KR101227301B1 - 표정을 지을때 생기는 주름 및 노화성 주름에 대한 신규한국소 적용제 - Google Patents

표정을 지을때 생기는 주름 및 노화성 주름에 대한 신규한국소 적용제 Download PDF

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Abstract

본 발명의 식(I)의 신규한 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 상기 화합물은 통상적인 방법으로 제조할 수 있으며, 이를 가공하여 인간 피부에서 표정을 지을때 생기는 주름과 노화성 주름 치료에 적합한, 국소 적용 조성물을 제공할 수 있다.
Figure 112007035821640-pct00009
상기 식(I)에서,
X는 결합 또는 NH-CH(C=O)-(CH2)3+n-NH-R5이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 아미디노 또는 테트라-C1-C6 알킬아미디늄이고,
R2는 수소 또는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 기와 함께 5 내지 7원의 포화 고리를 형성하고,
R3은 C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬아미노, 치환될 수 있는 아릴-C1-C6 알킬아미노, 치환될 수 있는 헤테로아릴-C1-C6-알킬아미노, 치환될 수 있는 아릴-C1-C6 알콕시 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴-C1-C6 알콕시이고,
R6은 수소이거나, n이 1인 경우 아미노이거나, 또는 R1과 R1 및 R6에 결합된 기와 함께 5 내지 7원 포화 고리를 형성한다.

Description

표정을 지을때 생기는 주름 및 노화성 주름에 대한 신규한 국소 적용제{NOVEL TOPICAL APPLICATION AGENTS AGAINST MIMIC AND AGE-RELATED WRINKLES}
본 발명은 라세미체 또는 순수 거울상이성질체, 그의 염으로서의 식(I)의 트라이펩티드, 트라이펩티드계 화합물 및 이의 유도체에 관한 것이다.
주름은 대부분 강한 근육 수축이나 또는 이러한 자세를 장시간 유지함으로써 생긴다.
오늘날, 이러한 표정을 지을때 생기는 주름과 노화성 주름은 흔히 보톡스(보툴리늄 독소 A)로 치료하고 있다. 보톡스는 근육에 주사되어 근육을 마비시킨다. 눈 근육이나 이마 근육이 더이상 작동하지 않아, 이마 주름 형성은 불가능하게 된다. 그러나, 피하 주사한 보톡스를 이용한 치료는 의사에 의해 시술되어야 한다는 점 때문에 고가이며, 극도로 높은 독성은 보톡스의 무시할 수 없는 단점이 된다. 이 효과는 3 내지 6개월간 지속되므로, 치료는 반복 실시하여야 한다.
보톡스의 작용 기전은 신경근육 시냅시스에서 아세틸콜린 분비를 선택적으로 차단하여, 근육을 마비시키는 것이다. 이는 SNAP-25라고 하는 단백질의 분열에 의해 이루어진다.
또한, SNAP-25의 N 말단 아미노산 서열(H-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2) 역시 시냅시스에서 Ca++-의존적인 신경전달자(neurotransmitter) 분비를 저해하여, 근육 이완을 유도한다(EP1 180 524). 이로부터 개발된 국소 적용가능한 화합물 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2 ("제품 A")는 보톡스에 비해 5000배 약하게 작용하므로, 따라서 보다 쉽게 투약할 수 있고 독성은 거의 없다. 그러나, 이것의 근육-이완 효과는 매우 약하고 일정하지 않아 만족스러운 주름 개선 효과를 주진 못한다. 다른 문제점으로는 불충분한 단백질분해 안정성을 들 수 있다.
보톡스에 의한 신경전달자 아세틸콜린 분비 저해 이외에도, 신경근육 시냅시스의 아세틸콜린 활성에 대한 다른 2가지 유형의 저해제, 아세틸콜린 리셉터 저해제(예, 항히스타민, 아트로핀) 및 아세틸콜린 에스트라제(예, 살충성 유기포스페이트)가 있다.
본 발명의 목적은 표정을 지을때 생기는 주름과 노화성 주름에 대한 국소 활성제로서 적용되며, 아세틸콜린 리셉터 저해를 기본으로 작용하며, 보톡스 및 제품 A의 문제점이 없는, 근육-이완성 화합물을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 작용 부위, 신경근육 시냅시스에 신속하고 충분한 농도로 도달하여 이후 과정을 차단함으로써 근육 이완 효과를 유도하는, 표정을 지을때 생기는 주름과 노화성 주름 치료용, 신규한 트라이펩티드, 트라이펩티드계 화합물 및 그의 유도체(이하, "본 발명의 화합물들"이라고 함) 국소 적용 조성물을 동정하는데 성공하였다.
본 발명의 화합물들은 근육 이완 측면에서 제품 A 보다 확실히 우수한 활성 프로파일과 우수한 단백질분해 안정성을 가지는 것으로 확인될 수 있었다. 이들은 비교적 저분자량이며 수/n-옥탄올 분할 계수 logP가 적합하므로, 국소 적용할 수 있다.
