WO2004018446A1 - γ-ケトアセタール類の製造方法 - Google Patents

γ-ケトアセタール類の製造方法 Download PDF

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WO2004018446A1
WO2004018446A1 PCT/JP2003/010471 JP0310471W WO2004018446A1 WO 2004018446 A1 WO2004018446 A1 WO 2004018446A1 JP 0310471 W JP0310471 W JP 0310471W WO 2004018446 A1 WO2004018446 A1 WO 2004018446A1
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compound
substituted
alkyl
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Rei Okazaki
Shunshi Kojima
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Sankyo Company, Limited
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    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing alketoacetals.
  • An alketoacetal (a compound having the following general formula (A)) is known as an intermediate of a 4-methyl-1,2-diarylpyrrole derivative (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-80078). ), 4-Methyl-1,2-diarylpyrrole derivatives are known to be useful as analgesics (US Pat. No. 5,098,858).
  • a r 1 represents an optionally Ariru group which may be substituted, 1 1 and 1 ⁇ 2 or show it respectively lower alkyl group, or, R 1 and R 2 together such connexion trimethylene Etc.
  • the present inventors have conducted intensive studies on a method for producing alketoacetals. As a result, by using an enamine derivative, arketase with high yield and high purity can be obtained by simple operation without using nitromethane. Found that cetals could be obtained and completed the present invention Was.
  • the present invention
  • Ar represents a C 6 —C 10 aryl group or a C 6 —C 14 aryl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇
  • the substituent group ⁇ is a halogen atom, Ci— C 6 alkyl group, a halogenated Ci one C 6 alkyl group, a hydroxyl group, CI- Ce alkoxy, CI- Ce alkylthio group, a mercapto group, a group consisting of Ct-Ce alkylsulfonyl Moto ⁇ Pi Surufamoi Le group, X is Represents a halogen atom.
  • R a and R b are the same or different and are each a Ci—Ce alkyl group, a C 1 -C 6 alkyl group substituted with C! -C 6 alkoxy, or a C 3 -C 6 cycloalkyl group. Or R a and R b are taken together to form a C 4 -C 8 alkylene group), and reacted in an inert solvent, hydrolyzed with an acid, and formula
  • W represents a C i -C 6 alkylene group
  • Ar is phenyl or phenyl substituted with a group selected from the group of substituents
  • Ar is a phenyl group or a phenyl group substituted with a group selected from methyl, methoxy, ethoxy and methylthio.
  • Ar is a 4-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-methylthiophenyl, 3,4-dimethylphenyl or 3,4-dimethoxyphenyl group Method,
  • R A ⁇ Pi R B are the same or different, respectively, ⁇ 2 - ⁇ 5 Arukiru group, C - CA alkoxy substituted C 2 _ C 5 alkyl group, or ⁇ 4-Ji 6 a cycloalkyl
  • the method (8) 1 3 and 1 13 are the same or different, respectively, isopropyl, isobutanol chill, Isopenchiru, 2 Metokishechiru, 3-methoxypropyl, 2-ethoxyethyl Echiru, cyclohexyl group cyclopentyl or,
  • Ar represents a C 6 -C 10 aryl group or a C 6 -C 14 aryl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇
  • the substituent group ⁇ is a halogen atom consists d-Ce alkyl group, a halogenated C i one C 6 alkyl group, a hydroxyl group, C i-C 6 alkoxy group, CI- C 6 alkylthio group, a mercapto group, CJ one C 6 alkylsulfonyl group and Surufamoi Le group X represents a halogen atom.
  • R a and R b are the same or different, respectively, Ci one C 6 alkyl group, CI- C 6 one C 6 alkyl group substituted with alkoxy, or C 3 - 6 a cycloalkyl group. or show, or 1 3 and 1 13, together such connexion, C 4 -.
  • the C 8 represents an alkylene group
  • Ar has the same meaning as described above; and a compound having the general formula (4) and a compound having the general formula (5) in the presence of an acid.
  • W represents a C 1 -C 6 alkylene group
  • Ar represents a C 6 —C 10 aryl group or a C 6 —C 14 aryl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇
  • the substituent group ⁇ is a halogen atom
  • X represents a halogen atom.
  • R a and R b are the same or different, respectively, CI- C 6 alkyl group, C over C 6 alkyl group substituted by C over C 6 alkoxy, or C 3 - ⁇ 6 a cycloalkyl group Or R a and R b are taken together to form a C 4 -C 8 alkylene group), and reacted in an inert solvent, hydrolyzed with an acid, and formula
  • W represents a C 1 -C 6 alkylene group
  • Y represents a methyl or amino group (Y is preferably an amino group).
  • Ar represents a C 6 -C 10 aryl group or a C 6 -C 14 aryl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇
  • the substituent group ⁇ is a halogen atom
  • C! - represents the group consisting of C 6 alkylsulfonyl group and Surufamoi Le group
  • Y represents a methyl or amino group (Y is preferably a amino group).
