JP2000080078A - ４―メチル―１，２―ジアリ―ルピロ―ル類の製造法及びその合成中間体 - Google Patents
４―メチル―１，２―ジアリ―ルピロ―ル類の製造法及びその合成中間体Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】シクロオキシダーゼ−２選択的阻害作用を有す
る消炎鎮痛薬の４−メチル−１，２−ジアリールピロー
ル誘導体（３）の重要中間体（１）、（２）及びその製
造法を提供する。 【解決手段】 【化１】 （式中、Ａｒ1，Ａｒ2は置換可炭素数6乃至10個を有す
るアリール基、Ｒ1、Ｒ2は炭素数1乃至6個を有するアル
キル基、又はＲ1とＲ2が一緒になって炭素数1乃至4個を
有するアルキル基で置換されていてもよいトリメチレン
基を示す。）
る消炎鎮痛薬の４−メチル−１，２−ジアリールピロー
ル誘導体（３）の重要中間体（１）、（２）及びその製
造法を提供する。 【解決手段】 【化１】 （式中、Ａｒ1，Ａｒ2は置換可炭素数6乃至10個を有す
るアリール基、Ｒ1、Ｒ2は炭素数1乃至6個を有するアル
キル基、又はＲ1とＲ2が一緒になって炭素数1乃至4個を
有するアルキル基で置換されていてもよいトリメチレン
基を示す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は優れたシクロオキシ
ゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する消炎鎮痛薬４−メ
チル−１，２−ジアリールピロール誘導体（特開平９−
３２３９７１）の重要中間体及びその製造法に関する。
ゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する消炎鎮痛薬４−メ
チル−１，２−ジアリールピロール誘導体（特開平９−
３２３９７１）の重要中間体及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】４−メチル−１，２−ジアリールピロー
ル誘導体類の合成法としては、既に３つの方法（１，
２−ジフェニルピロリジン誘導体を経由する方法、エ
ナミンを用いる方法、グリニア反応を経由する方法）
が知られている（特開平９−３２３９７１）。しかしな
がら、法では最終工程で猛毒なシアン化水素ガスが発
生すること、法では、反応で生成する４−ケトアルデ
ヒド中間体が低収率でしか得られないこと、法では、
用いるグリニア試薬が不安定なため、その調製が困難で
あり、反応収率も低いという問題点をかかえており、い
ずれの方法も工業的な製法としては不向きである。
ル誘導体類の合成法としては、既に３つの方法（１，
２−ジフェニルピロリジン誘導体を経由する方法、エ
ナミンを用いる方法、グリニア反応を経由する方法）
が知られている（特開平９−３２３９７１）。しかしな
がら、法では最終工程で猛毒なシアン化水素ガスが発
生すること、法では、反応で生成する４−ケトアルデ
ヒド中間体が低収率でしか得られないこと、法では、
用いるグリニア試薬が不安定なため、その調製が困難で
あり、反応収率も低いという問題点をかかえており、い
ずれの方法も工業的な製法としては不向きである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、これら
の問題を解決し、４−メチル−１，２−ジアリールピロ
ール誘導体類の工業的な製法を確立する目的で鋭意研究
を行なった結果、まず、フリーデルクラフツ反応等の公
知の製造方法に準じて容易に合成できるα、β−不飽和
アリールケトン類に、ニトロメタンをマイケル付加して
得られる化合物に、ネフ（Ｎｅｆ）反応を行い、アセタ
ール誘導体とし、これに酸性条件下、アリールアミン類
と反応させることで、容易に４−メチル−１，２−ジア
リールピロール誘導体類が合成できることを見出して、
本発明を完成した。
の問題を解決し、４−メチル−１，２−ジアリールピロ
ール誘導体類の工業的な製法を確立する目的で鋭意研究
を行なった結果、まず、フリーデルクラフツ反応等の公
知の製造方法に準じて容易に合成できるα、β−不飽和
アリールケトン類に、ニトロメタンをマイケル付加して
得られる化合物に、ネフ（Ｎｅｆ）反応を行い、アセタ
ール誘導体とし、これに酸性条件下、アリールアミン類
と反応させることで、容易に４−メチル−１，２−ジア
リールピロール誘導体類が合成できることを見出して、
本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】［１］ 本発明の合成中
間体の１つは、一般式
間体の１つは、一般式
【０００５】
【化７】 [式中、Ａｒ1は下記α群から選択される置換分を有して
もよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示し、
α群は、炭素数１乃至４個を有するアルキル基、炭素数
１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基、水酸基、ハ
ロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルコキシ基、
炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基、メルカプト
基、炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル基及
びスルファモイル基を示す。]で表される化合物であ
る。
もよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示し、
α群は、炭素数１乃至４個を有するアルキル基、炭素数
１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基、水酸基、ハ
ロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルコキシ基、
炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基、メルカプト
基、炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル基及
びスルファモイル基を示す。]で表される化合物であ
る。
【０００６】上記式中、α群から選択される置換分を有
してもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基のア
リール部分は、例えば、フェニル基およびナフチル基で
あり、好適にはフェニル基である。
してもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基のア
リール部分は、例えば、フェニル基およびナフチル基で
あり、好適にはフェニル基である。
【０００７】当該アリール基の置換分の数は好適には１
乃至３個であり、更に好適には１乃至２個である。
乃至３個であり、更に好適には１乃至２個である。
【０００８】α群の定義における：「炭素数１乃至４個
を有するアルキル基」とは、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又
はｔ−ブチル基であり、好適には炭素数1乃至3個を有す
るアルキル基であり、更に好適には炭素数1乃至2個を有
するアルキル基であり、特に好適にはメチル基である。
を有するアルキル基」とは、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又
はｔ−ブチル基であり、好適には炭素数1乃至3個を有す
るアルキル基であり、更に好適には炭素数1乃至2個を有
するアルキル基であり、特に好適にはメチル基である。
【０００９】「炭素数１乃至４個を有するハロゲン化ア
ルキル基」とは、前記「炭素数１乃至４個を有するアル
キル基」にハロゲン原子が結合した基を示し、そのよう
な基としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、フルオロ
プロピル、フルオロブチル、クロロメチル、ジクロロメ
チル、トリクロロメチル、クロロエチル、クロロプロピ
ル、クロロブチルのようなハロゲン化アルキル基を示
し、好適には、塩素原子とフッ素原子で置換された炭素
数1乃至2個を有するハロゲン化アルキル基であり、更に
好適にはトリフルオロメチル基である。
ルキル基」とは、前記「炭素数１乃至４個を有するアル
キル基」にハロゲン原子が結合した基を示し、そのよう
な基としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、フルオロ
プロピル、フルオロブチル、クロロメチル、ジクロロメ
チル、トリクロロメチル、クロロエチル、クロロプロピ
ル、クロロブチルのようなハロゲン化アルキル基を示
し、好適には、塩素原子とフッ素原子で置換された炭素
数1乃至2個を有するハロゲン化アルキル基であり、更に
好適にはトリフルオロメチル基である。
【００１０】「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子又はヨウ素であり、好適にはフッ素原子、
塩素原子又は臭素原子であり、更に好適にはフッ素原子
又は塩素原子である。
子、臭素原子又はヨウ素であり、好適にはフッ素原子、
塩素原子又は臭素原子であり、更に好適にはフッ素原子
又は塩素原子である。
【００１１】「炭素数１乃至４個を有するアルコキシ
基」とは、前記「炭素数１乃至４個を有するアルキル
基」が酸素原子に結合した基を示し、そのような基とし
ては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシのような直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、好適
には、炭素数1乃至3個を有するアルコキシ基であり、特
に好適にはメトキシ又はエトキシである。
基」とは、前記「炭素数１乃至４個を有するアルキル
基」が酸素原子に結合した基を示し、そのような基とし
ては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシのような直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、好適
には、炭素数1乃至3個を有するアルコキシ基であり、特
に好適にはメトキシ又はエトキシである。
【００１２】「炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ
基」とは、前記「炭素数１乃至４個を有するアルキル
基」が硫黄原子に結合した基を示し、そのような基とし
ては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチル
チオ、又はｔ−ブチルチオのような直鎖又は分枝鎖アル
キルチオ基を示し、好適には、メチルチオ又はエチルチ
オである。
基」とは、前記「炭素数１乃至４個を有するアルキル
基」が硫黄原子に結合した基を示し、そのような基とし
ては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチル
チオ、又はｔ−ブチルチオのような直鎖又は分枝鎖アル
キルチオ基を示し、好適には、メチルチオ又はエチルチ
オである。
【００１３】「炭素数１乃至４個を有するアルキルスル
ホニル基」とは、前記「炭素数１乃至４個を有するアル
キル基」がスルホニル基の硫黄原子に結合した基を示
し、そのような基としては、メチルスルホニル、エチル
スルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホ
ニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−
ブチルスルホニル又はｔ−ブチルスルホニルのような直
鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基を示し、好適には、
炭素数1乃至2個を有するアルキルスルホニル基であり、
特に好適にはメチルスルホニルである。
ホニル基」とは、前記「炭素数１乃至４個を有するアル
キル基」がスルホニル基の硫黄原子に結合した基を示
し、そのような基としては、メチルスルホニル、エチル
スルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホ
ニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−
ブチルスルホニル又はｔ−ブチルスルホニルのような直
鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基を示し、好適には、
炭素数1乃至2個を有するアルキルスルホニル基であり、
特に好適にはメチルスルホニルである。
【００１４】好適な置換基群αは、炭素数１乃至３を有
するアルキル基、塩素原子とフッ素原子で置換された炭
素数1乃至2個を有するハロゲン化アルキル基、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、炭素数１乃至３を有するアル
コキシ基、炭素数１乃至２を有するアルキルチオ基、炭
素数１乃至２を有するアルキルスルホニル基、又はスル
ファモイル基であり、より好適な置換基群αは、炭素数
１乃至２を有するアルキル基、トリフルオロメチル基、
フッ素原子、塩素原子、炭素数１乃至２を有するアルコ
キシ基、又はスルファモイル基であり、最も好適な置換
