KR101122916B1 - 탄닌과 배합된 락토바실러스 플랜타룸 균주를 포함하는 조성물 및 락토바실러스 플랜타룸 균주 - Google Patents
탄닌과 배합된 락토바실러스 플랜타룸 균주를 포함하는 조성물 및 락토바실러스 플랜타룸 균주 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 탄닌과 함께 인간 장내 점막에 부착할 수 있는 능력을 가지는 락토바실러스의 탄나아세-생상 균주를 하나 이상 포함하는 조성물 및 신규한 락토바실러스 플랜타룸(Lactobacillus plantarum) 균주에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항염증 특성 및 장내 마이크로플로라(microflora)의 생체내 조절 효과, 및 시험관내 보존 특성을 가지는 조성물로서, 인간 장내 점막에 부착하는 현저한 능력을 가지는 임의의 신규한 탄나아제-생산 균주인 락토바실러스 플랜타룸을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
기술배경
단백질을 수용액으로부터 침전시킬 수 있는 수용성 페놀계 생성물로서 정의되는 탄닌(tannin)은 천연에 존재하는 화합물이다. 두 종류의 탄닌이 존재하는데, 하나는 갈산(gallic acid) 및 엘라진산(ellagic acid)으로부터 유래된 가수분해성 탄닌이고, 다른 하나는 플라보놀의 올리고머 및 폴리머인 프로안토시아니딘인 축합형 탄닌이다. 탄닌은 많은 미생물의 증식을 억제하고, 미생물의 공격에 내성을 가진다(참조: Chung, K.T., et al, 1998, Tannins and human health: A review. Critical Reviews in Food Science and Nutrition 38, 421-464). 곰팡이 및 효모 및 일부 호기성 박테리아는 통상 탄닌을 분해하는데 가장 적합화되어 있지만, 혐기성 분해도 예를 들어 위장관에서 일어난다(참조: Bhat, T.K., et al. (1998), Microbial degradation of tannins - A current perspective. Biodegradation 9: 343-357).
탄닌은 항영양소로서 알려져 있다, 즉, 이들은 소화된 영양물을 새로운 체성분으로 전환하는 신체의 효율을 감소시킨다. 그러나, 탄닌의 건강에 이로운 효과, 예를 들어, 항암성 효과, 혈압을 낮추는 능력, 면역 반응을 조절하는 능력이 보고된 바 있다. 이러한 효과는 탄닌의 항산화 특성으로 인한 것일 수 있다(Chung et al. 1998). 보고된 항발암 특성을 가지는 효율적인 항산화 탄닌은 엘라진산이다. 예외적인 높은 항산화 능력을 가지는 다른 타입의 탄닌은 포도 및 올리브와 같은 곳에 존재하는 프로안토시아니딘이다. 이와 같이, 다양한 농도로 식물 유래 음식에 존재하는 탄닌은 인간 건강에 깊은 효과를 가진다. 탄닌은 암 형성 및 항영양 활성에 관여할 수 있기 때문에 다량의 탄닌을 섭취하는 것은 현명하지 않지만, 소량의 올바른 종류의 탄닌을 섭취하는 것은 대사 효소, 면역 조절 또는 다른 기능에 영향을 주기 때문에 인간 건강에 유익할 수 있다(Chung et al. 1998).
그러나, 위장관에서 생성되는 많은 탄닌으로부터의 혐기성 분해 생성물은 또한 건강에 이로운 효과를 가진 화합물을 생성할 수 있다(참조: Chung et al. 1998). 이러한 분해 화합물은 예를 들어 페닐프로피온산 또는 페닐락트산의 유도체이다(Bhat et al. 1998). GI-관에 흡수될 때 이러한 화합물은 항염증 효과를 가진다. 탄닌의 다른 분해 생성물과 함께 이들 화합물은 또한 원하지 않는 박테리아를 억제하며 GI-관에서 넓은 범위의 항균 효과를 가진다.
선행 기술
대부분의 락토바실러스 종은 탄닌을 분해할 수 없지만 밀접하게 관련있는 종인 락토바실러스 플랜타룸(L. plantarum), 락토바실러스 펜토서스(L. pentosus) 및 락토바실러스 파라플랜타룸(L. paraplantarum)의 균주는 탄나아제 활성을 가질 수 있다(참조: Osawa, R. et al., (2000), Isolation of tannin-degrading lactobacilli from humans and fermented foods, Applied and Environmental Microbiology 66: 3093-3097).
