CN101061134B - 可局部施用的抗表情皱纹和与年龄相关的皱纹的活性物质 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型化合物其中X表示键或NH-CH(C＝O)-(CH2)3+n-NH-R5，n表示0、1或2，R1、R4和R5彼此独立地表示氢、任选经取代的C1-C6-烷基、脒基或四-C1-C6-烷基脒鎓，R2表示氢或任选经取代的C1-C6-烷基，或者R1和R2与它们所结合的残基一起表示5-至7-元的饱和环，R3表示C1-C12-烷氧基、C1-C12-烷基氨基、任选经取代的芳基-C1-C6-烷基氨基、任选经取代的杂芳基-C1-C6-烷基氨基、任选经取代的芳基-C1-C6-烷氧基或任选经取代的杂芳基-C1-C6-烷氧基，并且R6表示氢，或者当n是1时，也表示氨基，或者与R1以及R6和R1所结合的残基一起表示5-至7-元的饱和环，及其生理学可接受的盐。它们可根据常规方法制备并加工成可局部施用的组合物，所述组合物适合于治疗人皮肤中的表情皱纹和与年龄相关的皱纹。

Description

可局部施用的抗表情皱纹和与年龄相关的皱纹的活性物质
皱纹主要由肌肉强烈收缩或由肌肉很长时间保持在强烈收缩位置而引起。 
现今，为了治疗这种表情皱纹(mimische Falten)和与年龄相关的皱纹，通常采用Botox(肉毒杆菌毒素A)。将Botox注射入肌肉中从而使肌肉麻痹。由此，位于眼或额头的肌肉不能再活动，使得不可能出现额头皱纹。然而，使用皮下注射的Botox的治疗必须由医生来实施，与之相关的高费用及其非常高的毒性构成了Botox的相当大的不利之处。它的作用持续3-6个月，之后必须重复该治疗。 
Botox的作用机制在于选择性地阻断乙酰胆碱在神经肌肉突触处的释放，由此出现肌肉麻痹。这通过一种被称为SNAP-25的蛋白质的裂解而实现。 
SNAP-25的N-末端氨基酸序列(H-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2)也抑制在突触中Ca++依赖性神经递质释放，并导致肌肉松弛(EP1180524)。由此开发的、可局部施用的化合物Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2(“产品A”)比Botox的作用弱5000倍，从而能更好地按剂量给药并且几乎无毒性。然而，它的松弛肌肉的作用太弱且太不恒定，以至于不能达到满意的减少皱纹的效果。另一缺点是其不足的蛋白水解稳定性。 
除了由Botox抑制神经递质乙酰胆碱的释放之外，还存在两种其他类型的在神经肌肉突触处的乙酰胆碱活性的抑制剂：乙酰胆碱受体的抑制剂(例如抗组胺剂，阿托品)和乙酰胆碱酯酶的抑制剂(例如杀虫的磷酸酯)。 
本发明目的是寻找松弛肌肉的化合物，其可用作抗表情皱纹和与年龄相关的皱纹的活性物质，所述化合物的作用基于抑制乙酰胆碱受体，并且该化合物不具有Botox和产品A的缺点。 
令人惊讶的是，现在成功地提供了用于治疗表情皱纹和与年龄相关的皱纹的新型三肽、三肽型化合物及其衍生物(在下文中称为“本发明化合物”)以及可局部施用的组合物，它们迅速地并且以足够的浓度到达其作用位点(神经肌肉突触)，阻断神经肌肉突触，并从而引起肌肉松弛效果。 
在此显示出，相对于产品A，本发明化合物在松弛肌肉的活性方面具有明显更好的作用特性谱以及具有更高的蛋白水解稳定性。由于它们相对低的分子量和合适的水/正辛醇分配系数logP，因而它们可以局部施用。 
本发明涉及作为外消旋物或以其对映体纯的形式的通式(I)的三肽、三肽型化合物及其衍生物，以及它们的盐： 
Figure G200580039359920070521D000021
其中 
X表示键或NH-CH(C＝O)-(CH2)3+n-NH-R5， 
n表示0、1或2， 
R1、R4和R5彼此独立地表示氢、任选经取代的C1-C6-烷基、脒基或四-C1-C6-烷基脒鎓， 
R2表示氢或任选经取代的C1-C6-烷基， 
或者 
R1和R2与它们所结合的残基一起表示5-至7-元的饱和环， 
R3表示C1-C12-烷氧基、C1-C12-烷基氨基、任选经取代的芳基-C1-C6-烷基氨基、任选经取代的杂芳基-C1-C6-烷基氨基、任选经取代的芳基-C1-C6-烷氧基或任选经取代的杂芳基-C1-C6-烷氧基，并且 
R6表示氢，或者当n是1时，也表示氨基，或者与R1以及R6和R1所结合的残基一起表示5-至7-元的饱和环。 
本发明进一步涉及前面定义的化合物和盐作为可局部施用的活性物质或用于制备可局部施用的制剂的用途，以及涉及含有至少一种前面定义的化合物或其盐的可局部施用的制剂。 
上面使用的通用术语如下定义：“烷基”自身作为基团和作为含烷基的基团的结构元件，表示线性以及支化的、饱和的烃残基。实例为不支化的甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基和正十九烷基，以及支化的异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基和异戊基。 
“芳基”表示芳族的烃残基，例如苯基和萘基，优选为苯基。 
“杂芳基”指由一个或两个环组成的5-至11-元芳族环体系，其中1至3个成员是选自氧、硫和氮的杂原子；1至2个苯环可以缩合在杂环上。实例为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、吡咯基、吡唑啉基、咪唑啉基、1，2，4-三唑啉基、四唑啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑啉基、噻唑啉基、异噻唑啉基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基和苯并噻唑基，其中连接可以发生在杂环部分(Heteroteil)或苯环部分(Benzoteil)，并且在π-过剩杂芳族化合物的情况下发生在氮或任何碳上。 
由R1和R2或者R1和R6与它们所结合的残基一起可以形成的5-至7-元饱和环的实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂 
Figure G200580039359920070521D000031
基、噁唑烷基、噻唑烷基和1，2，3，4-四氢喹啉基。 
任选经取代的烷基残基和含有这些残基的基团的取代基是，例如卤素、氨基、胍基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、羧基、氨基甲酰基、任选经取代的苯基、任选经取代的苄基、咪唑基甲基、吲哚基甲基和氰基。 
任选经取代的芳基和杂芳基基团的取代基是例如卤素、C1-C6-烷 基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、CN、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、任选经取代的苄基、任选经取代的苯基、任选经取代的苯氧基或任选经取代的苯基羰基，其中上述芳族环可以由1至3个相同或不同的选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羟基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基和C1-C6-烷氧基羰基的取代基取代。 
“卤素”指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。 
在式I中，R1优选表示氢，R2优选表示氢或甲基，R3优选表示芳基-C1-C6-烷基氨基并且n优选表示0或1。特别优选的是这样的式I化合物，其中R1表示氢，R2表示氢或甲基，R3表示芳基-C1-C6-烷基氨基并且n表示0或1。 
特别优选的本发明化合物是： 
-H-Ala-Pro-Arg-Arg-NH-苄基； 
-H-(β-Ala)-Pro-Dab-NH-苄基； 
-H-Dap-Pro-Arg-NH-苄基； 
-H-Ala-Pro-Arg-NH-(CH2)2-苯基； 
-H-(β-Ala)-Pro-Gab-NH-苄基； 
-N-[双(二甲基氨基)亚甲基]-Ala-Pro-Arg-NH-苄基；以及这些化合物的酸加成盐。 
在下面表1-3中的单个化合物举例说明了本发明。 
表1：式(I)化合物，其中X表示键 
  编号   R1   R2   R3   R4   n   R6
  1   H   H   OCH3   H   0   -
  2   H   H   O苄基   H   0   -
  3   H   H   O(CH2)2苯基   H   0   -
  4   H   H   0-3，5-F2-苄基   H   0   -
  5   H   H   OCH2-2-吡啶基   H   0   -
 
