JP5097196B2 - 漢方薬組成物ならびにこれらの調製方法および使用 - Google Patents
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Description
本発明は、漢方薬組成物に関し、より詳細には、虚血性の脳血管疾患および老年痴呆の処置に使用される漢方薬組成物に関する。上記組成物を構成する成分は、直接に粉剤に砕かれる漢方薬材料および/またはで漢方薬材料の抽出を介して得られる抽出物であり得る。
脳血管疾患は、虚血性の脳血管疾患および出血性の脳血管疾患の2種類に一般的に分けられ、虚血性の脳血管障害がより多く発生し、かつ脳梗塞が59.2%−85%を占めている。虚血性の脳血管疾患は、(1)脳組織に対する一過性、虚血性および局限性の損傷に起因する機能障害であり、かつ病因学における脳動脈硬化症に関連する、一過性脳虚血発作(小卒中または一時的な脳虚血性発作としても知られるTIA);(2)アテローム性動脈硬化症の場合における血液凝固、種々の動脈炎、外傷もしくは他の物理的要因、または血液疾患に起因する局部的な脳血管性の病変に起因する脳血栓症;(3)血液に入り、かつ大脳の血管を閉塞する複数の疾患から生成される閉塞に起因する脳塞栓を含む。
本発明は、漢方薬の理論に由来し、かつ実験および臨床的実践を要約することによって達成される。本発明は、4つの天然植物からの抽出および精製によって製造される純粋な漢方薬の調製物である、漢方薬組成物に関する。本発明が積極的な治療効果を有し、かつ安全であることは、実験によって証明される。
試験薬物:実施例1において使用される薬物のカプセル剤(以下において、本発明の薬物と呼ぶ)。
1.1 ステップダウン(跳台)試験
1.1.1 スコポラミン臭化水素酸塩を用いて記憶障害を誘導されたモデルマウスに対する影響
実験は、薬理実験方法学の第3版(シュ シューユンら)における神経系薬物実験法の第5項のように実施される。モデル群におけるマウスの5分間における誤りの回数は、対照群よりも有意に高い(P<0.05)。薬物が投与されてから15日後において、陽性のヒューペルジン A群およびタナカン群におけるマウスの誤りの回数は、モデル群よりも有意に低く(P<0.001)、かつ前者に関する潜伏期は、有意に延長される(P<0.001)。本発明の薬物を用いた高い投与量群および中間の投与量群のマウスにおける誤りの回数は、有意に減少し(P<0.05〜0.01)、かつ前者は、より長い潜伏期を有する(P<0.05)。結果は表1に示される。
実験は、薬理実験方法学の第3版(シュ シューユンら)における神経系薬物実験法の第5項のように実施される。モデル群におけるマウスの5分間における誤りの回数は、対照群よりも有意に高い(P<0.05)。薬物が投与されてから15日後において、対照群と比較すると、タナカン群のけるマウスは、より長い潜伏期および少ない誤りを有し;本発明の薬物を用いた高い投与量群および中間の投与量群のマウスにおける誤りの回数は、有意に減少する(P<0.05)。結果は表2に示される。
実験は、Morris RGM,Garrud P, Rawlins JNP et al. Place navigation impaired in rats with hippocampus lesions. Nature; 297: 681~3に記載された方法のように実施される。
両側の海馬のCA1領域にAβ1−40を注入してから4週後において、モデル群におけるマウスに関して、モリス水迷路において泳ぐ時間および泳ぐ経路の長さが、偽手術群と比較して有意な差を有して、より長い(P<0.05)。探索戦略は、ほとんど辺縁性であるか、または無作為である。両側の海馬のCA1領域にAβ1−40を注入してから4週後において、本発明の高い投与量群および中間の投与量群ラットに関して、モリス水迷路において泳ぐ時間および経路の長さが、モデル群より遥かに短くなり(P<0.05)、かつ探索戦略は、ほとんど趨性である。結果は表3に示される。