基群αは、モノメチル、モノエチル、モノフルオロ、モ
ノクロロ、モノメトキシ、モノエトキシ、ジメチル、又
はモノスルファモイルである。
するアルキル基、塩素原子とフッ素原子で置換された炭
素数1乃至2個を有するハロゲン化アルキル基、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、炭素数１乃至３を有するアル
コキシ基、炭素数１乃至２を有するアルキルチオ基、炭
素数１乃至２を有するアルキルスルホニル基、又はスル
ファモイル基であり、より好適な置換基群αは、炭素数
１乃至２を有するアルキル基、トリフルオロメチル基、
フッ素原子、塩素原子、炭素数１乃至２を有するアルコ
キシ基、又はスルファモイル基であり、最も好適な置換
基群αは、モノメチル、モノエチル、モノフルオロ、モ
ノクロロ、モノメトキシ、モノエトキシ、ジメチル、又
はモノスルファモイルである。
【００１５】本発明の前記一般式（１）を有する化合物
の具体例として、次に例示する化合物をあげることがで
きる。表中の略号は以下の基を示す。 Et：エチル、Me：メチル、Ph：フェニル、Pr：プロピ
ル、iPr：イソプロピル。
の具体例として、次に例示する化合物をあげることがで
きる。表中の略号は以下の基を示す。 Et：エチル、Me：メチル、Ph：フェニル、Pr：プロピ
ル、iPr：イソプロピル。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【化８】 化合物番号 Ar1 1-1 Ph 1-2 2-Me-Ph 1-3 3-Me-Ph 1-4 4-Me-Ph 1-5 4-Et-Ph 1-6 4-Pr-Ph 1-7 4-iPr-Ph 1-8 4-F-Ph 1-9 4-Cl-Ph 1-10 4-Br-Ph 1-11 4-HO-Ph 1-12 4-MeO-Ph 1-13 4-EtO-Ph 1-14 4-PrO-Ph 1-15 4-iPrO-Ph 1-16 4-HS-Ph 1-17 4-MeS-Ph 1-18 4-EtS-Ph 1-19 4-MeSO2-Ph 1-20 4-H2NSO2-Ph 1-21 2,4-diMe-Ph 1-22 2,5-diMe-Ph 1-23 3,4-diMe-Ph 1-24 2,4-diF-Ph 1-25 2,5-diF-Ph 1-26 3,4-diF-Ph 1-27 2,4-diCl-Ph 1-28 2,5-diCl-Ph 1-29 3,4-diCl-Ph 1-30 2,4-di(MeO)-Ph 1-31 2,5-di(MeO)-Ph 1-32 3,4-di(MeO)-Ph 1-33 3-Cl-4-F-Ph 1-34 3-Cl-4-MeO-Ph 1-35 3-F-4-MeO-Ph 1-36 3-Me-4-MeO-Ph 好適には、 １） ３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−４−
ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−4) ２） １−（４−エチルフェニル）−３−メチル−４−
ニトロブタン−１−オン(化合物番号1−5) ３） １−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−４
−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−8） ４） １−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４−
ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−9） ５） １−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４
−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−12） ６） １−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−４
−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−13） ７） ３−メチル−１−（２,５−ジメチルフェニル）
−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−22） ８） ３−メチル−１−（３,４−ジメチルフェニル）
−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−23） ９） ３−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−
４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−17） １０） ３−メチル−１−（４−スルファモイルフェニ
ル）−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−2
0） であり、さらに好適には６）、７）、８）、９）、１
０）であり、最も好適には６）、７）、８）の化合物で
ある。 [２] 本発明の他の合成中間体は、一般式
ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−4) ２） １−（４−エチルフェニル）−３−メチル−４−
ニトロブタン−１−オン(化合物番号1−5) ３） １−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−４
−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−8） ４） １−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４−
ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−9） ５） １−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４
−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−12） ６） １−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−４
−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−13） ７） ３−メチル−１−（２,５−ジメチルフェニル）
−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−22） ８） ３−メチル−１−（３,４−ジメチルフェニル）
−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−23） ９） ３−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−
４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−17） １０） ３−メチル−１−（４−スルファモイルフェニ
ル）−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−2
0） であり、さらに好適には６）、７）、８）、９）、１
０）であり、最も好適には６）、７）、８）の化合物で
ある。 [２] 本発明の他の合成中間体は、一般式
【００１８】
【化９】 [式中、Ａｒ1は前述したものと同意義を示し、R1及びR2
は同一又は異なって炭素数１乃至６個を有するアルキル
基を示すか、またはＲ1とＲ2が一緒になって炭素数１乃
至４個を有するアルキル基で置換されていてもよいトリ
メチレン基を示す。］で表される化合物である。式中、
R1およびR2の炭素数１乃至６個を有するアルキル基は、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、１−ペン
チル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２
−ヘキシル又は３−ヘキシル基であり、好適には炭素数
１乃至３個を有するアルキル基であり、更に好適にはメ
チル又はエチル基である。
は同一又は異なって炭素数１乃至６個を有するアルキル
基を示すか、またはＲ1とＲ2が一緒になって炭素数１乃
至４個を有するアルキル基で置換されていてもよいトリ
メチレン基を示す。］で表される化合物である。式中、
R1およびR2の炭素数１乃至６個を有するアルキル基は、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、１−ペン
チル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２
−ヘキシル又は３−ヘキシル基であり、好適には炭素数
１乃至３個を有するアルキル基であり、更に好適にはメ
チル又はエチル基である。
【００１９】Ｒ1とＲ2が一緒になって炭素数１乃至４個
を有するアルキル基で置換されていてもよいトリメチレ
ン基を示す場合、該環置換分の炭素数１乃至４個を有す
るアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル又
はブチル基であり、好適には、メチル基である。その置
換分の数は好適には１乃至２個である。Ｒ1及びＲ2は、
好適には炭素数１乃至３個を有するアルキル基、又はＲ
1とＲ2が一緒になって形成するトリメチレン、２−メチ
ルトリメチレン又は２，２−ジメチルトリメチレンであ
り、より好適には、メチル、エチル、又はＲ1とＲ2が一
緒になって形成するトリメチレン又は２，２−ジメチル
トリメチレンである。
を有するアルキル基で置換されていてもよいトリメチレ
ン基を示す場合、該環置換分の炭素数１乃至４個を有す
るアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル又
はブチル基であり、好適には、メチル基である。その置
換分の数は好適には１乃至２個である。Ｒ1及びＲ2は、
好適には炭素数１乃至３個を有するアルキル基、又はＲ
1とＲ2が一緒になって形成するトリメチレン、２−メチ
ルトリメチレン又は２，２−ジメチルトリメチレンであ
り、より好適には、メチル、エチル、又はＲ1とＲ2が一
緒になって形成するトリメチレン又は２，２−ジメチル
トリメチレンである。
【００２０】本発明の前記一般式（２）の化合物の具体
例として、表２に例示する化合物をあげることができ
る。
例として、表２に例示する化合物をあげることができ
る。
【００２１】
【表2】 化合物番号 Ar1 R1=R2 2-1 Ph Me 2-2 2-Me-Ph Me 2-3 3-Me-Ph Me 2-4 4-Me-Ph Me 2-5 4-Et-Ph Me 2-6 4-Pr-Ph Me 2-7 4-iPr-Ph Me 2-8 4-F-Ph Me 2-9 4-Cl-Ph Me 2-10 4-Br-Ph Me 2-11 4-HO-Ph Me 2-12 4-MeO-Ph Me 2-13 4-EtO-Ph Me 2-14 4-PrO-Ph Me 2-15 4-iPrO-Ph Me 2-16 4-HS-Ph Me 2-17 4-MeS-Ph Me 2-18 4-EtS-Ph Me 2-19 4-MeSO2-Ph Me 2-20 4-H2NSO2-Ph Me 2-21 2,4-diMe-Ph Me 2-22 2,5-diMe-Ph Me 2-23 3,4-diMe-Ph Me 2-24 2,4-diF-Ph Me 2-25 2,5-diF-Ph Me 2-26 3,4-diF-Ph Me 2-27 2,4-diCl-Ph Me 2-28 2,5-diCl-Ph Me 2-29 3,4-diCl-Ph Me 2-30 2,4-di(MeO)-Ph Me 2-31 2,5-di(MeO)-Ph Me 2-32 3,4-di(MeO)-Ph Me 2-33 3-Cl-4-F-Ph Me 2-34 3-Cl-4-MeO-Ph Me 2-35 3-F-4-MeO-Ph Me 2-36 3-Me-4-MeO-Ph Me 2-37 Ph Et 2-38 2-Me-Ph Et 2-39 3-Me-Ph Et 2-40 4-Me-Ph Et 2-41 4-Et-Ph Et 2-42 4-Pr-Ph Et 2-43 4-iPr-Ph Et 2-44 4-F-Ph Et 2-45 4-Cl-Ph Et 2-46 4-Br-Ph Et 2-47 4-HO-Ph Et 2-48 4-MeO-Ph Et 2-49 4-EtO-Ph Et 2-50 4-PrO-Ph Et 2-51 4-iPrO-Ph Et 2-52 4-HS-Ph Et 2-53 4-MeS-Ph Et 2-54 4-EtS-Ph Et 2-55 4-MeSO2-Ph Et 2-56 4-H2NSO2-Ph Et 2-57 2,4-diMe-Ph Et 2-58 2,5-diMe-Ph Et 2-59 3,4-diMe-Ph Et 2-60 2,4-diF-Ph Et 2-61 2,5-diF-Ph Et 2-62 3,4-diF-Ph Et 2-63 2,4-diCl-Ph Et 2-64 2,5-diCl-Ph Et 2-65 3,4-diCl-Ph Et 2-66 2,4-di(MeO)-Ph Et 2-67 2,5-di(MeO)-Ph Et 2-68 3,4-di(MeO)-Ph Et 2-69 3-Cl-4-F-Ph Et 2-70 3-Cl-4-MeO-Ph Et 2-71 3-F-4-MeO-Ph Et 2-72 3-Me-4-MeO-Ph Et 一般式（２）のＲ1とＲ2が一緒になって炭素数１乃至４
