KR101168165B1 - 바이오 리액션 디바이스 칩 - Google Patents

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박재형
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이중환
백문철
구수진
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Abstract

본 발명은 생체물질 반응의 확인 또는 검출을 위한 바이오 리액션 디바이스 칩에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 시험하고자 하는 생체물질을 수용할 수 있도록 플레이트 상에 복수개의 웰이 형성되어 다양한 표적을 동시에 분석할 수 있으며, 2단 이상의 웰 구조로 형성되어 하부 웰에 시험 대상이 되는 시료가 수용되고 상부 웰에 시료를 보호할 수 있도록 오일과 같은 보호층을 수용할 수 있도록 하여 생체물질의 반응 시 가열에 따른 증발을 방지할 수 있어 검사의 신뢰성을 향상시킬 수 있는 바이오 리액션 디바이스 칩에 관한 것이다.

Description

바이오 리액션 디바이스 칩 {Device chip for biological reaction}
본 발명은 생체물질 반응의 확인 또는 검출을 위한 바이오 리액션 디바이스 칩에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 시험하고자 하는 생체물질을 수용할 수 있도록 플레이트 상에 복수개의 웰이 형성되어 다양한 표적을 동시에 분석할 수 있으며, 생체물질의 반응에 의한 증발을 방지할 수 있는 구조로 형성되어 검사의 신뢰성을 향상시킬 수 있는 바이오 리액션 디바이스 칩에 관한 것이다.
일반적으로 유전자, 감염원, 세균, 돌연변이, 지노타이핑, 유전자 발현 등의 확인 또는 검출을 위해 DNA 마이크로어레이(DNA 칩) 기술이 사용된다.
이 기술은 짧은 핵산 프로브나 항체 등을 유리판, 금속판, 비드, 플라스틱 등 다양한 고체 표면에 고정시켜 구현되며 많은 상이한 표적을 동시에 분석할 수 있다는 장점으로 병원이나 클리닉에서 진단용으로 채용되어 지고 있다.
이러한 임상 진단에 있어서 편리성과 신뢰성은 매우 중요한 요소이다. 하지만 기존의 DNA 마이크로어레이 및 단백질 칩의 경우 편평한 슬라이드 글라스 위에 프레임 씰이라는 챔버의 형성이 가능한 스티커를 부착하고 이 안에 용액을 넣어 생물반응을 진행하고, 반응 후 씰을 뜯어 세척을 하므로 노동력이 많이 투여되고 번거로우며 작업자의 숙련도가 필요한 문제점들이 있다. 즉, 증폭된 유전자를 상기 프레임 씰로 형성된 챔버의 주입구를 통해 주입하는 과정이 번거로움이 있고, 주입하는 과정 중 공기가 들어가서 기포가 형성되면 그 부분은 반응이 안되는 문제점이 있으며, 세척시에는 부착된 프레임 씰을 뜯어 낸 뒤 세척 버퍼에 담가 세척해야 하며, 증폭된 유전자를 DNA 칩으로 주입하기 위해 증폭된 유전자 튜브 뚜껑을 열면 이 때 부터 공기 중으로의 오염 문제(aerosol contamination)가 발생하게 된다.
그리고 이러한 생체물질의 반응을 위해 시료가 수용될 수 있도록 플레이트 형상에 다수개의 웰(수용 공간)이 형성된 멀티 웰 플레이트가 사용되기도 한다. 이는 도 1과 같이 평판 형상의 플레이트의 상면에 시료를 담을 수 있도록 복수개의 웰이 형성되어 다양한 종류의 시료 들을 한번에 시험하고 분석할 수 있도록 구성되어 있다. 그런데 상기 웰은 단순한 홈의 형태로 형성되어 시료의 반응을 위한 가열시 증발이 되거나 외부에서 다른 물질들이 유입될 수 있으므로 검사의 신뢰성이 저하되는 문제점이 있다.
이와 관련된 종래 기술로는 한국공개특허(2009-0044144)인 마이크로 플레이트 시료분석 장치가 있다.
KR 10-2009-0044144 A (2009.05.07.)