ラットの両側の総頚動脈が結さつされてから1ヶ月後において、偽手術群と比較して有意な差がないが、学習障害および記憶障害の傾向がある。結さつしてから2ヶ月および3ヶ月後において、モデル群における迷路を切り抜ける時間は、偽手術群よりも有意に長く(P<0.01)、ラットの学習能力および記憶能力が、局所貧血の時間の経過とともに有意に低下することを示している。薬物が投与されてから1ヶ月または2ヶ月後において、本発明の薬物の3つ投与群におけるラットの学習能力および記憶能力のすべては、モデル群と比較して、有意に上昇し、かつ迷路を切り抜ける時間は、有意に短縮される(P<0.05〜0.01)。ウェイ ナオ カン群およびヒューペルジン A群において同じ影響がある(P<0.05〜0.01)。薬物が投与されてから2ヶ月後において、タナカン群におけるラットの学習能力および記憶能力は、有意に上昇する(P<0.05)。ウェイ ナオ カンと比較して、本発明の薬物が投与されてから1ヶ月または2ヶ月後において、高い投与量群および中間の投与量群におけるラットの学習能力および記憶能力のすべてが有意に上昇し、かつ迷路を切り抜ける時間が、モデル群と比較して有意に短縮される(p<0.05〜0.01)。結果は表4に示される。
(1)また、本発明において、損傷を誘導したスコポラミン、クロルプロマジン、レセルピンまたは亜硫酸ナトリウムの薬物動態実験が、実施される。上記化学損傷の後に、マウスのステップダウン実験は、指標として5分間における回避潜伏期および誤りの回数を用いて実施される。本発明の薬物の胃内投与後の15日において、2つの指標は、異なる程度において改善され、本発明の薬物がモデルマウスの後天的かつ強固な記憶の障害を改善し得ることを示している。
実験は、Liu JX, Cong WH, Xu L, Wang JN., Effect of combination of extracts of radix ginseng and ginkgo biloba on acetylcholine in amyloid beta-peptide-treated rats determined by an improved HPLC. Acta Pharmacol Sin. 2004; 25: 1118~23に開示される方法のように実施される。
2.1.1 Aβ毒性損傷を有するモデルラットの全脳におけるAchの含有量に対する影響
両側の海馬のCA1領域にAβ1−40を注入してから4週後において、モデル群におけるラットの全脳におけるAChの含有量は、偽手術群と比較して有意に減少する(P<0.01)。薬物が投与されてから4週後において、モデル群におけるラットと比較して、本発明のすべての薬物群におけるラットの全脳におけるAChの含有量は、有意に減少する(P<0.05〜0.01)。有意差はないが、陽性のヒューペルジン A群におけるラットの全脳におけるAChのレベルに増加の傾向がある。結果は表5に示される。
モデル群におけるラットの脳におけるAChの含有量は、2VO後の3ヶ月において、偽手術群と比較して有意に低下する(P<0.01)。薬物が投与されてから2ヶ月において、本発明のすべての薬物群のラットにおけるAChの含有量は、有意に増加する(P<0.05〜0.01)。ウェイ ナオ カン、ヒューペルジン Aおよびタナカンは、同じ効果を有する(P<0.05〜0.01)。ウェイ ナオ カン群と比較して、本発明の薬物の高い投与量群および中間の投与量群のラットにおけるAChの含有量は、有意に増加する(P<0.05〜0.01)。結果は表6に示される。
本発明の薬物の胃内投与後に、動物の全脳または海馬におけるAChの含有量が有意に増加し、本発明の薬物が、ADおよびBDモデル動物におけるAChの放出および分解を制御することができ、中枢神経系のAChを増加することができ、かつ中枢のコリン作動性の系を改善することができることを示している。さらに、ウェイ ナオ カンと比較して、本発明の薬物を伴う2VOラットにおける中枢の系のAChの含有量が有意に増加し、ダイズの添加を伴う本発明の薬物の効果は、より良好であることを示している。