일부 락토바실러스 플랜타룸 균주는 만노오스의 존재에 의해 차단되는 메카니즘에 의해 인간 상피 세포에 부착될 수 있는 특이적 능력을 가진다(참조: Adlerberth, I. et al., (1996), A mannose-specific adherence mechanism in Lactobacillus plantarum conferring binding to the human colonic cell line HT-29. Applied and Environmental Microbiology 62: 2244-2251).
발명의 요약
인간 장내 점막에 부착될 수 있는 능력 및 탄나아제를 생산할 수 있는 능력을 가진 락토바실러스 플랜타룸 균주는 탄닌을 분해할 때 위장(gastrointestinal (GI) 관에서 해로운 박테리아를 중화하고 GI-관에서 흡수될 때 항염증 효과를 가지는 화합물을 생성한다는 것이 새롭게 밝혀졌다.
도면의 간단한 설명
도면은 락토바실러스 플랜타룸 HEAL 9(레인 2), HEAL 19(레인 19), 299v(레인 4) 및 HEAL 99(레인 5)의 염색체 DNA를 제한 효소 EcoRI으로 절단함에 의해 수득된 분리된 DNA 단편을 도시한다. 높은 몰 중량 DNA 마아커(BRL) 및 DNA 분자량 마아커 VI(로쉐)를 표준물질로 사용하였다(레인 1).
발명의 설명
본 발명은 탄닌과 함께 인간 장내 점막에 부착될 수 있는 능력을 가진 락토바실러스 플랜타룸 또는 밀접하게 관련있는 락토바실러스 종(spp.)의 하나 이상의 탄나아제-생산 균주를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 생체내에서 항균 및 항염증 효과를 가지는 화합물을 생성하고, 시험관내에서 보존 효과를 가지는 화합물을 생성한다.
본 발명은 또한 탄닌 및 담체와 함께 락토바실러스의 하나 이상의 탄나아제-생산 균주를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
담체의 예에는 오트밀 죽, 락트산 발효된 식품, 저항 전분이 있다. 박테리아의 증식을 개선하고 항염증성 또는 보존성 유도체의 생성을 증가시키기 위하여 식이섬유를 조성물에 첨가할 수 있다. 식이 섬유, 예를 들어 프룩토-올리고사카라이드, 갈락토-올리고-사카라이드, 락툴로오스, 말토덱스트린, β-글루칸 및 구아 검이 또한 담체로서 사용될 수 있다.
본 발명은 특히, 얼마만큼의 순수 탄닌 분획, 예를 들어, 엘라진산, 프로안토시아니딘 및 안토시아니딘과 같은 플라보노이드, 또는 리그난, 또는 탄닌이 풍부한 식품 성분, 예를 들어, 귀리, 보리, 적사탕수수, 소나무의 내부 피층으로 만들어진 음식, 및 포도, 감귤, 린곤베리, 블루베리, 블랙커란트, 크렌베리, 스트로베리, 라즈베리 및 로즈힙(rose hip)으로부터의 주우스 또는 추출물과 함께 락토바실러스의 탄나아제 생산 균주를 포함하는 식품 조성물에 관한 것이다.
본원 발명은 또한, 예를 들어, 엘라진산, 프로안토시아니딘 또는 안토시아니딘과 같은 플라보노이드, 또는 리그난의 다소 순수한 탄닌 분획, 또는 탄닌의 임의의 다른 약제학적 허용 공급원과 함께 락토바실러스의 탄나아제 생산 균주를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물의 예방 또는 치료 효과를 달성하기 위하여 탄닌의 함량은 바람직하게는 1일 당 약 500-1000㎎여야 한다. 예를 들어, 로즈힙 분말의 경우에, 이는 대개 100g에 해당할 것이고, 로즈힙 수프의 형태로는 4리터일 것이다.
탄닌은 수용액으로부터 단백질을 침전시킬 수 있는 다양한 몰 중량의 수용성 페놀계 생성물이다. 두 종류의 탄닌이 존재하는데, 하나는 갈산(gallic acid) 및 엘라진산(ellagic acid)으로부터 유래된 가수분해성 탄닌이고, 다른 하나는 플라보놀의 올리고머 및 폴리머인 프로안토시아니딘인 축합형 탄닌이다.
축합형 또는 비가수분해성 탄닌이라고 불리는 것은 가수분해성 탄닌보다 미생물 분해에 더 내성을 가진다. 탄닌은 통상 포도, 사과, 바나나, 블랙베리, 크랜베리, 라즈베리, 스트로베리, 올리브, 콩, 곡용 수수(grains of sorghum), 보리 및 조 수수, 코카, 차 및 커피와 같은 과일 및 종자에서 발견된다.
