KR101126117B1 - 한방 약제 조성물, 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 전통 한방 약제 조성물, 이 조성물을 함유하는 약물, 그 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 상기 조성물은 1 내지 10 중량부의 인삼, 1 내지 10 중량부의 은행잎, 0.05 내지 0.5 중량부의 사프란, 및 5 내지 10 중량부의 대두를 포함한다. 이들 구성성분은 전통 한방 약용 재료 혹은 동일한 양의 이들 재료를 추출하여 수득한 추출물이 될 수 있다. 한방 약제 조성물은 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매의 치료에 이용할 수 있다.
Description
본 발명은 전통 한방 약제 조성물, 보다 상세하게는, 허혈성 뇌혈관계 질환 및 노인성 치매의 치료용으로 사용하는 전통 한방 약제 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물을 구성한 성분들은 직접 가루로 빻은 전통 한방 약용 재료 및/또는 이들 재료를 추출하여 얻은 추출물을 포함할 수 있다.
뇌혈관 질환은 보통 두가지 형태 즉, 허혈성 뇌혈관 질환(ischemic cerebrovascular disease) 및 출혈성 뇌혈관 질환(hemorrhagic cerebrovascular disease)으로 구분되는데, 허혈성 뇌혈관 질환이 더 일반적이며 그 중 뇌경색이 59.2 내지 85%를 차지한다. 허혈성 뇌혈관 질환은 보통, (1) 일과성 뇌허혈 발작 (Transient Ischemic Attack; TIA, 가볍거나 일시적인 발작으로도 알려짐)으로서, 일시적으로 혈류가 부족하거나 뇌조직의 소상성 손상에 기인하고 병리 원인으로 뇌의 세동맥경화에 관련되는 장애; (2) 죽상경화, 각종 뇌동맥류, 외상 혹은 기타의 물리적 요인에 따른 혈액 응고에 의한 뇌혈전, 또는 혈액질환에 의한 국소적인 뇌혈관 병변; (3) 혈액에 유입되어 뇌혈관을 막는 다수 질환으로 인한 색전증에 기인한 뇌색전 등을 포함한다.
현재, 다수 약물이 허혈성 뇌혈관 질환에 상용되고 있다. 보수의학성 약제는 기본적으로 혈전 용해제, 혈소판 응집 저해제 및 항응고성 약물이며, 전통 한방약은 주로, 단삼(radix salivae miltiorrhizae) 및 전칠삼(panax notoginseng saponin)계의 Huoxue Huayu (혈액 순환 촉진 및 울혈 제거)를 위한 한방약 주사제, Xing Nao Jing 및 Qing Kai Ling 계의 Qingre Jiedu, Xingnao Kaiqiao (해열 및 해독 작용)을 위한 한방약 주사제, 및 Ren Shen Zai Zao Wan (인삼 조제 환제) 및 Hua Tuo Zai Zao Wan (후아투오 조제 환제)계의 Yiqi Huoxue Tongluo (기력 보충, 혈액 순환 촉진, 부행 혈류의 장애 제거)를 위한 경구조제물 등을 포함한다. 임상 실험에서, 대체 약물은 주로 응급 상황에서 이용되며 부작용을 일으키는 것으로 알려졌고, 전통 한방약 주사제는 장기 사용을 할 수 없으며 또한 약용 화합물은 효과의 불확실성, 구성성분의 효과 불확실성 및 품질관리 기준의 안정성 부족 등 다수의 문제를 안고 있다.
치매는 뇌의 유기적 병리 변화로 인한 후천적인 정신적 장애 증후이다. 2005년 세계 역학 연구에 따르면, 현재 약 24,000,000 명의 환자가 치매를 앓고 있다. 연간 4,600,000 명의 환자가 늘어나고 있으며, 이는 매 7초마다 1명씩 증가하는 것으로 20년 주기로 그 수가 두배로 증가한다. 중국의 경우 최소한 2001년부터 2040년까지 치매 환자수가 연간 300% 씩 증가할 것으로 추산된다. 따라서 2040년에는 약 8천1백만명의 환자가 치매로 고통받을 것으로 예상된다. 치매 발병율은 연령이 높아질 수록 증가한다. 노인성 치매는 주로 다음과 같이 분류된다: (A) 알츠하이머병 (AD) 같은 원발성 퇴행성 치매; (B) 혈관성 치매 (VD); (C) AD와 VD의 복합 치 매; (D) 기타의 치매 (픽스병 및 루이체 치매) 등. 상기 AD 및 VD가 노인성 치매에서 가장 일반적인 원발성 종류이며, 현재 전체 치매 환자 중 90% 이상을 차지한다. 특히 AD는 65세 이상의 환자에게서 가장 일반적이며, 또한 가장 심각한 질환이기도 하다.
임상 실험에서, 현재 상용되고 있는 노인성 치매 치료 약물 중 제일 먼저 선택된 것은 콜린에스테라제 저해제 (예를 들면, 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 등)이다. 전통 한방약으로 진단하는 노인성 치매는 AD, VD 또는 복합 치매 등 모든 종류이며, 노인성 치매에 관련한 모든 징후와 질환을 포함한다. 노인성 치매 치료에 일반적으로 사용되는 전통 한방 약용 화합물은, Ding Zhi Xiao Wan (인삼, 복령, 창포 및 원지), Tiao Xin Fang (정신활성 조절 처방제)(만삼, 복령, 이명, 석창포, 원지 등), Bu Shen Fang (신장기능 강화 처방제)(천문동, 소엽맥문동, 생지황, 가공 지황, 산수유, 등), Dang Gui Shao Yao San (당귀 및 작약 분말), Huang Lian Jie Du Tang (황련 독성 제거액), Gou Teng San (조구등 (ramulus uncariae cum uncis) 분말), Yi Gan San, Xiao Chaihu Tang(소형 시호액) 및 Chai Hu Jia Long Gu Mu Li Tang (시호, 화석 용골 및 굴액) 등을 포함한다. 그러나, 임상 실험에서 콜리에스테라제 저해제는 인지성 질환 및 정서적 증세만 개선할 수 있을 뿐, 근본적으로 병리적 변화에 큰 효과를 주지는 않는다. 즉 이들은 증세를 1 내지 2년 정도 지연할 수는 있으나 질병의 전개를 예상할 수 없다. 즉, 증세를 완화시킬 뿐 이를 치료하지 못한다. 장기 사용시에는 콜린에스테라제 합성의 증대를 야기하기도 한다. 타크린(tacrine)은 심각한 위장 반응 및 간 독성을 가져오는 경 우가 많다. 전통 한방 약용 화합물은 구성성분들의 불확실한 효능, 약물의 장기 복용에 따른 불편, 및 품질관리 기준의 안정성 문제 등 다수의 문제를 안고 있다.
따라서, 대체 약물 및 전통 한방약제는 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매의 치료에 이용하기에는 곤란한 명백한 한계 및 단점을 갖고 있으며 이에, 상기와 같은 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매에 대해 바람직하고 현저한 효능을 나타내는 약물류의 개발 및 이의 완벽한 조제기술과 안정적인 품질이 요구된다 하겠다.
따라서, 본 발명은 전통 한방 약제의 이론에 근거하여 다수의 연구와 임상실험을 거쳐 달성되었다. 본 발명은 전통 한방 약제 조성물, 구체적으로는 4가지 천연 식물을 추출 정제하여 조제한 순수 한방 약제의 조제물에 관한 것이다. 실험을 거쳐 본 발명이 바람직한 치료 효과 및 안전성을 갖는 사실이 입증되었다.
본 발명의 목적은 전통 한방 약제 조성물 및 이 조성물을 함유하는 약물을 제공하는 데 있다. 상기 약물은 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매의 치료에 이용할 수 있다.
본 발명의 다른 목적은, 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매의 치료에 이용할 수 있는 탁월한 치료 효능 및 안정한 품질을 가진 한방 약제 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또다른 목적은, 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매의 치료 약물의 제조에 상술한 한방 약제 조성물을 이용하는 방법을 제공하는 데 있다.
이러한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 1 내지 10 중량부의 인삼(radix ginseng), 1 내지 10 중량부의 은행잎(folium ginkgo), 0.05 내지 0.5 중량부의 사프란(stigma croci), 및 5 내지 10 중량부의 대두(glycine max l. merrill)를 포함하는 전통 한방 약제 조성물을 제공한다. 상기의 인삼, 은행잎, 사프란 및 대두 (대두의 종자)는 전통 한방 약용 원재료나 동일한 양의 이것을 추출처리하여 수득할 수 있다.
본 발명의 상술한 한방 약제 조성물은 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매의 계통적 치료 용도로 개발되었다. 한방 약제의 화합물은 자가면역계를 개선 보강한다. 상술한 약용 재료는 대량으로 쉽게 구할 수 있다. 이들은 독성이나 부작용이 없으며 적절히 혼합하여 사용할 수 있고 우수한 효능을 갖는다.
한방 약제 조성물의 구성성분은 바람직하게 다음과 같은 중량비를 갖는다: 2 내지 6중량부의 인삼, 3 내지 6 중량부의 은행잎, 0.06 내지 0.2 중량부의 사프란 및 7 내지 8 중량부의 대두. 더 바람직하게는, 4.0 중량부의 인삼, 4.5 중량부의 은행잎, 0.1 중량부의 사프란 및 7.5 중량부의 대두를 포함한다.
상술한 조성에서 한방 약제 추출 수율은 서로 상이하다. 따라서 본 발명은, 1 내지 10 중량부의 인삼 추출물, 1 내지 10 중량부의 은행잎 추출물, 0.5 내지 5 중량부의 사프란 추출물 및 0.1 내지 1 중량부의 대두 추출물을 포함하는 한방 약제 조성물을 제공한다. 상술한 인삼, 은행잎, 사프란 및 대두는 모두 알코올 추출물이다.
본 발명에 의한 한방 약제 조성물의 처방 설계는 합리적이다. 조성물 중의 인삼은 전통 한방 약제의 원리에 따라 중요한 약물 (주약재)이다. 본 발명의 조성물로 치료할 AD는 속이 허하고 겉이 과한 특징이 있으며, 주로 내장의 부실과 기 및 혈액의 질환에 관련이 있다. 내장의 부실 및 뇌의 측부혈류를 차단하는 혼탁한 독소가 근본적인 병리 소인이며 질병의 전과정에 계속 존재한다. (진세노사이드를 유효 성분으로 하는) 처방제 중 주약재인 인삼은 신장에 기를 불어넣고 정신을 안정시켜 지능 향상에 큰 역할을 한다. 부수적 약물 (부약재)인 은행잎 (유효 성분은 은행의 플라보노이드 및 징크골리드) 및 사프란 (유효 성분은 사프란 글리코사이드)은 혈액 순환을 촉진하고 독성물질을 제거할 수 있다. 보조 약물인 대두 (유효 성분은 대두 이소플라보노이드 및 비타민 E)는 내인성 독소를 제거할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 심신 내외 측면에 있어서, 기를 보강하며 혈액 순환을 촉진하고 독성물질 및 통락물질을 제거하며, 또한 정신 안정을 통해 지능 향상을 가져온다.
본 발명의 조성물은 상기 한방 약용 재료의 생분말 혹은 이들 재료의 추출물을 추가하거나 혼합함으로써 제조할 수 있다. 상기 조성물은 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매 치료에 효과적이다. 단, 구성성분 간의 상대 중량비가 상기와 같아야 하며 이와 같은 조성물은 본 발명의 권리보호 범위에 포함될 수 있다. 인삼, 은행잎, 사프란 및 대두는 모두 본 발명의 바람직한 실시형태에서 한방 약용 재료의 에탄올 추출물 형태로 사용된다.
하나의 바람직한 실시형태로서, 상기 조성물의 구성성분 및 중량비는, 인삼 추출물 : 은행잎 추출물 : 사프란 추출물 : 대두 추출물이 5 : 5 : 1 : 0.5 이다.