  • Aryl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ ” is phenyl. Alternatively, it may be a naphthyl group, preferably a phenyl group.
  • Aryl group is C 3 —. It may be condensed with a cycloalkyl (preferably C 5 -C 6 cycloalkyl), and may be, for example, 5-indanyl.
  • C 6 —C 10 aryl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ is preferably 1 to 4 groups selected from substituent group ⁇ . C 6 — replaced. And more preferably Ce-Ci substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ . And more preferably C 6 —C substituted with one or two groups selected from the substituent group ⁇ .
  • Halogen atom in the substituent group and the definition of X is a fluorine atom, a Yasuko chlorine, a bromine atom or an iodine atom.
  • a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom is preferable, and a fluorine atom or a chlorine atom is more preferable.
  • X a bromine atom or an iodine atom is preferable, and a bromine atom is particularly preferable. .
  • Substituent group alpha "Ci one C 6 alkyl group” in the definitions of R a and R b, as well as, alkyl of C one C 6 Arukiru group "which is substituted with RCi- Ce alkoxy in the definitions of R a and R b
  • the parts are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3 —Methylbentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3—
  • the shaku 3 and shaku 13 are preferably C 2 -C 5 linear or branched alkyl groups, more preferably ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or isopentyl groups, Particularly preferred is an isopropyl, isobutyl or isopentyl group, most preferably an isobutyl group.
  • Substituent group o "Halogenated C one C 6 alkyl group” in the definition of the location of translating in the one or two or more hydrogen atoms wherein the "Ci one C 6 alkyl group", “halogen atom” And preferably a halogenated Ci—C 4 alkyl group, more preferably trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trichloroethyl, A 2,2,2-trifluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl or 2,2-dibromoethyl group, more preferably a trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl or fluoromethyl group; And most preferably a trifluoromethyl group.
  • Substituent group ⁇ "Ji - C 6 alkoxy group” as well as the alkoxy moiety of the ".. 1 - ⁇ 6 has been Flip 1 _ 6 Arukiru substituted with Arukokishi” in the definition of R a and R b
  • the most preferred substituent group is an ethoxy group.
  • the “Ci—C 6 alkylthio group” in the definition of the substituent group ⁇ is a group in which a sulfur atom is bonded to the above “Ci—C 6 alkyl group”, and is preferably a C 4 straight or branched chain.
  • a chain is an alkylthio group, more preferably a methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio or butylthio group, and particularly preferably a methylthio, ethylthio or propylthio group.
  • the “C i —C 6 alkylsulfonyl group” in the definition of the substituent group ⁇ is a group in which a sulfonyl (—S0 2 —) is bonded to the above “C 1 C fi alkyl group”.
  • Is one c 4 straight or branched chain alkylsulfonyl group more preferably a methylstyrene Ruhoniru, Echirusuruhoniru a propylsulfonyl, isopropylsulfonyl or Puchirusuruhoniru group, particularly preferably, methylsulfonyl, Echirusuruhoniru Or a propylsulfonyl group, most preferably a methylsulfonyl group.
  • R a and R b are cyclopropyl, be a cyclohexyl group cyclobutyl, cyclopentyl or cyclopropyl, preferably a C 4 _ Ji 6 cycloalkyl group, More preferably, it is a cyclopentyl or cyclohexyl group.
  • C 4 —C 8 alkylene group represented by R a and R b together represents tetramethylene
  • the “di-C 6 alkylene group” in the definition of W includes methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethylethylene, pentamethylene, 1, It may be a linear or branched alkylene group such as 1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene or hexamethylene, preferably C 3 _C 5 is a straight-chain or branched-chain alkylene group, more preferably a trimethylene, 2-methyltrimethylene or 2,2-dimethyltrimethylene group, particularly preferably trimethylene or 2,2-dimethyltrimethylene And most preferably a 2,2-dimethyltrimethylene group.
  • Ar, X, W and substituents each represent a group as defined above, and among these, preferred groups are as follows.
  • Ar is preferably substituted with a phenyl group or a group selected from substituent group 0: A phenyl group, more preferably a phenyl group, or a phenyl group substituted with a group selected from methyl, methoxy, ethoxy and methylthio, and still more preferably selected from methyl, methoxy, ethoxy and methylthio And particularly preferably 4-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-methylthiophenyl, 3,4-dimethylphenyl. Or 3,4-dimethoxyphenyl; most preferably, 4-ethoxyphenyl or 3,4-dimethylphenyl.
  • X is preferably a bromine atom or an iodine atom, and particularly preferably a bromine atom.
  • W is preferably a C 3 -C 5 linear or branched alkylene group, more preferably a C 3 -C 5 linear alkylene group, even more preferably trimethylene, 2-methyl Ritrimethylene or a 2,2-dimethyltrimethylene group, particularly preferably a trimethylene or a 2,2-dimethyltrimethylene group, and most preferably a 2,2-dimethyltrimethylene group.