본 발명의 조성물은 담체가 식품 생성물인 식품 조성물일 수 있다. 약제 조성물에서, 담체는 치료적으로 허용되는 담체이어야 한다. 조성물은 평균적인 소비자에게 제공되어 GI 유래 감염증, 당뇨병, 염증성 장 질환(IBD), 과민성 장 증후군(IBS), 암 또는 심장혈관질환과 같은 결과적으로 일어나는 미래 질환을 예방하거나 이러한 예시된 질환을 완화하기 위하여 건강유지 수단을 개선시키도록 할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 현탁액, 정제, 캡슐, 및 분말로 제형화될 수 있고, 이는 경구로 투여될 수 있다. 상기 제형은 또한 관장으로서 투여될 수 있다.
본 발명은 특히 인간 위장관 점막에 부착될 수 있는 능력을 가진 락토바실러스 플랜타룸 또는 매우 관련된 락토바실러스 종의 탄나아제-생산 균주에 대한 것으로 이는 오사와(Osawa) 및 왈쉬(Walsh)에 의해 문헌[Osawa and Walsh, in Applied and Environmental Microbiology, Vol. 59, No. 4, April 1993, p1251-1252]에 기술된 방법에 의해 특정된 탄나아제 활성을 가짐을 특징으로 하며, 균주 락토바실러스 플랜타룸 299, DSM 6595, 및 락토바실러스 플랜타룸 299v, DSM 9843에 대한 권리는 포기한다.
바람직한 탄나아제 생산 균주는 락토바실러스 플랜타룸 종에 속하고 위장(GI) 관에서 생존할 수 있다. 여기서 생존은 균주가 잠시 동안 GI관에서 대사하고 증식할(살) 수 있는 능력을 가진다는 것을 의미한다.
바람직한 측면에 따르면, 본 발명은 하기 새로운 균주에 관한 것으로 이들은 모두 도이체 잠룽 폰 미크로오르가니즈멘 운트 젤쿨트렌 게엠바하에 2002년 11월 28일에 기탁되었고 수탁 번호 즉, 락토바실러스 플랜타룸 HEAL9, DSM 15312, 락토바실러스 플랜타룸 HEAL 19, DSM 15313, 및 락토바실러스 플랜타룸 HEAL 99, DSM 15316이 주어졌으며, 본 발명은 또한 필수적으로 동일한 REA-패턴을 가지는 이들의 변이체에 관한 것이다.
새로운 균주는 건강한 성인의 결장 점막으로부터 분리되고 로고사(Rogosa) 아가상에서 배양되어 선택되었다. 이 균주는 후속하여 REA에 의해 특성이 규명되었다.
다른 특성에 따르면, 본 발명은 또한 탄닌과 조합된, 락토바실러스 플랜타룸의 탄나아제-생산 균주의 심혈관 질환, 염증성 장 질환(IBD), 과민성 장 증후군(IBS), 위장관 감염증, 당뇨병, 암, 알츠하이머병, 또는 자가 면역 기원을 가진 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제 제조용 용도에 관한 것이다. 탄나아제-생산 균주의 예에는 신규한 균주 HEAL 9, HEAL 19 및 HEAL 99가 있고, 또한 이미 공지된 균주 락토바실러스 플랜타룸 299, DSM 6595, 및 락토바실러스 플랜타룸 299v, DSM 9843이 있다.
본 발명의 조성물에 사용된 탄나아제-생산 박테리아의 양은 바람직하게는 109 CFU/용량 및 일 미만 이상이어야 한다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 탄닌과 함께 락토바실러스의 탄나아제-생산 균주의 식품 보존용 용도에 관한 것이다. 탄나아제 생산 균주의 예에는 신규한 균주 HEAL 9, HEAL 19, 및 HEAL 99가 있고, 또한 이미 공지된 균주 락토바실러스 플랜타룸 299, DSM 6595, 및 락토바실러스 플랜타룸 299v, DSM 9843이 있다. 다음, 상기 균주는 탄닌의 분해로부터 식품 생성물에 직접적으로 보존제를 생성할 것이다. 탄닌은 탄닌의 순수 분획으로 생성물을 보충하거나 천연의 덜 정제된 탄닌이 풍부한 보충물, 예를 들어 로즈힙, 적사탕수수, 또는 소나무의 내부 피층으로 만들어진 음식을 보충함에 의해 확보될 수 있다.
