1C),22.6(1C),22.7(1C),24.8(1C),27.9(1C),32.7(1C),36.8(1C),37.2(1C),37.4(1C),39.3(1C),47.9(1C),101.7(1C)ppm。
MS(El,m/z):カラムにおける分解のためにGC−MSは入手しなかった。
IR(cm−1):2951(s),2927(m),2870(m),2828(m),1723(w),1462(m),1377(m),1309(w),1256(m),1215(m),1194(m),1172(m),1111(m),1089(m),1053(s),972(w),934(w),920(w),855(m),815(m),736(w),618(w)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.87(d,J=6.6Hz,9H),0.91(s,3H),1.01(s,3H),1.36(s,3H)と重畳した1.04〜1.61(m,12H),1.61〜1.74(m,2H),ABシグナル(δA=3.44,δB=3.54,JAB=11.7Hz,4H)ppm。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ19.7(1C),20.4(1C),21.0(1C),22.56(1C),22.61(1C),22.71(1C),22.77(1C),24.8(1C),28.0(1C),30.0(1C),32.8(1C),37.3(1C),37.4(1C),38.2(1C),39.3(1C),70.3(2C),99.1(1C)ppm。
MS(El,m/z):269[(M−CH3)+,65),199(8),129(100),109(8),69(32),55(10),43(25)。
IR(cm−1):2953(s),2925(s),2868(m),1722(w),1464(m),1394(m),1371(m),1316(w),1258(m),1212(m),1161(m),1141(m),1111(s),1095(s),1043(m),1020(m),951(m),925(m),907(m),870(m),855(m),801(m),792(m),737(m),677(w),667(w)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.88(d,J=6.6Hz,6H),0.87(d,J=6.4Hz,3H),1.03〜1.23(m,5H),1.39(s,3H),1.38〜1.40(m,6H),1.46〜1.71(m,3H),3.73〜3.94(m,4H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ19.5(1C),21.39(1C),21.47(1C),22.58(1C),22.68(1C),24.7(1C),28.0(1C),32.6(1C),37.0(1C),37.19(1C),37.23(1C),39.3(1C),59.2(q,2JC,F=32.5Hz,2C),124.1(q,1JC,F=279.0Hz,2C)。
MS(El,m/z):365[(M−CH3)+,1],281(2),225[(CF3CH2O)2C−CH3)+,100],153(8),140(6),83(CF3CH2 +,6),43(7)。
IR(cm−1):2955(w),2929(w),2872(w),1463(w),1419(w),1385(w),1281(s),1216(w),1156(s),1122(m),1082(s),972(m),892(m),861(w),737(w),679(w),663(m)。
(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンのケタールの不斉水素化の後、得られた水素化ケタールをケトンに加水分解して、それぞれ、(R)−6,10−ジメチルウンデカン−2−オンまたは(S)−6,10−ジメチルウンデカン−2−オンを得た。
不斉水素化反応からの反応混合物のサンプル(1〜2ml)を、等しい体積の塩酸の1M水溶液で、室温で、1時間撹拌した。ジクロロメタン(2ml)を添加し、層を分離した。水性層をジクロロメタン(2ml)で2回洗浄した。組み合わせた有機層を減圧下で蒸発させて、無色〜薄い黄色の油としてケトンを得た。次いで、粗ケトンを純度および異性体比について分析した。
不斉水素化反応からの反応混合物のサンプル(1〜2ml)を、9:1:0.2(体積)メタノール:水:トリフルオロ酢酸の0.5mlの溶液で、40℃で、1時間撹拌した。ジクロロメタン(2ml)および水(2ml)を添加し、層を分離した。水性層をジクロロメタン(2ml)で2回洗浄した。組み合わせた有機層を減圧下で蒸発させて、無色〜薄い黄色の油としてケトンを得た。次いで、粗ケトンを純度および異性体比について分析した。
オートクレーブ容器に、窒素下で、*で示したキラル中心でR配置の式(III−F)のキラルイリジウム錯体、表2hまたは表2iに示されているケトンまたはケタール(conc.)、表2hまたは表2i)に示されている溶剤を仕込んだ。反応容器を閉め、分子水素で表2hまたは表2iに示す圧力(pH2)に加圧した。反応混合物を、室温で、表2hまたは表2i中に示されている時間(t)、水素下に撹拌した。次いで、圧力を解放し、完全水素化生成物のアッセイ収率および立体異性体分布を判定した。ケタールの場合、アッセイ収率および立体異性体分布は、実験E2cに示されている酸によるケタールの加水分解後に判定した。触媒添加量(S/C)は、ケトンまたはケタール(「基材」)のmmol数/キラルイリジウム錯体のmmol数として定義される。
水素化に添加剤を用いたことを除き、実験E2dと同様に不斉水素化を行った。用いた添加剤および量は、ケタールの水素化については表2j、表2k、ならびに、ケトンの水素化については表2lおよび表2mに示されている。
− MAO/TFE:1.6M MAO(MAO:トルエン(0.64mL)中のメチルアルミノキサン溶液を2,2,2−トリフルオロエタノール(TFE)(3.1mmol)で失活させて、わずかに過剰量の遊離TFEをもたらした。