2.2.1 Aβ損傷を有するモデルラットの全脳におけるモノアミン神経伝達物質およびその代謝物の含有量に対する影響
偽手術群と比較して、モデル群のラットの全脳における5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)の含有量は、有意に減少し(P<0.05)、かつドーパミン(DA)およびノルエピネフリン(NE)に関して減少する傾向にある。モデル群と比較して、本発明の薬物投与群のすべての全脳のDAおよび5−HTに有意な変化はなく(P>0.05)、かつホモバニリン酸(HVA)および5−ヒドロキシインドール酢酸(5−HIAA)のレベルに減少の傾向があり、特に本発明の薬物の低投与量群に関してHVAの有意な減少を伴う(P<0.05)。結果は表7に示される。
(1)Aβ毒性損傷を伴うラットの脳におけるモノアミン神経伝達物質の低い代謝レベルは、老化患者およびAD患者の病理的変化と類似であり、Aβ毒性損傷に起因する記憶障害が、モノアミン神経伝達物質であるDAおよび5−HTの代謝の変化に関連することを示している。本発明の薬物は、DAおよび5−HTの分解を遅らせ得、かつ中枢の系におけるDAおよび5−HTのレベルを上昇させて脳におけるモノアミン作動性の系の活性を相対的に改善し得ることを示している。
検出は、試薬キットの取り扱い説明書のように実施される。
3.1.1 自然老化の認識障害を有するモデルラットの全脳のAChEの活性に対する影響
老年対照群におけるラットの全脳のAChEの活性は、青年対照群と比較して、有意に減少する(P<0.05)。薬物が投与されてから12週後において、陽性のヒューペルジン A群、タナカン群および本発明の薬物の群におけるラットの全脳のAChEの活性は、老年対照群におけるラットと比較して、有意に増加する(P<0.05〜0.01)。結果は表8に示される。
3.2.1 自然老化の認識障害を有するモデルラットの全脳のMDAの含有量に対する影響
老年対照群のラットにおける全脳のMDAの含有量は、青年対照群と比較して、有意に増加する(P<0.05)。薬物が投与されてから12週後において、本発明の薬物のすべての投与群におけるラットの全脳の含有量は、有意に減少する(P<0.05)。有意差はないが、陽性のヒューペルジン A群およびタナカン群におけるラットの脳MDA含有量において減少の傾向がある(P>0.05)。結果は表9に示される。
3.3.1 自然老化を伴うモデルラットの全脳のSODの活性に対する影響
老年対照群におけるラットの全脳におけるのSODの活性は、青年対照群と比較して、有意に減少する(P<0.05)。薬物が投与されてから12週後において、陽性のヒューペルジン A群、タナカン群および本発明のすべての薬物群におけるラットの全脳のSODの活性は、老年対照群と比較して、有意に増加する(P<0.05)。結果は表120に示される。
海馬の両側のCA1領域にAβ1−40を注入してから4週後において、ラットの全脳におけるNa+−K+−ATP酵素の活性は、偽手術群と比較して、有意に減少する(P<0.05)。薬物が投与されてから4週後において、ヒューペルジン A群、タナカン群および本発明のすべての薬物群におけるラットの全脳Na+−K+−ATP酵素の活性は、モデル群のラットと比較して、有意に増加する(P<0.05〜0.01)。結果は表11に示される。
3.5.1 AChEの活性に対する影響
(1)老化およびADの変化と一致して、自然老化の認識障害を伴うラット全脳AChEの活性は、有意に減少する。本発明の薬物は、AChEの低下した活性を顕著に増加させることができ、異常な代謝状態を制御することができ、かつコリン作動性の中枢神経系の機能、および老化もしくはADにおける学習記憶障害を改善することができる。
自然老化の認識障害を伴うラットに対して薬物が投与された後に、全脳のSODの活性が増加する一方において、MDAのレベルが減少し、本発明の薬物が、高齢動物の抗酸化および遊離ラジカルの除去の機能を改善し得、かつ老化防止に役立ち得かつ記憶能を改善し得ることを示している。
