KR100988750B1 - γ-케토 아세탈류의 제조방법 - Google Patents

γ-케토 아세탈류의 제조방법 Download PDF

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Abstract

간편한 조작에 의해 높은 수율로 순도가 높은 γ-케토 아세탈류를 얻는 방법을 제공한다.
하기 스킴으로 표시되는 방법:
Figure 112005008052396-pct00036
(Ar：아릴, x：할로겐원자, Ra 및 Rb：알킬 등, W：알킬렌).
γ-케토 아세탈

Description

γ-케토 아세탈류의 제조방법 {PROCESS FOR THE PRODUCTION OF γ-KETO ACETALS}
본 발명은 γ-케토 아세탈류의 제조방법에 관한 것이다.
γ-케토 아세탈 (후기 일반식 (A) 를 갖는 화합물) 은 4-메틸-1,2-디아릴피롤 유도체의 중간체로서 알려져 있고 (일본 공개특허공보 2000-80078호), 4-메틸-1,2-디아릴피롤 유도체는 진통제로서 유용한 것이 알려져 있다 (미국특허 제5908858호 명세서):
Figure 112005008052396-pct00001
(상기 식 중 Ar1 은 치환되어 있어도 되는 아릴기를 나타내고, R1 및 R2 는 각각 저급 알킬기를 나타내거나 또는 R1 및 R2 는 일체가 되어 트리메틸렌 등을 나타냄).
그 γ-케토 아세탈류의 제조방법으로는 니트로메탄 (CH3NO2) 과 염기를 사용 한 방법이 알려져 있다 (일본 공개특허공보 2000-80078호). 그러나, 니트로메탄은 폭발하기 쉬운 화합물이기 때문에 취급에 상당한 주의를 요하며, 그 때문에 그 제조방법에 의해 γ-케토 아세탈류를 제조하는 경우, 특히 대량으로 제조하는 경우에는 조작이 번잡해진다는 문제가 있었다.
본 발명자들은 γ-케토 아세탈류의 제조방법에 대해 예의 연구한 결과, 에나민 유도체를 사용함으로써, 니트로메탄을 사용하지 않고 간편한 조작에 의해 높은 수율로 순도가 높은 γ-케토 아세탈류를 얻을 수 있다는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명은,
(1) 일반식 (2):
Figure 112005008052396-pct00002
(식 중 Ar 은 C6-C10 아릴기 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 C6-C10 아릴기를 나타내고, 치환기군 α는 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 메르캅토기, C1-C6 알킬술포닐기 및 술파모일기로 이루어지는 군을 나타내고, X 는 할로겐원자를 나타냄) 와 일반식 (3):
Figure 112005008052396-pct00003
(식 중 Ra 및 Rb 는 동일하거나 다르고, 각각 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb 는 일체가 되어 C4-C8 알킬렌기를 나타냄) 을 갖는 화합물을 불활성 용매 속에서 반응시키고 산으로 가수분해시켜 일반식 (4):
Figure 112005008052396-pct00004
(식 중 Ar 은 상기와 동일한 의의를 나타냄) 를 갖는 화합물을 제조하고, 이어서 산의 존재 하에서 일반식 (4) 를 갖는 화합물과 일반식 (5):
HO-W-OH
(식 중 W 는 C1-C6 알킬렌기를 나타냄) 를 갖는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식 (1):
Figure 112005008052396-pct00005
(식 중 Ar 및 W 는 상기와 동일한 의의를 나타냄) 을 갖는 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기한 것 중, 적합한 방법은,
(2) Ar 이 페닐 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 페닐인 방법,
(3) Ar 이 페닐기, 또는 메틸, 메톡시, 에톡시 및 메틸티오에서 선택되는 기로 치환된 페닐기인 방법,
(4) Ar 이 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-메틸티오페닐, 3,4-디메틸페닐 또는 3,4-디메톡시페닐기인 방법,
(5) X 가 브롬원자 또는 요오드원자인 방법,
(6) X 가 브롬원자인 방법,
(7) Ra 및 Rb 가 동일하거나 다르고, 각각 C2-C5 알킬기, C1-C4 알콕시로 치환된 C2-C5 알킬기 또는 C4-C6 시클로알킬기인 방법,
(8) Ra 및 Rb 가 동일하거나 다르고, 각각 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기인 방법.