  • Substituent group ⁇ is preferably a C i -C 4 alkyl group, C! - C 4 consists alkoxy and C -C 4 alkylthio group, more preferably, be methyl, methoxy, ethoxy and methylthio groups, particularly preferably consisting of methyl and ethoxy group.
  • the method for producing aketoacetals of the present invention is carried out as follows.
  • step la the phenacyl halide compound (2) and the enamine compound (3) are reacted in an inert solvent in the presence or absence of a base, and then the reaction mixture is hydrolyzed by adding an acid. This is the step of producing the dioxo compound (4).
  • Inert solvents used are, for example, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane or heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; dichloromethane, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride or dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; methanol, ethanol, 'propanol, isopropanol, butanol, s-butanol Alcohols, such as isobutanol or t-butanol; aprotic polar solvents, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or dimethylsulfoxide; nitritols, such as acetonitrile; Or esters such as methyl acetate or ethyl
  • the base used can be, for example, an organic amine such as pyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, N-methylpiperidine, preferably Triethylami , Triptylamine or diisopropylethylamine.
  • organic amine such as pyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, N-methylpiperidine, preferably Triethylami , Triptylamine or diisopropylethylamine.
  • the reaction temperature is from ⁇ 30 ° C. to 200 (preferably from 0 ° C. to 100), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually from 30 minutes to 30 hours (preferably 1 hour to 20 hours).
  • Acids used are, for example, inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid or phosphoric acid; or acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid It can be an organic acid such as trifluoromethanesulfonic acid, preferably sulfuric acid, hydrogen chloride or paratoluenesulfonic acid.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. .
  • reaction mixture is cooled to precipitate as crystals, or neutralized as appropriate, and if insolubles are present, they are removed by filtration, then water is added, and the mixture is extracted with an immiscible organic solvent such as toluene.
  • an immiscible organic solvent such as toluene.
  • the extract is washed with water and the like, the extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and the solvent is distilled off.
  • the obtained compound can be separated and purified by a conventional method, for example, silica gel column chromatography.
  • the dioxo compound (4) produced in this step may be used in the next step (Step 1b) without purification.
  • step lb the dioxo compound (4) and the glycol compound are treated with an acid (as described in step 1a) in the presence of an inert solvent (the same as described in step 1a).
  • an acid as described in step 1a
  • an inert solvent the same as described in step 1a.
  • the reaction temperature is usually from 17 (TC to 100, preferably from 130 ⁇ to 60.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 20 hours, preferably from 10 minutes to 20 hours. Is 30 minutes to 2 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is cooled to precipitate as crystals, or neutralized as appropriate, and if insolubles are present, they are removed by filtration, water is added, and an immiscible organic substance such as toluene is added. It is obtained by extracting with a solvent, washing with water or the like, drying the extract with anhydrous magnesium sulfate or the like, and then distilling off the solvent.
  • the obtained compound can be separated and purified by a conventional method, for example, silica gel column chromatography.
  • Compounds (2), (3) and (5) which are starting materials in the method of the present invention, are known compounds.
  • Compounds (2) and (3) are, for example, Is disclosed.
  • a 4-methyl-1,2-diarylpyrrole derivative (7) can be produced.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane or petroleum ether; benzene, toluene or Aromatic hydrocarbons such as xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or dichloroethane; such as diXethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran or dioxane Ethers; methanol, ethanol, propanol, isopro Alcohols such as panol or butanol; nitriles such as acetonitrile; organic acids such as formic acid, acetic acid or propionic acid; or water, either one of which may be used alone or Multiple mixtures are used.
  • an alcohol-aqueous mixed solvent more preferably, a mixed solvent of propanol and water is used.
  • Acids used are, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid; or organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid, preferably organic acids. It is. More preferred is acetic acid or paratoluenesulfonic acid, and particularly preferred is paratoluenesulfonic acid.
  • the amount of acid used is from 0.01 to 50 equivalents, preferably from 0.05 to 20 equivalents, more preferably from 0.1 to 10 equivalents.
  • the amount of the aniline compound (6) used is 1 equivalent to 10 equivalents, preferably 1 equivalent to 3 equivalents, per 1 equivalent of the compound (1).
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used, but is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably room temperature. C to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 15 hours.
  • the reaction may be carried out while removing water generated during the reaction, but usually the reaction proceeds sufficiently without such an operation.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration.
  • Water is added to the mixture to extract an immiscible organic solvent such as ethyl acetate. Is dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then the solvent is distilled off.
  • the obtained target product can be separated and purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or silica gel column chromatography. According to the production method of the present invention, alketoacetals of high yield and high purity can be obtained by simple operation without using nitromethane.
  • the nuclear magnetic resonance spectrum was substantially the same as the 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum in Example 1.
  • the nuclear magnetic resonance spectrum was substantially the same as the 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum in Example 1.
  • the nuclear magnetic resonance spectrum was substantially the same as the 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum in Example 4.