탄닌 활용 락토바실러스 균주 및 탄닌의 혼합물은 심혈관 질병, 대사성 증후군, 당뇨병, 염증성 장 질환(IBD), 과민성 장 증후군(IBS), 또는 위장관 감염증, 자가면역 기원을 가진 질환을 위한 위험 인자를 감소시키기 위하여 치료적 목적으로 또는 건강 보존 작용을 위해 주어질 수 있다.
균주 L. 플랜타룸 HEAL 9, HEAL 19, 및 HEAL 99는 균주 락토바실러스 플랜타룸 299v, DSM 9843보다 더 큰 인간, 결장 점막 세포로의 부착 능력을 가진다.
실험
균주의 분리
42개의 상이한, 새롭게 분리된 락토바실러스 균주를, 탄나아제를 생산하는 이들의 능력, 즉 탄닌을 분해하는 이들의 능력에 대해 시험하였고 널리 공지된 프로바이오틱(probiotic) 기준 균주 락토바실러스 플랜타룸 299v, DSM 9843과 비교하였다. 균주는 하기 표 1에 도시되어 있다.
스크리닝 방법
탄나아제 활성을 검출하기 위하여 적용된 방법은 문헌[Osawa and Walsh (1993)]에 이미 기재되어 있다. 검출 원리는 탄닌의 분해물인 메틸갈레이트를 하기 방법에 의해 측정하는 것이다:
시험 박테리아를 MRS-아가(Merck, Darmstadt, Germany)에서 37℃로 2d 동안 혐기적으로 배양하고, 그 후에 세포를 수집하고 5㎖ 0.9%(w/v) NaCl 중에서 현탁하였다. 세포-현탁액을 원심분리하고 세포를 10㎖ 0.9% NaCl 중에서 재현탁하고, 흡광도를 620nm에서 측정하였다(0.9% NaCl 용액을 표준으로 함). 세포-현탁액을 흡광도가 0.1 내지 0.6일 때까지 희석하였다(분광 광도계, 파마시아 LKB, 노바스펙 II). 원심분리 후에, 세포를 1㎖ 메틸갈레이트 완충액(3.7g/l 메틸갈레이트[알드리치 케미컬 컴퍼니 인크., 밀와키, WI, USA], 4.5g/l NaH2PO4, pH=5.0[무균 여과])중에 재현탁하고, 튜브를 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 1㎖의 NaHCO3 완충액(리터 당 42g NaHCO3, pH=8.6)을 첨가하고 용액을 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하고 그 후에 440nm에서 흡광도를 측정하였다(NaHCO3-완충액을 표준으로 함). 현탁액의 색을 육안 측정으로 측정하였다.
색은 포지티브 탄나아제 활성으로서 분류되기 위해서는 갈색 또는 녹색이어야 한다. 탄나아제 활성의 정량치는 메틸갈레이트와의 인큐베이션 시작 시의 세포 현탁액의 흡광도(A620; 세포의 양) 대 메틸갈레이트와의 24시간 인큐베이션 후의 흡광도(A440; 염기성 상태에서 산소에 노출 후에 유리 갈산의 색)간의 비율에 의해 정해진다.
결과
탄나아제 활성을 가지는 락토바실러스 균주를 스크리닝한 결과는 표 1에 도시되어 있다. 시험된 균주의 대부분은 탄나아제 활성을 가지지 않았다. 그러나, 11개의 균주는 포지티브였고 표 1에 제시하였다.
표 1. 상이한 락토바실러스 균주에서 탄나아제 활성
| 생물체 | 균주 | 탄나아제 활성 * (포지티브 또는 네가티브) |
정량적 탄나아제 활성 ** (A440/A620) |
| 락토바실러스 플랜타룸 락토바실러스 플랜타룸 락토바실러스 플랜타룸 락토바실러스 플랜타룸 락토바실러스 플랜타룸 락토바실러스 플랜타룸 락토바실러스 플랜타룸 락토바실러스 플랜타룸 |
299v DSM 9843 LP2 LP5 4LF:1 17LF:1 HEAL 9 DSM 15312 HEAL 19 DSM 15313 HEAL 99 DSM 15316 |
+ + + + + + + + |
6.2 4.9 3.3 6.1 5.4 6.4 7.4 6.8 |
* 포지티브 탄나아제 활성은 염기성 상태에서 산소에 장시간 노출 후에 세포-현탁액 중의 유리 갈산의 녹색 내지 갈색 채색으로 보여진다.