(9) Ra 및 Rb 가 각각 이소부틸기인 방법.
(10) W 가 C3-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기인 방법,
(11) W 가 C3-C5 직쇄 알킬렌기인 방법. 및
(12) W 가 2-메틸트리메틸렌 또는 2,2-디메틸트리메틸렌기인 방법이다.
또한 본 발명은,
(13) 일반식 (2):
[화학식 2]
Figure 112005008052396-pct00006
(식 중 Ar 은 C6-C10 아릴기 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 C6-C10 아릴기를 나타내고, 치환기군 α는 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 메르캅토기, C1-C6 알킬술포닐기 및 술파모일기로 이루어지는 군을 나타내고, X 는 할로겐원자를 나타냄) 와 일반식 (3):
[화학식 3]
Figure 112005008052396-pct00007
(식 중 Ra 및 Rb 는 동일하거나 다르고, 각각 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb 는 일체가 되어 C4-C8 알킬렌기를 나타냄) 을 갖는 화합물을 불활성 용매 속에서 반응시키고 산으로 가수분해시켜 일반식 (4):
[화학식 4]
Figure 112005008052396-pct00008
(식 중 Ar 은 상기와 동일한 의의를 나타냄) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정：및
산의 존재 하에서 일반식 (4) 를 갖는 화합물과 일반식 (5):
[화학식 5]
HO-W-OH
(식 중 W 는 C1-C6 알킬렌기를 나타냄) 를 갖는 화합물을 반응시켜 일반식 (1):
[화학식 1]
Figure 112005008052396-pct00009
(식 중 Ar 및 W 는 상기와 동일한 의의를 나타냄) 을 제조하는 공정
을 포함하는 것을 특징으로 하는, 일반식 (7):
Figure 112005008052396-pct00010
[식 중 Ar 은 C6-C10 아릴기 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 C6-C10 아릴기를 나타내고, 치환기군 α는 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 메르캅토기, C1-C6 알킬술포닐기 및 술파모일기로 이루어지는 군을 나타내고, Y 는 메틸 또는 아미노기를 나타냄 (Y 는 바람직하게는 아미노기임)] 을 갖는 화합물의 제조방법, 및
(14) 일반식 (2):
[화학식 2]
Figure 112005008052396-pct00011
(식 중 Ar 은 C6-C10 아릴기 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 C6-C10 아릴기를 나타내고, 치환기군 α는 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 메르캅토기, C1-C6 알킬술포닐기 및 술파모일기로 이루어지는 군을 나타내고, X 는 할로겐원자를 나타냄) 와 일반식 (3):
[화학식 3]
Figure 112005008052396-pct00012
(식 중 Ra 및 Rb 은 동일하거나 다르고, 각각 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb 는 일체가 되어 C4-C8 알킬렌기를 나타냄) 을 갖는 화합물을 불활성 용매 속에서 반응시키고 산으로 가수분해시켜 일반식 (4):
[화학식 4]
Figure 112005008052396-pct00013
(식 중 Ar 은 상기와 동일한 의의를 나타냄) 를 갖는 화합물을 제조하고, 이어서 산의 존재 하에서 일반식 (4) 를 갖는 화합물과 일반식 (5):
[화학식 5]
HO-W-OH
(식 중 W 는 C1-C6 알킬렌기를 나타냄) 를 갖는 화합물을 반응시켜 일반식 (1):
[화학식 1]
Figure 112005008052396-pct00014
(식 중 Ar 및 W 는 상기와 동일한 의의를 나타냄) 을 제조하고, 또한 일반식 (1) 의 화합물과 일반식 (6):
Figure 112005008052396-pct00015
[식 중 Y 는 메틸 또는 아미노기를 나타냄 (Y 는 바람직하게는 아미노기임)] 을 갖는 화합물을 반응시켜 일반식 (7):
[화학식 7]
Figure 112005008052396-pct00016
[식 중 Ar 은 C6-C10 아릴기 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 C6-C10 아릴기를 나타내고, 치환기군 α는 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 메르캅토기, C1-C6 알킬술포닐기 및 술파모일기로 이루어지는 군을 나타내고, Y 는 메틸 또는 아미노기를 나타냄 (Y 는 바람직하게는 아미노기임)] 을 갖는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명을 특정하기 위해 사용되고 있는 「C6-C10 아릴기」, 「할로겐원자」, 「C1-C6 알킬기」, 「할로겐화 C1-C6 알킬기」, 「C1-C6 알콕시기」, 「C1-C6 알킬티오기」, 「C1-C6 알킬술포닐기」, 「C3-C6 시클로알킬기」, 「C4-C8 알킬렌기」 및 「C1-C6 알킬렌기」라는 말은 각각 아래와 같이 정의된다.