  • alketoacetals of high yield and high purity can be obtained by simple operation without using nitromethane.

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Description

ァ―ケトァセタール類の製造方法 [技術分野]
本発明はァーケトァセタール類の製造方法に関する。
明 [背景技術]
田
ァ―ケトァセタール （後記一般式 （A) を有する化合物） は、 4—メチルー 1， 2 —ジァリ一ルピロール誘導体の中間体として書知られており （特開 2 0 0 0— 8 0 0 7 8号）、 4—メチル— 1 , 2 —ジァリールピロール誘導体は鎮痛剤として有用で あることが知られている （米国特許第 5 9 0 8 8 5 8号明細書）。
Figure imgf000003_0001
(上式中、 A r 1は置換されていてもよいァリール基を示し、 1 1及び1^ 2はそれぞ れ低級アルキル基を示すか、 或いは、 R 1及び R 2は一緒になつてトリメチレン等を 示す。）
当該ァーケトァセタール類の製造方法としては、 ニトロメタン （C H 3 N〇2 ) と 塩基を用いた方法が知られている （特開 2 0 0 0— 8 0 0 7 8号）。 しかしながら、 ニトロメタンは爆発しやすい化合物であるので取り扱いに非常に注意を要し、 その ため、 その製造方法によってァーケトァセタール類を製造する場合、 特に大量に製 造する場合には、 操作が煩雑になるという問題があった。
[発明の開示]
本発明者らは、 アーケトァセタール類の製造方法について鋭意研究を行なった結 果、ェナミン誘導体を用いることにより、ニトロメタンを使用せず、簡便な操作で、 高収率で高純度のァーケトァセタール類が得られることを見出し、 本発明を完成し た。 本発明は、
(1) 一般式 （2)
0
X . (2)
Ar
(式中、 A rは C6— C10ァリール基、 又は置換基群 αから選択される基で置換さ れた C6— C14ァリール基を示し、 置換基群 αはハロゲン原子、 Ci— C6アルキル 基、 ハロゲン化 Ci一 C6アルキル基、 水酸基、 Ci— Ceアルコキシ基、 Ci— Ce アルキルチオ基、 メルカプト基、 Ct— Ceアルキルスルホニル基及ぴスルファモイ ル基からなる群を示し、 Xはハロゲン原子を示す。） と一般式 （3)
Hgし、 .^R
^ N (3)
Rb
(式中、 Ra及び Rbは、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 Ci— Ceアルキル基、 C!-C 6アルコキシで置換された C 一 C 6アルキル基、 又は C 3— C 6シクロアル キル基を示すか、 或いは、 Ra及び Rbは、 一緒になつて、 C4一 C8アルキレン基を 示す。） を有する化合物とを不活性溶媒中で反応させ、酸で加水分解させて、 一般式
(4)
Figure imgf000004_0001
(式中、 A rは前記と同意義を示す。） を有する化合物を製造し、 次いで、 酸の存在 下、 一般式 （4) を有する化合物と一般式 （5)
HO-W-OH (5)
(式中、 Wは C i一 C6アルキレン基を示す。） を有する化合物とを反応させること を特徴とする、 一般式 （1)
Figure imgf000005_0001
(式中、 A r及び Wは前記と同意義を示す。） を有する化合物の製造方法に関する。 上記のうち、 好適な方法は、
(2) A rがフエニル、 又は置換基群ひから選択される基で置換されたフエニル である方法、
(3) A rがフエニル基、 又はメチル、 メトキシ、 エトキシ及びメチルチオから 選択される基で置換されたフヱニル基である方法、
(4) A rが 4—メチルフエニル、 3—メチルフエニル、 4ーメトキシフエ二ル、 4一エトキシフエニル、 4ーメチルチオフエニル、 3， 4—ジメチルフエニル又は 3, 4—ジメトキシフエ二ル基である方法、
(5) Xが臭素原子又はヨウ素原子である方法、
(6) Xが臭素原子である方法、
( 7 ) RA及ぴ RBが、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 〇2—〇5ァルキル基、 C — CAアルコキシで置換された C 2_ C 5アルキル基、 又は〇4ーじ6シクロアル キル基である方法、
(8) 1 3及び1 13が、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 イソプロピル、 イソブ チル、 ィソペンチル、 2—メトキシェチル、 3—メトキシプロピル、 2—エトキシ ェチル、 シクロペンチル又はシクロへキシル基である方法、
(9 ) R a及び RBがそれぞれィソブチル基である方法、
(1 0) Wが、 C3— C5直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法、
(1 1) Wが、 C 3— C5直鎖アルキレン基である方法、 及び
(1 2) Wが、 2—メチルトリメチレン又は 2， 2—ジメチルトリメチレン基で ある方法である。 また、 本発明は、 (1 3) 一般式 （2) X (2)
(式中、 A rは C6— C 10ァリール基、 又は置換基群 αから選択される基で置換さ れた C6— C 14ァリ一ル基を示し、 置換基群 αはハロゲン原子、 d— Ceアルキル 基、 ハロゲン化 C i一 C6アルキル基、 水酸基、 C i— C6アルコキシ基、 Ci— C6 アルキルチオ基、 メルカプト基、 C J一 C 6アルキルスルホニル基及びスルファモイ ル基からなる群を示し、 Xはハロゲン原子を示す。） と一般式 （3)
Figure imgf000006_0001