薬物が投与された後に、Aβ毒性障害を伴うラットの全脳Na+−K+−ATP酵素の活性は、有意に増加し、本発明が、ATP酵素の活性を保護し、かつ細胞輸送を制御して、神経細胞の原形質膜の機能および細胞機能を改善し得ることを示している。
4.1 自然老化の認識障害を有するラットの皮質および海馬におけるAPP遺伝子の発現レベルに対する影響
老年対照群におけるラットの皮質および海馬のAPP遺伝子の発現レベルは、青年対照群と比較して、有意に増加する(P<0.05)。薬物が投与されてから12週後に、陽性のタナカン群および本発明の薬物のすべての投与量群におけるAPP遺伝子の発現レベルは、有意に低下する(P<0.05)。結果は表12に示される。
結果は、本発明の薬物が、自然老化の認識障害を伴うラットの皮質および海馬のAPP遺伝子の過剰発現を有意に制御することができることを示し、当該薬物による学習記憶障害の改善が、皮質および海馬におけるこの遺伝子の過剰発現に対する抑制と、Aβの形成および異常堆積ならびにSPの形成の減少と、病理学的変化の上流からおそらくAβによって誘導される病理学的障害の干渉と、中枢の学習記憶機能に関連する因子に対する影響とに起因し得ることを示している。
5.1 HE染色
実験は、病理組織切片化および染色技術(コン チー−チンら)の第7章 第2項のように実施される。
盲検群におけるラットの海馬の垂体細胞は、緊密に配列しており、細胞の上下が明確であり、かつ細胞の数が豊富であり;核膜は、明瞭な核小体と共に透明である。モデル群におけるラットの海馬の垂体細胞は、ゆるく配列しており、細胞構造において形がゆがんでおり、細胞体に関して膨張しており、かつ細胞の上下が不規則であり;いくつかの細胞は、核濃縮および濃い染色を示す。陽性のヒューペルジン A群および本発明のすべての薬物群におけるラットの海馬の垂体細胞は、より明確な輪郭を有する秩序ある配列であり;かつ核濃縮および濃い染色がない。特に、ヒューペルジン Aおよび本発明高い投与量群および中間の投与量群における効果は、より明らかである。
青年対照群におけるラットの海馬の垂体細胞は、集結して配列しており、細胞の上下について明確であり、かつ輪郭がよく形作られており、そして核膜は、明瞭な核小体と共に透明である。老年対照群におけるラットの海馬の垂体細胞は、ゆるく配列しており、かついくつかの細胞は不完全な構造を有し;2、3の細胞は核濃縮および三角形の輪郭を有した濃い染色を呈しており;タナカン群および本発明のすべての薬物群におけるラットの海馬の垂体細胞は、老年対照群と比較して、より明確な配列およびより良好な細胞形態を有し、かつ核濃縮および濃い染色がない。特に、タナカン群ならびに本発明の薬物の高い投与量群および中間の投与量群のすべてにおける効果は、より明確である。
使用される方法は、現代医学実験方法(ワン チエン)の第1−4頁の通りである。
偽手術群におけるラットの海馬神経細胞の微細構造は、大きな球形または卵形の核、均一な真性染色質、明確な核および完全な核膜を有して正常であり;原形質におけるミトコンドリアおよび粗面小胞体の構造は、明らかであり;かつリボソームおよびシナプスが豊富である。モデル群のラットにおける海馬神経細胞の核の染色質が辺縁に集合しており、かつ核縮合しており;細胞の容積が小さくされ、かつ細胞質が凝集され;ミトコンドリアが2、3の細胞において少し膨張しており;粗面小胞体およびリボソームといった細胞小器官は、一般的に正常であり;かつシナプス前膜およびシナプス後膜が不明確である。シナプス空間が消失している。偽手術群よりも有意にシナプス小胞が少ない。ヒューペルジン A群および本発明の薬物のすべての群における海馬神経細胞は、モデル群と比較して、より良好な形態および構造、より明確な細胞膜ならびにシナプス前膜およびシナプス後膜を有し;ほとんどの細胞は、核の均一な染色質を有し;かつミトコンドリアの内襞は明確である。