Ar 의 정의에서의 「C6-C10 아릴기」 및 「치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 C6-C10 아릴기」의 「C6-C10 아릴기」부분은 페닐 또는 나프틸기일 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다.
또, 상기 「C6-C10 아릴기」는 C3-C10 시클로알킬 (바람직하게는 C5-C6 시클로알킬) 과 축환되어 있어도 되고, 예를 들어 5-인다닐일 수 있다.
Ar 의 정의에서의 「치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 C6-C10 아릴기」 는, 바람직하게는 치환기군 α에서 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환된 C6-C10 아릴기이고, 더욱 바람직하게는 치환기군 α에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 C6-C10 아릴기이고, 보다 더 바람직하게는 치환기군 α에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C6-C10 아릴기이다.
치환기군 α 및 X 의 정의에서의 「할로겐원자」는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이다. 치환기군 α로는 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자가 바람직하고, 불소원자 또는 염소원자가 더욱 바람직하다. X 로는 브롬 원자 또는 요오드원자가 바람직하고, 브롬원자가 특히 바람직하다.
치환기군 α, Ra 및 Rb 의 정의에서의 「C1-C6 알킬기」 및 Ra 및 Rb 의 정의에서의 「C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬기」의 알킬 부분은, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 또는 2-에틸부틸기와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, 치환기군 α로는, 바람직하게는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸기이고, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필기이며, 가장 바람직하게는 메틸기이다. Ra 및 Rb 로는, 바람직하게는 C2-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 이소펜틸기이고, 특히 바람직하게는 이소프로필, 이소부틸 또는 이소펜틸기이고, 최적인 것은 이소부틸기이다.
치환기군 α의 정의에서의 「할로겐화 C1-C6 알킬기」는 상기 「C1-C6 알킬기」의 1개 또는 2개 이상의 수소원자가 상기 「할로겐원자」로 치환된 기이고, 바람직하게는 할로겐화 C1-C4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트 리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸 또는 2,2-디브로모에틸기이고, 보다 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸기이고, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
치환기군 α의 정의에서의 「C1-C6 알콕시기」 및 Ra 및 Rb 의 정의에서의 「C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬기」의 알콕시 부분은 상기 「C1-C6 알킬기」에 산소원자가 결합한 기이고, 바람직하게는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시기이고, 특히 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시기이다. 치환기군 α로는, 가장 바람직하게는 에톡시기이다.
치환기군 α의 정의에서의 「C1-C6 알킬티오기」는 상기 「C1-C6 알킬기」에 황원자가 결합한 기이고, 바람직하게는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오기이고, 더욱 바람직하게는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 또는 부틸티오기이고, 특히 바람직하게는 메틸티오, 에틸티오 또는 프로필티오기이다.