個を有するアルキル基で置換されていてもよいトリメチ
レン基を示す化合物の具体例を表３に例示する。
個を有するアルキル基で置換されていてもよいトリメチ
レン基を示す化合物の具体例を表３に例示する。
【００２２】
【表3】 化合物番号 Ar1 R1-R2 3-1 Ph (CH2)3 3-2 2-Me-Ph (CH2)3 3-3 3-Me-Ph (CH2)3 3-4 4-Me-Ph (CH2)3 3-5 4-Et-Ph (CH2)3 3-6 4-Pr-Ph (CH2)3 3-7 4-iPr-Ph (CH2)3 3-8 4-F-Ph (CH2)3 3-9 4-Cl-Ph (CH2)3 3-10 4-Br-Ph (CH2)3 3-11 4-HO-Ph (CH2)3 3-12 4-MeO-Ph (CH2)3 3-13 4-EtO-Ph (CH2)3 3-14 4-PrO-Ph (CH2)3 3-15 4-iPrO-Ph (CH2)3 3-16 4-HS-Ph (CH2)3 3-17 4-MeS-Ph (CH2)3 3-18 4-EtS-Ph (CH2)3 3-19 4-MeSO2-Ph (CH2)3 3-20 4-H2NSO2-Ph (CH2)3 3-21 2,4-diMe-Ph (CH2)3 3-22 2,5-diMe-Ph (CH2)3 3-23 3,4-diMe-Ph (CH2)3 3-24 2,4-diF-Ph (CH2)3 3-25 2,5-diF-Ph (CH2)3 3-26 3,4-diF-Ph (CH2)3 3-27 2,4-diCl-Ph (CH2)3 3-28 2,5-diCl-Ph (CH2)3 3-29 3,4-diCl-Ph (CH2)3 3-30 2,4-di(MeO)-Ph (CH2)3 3-31 2,5-di(MeO)-Ph (CH2)3 3-32 3,4-di(MeO)-Ph (CH2)3 3-33 3-Cl-4-F-Ph (CH2)3 3-34 3-Cl-4-MeO-Ph (CH2)3 3-35 3-F-4-MeO-Ph (CH2)3 3-36 3-Me-4-MeO-Ph (CH2)3 3-37 Ph CH2C(CH3)2CH2 3-38 2-Me-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-39 3-Me-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-40 4-Me-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-41 4-Et-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-42 4-Pr-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-43 4-iPr-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-44 4-F-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-45 4-Cl-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-46 4-Br-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-47 4-HO-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-48 4-MeO-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-49 4-EtO-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-50 4-PrO-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-51 4-iPrO-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-52 4-HS-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-53 4-MeS-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-54 4-EtS-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-55 4-MeSO2-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-56 4-H2NSO2-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-57 2,4-diMe-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-58 2,5-diMe-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-59 3,4-diMe-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-60 2,4-diF-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-61 2,5-diF-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-62 3,4-diF-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-63 2,4-diCl-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-64 2,5-diCl-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-65 3,4-diCl-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-66 2,4-di(MeO)-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-67 2,5-di(MeO)-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-68 3,4-di(MeO)-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-69 3-Cl-4-F-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-70 3-Cl-4-MeO-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-71 3-F-4-MeO-Ph CH2C(CH3)2CH2 3-72 3-Me-4-MeO-Ph CH2C(CH3)2CH2 好適には、 １） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−メ
チルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−4） ２） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−エ
チルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−5） ３） １−（４−フルオロフェニル）−４,４−ジメト
キシ−３−メチルブタン−１−オン（化合物番号2−8） ４） １−（４−クロロフェニル）−４,４−ジメトキ
シ−３−メチルブタン−１−オン（化合物番号2−9） ５） １−（４−メトキシフェニル）−４,４−ジメト
キシ−３−メチルブタン−１−オン（化合物番号2−1
2） ６） １−（４−エトキシフェニル）−４,４−ジメト
キシ−３−メチルブタン−１−オン（化合物番号2−1
3） ７） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（２,５−
ジメチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−2
2） ８） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（３,４−
ジメチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−2
3） ９） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−メ
チルチオフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−1
7） １０） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−
スルファモイルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番
号2−20） １１） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−
２−イル）−１−（４−メチルフェニル）ブタン−１−
オン（化合物番号3−40） １２） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−
２−イル）−１−（４−エチルフェニル）ブタン−１−
オン（化合物番号3−41） １３） １−（４−フルオロフェニル）−３−（５,５
−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）ブタン−
１−オン（化合物番号3−44） １４） １−（４−クロロフェニル）−３−（５,５−
ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）ブタン−１
−オン（化合物番号3−45） １５） １−（４−メトキシフェニル）−３−（５,５
−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）ブタン−
１−オン（化合物番号3−48） １６） １−（４−エトキシフェニル）−３−（５,５
−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）ブタン−
１−オン(化合物番号3−49） １７） ３−（５,５−ジメチル−１,−ジオキサン−２
−イル）−１−（２,５−ジメチルフェニル）ブタン−
１−オン（化合物番号3−58） １８） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−
２−イル）−１−（３,４−ジメチルフェニル）ブタン
−１−オン（化合物番号3-59） １９） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−
２−イル）−１−（４−メチルチオフェニル）ブタン−
１−オン（化合物番号3−53） ２０） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−
２−イル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ブタ
ン−１−オン（化合物番号3-56） であり、更に好適には６）、７）、８）、９）、１
０）、１６）、１７）、１８）、１９）、２０）の化合
物であり、最も好適には、６）、７）、８）、１６）、
１７）、１８）の化合物である。
チルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−4） ２） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−エ
チルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−5） ３） １−（４−フルオロフェニル）−４,４−ジメト
キシ−３−メチルブタン−１−オン（化合物番号2−8） ４） １−（４−クロロフェニル）−４,４−ジメトキ
シ−３−メチルブタン−１−オン（化合物番号2−9） ５） １−（４−メトキシフェニル）−４,４−ジメト
キシ−３−メチルブタン−１−オン（化合物番号2−1
2） ６） １−（４−エトキシフェニル）−４,４−ジメト
キシ−３−メチルブタン−１−オン（化合物番号2−1
3） ７） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（２,５−
ジメチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−2
2） ８） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（３,４−
ジメチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−2
3） ９） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−メ
チルチオフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−1
7） １０） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−
スルファモイルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番
号2−20） １１） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−
２−イル）−１−（４−メチルフェニル）ブタン−１−
オン（化合物番号3−40） １２） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−
２−イル）−１−（４−エチルフェニル）ブタン−１−
オン（化合物番号3−41） １３） １−（４−フルオロフェニル）−３−（５,５
−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）ブタン−
１−オン（化合物番号3−44） １４） １−（４−クロロフェニル）−３−（５,５−
ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）ブタン−１
−オン（化合物番号3−45） １５） １−（４−メトキシフェニル）−３−（５,５
−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）ブタン−
１−オン（化合物番号3−48） １６） １−（４−エトキシフェニル）−３−（５,５
−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）ブタン−
１−オン(化合物番号3−49） １７） ３−（５,５−ジメチル−１,−ジオキサン−２
−イル）−１−（２,５−ジメチルフェニル）ブタン−
１−オン（化合物番号3−58） １８） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−
２−イル）−１−（３,４−ジメチルフェニル）ブタン
−１−オン（化合物番号3-59） １９） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−
２−イル）−１−（４−メチルチオフェニル）ブタン−
１−オン（化合物番号3−53） ２０） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−
２−イル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ブタ
ン−１−オン（化合物番号3-56） であり、更に好適には６）、７）、８）、９）、１
０）、１６）、１７）、１８）、１９）、２０）の化合
物であり、最も好適には、６）、７）、８）、１６）、
１７）、１８）の化合物である。
【００２３】本発明の式（１）及び（２）の化合物は、
分子内に不斉炭素を有しており、各々がR配置、S配置で
ある立体異性体が存在するが、その各々、あるいはそれ
らが任意の割合の混合物のいずれも本発明に包含され
る。
分子内に不斉炭素を有しており、各々がR配置、S配置で
ある立体異性体が存在するが、その各々、あるいはそれ
らが任意の割合の混合物のいずれも本発明に包含され
る。
【００２４】[３]本発明の中間体の製法及び中間体を用
いたピロール誘導体の製法は以下に示される。即ち一般
式
いたピロール誘導体の製法は以下に示される。即ち一般
式
【００２５】
【化１０】 ［式中、Ａｒ1は前述したものと同意義を示す。］を有
するα、β−不飽和アリールケトンに、塩基存在下、ニ
トロメタンを作用して一般式
するα、β−不飽和アリールケトンに、塩基存在下、ニ
トロメタンを作用して一般式
【００２６】
【化１１】 ［式中、Ａｒ1は前述したものと同意義を示す。］を有
する化合物（１）とし、次いで化合物（１）に塩基を作
用し、酸および一般式 Ｒ1ＯＨ、Ｒ2ＯＨ、又はＨＯ−Ｒ1−Ｒ2−ＯＨ ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって炭素数１乃至６
個を有するアルキル基を示すか、又はＲ1とＲ2が一緒に
なって、炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されてい
てもよいトリメチレン基を示す。］を有するアルコール
で処理して一般式
する化合物（１）とし、次いで化合物（１）に塩基を作
用し、酸および一般式 Ｒ1ＯＨ、Ｒ2ＯＨ、又はＨＯ−Ｒ1−Ｒ2−ＯＨ ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって炭素数１乃至６
個を有するアルキル基を示すか、又はＲ1とＲ2が一緒に
なって、炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されてい
てもよいトリメチレン基を示す。］を有するアルコール
で処理して一般式
【００２７】
【化１２】 ［式中、Ａｒ1、Ｒ1およびＲ2は前述したものと同意義
を示す。］を有する化合物とし、得られた化合物（２）
に酸性条件下、一般式 Ａｒ2−ＮＨ2 ［式中、Ａｒ2は下記α群から選択される置換分を有し
てもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示
し、α群は炭素数１乃至４個を有するアルキル基、炭素
数１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基、水酸基、
ハロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルコキシ
基、炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基、メルカ
プト基、炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル
基及びスルファモイル基を示す。］を有するアリールア
ミン類を作用させることを特徴とする一般式
を示す。］を有する化合物とし、得られた化合物（２）
に酸性条件下、一般式 Ａｒ2−ＮＨ2 ［式中、Ａｒ2は下記α群から選択される置換分を有し
てもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示
し、α群は炭素数１乃至４個を有するアルキル基、炭素
数１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基、水酸基、
ハロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルコキシ
基、炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基、メルカ
プト基、炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル
基及びスルファモイル基を示す。］を有するアリールア
ミン類を作用させることを特徴とする一般式
【００２８】
【化１３】 ［式中、Ａｒ1及びＡｒ2は前述したものと同意義を示
す。］を有する化合物の製造法である。
す。］を有する化合物の製造法である。
【００２９】
【発明の実施の形態】本発明は以下の工程により実施さ
れる。
れる。
【００３０】
【化１４】 第一工程はα、β−不飽和アリールケトン類（４）に不
活性溶媒中あるいは溶媒なしで（好適には溶媒中）、塩
基存在下、ニトロメタンを反応させることによって一般
式（１）で表される化合物を製造する工程である。
活性溶媒中あるいは溶媒なしで（好適には溶媒中）、塩
基存在下、ニトロメタンを反応させることによって一般
式（１）で表される化合物を製造する工程である。
【００３１】使用される塩基は、例えば、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムのような無機塩基類；リチウムエトキシド、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ
−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；又
はピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピロリジン、トリエチルアミン、１，５−ジア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，
５−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−５（Ｄ
ＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．０〕オクタ
ン−５（ＤＢＣＯ）のような有機塩基類であり、好適に
はアルカリ金属アルコキシド類又は有機塩基類であり、
更に好適にはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム−ｔ−ブトキシド又は１，５−ジアザビ
シクロ〔５．４．０〕ウンデセン−５（ＤＢＵ）であ
る。
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムのような無機塩基類；リチウムエトキシド、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ
−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；又
はピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピロリジン、トリエチルアミン、１，５−ジア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，
５−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−５（Ｄ
ＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．０〕オクタ
ン−５（ＤＢＣＯ）のような有機塩基類であり、好適に
はアルカリ金属アルコキシド類又は有機塩基類であり、
更に好適にはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム−ｔ−ブトキシド又は１，５−ジアザビ
シクロ〔５．４．０〕ウンデセン−５（ＤＢＵ）であ
る。
【００３２】使用される塩基の量は、０．０１当量から
１０当量であり、好適には、０．１当量から２当量であ
る。
１０当量であり、好適には、０．１当量から２当量であ
る。
【００３３】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質を溶解するものであれば特に限定はなく、例えばヘ
キサン、ヘプタン、石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノールのようなアルコール類；又はアセトニトリルの
ようなニトリル類であり、好適にはエーテル類、芳香族
炭化水素類又はニトリル類であり、さらに好適にはエー
テル類又は芳香族炭化水素類である。
物質を溶解するものであれば特に限定はなく、例えばヘ
キサン、ヘプタン、石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノールのようなアルコール類；又はアセトニトリルの
ようなニトリル類であり、好適にはエーテル類、芳香族
炭化水素類又はニトリル類であり、さらに好適にはエー
テル類又は芳香族炭化水素類である。
【００３４】反応温度は−２０℃〜１００℃であり、好
適には−１０℃〜４０℃である。
適には−１０℃〜４０℃である。
【００３５】反応時間は反応温度等によっても異なる
が、通常10分間〜20時間であり、好適には30分間〜4時
間である。
が、通常10分間〜20時間であり、好適には30分間〜4時
間である。
【００３６】反応終了後、目的化合物は常法に従って、
反応混合物から採取される。
反応混合物から採取される。
【００３７】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水を加
え酢酸エチルのような混和しない有機溶剤で抽出し、水
等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥し
た後、溶剤を留去することによって得られる。
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水を加
え酢酸エチルのような混和しない有機溶剤で抽出し、水
等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥し
た後、溶剤を留去することによって得られる。
【００３８】得られた目的物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離、精製することができる。
ば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離、精製することができる。
【００３９】第二工程は一般式（１）を有する化合物に
溶媒中、塩基を作用させた後、酸及びアルコール（前述
の式Ｒ1ＯＨ、Ｒ2ＯＨ、又はＨＯ−Ｒ1−Ｒ2−ＯＨを有
する化合物）で処理することにより一般式（２）で表さ
れる化合物を製造する工程である。
溶媒中、塩基を作用させた後、酸及びアルコール（前述