** 탄나아제 활성은 메틸갈레이트와 24시간 인큐베이션 시작 시의 620nm(A620)에서의 세포 현탁액의 흡광도 대 메틸갈레이트와 인큐베이션 한 후에 440nm(A440)에서의 흡광도 간의 비율로서 표현된다.
3개의 탄나아제 포지티브 L. 플랜타룸 균주, 즉, L. 플랜타룸 HEAL 9, L. 플랜타룸 HEAL 19, 및 L. 플랜타룸 HEAL 99는 널리 공지된 프로바이오틱 균주 락토바실러스 플랜타룸 299v, DSM 9843보다 높은 탄나아제 활성을 가졌다. 이들은 건강한 인간 장내 점막으로부터 분리되었다.
REA
에 의한 유전자형 확인
균주를 문헌[Stahl M. Molin G, Presson A, Ahrne S & Stahl S, International Journal of Systematic Bacteriology, 40: 189-193, 1990]에 따른, 문헌[Johansson, M-L, et al., International Journal of Systematic Bacteriology 45: 670-675, 1995)에 의해 추가로 개발된 제한효소-엔도누클레아제 분석(REA) 방법을 통해 염색체 DNA의 절단 패턴에 대해 검사하였다. 도식적으로 REA는 하기와 같이 기술될 수 있다: 연구에 관여된 균주로부터의 염색체 DNA를 제조하고 제한 엔도누클리아제에 의해 절단하였다. 0.75㎍의 각 DNA를 EcoRI 및 HindIII 10 유닛으로 4 시간 동안 37℃에서 따로 소화시켰다. 각 엔도누클리아제를 따로 사용하였다. 절단된 DNA 단편을 함침된 수평 아가로스 슬랩 겔(slab gel)을 사용하여 겔 전기영동에 의해 크기에 따라 분류되도록 분리하였다. 겔은 150㎖의 0.9% 아가로스(초순수 DNA 등급; 저 전기-엔도 삼투시험(low electro-endo osmosis); 바이오래드 라보러토리즈, 리치몬드, USA)로 구성되고 슬랩 겔(150nm에 235nm)로서 주조되었다. 0.2㎍의 높은 분자량 DNA 마커(베쎄스다 리서치 라보래토리즈, MD, USA)를 0.5㎍의 DNA 분자량 마커 VI(로쉐, 독일)과 함께 표준물질로 사용하였다. 최소 밴드 뒤틀림 및 최대 선명도가 피콜(Ficoll) 로딩 완충액(2g의 피콜, 8㎖의 물, 0.25% 브롬페놀) 중의 샘플 DNA를 적용함에 의해 달성하였다.
겔을 약 6 내지 8℃에서 18시간 동안 40V의 정전압으로 구동시켰다. 완충액(89mM 트리스, 23mM H3PO4, 2mM 소듐 EDTA, pH 8.3)을 구동 기간 동안 재순환시켰다. 그 후에, 겔을 에티디움 브로마이드(2㎍/㎖)에서 20분간 염색하고, 증류수에서 탈색하고, UV 투조기(UVP Inc., 샌 가브리엘, USA)로 302nm에서 가시화하여 사진을 찍었다. 이러한 방법의 겔 전기영동을 구동하는 것은 1.2×106의 분자량으로 잘 분배되고 상대적으로 잘 분리된 밴드를 제공하였다.
분석 결과를 도면에 제시하였다.
HT-29 세포로의 부착
인간 점막으로부터 분리된 총 32개 락토바실러스 플랜타룸 균주를 만노오스-특이적 결합능을 가지는 인간 결장 암종 세포주 HT29의 장내 상피 세포에 부착하는 지에 대해 시험하였다(문헌[Wold, A, et al, Infection and Immunity, Oct. 1998, p. 2531-2537]에 기술된 방법). 인간 아데노암종 세포주 HT-29의 세포를 10% 우태아 혈청, 2mM L-글루타민 및 50 ig/㎖의 겐타마이신(Sigma Chemical Co., Saint Louis, Mo, USA)이 보강된 이글 배지 중에 배양하였다. 세포가 컨플루언스(confluence)에 도달한지 수일 후에, 이들을 EDTA-함유 완충액(0.54mM)을 이용하여 탈착하고, 세척하고 행크의 균형 염 용액(HBSS)을 5×106㎖에 현탁시켰다. 박테리아를 수집하고, 세척하고, 5×106㎖로 HBBS (2×597nm에서 1.5의 광학 밀도)중에 현탁시켰다. 세포, 박테리아, 및 HBSS를 1:1:3 비율로 혼합하고 엔드-오버-엔드(end-over-end) 회전시키면서 4EC에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 세포를 빙냉 PBS로 1회 세척하고 중성으로 완충된 포르말린(Histofix, Histolab, Goetebrog, Sweden)으로 고정하였다. 40개 이상의 세포 각각에 부착된 박테리아의 수를 간섭 대비 현미경(500×배, 니콘 옵토포트, 간섭 대비 장치, Bergstroem Instruments, Goeteborg, Sweden)를 사용하여 결정하고 세포 당 박테리아의 평균 수를 계산하였다.