치환기군 α의 정의에서의 「C1-C6 알킬술포닐기」는 상기 「C1-C6 알킬기」에 술포닐 (-SO2-) 이 결합한 기이고, 바람직하게는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬술포닐기이고, 더욱 바람직하게는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로 필술포닐 또는 부틸술포닐기이고, 특히 바람직하게는 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 프로필술포닐기이고, 가장 바람직하게는 메틸술포닐기이다.
Ra 및 Rb 의 정의에서의 「C3-C6 시클로알킬기」는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기일 수 있고, 바람직하게는 C4-C6 시클로알킬기이고, 더욱 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이다.
Ra 및 Rb 가 일체가 되어 나타내는 「C4-C8 알킬렌기」는, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1,2-디메틸트리메틸렌, 헥사메틸렌, 2-메틸펜타메틸렌, 헵타메틸렌 또는 2,4-디메틸펜타메틸렌기일 수 있고, 바람직하게는 C4-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이고, 더욱 바람직하게는 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌기이고, 특히 바람직하게는 테트라메틸렌기이다.
W 의 정의에서의 「C1-C6 알킬렌기」는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1,2-디메틸트리메틸렌 또는 헥사메틸렌기와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기일 수 있고, 바람직하게는 C3-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이고, 더욱 바람직하게는 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌 또는 2,2-디메틸트리메틸렌기이고, 특히 바람직하게는 트리메틸렌 또는 2,2-디메틸 트리메틸렌기이고, 가장 바람직하게는 2,2-디메틸트리메틸렌기이다.
Ar, X, W 및 치환기군 α는 각각 앞서 정의한 것과 같은 기를 나타내지만, 그것들 중 바람직한 기는 아래와 같다.
Ar 은, 바람직하게는 페닐기 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 페닐기이고, 더욱 바람직하게는 페닐기 또는 메틸, 메톡시, 에톡시 및 메틸티오에서 선택되는 기로 치환된 페닐기이고, 보다 더욱 바람직하게는 메틸, 메톡시, 에톡시 및 메틸티오에서 선택되는 기로 치환된 페닐기이고, 특히 바람직하게는 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-메틸티오페닐, 3,4-디메틸페닐 또는 3,4-디메톡시페닐기이고, 최적인 것은 4-에톡시페닐 또는 3,4-디메틸페닐기이다.
X 는, 바람직하게는 브롬원자 또는 요오드원자이고, 특히 바람직하게는 브롬원자이다.
W 는, 바람직하게는 C3-C5 직쇄 또는 분지쇄알킬렌기이고, 더욱 바람직하게는 C3-C5 직쇄 알킬렌기이고, 보다 더욱 바람직하게는 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌 또는 2,2-디메틸트리메틸렌기이고, 특히 바람직하게는 트리메틸렌 또는 2,2-디메틸트리메틸렌기이고, 가장 바람직하게는 2,2-디메틸트리메틸렌기이다.
치환기군 α는, 바람직하게는 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 C1-C4 알킬티오기로 이루어지고, 더욱 바람직하게는 메틸, 메톡시, 에톡시 및 메틸티오기로 이루어지고, 특히 바람직하게는 메틸 및 에톡시기로 이루어진다.
(발명의 실시형태)
본 발명의 γ-케토 아세탈류의 제조방법은 아래와 같이 실시된다.
Figure 112005008052396-pct00017
(상기 식 중 Ar, Ra, Rb, X 및 W 는 상기와 동일한 의의를 나타냄)
공정 1a 는, 펜아실할라이드 화합물 (2) 과 에나민 화합물 (3) 을 불활성 용매 중 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서 반응시키고, 이어서 반응 혼합물에 산을 가하여 가수분해시켜 디옥소 화합물 (4) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 불활성 용매는, 예를 들어 펜탄, 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류；벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류；디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 또는 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소；디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류；메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, s-부탄올, 이소부탄올 또는 t-부탄올과 같은 알코올류；N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 와 같은 비프로톤성 극성용매；아세토니트릴과 같은 니트릴류； 또는 아세트산메틸 또는 아세트산에틸과 같은 에스테르류일 수 있고, 바람직하게는 비프로톤성 극성용매 또는 니트릴류이며, 특히 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드 또는 아세토니트릴이다.