본 발명은 라세미체 또는 순수 거울상이성질체, 그의 염으로서의, 식(I)의 트라이펩티드, 트라이펩트드계 화합물 및 이의 유도체에 관한 것이다:
Figure 112007035821640-pct00001
상기 식(I)에서,
X는 결합 또는 NH-CH(C=O)-(CH2)3+n-NH-R5이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 치환가능한 C1-C6-알킬, 아미디노 또는 테트라-C1-C6-알킬아미디늄이고,
R2는 수소 또는 치환가능한 C1-C6-알킬이고, 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 잔기와 함께 5 내지 7원의 포화 고리이고,
R3은 C1-C12-알콕시, C1-C12-알킬아미노, 치환가능한 아릴-C1-C6-알킬아미노, 치환가능한 헤테로아릴-C1-C6-알킬아미노, 치환가능한 아릴-C1-C6-알콕시 또는 치환가능한 헤테로아릴-C1-C6-알콕시이고,
R6은 수소이거나, n이 1인 경우에 아미노이거나 또는 R1 및, R1 및 R6에 결합된 잔기와 함께 5 내지 7원 포화 고리를 형성한다.
본 발명은 상기에서 정의된 화합물 및 염의 각각 국소 적용가능한 활성제로서의 용도 또는 국소 적용가능한 산물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이며, 또한 상기 정의된 화합물 또는 그의 염 중 하나 이상을 함유하고 있는 국소 적용가능한 조제물에 관한 것이다.
상기에서 사용된 일반적인 용어는 다음과 같이 정의된다:
그 자체 기로서 및 알킬 함유 기의 구조적 요소로서의 "알킬"은 선형, 분지형, 포화 하이드로카본 잔기를 의미한다. 예로, 비분지형 잔기로서 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-운데카닐, n-도데카닐, n-트라이데카닐, n-헥사데카닐, n-헵타데카닐, n-옥타데카닐 및 n-논아데카닐이 있으며, 분지형 잔기로서 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 이소아밀이 있다.
"아릴"은 페닐 및 나프틸과 같은 방향족 하이드로카본 잔기이며, 페닐이 바람직하다.
"헤테로아릴"은 5 내지 11원의, 하나 또는 두개의 고리로 구성된 방향족 고리 시스템으로, 1-3원성은 O, S 및 N 중으로 선택되는 헤테로원자이고; 1 내지 2개의 벤젠 고리는 헤테로사이클에서 축합될 수 있다. 그 예로는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,3,5-트라이아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 피롤릴, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 1,2,4-트라이아졸리닐, 테트라졸리닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴 및 벤조티아졸릴이 있으며, 여기에서 연결은 헤테로 모이어티나 벤조 모이어티 중 어느 하나로 이루어질 수 있으며, π-궤도전자 과도한 헤테로 방향족 화합물의 경우는 질소 또는 임의의 탄소에서 일어날 수 있다.
R1 및 R2 또는 R1 및 R6이 각각 이들이 결합되어 있는 잔기와 함께 형성할 수 있는 5 내지 7원 포화 고리의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐이다.
치환가능한 알킬 잔기 및 이들 잔기를 함유하고 있는 기의 치환기는 예컨대, 할로겐, 아미노, 구아니디노, 하이드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 카복시, 카르바모일, 치환가능한 페닐, 치환가능한 벤질, 이미다졸릴메틸, 인돌릴메틸 및 시아노이다.
치환가능한 아릴 및 헤레로아릴기의 치환기는, 예컨대 할로겐, C1-C6-알킬, 하이드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, CN, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노카르보닐, di-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설폭실, C1-C6-알킬설포닐, 치환가능한 벤질, 치환가능한 페닐, 치환가능한 페녹시 또는 치환가능한 페닐카르보닐이며, 상기 언급한 방향족 고리는 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, di-C1-C6-알킬아미노 및 C1-C6-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된, 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있다.
"할로겐"은 F, Cl, Br 및 I이며, 바람직하기로는 F 및 Cl이다.
식(I)에서, R1은 바람직하게는 수소이고, R2는 수소 또는 메틸이고, R3은 바람직하게는 아릴-C1-C6-알킬아미노이고, n은 바람직하게는 0 또는 1이다. R1이 수소이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3가 아릴-C1-C6-알킬아미노이고, n이 0 또는 1인 식(I)의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
- H-Ala-Pro-Arg-Arg-NH-벤질;
- H-(β-Ala)-Pro-Dab-NH-벤질;
- H-Dap-Pro-Arg-NH-벤질;
- H-Ala-Pro-Arg-NH-(CH2)2-페닐;
- H-(β-Ala)-Pro-Gab-NH-벤질;
- N-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-Ala-Pro-Arg-NH-벤질; 및
- 이들 화합물의 산부가 염.
하기 표 1 내지 3에 나타낸 여러가지 화합물은 본 발명의 예이다.