の式Ｒ1ＯＨ、Ｒ2ＯＨ、又はＨＯ−Ｒ1−Ｒ2−ＯＨを有
する化合物）で処理することにより一般式（２）で表さ
れる化合物を製造する工程である。
【００４０】使用される塩基は、例えば水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属化合物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウム
エトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム−ｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属
アルコキシド類；トリエチルアミン、ジアザビシクロウ
ンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基であり、好適には
アルカリ金属アルコキシド類である。使用される塩基の
量は、０．１当量から１０当量であり、好適には１当量
から５当量である。
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属化合物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウム
エトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム−ｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属
アルコキシド類；トリエチルアミン、ジアザビシクロウ
ンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基であり、好適には
アルカリ金属アルコキシド類である。使用される塩基の
量は、０．１当量から１０当量であり、好適には１当量
から５当量である。
【００４１】使用されるアルコールは、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、プロ
パンジオール、ネオペンチルグリコールであり、１種類
でも多種類混合でもよく、好適にはメタノール、エタノ
ールやネオペンチルグリコール／メタノール混合系であ
る。
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、プロ
パンジオール、ネオペンチルグリコールであり、１種類
でも多種類混合でもよく、好適にはメタノール、エタノ
ールやネオペンチルグリコール／メタノール混合系であ
る。
【００４２】使用される酸は、例えば硫酸、塩酸であ
り、好適には硫酸である。使用される酸の量は、１当量
から５０当量であり、好適には２当量から２０当量であ
る。
り、好適には硫酸である。使用される酸の量は、１当量
から５０当量であり、好適には２当量から２０当量であ
る。
【００４３】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質を溶解するものであれば特に限定はなく、例えばヘ
キサン、ヘプタン、石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノールのようなアルコール類；アセトニトリルのよう
なニトリル類あり、好適にはアルコール類である。
物質を溶解するものであれば特に限定はなく、例えばヘ
キサン、ヘプタン、石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノールのようなアルコール類；アセトニトリルのよう
なニトリル類あり、好適にはアルコール類である。
【００４４】塩基作用時の反応温度は−20℃〜100℃で
あり、好適には-10℃〜30℃である。また酸及びアルコ
ール処理時の反応温度は-70℃〜100℃であり、好適には
-30℃〜60℃である。
あり、好適には-10℃〜30℃である。また酸及びアルコ
ール処理時の反応温度は-70℃〜100℃であり、好適には
-30℃〜60℃である。
【００４５】反応時間は反応温度等によっても異なる
が、塩基作用時は通常10分間〜20時間であり、好適には
30分間〜2時間である。また酸及びアルコール処理時は
通常10分間〜20時間であり、好適には30分間〜2時間で
ある。
が、塩基作用時は通常10分間〜20時間であり、好適には
30分間〜2時間である。また酸及びアルコール処理時は
通常10分間〜20時間であり、好適には30分間〜2時間で
ある。
【００４６】反応終了後、目的化合物は常法に従って、
反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水を
加え、トルエンで抽出し、トルエン層を洗浄し、無水硫
酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによっ
て得られる。
反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水を
加え、トルエンで抽出し、トルエン層を洗浄し、無水硫
酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによっ
て得られる。
【００４７】得られた目的物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離、精製することができる。
ば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離、精製することができる。
【００４８】第三工程は一般式（２）で表される化合物
を酸存在下、溶媒中、アリールアミン類（式Ａｒ2−Ｎ
Ｈ2を有する化合物）を作用させることにより一般式
（３）を有する化合物を製造する工程である。
を酸存在下、溶媒中、アリールアミン類（式Ａｒ2−Ｎ
Ｈ2を有する化合物）を作用させることにより一般式
（３）を有する化合物を製造する工程である。
【００４９】使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸のよ
うな無機酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸
類であり、好適には有機酸類である。更に好適には酢酸
である。使用される酸の量は、１当量から５０当量であ
り、好適には１０当量から２０当量である。
うな無機酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸
類であり、好適には有機酸類である。更に好適には酢酸
である。使用される酸の量は、１当量から５０当量であ
り、好適には１０当量から２０当量である。
【００５０】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質を溶解するものであれば特に限定はなく、例えばヘ
キサン、ヘプタン、石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノールのようなアルコール類；アセトニトリルのよう
なニトリル類；水であり、１種類でも多種類混合溶媒で
もよく、好適にはアルコール−水系混合溶媒である。
物質を溶解するものであれば特に限定はなく、例えばヘ
キサン、ヘプタン、石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノールのようなアルコール類；アセトニトリルのよう
なニトリル類；水であり、１種類でも多種類混合溶媒で
もよく、好適にはアルコール−水系混合溶媒である。
【００５１】使用されるアリールアミン類のアリール部
分は、好適には前記のＡｒ1で述べたものと同様なもの
をあげることができる。使用されるアリールアミンの量
は、１当量から１０当量であり、好適には１当量から３
当量である。
分は、好適には前記のＡｒ1で述べたものと同様なもの
をあげることができる。使用されるアリールアミンの量
は、１当量から１０当量であり、好適には１当量から３
当量である。
【００５２】反応温度は使用される溶媒によっても異な
るが０℃〜２００℃であり、好適には５０℃〜１５０℃
である。反応時間は反応温度等によっても異なるが、10
分間〜４８時間であり、好適には１時間〜１０時間であ
る。
るが０℃〜２００℃であり、好適には５０℃〜１５０℃
である。反応時間は反応温度等によっても異なるが、10
分間〜４８時間であり、好適には１時間〜１０時間であ
る。
【００５３】上記各反応終了後、目的化合物は常法に従
って、反応混合物から採取される。
って、反応混合物から採取される。
【００５４】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水を加
え酢酸エチルのような混和しない有機溶剤抽出し、水等
で洗浄後、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、
溶剤を留去することによって得られる。
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水を加
え酢酸エチルのような混和しない有機溶剤抽出し、水等
で洗浄後、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、
溶剤を留去することによって得られる。
【００５５】得られた目的物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離、精製することができる。
ば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離、精製することができる。
【００５６】尚、原料化合物（４）は、一般式 Ａｒ1
−Ｈ（式中、Ａｒ1は前述したものと同意義を示す。）
有する化合物をクロトン酸クロリドとフリーデルクラフ
ツ反応等の公知の製造方法に準じて容易に合成すること
ができる。
−Ｈ（式中、Ａｒ1は前述したものと同意義を示す。）
有する化合物をクロトン酸クロリドとフリーデルクラフ
ツ反応等の公知の製造方法に準じて容易に合成すること
ができる。
【００５７】以下に実施例及び参考例を挙げて、本発明
を更に具体的に説明する。
を更に具体的に説明する。
【００５８】
【００５９】
【実施例１】３−メチル−１−（３,４−ジメチルフェ
ニル）−４−ニトロブタン−１−オン（例示化合物番号
１−２３） １） ニトロメタン110gを氷冷下撹拌し、その溶液に
１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデ−７−セン
（DBU）54.8gを滴下した。氷冷下、30分撹拌した後、１
−（３,４−ジメチルフェニル）−２−ブテン−１−オ
ン62.73gを滴下し、テトラヒドロフラン10mLで洗い込ん
だ。滴下終了後、氷冷下1時間撹拌した。反応液に15%塩
化アンモニア水400mLを注加し、酢酸エチル400mLで抽出
した。さらに水層を酢酸エチル200mLで抽出した。得ら
れた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮して目的物を油状物として74.7g（収率88.
2%）で得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.15
(d, J=6.8Hz, 3H), 2.33( s, 6H), 2.95〜3.15 (m, 3
H), 4.42 (dd, J=11.9, 6.6Hz, 1H), 4.53 (dd, J=11.
9, 5.8Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.68 (dd, J=
7.6, 2.0Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.0Hz, 1H). ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イ
ル）−１−（３,４−ジメチルフェニル）ブタン−１−
オン（例示化合物番号３−５９） ２） １）で得た３−メチル−１−（３,４−ジメチル
フェニル）−４−ニトロブタン−１−オン60gのメタノ
ール溶液350mLに室温でナトリウムメトキシド（28%メタ
ノール溶液）83.5gを滴下し、30分撹拌した（A液とす
る）。ネオペンチルグリコール60.2gのメタノール溶液3
00mLを-30℃まで冷却し、濃硫酸175mLを滴下した（B液
とする）。B液を-20℃まで冷却し、A液を内温が0℃を越
えないように滴下し、-20℃で5分間撹拌した後、室温で
１時間撹拌した。反応液に水700mLを加え、トルエンで
３回（700mL, 350mL, 350mL）抽出した。得られたトル
エン層を3%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し目的化合物を
油状物として73.17g得た。この油状物にイソプロピルア
ルコール280mLを加え、室温で10分間撹拌し、氷冷下20
分静置した。析出した結晶を濾過したした後、冷イソプ
ロピルアルコール70mLで洗浄し、得られた結晶を減圧乾
燥して目的化合物を白色結晶として47.0g（収率62%）得
た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 0.71
(s, 3H), 1.02 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 2.31
(s, 6H), 2.40〜2.55 (m, 1H), 2.80 (dd, J=16.6, 8.