− EAO/TFE:10重量%EAO(EAO:トルエン(1mmol)中のエチルアルミノキサン溶液をTFE(3.2mmol)で失活させて、わずかに過剰量の遊離TFEをもたらした。
− TMA/TFE:2M TMA(TMA:ヘプタン(1mmol)中のトリメチルアルミニウム(Al(CH3)3))溶液をTFE(3.1mmol)で失活させて、わずかに過剰量の遊離TFEをもたらした。
− TEA/TFE:2M TEA(TEA:ヘプタン(1mmol)中のトリエチルアルミニウム(Al(CH2CH3)3))溶液をTFE(3.1mmol)で失活させて、わずかに過剰量の遊離TFEをもたらした。
− TMA/BHT/TFE:ヘプタン(1mmol)中の2M TMA溶液を2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(BHT)(2mmol)、続いて、TFE(3.1mmol)で失活させて、わずかに過剰量の遊離TFEをもたらした。
− Ti(OCH2CF3)4:オルトチタン酸テトライソプロピル(8.1mmol)を2,2,2−トリフルオロエタノール中に50℃で溶解させた。溶剤を除去して、Ti(OCH2CF3)4を白色の残渣として得、これを単離し、Ti(OCH2CF3)4として同定した。
[実験E3a:(R)−6,10−ジメチルウンデカン−2−オンのビニル化(ステップd1’)]
オーバーヘッド攪拌機、温度計、凝縮器およびアルゴンインレットを備える乾燥させた100ml四首フラスコを排気し、アルゴンでパージした。ビニル塩化マグネシウム(23.63mLのTHF中の1.6M溶液、37.8mmol、1.56当量)を室温で加えた。乾燥THF(20mL)中の溶液(R)−6,10−ジメチルウンデカン−2−オン(5.01g、24.24mmol、96.0%、1.0当量)を20分間以内にゆっくりと添加した。氷浴で冷却することで、発熱反応を25〜30℃の内部温度に維持した。添加が完了した後、反応を室温で1時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(10mL)を注意深く添加して過剰量のグリニャール試薬を失活させた。ペンタン(150mL)、水(150mL)および塩水(150mL)を添加した。有機相を塩水(2×150mL)で抽出し、水性相をペンタン(2×150mL)で逆抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧中で濃縮し、無色の油を得た(5.42g)。粗生成物をクーゲルロール装置における減圧蒸留により精製した。143℃/3.8−2mbarで主な画分が蒸留され、(7R)−3,7,11−トリメチルドデカ−1−エン−3−オールを、94.0%の純度(5.15g、21.38mmol、88%収率)で無色の油として得た。
(R)−6,10−ジメチルウンデカン−2−オン(340g、1.70mol、1.0当量、99.0%)を、サーモスタット、計量供給ポンプ、アセチレンインレットおよびアンモニアインレットを備えるオートクレーブに加えた。反応器をシールし、排気し、窒素でフラッシュし、15℃に冷却した。アンモニア(632g、37.2mol、22.0当量、99.8%)を反応器内に縮合させ、15℃に冷却したところ、8〜9barの圧力が得られた。12barの圧力に達するまでアセチレンを導入し、続いて、KOH(水中に45重量%、6.6g、52.9mmol、3.1mol%)を15℃で計量して添加した。反応の進行をGCにより監視した。90分後、反応混合物を酢酸で中和し、その後、反応器を25℃でベントした。反応混合物を洗浄し、減圧中で濃縮し、減圧中の蒸留により精製して、325gの(7R)−3,7,11−トリメチルドデカ−1−イン−3−オールを95%の純度(81%収率)で得た。
(7R)−3,7,11−トリメチルドデカ−1−イン−3−オール(910g、4.06mol、1.0当量、95%)、リンドラー触媒触媒(850mg)をオートクレーブに入れた。反応器をシールし、排気し、窒素でフラッシュし、その後、45℃に加熱した。反応器をもう一度排気し、水素でフラッシュし、2barに加圧した。この反応を、理論量の分子水素が消費されるまで、45℃でおよそ2〜3時間撹拌した。ろ過の後、884gの(7R)−3,7,11−トリメチルドデカ−1−エン−3−オールを91.5%の純度(88%収率)で得た。
(7R)−3,7,11−トリメチルドデカ−1−エン−3−オール(640g、2.59mol、1.0当量、91.5%)、H3PO4(水中に20重量%、4.5g、8.2mmol、0.32mol%)およびイソプロペニルメチルエーテル(600g、8.17mol、3.2当量、98.0%)を、サーモスタット、オーバーヘッド攪拌機および1.1m蒸留カラム(Sulzer充填物)を備える2Lのオートクレーブに入れた。反応器をシールし、排気し、窒素でフラッシュし、その後、80℃に加熱した。蓄積した圧力をゆっくりとベントした。次いで、内部温度を1時間以内で160℃にゆっくりと昇温させた。反応を160℃で3時間撹拌した。反応混合物を30℃に冷却し、減圧中で濃縮し、水およびNaHCO3溶液で洗浄した。次いで、低沸点溶剤を蒸留(ジャケット温度150℃、1mbar)により除去し、690gの(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンおよび(R,Z)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンの混合物を、85%の純度(85%収率)で残渣として得た。混合物は、49%E異性体および36%Z異性体の混合物であるとGCにより分析された。