사용되는 염기는, 예를 들어 피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘과 같은 유기아민일 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다.
반응온도는 -30℃ 내지 200℃ (바람직하게는 0℃ 내지 100℃) 이고, 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르지만 통상 30분 내지 30시간 (바람직하게는 1시간 내지 20시간) 이다.
펜아실할라이드 화합물 (2) 과 에나민 화합물 (3) 의 부가반응 종료후, 반응 혼합물에 산을 가함으로써 디옥소 화합물 (4) 이 생성된다. 사용되는 산은, 예를 들어 염화수소, 브롬화수소산, 황산, 과염소산 또는 인산과 같은 무기산； 또는 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산일 수 있고, 바람직하게는 황산, 염화수소 또는 파라톨루엔술폰산이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 채취된다.
예를 들어, 반응 혼합물을 냉각하여 결정으로서 석출시키거나 또는 적절히 중화하여 불용물이 존재하는 경우에는, 여과에 의해 제거한 후 물을 가하여, 톨루엔과 같은 혼화되지 않는 유기용제로 추출하고 물 등으로 세정하여, 추출액을 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리, 정제할 수 있다.
또, 본 공정에서 제조되는 디옥소 화합물 (4) 은 정제하지 않고 다음 공정 (공정 1b) 에 사용되어도 된다.
공정 1b 는, 디옥소 화합물 (4) 과 글리콜 화합물을 불활성 용매 (공정 1a 에서 말한 것과 동일한 것이 사용됨) 의 존재 하, 산 (공정 1a 에서 말한 것과 동일한 것이 사용됨) 의 존재 하에서 반응시켜 화합물 (1) 을 제조하는 공정이다.
반응온도는 통상 -70℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 -30℃ 내지 60℃ 이다. 반응시간은 통상 10분 내지 20시간이고, 바람직하게는 30분 내지 2시간이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 채취된다.
예를 들어, 반응 혼합물을 냉각하여 결정으로서 석출시키거나 또는 적절히 중화하여 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후 물을 가하여, 톨루엔과 같은 혼화되지 않는 유기용제로 추출하고 물 등으로 세정하여, 추출액을 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어 실리카 겔 칼럼 크로 마토그래피로 분리, 정제할 수 있다.
본 발명의 방법에서의 출발원료인 화합물 (2), 화합물 (3) 및 화합물 (5) 는 공지된 화합물이고, 화합물 (2) 및 화합물 (3) 은 예를 들어 US5908858 에 개시되어 있다.
상기한 바와 같이 제조된 화합물 (1) 을 사용하여 하기의 반응을 실시함으로써 4-메틸-1,2-디아릴피롤 유도체 (7) 를 제조할 수 있다:
Figure 112005008052396-pct00018
(식 중 Ar 및 W 는 상기와 동일한 의의를 나타내고, Y 는 메틸 또는 아미노기를 나타냄).
제 2 공정은 화합물 (1) 과 아닐린 화합물 (6) 을 불활성 용매 중 산존재 하 또는 비존재 하에서 탈수 축합시켜서 개환하여 1,2-디아릴피롤 화합물 (7) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 한정은 없으며, 예를 들어 헥산, 헵탄 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류；벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류；메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소 또는 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류；디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 류；메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올과 같은 알코올류；아세토니트릴과 같은 니트릴류；포름산, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산； 또는 물일 수 있고, 이들 중 어느 하나를 단독으로 사용하거나, 복수의 혼합액이 사용된다. 바람직하게는 알코올-수계 혼합용매, 더욱 바람직하게는 프로판올 및 물의 혼합용매가 사용된다.