표 1: X는 결합을 의미하는, 식(I)의 화합물
Figure 112012012229395-pct00010

Figure 112012012229395-pct00011

Figure 112012012229395-pct00012

Figure 112012012229395-pct00013

Figure 112012012229395-pct00014

Figure 112012012229395-pct00015
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표 2: R6이 수소인 식(I)의 화합물
No. R1 R2 R3 R4 n X
227 H H NH벤질 H 0 NHCH(C=O)(CH2)3NH2
228 H CH3 NH벤질 H 0 NHCH(C=O)(CH2)3NH2
229 H CH2OH NH벤질 H 0 NHCH(C=O)(CH2)3NH2
230 H (CH2)2NH2 NH벤질 H 0 NHCH(C=O)(CH2)3NH2
231 H (CH2)3NH2 NH벤질 H 0 NHCH(C=O)(CH2)3NH2
232 H CH2NH2 NH벤질 H 0 NHCH(C=0)(CH2)3NH2
233 H (CH2)4NH2 NH벤질 H 0 NHCH(C=O)(CH2)3NH2
234 H (CH2)3NHC=NH(NH2) NH벤질 H 0 NHCH(C=O)(CH2)3NH2
235 H CH2CH3 NH벤질 H 0 NHCH(C=O)(CH2)3NH2
236 H (CH2)2CH3 NH벤질 H 0 NHCH(C=0)(CH2)3NH2
237 H CH(CH3)2 NH벤질 H 0 NHCH(C=0)(CH2)3NH2
238 H CH2CH(CH3)2 NH벤질 H 0 NHCH(C=O)(CH2)3NH2
239 H CH(CH3)CH2-CH3 NH벤질 H 0 NHCH(C=O)(CH2)3NH2
240 H (CH2)2SCH3 NH벤질 H 0 NHCH(C=O)(CH2)3NH2
241 H CH2COOH NH벤질 H 0 NHCH(C=O)(CH2)3NH2
242 H CH2CONH2 NH벤질 H 0 NHCH(C=0)(CH2)3NH2
243 H (CH2)20H NH벤질 H 0 NHCH(C=0)(CH2)3NH2
244 H CH(CH3)OH NH벤질 H 0 NHCH(C=O)(CH2)3NH2
245 H (CH2)2000H NH벤질 H 0 NHCH(C=0)(CH2)3NH2
246 H (CH2)2CONH2 NH벤질 H 0 NHCH(C=O)(CH2)3NH2
247 H CH2페닐 NH벤질 H 0 NHCH(C=0)(CH2)3NH2
248 H CH2-4-OH-페닐 NH벤질 H 0 NHCH(C=0)(CH2)3NH2
249 H 페닐 NH벤질 H 0 NHCH(C=O)(CH2)3NH2
250 H CH2-4-이미다졸릴 NH벤질 H 0 NHCH(C=0)(CH2)3NH2
251 H CH2-3-인돌릴 NH벤질 H 0 NHCH(C=0)(CH2)3NH2
252 H H NH벤질 C(=NH)NH2 0 NHCH(C=0)(CH2)3NH2
253 H CH3 NH벤질 C(=NH)NH2 0 NHCH(C=O)(CH2)3NH2
254 H H NH벤질 H 0 NHCH(C=0)(CH2)3NHC-(=NH)NH2
255 H CH3 NH벤질 H 0 NHCH(C=O)(CH2)3NHC-(=NH)NH2
256 H H NH벤질 C(=NH)NH2 0 NHCH(C=0)(CH2)3NHC-(=NH)NH2
257 H CH3 NH벤질 C(=NH)NH2 0 NHCH(C=O)(0H2)3NHC-(=NH)NH2
258 H H NH벤질 H 1 NHCH(C=0)(CH2)4NH2
259 H CH3 NH벤질 H 1 NHCH(C=O)(CH2)4NH2
260 H H NH벤질 H 2 NHCH(C=O)(CH2)5NH2
261 H CH3 NH벤질 H 2 NHCH(C=O)(CH2)5NH2
표 3: n이 1인 식(I)의 화합물
No. R1 R6 R2 R3 R4 X
262 H NH2 H NH벤질 H NHCH(C=0)(CH2)4NH2
263 H NH2 CH3 NH벤질 H NHCH(C=0)(CH2)4NH2
264 -CH2CH2- H NH벤질 H 결합
265 -CH2NH- H NH벤질 H 결합
266 CH2CH2CH2- H NH벤질 H 결합
267 -CH2CH2NH- H NH벤질 H 결합
268 -CH2CH2CH2CH2- H NH벤질 H 결합
269 -CH2CH2- H NH벤질 C(=NH)NH2 결합
270 -CH2NH- H NH벤질 C(=NH)NH2 결합
271 -CH2CH2CH2- H NH벤질 C(=NH)NH2 결합
272 -CH2CH2NH- H NH벤질 C(=NH)NH2 결합
273 -CH2CH2CH2CH2- H NH벤질 C(=NH)NH2 결합
식(I)의 화합물은 산, 예컨대 염화수소, 브롬화수소, 황산 또는 인산과 같은 미네랄 산; 또는 적절한 카르복실산, 예컨대 폼산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 트라이클로로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 석신산, 푸마르산, 말론산, 말레산, 옥살산, 프탈산, 시트르산, 락트산 또는 타르타르산과 같은 지방족 모노- 또는 디카복시산; 또는 벤조산이나 살리실산과 같은 방향족 카복시산; 또는 만델산 또는 신남산과 같은 방향족-지방족 카복시산; 또는 니코틴산과 같은 헤테로방향족 카복시산; 또는 메탄설폰산 또는 톨루엔설폰산과 같은 지방족 또는 방향족 설폰산과의, 균질성 또는 혼합성 염을 형성할 수 있다. 피부에 사용가능한 염이 바람직하다. 아세트산 및/또는 트라이플루오로아세트산 및/또는 락트산과의 염이 특히 바람직하다.
식(I)의 화합물 및 그의 염은 광학적으로 순수한 이성질체 또는 여러가지 이성질체들의 혼합물, 예컨대 라세미체 및/또는 로타머 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식(I)의 화합물 및 그의 염은 펩티드 화학 분야에서 공지된 방법에 따라, 식(I)의 화합물을 완전하게 합성하는 단계, 가능하게는, 남아있는 보호기(들)을 절단하는 단계, 가능하게는, 유리 아미노기를 알킬화하거나 이를 구아니디노 관능기로 변환하거나 및/또는 유리 카복시기를 에스터화하거나 아미드화하거나 및/또는 수득된 염기성 화합물을 산 부가 염으로 변환하거나 및/또는 수득되는 산 부가 염을 대응되는 접합체 염기 또는 다른 염기로 변환시킴으로써, 제조할 수 있다.