3개 HEAL-균주를 제외한 모든 균주가 0.3-14의 값을 보였다(염 용액 중에 부착; 메틸-만노시드의 존재하의 대응 값은 각각 0.5 및 2.4였다. 대부분 균주는 10 미만의 값을 가졌다. 결과를 하기 표 2에 도시하였다.
표 2
| 유기체 | 균주 | HT-29 세포로의 부착(세포당 박테리아의 수) | |
| 염 용액 중 |
메틸만노시드의 존재시 |
||
| 락토바실러스 플랜타룸 락토바실러스 플랜타룸 락토바실러스 플랜타룸 락토바실러스 플랜타룸 락토바실러스 플랜타룸 락토바실러스 플랜타룸 |
299v DSM 9843 HEAL 9 HEAL 99 HEAL 19 ATCC 14917T 78B |
11.7 20 20 23 5.2 0.3 |
3.4 2.1 2.0 5.0 2.2 0.5 |
실험 마우스 모델에서의 시험
방법
15 마리의 Balb/C 마우스를 다섯 그룹으로(그룹당 3마리) 나누고 통상의 식품, 로즈힙 분말(탄닌 풍부), 및 탄나아제 포지티브 균주 락토바실러스 플랜타룸 299v의 상이한 조합을 피딩(feeding)하였다. 성분을 물과 혼합하여 걸쭉한 점조성을 얻었다. 그룹 1 및 2에게 정상 마우스 식품을 투약하였고, 그룹 3에게 로즈힙 분말(1일 당 1.6g)로 보충된 정상 음식을 투약하였고, 그룹 4에게 L. 플랜타룸 299v(용량 당 1010 박테리아)로 보충된 통상 식품을 투약하였고, 그룹 5에게 로즈힙 분말 및 L. 플랜타룸 299v 둘 모두로 보충된 통상 식품을 투약하였다. 마우스를 허혈/재혈관 손상을 유발하기 전 6 내지 8일간 하루에 1회 피딩하였다. 손상을 하기 절개 프로토콜에 따라 수행하였다: 마우스에 마취를 위해 피하로 0.15㎖의 케타민/자일라진 용액(7.85㎎/㎖ 및 2.57㎎/㎖, 각각)을 투여하였다. 중심선 개복 절개를 수행하고 상장간막동맥을 비외상성 혈관 루프를 사용하여 폐색하고, 지혈제 1.0㎖ PBS를 복막강으로 액체 소생을 위해 주사하였다. 동맥을 혈관 루프 및 지혈제가 제거되기 전에 30분 동안 폐색하였고, 조직을 즉각적인 재관류를 위해 관찰하였다. 다음에, 복부를 러닝 바이크릴(running vicryl) 3-0 봉합을 사용하여 폐쇄하였다. 동물을 마취에서 깨어나도록 하고 가온 패드로부터 제거하고 케이지로 다시 위치시켰다. 4시간 15분 후에, 동물을 다시 마취시키고, 조직 및 변 샘플을 하기 순서로 수득하고 사전에 무게를 잰 튜브에 위치시켰다(세균학적 샘플링을 위한 간 조직, 장골 장간막 조직, 맹장 변, 지질 퍼옥사이드화를 위한 비색 검정을 위한 맹장 및 장골 조직, 조직구도 검사를 위한 맹장 및 장골 조직). 박테리아학적 평가를 위한 샘플의 무게를 재고 냉동 매질에 위치시키고 즉시 -70℃에서 냉동시켰다. 비색 검정을 위한 샘플(LPO586)을 PBS 중에 세정하였고, 무게를 재고, 균질화하고, 분취한 후 -70℃에서 즉시 냉동시켰다.