  6   H   H   NH(CH2)5CH3   H   0 -
  7   H   H   NH苄基   H   0 -
  8   H   H   NH(CH2)2苯基   H   0 -
  9   H   H   NH-3，5-F2-苄基   H   0 -
  10   H   H   NHCH2-3-吡啶基   H   0 -
  11   H   CH3   OCH3   H   0 -
  12   H   CH3   O苄基   H   0 -
  13   H   CH3   O(CH2)2苯基   H   0 -
  14   H   CH3   O-3，5-F2-苄基   H   0 -
  15   H   CH3   OCH2-2-吡啶基   H   0 -
  16   H   CH3   NH(CH2)5CH3   H   0 -
  17   H   CH3   NH苄基   H   0 -
  18   H   CH3   NH(CH2)2苯基   H   0 -
  19   H   CH3   NH-4-Cl-苄基   H   0 -
  20   H   CH3   NHCH2-3-吡啶基   H   0 -
  21   H   CH2OH   OCH3   H   0 -
  22   H   CH2OH   O苄基   H   0 -
  23   H   CH2OH   O(CH2)2苯基   H   0 -
  24   H   CH2OH   O-3，5-F2-苄基   H   0 -
  25   H   CH2OH   OCH2-2-吡啶基   H   0 -
  26   H   CH2OH   NH(CH2)5CH3   H   0 -
  27   H   CH2OH   NH苄基   H   0 -
  28   H   CH2OH   NH(CH2)2苯基   H   0 -
  29   H   CH2OH   NH-4-Cl-苄基   H   0 -
  30   H   CH2OH   NHCH2-3-吡啶基   H   0 -
  31   H   (CH2)2NH2   OCH3   H   0 -
  32   H   (CH2)2NH2   O苄基   H   0 -
  33   H   (CH2)2NH2   O(CH2)2苯基   H   0 -
 
  34   H   (CH2)2NH2   O-3，5-F2-苄基   H   0 -
  35   H   (CH2)2NH2   OCH2-2-吡啶基   H   0 -
  36   H   (CH2)2NH2   NH(CH2)5CH3   H   0 -
  37   H   (CH2)2NH2   NH苄基   H   0 -
 
  38   H   (CH2)2NH2   NH(CH2)2苯基   H   0 -
  39   H   (CH2)2NH2   NH-4-Cl-苄基   H   0 -
  40   H   (CH2)2NH2   NHCH2-3-吡啶基   H   0 -
  41   H   (CH2)3NH2   OCH3   H   0 -
  42   H   (CH2)3NH2   O苄基   H   0 -
  43   H   (CH2)3NH2   O(CH2)2苯基   H   0 -
  44   H   (CH2)3NH2   O-3，5-F2-苄基   H   0 -
  45   H   (CH2)3NH2   OCH2-2-吡啶基   H   0 -
  46   H   (CH2)3NH2   NH(CH2)5CH3   H   0 -
  47   H   (CH2)3NH2   NH苄基   H   0 -
  48   H   (CH2)3NH2   NH(CH2)2苯基   H   0 -
  49   H   (CH2)3NH2   NH-4-Cl-苄基   H   0 -
  50   H   (CH2)3NH2   NHCH2-3-吡啶基   H   0 -
  51   H   CH2NH2   NH苄基   H   0 -
  52   H   (CH2)4NH2   NH苄基   H   0 -
  53   H   (CH2)3NHC＝NH(NH2)   NH苄基   H   0 -
  54   H   CH2CH3   NH苄基   H   0 -
  55   H   (CH2)2CH3   NH苄基   H   0 -
  56   H   CH(CH3)2   NH苄基   H   0 -
  57   H   CH2CH(CH3)2   NH苄基   H   0 -
  58   H   CH(CH3)CH2CH3   NH苄基   H   0 -
 