상술한 바와 같은 인삼 추출물은 당해 분야의 공지 방법에 따라 제조할 수 있다. 바람직한 추출 방법은 다음과 같다:
저농도 (50 내지 70%, 바람직하게는 60%)의 에탄올을 인삼의 적어도 2배 양으로 상기 인삼에 첨가하고 적어도 1회 (바람직하게는 3회) 적어도 1시간 (바람직하게는 3시간) 동안 추출 처리한다. 수득된 액상 추출물을, 상대밀도가 약 1.05 (50℃)에 도달할 때까지 혼합 농축한다. 상기 액상 농축물에 증류수를 적어도 등량 부피 (바람직하게는 2배 부피)로 첨가하여 여과처리한다. 여액을 저극성 폴리스티렌형의 거대기공성 흡착수지 (바람직하게는 AB-8형 흡착수지)에서 크로마토그래피 처리한다. 약물 함유 수지를 물로 용리한 후 10% 에탄올로 다시 용리한다. 10% 에탄올 및 물 용리액(water eluent)을 버리고 수지는 다시 부피가 컬럼 부피의 약 2.5 배로 될 때까지 70% 에탄올로 용리한다. 70% 에탄올 용리액을 수거함으로써 진세노사이드를 함유하는 인삼 추출물을 수득할 수 있다.
본 발명에서, 약물 함유의 거대기공성 수지는 물, 10% 에탄올 및 70% 에탄올로 각각 용리한다. 상기 2종의 농도로 된 에탄올의 스크리닝 및 이들을 이용한 용리 절차는 전통 한방 약제의 구성성분 전체의 함량에 대한 기술적 요건을 만족시킬 뿐만 아니라, 유효 성분들의 수율 및 전달율도 향상시킬 수 있다.
은행잎 추출물은 다음의 추출 방법에 따라 수득할 수 있다:
저농도 (60 내지 80%, 바람직하게는 70%) 에탄올을 마른 은행잎의 2배 이상의 양으로 상기 은행잎에 첨가하고 50 내지 70℃ (바람직하게는 60℃)에서 적어도 1회 (바람직하게는 3회), 1회에 적어도 1시간 동안 (바람직하게는 4시간 동안) 실시한다. 수득된 액상 추출물을, 상대밀도가 약 1.05 (50℃)에 도달할 때까지 혼합 농축한다. 상기 액상 농축물에 물을 첨가하고, 냉각, 침전 및 여과 처리한다. 여액을 극성 수소 결합 폴리스티렌형의 거대기공성 흡착수지 (바람직하게는 ADS-17형)에서 크로마토그래피 처리하여 유효 성분들을 농축시킨다. 약물 함유 수지를 물로 용리한 후 60% 에탄올로 다시 용리한다. 이 수(水) 용리액을 버리는 한편, 에탄올 용리액은 알코올향이 남아 있지 않을 때까지 수거 농축한다. 생약의 2배 양으로 물을 첨가하고 가열 비등시킨다. 실온에서 24시간 동안 침전 처리한다. 여과후, 여액을 약한 극성 폴리스티렌형의 거대기공성 흡착수지 (바람직하게는 DM-130형)에서 크로마토그래피 처리하여 불순물을 제거한다. 약물 함유 수지를 물로 용리한 후, 15% 에탄올 및 60% 에탄올로 각각 추가로 용리한다. 사용된 물 및 15% 에탄올 용리액을 버리는 한편, 60% 에탄올 용리액은 수거한다. 농축 및 건조를 계속 실시하여 최종 산물로 은행잎 추출물을 수득할 수 있다.
여과 기술 특히, 본 발명에서 이용한 은행잎 정제 기술는 불순물 (주로 은행 페놀산, 다당류, 단당류 및 무기산염 등을 포함한다)을 제거하기 위한 유기 용매 추출 기술의 한계를 극복한다. 은행 페놀산의 유해한 불순물은 수용해도가 극히 낮으며 주로 60% 이상의 에탄올 용리물에 존재하는 한편, 다당류 및 무기산염류의 불순물은 대부분 15% 에탄올에 용리될 수 있기 때문에, 본 발명에서 대부분의 불순물은 거대기공성 흡착수지에서 2회 정제 처리를 거쳐 제거할 수 있다. 또한, 15 내지 60% 에탄올 용리액은 60% 에탄올 용리 처리후 수거되며, 이에 따라 페놀산 함량을 5ppm 미만으로 유지할 수 있다. 상술한 스크리닝 처리를 통해 수득된 은행잎 추출물 내의 주요한 유효 성분들간의 비, 예를 들어, 징코 플라보노이드(ginkgo flavonoids) 대 징크골라이드(ginkgolides)의 비는 24:25~10, 바람직하게는 24:20~10, 더욱 바람직하게는 24:15이다. 약력학 실험을 통하여, 상기 중량비의 은행잎 추출물은 현행 국제 표준에 따른 중량비, 즉, 징코 플라보노이드 대 징크골라이드의 비가 24:6인 은행잎 EGb761 추출물보다 훨씬 우수한 효능을 보이는 것으로 입증되었다.
상술한 사프란 추출물은 공지의 방법에 따라 조제할 수 있다. 본 발명에서 바람직한 추출 방법은 다음과 같다:
60 내지 80% 에탄올을 적어도 사프란의 5배 (바람직하게는 20 배)의 양으로 상기 사프란에 첨가하고 60 내지 90℃ (바람직하게는 90℃)에서 적어도 1회 (바람직하게는 3회), 1회에 적어도 1시간 (바람직하게는 2시간) 동안 추출 처리한다. 수득된 액상 추출물을, 알코올향이 남아 있지 않을 때까지 혼합 농축한다. 상기 액상 농축물을 약물 원액과 등량 부피 이상의 물을 첨가하여 희석 및 여과한다. 여액을 약한 극성 폴리스티렌형의 거대기공성 흡착수지 (예를 들어, AB-8형)에서 크로마토그래피 처리한다. 약물 함유 수지를 물로 용리한 후, 30% 이하까지 점진적으로 농도를 증가시킨 에탄올로 다시 용리한다 (예를 들어, 20% 에탄올로 용리한 뒤 30% 에탄올을 추가로 사용하여 용리한다). 마지막으로, 70% 에탄올로 상기 약물 함유 수지를 용리한다. 수 용리액 및 30% 이하 에탄올의 용리액을 버리는 한편, 70% 에탄올 용리액은 수거함으로써, 사프란 글리코사이드를 함유한 상기 사프란 추출물을 수득할 수 있다.
재료가 고가이므로 조제물을 스크리닝하는 기술을 전제로 하여 고수율을 확보한다. 용리에 사용된 20% 및 30% 에탄올은 그 농도차를 단지 10%로 한 것에 의미가 있으며, 이는 실험시 20% 및 30% 에탄올로 용리한 후에 사프란 글리코사이드 손실이 매우 적다는 사실을 본 발명자가 발견한데 따른 것이다. 30% 이상의 에탄올을 직접 용리에 이용할 경우, 사프란 글리코사이드 손실이 커지게 된다.
대두의 에탄올 추출물은 다음과 같은 추출 방법을 통해 수득할 수 있다:
원료인 대두를 85 내지 95% 에탄올로 추출 및 여과한다. 그 결과로 얻은 잔사를 또다시 60 내지 80% (바람직하게는 약 70%) 에탄올로 추출 및 여과한다. 결과로 얻은 에탄올 추출물을 알코올향이 남아있지 않을 때까지 혼합 농축한다. 상기 원료와 동일한 중량의 물을 상기 농축 추출물에 가고, 충분히 교반 및 여과처리한다. 수득된 여액을 저극성 폴리스티렌형의 거대기공성 흡착수지, 예를 들어, AB-8형 거대기공성 흡착수지에서 크로마토그래피 처리한다. 바람직하게는, 약물 함유 수지를 제일 먼저 물로 용리한 후, 수 용리액을 버린다. 그 뒤, 50 내지 65% (바람직하게는 약 60%) 에탄올로 용리한다. 결과로 얻은 용리액을 A 부분으로 한다. A 부분의 주요 성분은 이소플라보노이드이다. 90 내지 95% 에탄올을 또다시 용리에 이용한다. 용리액을 완전히 수거한다. 무수 에탄올을 첨가하여 에스테르화 반응시킨다. 추가로 물을 첨가하여 세척한 후 얻은 용액을 층분리한다. 층분리된 하층(산성수)을 제거한 뒤 용액을 0.1MPa 까지 감압시켜 탈기처리한다 (바람직하게, 0.1MPa 까지 회전형 증발기로 탈기처리한다). 수산화나트륨을 첨가하여 알코올 분해반응을 일으킨다. 다음에, 물을 첨가하여 세척한다. 하층에서 알칼리수를 제거한다. 상층의 유기성 액체를 0.1MPa 까지 감압하여 탈기처리한 다음, 막 증류처리하여 지방산 에틸에스테르를 제거한다. 잔사를 분자 증류처리 (바람직하게는, 0.133Pa 의 압력 및 증발판과 응축판 간의 거리가 0.5mm인 조건 하에)하여 B 부분을 수득한다. B 부분의 구성성분은 혼합 토코페롤이다. 상기 B 부분을 A 부분과 혼합하여 본 발명의 대두 추출물로 이용한다.
상술한 바와 같은 인삼 추출물, 은행잎 추출물, 사프란 추출물 및 대두 추출물의 제조 방법은, 하기의 실시예 1에서 이용한 한방 약제 조성물 캡슐에서 주요 구성성분을 조제하는 방법이기도 하다.
본 발명의 대두 추출물에서 주로 대두 이소플라보노이드 및 비타민 E 는 4:2~0.5, 바람직하게는 4:1의 중량비로 구성되어 있다.
본 발명은 또한 상술한 전통 한방 약제 조성물과 함께 약제학적으로 허용가능한 보조 재료를 포함하는 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매의 치료약물도 제공한다. 보조 재료는 약물 조제 형태에 따라 달라진다. 약물에서, 인삼 추출물 (진세노사이드)의 유효 성분량은 진세노사이드 Re (C48H82O18)을 기준하여 적어도 13.75mg/0.15g이다. 은행잎 추출물 (징크골라이드 함유)의 유효 성분들의 양은 징크골라이드 A (C20H24O9), 징크골라이드 B (C20H24O10), 징크골라이드 C (C20H24O11) 및 빌로발라이드 (C15H18O8)를 기준하여 적어도 2.75mg/0.15g이다. 상기 0.15g이란 최종 약물의 중량을 뜻한다.
상기의 조제 형태는 어떤 조제 형태이어도 괜찮으나 바람직하게는, 약리학적 측면에서 경구약으로 상용되는 제형을 포함하는 경구형 약제, 특히 바람직하게는 과립, 캡슐, 태블릿, 경구액 및 시럽류를 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 상기 과립 및 태블릿이 적절하다. 실험을 통하여, 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매의 치료에 관한 본 발명에서 약물의 치료학적 효과는 특히 현재 상업적으로 시판중인 약물보다 탁월한 것으로 확인되었다. 본 발명의 조성물은 투약량을 최대한 줄이면서 고효능 및 저독성의 효과를 유지할 수 있다.
본 발명자는 상기 발명에 근거하여, 보다 안정한 활성 성분들 및 이들 성분의 고함량을 유지하는 한방 약제 조성물을 얻기 위하여 연구해왔다. 그 결과, 은행잎의 국제 표준 추출물의 경우 징코 플라보노이드 대 징크골라이드의 중량비가 24:6 인 것을 알았다. 그러나, 본 발명에서 실행한 약력학 실험에 따르면, 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매를 치료하기 위한 은행잎 추출물에서, 가장 우수한 효과를 나타내는 징코 플라보노이드 대 징크골라이드의 중량비는 24:15 인 것으로 입증되었다. 이러한 결과를 기초로 하여, 일반적인 분석 및 직교 설계(orthogonal design)를 시행 착오를 거쳐 인삼, 은행잎, 사프란 및 대두의 각 추출물에 대해 수행한다. 동물의 동작 실험 기록은 뇌의 노화를 유발하는 D-갈락토스 주입 생쥐 및 정상 생쥐를 모델로 하여, 기억 수준 검출 수단으로서 모리스 워터 미로(Morris water maze)를 이용하여 조사한다. 조사 결과에 대한 종합 분석에서, 상기 4가지 성분으로 이루어진 조성물의 제법은 각 개별 성분보다 치료적인 효과면에서 훨씬 우수하다. 대두 진액과 또한 3가지 성분 (인삼, 은행잎 및 사프란) 조제시의 인삼 및 은행잎 추출물 간에는 상호작용이 이루어지며, 이는 대두나 그 추출물이 노인성 치매의 치료 처방제 제조시 반드시 필요하다는 것을 가리킨다.