본 발명의 식(I)의 화합물 및 그의 염은 통상적인 방법에 따라 국소 적용가능한 조제물로 가공할 수 있다. 식(I)의 화합물 및 그의 염은 국소 적용가능한 최종 제품에 본 발명의 화합물 또는 그의 염 및 담체(들)중 하나 중량을 기준으로 0.5 내지 5,000 ppm(w/w), 바람직하기로는 1 내지 1000 ppm (w/w)의 농도로 혼입될 수 있다.
본 발명의 식(I)의 화합물 및 그의 염은 용액, 분산액, 에멀젼 또는 리포좀이나 킬로미크론의 마크로-, 마이크로 또는 나노캡슐과 같이 담체내 캡슐화되거나, 마크로-, 마이크로- 또는 나노입자나 마이크로스폰지에 봉입되거나, 또는 유기 폴리머 분말, 탈크, 벤토나이트 및 다른 미네랄 담체상에 흡착된 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 식(I)의 화합물 및 그의 염은 국소 적용가능한 조제물의 각 적합한 형태로, 예컨대 O/W 에멀젼, W/O 에멀젼, 밀크, 로션, 연고, 겔 형성 및 점성의 계면활성제 및 에멀젼화 폴리머, 포마드, 샴푸, 비누, 겔, 분말, 스틱 및 펜슬, 스프레이, 바디 오일, 얼굴 마스크 및 석고에 사용할 수 있다.
본 발명의 식(I)의 화합물 및 그의 염은 국소 적용가능한 조제물에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분, 예컨대 추출 지질 및/또는 합성 지질, 겔 형성 및 점성의 계면활성제 및 에멀젼화 폴리머, 수용성 활성제, 지용성 활성제, 식물 추출물, 조직 추출물, 바다 추출물, 선스크린, 항산화제, 수분제, 경계성 물질(barrier substance) 및 피부 생기 회복 활성제와 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 사용되는 임의의 다른 국소 적용가능한 피부 케어 활성제와 함께 사용할 수 있다. 부가적인 피부 케어 활성제는 예로 항-주름 활성제/항-위축증 활성제일 수 있으며, 본 발명의 조성물은 하나 또는 수종의 항-주름 활성제 또는 항-위축증 활성제를 안전하고 유효한 양으로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 혼입하기에 적합한 항-주름/항-위축증 활성제는 황 함유 D- 및 L-아미노산, 이들의 유도체 및 염, 특히 N-아세틸 유도체를 포함할 수 있으며, 바람직한 예로는 N-아세틸-L-시스테인; 티올, 예컨대 에탄 에티올; 하이드록시산, 피트산, 리폰산, 라이소포스파티딘산; 피부 박피 물질(예, 페놀 및 유사물질); 비타민 B3 화합물 및 본 발명에 따른 식(I)의 화합물 및 그의 염의 주름을 펴게하는 특성을 개선시키는 레티노이드가 있다.
이러한 통상적으로 사용되는 국소 적용가능한 3종의 피부 케어 물질, 즉 비타민 B3 화합물, 레노이드 및 하이드록시산을 하기에서 보다 상세하게 설명한다.
a) 비타민 B3 화합물:
본 발명의 조성물은 비타민 B3 화합물을 안전하며 유효한 양으로 포함할 수 있다. 비타민 B3 화합물은 WO97/39733A1(1997년 10월 30일 공개됨)에 개시된 바와 같이 피부 상태를 조절하는데 특히 유용하다. 상기 인용된 비타민 B3 화합물의 유도체 예로는 니코틴산의 비혈관 확장성 에스터(예, 토코페릴 니코티네이트), 니코티닐 아미노산, 카복시산의 니코티닐 알콜 에스터, 니코틴산-N-옥사이드 및 니아신아미드-N-옥사이드(niacinamide-N-oxide)를 포함하는 니코티네이트를 포함한다.
b) 레티노이드:
본 발명의 조성물은 또한 레티노이드를 함유할 수 있다. 이러한 경우에서 "레티노이드"는 모든 천연 물질 및 또는 피부에서 비타민 A의 생물학적인 효능을 가지는 비타민 A 또는 레티놀계 화합물의 합성 유사체, 뿐만 아니라 이들 화합물의 기하학적인 이성질체 및 입체이성질체를 포함한다. 레티노이드는 바람직하게는 레티놀, 레티놀 에스터(예, 레티닐 팔미테이트, 레티닐 아세테이트 및 레티닐 프로피오네이트를 포함하여 레티놀의 C2 내지 C22 알킬에스터), 레티날 및/또는 레틴산(모든 트랜스 레틴산 및/또는 13-cis 레틴산), 특히 레틴산과 상이한 레티노이드이다. 다른 적합한 레티노이드는 토코페닐 레티노에이트[레틴산의 토코페롤 에스터(trans 또는 cis)], 아답탈렌(adaptalen){6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토익산} 및 타자로텐(에틸-6-[2-(4,4-디메틸티오크로만-6-일)-에티닐]니코티네이트)이다. 바람직한 레티노이드는 레티놀, 레티닐 팔미테이트, 레티닐 아세테이트, 레티닐 프로피오네이트, 레티날 및 이들의 조합물이다. 본 발명의 조성물은 레티노이드를 안전하고 유효한 양으로 포함할 수 있으며, 따라서 제조되는 조성물은 각질 피부(horny skin)의 상태, 바람직하기로는 가시적인 및/또는 지각가능한 피부 불연속성의 조절, 특히 피부 노화 징후의 조절, 보다 특히 피부 매끄러움 측면에서 노화로 인한 가시적인 및/또는 지각가능한 불연속성의 조절에 안전하고 효과적이다.