(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンおよび(R,Z)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンの混合物1.94kg、36%(R,Z)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンおよび49%(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンを、流下薄膜型エバポレータを備える蒸留器(体積:9リットル)、精留カラム(70mm内径、高さ5m)から構成される分離器具を用いて精留した。カラムは、高効率に構造化された充填物を備えるものであった(Sulzer)。精留プロセスは、およそ2mbarの頂部圧力、および、95〜122℃の範囲内で変化するカラム頂部の温度で行われ、蒸留器中の下部温度は165℃であった。還流比を20に調節した。留出物流の精留により、(R,Z)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンを含有する画分を得た(Z異性体の含有量=97%)。最後に、(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンが蒸留器に残留していた(E異性体の含有量=94%)。両方の異性体を精留によりさらに精製したところ、E異性体およびZ異性体の両方の得られた画分は、それぞれ、99.5%の純度であった。
両方の異性体(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オン)(R,E−THFA)(E/Z=99.5/0.5、R/S=92/8)および(R,Z)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オン(R,Z−THFA)(Z/E=99.5/0.5、R/S=92/8)を、以下の方法で別々に不斉水素化した。
それぞれ、(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンおよび(R,Z)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンのジメチルケタール、ネオペンチルグリコールケタールまたはビス(トリフルオロエチル)ケタールを、6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンまたは6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンについて上記した実験E2aと同様に得た。
[(R,E)−2,2−ジメトキシ−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン(R−E−THFA−DM)]
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.84(d,J=6.6Hz,3H),0.86(d,J=6.6Hz,6H)と重畳,0.99〜1.44(m,11H),1.28(s,3H)と重畳,1.52(tqq,J=6.6,6.6,6.6Hz,1H),1.60(s,3H),1.60〜1.66(m,2H),1.90〜2.05(m,4H),3.18(s,6H),5.10(tq,J=7.1,1.1Hz,1H)ppm。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ16.3(1C),20.1(1C),21.3(1C),23.0(1C),23.1(1C),23.2(1C),25.2(1C),25.7(1C),28.4(1C),33.1(1C),36.9(1C),37.1(1C),37.7(1C),39.8(1C),40.3(1C),48.4(2C),101.9(1C),124.0(1C),136.0(1C)ppm。
MS(El,m/z):カラムにおける分解のためにGC−MSは入手しなかった。
IR(cm−1):2952(m),2927(s),2869(m),2828(w),1461(m),1377(m),1301(w),1262(m),1222(m),1197(m),1172(m),1120(m),1101(m),1076(m),1054(s),930(w),854(m),737(w),620(w)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.85(d,J=6.4Hz,3H),0.87(d,J=6.4Hz,6H)と重畳,1.01〜1.27(m,7H),1.28(s,3H),1.29〜1.44(m,4H),1.53(dqq,J=6.5,6.5Hz,6.5Hz,1H),1.58〜1.66(m,2H),1.68(q,J=1.1Hz,3H),1.91〜2.08(m,4H),3.18(s,6H),5.11(t,J=6.8Hz,1H)ppm。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ19.7(1C),20.9(1C),22.60(1C),22.69(1C),22.71(1C),23.4(1C),24.8(1C),25.5(1C),28.0(1C),32.0(1C),32.7(1C),36.8(1C),37.0(1C),37.3(1C),39.3(1C),48.0(2C),101.5(1C),124.3(1C),135.9(1C)ppm。
MS(El,m/z):カラムにおける分解のためにGC−MSは入手しなかった。
IR(cm−1):2952(m),2927(m),2869(m),2828(w),1462(m),1376(m),1301(w),1261(w),1197(w),1172(m),1119(m),1098(m),1074(m),1054(s),1022(w),854(m),736(w),622(w)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.84(d,J=6.4Hz,3H),0.86(d,J=6.6Hz,6H),0.92(s,3H),0.99(s,3H),0.97〜1.44(m,11H)と重畳,1.37(s,3H)と重畳,1.52(qqt,J=6.9,6.9,6.9Hz,1H),1.60(s,3H),1.67〜1.76(m,2H),1.93(t,J=7.4Hz,2H),2.03〜2.18(m,2H),ABシグナル(δA=3.45,δB=3.52,JAB=11.4Hz,4H),5.12(tq,J=7.2,1.0Hz,1H)ppm。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ15.8(1C),19.7(1C),20.9(1C),22.0(1C),22.6(2C),22.7(2C),24.8(1C),25.3(1C),27.9(1C),29.9(1C),32.6(1C),36.6(1C),37.3(1C),37.4(1C),39.3(1C),39.9(1C),70.3(2C),98.8(1C),123.8(1C),135.5(1C)ppm。