사용되는 산은, 예를 들어 염산 또는 황산과 같은 무기산류； 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산류이고, 바람직하게는 유기산류이다. 더욱 바람직하게는 아세트산 또는 파라톨루엔술폰산이고, 특히 바람직하게는 파라톨루엔술폰산이다. 사용되는 산의 양은 0.01당량 내지 50당량이고, 바람직하게는 0.05당량 내지 20당량이고, 더욱 바람직하게는 0.1당량 내지 10당량이다.
사용되는 아닐린 화합물 (6) 의 양은, 1당량의 화합물 (1) 에 대하여 1당량 내지 10당량이고, 바람직하게는 1당량 내지 3당량이다.
반응온도는 사용되는 용매에 따라서도 다르지만 통상 0℃ 내지 200℃ 이고, 바람직하게는 실온℃ 내지 150℃ 이다. 반응시간은 반응온도 등에 따라서도 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이고, 바람직하게는 30분 내지 15시간이다.
또한, 반응 중에 생성되는 물을 제거하면서 반응시켜도 되지만, 통상은 그러한 조작을 하지 않아도 반응은 충분히 진행된다.
상기 각 반응이 종료된 후 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 채취된다.
예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화하고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후 물을 가하여 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용제 추출하여 물 등으로 세정후, 추출액을 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리, 정제할 수 있다.
본 발명의 제법에 의해, 니트로메탄을 사용하지 않고 간편한 조작에 의해 높은 수율로 순도가 높은 γ-케토 아세탈류가 얻어진다.
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
(실시예)
(실시예 1)
3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-1-(4-에톡시페닐)부탄-1-온
질소기류 하에서 아세토니트릴 20ℓ에 2-브로모-1-(4-에톡시페닐)-에탄-1-온 5.0㎏ 과 N,N-비스(2-메틸프로필)-1-프로페닐아민 5.1㎏ 을 가하고 약 50℃ 에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 20ℓ, 진한 황산 5.0㎏, 네오펜틸글리콜 3.2㎏ 및 파라톨루엔술폰산 0.5㎏ 을 차례로 더하여 약 50℃ 에서 1.5시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 석출된 결정을 여과 채취하여 목적 화합물을 백색결정으로서 4.3㎏ (수율 71%) 얻었다.
Figure 112005008052396-pct00019
(실시예 2)
3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-1-(4-에톡시페닐)부탄-1-온
질소기류 하에서 디메틸아세트아미드 16㎖ 에 2-브로모-1-(4-에톡시페닐)-에탄-1-온 4.0g 과 N,N-비스(2-메틸프로필)-1-프로페닐아민 4.0g 을 가하여 50-55℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 파라톨루엔술폰산 1.6g 및 네오펜틸글리콜 2.1g 을 차례로 더하여 50-60℃ 에서 3시간 반응시켰다. 물 8㎖ 를 가한 후 실온까지 냉각하고, 석출된 결정을 여과 채취하여 목적 화합물을 백색결정으로서 3.7g (수율 74%) 얻었다.
1H-핵 자기공명 스펙트럼은 실시예 1 에서의 1H-핵 자기공명 스펙트럼과 실질적으로 같았다.
(실시예 3)
3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-1-(4-에톡시페닐)부탄-1-온
질소기류 하에서 디메틸포름아미드 16㎖ 에 2-브로모-1-(4-에톡시페닐)-에탄 -1-온 4.0g 과 N,N-비스(2-메틸프로필)-1-프로페닐아민 4.0g 을 가하여 50-55℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 파라톨루엔술폰산 1.6g 및 네오펜틸글리콜 2.1g 을 차례로 더하여 50-60℃ 에서 3시간 교반하였다. 물 8㎖ 를 가한 후 실온까지 냉각하여, 석출된 결정을 여과 채취하여 목적 화합물을 백색결정으로서 3.7g (수율 72%) 얻었다.
1H-핵 자기공명 스펙트럼은 실시예 1 에서의 1H-핵 자기공명 스펙트럼과 실질적으로 같았다.