c) 하이드록시산:
본 발명의 조성물은 하이드록시산을 안전하고 유효한 양으로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 바람직한 하이드록시산은 락트산 및 글리콜산과 같은 α-하이드록시산, 또는 살리실산 및 살리실산 유도체와 같은 β-하이드록시산, 예컨대 그것의 옥타노일 유도체를 포함한다.
더욱이, 비제한적으로, 디-, 트라이- 테트라-, 펜타- 및 헥사펩티드 및 이들의 유도체를 포함하는 부가적인 펩티드를 본 발명의 조성물에 안전하고 유효한 양으로 첨가할 수 있다. 이 경우, "펩티드"는 합성 펩티드 뿐만 아니라 천연에서 생기는 펩티드이며, 또한 펩티드모방체 및 "펩티드"의 금속 복합체를 포함한다. 펩티드를 포함하는 천연 및 상업적으로 이용가능한 조성물도 사용할 수 있다.
본 발명의 조제물에 사용하기에 적합한 디펩티드로는 카르노신(β-Ala-His)을 포함하며, 적합한 트라이펩티드로는 Gly-His-Lys, Arg-Lys-Arg 및 His-Gly-Gly을 포함한다. 바람직한 트라이펩티드 및 이의 유도체로는 Biopeptide CLTM(100 ppm palmitoyl-Gly-His-Lys, 프랑스 세데르마에서 구입할 수 있음)사에서 구입할 수 있는 팔미토일-Gly-His-Lys, 펩티드 CK(Arg-Lys-Arg), 펩티드 CK+(Ac-Arg-Lys-Arg-NH2) 및 SIGMA(St. Louis, Mo., USA)로부터 라민(lamine)으로서 구입할 수 있는 Gly-His-Lys 또는 His-Gly-Gly의 구리 복합체가 있다. 본 발명의 조제물에 사용하기에 적합한 테트라펩티드로 펩티드 E, Arg-Ser-Arg-Lys를 포함한다. 펜타펩티드의 예로는 프랑스 Sederma에서 구입할 수 있는 메트릭실(matrixyl)(palmitoyl-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser)과 WO 031037933에 개시된 것이 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 헥사펩티드는 스페인의 Lipotec사에서 제조하는 아르기렐린(argireline)(Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2)이 있다.
본 발명의 화합물 뿐만 아니라 이를 포함하는 국소 적용가능한 조성물은 피부 케어 제품, 특히 표정을 지었을때 생기는 주름과 노화성 주름 치료제에 혼입된다.
하기 실시예는 본 발명의 범위에서 이탈되지 않으면서 본 발명을 설명한다. 사용한 약어는 다음과 같다:
NMR 핵자기 공명
MS 질량 분석계
Fmoc 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
Boc tert.-부틸옥시카르보닐
Z 벤질옥시카르보닐
Dab 2,4-디아미노부티르산
Dap 2,3-디아미노프로피온산
Gab 2-아미노-4-구아니디노-부티르산
Pro 프롤린[(-)-피롤리딘-2-카르복실산]
13-Ala β-알라닌(3-아미노프로피온산)
EtOAc 에틸아세테이트
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
NMM N-메틸모르폴린
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
DCC N, N'-디사이클로헥실카르보디이미드
TEA 트라이플루오로아세트산
GF/A 유리섬유 마이크로필러
ACN 아세토니트릴
RT 실온
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
THF 테트라하이드로퓨란
MEM 최소 필수 배지
M199 배지 199(TECOmedical Ltd.)
Bzl 벤질
실시예 1: 본 발명의 화합물의 제조
하기 실시예 1.1은 본 발명의 식(I)의 화합물 및 이의 염의 대표적인 제조법을 설명한다. 실시예에서 수득되는 용출물과 산물의 분석은 양자 NMR 스펙트로스코피, HPLC 전자분무 MS 또는 미세분석으로 수행하였다. 화합물은 하기 나타낸 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다(M. Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis" Springer, 2nd Edition 1994). 카복시 말단의 P1 아미노산은 상응 방법에 의해 유도체화되며, α-아미노 보호기(예, Boc 기)는 제거되고, 펩티드는 원하는 서열을 이룰때까지 펩티드 합성에서 일반적인 시약을 이용하여 단계적으로 제조하고, 그뒤 측쇄 보호기(Z 또는 Boc 관능기)는 잘라낸다.
1.1 화합물 4.5번(하기 표 4 참조)
1.1.1 Boc-Dab(Z)-NHBzl
Boc-Dab(Z)-OH 1.4 g을 ACN 10 ml 및 DMF 5 ml에 용해하고, TBTU 1.35 g과 DIPEA 1.43 ml을 첨가한 다음, 벤질아민 0.88 ml을 가하고, 혼합물은 RT에서 한시간 교반하였다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 EtOAc중에 취하여 Na2CO3 10%, 시트르산 10% 및 포화 NaCl 용액으로 3번 헹구었다. Na2SO4상에거 건조한 다음, 용매를 증발시키고, 40℃에서 밤새 진공 건조하여, 오일성 산물 1.8 g을 분리하였다.