MS(El,m/z):352(M+,4),337[(M−CH3)+,8),265(6),129(100),95(10),69(25),43(25)。
IR(cm−1):2953(s),2926(s),2867(m),1462(m),1394(w),1369(m),1270(w),1249(m),1211(m),1187(w),1119(s),1088(s),1043(m),1021(m),951(w),925(w),907(w),862(m),791(w),738(w),678(w)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.84(d,J=6.4Hz,3H),0.86(d,J=6.6Hz,6H)と重畳,0.93(s,3H),0.97(s,3H),1.00〜1.42(m,11H),1.36(s,3H)と重畳,1.52(qqt,J=6.7,6.7,6.7Hz,1H),1.63〜1.76(m,2H),1.67(s,3H),1.94〜2.15(m,4H),ABシグナル(δA=3.45,δB=3.51,JAB=11.1Hz,4H),5.12(t,J=7.1Hz,1H)ppm。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ19.6(1C),21.1(1C),21.9(1C),22.60(2C),22.67(2C),22.69(1C),23.4(1C),24.8(1C),25.4(1C),27.9(1C),29.9(1C),32.0(1C),32.7(1C),36.9(1C),37.3(1C),39.3(1C),70.3(2C),98.8(1C),124.6(1C),135.7(1C)ppm。
MS(El,m/z):352(M+,3),337[(M−CH3)+,9),265(6),129(100),95(10),69(24),43(25)。
IR(cm−1):2953(s),2926(s),2860(m),1463(m),1394(w),1371(m),1270(w),1250(w),1211(m),1188(w),1117(s),1086(s),1043(m),1022(w),951(w),925(w),907(w),855(m),792(w),737(w),667(w)。
オートクレーブに、表3bおよび3cに示されている、(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンおよび(R,Z)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンのケタール0.5mmol、表3bおよび3cに示されている溶剤4g、ならびに、表3bおよび表3cに示す、前記式における*で示される中心でキラリティーを有する式(III−F)のキラルイリジウム錯体の溶液を、表3bおよび表3cに記載の量で仕込んだ。オートクレーブを閉め、分子水素を30barの圧力で印加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後、圧力を解放し、溶剤を除去した。
[(6R,10R)−2,2−ジメトキシ−6,10,14−トリメチルペンタデカン(RR18−DM)]
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.83〜0.89(m,12H),0.98〜1.45(m,21H),1.46〜1.65(m,3H),3.18(s,6H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ19.68(1C),19.73(1C),21.0(1C),21.7(1C),22.6(1C),22.7(1C),24.5(1C),24.8(1C),28.0(1C),32.72(1C),32.78(1C),36.8(1C),37.28(1C),37.33(1C),37.36(1C),37.41(1C),39.4(1C),48.0(2C),101.7(1C)ppm。
IR(cm−1):2951(s),2926(s),2869(s),2828(m),1734(w),1723(w),1216(w),1463(s),1377(s),1308(w),1255(m),1215(m),1172(s),1105(s),1090(s),1054(s),971(w),933(w),860(s),815(m),736(w)618(w)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.78〜0.95(m,15H),0.95〜1.61(m,19H),1.01(s,3H)と重畳,1.36(s,3H),1.63〜1.74(m,2H),ABシグナル(δA=3.44,δB=3.55,JAB=11.7Hz,4H)ppm。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ19.72(1C),19.74(1C),20.4(1C),20.9(1C),22.56(1C),22.62(1C),22.72(1C),22.77(1C),24.5(1C),24.8(1C),28.0(1C),30.0(1C),32.8(1C),32.8(1C),37.28(1C),37.35(1C),37.42(2C),38.2(1C),39.4(1C),70.3(2C),99.1(1C)ppm。
MS(El,m/z):339[(M−CH3)+,83],269(5),129(100),69(21),43(18)。