(式中、 Ra及び Rbは、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 Ci一 C6アルキル基、 Ci— C6アルコキシで置換された 一 C6アルキル基、 又は C3—。6シクロアル キル基を示すか、 或いは、 1 3及び1 13は、 一緒になつて、 C4— C8アルキレン基を 示す。） を有する化合物とを不活性溶媒中で反応させ、酸で加水分解させて、 一般式
(4)
Figure imgf000006_0002
(式中、 A rは前記と同意義を示す。） を有する化合物を製造する工程；及び 酸の存在下、 一般式 （4) を有する化合物と一般式 （5)
HO-W-OH (5)
(式中、 Wは C 一 C6アルキレン基を示す。） を有する化合物とを反応させて一般 式 （1)
Figure imgf000006_0003
(式中、 A r及び Wは前記と同意義を示す。） を製造する工程
を包含することを特徴とする、 一般式 （7)
Figure imgf000007_0001
[式中、 1：は。6—じ10ァリール基、 又は置換基群 0；から選択される基で置換さ れた C6— C14ァリール基を示し、 置換基群 αはハロゲン原子、 Ci— Ceアルキル 基、 ハロゲン化 d— C6アルキル基、 水酸基、 Ci— C6アルコキシ基、 〇ェ一 C6 アルキルチオ基、 メルカプト基、 Cェ— C 6アルキルスルホニル基及びスルファモイ ル基からなる群を示し、 Yは、 メチル又はアミノ基を示す （Yは、 好適には、 アミ ノ基である）。] を有する化合物の製造方法、 及び、
(14) 一般式 （2)
0
人 （2)
(式中、 A rは C6— C10ァリール基、 又は置換基群 αから選択される基で置換さ れた C6— C14ァリール基を示し、 置換基群 αはハロゲン原子、 Ci— C6アルキル 基、 ハロゲン化 C i一 C6アルキル基、 水酸基、 Ci— C6アルコキシ基、 Ci一 C6 アルキルチオ基、 メルカプト基、 C！一 C 6アルキルスルホニル基及びスルファモイ ル基からなる群を示し、 Xはハロゲン原子を示す。） と一般式 （3)
H3 \^Ν^
(3)
(式中、 Ra及び Rbは、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 Ci— C6アルキル基、 C ー C6アルコキシで置換された C ー C 6アルキル基、 又は C3—〇6シクロアル キル基を示すか、 或いは、 Ra及び Rbは、 一緒になつて、 C4一 C8アルキレン基を 示す。） を有する化合物とを不活性溶媒中で反応させ、 酸で加水分解させて、 一般式
(4)
Figure imgf000007_0002
(式中、 A rは前記と同意義を示す。） を有する化合物を製造し、 次いで、 酸の存在 下、 一般式 （4) を有する化合物と一般式 （5)
HO-W-OH (5)
(式中、 Wは〇ェ一 C6アルキレン基を示す。） を有する化合物とを反応させて一般 式 （1)
Figure imgf000008_0001
(式中、 A r及び Wは前記と同意義を示す。） を製造し、 更に、 一般式 （1) の化合 物と一般式 （6)
(6)
Figure imgf000008_0002
[式中、 Yは、 メチル又はアミノ基を示す （Yは、 好適には、 アミノ基である）。] 有する化合物とを反応させて、 一般式 （7)
Figure imgf000008_0003
[式中、 A rは C6— C10ァリール基、 又は置換基群 αから選択される基で置換さ れた C6— C 14ァリール基を示し、 置換基群 αはハロゲン原子、 Ci一 C6アルキル 基、 ハロゲン化 d— C6アルキル基、 水酸基、 Ci— Ceアルコキシ基、 Ci— Ce アルキルチオ基、 メルカプト基、 C！ - C 6アルキルスルホニル基及びスルファモイ ル基からなる群を示し、 Yは、 メチル又はアミノ基を示す （Yは、 好適には、 アミ ノ基である）。] を有する化合物を製造する方法
を提供する。 本発明を特定するために用いられている、 「C6— Ci。ァリール基」、 「ハロゲン 原子」、 「Ci— C6アルキル基」、 「ハロゲン化 C ー C 6アルキル基」、 「C丄— C 6ァ ルコキシ基」、 「C 一 C6アルキルチオ基」、 「Cェ一 C 6アルキルスルホニル基」、 「C3— C6シクロアルキル基」、 「C4_C8アルキレン基」 及び 「C C6アルキ レン基」 の語は、 それぞれ以下のように定義される。
Arの定義における、 「C6丁 C10ァリール基」 及び 「置換基群 αから選択される 基で置換された Ce— Ci。ァリール基」 の 「C6— 。ァリール基」 部分は、 フエ ニル又はナフチル基であり得、 好適には、 フエニル基である。
尚、 上記 rCe—Ci。ァリール基」 は、 C3— 。シクロアルキル （好適には、 C5— C6シクロアルキル） と縮環していてもよく、 例えば、 5—インダニルであり 得る。
A rの定義における、 「置換基群 αから選択される基で置換された C6— C 10ァ リール基」 は、 好適には、 置換基群 αから選択される 1乃至 4個の基で置換された C6— 。ァリール基であり、 更に好適には、 置換基群 αから選択される 1乃至 3 個の基で置換された Ce— Ci。ァリール基であり、 より更に好適には、 置換基群 α から選択される 1又は 2個の基で置換された C 6— C 。ァリール基である。 置換基群 及び Xの定義における 「ハロゲン原子」 は、 フッ素原子、 塩素康子、 臭素原子又はヨウ素原子である。 置換基群 αとしては、 フッ素原子、 塩素原子又は 臭素原子が好適であり、 フッ素原子又は塩素原子が更に好適である。 Xとしては、 臭素原子又はヨウ素原子が好適であり、 臭素原子が特に好適である。 . 