분석 방법
박테리아학적 평가를, 3일 동안 37℃에서 로고사(Rogosa) 아가(Merck, Darmstadt, Germany)상에서, 24시간 동안 37℃에서 VRBD-아가(Merck, Darmstadt, Germany)상에서, 3일 동안 37℃에서 뇌심침출액체(brain heart infusion)(BHI; Oxoid, Basingstoke, Hampshire, England) 아가 상에서 혐기성 인큐베이션(BBL Gas Pak Plus, Becton Dickinson and Company, Sparks, MD, USA)에 의해 육안 계수로 수행하였다.
지질 퍼옥사이드화를 위한 비색 검정은 스펙트로포토미터, 분석 키트 바이옥시테크® LPO-586TM(OxisReasearchTM, Oxis Health Products Inc., Portland)의 도움으로 수행하였다. 분석을 제조자의 지시에 따라 수행하였다.
지질 퍼옥사이드화는 세포 손상의 잘-확립된 메카니즘이고, 세포 및 조직에서 산화적 압력의 지시자로서 사용되었다. 지질 퍼옥사이드화는 불안정하고 분해되어 반응성 카르보닐 화합물을 포함하여 복합 시리즈의 화합물을 형성한다. 폴리불포화 지방산 퍼옥사이드는 분해시 말론디알데하이드(MDA) 및 4-하이드록시알케날(HAE)을 생성하였다. MDA의 측정을 지질 퍼옥사이드화의 지시자로서 사용할 수 있다. LPO-586TM을 MDA를 정량하기 위해 설계된 비색 검정이고 발색성 시약, N-메틸-2-페닐인돌의 45℃에서 MDA와의 반응에 기초한다. 한 분자의 MDA가 두 분자의 N-메틸-2-페닐인돌과 반응하여 586nm에서 최대 흡광도를 보이는 안정한 발색단을 생성하였다.
결과
결장 조직 g 당 말론디알데하이드(MDA)로서 측정된 지질 퍼옥사이드화를 상이하게 처리된 마우스에서 측정하였고 그 결과를 표 3에 제시하였다. 허혈/재관류가 MDA를 증가시켰다. 식품 중의 로즈힙 분말(그룹 3) 또는 L. 플랜타룸 299v(그룹 4)를 이용하여 마우스를 사전처리 한 결과 포지티브 대조군(그룹 2)와 비교하여 MDA를 감소시켰다. 그러나, 로즈힙 분말 및 L. 플랜타룸 299v를 이용한 조합 사전 처리 효과는 MDA를 보다 더 현저하게 감소시켰다(그룹 5).
표 3. 마우스에서 허혈/재관류 손상 후의 지질 퍼옥사이드화
| 마우스 그룹 | 결장 조직 g 당 말론디알데하이드(MDA) [중앙값] |
| G1. 대조군 A; 비손상 (허혈/재관류 없음); 정상 식품 G2. 대조군 B; 정상 식품 G3. 정상 식품+로즈힙 분말(RHP) G4. 정상 식품+L. 플랜타룸 299v G5. 정상 식품+RHP+L. 플랜타룸 299v |
4.3 6.3 5.1 5.8 3.6 |
생균수 측정(viable count) 결과를 표 4에 제시되었다. 허혈/재관류 손상은 10 배로 BHI 및 로고사 아가 상에서의 생균수를 증가시켰다(그룹 1 및 그룹 2를 비교). 로즈힙 분말 단독의 경우(그룹 3)는 다른 피딩 대안물 보다 더 낮은 생균수를 나타내었다. L. 글루타룸 299v 및 로즈힙 분말 둘 모두가 투여된 그룹(그룹 5)은, 더 낮게 측정된 엔테로박테리아세(Enteroacteriacea)를 제외하고 로즈힙 분말이 없는 허혈/재관류 손상 그룹(그룹 2 및 4)과 동일한 생균수를 나타내었다. 그러나, 락토바실러스의 증식을 가능하게 하는 기질 상에서의 생균수는 (그룹 5에서) L. 플랜타룸 299v에 의해 좌우되었다.