IR(cm−1):2952(s),2925(s),2867(m),1463(m),1394(m),1372(m),1258(m),1211(m),1189(w),1141(w),1100(s),1043(m),1020(m),951(w),925(w),907(m),858(m),792(w),737(w),677(w)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ0.86(d,J=6.6Hz,3H),0.879(d,J=6.6Hz,3H),0.882(d,J=6.6Hz,3H),0.884(d,J=6.6Hz,3H),1.03〜1.46(m,18H),1.40(s,3H)と重畳,1.54(qqt,J=6.6,6.6,6.6Hz,1H),1.60〜1.70(m,2H),3.77〜3.90(m,4H)ppm。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ19.6(1C),19.7(1C),21.4(1C),21.5(1C),22.6(1C),22.7(1C),24.5(1C),24.8(1C),28.0(1C),32.6(1C),32.8(1C),37.0(1C),37.24(1C),37.30(1C),37.34(1C),37.43(1C),39.4(1C),59.2(q,2JC,F=35.0Hz,2C),103.6(1C),124.0(q,1JC,F=277.0Hz,2C)ppm。
MS(El,m/z):435[(M−CH3)+,1],351(1),250(1),225[(CF3CH2O)2C−CH3)+,100],153(7),140(5),83(CF3CH2 +,3),43(6)。
IR(cm−1):2954(m),2927(m),2871(w),1463(w),1419(w),1384(w),1281(s),1215(w),1157(s),1123(m),1082(s),972(s),892(m),861(w),737(w),679(w),663(m)。
(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンおよび(R,Z)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンの対応するケタールの不斉水素化の後、得られた水素化ケタールをケトンに加水分解し、(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンを得た。
[実験E6−I:(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンのエテニル化(ステップg)]
(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オン(35.0g、129mmol、1.0当量、98.8%)を、サーモスタット、計量供給ポンプ、アセチレンインレットおよびアンモニアインレットを備えるオートクレーブに加えた。反応器をシールし、排気し、次いで窒素でフラッシュし、15℃に冷却した。アンモニア(715g、45.0mol、326当量、99.8%)を反応器内に縮合させ、15℃に冷却したところ、8〜9barの圧力が得られた。12barに達するまでアセチレンを導入し、続いて、KOH(水中に40重量%、5.0g、35.6mmol、28mol%)を15℃で計量して添加した。反応の進行をGCにより監視した。所望の転換率(およそ2時間後)で、反応混合物を酢酸で中和し、その後、反応器を25℃でベントした。反応混合物を洗浄し、減圧中で濃縮し、減圧中の蒸留により精製して、26.9g(7R,11R)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−1−イン−3−オールを98.8面積%の純度(70%収率)で得た。
ヘプタン(40g)に溶解した(7R,11R)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−1−イン−3−オール(10g、33.4mmol、98.4%純度)、および、リンドラー触媒(850mg)をオートクレーブに入れた。反応器をシールし、窒素でフラッシュし、その後、85℃に加熱した。所望の温度に達したら、反応を2bar水素に加圧した。反応を、およそ22時間、この温度で必要量の水素ガスが消費されるまで撹拌した。ろ過の後、粗生成物を第2の反応バッチと組み合わせた。11.9gの粗材料を蒸留により精製し、11.1gの(R,R)−イソフィトール(GCにより97.6%純度、88%全収率)を得た。
オーバーヘッド攪拌機、温度計、凝縮器およびアルゴンインレットを備える乾燥させた100mL四首フラスコを排気し、アルゴンでパージした。ビニル塩化マグネシウム(18.3mLのTHF中の1.6M溶液、29.0mmol、1.59当量)を室温で加えた。(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オン(5.00g、18.3mmol、98.2%、1.0当量)の乾燥THF(20mL)中の溶液を25分間以内にゆっくりと添加した。氷浴で冷却することで、発熱反応を25〜30℃の内部温度に維持した。添加が完了した後、反応を室温で1時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(10mL)を注意深く添加して過剰量のグリニャール試薬を失活させた。ペンタン(150mL)、水(150mL)および塩水(150mL)を添加した。有機相を塩水(2×150mL)で抽出し、水性相をペンタン(2×150mL)で逆抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧中で濃縮し、無色の油を得た(5.58g)。粗生成物をクーゲルロール装置における減圧蒸留により精製した。143℃/3.5×10−2mbarで主な画分が蒸留され、(R,R)−イソフィトール(=(7R,11R)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−1−エン−3−オール)を99.3%の純度(5.271g、96%収率)で無色の油として得た。
国際公開第2005/121115 A1号パンフレットに開示の手法に従って、(R,R)−イソフィトール(=(7R,11R)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−1−エン−3−オール)を2,3,5−トリメチルベンゼン−1,4−ジオール(=2,3,5−トリメチルヒドロキノン)と、縮合触媒の存在下において、(2−ambo)−α−トコフェロールに縮合させた。