置換基群 α、 Ra及び Rbの定義における 「Ci一 C6アルキル基」、 並びに、 Ra 及び Rbの定義における rCi— Ceアルコキシで置換された C 一 C 6ァルキル基」 のアルキル部分は、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチ ル、 sーブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 ィソペンチル、 2ーメチルブチル、 ネ ォペンチル、 1一ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 4—メチルペンチル、 3—メチルベンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3, 3—ジメチ ルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 2—ジメチル プチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2, 3—ジメチルブチル又は 2—ェチルブチル 基のような直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり得、 置換基群 aとしては、 好適に は、 Ci— C 直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、 更に好適には、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル又はブチル基であり、 特に好適には、 メチル、 ェチル 又はプロピル基であり、 最も好適にはメチル基である。 尺3及び尺13としては、 好適 には、 C2— C5直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、 更に好適には、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル又はイソペンチル基であり、 特に好適 には、 イソプロピル、 イソブチル又はイソペンチル基であり、 最適には、 イソブチ ル基である。
置換基群 ο;の定義における 「ハロゲン化 C 一 C6アルキル基」 は、 前記 「Ci一 C6アルキル基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が前記 「ハロゲン原子」 で置. 換された基であり、 好適には、 ハロゲン化 Ci— C 4アルキル基であり、 更に好適に は卜リフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジフルォロメチル、 ジクロロメチル、 ジブロモメチル、 フルォロメチル、 2， 2， 2—トリクロロェチル、 2, 2， 2 - トリフルォロェチル、 2—ブロモェチル、 2—クロロェチル、 2—フルォロェチル 又は 2， 2—ジブロモェチル基であり、 より更に好適には、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、ジフルォロメチル又はフルォロメチル基であり、最も好適には、 トリフルォロメチル基である。
置換基群 αの定義における 「じ — C6アルコキシ基」、 並びに、 Ra及び Rbの定 義における 「。1ー〇6ァルコキシで置換されたじ1_。6ァルキル基」のアルコキシ 部分は、 上記 「Ci一 C6アルキル基」 に酸素原子が結合した基であり、 好適には、 一 C4直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、 更に好適には、 メトキシ、 エト キシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ又はブトキシ基であり、 特に好適には、 メトキ シ、 エトキシ又はプロポキシ基である。 置換基群 としては、 最も好適にはェトキ シ基である。
置換基群 αの定義における 「Ci— C6ァルキルチオ基」 は、 上記 「Ci— C6アル キル基」 に硫黄原子が結合した基であり、 好適には、 Cエー C4直鎖若しくは分枝鎖 アルキルチオ基であり、 更に好適には、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ又はプチルチオ基であり、 特に好適には、 メチルチオ、 ェチルチ ォ又はプロピルチオ基である。
置換基群 αの定義における 「C i— C6アルキルスルホニル基」 は、 上記 「C 一 Cfiアルキル基」 にスルホニル （― S02—） が結合した基であり、 好適には、 Ci 一 c 4直鎖若しくは分枝鎖アルキルスルホニル基であり、 更に好適には、 メチルス ルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル又は プチルスルホニル基であり、 特に好適には、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル 又はプロピルスルホニル基であり、 最も好適にはメチルスルホニル基である。
R a及び Rbの定義における 「C3— C6シクロアルキル基」 は、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル又はシクロへキシル基であり得、 好適には、 C4_ じ6シクロアルキル基であり、 更に好適には、 シクロペンチル又はシクロへキシル 基である。
R a及び Rbが一緒になつて示す 「C4— C8アルキレン基」 は、 テトラメチレン、
1ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1, 1ージメチルエチレン、 ペンタメチレン、 1, 1ージメチルトリメチレン、 2, 2—ジメチルトリメチレン、 1, 2—ジメチルトリメチレン、 へキサメチレン、 2—メチルペンタメチレン、 へ プ夕メチレン又は 2, 4—ジメチルペンタメチレン基であり得、 好適には、 C4一 C6直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、 更に好適には、 テトラメチレン又は ペンタメチレン基であり、 特に好適には、 テトラメチレン基である。