3Hz, 1H), 3.25 (dd, J=16.6, 4.6Hz, 1H), 3.41 (dd,
J=11.2, 4.2Hz, 2H), 3.58〜3.63 (m, 2H), 4.38 (d, J
=3.4Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.71(d, J=7.8H
z, 1H), 7.75 (s, 1H).
ニル）−４−ニトロブタン−１−オン（例示化合物番号
１−２３） １） ニトロメタン110gを氷冷下撹拌し、その溶液に
１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデ−７−セン
（DBU）54.8gを滴下した。氷冷下、30分撹拌した後、１
−（３,４−ジメチルフェニル）−２−ブテン−１−オ
ン62.73gを滴下し、テトラヒドロフラン10mLで洗い込ん
だ。滴下終了後、氷冷下1時間撹拌した。反応液に15%塩
化アンモニア水400mLを注加し、酢酸エチル400mLで抽出
した。さらに水層を酢酸エチル200mLで抽出した。得ら
れた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮して目的物を油状物として74.7g（収率88.
2%）で得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.15
(d, J=6.8Hz, 3H), 2.33( s, 6H), 2.95〜3.15 (m, 3
H), 4.42 (dd, J=11.9, 6.6Hz, 1H), 4.53 (dd, J=11.
9, 5.8Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.68 (dd, J=
7.6, 2.0Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.0Hz, 1H). ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イ
ル）−１−（３,４−ジメチルフェニル）ブタン−１−
オン（例示化合物番号３−５９） ２） １）で得た３−メチル−１−（３,４−ジメチル
フェニル）−４−ニトロブタン−１−オン60gのメタノ
ール溶液350mLに室温でナトリウムメトキシド（28%メタ
ノール溶液）83.5gを滴下し、30分撹拌した（A液とす
る）。ネオペンチルグリコール60.2gのメタノール溶液3
00mLを-30℃まで冷却し、濃硫酸175mLを滴下した（B液
とする）。B液を-20℃まで冷却し、A液を内温が0℃を越
えないように滴下し、-20℃で5分間撹拌した後、室温で
１時間撹拌した。反応液に水700mLを加え、トルエンで
３回（700mL, 350mL, 350mL）抽出した。得られたトル
エン層を3%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し目的化合物を
油状物として73.17g得た。この油状物にイソプロピルア
ルコール280mLを加え、室温で10分間撹拌し、氷冷下20
分静置した。析出した結晶を濾過したした後、冷イソプ
ロピルアルコール70mLで洗浄し、得られた結晶を減圧乾
燥して目的化合物を白色結晶として47.0g（収率62%）得
た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 0.71
(s, 3H), 1.02 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 2.31
(s, 6H), 2.40〜2.55 (m, 1H), 2.80 (dd, J=16.6, 8.
3Hz, 1H), 3.25 (dd, J=16.6, 4.6Hz, 1H), 3.41 (dd,
J=11.2, 4.2Hz, 2H), 3.58〜3.63 (m, 2H), 4.38 (d, J
=3.4Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.71(d, J=7.8H
z, 1H), 7.75 (s, 1H).
【００６０】
【実施例２】３−メチル−１−（２,５−ジメチルフェ
ニル）−４−ニトロブタン−１−オン（例示化合物番号
１−２２） １） １−（３,４−ジメチルフェニル）−２−ブテン
−１−オンの代わりに１−（２,５−ジメチルフェニ
ル）−２−ブテン−１−オンを出発物質として用い、実
施例１−１）と同様に反応させ、標記の化合物を油状物
として得た（収率63.9%）。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.15
(d, J=6.4Hz, 3H), 2.37(s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.79
〜3.13 (m, 3H), 4.43 (dd, J=11.7, 6.4Hz, 1H), 4.52
(dd, J=11.7, 5.8Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.8Hz, 1H),
7.21 (d, J=7.8Hz,1H), 7.42 (s, 1H). ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（２,５−ジメチ
ルフェニル）ブタン−１−オン（例示化合物番号２−２
２） ２） １）で得た３−メチル−１−（２,５−ジメチル
フェニル）−４−ニトロブタン−１−オンを用い、実施
例１−２）と同様にA液を調整した。メタノールを-30℃
まで冷却し、濃硫酸を滴下した（B液とする）。実施例
１−２）と同様に反応を行ない標記の化合物を油状物と
して得た（収率89.7%）。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 0.99
(d, J=6.6Hz, 3H), 2.35(s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.50
〜2.60 (m, 1H), 2.68 (dd, J=16.8Hz, 8.3Hz, 1H), 3.
12 (dd, J=16.8Hz, 4.9Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.39
(s, 3H), 4.16 (d,J=5.6Hz, 1H), 7.10〜7.18 (m, 2H),
7.42 (s, 1H).
ニル）−４−ニトロブタン−１−オン（例示化合物番号
１−２２） １） １−（３,４−ジメチルフェニル）−２−ブテン
−１−オンの代わりに１−（２,５−ジメチルフェニ
ル）−２−ブテン−１−オンを出発物質として用い、実
施例１−１）と同様に反応させ、標記の化合物を油状物
として得た（収率63.9%）。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.15
(d, J=6.4Hz, 3H), 2.37(s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.79
〜3.13 (m, 3H), 4.43 (dd, J=11.7, 6.4Hz, 1H), 4.52
(dd, J=11.7, 5.8Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.8Hz, 1H),
7.21 (d, J=7.8Hz,1H), 7.42 (s, 1H). ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（２,５−ジメチ
ルフェニル）ブタン−１−オン（例示化合物番号２−２
２） ２） １）で得た３−メチル−１−（２,５−ジメチル
フェニル）−４−ニトロブタン−１−オンを用い、実施
例１−２）と同様にA液を調整した。メタノールを-30℃
まで冷却し、濃硫酸を滴下した（B液とする）。実施例
１−２）と同様に反応を行ない標記の化合物を油状物と
して得た（収率89.7%）。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 0.99
(d, J=6.6Hz, 3H), 2.35(s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.50
〜2.60 (m, 1H), 2.68 (dd, J=16.8Hz, 8.3Hz, 1H), 3.
12 (dd, J=16.8Hz, 4.9Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.39
(s, 3H), 4.16 (d,J=5.6Hz, 1H), 7.10〜7.18 (m, 2H),
7.42 (s, 1H).
【００６１】
【実施例３】４−メチル−２−（３,４−ジメチルフェ
ニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イ
ル）−１−（３,４−ジメチルフェニル）ブタン−１−
オン 215.9gとスルファニルアミド128.1gを混合溶媒（n
-プロパノール 432mL, 酢酸 713mL, 水 367mL）中、約1
00℃で3時間還流させた。室温に冷却後、トルエン2.16L
を加え、5%炭酸水素ナトリウム水溶液2.16Lで4回、1N塩
酸水溶液2.16L,水 2.16Lで順次洗浄後、減圧濃縮し、淡
黄色結晶を得た。この結晶に、トルエン864mLを加え溶
解し、室温撹拌中にメチルシクロヘキサン648mLを注加
した（白色結晶が析出）。氷冷下5分間スラリー撹拌し
た後、エタノール(43mL)を注加し、氷冷下1時間撹拌し
た。析出した結晶をろ取し、目的化合物を白色結晶とし
て180.39g（収率 71.3%）得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 2.14
(s, 3H), 2.16 (s,6H),5.10〜5.16 (br s, 2H), 6.25
(s,1H), 6.68 (br s, 1H), 6.72 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1
H), 6.94 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.7Hz, 1H),
7.23 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.8Hz, 2H).
ニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イ
ル）−１−（３,４−ジメチルフェニル）ブタン−１−
オン 215.9gとスルファニルアミド128.1gを混合溶媒（n
-プロパノール 432mL, 酢酸 713mL, 水 367mL）中、約1
00℃で3時間還流させた。室温に冷却後、トルエン2.16L
を加え、5%炭酸水素ナトリウム水溶液2.16Lで4回、1N塩
酸水溶液2.16L,水 2.16Lで順次洗浄後、減圧濃縮し、淡
黄色結晶を得た。この結晶に、トルエン864mLを加え溶
解し、室温撹拌中にメチルシクロヘキサン648mLを注加
した（白色結晶が析出）。氷冷下5分間スラリー撹拌し
た後、エタノール(43mL)を注加し、氷冷下1時間撹拌し
た。析出した結晶をろ取し、目的化合物を白色結晶とし
て180.39g（収率 71.3%）得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 2.14
(s, 3H), 2.16 (s,6H),5.10〜5.16 (br s, 2H), 6.25
(s,1H), 6.68 (br s, 1H), 6.72 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1
H), 6.94 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.7Hz, 1H),
7.23 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.8Hz, 2H).