본 발명은 상술한 바와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 시험하고자 하는 생체물질을 수용할 수 있도록 플레이트 상에 복수개의 웰이 형성되어 다양한 표적을 동시에 분석할 수 있으며, 생체물질의 반응에 의한 증발을 방지할 수 있는 구조로 형성되어 검사의 신뢰성을 향상시킬 수 있는 바이오 리액션 디바이스 칩을 제공하는 것이다.
상기한 바와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 바이오 리액션 디바이스 칩은, 플레이트(100); 및 상기 플레이트(100)의 일면에 오목하게 형성되는 복수개의 웰(200); 을 포함하여 이루어지며, 상기 웰(200)은 상측에 형성되는 상부 웰(210) 및 그 하측에 형성되며 상기 상부 웰(210) 보다 직경이 작게 형성되는 하부 웰(220)을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 하부 웰(220)의 바닥에는 단백질, 핵산, PNA(Peptide Nucleic Acid), Aptamer 또는 항체들 중 선택되는 물질들이 도포 또는 어레이(배열)되는 검출부(300)가 형성되는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 웰(200)은 2단 이상으로 형성되어, 각각의 단은 하측 단이 상측 단보다 직경이 작게 형성되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바이오 리액션 디바이스 칩은, 시험하고자 하는 생체물질을 수용할 수 있도록 플레이트 상에 복수개의 웰이 형성되어 다양한 표적을 동시에 분석할 수 있으며, 2단 이상의 웰 구조로 형성되어 하부 웰에 시험 대상이 되는 시료가 수용되고 상부 웰에 시료를 보호할 수 있도록 오일과 같은 보호층을 수용할 수 있도록 하여 생체물질의 반응 시 가열에 따른 증발을 방지할 수 있어 검사의 신뢰성을 향상시킬 수 있는 장점이 있다.
도 1은 종래의 마이크로 플레이트 시료분석 장치를 나타낸 개략도.
도 2는 본 발명의 바이오 리액션 디바이스 칩을 나타낸 사시도.
도 3은 본 발명의 바이오 리액션 디바이스 칩을 나타낸 상측 평면도.
도 4는 본 발명의 바이오 리액션 디바이스 칩을 나타낸 단면도.
도 5는 본 발명에 따른 웰에 시료 및 오일이 수용된 상태를 나타낸 단면도.
이하, 상기한 바와 같은 본 발명의 바이오 리액션 디바이스 칩을 첨부된 도면을 참고하여 상세하게 설명한다.
도 2는 본 발명의 바이오 리액션 디바이스 칩을 나타낸 사시도이다.
도시된 바와 같이 본 발명의 바이오 리액션 디바이스 칩(1000)은, 플레이트(100); 및 상기 플레이트(100)의 일면에 오목하게 형성되는 복수개의 웰(200); 을 포함하여 이루어지며, 상기 웰(200)은 상측에 형성되는 상부 웰(210) 및 그 하측에 형성되며 상기 상부 웰(210) 보다 직경이 작게 형성되는 하부 웰(220)을 포함하는 것을 특징으로 한다.
우선, 플레이트(100)는 평판 형태로 형성될 수 있으며, 유리판, 금속판, 플라스틱판 등 다양한 재질로 형성될 수 있다.
그리고 웰(200)은 상기 플레이트(100)의 표면에 에칭(식각) 또는 물리적인 가공 등의 방법을 통해 오목한 형태로 형성될 수 있다. 이때, 상기 웰(200)은 다단으로 형성될 수 있으며, 2단으로 형성되는 실시예에 대해 설명하기로 한다.
상기 웰(200)은 도 3 및 도 4와 같이 상기 플레이트(100)의 상면에 직경이 큰 상부 웰(210)이 형성되고, 그 하측에 상기 상부 웰(210) 보다 직경이 작은 하부 웰(220)이 형성된다.
이때, 상기 상부 웰(210) 및 하부 웰(220)은 다양한 직경 및 깊이로 형성될 수 있으며, 본 발명에서는 생체 물질의 반응을 위한 시료 및 그 상층에 상기 시료를 보호하기 위한 오일이 수용될 수 있도록 마이크로 단위로 웰이 형성된다.