Wの定義における 「じ 丄一 C6アルキレン基」 は、 メチレン、 エチレン、 トリメチ レン、 プロピレン、 テトラメチレン、 1一メチル卜リメチレン、 2—メチルトリメ チレン、 1， 1—ジメチルエチレン、 ペンタメチレン、 1， 1—ジメチルトリメチ レン、 2， 2—ジメチルトリメチレン、 1, 2—ジメチルトリメチレン又はへキサ メチレン基のような直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり得、 好適には、 C3_ C5直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、 更に好適には、 トリメチレン、 2 _ メチルトリメチレン又は 2， 2—ジメチルトリメチレン基であり、 特に好適には、 トリメチレン又は 2, 2—ジメチルトリメチレン基であり、 最も好適には、 2, 2 ージメチルトリメチレン基である。
Ar、 X、 W及び置換 ¾群ひは、 それぞれ、 前に定義した通りの基を示すが、 そ れらのうち、 好適な基は以下の通りである。
Arは、 好適には、 フエニル基、 又は置換基群 0：から選択される基で置換された フエニル基であり、 更に好適には、 フエニル基、 又はメチル、 メトキシ、 エトキシ 及びメチルチオから選択される基で置換されたフエニル基であり、 より更に好適に は、 メチル、 メトキシ、 エトキシ及びメチルチオから選択される基で置換されたフ ェニル基であり、 特に好適には、 4一メチルフエニル、 3—メチルフエニル、 4一 メトキシフエ二ル、 4一エトキシフエニル、 4—メチルチオフエニル、 3， 4ージ メチルフエニル又は 3 , 4—ジメトキシフエ二ル基であり、 最適には 4—エトキシ フエニル又は 3 , 4—ジメチルフエニル基である。
Xは、 好適には、 臭素原子又はヨウ素原子であり、 特に好適には、 臭素原子であ る。
Wは、 好適には、 C 3— C 5直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、 更に好適に は、 C 3— C 5直鎖アルキレン基であり、 より更に好適にはトリメチレン、 2—メチ ルトリメチレン又は 2， 2—ジメチルトリメチレン基であり、 特に好適には、 トリ メチレン又は 2， 2—ジメチルトリメチレン基であり、 最も好適には、 2， 2—ジ メチルトリメチレン基である。
置換基群 αは、 好適には、 C i— C 4アルキル基、 C！— C 4アルコキシ基及び C —C 4アルキルチオ基からなり、 更に好適には、 メチル、 メトキシ、 エトキシ及び メチルチオ基からなり、 特に好適には、 メチル及びエトキシ基からなる。
[発明の実施の形態]
本発明のァーケトァセタール類の製造方法は、 以下のように実施される。
W
11
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
第 1 b工程
(1)
(上記式中、 A r、 R a、 R b、 X及び Wは前記と同意義を示す。）
工程 l aは、 フエナシルハラィド化合物 ( 2 ) とェナミン化合物 ( 3 ) とを、 不 活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下で反応させ、 次いで反応混合物に酸を加え て加水分解させて、 ジォキソ化合物 （4 ) を製造する工程である。
使用される不活性溶媒は、 例えば、 ペンタン、 へキサン又はヘプタンのような脂 肪族炭化水素類；ベンゼン、 トル Xン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジ クロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素又はジクロロェタンなどのハロゲン化炭 化水素；ジェチルエーテル、 ジィソプロピルェ一テル、 テトラヒドロフラン又はジ ォキサンのようなエーテル類；メタノール、 エタノール、 'プロパノール、 イソプロ パノール、 ブタノ一ル、 s—ブ夕ノール、 イソブタノ一ル又は tーブタノールのよ うなアルコール類； N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド又はジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒；ァセトニトリルのよ うな二卜リル類；或いは、酢酸メチル又は酢酸ェチルのようなエステル類であり得、 好適には、 非プロトン性極性溶媒又は二トリル類であり、 特に好適には、 N， N - ジメチルァセトアミド又はァセトニトリルである。
使用される塩基は、 例えば、 ピリジン、 ピコリン、 4一 ( N , N—ジメチルアミ ノ） ピリジン、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ン、 N—メチルピペリジンのような有機ァミンであり得、 好適にはトリェチルアミ ン、 卜リプチルァミン又はジイソプロピルェチルァミンである。
反応温度は— 3 0 °C乃至 2 0 0で （好適には 0 °C乃至 1 0 0で） であり、 反応時 間は反応温度等によって異なるが、 通常 3 0分間乃至 3 0時間 （好適には 1時間乃 至 2 0時間） である。
フエナシルハライド化合物 （2 ) とェナミン化合物 ( 3 ) の付加反応終了後、 反 応混合物に酸を加えることによってジォキソ化合物 （4 ) が生成する。 使用される 酸は、 例えば、 塩化水素、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸又は燐酸のような無機酸； 或いは、 酢酸、 蟻酸、 蓚酸、 メタンスルホン酸、 パラトルエンスルホン酸、 トリフ ルォロ酢酸又はトリフルォロメタンスルホン酸のような有機酸であり得、好適には、 硫酸、 塩化水素又はパラトルエンスルホン酸である。
反応終了後、 目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。.