(2−ambo)−α−トコフェロールを、キラル相を用いるクロマトグラフィ分離により分離した。分取クロマトグラフィにより(2R,4’R,8’R)−α−トコフェロールおよび(2S,4’R,8’R)−α−トコフェロールを得た。
分取分離を、Agilent 1100デガッサ、Agilent 1100分取ポンプ、Agilent 1100ダイオードアレイ検出器、chemstation/CC−modeソフトウェアパッケージにより制御されるAgilent 1100MPS G2250Aオートサンプラー/画分コレクタから構成されるAgilent 1100シリーズHPLCシステムで行った。
カラム:Daicel Chiracel(登録商標)OD−H、250mm×20mm;溶離液0.5%イソプロパノール、n−ヘプタン中の0.2%酢酸;流量13ml/分;検出220nm、400μl注入。
Claims (16)
- 6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンまたは6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンからの多段合成における(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンの製造方法であって、
a)(E)−6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンおよび(Z)−6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンの混合物、または、(E)−6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンおよび(Z)−6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンの混合物を提供するステップ、
b)6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンまたは6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンのEおよびZ異性体のいずれか1種をステップa)の前記混合物から分離するステップ、
c)キラルイリジウム錯体の存在下において分子水素を用いて不斉水素化を行い、(R)−6,10−ジメチルウンデカン−2−オンを得るステップ、
d)(R)−6,10−ジメチルウンデカン−2−オンを、(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンおよび(R,Z)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンの混合物に化学転換するステップ、
e)(R)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンのEおよびZ異性体のいずれか1種をステップd)において得られた前記混合物から分離するステップ、
f)キラルイリジウム錯体の存在下において分子水素を用いて不斉水素化を行い、(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンを得るステップを含み、前記ステップa)〜f)がa、b、c、d、e、fの順番である方法。 - 前記ステップc)に先だって、ステップc0)
c0)ステップb)において分離された6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンまたは6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンのEおよびZ異性体のいずれか1種のケタールを形成するステップ
を行うことと、
ステップc)において、6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンまたは6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンの前記ケタールを不斉水素化し、前記不斉水素化の後に、前記水素化ケタールをケトンに加水分解し、(R)−6,10−ジメチルウンデカン−2−オンを得ることと
を特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 前記ステップf)に先だって、ステップf0)
f0)ステップe)において分離した(R)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンのEおよびZ異性体のいずれか1種のケタールを形成するステップ
を行うことと、
ステップf)において、(R)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンの前記ケタールを不斉水素化し、前記不斉水素化の後に、前記水素化ケタールを前記ケトンに加水分解し、(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンを得ることと
を特徴とする、請求項1または2に記載の方法。 - ステップc)および/またはステップf)における前記不斉水素化が、有機スルホン酸、有機スルホン酸の遷移金属塩、金属アルコキシド、アルミノキサン、アルキルアルミノキサンおよびB(R)(3−v)(OZ)vからなる群から選択される添加剤の存在下で行われ、
vが0、1、2または3を指し、
Rが、F、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、アリールまたはハロゲン化アリール基を指し;ならびに
Zが、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、アリールまたはハロゲン化アリール基を指す
ことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。 - ステップd)において、(R)−6,10−ジメチルウンデカン−2−オンの(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンおよび(R,Z)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンの混合物への前記化学的転換が、
d1)塩基性物質の存在下においてエチンを用いて、(7R)−3,7,11−トリメチルドデカ−1−イン−3−オールを得る(R)−6,10−ジメチルウンデカン−2−オンのエチニル化、
d2)リンドラー触媒の存在下において、(7R)−3,7,11−トリメチルドデカ−1−エン−3−オールを得る、分子水素による(7R)−3,7,11−トリメチルドデカ−1−イン−3−オールの水素化、
または
d1’)ビニルグリニャール試薬の添加により(7R)−3,7,11−トリメチルドデカ−1−エン−3−オールを得る(R)−6,10−ジメチルウンデカン−2−オンのビニル化、
のいずれかのステップ、これに続いて、
d3)(7R)−3,7,11−トリメチルドデカ−1−エン−3−オールと2−メトキシプロプ−1−エンとを反応させて、(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンおよび(R,Z)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンの混合物を得るステップ、
または
d3’)(7R)−3,7,11−トリメチルドデカ−1−エン−3−オールを、塩基または酸の存在下でアルキルアセト酢酸またはジケテンと反応させて、(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンおよび(R,Z)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンの混合物を得るステップ
のいずれかによって行われることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。 - ステップb)および/またはe)におけるEおよびZ異性体のいずれか1種の前記分離が、蒸留によって行われることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記蒸留が、シス/トランス異性化触媒の存在下において行われることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 前記残存するEまたはZ異性体がシス/トランス異性化触媒により異性化され、ステップa)およびd)のそれぞれによりもたらされた前記対応する異性体の混合物に加えられることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- ステップc)および/またはf)における前記キラルイリジウム錯体が、式(III−0)
(式中、
P−Q−Nは、不斉中心を含むか、または、面性または軸キラリティーを有し、かつ、前記錯体のイリジウム中心に対する結合部位として窒素およびリン原子を有するキレート化有機リガンドを指し、
Y1、Y2、Y3およびY4は、相互に独立して、水素原子、C1〜12アルキル、C5〜10−シクロアルキルもしくは芳香族基であり;または、これらの少なくとも2つが一緒になって、少なくとも2個の炭素原子を有する少なくとも2価の架橋された基を形成し;ただし、Y1、Y2、Y3およびY4のすべてが水素原子とされることはなく、ならびに
は、アニオンである)
のキラルイリジウム錯体であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。 - ステップc)および/またはf)における前記キラルイリジウム錯体が、式(III)
(式中、
nは、1または2または3であり、
X1およびX2は、相互に独立して、水素原子、C1〜4アルキル、C5〜7−シクロアルキル、アダマンチル、フェニル(1〜3個のC1〜5−、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−パーフルオロアルキル基および/または1〜5個のハロゲン原子で任意選択により置換されている))、ベンジル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリルまたはフェロセニルであり、
Z1およびZ2は、相互に独立して、水素原子、C1〜5アルキルまたはC1〜5アルコキシ基であり、
または、Z1およびZ2は、一緒になって、5〜6員環を形成する架橋基を指し、
は、アニオンであり、
R1は、フェニルもしくはo−トリルもしくはm−トリルもしくはp−トリル、または、式(IVa)もしくは(IVb)もしくは(IVc)の基を表し、
(式中、R2およびR3は、共にHもしくはC1〜C4アルキル基もしくはハロゲン化C1〜C4アルキル基を表すか、または、ハロゲン原子もしくはC1〜C4アルキル基もしくはC1〜C4アルコキシ基により任意選択により置換されている6員脂環式もしくは芳香族環を一緒になって形成する二価の基を表し、
R4およびR5は、共にHもしくはC1〜C4アルキル基もしくはハロゲン化C1〜C4アルキル基、または、ハロゲン原子もしくはC1〜C4アルキル基もしくはC1〜C4アルコキシ基により任意選択により置換されている6員脂環式もしくは芳香族環を一緒になって形成する二価の基を表し、
R6およびR7およびR8は、各々、C1〜C4アルキル基またはハロゲン化C1〜C4アルキル基を表し、
R9およびR10は、共にHもしくはC1〜C4アルキル基もしくはハロゲン化C1〜C4アルキル基、または、ハロゲン原子もしくはC1〜C4アルキル基もしくはC1〜C4アルコキシ基により任意選択により置換されている6員脂環式もしくは芳香族環を一緒になって形成する二価の基を表す)
ならびに、
式中、*は、式(III)の前記錯体の不斉中心を表す)
のキラルイリジウム錯体であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。 - 前記不斉水素化に利用されるステップc)および/またはf)において用いられる式(III)の前記キラルイリジウム錯体が、