본 발명은 또한 상술한 모든 종류의 약물 경구약제를 제조하는 방법도 제공하며, 이 방법은 다음과 같은 단계들을 포함한다:
A. 과립: 덱스트린이나 기타 교착제를 처방된 혼합 연고물에 첨가하여 잘 섞고, 60 내지 80℃에서 건조한 후 분체화한다. 이것에 맛조정제 (예, 스테비오신)을 첨가하고 충분히 혼합한 다음, 과립화 및 건조하면 최종 산물로서 과립물이 수득된다.
B. 태블릿: 덱스트린이나 기타 교착제를 혼합 연고물에 첨가하여 균질하게 혼합하고 60 내지 80℃에서 건조한 후 분체화한다. 이것에 적정량의 교착제 (예, 전분) 및 붕해제 (예, 카르복시메틸 나트륨 전분)을 첨가한 다음 균일하게 혼합하고, 과립화 및 건조한다. 다음에, 적정량의 윤활제 (예, 스테아르산 마그네슘), 붕해제 (카르복시메틸 나트륨 전분)을 첨가하고 균일하게 혼합한 후 압착하여 태블릿으로 만든다. 필요시 필름 코팅물을 도포할 수도 있다. 최종 산물로서 태블릿이 수득된다.
C. 캡슐: 덱스트린이나 기타 교착제를 각 처방에 따른 혼합 연고물에 첨가하여 균질하게 혼합하고 건조한 후 분체화한다. 맛조정제 (예, 스테비오신) 및 적절한 벌크제 (예, 전분)을 첨가하여 균일하게 혼합한다. 과립을 건조시켜 캡슐에 충전한다.
D. 환제: 덱스트린이나 기타 교착제를 각 처방된 혼합 연고물에 첨가하여 균질하게 혼합하고 건조한 후 분체화한다. 이것에 당이나 물, 밀랍이나 쌀가루 혹은 쌀 페이스트를 첨가한다. 다른 환제를 조제하는 것과 마찬가지로 통상의 방법에 따라 최종 산물로서 환제를 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 당의정, 수분 당의정(water-honeyed pill), 수성 환제(watered pill), 페이스트 환제, 왁스 환제 및 농축 환제 등으로 제작할 수 있다. 기술적 제조 절차는 통례에 따르나, 기술상의 조건은 약용 재료의 각 조건에 따라 변할 수 있으며, 이는 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명에서 약물 조제 절차는 제품 종류에 따라 다를 수 있다. 그러나, 이는 널리 공지된 상식적 제조 기술이므로 본 명세서에서는 이에 대한 설명을 생략하기로 한다.
상술하나의 바람직한 실시형태의 개요에서, 처리 조건 (최적의 추출 처리 변수)은 페이스트율 및 유효 성분의 함량을 기초로 하며, 3가지 요인-3가지 레벨의 직교 실험을 통해 결정된다.
본 발명의 조성물에 이용되는 전통 한방 약용 재료는 모두 2005년 약전에 수록되어 있으며, 각 지수는 상기 약전의 규정에 부합한다. 3개의 배치(batch) 시료는 2005년 중국 약전의 규정 (제1권 부록 IXE 및 IXF)에 따라 비소염 및 중금속이 검출되며, 이 결과는 모두 규정dml 범위에 포함된다.
본 발명의 약물은 위생 실험에서 약전에 따른 위생 기준에 적합하다.
본 발명은 또한 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매의 치료용 약물 조제에 있어서 상기 한방 약제 조성물을 응용하는 방법을 제공한다.
본 연구의 결과, 상기 약물이 임상적으로 현재 사용되고 있는 AChEI (아세틸콜린에스테라제 저해제) 및 EGb761 (공식명: 은행잎 추출물 태블릿, 즉, 은행잎의 표준 추출물)를 이용함으로써 상이한 작용 특성을 가지며, 훨씬 효과적임이 확인되었다. 이 약물은 시판시 더욱 유리할 것이다. 허혈성 뇌혈관 질환 및, β-아밀로이드 선구물질 단백질 (APP) 유전자의 비정상적인 발현 같이, AD의 상류 과정을 포함한 노인성 치매의 병리적 변화에 관한 다수개의 타겟에 상기 약물이 영향을 미치는 것을 메카니즘으로 하며, 이는 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매를 치료할 전통 한방 약용 재료의 유효성분을 처방하기 위한 실험적 근거를 제공한다.
약력학 시험
시험 약물: 실시예 1에서 이용된 약물의 캡슐 (이후, 본 발명의 약물이라고 한다)
대조 약물: 후페르진 A 태블릿 (공식명: 후페르진 태블릿, Henan Joyline & Joysun Pharmaceutical Stock Co., Ltd; 주성분: 후페르진 A, C15H18N2O); 타나칸 (공식명: 은행잎 추출 태블릿, Beaufour Ipsen Industries S.A.S. 프랑스); Wei Nao Kang (당 연구실에서 제조, 인삼, 은행잎 및 사프란의 각 추출물을 함유)
1. 행동 실험
1.1 스텝 다운 실험
1.1.1 스코폴라민 히드로브로마이드 유발 기억 손상을 가진 생쥐 모델에 대한 영향
1.1.2 이 실험은 "약제학적 실험의 방법론에서 신경계 약물 제 5 단원" ( (XU Shu-yun, et al.)에 개시된 바와 같이 실행한다. 모델 그룹 생쥐의 5분간 실패 횟수는 대조군의 경우보다 훨씬 크다 (P<0.05). 약물 투여 15일 후, 양성 후페르진 A 그룹 및 타나칸 그룹 생쥐의 실패횟수는 모델 그룹보다 훨씬 작다 (P<0.05). 또한 전자의 잠복기는 후자보다 크게 길어진다 (P<0.001). 본 발명의 약물을 사용한 고투약량 및 중간 투약량 그룹의 실패횟수는 현저히 감소하며 (P<0.05 내지 0.01) 전자가 더욱 긴 잠복기를 나타낸다 (P<0.05). 이러한 결과를 표 1에 나타낸다.
스코폴라민 히드로브로마이드 유발 기억 장애의 생쥐 모델에 대한 영향 （
±SD）
| 그룹 | 투약량 (mg/kg) | n | 잠복기 (s) | 실패횟수 |
| 대조군 | 10 | 279.2±65.8 | 0.3±0.9 | |
| 모델 | 13 | 192.8±107.3 | 1.2±1.3# | |
| 후페르진 A | 0.08 | 12 | 271.8±54.6*** | 0.6±0.9* |
| 타나칸 | 30 | 12 | 233.4±71.5 | 0.7±0.7* |
| 본 발명의 약물 | 11.5 | 12 | 209.8±96.3 | 0.9±1.0 |
| 본 발명의 약물 | 23 | 12 | 226.3±111.3 | 0.6±0.7** |
| 본 발명의 약물 | 46 | 12 | 248.5±88.8* | 0.5±0.7** |
유의: 대조군과 비교시: #P <0.05; 모델군과 비교시: *P <0.05, **P<0.01, ***P <0.001
1.2 스텝 드로우 (step through) 실험
이 실험은 "약제학적 실험의 방법론에서 신경계 약물 제 5 단원" ( (XU Shu-yun, et al.)에 개시된 바와 같이 실행한다. 투여 5분 이내에서 모델 그룹 생쥐의 실패횟수는 대조군의 경우보다 훨씬 크다 (P<0.05). 약물 투여 15일 후, 대조군과 비교시 타나칸 그룹 생쥐는 더 긴 잠복기 및 더 작은 실패횟수를 나타낸다; 또한 본 발명의 약물을 사용한 고투약량 및 중간 투약량 그룹의 실패횟수는 현저히 감소하였다 (P<0.05). 이러한 결과를 표 2에 나타낸다.
에탄올 유발 기억 회복 장애의 생쥐 모델에 대한 영향 （
±SD）
| 그룹 | 투약량 (mg/kg) | N | 잠복기(s) | 실패횟수 |
| 대조군 | 10 | 234.3±130.3 | 0.4±0.9 | |
| 모델 | 10 | 204.9±102.4 | 2.1±2.0# | |
| 후페르진 A | 0.08 | 10 | 214.1±127.8 | 1.0±1.3 |
| 타나칸 | 30 | 10 | 255.8±69.5* | 0.4±0.5* |
| 본 발명의 약물 | 11.5 | 10 | 221.5±92.6 | 1.3±1.1 |
| 본 발명의 약물 | 23 | 10 | 212.2±128.2 | 0.7±0.7* |
| 본 발명의 약물 | 46 | 10 | 253.7±65.2 | 0.6±0.7* |
유의: 대조군과 비교시: #P <0.05; 모델군과 비교시: *P <0.05
1.3 모리스 워터 미로 실험
이 실험은 "Morrs RGM, Garrud P, Rawlins JNP et al. "해마 병변이 있는 래트의 위치 추적 장애" (Nature; 297:681-3)에 개시된 바와 같이 실행한다.
1.3.1 β-아밀로이드 전구물질 단백질 (Aβ) 독성에 의해 유발된 장애를 가진 래트 모델의 공간 학습 및 기억에 대한 영향
좌우 대칭 해마의 CA1 부위에 Aβ 1-40을 주사한 뒤 4주후, 모델 그룹의 래트는 모리스 워터 미로에서의 수영 시간 및 경로의 길이가 길며, 이는 샴(sham) 처리 그룹과 비교시 현저한 차이가 있다 (P<0.05). 찾기 수단은 대부분 한정적이거나 임의적이다. 좌우 대칭 해마의 CA1 부위에 Aβ 1-40을 주사한 뒤 4주후, 본 발명의 약물을 이용한 고투약량 및 중간 투약량 그룹의 래트는 모리스 워터 미로에서의 수영 시간 및 경로의 길이가 모델 그룹보다 훨씬 짧고 (P<0.05), 그 찾기 수단도 대부분 순서적이다. 이러한 결과는 표 3에 나타낸다.
β-아밀로이드 전구물질 단백질 (Aβ) 독성에 의해 유발된 장애를 가진 래트 모델의 공간 학습 및 기억에 대한 영향（
±SD）
| 그룹 | 투약량 (mg/kg) | n | 잠복기(s) | 경로 길이 |
| 샴 처리 | 11 | 9.3±5.1 | 268.9±186.9 | |
| 모델 | 11 | 23.0±9.1# | 696.3±227.3## | |
| 후페르진 A | 0.08 | 11 | 16.3±10.6 | 436.7±284.4* |
| 본 발명의 약물 | 11.5 | 11 | 11.6±10.0* | 335.7±413.6* |
| 본 발명의 약물 | 23 | 11 | 11.3±5.6* | 301.1±179.1* |
| 본 발명의 약물 | 46 | 11 | 10.1±7.0* | 280.5±250.6* |
유의: 샴 처리(sham operation) 그룹과 비교시 #P <0.05, ##P <0.01; 모델 그룹과 비교시 *P <0.05
1.3.2 좌우대칭 공통 경동맥 영구 결찰 (2VO)된 VD 래트의 공간 학습 및 기억에 대한 영향
좌우대칭 공통 경동맥을 결찰한 뒤 1개월 후, 래트에게서 학습 및 기억에 이상 경향이 있긴 했지만, 샴 처리 그룹과 비교시 큰 차이는 없었다. 결찰 2개월 및 3개월 후 모델 그룹 래트는 샴 처리 그룹보다 미로 통과 시간이 더 길었으며 (P <0.01), 이는 학습 및 기억력이 국소 빈혈 시간의 경과와 더불어 크게 떨어진다는 것을 가리킨다. 약물 투여뒤 1개월 혹은 2개월 후, 본 발명의 약물을 이용한 3가지 투약 그룹 래트에서 학습 및 기억력이 모두 크게 증가되었고, 미로 통과 시간은 모델 그룹과 비교시 크게 단축되었다 (P <0.05 내지 0.01); Wei Nao Kang 및 후페르진 A 그룹에서도 동일한 효과를 나타낸다 (P <0.05 내지 0.01); 약물 투약 2개월 후, 타나칸 그룹 래트의 학습 및 기억력은 크게 증가한다 (P <0.05); Nao Wei Kang 과 비교시, 본 발명의 약물을 투약한 뒤 1개월 혹은 2개월 후, 고투약량 그룹 및 중간 투약량 그룹 래트에서 학습 및 기억력이 모두 크게 증가되었고, 미로 통과 시간은 모델 그룹보다 훨씬 짧아졌다 (P <0.05 내지 0.01). 이러한 결과를 표 4에 나타낸다.