  59   H   (CH2)2SCH3   NH苄基   H   0 -
  60   H   CH2COOH   NH苄基   H   0 -
  61   H   CH2CONH2   NH苄基   H   0 -
  62   H   (CH2)2OH   NH苄基   H   0 -
  63   H   CH(CH3)OH   NH苄基   H   0 -
  64   H   (CH2)2COOH   NH苄基   H   0 -
  65   H   (CH2)2CONH2   NH苄基   H   0 -
  66   H   CH2苯基   NH苄基   H   0 -
  67   H   CH2-4-OH-苯基   NH苄基   H   0 -
  68   H   苯基   NH苄基   H   0 -
  69   H   CH2-4-咪唑基   NH苄基   H   0 -
  70   H   CH2-3-吲哚基   NH苄基   H   0 -
  71   H   H   NH苄基   苄基   0 -
  72   H   CH3   NH苄基   苄基   0 -
  73   H   CH2OH   NH苄基   苄基   0 -
  74   H   (CH2)2NH2   NH苄基   苄基   0 -
  75   H   (CH2)3NH2   NH苄基   苄基   0 -
  76   H   CH2NH2   NH苄基   苄基   0 -
  77   H   (CH2)4NH2   NH苄基   苄基   0 -
  78   H   (CH2)3NHC＝NH(NH2)   NH苄基   苄基   0 -
  79   H   CH2CH3   NH苄基   苄基   0 -
  80   H   (CH2)2CH3   NH苄基   苄基   0 -
  81   H   CH(CH3)2   NH苄基   苄基   0 -
  82   H   CH2CH(CH3)2   NH苄基   苄基   0 -
 
  83   H   CH(CH3)CH2CH3   NH苄基   苄基   0 -
  84   H   (CH2)2SCH3   NH苄基   苄基   0 -
  85   H   CH2COOH   NH苄基   苄基   0 -
  86   H   CH2CONH2   NH苄基   苄基   0 -
  87   H   (CH2)2OH   NH苄基   苄基   0 -
 
  88   H   CH(CH3)OH   NH苄基   苄基   0 -
  89   H   (CH2)2COOH   NH苄基   苄基   0 -
  90   H   (CH2)2CONH2   NH苄基   苄基   0 -
  91   H   CH2苯基   NH苄基   苄基   0 -
  92   H   CH2-4-OH-苯基   NH苄基   苄基   0 -
  93   H   苯基   NH苄基   苄基   0 -
  94   H   CH2-4-咪唑基   NH苄基   苄基   0 -
  95   H   CH2-3-吲哚基   NH苄基   苄基   0 -
  96   H   H   NH苄基   C＝NH(NH2)   0 -
  97   H   CH3   NH苄基   C＝NH(NH2)   0 -
  98   H   CH2OH   NH苄基   C＝NH(NH2)   0 -
  99   H   (CH2)2NH2   NH苄基   C＝NH(NH2)   0 -
  100   H   (CH2)3NH2   NH苄基   C＝NH(NH2)   0 -
  101   H   CH2NH2   NH苄基   C＝NH(NH2)   0 -
  102   H   (CH2)4NH2   NH苄基   C＝NH(NH2)   0 -
  103   H   (CH2)3NHC＝NH(NH2)   NH苄基   C＝NH(NH2)   0 -
  104   H   CH2CH3   NH苄基   C＝NH(NH2)   0 -
  105   H   (CH2)2CH3   NH苄基   C＝NH(NH2)   0 -
  106   H   CH(CH3)2   NH苄基   C＝NH(NH2)   0 -
 
  107   H   CH2CH(CH3)2   NH苄基   C＝NH(NH2)   0   -
  108   H   CH(CH3)CH2CH3   NH苄基   C＝NH(NH2)   0   -
  109   H   (CH2)2SCH3   NH苄基   C＝NH(NH2)   0   -
  110   H   CH2COOH   NH苄基   C＝NH(NH2)   0   -
  111   H   CH2CONH2   NH苄基   C＝NH(NH2)   0   -
  112   H   (CH2)2OH   NH苄基   C＝NH(NH2)   0   -
  113   H   CH(CH3)OH   NH苄基   C＝NH(NH2)   O   -
  114   H   (CH2)2COOH   NH苄基   C＝NH(NH2)   0   -
  115   H   (CH2)2CONH2   NH苄基   C＝NH(NH2)   0   -
  116   H   CH2苯基   NH苄基   C＝NH(NH2)   0   -
  117   H   CH2-4-OH-苯基   NH苄基   C＝NH(NH2)   0   -
  118   H   苯基   NH苄基   C＝NH(NH2)   0   -
  119   H   CH2-4-咪唑基   NH苄基   C＝NH(NH2)   0   -
  120   H   CH2-3-吲哚基   NH苄基   C＝NH(NH2)   0   -
  121   H   H   NH苄基   H   1   H
  122   H   CH3   NH苄基   H   1   H
  123   H   CH2OH   NH苄基   H   1   H
  124   H   (CH2)2NH2   NH苄基   H   1   H
  125   H   (CH2)3NH2   NH苄基   H   1   H
  126   H   CH2NH2   NH苄基   H   1   H
  127   H   (CH2)4NH2   NH苄基   H   1   H
  128   H   (CH2)3NHC＝NH(NH2)   NH苄基   H   1   H
  129   H   CH2CH3   NH苄基   H   1   H
  130   H   (CH2)2CH3   NH苄基   H   1   H
  131   H   CH(CH3)2   NH苄基   H   1   H
 