青年対照群における海馬神経細胞は、大きな球形または卵形の核および均一な染色質および明確な核を有する正常な形態の特性を保っており;細胞質におけるミトコンドリアおよび粗面小胞体の構造は、明確であり;かつリボソームおよびシナプスが豊富にある。老年対照群おいて、いくつかの海馬神経細胞における膜、液胞およびミエロイド構造が明確に断片化ならびに溶解しており;核は不規則な形態であり;染色質は塊になっており、かつ核の周辺領域は有意に肥厚化しており;ミトコンドリアは膨張し、かつ空胞を生じており;小胞体は伸張され;かつリポフスチンおよび油滴が見られる。モデル群とは反対に、ヒューペルジン A群および本発明の薬物のすべての群において、海馬神経細胞は、より良好な形態および構造ならびに明確な細胞膜を有し;いくつかの細胞は、核の均一な染色質を有し;層状のミトコンドリアの内襞は明確であり;リボソームの数が増加し;かつシナプスの数が増加している。特に、タナカン群および本発明の薬物の高い投与量群および中間の投与量群のすべてにおける効果は、より明確である。
非遺伝子導入マウスの同腹子の海馬神経細胞の超微細構造は、大きな球形もしくは卵形の核、均一な染色質ならびに明確な核を有して正常であり;細胞質におけるミトコンドリアおよび粗面小胞体の構造は、明確であり;リボソームが豊富であり;活多くのシナプスがある。盲検マウス群における核は、核濃縮、辺縁化および不規則な配列を有し;ミトコンドリアが僅かであり、内襞が整然としておらず、かつ内襞の空間が大きく;粗面小胞体が整然としておらず;かつ断片化さえ起こしており;リソソームは不規則な形状を有して数が増加しており;液胞、ミエロイド構造および不規則なリポフスチンが原形質に見られ得る。本発明の薬物の高い投与量群における細胞は、盲検群と比較して、より良好な形態および構造を有し、いくつかの細胞は、明確な構造を有し;かついくつかの核は均一な染色質を有する。
海馬神経細胞の完全な形態および構造は、それらが正常に機能できる前提である。虚血性の脳血管疾患、加齢の痴呆または老年痴呆といった病理的因子は、必然的に機能の異常さを結果として生じる、神経細胞の形態および構造の障害を誘導することができる。例えば、核および粗面小胞体の障害は、タンパク質合成の機能の低下を誘導することができ;ミトコンドリアの損傷は、エネルギー代謝の障害を誘導することができ;多くのリポフスチンの蓄積は、空間における配列を妨げ;シナプスの消失は、神経細胞に対する標的組織の消失を意味し;かつすべての変化は、最終的に老化および死を招く。D−ガラクトース誘導した脳の老化を伴うラットおよび自然老化の認識障害を伴うラットは、HE染色用のモデルとして役に立ち、かつAβ毒性損傷を伴うラット、自然老化の認識障害を伴うラットおよびAPP遺伝子導入マウスは、モデル動物の海馬神経細胞に対する本発明の薬物の影響を調べるための、透過型電子顕微鏡用のモデルとして役に立つ。結果は、本発明の薬物を投与されるモデル動物に関して、海馬神経細胞およびシナプスの形態および構造が、異なる程度に改善され得ること、シナプスの数が増加すること、神経細胞のアポトーシスおよび消失が遅らせられ得ることまたは軽減され得ることを示し、本発明の薬物が神経細胞を保護し得ることを示している。
16時間の絶食しているラットは、1日に2回の最大濃度(57.5mg/ml)および最大容積(20ml/体重kg)の胃内投与を受ける。1日の最大投与量は、2300mg/体重kgであり、かつヒトに対する臨床投与量(240mg/日)の670倍に等しい。連続した14日の観察の後に、死亡は認められない。ラットは、ヒトに処方されるべきであると計画中の臨床投与量の70倍、35倍、および17.5倍の薬物を用いて6ヶ月間に渡って投与される。全体的な状態、体重、食物の摂取、血液循環、血液凝固、血液生化学、ECGならびに主要な臓器の指標および肉眼による視診および顕微鏡による視診は、薬物が投与されてから3ヵ月後および6ヵ月後および薬物の投与が中止されてから4週後のそれぞれに調べられる。有意な病理学的変化は見られない。有意な毒物学的調査は、薬物が低い毒性を有して安全であることを示す。