(실시예 4)
3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-1-(3,4-디메틸페닐)부탄-1-온
질소기류 하에서 디메틸포름아미드 990㎖ 에 2-브로모-1-(3,4-디메틸페닐)-에탄-1-온 220g 과 N,N-비스(2-메틸프로필)-1-프로페닐아민 249g 을 가하여 약 50℃ 에서 2시간 교반하였다. 약 10℃ 까지 냉각한 후, 물 990㎖, 네오펜틸글리콜 170g 및 진한 황산 173g 을 차례로 더하여 약 60℃ 에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 석출된 결정을 여과 채취하여 목적 화합물을 백색결정으로서 262g (수율 83%) 얻었다.
Figure 112005008052396-pct00020
(실시예 5)
3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-1-(3,4-디메틸페닐)부탄-1-온
질소기류 하에서 아세토니트릴 25㎖ 에 2-브로모-1-(3,4-디메틸페닐)-에탄-1-온 6.2g 과 N,N-비스(2-메틸프로필)-1-프로페닐아민 6.8g 을 가하여 약 50℃ 에서 4시간 교반하였다. 약 10℃ 까지 냉각한 후 물 25㎖, 네오펜틸글리콜 4.3g, 진한 황산 6.2g 및 파라톨루엔술폰산 0.62g 을 더하여 약 60℃ 에서 1시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 석출된 결정을 여과 채취하여 목적 화합물을 백색결정으로서 6.6g (수율 84%) 얻었다.
1H-핵 자기공명 스펙트럼은 실시예 4 에서의 1H-핵 자기공명 스펙트럼과 실질적으로 같았다.
본 발명의 제법에 의해, 니트로메탄을 사용하지 않고, 간편한 조작에 의해 높은 수율로 순도가 높은 γ-케토 아세탈류가 얻어진다.

Claims (14)

  1. 일반식 (2):
    [화학식 2]
    Figure 112008021955194-pct00021
    (식 중 Ar 은 C6-C10 아릴기 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 C6-C10 아릴기를 나타내고, 치환기군 α는 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 메르캅토기, C1-C6 알킬술포닐기 및 술파모일기로 이루어지는 군을 나타내고, X 는 할로겐원자를 나타냄) 와 일반식 (3):
    [화학식 3]
    Figure 112008021955194-pct00022
    (식 중 Ra 및 Rb 는 동일하거나 다르고, 각각 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb 는 일체가 되어 C4-C8 알킬렌기를 나타냄) 을 갖는 화합물을 불활성 용매 속에서 반응시키고 산으로 가수분해시켜 일반식 (4):
    [화학식 4]
    Figure 112008021955194-pct00023
    (식 중 Ar 은 상기와 동일한 의의를 나타냄) 를 갖는 화합물을 제조하고, 이어서 산의 존재 하에서 일반식 (4) 를 갖는 화합물과 일반식 (5):
    [화학식 5]
    HO-W-OH
    (식 중 W 는 C1-C6 알킬렌기를 나타냄) 를 갖는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식 (1):
    [화학식 1]
    Figure 112008021955194-pct00024
    (식 중 Ar 및 W 는 상기와 동일한 의의를 나타냄) 을 갖는 화합물의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, Ar 이 페닐 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 페닐인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, Ar 이 페닐기, 또는 메틸, 메톡시, 에톡시 및 메틸티오에 서 선택되는 기로 치환된 페닐기인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, Ar 이 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-메틸티오페닐, 3,4-디메틸페닐 또는 3,4-디메톡시페닐기인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 브롬원자 또는 요오드원자인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 브롬원자인 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb 가 동일하거나 다르고, 각각 C2-C5 알킬기, C1-C4 알콕시로 치환된 C2-C5 알킬기 또는 C4-C6 시클로알킬기인 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb 가 동일하거나 다르고, 각각 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기인 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb 가 각각 이소부틸기인 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 C3-C5 직쇄 알킬렌기인 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 2-메틸트리메틸렌 또는 2,2-디메틸트리메틸렌기인 방법.