표 4. 마우스에서 허혈/재관류 손상 후의 맹장에서의 박테리아 플로라
| 마우스 | 생균수의 중앙값 (맹장 함량 g 당 CFU) |
|||
| 총 혐기성 생물 | 총 호기성 생물 | 락토바실러스 | 엔테로박테리아세 | |
| G1. 대조군 A; 비손상 (허혈/재관류 없음); 정상 식품 G2. 대조군 B; 정상 식품 G3. 정상 식품+로즈힙 분말(RHP) G4. 정상 식품+L. 플랜타룸 299v G5. 정상 식품+RHP+L. 플랜타룸 299v |
2×108 3×109 1×108 3×109 4×109 |
1×108 1×109 4×108 4×109 2×109 |
5×108 1×109 1×108 2×109 3×109 |
3×103 4×103 ＜102 3×103 ＜102 |
결론
로즈힙 중의 탄닌은 손상된 마우스의 장에서 총 로드(load)의 박테리아를 감소시켰으나, 마우스에 L. 플랜타룸 299v가 로즈힙과 동시에 투여된 경우에, 감소는 완화되었고, 탄닌-유도된 감소가 L. 플랜타룸 199v에 의해 채워졌다. 따라서, 탄닌은 프로바이오틱 균주에 이익이 되도록 장내 플로라의 균형을 지지하였다. 지질 퍼옥사이드화는 로즈힙 분말의 투여에 의해 완화되었으나, 이러한 효과는 로즈힙 분말과 함께 L. 플랜타룸 299v의 존재에 의해 증강되었다.
균주 L. 플랜타룸 HEAL 9, HEAL 19 및 HEAL 99는 L. 플랜타룸 299v 보다 더 높은 탄나아제 활성을 가지며, 또한 인간 결장 점막 세포에 부착될 수 있는 능력은 L. 플랜타룸 299v에 대한 것보다 더 높았다.
Claims (14)
- DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZelLkulturen GmbH)에 기탁번호 DSM 15312로 기탁된 락토바실러스 플랜타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 9, DSMZ에 기탁번호 DSM 15313으로 기탁된 락토바실러스 플랜타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 19, 및 DSMZ에 기탁번호 DSM 15316으로 기탁된 락토바실러스 플랜타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 99로 구성된 군에서 선택된, 탄나아제를 생산하는 하나 이상의 락토바실러스 플랜타룸(Lactobacillus plantarum) 균주 및 탄닌을 포함하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 담체를 추가로 함유함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 조성물이 식품 조성물임을 특징으로 하는 조성물.
- DSMZ에 기탁번호 DSM 15312로 기탁된 락토바실러스 플랜타룸 HEAL 9인, 동정된(isolated) 탄나아제-생산 균주.
- DSMZ에 기탁번호 DSM 15313으로 기탁된 락토바실러스 플랜타룸 HEAL 19인, 동정된 탄나아제-생산 균주.
- DSMZ에 기탁번호 DSM 15316으로 기탁된 락토바실러스 플랜타룸 HEAL 99인, 동정된 탄나아제-생산 균주.
- DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZelLkulturen GmbH)에 기탁번호 DSM 15312로 기탁된 락토바실러스 플랜타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 9, DSMZ에 기탁번호 DSM 15313으로 기탁된 락토바실러스 플랜타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 19, DSMZ에 기탁번호 DSM 15316으로 기탁된 락토바실러스 플랜타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 99, DSMZ에 기탁번호 DSM 6595로 기탁된 공지의 락토바실러스 플랜타룸(Lactobacillus plantarum) 299 균주, 및 DSMZ에 기탁번호 DSM 9843으로 기탁된 공지의 락토바실러스 플랜타룸 299v 균주로 구성된 군으로부터 선택된, 탄나아제를 생산하는 하나 이상의 락토바실러스 플랜타룸(Lactobacillus plantarum) 균주 및 탄닌을 포함하는, 심혈관 질환, 당뇨병, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease, IBD), 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome, IBS), 위장내 감염증, 암, 알츠하미어병 또는 자가면역 기원을 가지는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
- DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZelLkulturen GmbH)에 기탁번호 DSM 15312로 기탁된 락토바실러스 플랜타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 9, DSMZ에 기탁번호 DSM 15313으로 기탁된 락토바실러스 플랜타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 19, DSMZ에 기탁번호 DSM 15316으로 기탁된 락토바실러스 플랜타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 99, DSMZ에 기탁번호 DSM 6595로 기탁된 공지의 락토바실러스 플랜타룸(Lactobacillus plantarum) 299 균주, 및 DSMZ에 기탁번호 DSM 9843으로 기탁된 공지의 락토바실러스 플랜타룸 299v 균주로 구성된 군으로부터 선택된, 탄나아제를 생산하는 하나 이상의 락토바실러스 플랜타룸(Lactobacillus plantarum) 균주 및 탄닌을 포함하는 건강 보조 식품.
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