本発明の目的および技術的解決は、以下の実施例を詳細に説明される。
処方:
ニンジンの抽出物を27.5g イチョウ葉の抽出物を27.5g
サフランの柱頭の抽出物を5.5g ダイズの抽出物を2.75g。
ニンジン生薬の8倍量の60%エタノールが当該ニンジンに加えられ、かつ還流抽出が2回、実施される。液体抽出物は、混合され、かつ相対密度が1.05になるまで濃縮される(50℃)。液体濃縮物は、2倍容積の蒸留水に加えられ、かつろ過される。ろ過物は、AB−8タイプのマクロ細孔吸着性の樹脂の上においてクロマトグラフにかけられる。薬物を伴う樹脂は、蒸留水に続いて10%エタノールによって溶出される。水溶出物および10%エタノール溶出物が捨てられ、かつ樹脂は、容積がカラムの約2.5倍容積になるまで70%エタノールを用いて溶出される。70%エタノール溶出物は、回収され、かつギンセノシドを含有するニンジンの抽出物が取得され得る。
(1)合計のグリコシドは、ギンセノシド Re(C48H82O18)に基づいて、13.75mg以上であり;
(2)ギンセノシド Rg1(C42H72O14)、Re(C48H82O18)、ギンセノシド Rb1(C54H92O23)に基づいて、グリコシドの合計は、それぞれ1.375mg、0.825mgおよび0.825mg以上であり;
(3)フラボノイドの合計は、ルチン(C27H30O16)に基づいて、11.00mg以上である。
(6)サフランの柱頭のグリコシドの合計は、無水のサフランの柱頭のグリコシド−I(C44H64O24)に基づいて、2.75mg以上である。
(8)ダイズイソフラボノイドの合計は、ゲニステイン(C27H30O16)に基づいて、1.35mg以上であり;
(9)ゲニステイン(C27H30O16)は、0.5mg以上であり;
(10)ビタミンEは、ビタミンE(C31H52O3)に基づいて0.5mg以上である。
本発明の組成物に関する処方は、以下の通りである:
40質量部のニンジン 45質量部のイチョウ葉 1質量部のサフランの柱頭 75質量部のダイズ。
処方:2部のニンジンの抽出物、10部のイチョウ葉の抽出物、0.5部のサフランの柱頭の抽出物、1部のダイズの抽出物。
処方:10部のニンジンの抽出物、3部のイチョウ葉の抽出物、4部のサフランの柱頭の抽出物、0.2部のダイズの抽出物。
処方:10部のニンジンの抽出物、1部のイチョウ葉の抽出物、0.5部のサフランの柱頭の抽出物、80部のダイズの抽出物。
Claims (11)
- 1−10質量部のニンジンの抽出物、1−10質量部のイチョウ葉の抽出物、0.5−5質量部のサフランの柱頭の抽出物および0.1−1質量部のダイズの抽出物を包含する漢方薬組成物、ならびに薬学的に受容可能な補助材料を包含する、虚血性の脳血管疾患および老年痴呆を処置するための、薬物。
- イチョウ葉の上記抽出物が、イチョウフラボノイドおよびギンゴライドを24:25−10の質量比において少なくとも包含する請求項1に記載の薬物。
- イチョウ葉の上記抽出物は、以下のように:
イチョウ葉の少なくとも2倍量の60−80%エタノールが上記イチョウ葉に加えられ、かつ浸漬抽出が50−70℃において少なくとも1回実施されて液体抽出物を得;
当該液体抽出物は、混合され、かつ結果として生じる液体濃縮物の相対密度が約1.05になるまで濃縮され;
当該液体濃縮物に水を加え、かつ結果混合物をろ過してろ過物を得;
当該ろ過物が、極性水素結合ポリスチレン型マクロ細孔吸着性の樹脂の上においてクロマトグラフにかけられ、当該樹脂に吸着されている薬物が水に続いて60%エタノールによって溶出され、かつ当該水溶出物が捨てられる一方において、当該エタノール溶出物が回収され、かつアルコールの臭いがなくなるまで濃縮されて濃縮溶出物を得;