2VO 래트의 미로 통과 시간에 대한 본 발명의 약물이 미치는 영향（
±s）
| 그룹 | 투약량 | N | 시간（s） | ||
| （mg/kg） | 결찰 1개월 후 | 결찰 2개월 후 | 결찰 3개월 후 | ||
| 샴 처리 | 10 | 36.8±23.1 | 10.1±5.3 | 8.2±4.6 | |
| 모델 | 10 | 60.3±26.1 | 55.2±26.1＃＃ | 45.1±23.2＃＃ | |
| 후페르진 A | 0.06 | 10 | 61.3±25.2 | 29.1±18.5* | 10.8±5.6** |
| 타나칸 | 20 | 10 | 59.7±21.8 | 50.2±29.1 | 22.2±10.2* |
| Wei Nao Kang | 15 | 10 | 60.9±27.5 | 34.3±16.9* | 23.4±12.6 |
| 본 발명의 약물 | 11.5 | 10 | 61.2±23.5 | 26.6±10.2** | 15.6±7.9** |
| 본 발명의 약물 | 23 | 10 | 60.5±26.7 | 19.5±12.6**△ | 13.2±6.6**△ |
| 본 발명의 약물 | 46 | 10 | 60.8±24.0 | 17.1±11.4**△ | 7.6±5.5**△△ |
유의: 샴 처리 그룹과 비교시: ##P <0.01; 모델 그룹과 비교시: *P <0.05, **P <0.01; Nao Wei Kang과 비교시: △ P <0.05, △△ P <0.01.
1.4 검토 및 요약
(1) 스코폴라민, 클로르프로마진, 레제르핀 혹은 아질산 나트륨 유발 손상에 대한 약리학적 실험도 본 발명에서 행한다. 상기 화학적 손상 후, 생쥐에 대해 스텝 다운 실험을 행하며 탈출 잠복기 및 5분 동안의 실패횟수를 지수로 한다. 본 발명의 약물을 위장에 투여한 뒤 15일 후, 상기 두 지수가 소정의 수준으로 향상되었으며, 이는 본 발명의 약물이 모델 생쥐의 후생적 및 심각한 기억 장애를 개선할 수 있음을 가리키는 것이다.
(2) 에탄올 손상에 기초하여, 생쥐에 대한 스텝 드로우 실험을 행하며, 탈출 잠복기 및 5분 동안의 실패횟수를 지수로 한다. 본 발명의 약물을 위장에 투여한 뒤 15일 후, 상기 두 지수가 소정의 수준으로 향상되었으며, 이는 본 발명의 약물이 모델 생쥐의 기억 회복 장애를 개선할 수 있음을 가리키는 것이다.
(3) 이 연구에서, D-갈락토스로 유발된 뇌 노화 래트, Aβ 독성 장애 래트, 자연 노화 유발의 인지 장애를 가진 래트 및 APP 유전자 도입 생쥐를 각각 AD 모델로 하는 한편, 2VO 래트는 VD 모델로 한다. 3분 간의 수영 길이 및 경로가 주요 지수이며, 또한 찾기 수단 등을 보조 지수로 한다. 생쥐의 수영력에 대한 약물의 영향을 관찰한다. 관찰 결과, 본 발명의 약물을 위장에 투여한 후의 생쥐나 래트의 수영력이 소정의 수준으로 향상되는 것을 확인할 수 있으며, 이는 본 발명의 약물이 AD 및 VD 모델 동물의 공간 학습 및 기억력을 향상시킬 수 있음을 가리키는 것이다. 또한 Wei Nao Kang과 비교시 본 발명의 약물은, 2VO 래트에 대한 모리스 워터 미로 실험의 지수를 현저히 개선할 수 있으며, 이는 대두를 첨가한 본 발명의 약물이 더 우수한 치료효과를 나타낸다는 것을 뜻한다.
2. 신경 전달물질 검출
이 실험은 "Liu JX, Cong WH, Xu L, Wang JN., "개선된 HPLC에 의해 측정된, 인삼 및 은행잎의 복합 추출물이 아밀로이드 베타-펩티드 처리 래트의 아세틸콜린에 미치는 효과 (Acta Pharmacol Sin. 2004; 25: 1118-23)" 에 개시된 방법에 따라 행한다.
2.1 아세틸콜린 (Ach)
2.1.1 Aβ 독성 손상을 입은 래트 모델의 전(全)뇌에서 Ach 함량에 대한 영향
좌우 대칭 해마의 CA1 부위에 Aβ 1-40을 주사한 뒤 4주 후, 모델 그룹 래트의 전뇌에 함유된 Ach의 양은 샴 처리 그룹과 비교시 크게 감소한다 (P <0.01). 반면에, 약물 투여 4주후, 본 발명의 약물을 투여한 그룹은 모두 래트의 전뇌에서 Ach 함량이 모델 그룹 래트보다 현저히 증가했다 ( P <0.05 내지 0.01). 양성 후페르진 A 그룹의 래트는 전뇌의 Ach 함량이 증가하는 경향을 보였으나 큰 차이는 없었다. 이러한 결과를 표 5에 나타낸다.
Aβ 독성 손상을 입은 래트에서 전뇌의 Ach 함량에 대한 영향 （
±SD）
| 그룹 | 투약량 (mg/kg) | n | ACh 함량 (㎍/l) |
| 샴 처리 | 6 | 242.8±39.7 | |
| 모델 | 6 | 155.7±15.5## | |
| 후페르진 A | 0.08 | 6 | 180.0±23.5 |
| 본 발명의 약물 | 11.5 | 6 | 211.2±39.3* |
| 본 발명의 약물 | 23 | 6 | 227.8±54.1* |
| 본 발명의 약물 | 46 | 6 | 235.4±25.4** |
유의: 샴 처리 그룹과 비교시: ##P <0.01; 모델 그룹과 비교시: *P <0.05, **P <0.01.
2.1.2 좌우 대칭 공통 경동맥 영구 결찰된 VD 래트에서 전뇌의 Ach 함량에 대한 영향
모델 그룹 래트에서 뇌의 Ach 함량은 샴 처리 그룹과 비교시 2VO 3개월 후에 현저히 감소한다 (P <0.01); 반면에, 약물 투여뒤 2개월 후, 본 발명의 약물을 투여한 그룹은 모두 래트의 뇌에서 Ach 함량이 크게 증가했으며 (P <0.05 내지 0.01); Wei Nao Kang, 후페르진 A 및 타나칸 모두 동일한 효과를 나타내고 (P <0.05 내지 0.01); 타나칸 그룹과 비교시, 본 발명의 약물의 고투약량 및 중간 투약량 그룹의 래트에서 Ach 함량은 크게 증가하였다 (P <0.05 내지 0.01). 이러한 결과를 표 6에 나타낸다.
2VO 래트에서 뇌의 Ach 함량에 대한 본 발명의 약물이 미치는 효과（
±s）
| 그룹 | 투약량 (mg/kg) | n | ACh 함량 (㎍/l) |
| 샴 처리 | 10 | 284.4±51.2 | |
| 모델 | 10 | 146.4±13.2** | |
| 후페르진 A | 0.06 | 10 | 221.4±41.9** |
| 타나칸 | 20 | 10 | 182.4±40.3* |
| Wei Nao Kang | 15 | 10 | 173.2±23.6** |
| 본 발명의 약물 | 11.5 | 10 | 183.3±22.7** |
| 본 발명의 약물 | 23 | 10 | 201.2±31.2*△ |
| 본 발명의 약물 | 46 | 10 | 218.1±34.9**△△ |
유의: 샴 처리 그룹과 비교시: ##P <0.01; 모델 그룹과 비교시: *P <0.05, **P <0.01; Nao Wei Kang과 비교시: △ P <0.05, △△ P <0.01.
2.1.3 검토와 요약
본 발명의 약물을 위장에 투여한 후에 동물의 해마나 전뇌의 ACh 함량이 크게 증가하며, 이는 본 발명의 약물이 상기 AD 및 VD 동물 모델에서 ACh 방출 및 저하를 조절하고, 중추 신경계의 ACh를 증가시키며, 또한 중추 콜린계를 향상시킬 수 있다는 것을 가리킨다. 또한, Nao Wei Kang과 비교시, 본 발명의 약물은 2VO 래트의 중추 신경계 내의 ACh 함량을 크게 증가시키며, 이는 대두를 첨가시 본 발명의 약물은 그 효과가 더 우수해진다는 것을 가리킨다.
2.2 모노아민 신경 전달물질 및 그의 대사물
2.2.1 Aβ 독성 손상을 입은 래트 모델의 전뇌에 함유된 모노아민 신경 전달물질 및 그의 대사물에 미치는 영향
샴 처리 그룹과 비교할 때, 모델 그룹 래트에서 전뇌의 5-히드록시트립타민 (5-HT) 함량은 크게 감소하였고 (P <0.05), 도파민 (DA) 및 노레핀프린 (NE)은 감소하는 경향을 보였다. 모델 그룹과 비교할 때, 본 발명의 약물을 투여한 그룹은 모두 전뇌의 DA 및 5-HT 함량에 큰 변화가 나타나지 않으며 (P >0.05), 호모발린산 (HVA) 및 5-히드록시인돌아세트산 (5-HIAA)의 함량은 감소하는 경향을 나타냈다. 특히 본 발명의 약물의 저투약량 그룹에서 HVA의 감소가 두드러진다 (P <0.05). 이러한 결과를 표 7에 나타낸다.
Aβ 독성 손상을 입은 래트에서 전뇌에 함유된 모노아민 신경 전달물질 및 그의 대사물의 함량에 대한 영향 （
±SD) 단위: ㎍/l
| 그룹 | 투약량 (mg/kg) | n | NE | DOPAC | DA | 5-HIAA | HVA | 5-HT |
| 샴 처리 | 9 | 105.7±16.5 | 17.2±3.6 | 160.4±36.5 | 39.7±11.4 | 16.3±3.3 | 59.3±9.0 | |
| 모델 | 6 | 88.6±19.5 | 13.7±2.0 | 139.4±14.2 | 35.6±13.2 | 13.5±4.2 | 42.6±7.6# | |
| 후페르진 A | 0.08 | 6 | 75.9±11.3 | 13.4±1.3 | 136.2±8.5 | 27.3±3.1 | 15.4±9.4 | 41.7±5.9 |
| 본 발명의 약물 | 11.5 | 6 | 85.6±5.8 | 12.6±2.0 | 137.3±12.9 | 29.3±6.2 | 9.4±1.5* | 39.9±8.4 |
| 본 발명의 약물 | 23 | 6 | 82.2±12.5 | 14.1±2.4 | 135.7±15.6 | 27.4±3.6 | 13.1±4.6 | 42.7±8.8 |
| 본 발명의 약물 | 46 | 6 | 84.7±8.4 | 13.8±1.9 | 137.3±14.4 | 26.1±2.0 | 12.4±2.5 | 37.5±10.8 |
유의: 샴 처리 그룹과 비교시: ##P <0.05; 모델 그룹과 비교시: *P <0.05.