(E)−6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンもしくは(E)−6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンもしくはそのケタール、または、(R,E)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンもしくはそのケタールが水素化される事例においては、*で示す前記不斉中心でS配置を有し、
または、
(Z)−6,10−ジメチルウンデカ−5−エン−2−オンもしくは(Z)−6,10−ジメチルウンデカ−5,9−ジエン−2−オンもしくはそのケタール、または、(R,Z)−6,10,14−トリメチルペンタデカ−5−エン−2−オンもしくはそのケタールが水素化される事例においては、*で示す前記不斉中心でR配置を有する
ことを特徴とする、請求項10に記載の方法。 - (R,R)−イソフィトール((3RS,7R,11R)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−1−エン−3−オール)の製造方法であって、
請求項1〜11のいずれか一項に記載の(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンの製造方法、
これに続いて、
g)塩基性物質の存在下においてエチンを用いて、(7R,11R)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−1−イン−3−オールを得る(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンのエチニル化、
h)リンドラー触媒の存在下において、(R,R)−イソフィトールを得る、分子水素による(7R,11R)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−1−イン−3−オールの水素化、
または
h’)ビニルグリニャール試薬の添加により(R,R)−イソフィトールを得る(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンのビニル化
のいずれかのステップを含む、製造方法。 - 式(V)の化合物の製造方法であって、
請求項1〜11のいずれか一項に記載の(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンの製造方法、
これに続いて、
g)塩基性物質の存在下においてエチンを用いて、(7R,11R)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−1−イン−3−オールを得る(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンのエチニル化、
h)リンドラー触媒の存在下において、(R,R)−イソフィトールを得る、分子水素による(7R,11R)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−1−イン−3−オールの水素化、
または
h’)ビニルグリニャール試薬の添加により(R,R)−イソフィトールを得る(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンのビニル化、
のいずれかのステップ、これに続いて、
m)(R,R)−イソフィトールと式(VI)の化合物とを縮合して、#によって示される前記中心に係るキラリティーについて異性体混合物である式(V)の化合物を得るステップ
(式中、#は不斉中心を表す)
を含む製造方法。 - 式(V−A)の化合物の製造方法であって、
請求項1〜11のいずれか一項に記載の(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンの製造方法、
これに続いて、
g)塩基性物質の存在下においてエチンを用いて、(7R,11R)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−1−イン−3−オールを得る(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンのエチニル化、
h)リンドラー触媒の存在下において、(R,R)−イソフィトールを得る、分子水素による(7R,11R)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−1−イン−3−オールの水素化、
または
h’)ビニルグリニャール試薬の添加により(R,R)−イソフィトールを得る(6R,10R)−6,10,14−トリメチルペンタデカン−2−オンのビニル化、
のいずれかのステップ、これに続いて、
m)(R,R)−イソフィトールと式(VI)の化合物とを縮合して、#によって示される前記中心に係るキラリティーについて異性体混合物である式(V)の化合物を得るステップ、
(式中、R11、R13およびR14は、相互に独立して、水素またはメチル基であり、ならびに、#は不斉中心を表す)
および
n)式(V−A)の化合物を式(V)の前記異性体混合物から単離するステップ
を含む製造方法。 - − 式(XI)または(XII)の少なくとも1種のケタールおよび
− 少なくとも1種のキラルイリジウム錯体
(式中、波線は、前記隣接する炭素−炭素二重結合に結合して、前記炭素−炭素二重結合を前記Z配置または前記E配置のいずれかで有する、炭素−炭素結合を表し、
および、前記式中の点線を伴う前記二重結合
は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合のいずれかを表し、
ならびに、
は不斉中心を表し、
ならびに、
Q1およびQ2は、
各々、または、共に、C1〜C10アルキル基もしくはハロゲン化C1〜C10アルキル基を指し、
または、一緒になって、C2〜C6アルキレン基またはC6〜C8シクロアルキレン基を形成する)
を含む組成物。
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