  132   H   CH2CH(CH3)2   NH苄基   H   1   H
  133   H   CH(CH3)CH2CH3   NH苄基   H   1   H
  134   H   (CH2)2SCH3   NH苄基   H   1   H
  135   H   CH2COOH   NH苄基   H   1   H
  136   H   CH2CONH2   NH苄基   H   1   H
  137   H   (CH2)2OH   NH苄基   H   1   H
  138   H   CH(CH3)OH   NH苄基   H   1   H
  139   H   (CH2)2COOH   NH苄基   H   1   H
  140   H   (CH2)2CONH2   NH苄基   H   1   H
  141   H   CH2苯基   NH苄基   H   1   H
  142   H   CH2-4-OH-苯基   NH苄基   H   1   H
  143   H   苯基   NH苄基   H   1   H
  144   H   CH2-4-咪唑基   NH苄基   H   1   H
  145   H   CH2-3-吲哚基   NH苄基   H   1   H
  146   H   H   NH苄基   H   2   H
  147   H   CH3   NH苄基   H   2   H
  148   H   CH2OH   NH苄基   H   2   H
  149   H   (CH2)2NH2   NH苄基   H   2   H
  150   H   (CH2)3NH2   NH苄基   H   2   H
  151   H   CH2NH2   NH苄基   H   2   H
  152   H   (CH2)4NH2   NH苄基   H   2   H
  153   H   (CH2)3NHC＝NH(NH2)   NH苄基   H   2   H
  154   H   CH2CH3   NH苄基   H   2   H
  155   H   (CH2)2NH3   NH苄基   H   2   H
 
  156   H   CH(CH3)2   NH苄基   H   2   H
  157   H   CH2CH(CH3)2   NH苄基   H   2   H
  158   H   CH(CH3)CH2CH3   NH苄基   H   2   H
  159   H   (CH2)2SCH3   NH苄基   H   2   H
  160   H   CH2COOH   NH苄基   H   2   H
  161   H   CH2CONH2   NH苄基   H   2   H
  162   H   (CH2)2CO   NH苄基   H   2   H
  163   H   CH(CH3)OH   NH苄基   H   2   H
  164   H   (CH2)2COOH   NH苄基   H   2   H
  165   H   (CH2)2CONH2   NH苄基   H   2   H
  166   H   CH2苯基   NH苄基   H   2   H
  167   H   CH2-4-OH-苯基   NH苄基   H   2   H
  168   H   苯基   NH苄基   H   2   H
  169   H   CH2-4-咪唑基   NH苄基   H   2   H
  170   H   CH2-3-吲哚基   NH苄基   H   2   H
  171   C(CH3)3   H   NH苄基   H   1   H
  172   C(CH3)3   CH3   NH苄基   H   1   H
  173   C(CH3)3   CH2OH   NH苄基   H   1   H
  174   C(CH3)3   (CH2)2NH2   NH苄基   H   1   H
  175   C(CH3)3   (CH2)3NH2   NH苄基   H   1   H
  176   C(CH3)3   CH2NH2   NH苄基   H   1   H
  177   C(CH3)3   (CH2)4NH2   NH苄基   H   1   H
 
  178   C(CH3)3   (CH2)3NHC＝NH(NH2)   NH苄基   H   1   H
  179   C(CH3)3   CH2CH3   NH苄基   H   1   H
  180   C(CH3)3   (CH2)2CH3   NH苄基   H   1   H
 
Figure G200580039359920070521D000121
表2：式(I)化合物，其中R6如果存在的话表示氢 
  编号   R1   R2   R3   R4   n   X
  227   H   H   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
 
  228   H CH3   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  229   H CH2OH   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  230   H (CH2)2NH2   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  231   H (CH2)3NH2   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  232   H CH2NH2   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  233   H (CH2)4NH2   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  234   H (CH2)3NHC＝NH(NH2)   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  235   H CH2CH3   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  236   H (CH2)2CH3   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  237   H CH(CH3)2   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  238   H CH2CH(CH3)2   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  239   H CH(CH3)CH2-CH3   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  240   H (CH2)2SCH3   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  241   H CH2COOH   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  242   H CH2CONH2   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  243   H (CH2)2OH   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  244   H CH(CH3)OH   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  245   H (CH2)2COOH   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  246   H (CH2)2CONH2   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  247   H CH2苯基   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  248   H CH2-4-OH-苯基   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  249   H 苯基   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  250   H CH2-4-咪唑基   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  251   H CH2-3-吲哚基   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  252   H H   NH苄基   C(＝NH)NH2   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  253   H CH3   NH苄基   C(＝NH)NH2   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NH2
  254   H H   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NHC-(＝NH)NH2
  255   H CH3   NH苄基   H   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NHC-(＝NH)NH2
  256   H H   NH苄基   C(＝NH)NH2   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NHC-(＝NH)NH2
 