2.2.2 검토와 요약
(1) Aβ 독성 손상을 입은 래트의 뇌에 함유된 모노아민 신경 전달물질의 낮은 대사 수준은 노화 및 AD 환자의 병리적 소견과 유사하며, 이는 Aβ 독성 손상으로 인한 기억 이상이 모노아민 신경 전달물질 즉, DA 및 5-HT의 대사 변화와 관련이 있음을 가리킨다. 본 발명의 약물은 DA 및 5-HT의 감소를 늦추며 중추 신경계 내의 DA 및 5-HT 함량을 높여 뇌 속의 모노아민계 활성을 크게 향상시킬 수 있다.
(2) 동일한 약력학적 실험을 자연 노화에 따른 인지 장애 모델에 대해 행한다. 모델 래트의 해마에서 DA, HVA, 5-HT 및 5-HIAA 함량이 모두 크게 감소하였고 NE 및 디히드록시페닐아세트산 (DOPAC)도 감소하는 경향을 보였다. 이는 모노아민 신경 전달물질의 대사 활성 수준이 낮음을 가리키며, AD 환자 및 노인의 중추 신경계 내에서 일어나는 NE, DA 및 5-HT 활성과도 일치한다. 본 발명의 약물을 투여한 뒤 12주 후, DA, DOPAC, 5-HT 및 5-HIAA 는 증가하는 경향을 보였으며, 또한 본 발명의 약물의 고투약량 그룹은 해마 내의 DA 및 5-HT 함량이 현저히 증가하였다. 이는, DA 및 5-HT 흡수를 방해함으로써 DA 및 5-HT 계의 활성을 향상시킬 수 있음을 가리킨다. 또한, 본 발명의 약물이 DA 및 5-HT 함량을 증가시키는 메카니즘은 후페르진 A(Huperzine A) 및 타나칸(Tanakan)과 상이하다. 후페르진 A는 뉴우런 내의 DA 대사 및 5-HT 감소를 억제하며 타나칸은 뉴우런 내의 DA 대사 및 5-HT의 대사작용을 억제한다.
(3) 또한 동일한 약력학적 실험을 APP 유전자 도입 생쥐에 대해 행한다. 상술한 두개의 AD 모델의 뇌 속 모노아민 신경 전달물질 변화와 상이하게, APP 유전자 도입 생쥐의 전뇌에 함유된 5-HT 및 5-HIAA가 크게 증가하며 NE 및 AD도 증가하는 경향을 나타낸다. 이는 APP 유전자의 이상 발현이, 다른 동물 모델과 상이한 방식으로 중추 신경계 내에서 모노아민 신경 전달물질의 대사에 영향을 미칠 수 있음을 가리키며 문헌에 발표된 내용과 부합한다. 양성 후페르진 A 그룹과 본 발명의 약물의 고투약량 그룹에 있어서 5-HT 및 5-HIAA 함량은 소정의 수준으로 감소하였으며, 양쪽 모두 중추 신경계의 5-HT 이상 대사를 조절하여 그 활성을 조정할 수 있다.
이러한 결과에서, 본 발명의 약물이 중추 신경계의 NE, DA 및 5-HT 함량 및 NE, DA 및 5-HT 계의 활성을 조정할 수 있음을 알 수 있다. 콜린계 및 모노아민계 간의 상호작용 (의존성 및 보강성)이 인지 과정에 관여하며, 학습 기억과 관련하여 본 발명의 약물이 개선 효과를 나타내는 것은, 모노아민 신경 전달물질의 흡수 및 감소 중재에 관련이 있음을 뜻한다.
3. 기타 생화학적 지수의 검출
시약 키트의 지시 사항에 따라 검출을 행한다.
3.1 아세틸콜린 에스테라제 (AChE)
3.1.1 자연 노화성 인지 장애를 가진 래트 모델에서 전뇌의 AChE 활성에 미치는 영향
어린 대조군과 비교할 때, 고령 대조군의 래트 모델에서 전뇌의 AChE 활성이 크게 감소하였다 (P <0.05). 약물 투여뒤 12주 후, 고령 대조군의 래트와 비교할 때, 양성 후페르진 A 그룹, 타나칸 그룹 및 본 발명의 약물 그룹의 래트는 모두 전뇌의 AChE 활성이 크게 증가하였다 (P <0.05 내지 0.01). 이러한 결과를 표 8 에 나타낸다.
자연 노화성 래트 모델에서 전뇌의 AChE 활성에 미치는 영향 (
±SD）
| 그룹 | 투약량（mg/kg） | n | AChE 활성（U/mgProt） |
| 어린 대조군 | 7 | 1.31±0.26 | |
| 고령 대조군 | 15 | 0.88±0.28# | |
| 후페르진 A | 0.08 | 7 | 1.18±0.19* |
| 타나칸 | 30 | 7 | 1.19±0.22* |
| 본 발명의 약물 | 11.5 | 7 | 1.49±0.47* |
| 본 발명의 약물 | 23 | 7 | 1.51±0.16** |
| 본 발명의 약물 | 46 | 7 | 1.31±0.17** |
유의: 어린 대조군과 비교시: #P <0.05; 고령 대조군과 비교시: *P <0.05, **P <0.01.
3.2 말론디알데히드 (MDA)
3.2.1 자연 노화성 인지 장애를 가진 래트 모델에서 전뇌의 MDA 함량에 대한 영향
어린 대조군과 비교할 때, 고령 대조군의 래트 모델에서 전뇌의 MDA 함량이 크게 증가하였다 (P <0.05). 약물 투여뒤 12주 후, 본 발명의 약물 그룹 전체의 래트는 모두 전뇌의 MDA 함량이 크게 감소하였다 (P <0.05). 또한, 양성 후페르진 A 그룹 및 타나칸 그룹 래트에서 뇌의 MDA 함량은 감소하는 경향을 보였으나, 큰 차이는 없었다 (P >0.05). 이러한 결과를 표 9 에 나타낸다.
자연 노화성 인지 장애를 가진 래트 모델에서 전뇌의 MDA 함량에 미치는 영향 (
±SD)
| 그룹 | 투약량（mg/kg） | n | MDA 활성（nmol/mgProt） |
| 어린 대조군 | 7 | 2.97±0.20 | |
| 고령 대조군 | 7 | 4.46±1.41# | |
| 후페르진 A | 0.08 | 7 | 3.50±0.43 |
| 타나칸 | 30 | 7 | 4.35±0.66 |
| 본 발명의 약물 | 11.5 | 7 | 3.16±0.61* |
| 본 발명의 약물 | 23 | 7 | 3.08±0.73* |
| 본 발명의 약물 | 46 | 7 | 3.17±0.25* |
유의: 어린 대조군과 비교시: #P <0.05; 고령 대조군과 비교시: *P <0.05.
3.3 수페록시드 디스뮤타제 (SOD)
3.3.1 자연 노화성 인지 장애를 가진 래트 모델에서 전뇌의 SOD 활성에 대한 영향
어린 대조군과 비교할 때, 고령 대조군의 래트 모델에서 전뇌의 SOD 활성이 크게 감소하였다 (P <0.05). 약물 투여뒤 12주 후, 고령 대조군 래트와 비교할 때,양성 후페르진 A 그룹, 타나칸 그룹 및 본 발명의 약물 그룹 전체의 래트는 모두 전뇌의 SOD 활성이 크게 증가하였다 (P <0.05). 이러한 결과를 표 10 에 나타낸다.
자연 노화성 인지 장애를 가진 래트 모델에서 전뇌의 SOD 활성에 미치는 영향 (
±SD）
| 그룹 | 투약량（mg/kg） | n | SOD 활성（NU/mgProt） |
| 어린 대조군 | 7 | 44.34±7.66 | |
| 고령 대조군 | 7 | 32.22±12.77# | |
| 후페르진 A | 0.08 | 7 | 43.68±2.55* |
| 타나칸 | 30 | 7 | 40.18±4.74* |
| 본 발명의 약물 | 11.5 | 7 | 46.84±3.47* |
| 본 발명의 약물 | 23 | 7 | 47.94±6.07* |
| 본 발명의 약물 | 46 | 7 | 45.16±5.83* |
유의: 어린 대조군과 비교시: #P <0.05; 고령 대조군과 비교시: *P <0.05.
3.4 Aβ 독성 장애의 래트에서 전뇌의 Na+ -K+ -ATP 효소 활성에 미치는 영향
샴 처리 그룹과 비교할 때, Aβ1-40 을 좌우 대칭 해마의 CA1 부위에 주사한 뒤 4주 후, 래트 전뇌의 Na+ -K+ -ATP 효소 활성이 크게 감소했다 (P <0.05); 약물 투여뒤 12주 후, 모델 그룹 래트와 비교할 때, 양성 후페르진 A 그룹, 타나칸 그룹 및 본 발명의 약물 그룹 전체의 래트는 모두 전뇌의 Na+ -K+ -ATP 효소 활성이 크게 증가하였다 (P <0.05 내지 0.01). 이러한 결과를 표 11에 나타낸다.
Aβ 독성 장애를 가진 래트에서 전뇌의 Na+ -K+ -ATP 효소 활성에 미치는 영향 (
±SD）
| 그룹 | 투약량（mg/kg） | n | Na+ -K+ -ATP 효소 활성(μmoLPi/mgProt/h） |
| 샴 처리 그룹 | 7 | 0.205±0.037 | |
| 모델 그룹 | 7 | 0.161±0.013# | |
| 후페르진 A | 0.08 | 7 | 0.207±0.025* |
| 본 발명의 약물 | 11.5 | 7 | 0.218±0.018** |
| 본 발명의 약물 | 23 | 7 | 0.195±0.012** |
| 본 발명의 약물 | 46 | 7 | 0.193±0.032* |
유의: 샴 처리 그룹과 비교시: #P <0.05; 모델 그룹과 비교시: *P <0.05, **P <0.01.
3.5 검토 및 요약
3.5.1 AChE 활성에 대한 영향
(1) 자연 노화성 인지 장애를 가진 래트에서 전뇌의 AChE 활성은 크게 감소하며, 이는 노화에 따른 변화 및 AD와 부합한다. 본 발명의 약물은 상기의 낮은 AChE 활성을 크게 향상시킬 수 있으며, 비정상 대사를 조절하고 중추 콜린 신경계의 기능 및 노화 혹은 AD에서의 학습 기억 이상을 개선할 수 있다.
(2) 동일한 약리학 실험을 D-갈락토스 유발의 뇌 노화 래트 및 APP 유전자 도입 생쥐에 대해 실행한다. 상술한 두 모델 그룹 동물에서 전뇌의 AChE 활성은 모두 크게 증가했으며 과도한 활성이 ACh 감소를 촉진했다. 본 발명의 약물은 상기 두 모델 그룹 동물에서 전뇌의 AChE 활성을 크게 억제할 수 있으며, ACh 대사 저하를 늦추어 ACh 함량을 증가시킬 수 있고, 이에 따라 학습 및 기억력이 향상된다.
3.5.2 MDA 함량 및 SOD 활성에 미치는 영향
자연 노화성 인지 장애를 가진 래트에 약물을 투여한 뒤, 전뇌의 SOD 활성이 증가하는 한편 MDA 농도는 감소하였다. 이는 본 발명의 약물이 노쇠한 동물에 대하여 유리 라디칼 제거 및 항산화 작용을 개선하고, 노화방지를 도우며 기억력을 향상시킬 수 있음을 가리킨다.
3.5.3 Aβ 독성 장애를 가진 래트에서 전뇌의 Na+ -K+ -ATP 효소 활성에 미치는 영향
약물 투여 후, Aβ 독성 장애를 가진 래트에서 전뇌의 Na+ -K+ -ATP 효소 활성은 크게 증가하였으며, 이는 본 발명의 약물이 ATP 효소 활성을 보호하고 세포 전달을 조절하여 신경 세포의 혈장막 기능 및 세포 기능을 향상시킬 수 있음을 가리킨다.
4. APP 유전자의 발현 레벨 검출
4.1 자연 노화성 인지 장애를 가진 래트에서 대뇌 피질 및 해마 내의 APP 유전자 발현 레벨에 미치는 영향
어린 대조군과 비교할 때, 고령 대조군 래트에서 대뇌 피질 및 해마의 APP 유전자 발현 레벨은 크게 증가했다 (P <0.05). 약물 투여뒤 12주 후, 고령 대조군과 비교할 때, 양성 후페르진 A 그룹, 타나칸 그룹 및 본 발명의 약물 그룹 전체의 래트에서 APP 유전자 발현 레벨이 크게 감소하였다 (P <0.05). 이러한 결과를 표 12에 나타낸다.