当該濃縮溶出物に水を加え、かつろ過して他のろ過物を取得し、当該ろ過物が弱極性ポリスチレン型マクロ細孔吸着性の樹脂の上においてクロマトグラフにかけられ、当該樹脂に吸着されている薬物が、水に続いて15%エタノールおよび60%エタノールのそれぞれによって溶出され、かつ当該水溶出物および15%エタノール溶出物が捨てられる一方において、当該60%エタノール溶出物が回収されて
得られる請求項1または2に記載の薬物。 - ダイズの上記抽出物が、ダイズイソフラボノイドおよびビタミンEを4:2−0.5の質量比において少なくとも包含する請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬物。
- ダイズの上記抽出物は、以下のように:
材料のダイズが85−95%エタノールを用いて抽出されかつろ過され、かつ結果残余物が60−80%エタノールを用いてさらに抽出されかつろ過され;
エタノール結果抽出物が、混合されかつアルコールの臭いがなくなるまで濃縮されて濃縮抽出物を得、かつ材料の1倍質量の水が当該濃縮抽出物に加えられかつろ過されてろ過物を得;
当該ろ過物が、マクロ細孔吸着性の樹脂の上においてクロマトグラフにかけられ、5−65%エタノールがマクロ細孔吸着性の当該樹脂の溶出に使用され、当該結果溶出物が部分Aとして回収され;
90−95%エタノールが、マクロ細孔吸着性の当該樹脂の溶出にさらに使用され、かつ当該90−95%エタノール抽出物が、回収されかつ蒸発されて残余物を得;
無水アルコールがエステル化用に当該残余物に加えられ、それから水がふたたび加えられかつ結果溶液が層状化され、かつ当該溶液の下層が除去された後に当該溶液がガス抜き用に0.1MPaまで減圧され;
水酸化ナトリウムがアルコール分解用に加えられ、それから水が洗浄用に加えられ、下層にある洗浄液体が除去され、かつ上層における有機液体がガス抜き用に0.1MPaまで減圧され、そしてそれから膜蒸留を受け;
残余物が分子蒸留を受けて部分Bを得;
部分Bおよび部分Aが混合されて
得られ得る請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬物。 - 請求項1に記載の薬物に含まれている漢方薬組成物を調製する方法であって、当該方法は以下の(1)〜(5)の工程を包含している、
(1)ニンジンの2倍量の50−70%エタノールが加えられ、かつ還流抽出が少なくとも1回実施され;液体抽出物が、結果として生じる液体濃縮物の相対密度が約1.05になるまで濃縮され;当該液体濃縮物が、少なくとも4倍容積の水に加えられ、かつろ過され;当該ろ過物が低極性ポリスチレン型マクロ細孔吸着性の樹脂の上においてクロマトグラフにかけられ;当該樹脂に吸着されている薬物が水に続いて10%エタノールによって溶出され;当該水溶出物および10%エタノール溶出物が捨てられかつ当該樹脂が60−75%エタノールを用いてさらに溶出され、かつ当該60−75%エタノール溶出物が回収されて、ニンジンの抽出物を得る工程;
(2)乾燥したイチョウ葉の少なくとも2倍量の60−80%エタノールが加えられ、かつ少なくとも1回の抽出が50−70℃において実施され;当該液体抽出物が結果として生じる液体濃縮物の相対密度が約1.05になるまで減圧によって濃縮され;当該液体濃縮物が水に加えられ、冷やされ、沈殿させられ、かつろ過され;当該ろ過物が、極性水素結合ポリスチレン型マクロ細孔吸着性の樹脂の上においてクロマトグラフにかけられ;当該樹脂に吸着されている薬物が、水に続いて60%エタノールによって溶出され;当該水溶出物が捨てられる一方において、当該60%エタノール溶出物が回収され、かつアルコールの臭いがなくなるまで濃縮され;水が加えられ、かつ沸騰するまで加熱され;沈殿が室温において実施され;ろ過した後に、ろ過物が弱極性ポリスチレン型マクロ細孔吸着性の樹脂の上においてクロマトグラフにかけられ;当該樹脂に吸着されている薬物が、水に続いて15%エタノールおよび60%エタノールのそれぞれによって溶出され;そして当該水溶出物および15%エタノール溶出物が捨てられる一方において、当該60%エタノール溶出物が回収されて、イチョウ葉の抽出物を得る工程;