【００６２】
【実施例４】４−メチル−２−（２,５−ジメチルフェ
ニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イ
ル）−１−（３,４−ジメチルフェニル）ブタン−１−
オンの代わりに４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−
（２,５−ジメチルフェニル）ブタン−１−オンを用
い、参考例１と同様に反応させ、標記の化合物を白色結
晶として得た（収率70.3%）。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.88
(s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.27 (s,3H), 4.85 (br s, 2
H), 6.13 (s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.97〜7.03 (m,
3H), 7.12 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.9Hz, 2H).
ニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イ
ル）−１−（３,４−ジメチルフェニル）ブタン−１−
オンの代わりに４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−
（２,５−ジメチルフェニル）ブタン−１−オンを用
い、参考例１と同様に反応させ、標記の化合物を白色結
晶として得た（収率70.3%）。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.88
(s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.27 (s,3H), 4.85 (br s, 2
H), 6.13 (s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.97〜7.03 (m,
3H), 7.12 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.9Hz, 2H).
【００６３】
【実施例５】３−メチル−１−（４−エトキシフェニ
ル）−４−ニトロブタン−１−オン（例示化合物番号１
−１３） ニトロメタン123.1gに１、８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデ−７−セン（DBU）61.4gを氷冷下で滴下
し、同温で１時間撹拌した後、１−（４−エトキシフェ
ニル）−２−ブテン−１−オン76.04gのテトラヒドロフ
ラン（150mL）溶液を氷冷下で滴下し、同温で1.5時間撹
拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液500mLを加え
て、酢酸エチル500mLで抽出した。水層を分離後、酢酸
エチル250mLで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、酢
酸エチルを減圧下で留去し、目的化合物を油状物として
77.1g得た（収率96.1%）。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz,CDCl3）(ppm: 1.14
(d, J=6.6Hz, 3H), 1.45 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.91-3.13
(m, 3H), 4.11 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.41 (dd, J=12.0,
6.1Hz, 1H) 4.53 (dd, J=12.0, 5.6Hz, 1H), 6.93 (d,
J=8.8Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 2H)
ル）−４−ニトロブタン−１−オン（例示化合物番号１
−１３） ニトロメタン123.1gに１、８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデ−７−セン（DBU）61.4gを氷冷下で滴下
し、同温で１時間撹拌した後、１−（４−エトキシフェ
ニル）−２−ブテン−１−オン76.04gのテトラヒドロフ
ラン（150mL）溶液を氷冷下で滴下し、同温で1.5時間撹
拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液500mLを加え
て、酢酸エチル500mLで抽出した。水層を分離後、酢酸
エチル250mLで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、酢
酸エチルを減圧下で留去し、目的化合物を油状物として
77.1g得た（収率96.1%）。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz,CDCl3）(ppm: 1.14
(d, J=6.6Hz, 3H), 1.45 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.91-3.13
(m, 3H), 4.11 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.41 (dd, J=12.0,
6.1Hz, 1H) 4.53 (dd, J=12.0, 5.6Hz, 1H), 6.93 (d,
J=8.8Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 2H)
【００６４】
【実施例６】３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキ
サン−２−イル）−１−（４−エトキシフェニル）ブタ
ン−１−オン（例示化合物番号３−４９） ３−メチル−１−（４−エトキシフェニル）−４−ニト
ロブタン−１−オン9.04gのメタノール（40mL）溶液に
氷冷下で28%ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（1
1.8g）を滴下し、室温で１時間撹拌した（A液とす
る）。ネオペンチルグリコール8.53gのメタノール（40m
L）溶液に-10〜20℃で濃硫酸25mLを滴下した（B液とす
る）。A液をB液に-15〜10℃で滴下し、反応液は室温で
１時間撹拌した。反応液にトルエン100mL、水100mLを加
えて撹拌した後、トルエン層を分離して10%重曹水で洗
浄した。トルエンを減圧下で留去して得られた残査にｎ
-プロパノール50mL、水50mLを加え、室温で１時間撹拌
した。析出した結晶をろ取して減圧下で乾燥し、目的化
合物を白色結晶として7.6g得た（収率60.6%）。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz,CDCl3）(ppm: 0.71 (s,
3H), 1.03 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.44
(t, J=7.1Hz, 3H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.77 (dd,J=1
6.6, 8.6Hz, 1H), 3.24 (dd, J=16.6, 4.6Hz, 1H), 3.4
1 (dd, J=11.0, 3.5Hz, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 4.10
(q, J=7.1Hz, 2H), 4.38 (d, J=3.7Hz, 1H), 6.91 (d,
J=8.8Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 2H)
サン−２−イル）−１−（４−エトキシフェニル）ブタ
ン−１−オン（例示化合物番号３−４９） ３−メチル−１−（４−エトキシフェニル）−４−ニト
ロブタン−１−オン9.04gのメタノール（40mL）溶液に
氷冷下で28%ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（1
1.8g）を滴下し、室温で１時間撹拌した（A液とす
る）。ネオペンチルグリコール8.53gのメタノール（40m
L）溶液に-10〜20℃で濃硫酸25mLを滴下した（B液とす
る）。A液をB液に-15〜10℃で滴下し、反応液は室温で
１時間撹拌した。反応液にトルエン100mL、水100mLを加
えて撹拌した後、トルエン層を分離して10%重曹水で洗
浄した。トルエンを減圧下で留去して得られた残査にｎ
-プロパノール50mL、水50mLを加え、室温で１時間撹拌
した。析出した結晶をろ取して減圧下で乾燥し、目的化
合物を白色結晶として7.6g得た（収率60.6%）。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz,CDCl3）(ppm: 0.71 (s,
3H), 1.03 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.44
(t, J=7.1Hz, 3H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.77 (dd,J=1
6.6, 8.6Hz, 1H), 3.24 (dd, J=16.6, 4.6Hz, 1H), 3.4
1 (dd, J=11.0, 3.5Hz, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 4.10
(q, J=7.1Hz, 2H), 4.38 (d, J=3.7Hz, 1H), 6.91 (d,
J=8.8Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 2H)
【００６５】
【実施例７】４−メチル−２−（４−エトキシフェニ
ル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール ３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル）−１−（４−エトキシフェニル）ブタン−１−オン
5gとスルファニルアミド3.93gのｎ-プロパノール（20m
L）、酢酸（16.5mL）、水（20mL）混合溶液を90〜100℃
で４時間撹拌した後、反応液を0〜5℃まで徐冷した。析
出した結晶をろ取して減圧下で乾燥し、目的化合物を白
色結晶として5.21g得た（収率89.5%）。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz,CDCl3）(ppm：1.40 (t,
J=7.1Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 4.01 (q, J=7.1Hz, 2
H), 4.82 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.72 (s, 1H),6.77
(d, J=8.8Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.22 (d,
J=8.8Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.8Hz, 2H)
ル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール ３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル）−１−（４−エトキシフェニル）ブタン−１−オン
5gとスルファニルアミド3.93gのｎ-プロパノール（20m
L）、酢酸（16.5mL）、水（20mL）混合溶液を90〜100℃
で４時間撹拌した後、反応液を0〜5℃まで徐冷した。析
出した結晶をろ取して減圧下で乾燥し、目的化合物を白
色結晶として5.21g得た（収率89.5%）。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz,CDCl3）(ppm：1.40 (t,
J=7.1Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 4.01 (q, J=7.1Hz, 2
H), 4.82 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.72 (s, 1H),6.77
(d, J=8.8Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.22 (d,
J=8.8Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.8Hz, 2H)
【００６６】
【実施例８】４−メチル−２−（４−エトキシフェニ
ル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール ３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル）−１−（４−エトキシフェニル）ブタン−１−オン
5gとスルファニルアミド3.93gのエタノール（10mL）、
酢酸（16.5mL）、水（8.5mL）混合溶液を90〜100℃で４
時間撹拌した後、反応液にエタノール（10mL）、水（10
mL）を加えて0〜5℃まで徐冷した。析出した結晶をろ取
して減圧下で乾燥し、目的化合物を白色結晶として5.18
g得た（収率89.0%）。物性値は実施例７で得られたもの
と同じであった。
ル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール ３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル）−１−（４−エトキシフェニル）ブタン−１−オン
5gとスルファニルアミド3.93gのエタノール（10mL）、
酢酸（16.5mL）、水（8.5mL）混合溶液を90〜100℃で４
時間撹拌した後、反応液にエタノール（10mL）、水（10
mL）を加えて0〜5℃まで徐冷した。析出した結晶をろ取
して減圧下で乾燥し、目的化合物を白色結晶として5.18
g得た（収率89.0%）。物性値は実施例７で得られたもの
と同じであった。
【００６７】
【参考例１】１−（３,４−ジメチルフェニル）−２−
ブテン−１−オン 窒素気流下、塩化アルミニウム66gを塩化メチレン400mL
に懸濁撹拌し、氷冷下、クロトン酸クロリド51.7gの塩
化メチレン20mL溶液を滴下し、同温で30分撹拌した。こ
の溶液に、氷冷下、o-キシレン50gの塩化メチレン20mL
溶液を滴下し、同温で30分撹拌した。反応液を氷水2000
mLにあけ、塩化メチレン500mLにて抽出した。塩化メチ
レン層を食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾
燥した後、減圧濃縮し、目的化合物を油状物として85.6
3g（収率100%）得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.99
(dd, J=6.6, 1.4Hz, 3H), 2.32 (s, 6H), 6.91 (dq, J=
15.1, 1.4Hz, 1H), 7.06 (dq, J=15.1, 6.6Hz, 1H), 7.