  257   H   CH3   NH苄基   C(＝NH)NH2   0   NHCH(C＝O)(CH2)3NHC-(＝NH)NH2
  258   H   H   NH苄基   H   1   NHCH(C＝O)(CH2)4NH2
  259   H   CH3   NH苄基   H   1   NHCH(C＝O)(CH2)4NH2
  260   H   H   NH苄基   H   2   NHCH(C＝O)(CH2)5NH2
  261   H   CH3   NH苄基   H   2   NHCH(C＝O)(CH2)5NH2
表3：式(I)化合物，其中n表示1 
Figure G200580039359920070521D000151
式(I)化合物可以与酸形成单价或多价的、均质或混合的盐，例如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；或者与合适的羧酸，例如脂族的一元或二元羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、富马酸、丙二酸、马来酸、草酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、乳酸或酒石酸；或者与芳族羧酸如苯甲酸或水杨酸；或者与芳族-脂族羧酸如扁桃酸或肉桂酸；或者与杂芳族羧酸如烟酸；或者与脂族或芳族磺酸如甲磺酸或甲苯磺酸。优选的为皮肤病学适合的盐。特别优选的为与乙酸和/或三氟乙酸和/或乳酸形成的盐。 
通式(I)化合物及其盐可以以光学纯的异构体形式或者以不同异构体的混合物形式(例如作为外消旋物)和/或以旋转异构体的混合物形式存在。 
根据本发明，通式I化合物及其盐可以如下制备：通过使用在肽化学领域中本身已知的方法来完整地形成式(I)的化合物，任选裂解剩余的保护基团，任选使游离的氨基进行烷基化或将其转变成胍基官能团和/或使游离的羧基酯化或酰胺化和/或将得到的碱性化合物转化成酸加成盐和/或将获得的酸加成盐转化成相应的共轭碱或转化成另一种盐。 
本发明的式I化合物及其盐可以根据一般常用方法加工成可局部施用的制剂。在此，通式I化合物及其盐在可局部施用的终产物中可以以0.5-5,000ppm(w/w)，优选1-1000ppm(w/w)的浓度使用，所述浓度按本发明化合物或其盐和载体材料的重量计算。 
本发明的式I化合物及其盐的使用形式为溶液、混悬液、乳状液，或者包囊在载体如大胶囊、微胶囊或纳米胶囊中，包囊在脂质体或乳糜微粒中，或者包封于大颗粒、微颗粒或纳米颗粒中或包封于微海绵体 中，或者吸收在粉末状的有机聚合物、滑石、膨润土和/或其他矿物载体上。 
本发明的式I化合物及其盐可以以任何适合于可局部施用的制剂的形式使用，例如O/W和W/O乳状液，乳剂，洗液，软膏剂，胶凝性的和粘稠的、表面活性的(spannungsaktive)和乳化性的聚合物，润发脂，香波，肥皂，凝胶，粉剂，棒状物(Sticks)和笔，喷雾剂，身体护理油 
Figure G200580039359920070521D000162
，敷面剂和硬膏剂。 
本发明的式I化合物及其盐可以与可局部施用的组合物的任何其他通常使用的成分一起使用，所述的其他通常使用的成分是例如提取脂质和/或合成脂质，胶凝性的和粘稠的、表面活性的和乳化性的聚合物，水或脂溶性活性成分，植物提取物，组织提取物，海洋提取物(Meeresextrakte)、防晒品，抗氧化剂，保湿剂和遮蔽剂(Barrieremittel)以及使皮肤回复活力的活性物质(Haut revitalisierende Wirkstoffe)。 
本发明化合物可以与任何其他通常使用的、可局部施用的皮肤护理活性物质一起使用。另外的皮肤护理活性物质可以是例如抗皱纹的活性物质/抗萎缩的活性物质：本发明的组合物可含有安全且有效量的一种或多种抗皱纹的活性物质或抗萎缩的活性物质。适合于在本发明组合物中使用的抗皱纹/抗萎缩的活性物质的例子包括含硫的D-和L-氨基酸及其衍生物和盐，特别是N-乙酰基衍生物，其中优选的实例是N-乙酰基-L-半胱氨酸；硫醇例如乙硫醇；羟酸、肌醇六磷酸、脂酮酸、溶血磷脂酸( 
Figure G200580039359920070521D000171
)；换肤剂(Haut-Peelingmittel)(例如苯酚等)；维生素B3-化合物和类视黄醇，其提高本发明的式I化合物及其盐在去皱方面的优点。 
在下文中将更详细地讨论三类这样的通常使用的、可局部施用的皮肤护理物质，即维生素B3-化合物、类视黄醇和羟酸。 
a)维生素B3-化合物： 
本发明的组合物可包含安全及有效量的维生素B3-化合物。维生素B3-化合物特别可用于调控皮肤状态，如WO 97/39733A1(公开于1997年10月30日)中所描述的。所述的维生素B3-化合物的衍生物的实例包括烟酸酯类，包括烟酸的非血管扩张性酯(例如烟酸生育酚酯)、烟酰氨基酸、羧酸的烟醇酯、烟酸-N-氧化物和烟酰胺-N-氧化物。 
b)类视黄醇： 