이때, 상기 상부 웰(210)과 하부 웰(220)을 형성하는 방법으로는 우선 상기 플레이트(100)의 상면에 상부 웰(210)의 직경에 해당하는 부분이 비워진 형태로 레지스트 등의 마스크 패턴을 형성하고 식각하여 특정한 깊이의 상부 웰(210)이 형성되도록 할 수 있다. 그리고 상기 상부 웰(210)이 형성된 후 다시 상기 상부 웰(210)의 바닥면에 하부 웰(220)의 직경에 해당하는 부분이 비워지도록 도너츠 형태의 마스크 패턴을 형성하고 다시 식각하여 특정한 깊이의 하부 웰(220)이 형성되도록 할 수 있다. 그리고 상기 마스크 패턴 들을 제거하고 세척하여 원하는 형상(2단)으로 웰 구조를 형성할 수 있다.
다른 방법으로는 물리적인 가공을 통해 웰(200)이 형성될 수 있으며, 절삭 가공, 레이져 가공 또는 방전 가공 등 상기 플레이트(100)의 재질에 따라 다양한 방법을 이용하여 상기와 같이 2단으로 웰(200)이 형성될 수 있다.
그리고 상기와 같이 구성되는 본 발명의 바이오 리액션 디바이스 칩은 유전자 증폭 반응 등에 사용되며 그 사용 방법으로는, 도 5와 같이 상기 하부 웰(220)에 시험하고자 하는 시료(400)를 주입하고 그 상층인 상부 웰(210)에 상기 시료(400)를 보호하기 위한 오일(500) 등을 주입한다. 그리하면 상기 상부 웰(210)에 주입된 오일(500)층이 상기 하부 웰(220)에 수용된 시료(400)를 덮고 있는 상태가 된다. 이때 1단으로 웰이 형성되는 경우에는 시료를 일정 높이로 주입하고 그 위에 오일을 주입하여 상기 시료의 상면을 오일층이 덮여 있도록 할 수도 있으나, 그리하면 상기 오일과 시료가 한쪽으로 치우지던지, 섞일 수 있으며 주입시 섞이지 않더라도 시료의 반응을 위한 가열시 오일과 시료가 한쪽으로 치우지던지, 섞여 생체 물질 반응의 신뢰성이 저하될 수 있다. 그러므로 본 발명은 2단으로 웰이 형성되어 시료의 상부에 오일이 덮여지되 물리적 구조로 인해 시료와 오일이 섞이지 않도록 되어있어 시료의 가열에 따른 증발을 방지할 수 있다. 또한, 2단으로 웰이 형성되므로 시료의 주입량과 오일의 주입량을 일정하게 할 수 있으며, 시료의 상부에 오일이 덮여지도록 할 수 있어 외부에서 시료로 불순물들이 유입되는 것을 방지할 수 있으므로 검사의 신뢰성을 향상시킬 수 있다.
이와 같이 본 발명의 바이오 리액션 디바이스 칩은, 시험하고자 하는 생체물질을 수용할 수 있도록 플레이트 상에 복수개의 웰이 형성되어 다양한 표적을 동시에 분석할 수 있으며, 2단 이상의 웰 구조로 형성되어 하부 웰에 시험 대상이 되는 시료가 수용되고 상부 웰에 시료를 보호할 수 있도록 오일과 같은 보호층을 수용할 수 있도록 하여 생체물질의 반응시 가열에 따른 증발을 방지할 수 있어 검사의 신뢰성을 향상시킬 수 있다.
또한, 증폭된 유전자를 웰에 주입하는 과정이 간단해지고, 주입하는 과정 중 공기가 들어가는 현상이 전혀 없으며, 세척시 웰 안에 있는 시료을 제거하고 세척 버퍼에만 담그기만 하면 되므로 기존 DNA 칩에서 세척시 프레임 씰을 뜯는 번거로움이 없는 장점이 있다.