자연 노화성 인지 장애를 가진 래트 모델에서 대뇌피질 및 해마의 APP 유전자 발현 레벨에 미치는 영향 （
±SD）
| 그룹 | 투약량（mg/kg） | n | APP/β-액틴 (%) |
| 어린 대조군 | 3 | 87.8±10.8 | |
| 고령 대조군 | 3 | 143.4±16.9# | |
| 타나칸 | 30 | 3 | 104.4±6.6* |
| 본 발명의 약물 | 11.5 | 3 | 101.4±20.9* |
| 본 발명의 약물 | 23 | 3 | 108.4±15.0* |
| 본 발명의 약물 | 46 | 3 | 97.2±22.5* |
유의: 어린 대조군과 비교시: #P <0.05; 고령 대조군과 비교시: *P <0.05.
4.2 검토 및 요약
상기 결과로부터, 본 발명의 약물은 자연 노화성 인지 장애를 가진 래트 모델에서 대뇌피질 및 해마의 APP 유전자의 과발현을 크게 제어할 수 있다. 이는, 약물에 의한 학습 기억 장애의 개선이 대뇌피질 및 해마 내에서 상기 유전자의 비정상 발현이 억제되고, Aβ의 형성 및 비정상 퇴적 및 SP 형성이 감소하며, 병리적 변화 상류에서 Aβ에 의해 유발될 수 있는 병리적 장애를 중재하고, 또한 중추의 학습 기억 작용에 관련된 요인에 영향을 미칠 수 있기 때문임을 입증한다.
5. 조직학 및 세포 형태 실험
5.1 HE 염색
이 실험은 "병리학적 조직 분류 및 염색 기술" 제7장 제2절 (Gong Zhi-jin et al.)에 따라 행한다.
5.1.1 D-갈락토스 유발 뇌 노화 래트 모델의 조직 형태에 미치는 영향
블랭크 그룹 래트의 해마(hippocampus)에 있는 피라미드 세포를 상부 및 하부 세포주가 뚜렷이 나타나고 세포수가 밀집되도록 촘촘하게 배열한다; 핵막에서 핵인을 또렷이 볼 수 있다. 모델 그룹 래트의 해마에 있는 피라미드 세포는 배열이 느슨하고 세포 구조 내에서 비스듬히 경사지며, 세포체 내에서 팽윤하고 상하부 세포주에서 불규칙하다; 일부 세포는 핵농축 및 진한 염색성을 갖는다. 모델 그룹과 비교할 때, 양성 후페르진 A 그룹 및 본 발명의 약물을 이용한 모든 그룹의 래트에서 해마 내의 피라미드 세포가 규칙적으로 배열되고, 선명한 세포 윤곽선을 나타낸다; 또한, 핵농축 및 진한 염색성이 약화된다. 특히, 후페르진 A 그룹 및 본 발명의 약물의 고투약량 그룹과 중간 투약량 그룹에서 그 효과가 더 우수했다.
5.1.2 자연 노화성 인지 장애를 가진 래트 모델의 조직 형태에 미치는 영향
어린 대조군 래트의 해마(hippocampus)에 있는 피라미드 세포를 상부 및 하부 세포주가 뚜렷이 나타나고 윤곽이 잘 정비되도록 촘촘하게 배열한다; 핵막에서 핵인을 또렷이 볼 수 있다. 고령 대조군 래트의 해마에 있는 피라미드 세포는 배열에서 느슨하고 일부 세포가 불완전한 구조를 이룬다; 소수의 핵인이 팽창하여 삼각형 윤곽과 함께 진한 염색성을 나타낸다; 고령 대조군과 비교할 때, 타나칸 그룹 및 본 발명의 약물을 이용한 모든 그룹의 래트에서 해마 내의 피라미드 세포가 더욱 뚜렷이 배열되고 더 선명한 세포 윤곽선을 나타낸다; 또한, 핵농축 및 진한 염색성이 저하된다. 특히, 타나칸 그룹 및 본 발명의 약물의 고투약량 그룹과 중간 투약량 그룹에서 그 효과가 더 우수한 것으로 확인되었다.
5.2 해마 신경 세포의 미세구조에 대한 영향
"현대 의학 실험법" 제 1페이지 내지 4페이지 (WANG Qian)에 개시된 방법을 이용한다.
5.2.1 Aβ 독성 장애를 가진 래트 모델에서 해마 신경 세포의 미세구조에 미치는 영향
샴 처리 그룹 래트에서 해마 신경 세포의 미세구조는 큰 원형 혹은 타원형 핵, 균일한 염색질, 뚜렷한 핵인 및 원형 핵막 등을 가진 것이 정상이다; 세포질 내의 미토콘드리아 및 조면 세포체의 구조가 선명하다; 또한 리보좀 및 시냅스가 풍부하다. 모델 그룹 래트의 해마 신경 세포에서 핵내 염색체의 집적화 및 핵농축이 있다; 세포의 부피는 축소되었으며 세포질은 농축상태이다; 몇몇 세포에서 미토콘드리아가 약간 팽윤 상태를 보인다; 조면 소포체 같은 세포 소기관 및 리보좀은 대체로 정상이다; 또한 전시냅스 및 후시냅스가 뚜렷하지 않으며, 시냅스 공간이 사라졌다. 샴 처리 그룹보다 시냅스 소낭이 크게 축소되어 있다. 모델 그룹과 비교할 때, 후페르진 A 그룹 및 본 발명의 약물 그룹 전체에서 해마 신경 세포는 형태 및 구조 측면에서 훨씬 우수하고, 더 선명한 세포막과 전- 및 후-시냅스막을 갖는다; 다수의 세포가 핵의 균일한 염색체를 갖는다; 미토콘드리아 크리스타(주름)도 더 선명하다.
5.2.2 자연 노화성 인지 장애를 가진 래트 모델에서 해마 신경 세포의 미세구조에 미치는 영향
어린 대조군의 해마 신경 세포는 큰 원형 혹은 타원형 핵, 균일한 염색질 및 뚜렷한 핵인 등의 정상적인 특성을 유지한다; 세포질 내의 미토콘드리아 및 조면 소포체의 구조가 선명하다; 또한 리보좀 및 시냅스가 풍부하다. 고령 대조군의 해마 신경 세포 중 일부에서 막 융해 및 절편, 소강(액포) 및 골수성 구조가 나타난다; 핵은 형태가 불규칙하며 염색질이 응집되어 있고 핵의 말단 공간이 크게 두꺼워져 있다; 미토콘드리아가 약간 팽윤 및 소강화 된다; 조면 세포체가 확대되어 있고; 다수의 지방 갈색소 (리포푸신:lipofuscin) 및 유적(oil drop)이 보인다. 모델 그룹과 대조적으로, 후페르진 A 그룹 및 본 발명의 약물 그룹 전체에서는 해마 신경 세포가 우수한 형태와 구조 및 더 선명한 세포막을 갖는다; 일부 세포는 핵의 균일한 염색체를 갖고; 층상 미토콘드리아 크리스타가 선명하며; 리보좀 수가 증가하고; 또한 시냅스 수도 증가한다. 특히 타나칸 그룹과 본 발명의 약물의 고투약량 그룹 및 중간 투약량 그룹 전체에서 더욱 효과가 우수하다.
5.2.3 APP 유전자 도입 생쥐의 해마 신경 세포의 미세구조에 대한 영향
유전자 무도입 생쥐의 태자(새끼)에서 해마 신경 세포의 미세구조는 큰 원형 혹은 타원형 핵, 균일한 염색질 및 뚜렷한 핵인 등의 특성이 정상이다; 세포질 내의 미토콘드리아 및 조면 소포체의 구조가 선명하다; 또한 리보좀이 풍부하고; 다수의 시냅스가 있다. 블랭크 생쥐 그룹의 핵은 핵농축, 집적화 및 불규칙 배열을 나타낸다; 미토콘드리아가 적으며, 크리스타가 불규칙하고 크리스타 내강이 크다;조면 소포체가 불규칙하고 군데군데 끊어져 있다; 리소좀이 불규칙한 형태와 함께 그 수가 증가하며; 소강 골수성 구조와 불규칙 리포푸신을 세포질에서 확인할 수 있다. 블랭크 그룹과 비교할 때, 본 발명의 약물의 고투약량 그룹에서 세포들이 더 우수한 형태 및 구조를 나타내며 일부 세포는 선명한 구조를 보인다; 또한 일부의 핵이 균일한 염색질을 갖는다.
5.3 요약
해마 신경 세포의 구조 및 완전 형태는, 정상적인 기능을 할 수 있다는 것을 전제로 한다. 허혈성 뇌혈관 질환, 노화 혹은 노인성 치매 등의 병리적 요인은 신경 세포의 형태 및 구조의 이상을 유발할 수 있으며, 그 결과 기능 이상을 피할 수 없게 된다. 예를 들어, 핵 및 조면 소포체의 이상은 단백질 합성 기능의 감소를 가져오며; 미토콘드리아의 손상은 에너지 대사 장애를 유발할 수 있고; 다수의 리포푸신 축적은 공간 배열을 교란하고; 시냅스 손실은 신경 세포에 대한 타겟 조직의 손실을 의미하며; 이러한 모든 변화는 궁극적으로 노화 및 죽음으로 귀결된다. D-갈락토스 유발 뇌 노화의 래트 및 자연 노화성 인지 장애를 가진 래트는 HE 염색 모델 역할을 하는 한편, Aβ 독성 손상을 입은 래트, 자연 노화성 인지 장애를 가진 래트 및 APP 유전자 도입 생쥐는 투과 전자 현미경 분석 대상의 모델이 되어, 상기 모델 동물들의 해마 신경 세포에 대해 본 발명의 약물이 미치는 효과를 연구한다. 연구 결과, 본 발명의 약물을 투여한 각종 모델 동물에 있어서, 해마 신경 세포와 시냅스의 구조 및 형태가 소정 수준까지 향상되고 시냅스 수가 증가하며, 또한 신경 세포의 사멸 및 손실을 억제 혹은 저하시킬 수 있음이 확인되었다. 이는 본 발명의 약물이 신경 세포를 보호할 수 있음을 가리킨다.
독성 시험
16시간 동안 절식시킨 래트를 최대농도 (57.5mg/ml) 및 최대 부피 (20ml/kg 체중)의 약량으로 1일 2회 위장내 투여한다. 일일 최대 약량은 2300mg/kg체중이고 이는 인간의 임상 투약량 (240mg/일)의 670배에 해당한다. 14일간 연속 관찰시, 래트의 죽음은 관측되지 않았다. 래트에 대해, 6개월간 인간에 대해 처방하는 임상 투약량의 70, 35 및 17.5배 약량으로 투여한다. 일반 조건, 체중, 음식 섭취, 혈액 순환, 혈액 응고, 혈액 생화학, ECG, 및 주요 내장의 지수, 거시적 및 미시적 검사 결과 등을 약물 투여뒤 3개월 및 6개월 후에 조사하며, 상기 실험은 약물 투여뒤 4주 후에 각각 중단한다. 뚜렷한 병리적 변화는 발견되지 않았다. 독성 연구에서 본 발명의 약물은 독성이 약하여 안전한 것으로 확인되었다.
요약하면, 본 발명의 조성물은 현재 통용되고 있는 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매 치료약보다 더 우수하고 탁월한 효능을 갖는다. 장기 연구 결과, 본 발명의 전통 한방 약제 조성물은 안정하며 신뢰할 수 있는 것으로 입증되었다.
본 발명의 목적과 기술적 해결 방안을 다음의 실시예에서 상세히 예시한다.