(3)材料のサフランの柱頭の少なくとも5倍量の60−80%エタノールが加えられ、かつ少なくとも1回の抽出が70−80℃において実施され;当該液体抽出物が、アルコールの臭いがなくなるまで濃縮され;当該液体濃縮物が、上記材料の1倍容積を超える水を用いて希釈され;当該希釈液が、弱極性ポリスチレン型マクロ細孔吸着性の樹脂の上においてクロマトグラフにかけられ;当該樹脂に吸着されている薬物が、水に続いて30%未満の漸進的に増加される濃度のエタノールによって溶出され;最後に70%エタノールが、当該樹脂に吸着されている薬物の溶出に使用され;そして当該水溶出物および当該30%未満のエタノール抽出物が捨てられる一方において、当該70%エタノール溶出物が回収されて、サフランの柱頭の抽出物を得る工程;
(4)材料のダイズが85−95%エタノールを用いて抽出され、かつろ過され;当該残余物が60−80%エタノールを用いて抽出され、かつろ過され;当該エタノール抽出物が、混合され、かつアルコールの臭いがなくなるまで濃縮され;当該材料の1倍質量の水が結果濃縮物に加えられ、それから当該混合物がろ過され;当該ろ過物が、マクロ細孔吸着性の樹脂の上においてクロマトグラフにかけられ;当該樹脂に吸着されている薬物が、まず水を用いて溶出されかつ当該水溶出物が捨てられ、それから50−60%エタノールが溶出に使用され;当該溶出物が部分Aとして回収され;90−95%エタノールが当該薬物のさらなる溶出に使用され;当該溶出物が完全に回収され;無水エタノールがエステル化用に加えられ;水がふたたび加えられ、かつ結果溶液が層状化され;当該溶液が、当該溶液の下層が除去された後にガス抜き用に0.1MPaまで減圧され;水酸化ナトリウムがアルコール分解用に加えられ;水が洗浄用に加えられ;結果液体の下層にある当該水洗浄液が除去され;上層において有機層がガス抜き用に0.1MPaまで減圧され、そしてそれから膜蒸留を受け;当該残余物が分子蒸留を受けて部分Bを得;そして部分Bおよび部分Aが混合されて、ダイズの抽出物を得る工程;
(5)ニンジンの上記抽出物、イチョウ葉の上記抽出物、サフランの柱頭の上記抽出物およびアルコールを用いたダイズの上記抽出物を混合する工程。 - 1−10質量部のニンジン、1−10質量部のイチョウ葉、0.05−0.5質量部のサフランの柱頭および5−10質量部のダイズを包含し、
当該ニンジン、イチョウ葉、サフランの柱頭およびダイズが、漢方薬材料または同量の当該漢方薬材料を抽出することによって得られる抽出物の形態であり得る
漢方薬組成物、ならびに薬学的に受容可能な補助材料を包含する、虚血性の脳血管疾患および老年痴呆を処置するための、薬物。 - 上記組成物が、2−6質量部のニンジン、3−6質量部のイチョウ葉、0.06−0.2質量部のサフランの柱頭および7−8質量部のダイズである請求項7に記載の薬物。
- 上記薬物が、丸剤、濃縮丸、水丸、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、粉剤、軟膏、経口液剤またはシロップ剤から選択される経口薬剤用の投与形態に調合される請求項1または7に記載の薬物。
- 虚血性の脳血管疾患および老年痴呆を処置するための薬物の調製における漢方薬組成物の使用であって、
上記漢方薬組成物が、1−10質量部のニンジンの抽出物、1−10質量部のイチョウ葉の抽出物、0.5−5質量部のサフランの柱頭の抽出物および0.1−1質量部のダイズの抽出物を包含する、使用。 - 虚血性の脳血管疾患および老年痴呆を処置するための薬物の調製における漢方薬組成物の使用であって、
上記漢方薬組成物が、1−10質量部のニンジン、1−10質量部のイチョウ葉、0.05−0.5質量部のサフランの柱頭および5−10質量部のダイズを包含し、当該ニンジン、イチョウ葉、サフランの柱頭およびダイズが、漢方薬材料または同量の当該漢方薬材料を抽出することによって得られる抽出物の形態であり得る、使用。
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