게다가, ELISA 자동세척기와 같은 원리로 웰 안의 시료 세척을 자동으로 진행할 수도 있어서 기존 DNA 칩에서 프레임 씰을 뜯고 세척하는 번거로움을 자동화가 가능하도록 하여 해소할 수도 있다.
그리고 증폭된 유전자를 DNA 칩으로 주입하기 위해 증폭된 유전자 튜브 뚜껑을 열면 이 때 부터 공기 중으로의 오염 문제가 존재하기에, 본 발명에서는 증폭된 유전자를 DNA 칩으로 옮기는 별도의 공정을 없애고 바로 DNA 칩 상에서 유전자 증폭과 혼성화를 진행할 수 있다. 그리하여 DNA 칩 상에서 유전자 증폭이 진행되고, 그 상태에서 후속으로 혼성화도 바로 수행할 수 있어 증폭된 유전자를 옮기는 공정의 번거로움 및 이 과정 중 야기되는 공기 중으로 부터의 오염 문제를 해소할 수 있다.
그리고 본 발명의 바이오 리액션 디바이스 칩(1000)은 상기 하부 웰(220)의 바닥에 단백질, 핵산, PNA(Peptide Nucleic Acid), Aptamer 또는 항체들 중 선택되는 물질들이 도포 또는 어레이(배열)되는 검출부(300)가 형성될 수 있다. 즉, 상기 하부 웰(220)의 바닥에 DNA 칩과 같이 생체물질을 검출할 수 있는 검출부(300)를 형성하고 상기 하부 웰(220)에 시료(400) 주입하고 그 위의 상부 웰(210)에 오일을 주입 한 후, 유전자 증폭 및 혼성화 과정을 수행하여 상기 검출부(300)의 표적 유전자 프로브에 증폭된 유전자가 접합 및 반응을 일으키도록 할 수 있다. 그리하여 이 과정에서 발생하는 형광신호를 모니터링 장치를 이용하여 신호를 획득할 수 있다.
그리고 본 발명의 바이오 리액션 디바이스 칩(1000)은 2단 이상의 다단으로 형성될 수 있으며, 상기 웰(200)은 2단 이상으로 형성되어 각각의 단은 하측 단이 상측 단보다 직경이 작게 형성될 수 있다.
즉, 상기한 바와 같이 웰(200)은 2단으로 형성될 수도 있으며, 그 이상의 다단으로 형성될 수 있다. 웰(200)이 3단으로 형성되는 경우에는 상기 플레이트(100)의 상면으로부터 아래쪽 방향으로 1단, 2단 및 3단으로 웰이 형성되어, 가장 아래쪽의 3단에는 시료가 수용되고 그 상측인 2단에는 시료 보호용 오일이 덮여 수용되며 그 상측의 1단에는 보호용 캡 등을 결합할 수도 있다.
이와 같이 본 발명의 바이오 리액션 디바이스 칩을 활용하여 분자진단 중 실시간 유전자 증폭을 수행할 수 있으며, 일례로 생물반응을 위한 용액을 웰에 주입하고 유전자 증폭 중 증발을 막기 위해 오일로 커버하여 유전자 증폭을 수행하고, 마이크로 웰 안에서 발생하는 형광신호를 실시간으로 획득하여 칩 상에서 실시간 유전자 증폭을 수행할 수 있다.
이와 같이 본 발명의 생체물질 검출용 소자는 상기와 같은 장점들로 인해 아래와 같은 실험 역역에 다양하게 활용이 가능하다.
1) DNA 칩 분석; 다단 웰 중 하부 웰 바닥에 다수개의 표적 유전자 프로브(검출부)를 어레이 고정하여, 외부에서 유전자 증폭 반응을 수행한 샘플을 웰에 옮겨 담아 혼성화 반응을 진행할 수 있다.
2) 유전자 증폭 + DNA 칩 분석; 다단 웰 중 하부 웰 바닥에 다수개의 표적 유전자 프로브(검출부)를 어레이 고정하고, 하부 웰에 유전자 증폭을 위한 시료를 주입한 후, 유전자 증폭과정 중 증발을 막기 위해 상부 웰에 오일로 시료을 커버한 다음 유전자 증폭 후 혼성화 반응을 진행할 수 있다.