실시예 1: 본 발명의 한방 약제 조성물의 조제
구성성분 함량:
인삼 추출물 27.5g, 은행잎 추출물 27.5g
사프란 추출물 5.5g, 대두 추출물 2.75g
조제 방법:
60% 에탄올을 인삼 생약의 8배 양으로 상기 인삼에 가한 뒤 환류 추출을 2회 실행한다. 액상 추출물을, 상대밀도가 약 1.05 (50℃)에 도달할 때까지 혼합 농축한다. 상기 액상 농축물에 2배 부피의 증류수를 첨가하고 여과처리한다. 여액을 AB-8형 거대기공성 흡착수지에서 크로마토그래피 처리한다. 약물 함유 수지를 증류수로 용리한 후 10% 에탄올로 다시 용리한다. 이 수 용리액 및 10% 에탄올 용리액을 버린 뒤, 총 부피가 컬럼 부피의 약 2.5배에 달할 때까지 수지를 70% 에탄올로 용리한다. 상기 70% 에탄올 용리액을 수거하면 진세노사이드를 함유한 인삼 추출물을 수득할 수 있다.
70% 에탄올을 마른 은행잎의 8배 양으로 상기 은행잎에 가한 뒤, 60℃에서 침지시켜 환류 추출을 1회에 1시간씩 2회 실행한다. 액상 추출물을, 상대밀도가 약 1.05 (50℃)에 도달할 때까지 혼합 및 감압 농축한다. 상기 액상 농축물에 물을 첨가하고, 냉각, 침전 및 여과처리한다. 여액을 ADS-17형 거대기공성 흡착수지에서 크로마토그래피 처리한다. 약물 함유 수지를 물로 용리한 후 60% 에탄올로 다시 용리한다. 이 수 용리액을 버리는 한편, 60% 에탄올 용리액을 수거하고 알코올향이 남아있지 않을 때까지 농축한다. 다음, 생약의 2배 양으로 물을 첨가하여 가열 비등시킨다. 실온에서 24시간 동안 침전처리한다. 여과후, 여액을 DM-130형 거대기공성 흡착수지에서 크로마토그래피 처리한다. 약물 함유 수지를 물로 용리한 후 다시 15% 및 60% 에탄올로 용리한다. 수 용리액 및 15% 에탄올 용리액을 버리는 한편, 60% 에탄올 용리액을 수거한다. 은행잎 추출 산물이 얻어질 때까지 농축 및 건조를 계속한다. 상기 산물의 징코 플라보노이드 대 징크골라이드의 함량비는 24:15 이다.
60% 에탄올을 사프란의 20배 양으로 상기 사프란에 첨가하고 70 내지 80℃에서 침지 및 2회 추출 처리한다. 액상 추출물을 혼합하여 알코올향이 남아 있지 않을 때까지 농축한다. 액상 농축물을 생약과 등량 부피 이상의 물을 첨가하여 희석한다. 희석액을 AB-8형 거대기공성 흡착수지에서 크로마토그래피 처리한다. 약물 함유 수지를 물로 용리한 후, 20%, 30% 및 마지막으로 70% 에탄올을 이용하여 용리한다. 수 용리액 및 30% 에탄올 용리액을 버리는 한편, 70% 에탄올 용리액을 수거함으로써 사프란 글리코사이드 함유의 사프란 추출물을 수득할 수 있다.
대두는 95% 알코올로 추출 및 여과한다. 잔사는 70% 에탄올로 추출 및 여과한다. 에탄올 추출물을 혼합하여 알코올향이 남아 있지 않을 때까지 농축한다. 이 재료의 2배 양으로 물을 첨가하여 충분히 교반 및 여과한다. 여액을 AB-8형 거대기공성 흡착수지에서 여과한다. 약물 함유 수지를 먼저 물로 1차 용리하고, 이 수 용리액을 버린다. 다음, 60% 에탄올로 용리한다. 용리액을 수거하여 A 부분을 수득한다. A 부분의 주요 성분은 이소플라보노이드이다. 90 내지 95% 에탄올을 용리에 이용한다. 용리액을 수거한다. 무수 에탄올을 첨가하여 에스테르화 반응을 행한다. 또다시 물을 첨가하여 세척하고 그 결과로 얻은 용액을 층분리한다. 층분리된 용액의 하층 (산성수)을 제거한 뒤, 회전 증발기를 이용하여 상기 용액을 0.1MPa 까지 감압시켜 탈기처리한다. 수산화나트륨을 첨가하여 알코올 분해반응을 행한다. 다음에, 물을 첨가하여 세척한다. 하층의 알칼리수를 제거한다. 상층의 유기성 액체는 0.1MPa 까지 감압시켜 탈기처리한 다음, 막 증류처리한다. 잔사를 분자 증류처리한다 (0.133Pa, 증발 플레이트와 응축 플레이트 간의 거리<0.5mm 의 조건하에). 결과물로서 B 부분으로 수거한다. 이것의 구성성분은 혼합 토코페롤이다. 상기 B 부분을 A 부분과 혼합하여 본 발명의 대두 추출물로 이용한다. 이 대두 추출물에는 주로 대두 이소플라보노이드 및 비타민 E가 함유되어 있으며 양자의 중량비는 4:1 이다.
상술한 무수 추출물을 20매쉬로 분쇄하고, 여기에 86.75g의 전분을 첨가하여 본 발명의 캡슐 (번호 3)로 제조한다.
실험 결과, 한방 약제 조성물 캡슐은 다음과 같은 규정에 부합하는 것으로 확인되었다.
정성분석 및 정량분석: 징크골라이드 함량의 동정 및 측정은 중국 약전에 수록된 은행잎 추출물 관련 지면의 내용에 따라 행한다; 사프란 글리코사이드-Ⅰ 함량의 동정 및 측정은 상기 중국 약전의 사프란 관련 지면의 내용에 따라 행한다; 또한 인삼 함량의 동정 및 측정은 상기 중국 약전의 인삼 관련 지면의 내용에 따라 행한다.
대두 이소플라보이드와 제인스테인의 측정 방법은 다음과 같다: 적정량의 대두 추출물을 정확히 계량하고 25ml의 물을 여기에 가한다. 혼합 현탁후 1ml의 아세테이트 완충액 (pH4.5) 및 15β-글루코사카라제를 첨가한다. 이 혼합물을 37℃ 수조에서 가수분해 처리한다. 건조될 때까지 용매를 감압 회수한다. 메탄올에 용해시킨다. 미세공성 필터막으로 여과 처리한다. 액상 크로마토그래피로 분석한다 (Zorbax-C18 크로마토그래피 컬럼을 이용한다. 이동상은 45:55:1의 메탄올-물-아세테이트이며, 유동속도는 0.8ml/분, 관측 파장은 260nm 이다).
VE 함량 결정: 적정량의 상기 생성물을 취하여 정확히 계량하고 모르타르에 붓는다. 무수 에탄올 2방울을 모르타르에 점적 첨가하고 이 처리물을 분쇄한다. 결과물에 20ml의 무수 에탄올을 첨가하고 분말 및 액체 깔대기에 수회 정량적으로 통과시킨다. 10ml의 물을 첨가하고 n-헥산 추출을 3회 실행하며 다시 5ml n-헥산으로 추가 추출한다. 추출액을 혼합한다. 용매를 회수하여 감압 건조한다. 잔사의 이동상을 1ml의 병에 정량 전달한다. 이동상을 규정 눈금까지 가한다. 병에 담긴 액체를 균일하게 흔들어 시험액으로서 0.45㎛ 미세공 필터막에 통과시킨다. 대조군액 및 시험액을 각각 10㎕ 씩 취하여 측정용 액상 크로마토그래피에 주입한다 (97:3 부피비(v/v)의 메탄올-물을 이동상으로 사용하며 검출 파장은 207nm 이다).
본 발명의 약물 조합물이 함유된 각 캡슐의 조성은 다음과 같다 (캡슐당 무게는 1.5g):
(1) 총 글리코사이드는 진세노사이드 Re (C48H82O18) 기준시 13.75mg 이상이다;
(2) 진세노사이드 Rg1 (C42H72O14), Re (C48H82O18) 및 진세노사이드 Rb1 (C54H92O23) 기준시, 총 글리코사이드는 각각 1.375mg, 0.825mg 및 0.825mg 이상이다:
(3) 루틴 (C27H30O16) 기준시 총 플라보노이드는 11.00mg 이상이다;
(4) 쿠에르세틴(quercetin), 카엠페리드(kaemferide) 및 이소람네틴(isorhamnetin) 각각의 기준시 총 플라보노이드는 6.60mg 이상이다;
(5) 징크골라이드 A (C20H24O9), 징크골라이드 B (C20H24O10), 징크골라이드 C (C20H24O11) 및 빌로발리드 (C15H18O8) 기준시, 테르펜 락톤은 2.75mg 이상이다;
(6) 총 사프란 글리코사이드는 무수 사프란 글리코사이드-I (C44H64O24) 기준시 2.75mg 이상이다;
(7) 사프란 글리코사이드-I (C44H64O24)는 1.375mg 이상이다;
(8) 총 대두 이소플라보노이드는 제니스테인(genistein)(C27H30O16) 기준시 1.35mg 이상이다;
(9) 제니스테인 (C27H30O16)은 0.5mg 이상이다;
(10) 비타민 E는 비타민 E (C31H52O3) 기준시 0.5mg 이상이다.
본 발명의 조성물 함유 캡슐의 임상 권장량은 150mg, 1일 3회 투약이다.
실시예 2
본 발명의 조성물의 구성성분 함량은 다음과 같다:
인삼 추출물 40 중량부, 은행잎 추출물 45 중량부
사프란 추출물 1 중량부, 대두 추출물 75 중량부
조제 방법:
상기의 약제 구성물을 20매쉬로 분쇄하여 조성물을 얻는다.
과립 조제: 상기 약물 분말을 혼합한 후 덱스트린과 스테비오신을 첨가하여 균일하게 혼합한 후, 70 내지 75℃에서 감압건조한다. 그 후 분말화 및 과립화 한다. 본 발명의 조성물이 암갈색 과립 산물로 수득된다.
실험 결과, 본 발명의 조성물 과립은 과립 관련 지면의 규정에 따르는 것으로 확인되었다 (중국 약전, 2005년 판 부록 IC). 구성성분 함량은 실시예 1에서와 같이 검출되며 진세노사이드 Re는 9.15mg/g 이상이다.
실시예 3
구성성분 함량:
인삼 추출물 2 중량부, 은행잎 추출물 10 중량부
사프란 추출물 0.5 중량부, 대두 추출물 1 중량부
태블릿 조제 방법:
상기의 약제 구성 추출물을 혼합한 후 덱스트린 등의 교착제를 첨가하고, 충분히 혼합한 후 60 내지 80℃에서 감압건조한 다음 분말화한다. 전분 같은 충전제 및 스테아르산 마그네슘 같은 윤활제, 또한 카르복시메틸 나트륨 전분 같은 붕해제를 첨가한 뒤 균일하게 혼합한다. 혼합물을 과립화 및 압착하여 태블릿화 한다. 태블릿 최종 산물을 수득한다.
실험 결과, 본 발명의 조성물 태블릿은 태블릿 관련 지면의 규정에 따르는 것으로 확인되었다. 정량 분석 및 정량 검출을 실시예 1에서와 같이 행한다. 최종 산물에는 9.15mg/g 이상의 진세노사이드 Re가 함유되어 있다.
실시예 4
구성성분 함량:
인삼 추출물 10 중량부, 은행잎 추출물 3 중량부
사프란 추출물 4 중량부, 대두 추출물 0.2 중량부
조성물 조제 방법: 실시예 1과 동일하다.
태블릿 조제 방법:
상기의 약제 구성 추출물을 혼합한 후 덱스트린 등의 교착제를 첨가하고, 충분히 혼합한 후 60 내지 80℃에서 감압건조한 다음 분말화한다. 전분 같은 충전제 및 스테아르산 마그네슘 같은 윤활제, 또한 카르복시메틸 나트륨 전분 같은 붕해제를 첨가한 뒤 균일하게 혼합한다. 혼합물을 과립화 및 압착하여 태블릿화 한다. 태블릿 최종 산물을 수득한다.
실험 결과, 본 발명의 조성물 태블릿은 태블릿 관련 지면의 규정에 따르는 것으로 확인되었다. 정량 분석 및 정량 검출을 실시예 1에서와 같이 행한다. 최종 산물에는 9.15mg/g 이상의 진세노사이드 Re가 함유되어 있다.