1.1.2 H-Dab(Z)-NHBzl·TEA
화합물 1.1.1 1.8 g을 DCM 15 ml에 용해하고, 여기에 TFA 5 ml을 가한 다음 이 용액을 RT에서 30분간 교반하였다. 용매는 증발시키고, 조산물은 제조용 HPLC로 정제하여, 원하는 화합물 0.60 g을 분리하였다. 이의 이론치 질량 342는 실험 결과치 342와 일치하였다.
1.1.3 Boc-Pro-Dab(Z)-NHBzl
Boc-Pro-OH 0.42 g을 THF 8 ml 및 ACN 16 ml에 용해하고, TBTU 0.63 g 및 DIPEA 0.66 ml을 여기에 첨가한 다음, 이 혼합물을 RT에서 교반하였다. 3분 후에, THF 10 ml 및 DMF 2 ml 중의 화합물 1.1.2 0.60 g 및 NMM 0.143 ml로 구성된 용액을 첨가하였다. RT에서 한시간 교반한 다음, 용매는 증발시키고, 잔류물은 EtOAC중에서 취하여 Na2CO3 10%, 시트르산 10% 및 포화 NaCl 용액으로 3번 헹구었다. Na2SO4상에거 건조한 다음, 용매를 증발시키고, 40℃에서 밤새 진공 건조하여, 오일 성 조산물 0.8 g을 분리하였다.
1.1.4 H-Pro-Dab(Z)-NHBzl·HCl
화합물 1.1.3 0.8 g을 디옥산중의 4 M HCl 6 ml에 용해하고, RT에서 한시간 교반하였다. 용매는 증발시키고, 조산물은 제조용 HPLC로 정제하여, 원하는 화합물 0.6 g을 분리하였다. 이의 이론치 질량 439는 실험 결과치 439와 일치하였다.
1.1.5 Z-β-Ala-Pro-Dab(Z)-NHBzl
Z-β-Ala-OH 0.34 g을 THF 10 ml에 용해하고, 얼음조에서 5 ℃로 냉각시킨 다음, 0.17 g의 HOBt 및 0.31 g의 DCC를 첨가하였다. 45분후에, THF 10 ml 및 NMM 0.14 ml 중의 화합물 1.14 0.6 g으로 구성된 용액을 첨가하였다. RT에서 18시간 교반한 다음, 형성된 침전 유레아 유도체를 여과 제거하고, 용매는 증류시킨 다음, 잔류물은 EtOAc중에서 취하여 Na2CO3 10%, 시트르산 10% 및 포화 NaCl 용액으로 3번 헹구었다. Na2SO4상에거 건조한 다음, 용매를 증발시키고, 조산물은 제조용 HPLC로 크로마토그래피 분석하였다. 그 결과 무색 오일의 원하는 화합물 0.5 g이 분리되었다. 이의 이론치 질량 644는 실험 결과치 644와 일치하였다.
1.1.6 H-β-Ala-Pro-Dab-NHBzl·2TFA
0.5 g의 화합물 1.1.5을 20 ml의 아세트산 및 1 ml의 TFA에 용해하고, 이 용액을 물 5 ml 중의 100 mg의 탄소 10%상의 팔라듐 현탁물과 혼합하였다. 정상압에서 포화 및 수화가 이루어지고 완전히 변환될때까지 수소 가스를 가하였다(약 12시간). 현탁물은 GF/A 필터로 여과하고, 용매는 증발시켰다. 용매 증발 후, 수득되 는 조산물은 제조용 HPLC로 정제한 다음 물에 용해시켜 동결건조하였다. 원하는 화합물 0.34 g이 수득되었다. 이의 이론치 질량 376는 실험 결과치 376과 일치하였다.
표 4의 그외 화합물도 유사하게 제조할 수 있다.
표 4.
Figure 112007035821640-pct00002
No. R 2 R 3 R 4 n X MS 데이타
4.1 H NH-벤질 C(=NH)NH2 0 결합 418
4.2 CH3 NH-벤질 C(=NH)NH2 0 결합 432
4.3 CH3 NH-벤질 C(=NH)NH2 0 NHCH(C=O)(CH2)3NH-C(=NH)NH2 588
4.4 CH3 NH-벤질 H 0 결합 390
4.5 H NH-벤질 H 1 결합 376
4.6 CH2NH2 NH-벤질 C(=NH)NH2 0 결합 447
4.7 CH3 NH-(CH2)2-페닐 C(=NH)NH2 0 결합 446
4.8 CH3 NH-(4-CH3O-벤질) C(=NH)NH2 0 결합 462
4.9 H NH벤질 H 1 NHCH(C=0)(CH2)4NH2
4.10 H NH벤질 C(=NH)NH2 1 결합
4.11
Figure 112007035821640-pct00003
 530
4.12
Figure 112007035821640-pct00004
4.13
Figure 112007035821640-pct00005
4.14
Figure 112007035821640-pct00006
4.15
Figure 112007035821640-pct00007
실시예 2: 효과 테스트
2.1 재료
- 정상적인 인간 근육 세포(근육모세포) 3계대 배양체
- 13일된 랫 수정란의 후근신경절이 있는 척추 외식편
- 배양 배지: 2/3 MEM 및 1/3 M199, 2 mM L-글루타민, 페니실린 50 lU/ml, 스트렙토마이신 50 ㎍/ml, 소태아 혈청(foetal calf serum) 5%
- 배양 조건: 37 ℃, 5% CO2
2.2 테스트 설명
본 발명에 따른 화합물의 효능을 테스트하기 위해, 랫 수정란의 골수(spinal marrow) 유래 신경 및 인간근육세포의 공동-배양 모델을 확립하였다.