21 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.67 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H),
7.72 (d, J=1.7Hz, 1H).
ブテン−１−オン 窒素気流下、塩化アルミニウム66gを塩化メチレン400mL
に懸濁撹拌し、氷冷下、クロトン酸クロリド51.7gの塩
化メチレン20mL溶液を滴下し、同温で30分撹拌した。こ
の溶液に、氷冷下、o-キシレン50gの塩化メチレン20mL
溶液を滴下し、同温で30分撹拌した。反応液を氷水2000
mLにあけ、塩化メチレン500mLにて抽出した。塩化メチ
レン層を食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾
燥した後、減圧濃縮し、目的化合物を油状物として85.6
3g（収率100%）得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.99
(dd, J=6.6, 1.4Hz, 3H), 2.32 (s, 6H), 6.91 (dq, J=
15.1, 1.4Hz, 1H), 7.06 (dq, J=15.1, 6.6Hz, 1H), 7.
21 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.67 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H),
7.72 (d, J=1.7Hz, 1H).
【００６８】
【参考例２】１−（２,５−ジメチルフェニル）−２−
ブテン−１−オン o-キシレンの代わりにp-キシレンを用い、参考例１と同
様に反応させ、標記の化合物を油状物として得た（収率
100%）。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.95
(dd, J=6.8, 1.7Hz, 3H), 2.33 (s, 6H), 6.49 (dq, J=
15.6, 1.7Hz, 1H), 6.73 (dq, J=15.6, 6.8Hz, 1H), 7.
06-7.21 (m, 3H).
ブテン−１−オン o-キシレンの代わりにp-キシレンを用い、参考例１と同
様に反応させ、標記の化合物を油状物として得た（収率
100%）。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.95
(dd, J=6.8, 1.7Hz, 3H), 2.33 (s, 6H), 6.49 (dq, J=
15.6, 1.7Hz, 1H), 6.73 (dq, J=15.6, 6.8Hz, 1H), 7.
06-7.21 (m, 3H).
【００６９】
【参考例３】１−（４−エトキシフェニル）−２−ブテ
ン−１−オン 塩化アルミニウム57.3gの塩化メチレン（350mL）懸濁液
にクロトン酸クロリド41.2mLの塩化メチレン（25mL）溶
液を氷冷下で滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に
フェネトール50gの塩化メチレン（25mL）溶液を氷冷下
で滴下し、同温で３時間撹拌した。反応液を氷水2000mL
に注加した後，塩化メチレン500mLを加え抽出した。塩
化メチレン層を分離して5%水酸化ナトリウム水溶液250m
Lで洗浄した後、塩化メチレンを減圧下で留去し、目的
化合物を油状物として77.1g得た（収率99.1%）。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz,CDCl3）(ppm：1.44 (t,
J=7.1Hz, 3H), 1.99 (dd, J=6.6, 1.5Hz, 3H), 4.10
(q, J=7.1Hz, 2H), 6.89-6.95 (m, 1H), 6.93 (d,J=9.0
Hz, 2H), 7.05 (dd, J=15.2, 6.8Hz, 1H), 7.94 (d, J=
9.0Hz, 2H)
ン−１−オン 塩化アルミニウム57.3gの塩化メチレン（350mL）懸濁液
にクロトン酸クロリド41.2mLの塩化メチレン（25mL）溶
液を氷冷下で滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に
フェネトール50gの塩化メチレン（25mL）溶液を氷冷下
で滴下し、同温で３時間撹拌した。反応液を氷水2000mL
に注加した後，塩化メチレン500mLを加え抽出した。塩
化メチレン層を分離して5%水酸化ナトリウム水溶液250m
Lで洗浄した後、塩化メチレンを減圧下で留去し、目的
化合物を油状物として77.1g得た（収率99.1%）。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz,CDCl3）(ppm：1.44 (t,
J=7.1Hz, 3H), 1.99 (dd, J=6.6, 1.5Hz, 3H), 4.10
(q, J=7.1Hz, 2H), 6.89-6.95 (m, 1H), 6.93 (d,J=9.0
Hz, 2H), 7.05 (dd, J=15.2, 6.8Hz, 1H), 7.94 (d, J=
9.0Hz, 2H)
【００７０】
【発明の効果】本発明の一般式（１）及び（２）を有す
る化合物は特開平９−３２３９７１号公報記載の優れた
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する消炎
鎮痛薬４−メチル−１，２−ジアリールピロール誘導体
の重要合成中間体として有用であり、その中間体は安定
性が優れ、かつ安全な試薬を用い高収率でに得られるた
め、工業的製法として有用である。
る化合物は特開平９−３２３９７１号公報記載の優れた
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する消炎
鎮痛薬４−メチル−１，２−ジアリールピロール誘導体
の重要合成中間体として有用であり、その中間体は安定
性が優れ、かつ安全な試薬を用い高収率でに得られるた
め、工業的製法として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 201/06 Ｃ０７Ｃ 201/06 205/45 205/45 311/29 311/29 317/24 317/24 323/22 323/22 (72)発明者 藤本 克彦 神奈川県平塚市中原上宿173 三共株式会 社内 (72)発明者 竹林 ▲とよ▼矩 神奈川県平塚市中原上宿173 三共株式会 社内
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 【化１】 [式中、Ａｒ1は下記α群から選択される置換分を有して
もよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示し、
α群は、炭素数１乃至４個を有するアルキル基、炭素数
１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基、水酸基、ハ
ロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルコキシ基、
炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基、メルカプト
基、炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル基及
びスルファモイル基を示す。]で表される化合物。 - 【請求項２】一般式 【化２】 [式中、Ａｒ1は下記α群から選択される置換分を有して
もよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示し、
Ｒ1およびＲ2は同一又は異なって炭素数１乃至６個を有
するアルキル基を示すか、又はＲ1とＲ2が一緒になっ
て、炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されていても
よいトリメチレン基を示し、α群は、炭素数１乃至４個
を有するアルキル基、炭素数１乃至４個を有するハロゲ
ン化アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１乃至
４個を有するアルコキシ基、炭素数１乃至４個を有する
アルキルチオ基、メルカプト基、炭素数１乃至４個を有
するアルキルスルホニル基及びスルファモイル基を示
す。]で表される化合物。 - 【請求項３】一般式 【化３】 ［式中、Ａｒ1は下記α群から選択される置換分を有し
てもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示
し、α群は、炭素数１乃至４個を有するアルキル基、炭
素数１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基、水酸
基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルコキ
シ基、炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基、メル
カプト基、炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニ
ル基及びスルファモイル基を示す。]を有するα、β−
不飽和アリールケトンに、塩基存在下、ニトロメタンを
作用して、一般式 【化４】 ［式中、Ａｒ1は前述したものと同意義を示す。］を有
する化合物（１）とし、次いで化合物（１）に塩基を作
用し、酸および一般式 Ｒ1ＯＨ、Ｒ2ＯＨ、又はＨＯ−Ｒ1−Ｒ2−ＯＨ ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって炭素数１乃至６
個を有するアルキル基を示すか、又はＲ1とＲ2が一緒に
なって、炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されてい
てもよいトリメチレン基を示す。］を有するアルコール
で処理して、一般式 【化５】 ［式中、Ａｒ1、Ｒ1およびＲ2は前述したものと同意義
を示す。］を有する化合物（２）とし、最後に得られた
化合物（２）に酸性条件下、一般式 Ａｒ2−ＮＨ2 ［式中、Ａｒ2は下記α群から選択される置換分を有し
てもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示
し、α群は炭素数１乃至４個を有するアルキル基、炭素
数１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基、水酸基、
ハロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルコキシ
基、炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基、メルカ
プト基、炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル
基及びスルファモイル基を示す。］を有するアリールア
ミン類を作用させることを特徴とする一般式 【化６】 ［式中、Ａｒ1及びＡｒ2は前述したものと同意義を示
す。］を有する化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17947899A JP2000080078A (ja) | 1998-07-08 | 1999-06-25 | ４―メチル―１，２―ジアリ―ルピロ―ル類の製造法及びその合成中間体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10-192835 | 1998-07-08 | ||
| JP19283598 | 1998-07-08 | ||
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