3) Real-time PCR 분석; 다단 웰이 형성된 본 발명의 바이오 리액션 디바이스 칩을 PCR을 위한 칩으로 활용할 수 있다. 즉, 하부 웰에 Real-time PCR을 수행하기 위한 유전자 증폭 시료를 주입하고, 유전자 증폭과정 중 증발을 막기 위해 상부 웰에 오일로 시료를 커버한 후, 온도 사이클이 진행되면서 유전자 증폭이 수행되는 동안 웰에서 발생하는 형광신호를 카메라가 실시간으로 신호 획득하여 Real-time PCR을 구현할 수 있다.
4) Real-time PCR + DNA 칩 분석; 하부 웰 바닥에 다수개의 표적 유전자 프로브를 어레이 고정하고, 3)의 Real-time PCR을 수행하여 유전자 증폭 과정 동안 웰에서 발생하는 형광신호를 카메라가 실시간으로 신호를 획득하여 값을 얻고, 이후 혼성화를 진행한 뒤 세척 후 하부 웰 바닥에 고정한 프로브(검출부)에서 반응한 형광신호를 얻어 DNA 칩 분석을 수행할 수 있으므로, Real-time PCR 과 DNA 칩 분석의 통합 수행이 가능하다.
5) ELISA 분석; 다단 웰이 형성된 본 발명의 바이오 리액션 디바이스 칩은 기존의 플라스틱 micro-titer plate와 같이 역할을 할 수 있어 면역분석에도 활용 가능하며, 고정하고자 하는 항체를 하부 웰에 주입하여 하부 웰 바닥 전체를 도포하여 고정하고, 세척, 잔여 부위를 blocking 시약으로 메운뒤, 세척, 검사하고자 하는 샘플을 하부 웰 또는 상부 웰까지 주입하여 항원 항체 반응, 세척, 항원항체 반응 여부 확인을 위해 신호 확인을 위한 2차 항체를 다시 주입하여 반응 유도, 세척, 형광 혹은 기질을 주입하여 발색, 또는 발광의 신호를 획득할 수 있다.
6) RIA 분석; 4)와 같은 동일한 공정을 수행, 마지막 신호를 방사선동위원소 신호를 획득함을 통해 반응성 확인할 수 있다.
7) 단백질 어레이(단백질 칩); 하부 웰 바닥에 다수개의 표적 항체들을 어레이 고정하고, 4)의 공정에서 잔여 부위를 blocking 하는 공정부터 동일한 공정을 수행하여 신호를 획득할 수 있다.
본 발명은 상기한 실시 예에 한정되지 아니하며, 적용범위가 다양함은 물론이고, 청구범위에서 청구하는 본 발명의 요지를 벗어남이 없이 당해 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 누구든지 다양한 변형 실시가 가능한 것은 물론이다.
1000 : (본 발명의) 바이오 리액션 디바이스 칩
100 : 플레이트
200 : 웰
210 : 상부 웰 220 : 하부 웰
300 : 검출부
400 : 시료
500 : 오일

Claims (3)

  1. 플레이트(100); 및
    상기 플레이트(100)의 일면에 오목하게 형성되는 복수개의 웰(200); 을 포함하여 이루어지며,
    상기 웰(200)은 상측에 형성되는 상부 웰(210) 및 그 하측에 형성되며 상기 상부 웰(210) 보다 직경이 작게 형성되는 하부 웰(220)을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오 리액션 디바이스 칩.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 하부 웰(220)의 바닥에는 단백질, 핵산, PNA(Peptide Nucleic Acid), Aptamer 또는 항체들 중 선택되는 물질들이 도포 또는 어레이(배열)되는 검출부(300)가 형성되는 것을 특징으로 하는 바이오 리액션 디바이스 칩.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 웰(200)은 2단 이상으로 형성되어, 각각의 단은 하측 단이 상측 단보다 직경이 작게 형성되는 것을 특징으로 하는 바이오 리액션 디바이스 칩.
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