정상적인 인간 근육 세포(근육모세포)는 (융합된 근육 세포로부터) 근원섬유(myofibril)의 단층이 형성될때까지 젤라틴으로 코팅된 24웰 플레이트에서 배양하였다. 이후, 13일된 랫 수정란의 후근신경절이 있는 골수 외식편을 근육세포 단층상에 두었다. 하루 배양한 후, 제1 신경 돌기가 상기 외식편으로부터 성장하여 근육 세포와 접촉하는 것으로 나타났다. 첫번째 수축은 5일 후에 나타났다. 3주간 공동 배양한 다음, 운동종말판(motor end plate)에 필적하는 완전하게 발생된 신경근육 정션(junction)이 있는 횡문근 섬유가 잘 분화된 모델이 형성되었다(신경과 근육의 정션). 이러한 발생 단계에서, 근원섬유는 규칙적인 수축을 형성하였고, 상기 모델을 테스트에 사용하였다.
수축 빈도는 비디오 레코더가 연결되어 있는 도립 현미경(inverted microscope)에서 30초간 관찰되었으며, 배양 배지중에 미리 희석시킨 테스트에 화 합물을 상응하는 농도로 첨가하였다. 상기 물질 첨가후 30초간, 1분 및 2시간동안 다시 수축을 측정하였다. 48시간동안 인큐베이션 및 공동 배양물의 육안 관찰/조절 후에 글루코스 결핍으로 인한 효과를 배제하기 위해, 글루코스 첨가전과 후에 다시 수축을 측정하였다.
2.3 결과(표 5 참조)
표 5: 산물의 인큐베이션 후 1분, 2시간 및 48시간에서의 근육 수축 횟수와, 산물의 인큐베이션 전의 수축 횟수와의 차Δ(%)
산물 번호 농도 Δ(%)(1분) Δ(%)(2시간) Δ(%)(48시간)
대조군 - 92 105 108
4.2 1.0 mM 85 12 60
0.5 mM 93 37 36
0.1 mM 85 78 37
4.3 1.0 mM 25 0 7
0.5 mM 73 1 87
0.1 mM 91 5 88
4.5 1.0 mM 24 0 0
0.5 mM 96 0 0
0.1 mM 86 4 4
4.6 1.0 mM 68 35 0
0.5 mM 78 42 0
0.1 mM 85 68 43
4.7 1.0 mM 105 65 3
0.5 mM 91 0 34
0.1 mM 103 69 74
4.8 1.0 mM 100 58 32
0.5 mM 84 90 78
0.1 mM 85 37 132
4.11 1.0 mM 104 7 0
0.5 mM 105 16 22
0.1 mM 105 75 96
제품 A
(비교군)		 1.0 mM 99 88 n.d.
0.5 mM 106 91 n.d.
0.1 mM 103 120 n.d.
0.05 mM 103 96 n.d.
n.d. = 측정 안함
실시예 3: 연고 제형(하기 표 6에 나타낸 성분 함유)
방법: 성분 1-5(A)는 70 ℃로 가열하였다. 성분 6-7(B)는 75 ℃로 가열하였다. B는 A에 교반 중에 첨가하였고, 50 ℃로 냉각시킨 다음 균질화하여 30 ℃로 냉각시켰다. 다음으로, 성분 8-9(C) 및 성분 10(D)은 하나를 다른 하나에 첨가하고, 교반 냉각하였다.
표 6
No. 성분 % w/w
I (A) Tego Care 450 3.00
2 세테아릴알코올 2.25
3 글리세릴스테아레이트 2.25
4 Cetiol 868 10.00
5 스쿠알랜 5.00
6 (B) 탈이온수 66.99
7 소듐 히알루로네이트 5.00
8 (C) 글리세린 5.00
9 페노닙(Phenonip) 0.50
10 (D) 화합물 4.5번(표 4) 0.01
실시예 4: 겔 제형(하기 표 7의 성분 포함함)
방법: 성분 2-6을 탈이온수(1)(A)에 연속 희석하였다. 성분7(B)로 pH를 6.0으로 조절한 다음 성분 8(C)를 첨가하였다.