本发明的组合物还可以含有类视黄醇。在此所使用的“类视黄醇”包括所有天然的和/或合成的维生素A类似物或在皮肤中具有维生素A的生物效用的视黄醇型化合物，以及这些化合物的几何异构体和立体异构体。类视黄醇优选为视黄醇、视黄醇酯(例如视黄醇的C2-至C22-烷基酯，包括棕榈酸视黄醇酯、乙酸视黄醇酯和丙酸视黄醇酯)、视黄醛和/或视黄酸(包括全反式视黄酸和/或13-顺-视黄酸)，特别是与视黄酸不同的类视黄醇。其他合适的类视黄醇是视黄酸生育酚酯[视黄酸(反式或顺式)的生育酚酯]、Adaptalen{6-[3-(1-金刚烷基)-4- 甲氧基苯基]-2-萘甲酸}和Tazaroten(乙基-6-[2-(4，4-二甲硫基色满-6-基)-乙炔基]烟酸酯)。优选的类视黄醇是视黄醇、棕榈酸视黄醇酯、乙酸视黄醇酯、丙酸视黄醇酯、视黄醛及其组合。本发明的组合物可以含有安全且有效量的类视黄醇，从而得到的组合物可安全且有效地用于调节角质组织的状态，优选用于调节可见的和/或可感觉的皮肤不连续性，特别是用于调节皮肤老化的征候，十分特别用于调节与皮肤老化相关的可见的和/或可感觉的皮肤表面性质的不连续性。 
(c)羟酸： 
本发明的组合物可以含有安全且有效量的羟酸。用于本发明组合物中的优选的羟酸包括α-羟酸，例如乳酸和乙醇酸，或者β-羟酸，例如水杨酸和水杨酸衍生物如它的辛酰基衍生物。 
此外，可以以安全且有效的量向本发明的组合物中加入另外的肽(包括但不限于二、三、四、五和六肽及其衍生物)。在这里，“肽”涉及天然存在的肽以及合成肽，并且还包括拟肽(Peptidomimetika)和“肽”的金属络合物。在此也可以使用含有肽的天然存在和可商业获得的组合物。 
对于用于本发明的制剂来说，合适的二肽包括肌肽(β-Ala-His)，以及合适的三肽包括Gly-His-Lys、Arg-Lys-Arg和His-Gly-Gly。优选的三肽及其衍生物包括可作为Biopeptide CLTM(100ppm的棕榈酰-Gys-His-Lys，可从法国的Sederma公司商购获得)获得的棕榈酰-Gly-His-Lys、肽CK(Arg-Lys-Arg)、肽CK+(Ac-Arg-Lys-Arg-NH2)以及可作为Lamin从Sigma(St.Louis，Mo.，USA)商购获得的Gly-His-Lys或His-Gly-Gly的铜络合物。适合用于本发明制剂的四肽包括肽E、Arg-Ser-Arg-Lys。五肽的实例是Matrixyl(棕榈酰-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser)，可从法国的Sederma公司获得，以及在WO03/037933中描述的那些。适合用于本发明组合物的六肽是Argireline(Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2)，由西班牙的Lipotec公司生产。 
将本发明化合物以及含有本发明化合物的可局部施用的组合物添 加入皮肤护理产品中，特别用于治疗表情皱纹和与年龄相关的皱纹。 
下面的实施例将解释本发明而不限制它的范围。使用的缩写是： 
NMR    核磁共振 
MS     质谱法 
Fmoc   9-芴基甲氧基羰基 
Boc    叔丁氧基羰基 
Z      苄氧基羰基 
Dab     2，4-二氨基丁酸 
Dap     2，3-二氨基丙酸 
Gab     2-氨基-4-胍基-丁酸 
Pro     脯氨酸[(-)-吡咯烷-2-羧酸] 
β-Ala  β-丙氨酸(3-氨基丙酸) 
EtOAc   乙酸乙酯 
DCM     二氯甲烷 
DMF     二甲基甲酰胺 
TBTU    O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐 
DIPEA   二异丙基乙胺 
NMM     N-甲基吗啉 
HOBt    1-羟基苯并三唑 
DCC     N，N′-二环己基碳二亚胺 
TFA     三氟乙酸 
GF/A    玻璃纤维微过滤器 
ACN     乙腈 
RT      室温 
HPLC    高压液相色谱 
THF     四氢呋喃 
MEM     最低基础培养基 
M199    培养基199(TECOmedical AG) 
Bzl    苄基 
实施例1：本发明化合物的制备
在下面的实施方案1.1中描述了本发明的式(I)化合物的代表和这些化合物的盐的制备。对根据实施例获得的洗脱物和产物所进行的分析是用质子-NMR光谱、HPLC-电喷射MS或借助于元素分析来实施的。所述化合物可以根据在下文中描述的已知方法(M Bodanszky一般用法“The Practie of Peptide Synthesis”，Springer出版社，第二版，1994)来制备。相应地，衍生化在羧基末端的P1-氨基酸，除去α-氨基保护基团(例如Boc基团)，并使用肽合成中的常规试剂逐步地形成肽，直至获得完整的所期望的序列。随后裂解侧链的保护基团(例如Z或Boc官能团)。 
1.1化合物No.4.5(见下面的表4) 
1.1.1Boc-Dab(Z)-NHBzl
将1.4g的Boc-Dab(Z)-OH溶解于10ml的ACN和5ml的DMF中，加入1.35g的TBTU和1.43ml的DIPEA，随后加入0.88ml的苄胺，并在RT下搅拌1小时。蒸发掉溶剂，将残余物吸收在EtOAc中，并将该溶液用10％Na2CO3、10％柠檬酸和饱和NaCl溶液洗涤3次。在Na2SO4上干燥、蒸发掉溶剂并在40℃下于真空干燥箱中干燥过夜后，分离出1.8g的油状产物。 
1.1.2H-Dab(Z)-NHBzl×TFA
将1.8g的化合物1.1.1溶解于15ml的DCM中，加入5ml的TFA，并在RT下搅拌该溶液30分钟。蒸发掉溶剂后，将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，从而分离出0.60g期望的化合物。用342的实测值证实了342的理论质量。 
1.1.3Boc-Pro-Dab(Z)-NHBzl