  12. 일반식 (2):
    [화학식 2]
    Figure 112010025503202-pct00037
    (식 중 Ar 은 C6-C10 아릴기 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 C6-C10 아릴기를 나타내고, 치환기군 α는 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 메르캅토기, C1-C6 알킬술포닐기 및 술파모일기로 이루어지는 군을 나타내고, X 는 할로겐원자를 나타냄) 와 일반식 (3):
    [화학식 3]
    Figure 112010025503202-pct00038
    (식 중 Ra 및 Rb 는 동일하거나 다르고, 각각 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb 는 일체가 되어 C4-C8 알킬렌기를 나타냄) 을 갖는 화합물을 불활성 용매 속에서 반응시키고 산으로 가수분해시켜 일반식 (4):
    [화학식 4]
    Figure 112010025503202-pct00039
    (식 중 Ar 은 상기와 동일한 의의를 나타냄) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정; 및
    산의 존재 하에서 일반식 (4) 를 갖는 화합물과 일반식 (5):
    [화학식 5]
    HO-W-OH
    (식 중 W 는 C1-C6 알킬렌기를 나타냄) 를 갖는 화합물을 반응시켜 일반식 (1):
    [화학식 1]
    Figure 112010025503202-pct00040
    (식 중 Ar 및 W 는 상기와 동일한 의의를 나타냄) 을 제조하는 공정
    을 포함하는 것을 특징으로 하는, 일반식 (7):
    [화학식 7]
    Figure 112010025503202-pct00041
    [식 중 Ar 은 C6-C10 아릴기 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 C6-C10 아릴기를 나타내고, 치환기군 α는 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 메르캅토기, C1-C6 알킬술포닐기 및 술파모일기로 이루어지는 군을 나타내고, Y 는 메틸 또는 아미노기를 나타냄] 을 갖는 화합물의 제조방법.
  13. 일반식 (2):
    [화학식 2]
    Figure 112010025503202-pct00042
    (식 중 Ar 은 C6-C10 아릴기 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 C6-C10 아릴기를 나타내고, 치환기군 α는 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 메르캅토기, C1-C6 알킬술포닐기 및 술파모일기로 이루어지는 군을 나타내고, X 는 할로겐원자를 나타냄) 와 일반식 (3):
    [화학식 3]
    Figure 112010025503202-pct00043
    (식 중 Ra 및 Rb 은 동일하거나 다르고, 각각 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb 는 일체가 되어 C4-C8 알킬렌기를 나타냄) 을 갖는 화합물을 불활성 용매 속에서 반응시키고 산으로 가수분해시켜 일반식 (4):
    [화학식 4]
    Figure 112010025503202-pct00044
    (식 중 Ar 은 상기와 동일한 의의를 나타냄) 를 갖는 화합물을 제조하고, 이어서 산의 존재 하에서 일반식 (4) 를 갖는 화합물과 일반식 (5):
    [화학식 5]
    HO-W-OH
    (식 중 W 는 C1-C6 알킬렌기를 나타냄) 를 갖는 화합물을 반응시켜 일반식 (1):
    [화학식 1]
    Figure 112010025503202-pct00045
    (식 중 Ar 및 W 는 상기와 동일한 의의를 나타냄) 을 제조하고, 또한 일반식 (1) 의 화합물과 일반식 (6):
    [화학식 6]
    Figure 112010025503202-pct00046
    [식 중 Y 는 메틸 또는 아미노기를 나타냄] 을 갖는 화합물을 반응시켜 일반식 (7):
    [화학식 7]
    Figure 112010025503202-pct00047
    [식 중 Ar 은 C6-C10 아릴기 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 C6-C10 아릴기를 나타내고, 치환기군 α는 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 메르캅토기, C1-C6 알킬술포닐기 및 술파모일기로 이루어지는 군을 나타내고, Y 는 메틸 또는 아미노기를 나타냄] 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
  14. 삭제
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