표 7
번호 성분 % w/w
1 (A) 탈이온수 92.09
2 1,3-부탄디올 5.00
3 페노닙 0.50
4 Abil B 8843 1.50
5 카복시메틸 셀룰로스 0.15
6 Carbopol Ultrez 10 0.75
7 (B) NaOH
8 (C) 화합물 4.7번(표 4) 0.01

Claims (34)

  1. 일반식(I)의 화합물:
    Figure 112012012229395-pct00008
    상기 식(I)에서,
    X는 결합 또는 NH-CH(C=O)-(CH2)3+n-NH-R5이고,
    n은 0 또는 1이고,
    R1은 수소, 치환될 수 있는 C1-C6-알킬, 아미디노 또는 테트라-C1-C6-알킬아미디늄이고,
    R2는 수소 또는 치환될 수 있는 C1-C6-알킬이거나, 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합된 잔기와 함께 5 내지 7원의 포화 고리를 형성하고,
    R3은 아릴-C1-C6-알킬아미노 또는 C1-C6-알콕시로 치환된 아릴-C1-C6-알킬아미노이고,
    R4는 수소 또는 아미디노이고,
    R5는 수소, C1-6 알킬 또는 아미디노이고,
    R6은 수소이거나, n이 1인 경우 아미노이거나, 또는 R1과 R1 및 R6에 결합된 잔기와 함께 5 내지 7원 포화 고리를 형성함.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3은 아릴-C1-C6-알킬아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3이 아릴-C1-C6-알킬아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 식(I)의 화합물은 1가 또는 다가의 균질하거나 산과의 혼합 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 화합물은 무기산 또는 유기산과의 염으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 화합물은 지방족의, 포화 또는 불포화 모노- 또는 디카복시산과의 염, 방향족 카복시산과의 염, 방향족-지방족 카복시산과의 염, 헤테로방향족 카복시산과의 염, 또는 지방족 또는 방향족 설폰산과의 염으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 화합물은 하이드로겐 클로라이드, 하이드로겐 브로마이드, 설푸릭산, 포스포릭산, 폼산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 트라이클로로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 석신산, 푸마르산, 말론산, 말레산, 옥살산, 프탈산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 벤조산, 살리실산, 만델산, 신남산, 니코틴산, 메탄설폰산, 또는 톨루엔설폰산과의 염으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 화합물은 아세트산, 트라이플루오로아세트산 또는 락트산과의 염으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 광학적으로 순수한 이성질체로서 존재하거나 상이한 이성질체의 혼합물, 또는 로타머 혼합물로서 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. H-Ala-Pro-Arg-Arg-NH-벤질.
  14. H-(β-Ala)-Pro-Dab-NH-벤질.
  15. H-Dap-Pro-Arg-NH-벤질.
  16. H-Ala-Pro-Arg-NH-(CH2)2-페닐.
  17. H-(β-Ala)-Pro-Gab-NH-벤질.
  18. N-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-Ala-Pro-Arg-NH-벤질.
  19. 제 13 항에 따른 하나 또는 수개의 화합물의 산 부가 염.
  20. 펩티드 화학 분야에서 공지된 방법을 이용한 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은
    식(I)의 화합물을 완전하게 합성하는 단계;
    선택적으로 남아있는 보호기(들)을 절단하는 단계;
    선택적으로 유리 아미노기를 알킬화하거나 또는 구아니디노 관능기로 변환시키거나, 또는 유리 카복시기를 에스터화하거나 아미드화하는 단계; 또는
    수득되는 염기성 화합물을 산 부가 염으로 변환시키는 단계, 또는
    수득되는 산 부가 염을 대응하는 짝(conjugate) 염기 또는 다른 염으로 변환시키는 단계;
    를 포함하는 특징으로 하는 제조 방법.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는, 인간피부에서 표정을 지었을 때 생기는 주름 또는 노화성 주름의 치료를 위한 국소 적용가능한 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 화합물(들) 및 담체(들) 중량을 기준으로 0.5 ppm 내지 5,000 ppm(w/w)으로 함유하는, 인간피부에서 표정을 지었을 때 생기는 주름 또는 노화성 주름의 치료를 위한 국소 적용가능한 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 화합물(들) 및 담체(들) 중량을 기준으로 1 ppm 내지 1,000 ppm(w/w)으로 함유하는, 인간피부에서 표정을 지었을 때 생기는 주름 또는 노화성 주름의 치료를 위한 국소 적용가능한 조성물.
  27. 제 24 항에 있어서,
    국소 적용가능한 피부 케어 제품인 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 삭제
  29. 제 24 항에 있어서,
    상기 조성물은 추출 지질 또는 합성 지질, 겔 형성 및 점성의 계면활성제 및 에멀젼화 폴리머, 수용성 활성제, 지용성 활성제, 식물 추출물, 조직 추출물, 바다 추출물, 합성 제품, 태양 보호 제품, 항산화제, 수분제, 경계성 물질(barrier substance) 또는 피부 생기 회복 활성제를 포함하는 군으로부터 선택되는 국소 적용가능한 조성물에 통상적으로 사용되는 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. (a) 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물; 및
    (b) 안전하고 유효한 양의 항-주름 활성제 또는 항-위축증 활성제 중에서 선택되는 하나 이상의 부가적인 피부 보호 활성제;
    를 포함하는 인간피부에서 표정을 지었을 때 생기는 주름 또는 노화성 주름의 치료를 위한, 국소 적용가능한 조성물.
  31. 제 24 항에 있어서,
    상기 조성물은 용액, 분산액, 에멀젼, 밀크, 로션, 또는 연고, 겔 형성 및 점성의 계면활성제 및 에멀젼화 폴리머, 포마드, 샴푸, 비누, 겔, 분말, 스틱, 펜슬, 스프레이, 바디 오일, 또는 담체 중의 캡슐화된 형태일 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 31 항에 있어서,
    상기 조성물은 리포좀 또는 킬로마이크론으로 마크로-, 마이크로- 또는 나노캡슐로 캡슐화되거나, 마크로-, 마이크로- 또는 나노입자나 마이크로스폰지에 봉입되거나, 또는 유기 폴리머 분말, 탈크, 벤토나이트 및 다른 미네랄 담체상에 흡착된 형태일 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 삭제
  34. 삭제
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