将0.42g的Boc-Pro-OH溶解于8ml的THF和16ml的ACN中，加入0.63g的TBTU和0.66ml的DIPEA，并在RT下搅拌。3分钟后 加入由在10ml THF和2ml DMF中的0.60g化合物1.1.2和0.143mlNMM组成的溶液。在RT下搅拌1小时后，蒸发掉溶剂，并将残余物吸收在EtOAc中，并且用10％Na2CO3溶液、10％柠檬酸和饱和NaCl溶液洗涤3次。在Na2SO4上干燥、蒸发掉溶剂并在40℃下于真空干燥箱中干燥过夜后，分离出0.8g的油状粗产物。 
1.1.4 H-Pro-Dab(Z)-NHBzl×HCl
将0.8g上述化合物1.1.3溶解于6ml在二噁烷中的4M HCl溶液之中，并在RT下搅拌1小时。蒸发掉溶剂后，通过制备型HPLC对粗产物进行色谱分离。在此得到0.69g期望的化合物。用439的实测值证实了439的理论质量。 
1.1.5Z-β-Ala-Pro-Dab(Z)-NHBzl
将0.34g的Z-β-Ala-OH溶解于10ml的THF中，并在冰浴中冷却至5℃，向其中加入0.17g的HOBt和0.31g的DCC。45分钟后加入由在10ml THF和0.14ml NMM中的0.6g化合物1.1.4组成的溶液。在RT下搅拌18小时后过滤出形成的、沉淀的脲衍生物，蒸发掉溶剂，并将残余物吸收在EtOAc中，并且用10％Na2CO3溶液、10％柠檬酸和饱和NaCl溶液洗涤3次。在Na2SO4上干燥并蒸发掉溶剂后，通过制备型HPLC对粗产物进行色谱分离。分离出0.5g无色油状的所期望的化合物。用644的实测值证实了644的理论质量。 
1.1.6H-β-Ala-Pro-Dab-NHBzl×2TFA
将0.5g化合物1.1.5溶解于20ml乙酸和1ml TFA中，并向该溶液中掺入100mg 10％钯碳在5ml水中的悬浮液。导入氢气直至饱和，在常压下进行氢化直至完全转化(约12小时)。通过GF/A-过滤器过滤上述悬浮液，并蒸发掉溶剂。获得的粗产物通过制备型HPLC进行纯化，并且在蒸发掉溶剂后将其溶解于水中并冻干。得到了0.34g期望的化合物。用376的实测值证实了376的理论质量。 
表4中的其他化合物可以类似地制备。 
表4 
Figure G200580039359920070521D000221
实施例2：药用测试
2.1材料 
-第三次传代中的正常的人肌细胞(成肌细胞) 
-具有“背根神经节”的13天大的大鼠胚胎的脊髓外植体 
-培养基：2/3MEM和1/3M199、2mM L-谷氨酰胺、50UI/ml青霉素、50μg/ml链霉素、5％胎牛血清 
培养条件：37℃，5％CO2
2.2测试描述 
为了测试本发明化合物的效用，建立了人肌细胞(一方面)和来自大鼠胚胎的脊髓的神经元(另一方面)的共培养模型。 
在用明胶包被的24孔平板中培养正常的人肌细胞(成肌细胞)直到形成单层的肌原纤维(来自融合的肌细胞)。然后，将具有背根神 经节的13天大的大鼠胚胎的脊髓外植体置于所述肌细胞单层上。共培养1天后，可见从外植体生长出第一个神经突与肌细胞接触。5天后发生第一次收缩。共培养3周后，形成了具有完全成熟的神经肌肉接头(相当于具有运动终板)的、充分分化的横纹肌纤维模型(神经和肌肉的连接)。在这一成熟阶段，肌原纤维进行规则收缩，并将该模型用于测试。 
使用连接至录像机的倒置显微镜观察收缩频率30秒，然后加入相应浓度的待研究的化合物，其中将所述化合物预先在培养基中进行稀释。在加入上述物质后1分钟和2小时，再次对收缩进行计数30秒。在48小时的培养期和目视控制共培养后，在加入葡萄糖(终浓度为1g/L)之前和之后再次对收缩进行计数，以便也将由于葡萄糖不足而带来的影响排除。 
2.3结果(见表5) 
表5：与产品温育之前的收缩次数(各3次测量的平均数)相比较，产品温育后1分钟、2小时和48小时的肌肉收缩次数(各测量30秒)的变化百分数Δ[％] 
Figure G200580039359920070521D000251
n.d.＝未测定 
实施例3：软膏剂的配制(含有下面表6中给出的成分) 
步骤：将成分1-5(A)加热至70℃。将成分6-7(B)加热至75℃。在搅拌下将B加入至A中，冷却至50℃，均化并冷却至30℃。然后，依次加入成分8-9(C)和成分10(D)并冷搅拌。 
表6 
  编号   成分   ％w/w
  1   (A)Tego Care 450   3.00
  2   鲸蜡硬脂醇(Cetearylalcohol)   2.25
  3   硬脂酸甘油酯   2.25
  4   Cetiol 868   10.00
  5   角鲨烷   5.00
  6   (B)去离子水   66.99
  7   透明质酸钠   5.00
  8   (C)甘油   5.00
  9   非诺尼普(Phenonip)   0.50
  10   (D)化合物No.4.5(表4)   0.01
实施例4：凝胶的配制(含有下面表7中给出的成分) 
步骤：将成分2-6依次溶解于去离子水(1)中(A)。用成分7(B)调节pH至6.0，然后加入成分8(C)。 
表7 
  编号   成分   ％w/w
  1   (A)去离子水   92.09
  2   1，3-丁二醇   5.00
  3   非诺尼普   0.50
  4   AbilB 8843   1.50
  5   羧甲基纤维素   0.15
  6   Carbopol Ultrez 10   0.75
  7   (B)NaOH
  8   (C)化合物No 4.7(表4)   0.01