실시예 5
구성성분 함량:
인삼 추출물 10 중량부, 은행잎 추출물 1 중량부
사프란 추출물 0.5 중량부, 대두 추출물 80 중량부
조성물 조제 방법:
상기의 약제 구성물을 20매쉬로 분쇄하여 조성물을 얻는다. 구성성분의 함량은 실시예 1과 같이 측정한다. 진세노사이드는 9.15mg/g 이상이다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 전통 한방 약제 조성물은 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매의 치료에 효과적으로 이용할 수 있다.
Claims (14)
1 내지 10 중량부의 인삼, 1 내지 10 중량부의 은행잎, 0.05 내지 0.5 중량부의 사프란, 및 5 내지 10 중량부의 대두를 포함하고, 상기 인삼, 은행잎, 사프란 및 대두는 전통 한방 재료 또는 동일한 양의 상기 전통 한방 재료를 추출하여 수득한 추출물 형태일 수 있는 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매 치료용 전통 한방 약제 조성물.
제 1항에 있어서,
2 내지 6 중량부의 인삼, 3 내지 6 중량부의 은행잎, 0.06 내지 0.2 중량부의 사프란 및 7 내지 8 중량부의 대두로 구성되는 것인 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매 치료용 전통 한방 약제 조성물.
1 내지 10 중량부의 인삼 추출물, 1 내지 10 중량부의 은행잎 추출물, 0.5 내지 5 중량부의 사프란 추출물, 및 0.1 내지 1 중량부의 대두 추출물을 포함하는 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매 치료용 전통 한방 약제 조성물.
제 3항에 있어서,
상기 은행잎 추출물은 징코 플라보노이드 및 징크골리드를 24:10~25의 중량비로 포함하는 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매 치료용 전통 한방 약제 조성물.
제 1항 또는 제 3항에 있어서,
상기 은행잎 추출물은:
60 내지 80% 에탄올을 은행잎의 2~8배의 양으로 상기 은행잎에 첨가하고, 침지 추출법을 50 내지 70℃에서 1~3회 실시하여 액상 추출물을 수득하는 단계;
상기 액상 추출물을, 결과로 얻은 액상 농축물의 상대밀도가 1.05에 도달할 때까지 혼합 농축하는 단계;
상기 액상 농축물에 물을 첨가하고 결과로 얻은 혼합물을 여과하여 여액을 수득하는 단계;
여액을 극성 수소 결합 폴리스티렌형의 거대기공성 흡착수지에서 크로마토그래피 처리하고, 약물 함유 수지를 물로 용리한 후, 60% 에탄올로 다시 용리하고, 상기 수 용리액(water eluent)을 버리는 한편, 에탄올 용리액은 알코올향이 남아 있지 않을 때까지 수거 농축하여 농축 용리액을 수득하는 단계; 및
물을 상기 농축 용리액에 첨가하고 이것을 여과하여 또다른 여액을 수득하며, 이 여액은 약한 극성 수소 결합 거대기공성 흡착수지에서 크로마토그래피 처리하고, 약물 함유 수지를 물로 용리한 후, 15% 에탄올 및 60% 에탄올로 각각 용리한 뒤, 사용한 물 및 15% 에탄올 용리액을 버리는 한편, 60% 에탄올 용리액은 수득하는 단계를 통하여 얻어지는 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매 치료용 전통 한방 약제 조성물.
제 1항 또는 제 3항에 있어서,
상기 대두 추출물은 대두 이소플라보노이드 및 비타민 E를 4:0.5~2의 중량비로 포함하는 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매 치료용 전통 한방 약제 조성물.
제 6항에 있어서,
상기 대두 추출물은:
초기 원료인 대두를 85 내지 95% 에탄올로 추출 및 여과하고, 그 결과로 얻은 잔사를 또다시 60 내지 80% 에탄올로 추출 및 여과하는 단계;
결과로 얻은 에탄올 추출물을 알코올향이 남아있지 않을 때까지 혼합 농축하여 농축 추출물을 제조하고, 상기 원료와 동일한 중량의 물을 상기 농축 추출물에 가한 뒤 여과하여 여액을 수득하는 단계;
상기 여액을 거대기공성 흡착수지에서 크로마토그래피 처리하고, 50 내지 65% 에탄올을 거대기공성 흡착수지의 용리 공정에 이용하고, 결과로 얻은 용리액을 A 부분으로 수거하는 단계;
90 내지 95% 에탄올을 거대기공성 흡착수지의 용리에 추가로 이용하고, 결과로 얻은 에탄올 용리액을 수거 및 증발시켜 그 잔사를 얻는 단계;
무수 에탄올을 잔사에 첨가하여 에스테르화 반응을 일으킨 다음, 물을 또다시 첨가하여 용액을 층분리하고, 층분리된 하층을 제거한 뒤 용액을 0.1MPa 까지 감압시켜 탈기처리하는 단계;
수산화나트륨을 첨가하여 알코올 분해반응을 일으키고 추가로 물을 첨가하여 세척한 후, 하층의 세척액을 제거하는 한편, 상층의 유기성 액체는 0.1MPa 까지 감압시켜 탈기처리한 다음, 후속으로 막 증류처리하는 단계;
잔사를 분자 증류처리하여 B 부분을 수득하는 단계; 및
상기 B 부분을 A 부분과 혼합하는 단계를 통하여 얻어지는 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매 치료용 전통 한방 약제 조성물.
제 1항 또는 제 3항에 따른 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매 치료용 전통 한방 약제 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 인삼 추출물, 은행잎 추출물, 사프란 추출물 및 대두 추출물을 혼합하는 단계를 포함하고,
상기 인삼 추출물은:
50 내지 70% 에탄올을 인삼의 2~8배의 양으로 상기 인삼에 첨가하고 환류 추출법을 1~3회 이상 실시하는 단계;
상기 액상 추출물을, 결과로 얻은 액상 농축물의 상대밀도가 1.05에 도달할 때까지 혼합 농축하는 단계;
상기 액상 농축물에 등량 부피 이상의 물을 첨가하여 얻은 혼합물을 여과하여 여액을 수득하는 단계;
여액을 저극성 폴리스티렌형의 거대기공성 흡착수지에서 크로마토그래피 처리하는 단계;
약물 함유 수지를 물로 용리한 후 10% 에탄올로 다시 용리하는 단계; 및
상기 수 용리액 및 10% 에탄올 용리액을 버리고 다시 60 내지 75% 에탄올로 상기 수지를 용리하고, 여기서 얻은 60 내지 75% 에탄올 용리액을 수거하는 단계를 통하여 상기 인삼 추출물을 수득하고,
상기 은행잎 추출물은:
60 내지 80% 에탄올을 은행잎의 2~8배의 양으로 상기 은행잎에 첨가하고 50 내지 70℃에서 1~3회 추출 처리하는 단계;
수득된 액상 추출물을, 결과로 얻은 액상 농축물의 상대밀도가 1.05에 도달할 때까지 감압 농축하는 단계;
상기 액상 농축물에 물을 첨가하고, 냉각, 침전 및 여과처리하는 단계;
수득된 여액을 극성 수소 결합 폴리스티렌형의 거대기공성 흡착수지에서 크로마토그래피 처리하는 단계;
약물 함유 수지를 물로 용리한 후, 60% 에탄올로 다시 용리하는 단계;
상기 수 용리액을 버리는 한편, 60% 에탄올 용리액은 수거하여 알코올향이 남아 있지 않을 때까지 농축하는 단계;
물을 상기 농축 용리액에 첨가한 후 가열 비등시키는 단계;
실온에서 침전을 행한 후 여과하여 나온 여액을 약한 극성 폴리스티렌형의 거대기공성 흡착수지에서 크로마토그래피 처리하는 단계;
약물 함유 수지를 물로 용리한 후 15% 및 60% 에탄올로 각각 추가 용리하는 단계; 및
상기 수 용리액 및 15% 에탄올 용리액을 버리는 한편, 60% 에탄올 용리액은 수거하는 단계를 통하여 상기 은행잎 추출물을 수득하고,
상기 사프란 추출물은:
60 내지 80% 에탄올을 사프란의 5~20배의 양으로 첨가하고 70 내지 80℃에서 1~3회 추출 처리하는 단계;
수득된 액상 추출물을 알코올향이 남아 있지 않을 때까지 농축하는 단계;
상기 액상 농축물을 약물 원액과 등량 부피 이상의 물을 첨가하여 희석하는 단계;
희석액을 약한 극성 폴리스티렌형의 거대기공성 흡착수지에서 크로마토그래피 처리하는 단계;
약물 함유 수지를 물로 용리한 후, 20~30%까지 점진적으로 농도를 증가시킨 에탄올로 다시 용리하는 단계;
마지막으로 70% 에탄올로 상기 약물 함유 수지를 용리하는 단계; 및
수 용리액 및 20~30% 에탄올의 용리액을 버리는 한편, 70% 에탄올 용리액은 수거하는 단계를 통하여 상기 사프란 추출물을 수득하며,
상기 대두의 알코올 추출물은:
원료 대두를 85 내지 95% 에탄올로 추출 및 여과하는 단계;
잔사를 다시 60 내지 80% 에탄올로 추출 및 여과하는 단계;
에탄올 추출물을 혼합 및, 알코올향이 남아 있지 않을 때까지 농축하는 단계;
결과로 얻은 농축물에 이와 등량 부피의 물을 첨가하고 이 혼합물을 여과하는 단계;
여액을 거대기공성 흡착수지에서 크로마토그래피 처리하는 단계;
약물 함유 수지를 먼저 물로 용리하여 이 수 용리액을 버리고, 다시 50 내지 65% 에탄올로 용리하는 단계;
용리액을 A 부분으로 수거하는 단계;
90 내지 95% 에탄올로 수지를 추가 용리하는 단계;
용리액을 완전히 수거하는 단계;
무수 에탄올을 첨가하여 에스테르화 반응시키는 단계;
또다시 물을 첨가하고, 그 결과로 얻은 용액을 층분리하는 단계;
층분리된 상기 용액의 하층을 제거한 뒤 용액을 0.1MPa 까지 감압시켜 탈기처리하는 단계;
수산화나트륨을 첨가하여 알코올 분해반응을 행하는 단계;
추가로 물을 첨가하여 세척하는 단계;
결과액의 하층에서 수 세척액을 제거하는 단계;
상층의 유기성 액체를 0.1MPa 까지 감압시켜 탈기처리한 다음, 막 증류처리하는 단계;
잔사를 분자 증류처리하여 얻은 결과물을 B 부분으로 수거하는 단계; 및
상기 B 부분을 A 부분과 혼합하는 단계를 통하여 상기 대두 추출물을 수득하는 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매 치료용 전통 한방 약제 조성물의 제조방법.
제 1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 전통 한방 약제 조성물 및 약제학적으로 허용가능한 보조 물질을 포함하는 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매의 치료 약물.
제 9항에 있어서,
상기 약물은 당의정, 농축 환제, 수성 환제 (watered pill), 과립, 캡슐, 태블릿, 분말, 연고, 경구액 및 시럽으로 이루어진 군에서 선택된 경구약제용 투약 형태로 제형화되는 치료 약물.
제5항에 따른 전통 한방 약제 조성물 및 약제학적으로 허용가능한 보조 물질을 포함하는 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매의 치료 약물.
제11항에 있어서,
상기 약물은 당의정, 농축 환제, 수성 환제 (watered pill), 과립, 캡슐, 태블릿, 분말, 연고, 경구액 및 시럽으로 이루어진 군에서 선택된 경구약제용 투약 형태로 제형화되는 치료 약물.
제6항에 따른 전통 한방 약제 조성물 및 약제학적으로 허용가능한 보조 물질을 포함하는 허혈성 뇌혈관 질환 및 노인성 치매의 치료 약물.
제13항에 있어서,
상기 약물은 당의정, 농축 환제, 수성 환제 (watered pill), 과립, 캡슐, 태블릿, 분말, 연고, 경구액 및 시럽으로 이루어진 군에서 선택된 경구약제용 투약 형태로 제형화되는 치료 약물.
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