Claims (31)

1.通式(I)的化合物
Figure FSB00000344646900011
其中
X表示键或NH-CH(C＝O)-(CH2)3+n-NH-R5，
n表示0或1，
R1表示氢或四-C1-C6-烷基脒鎓，
R4表示氢或脒基，
R5表示脒基，
R2表示氢、C1-C6-烷基或经氨基取代的C1-C6-烷基，
R3表示芳基-C1-C6-烷基氨基或经C1-C6-烷氧基取代的芳基-C1-C6-烷基氨基，并且
R6表示氢。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1表示氢。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R2表示氢或甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3表示芳基-C1-C6-烷基氨基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1表示氢，R2表示氢或甲基，并且R3表示芳基-C1-C6-烷基氨基。
6.根据权利要求1所述的化合物的盐，其特征在于，所述盐为式
(I)的化合物与酸形成的、单价或多价的、均质或混合的盐。
7.根据权利要求6所述的盐，其特征在于，其为与无机和/或有机酸形成的盐。
8.根据权利要求7所述的盐，其特征在于，其为与脂族的饱和和/或不饱和的一元和/或二元羧酸，和/或与芳族羧酸，和/或与芳族-脂族羧酸，和/或与杂芳族羧酸，和/或与脂族和/或芳族磺酸形成的盐。
9.根据权利要求7所述的盐，其特征在于，其为与盐酸和/或氢溴酸和/或硫酸和/或磷酸和/或甲酸和/或乙酸和/或三氟乙酸和/或三氯乙酸和/或丙酸和/或乙醇酸和/或琥珀酸和/或富马酸和/或丙二酸和/或马来酸和/或草酸和/或邻苯二甲酸和/或柠檬酸和/或乳酸和/或酒石酸和/或苯甲酸和/或水杨酸和/或扁桃酸和/或肉桂酸和/或烟酸和/或甲磺酸和/或甲苯磺酸形成的盐。
10.根据权利要求9所述的盐，其特征在于，其为与乙酸和/或三氟乙酸和/或乳酸形成的盐。
11.化合物，其为H-Ala-Pro-Arg-Arg-NH-苄基。
12.化合物，其为H-(β-Ala)-Pro-Dab-NH-苄基。
13.化合物，其为H-Dap-Pro-Arg-NH-苄基。
14.化合物，其为H-Ala-Pro-Arg-NH-(CH2)2-苯基。
15.化合物，其为N-[双(二甲基氨基)亚甲基]-Ala-Pro-Arg-NH-苄基。
16.化合物，其为一种或多种根据权利要求11-15之一所述的化合物的酸加成盐。
17.用于制备根据权利要求1-5和11-16之一所述的化合物或者权利要求6-10之一所述的盐的方法，其特征在于，通过使用在肽化学领域中本身已知的方法来完整地形成式(I)的化合物，任选裂解剩余的保护基团，任选使游离的氨基进行烷基化或将其转变成胍基官能团和/或使游离的羧基酯化或酰胺化和/或将得到的碱性化合物转化成酸加成盐和/或将获得的酸加成盐转化成相应的共轭碱或转化成另一种盐。
18.根据权利要求1-5和11-16之一所述的化合物或者权利要求6-10之一所述的盐用于制备可局部施用的组合物的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其特征在于，所述化合物或盐用于制备皮肤护理产品。
20.根据权利要求19所述的用途，其特征在于，所述皮肤护理产品用于治疗人皮肤中的表情皱纹和/或与年龄相关的皱纹。
21.根据权利要求18所述的用途，其特征在于，所述可局部施用的组合物用于美容治疗。
22.可局部施用的组合物，其特征在于，所述组合物含有至少一种根据权利要求1-5和11-16之一所述的化合物或者权利要求6-10之一所述的盐。
23.根据权利要求22所述的组合物，其特征在于，所述组合物含有至少一种根据权利要求1-5和11-16之一所述的化合物或者权利要求6-10之一所述的盐，所述化合物或盐的量为0.5ppm至5,000ppm(w/w)，按所述化合物或盐和载体材料的重量计算。
24.根据权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述组合物含有至少一种根据权利要求1-5之一所述的化合物或者权利要求6-10之一所述的盐，所述化合物或盐的量为1ppm至1000ppm(w/w)，按所述化合物或盐和载体材料的重量计算。
25.根据权利要求22-24之一所述的组合物，其作为可局部施用的皮肤护理产品。
26.根据权利要求25所述的组合物，其用于治疗人皮肤中的表情皱纹和/或与年龄相关的皱纹。
27.根据权利要求22所述的组合物，其特征在于，所述组合物含有通常在可局部施用的组合物中使用的其他成分，所述其他成分选自提取脂质和/或合成脂质，胶凝性的和粘稠的、表面活性的和乳化性的聚合物，水或脂溶性活性成分，植物提取物，组织提取物，海洋提取物，合成产品，防晒品，抗氧化剂，保湿剂和遮蔽剂和/或使皮肤回复活力的活性物质。
28.根据权利要求22所述的组合物，其特征在于，其存在形式为溶液，混悬液，乳状液，乳剂，洗液或软膏剂，胶凝性的和粘稠的、表面活性的和乳化性的聚合物，润发脂，香波，肥皂，粉剂，棒状物，喷雾剂或身体护理油，或者包囊于载体中。
29.根据权利要求22所述的组合物，其特征在于，其存在形式为凝胶。
30.根据权利要求22所述的组合物，其特征在于，其存在形式为笔。
31.根据权利要求28-30之一所述的组合物，其特征在于，它的存在形式为位于大胶囊、微胶囊或纳米胶囊中，位于脂质体或乳糜微粒中，或者包封于大颗粒、微颗粒或纳米颗粒中或包封于微海绵体中，或者吸收在粉末状的有机聚合物、滑石、膨润土和/或其他矿物载体上。
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