例えば、 反応混合物を冷却して結晶として析出させるか、 又は、 適宜中和し、 不 溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、 水を加え、 トルエンのような混和 しない有機溶剤で抽出し、 水等で洗浄し、 抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥 した後、 溶剤を留去することによって得られる。
得られた化合物は必要ならば、 常法、 例えば、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で分離、 精製することができる。
尚、本工程において製造されるジォキソ化合物（4 ) は、精製せずに次の工程（ェ 程 1 b ) に用いられてもよい。 工程 l bは、 ジォキソ化合物 （4 ) とグリコール化合物を、 不活性溶媒 （工程 1 aで述べたのと同様のものが用いられる。） の存在下、 酸 （工程 1 aで述べたのと同 様のものが用いられる。） の存在下で反応させて、 化合物 （1 ) を製造する工程であ る。
反応温度は、 通常、 一 7 (TC乃至 1 0 0 であり、 好適には一 3 0 ^乃至 6 0でであ る。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 2 0時間であり、 好適には 3 0分間乃至 2時間で ある。
反応終了後、 目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物を冷却して結晶と.して析出させるか、 又は、 適宜中和し、 不 溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、 水を加え、 トルエンのような混和 しない有機溶剤で抽出し、 水等で洗浄し、 抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥 した後、 溶剤を留去することによって得られる。
得られた化合物は必要ならば、 常法、 例えば、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で分離、 精製することができる。 本発明の方法における出発原料である化合物（2 )、化合物（3 )及び化合物（5 ) は公知化合物であり、 化合物 （2 ) 及び化合物 （3 ) は、 例えば、 U S 5 9 0 8 8 5 8に開示されている。 上記のように製造された化合物 （1 ) を用いて、 下記の反応を行うことにより、 4一メチル— 1 , 2—ジァリールピロール誘導体 （7 ) を製造することができる。
Figure imgf000015_0001
(式中、 A r及び Wは前記と同意義を示し、 Yは、 メチル又はアミノ基を示す。） 第 2工程は、 化合物 （1 ) とァニリン化合物 （6 ) とを、 不活性溶媒中、 酸存在 下若しくは非存在下、 脱水縮合させて閉環し、 1 , 2—ジァリールピロール化合物 ( 7 ) を製造する工程である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなく、 例えば、 へキサン、 ヘプタン又は石油エーテルのような脂肪族炭 化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレン クロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素又はジクロロェタンのようなハロゲン化炭化 水素類；ジ Xチルェ一テル、 ジイソプロピルェ一テル、 テトラヒドロフラン又はジ ォキサンのようなエーテル類；メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロ パノール又はブタノ一ルのようなアルコール類；ァセトニトリルのような二トリル 類；蟻酸、 酢酸又はプロピオン酸のような有機酸；或いは水であり得、 これらのい ずれか 1つを単独で用いるか、 複数の混合液が用いられる。 好適には、 アルコール 一水系混合溶媒、 更に好適には、 プロパノール及び水の混合溶媒が用いられる。 使用される酸は、 例えば、 塩酸若しくは硫酸のような無機酸類；又は酢酸、 トリ フルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 パラトルエンスルホン酸若しくはトリフルォロ メタンスルホン酸のような有機酸類であり、 好適には有機酸類である。 更に好適に は酢酸又はパラトルエンスルホン酸であり、,特に好適にはパラトルエンスルホン酸 である。 使用される酸の量は、 0 . 0 1当量から 5 0当量であり、 好適には 0 . 0 5当量から 2 0当量であり、 更に好適には 0 . 1当量から 1 0当量である。
使用されるァニリン化合物 （6 ) の量は、 1当量の化合物 （1 ) に対して、 1当 量から 1 0当量であり、 好適には 1当量から 3当量である。
反応温度は使用される溶媒によっても異なるが、通常、 0 °C乃至 2 0 0 °Cであり、 好適には室温。 C乃至 1 5 0 °Cである。 反応時間は反応温度等によっても異なるが、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には 3 0分間乃至 1 5時間である。
尚、 反応中に生成する水を除去しながら反応させてもよいが、 通常はそのような 操作を行わなくとも反応は十分に進行する。
上記各反応終了後、 目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により除 去した後、水を加え酢酸ェチルのような混和しない有機溶剤抽出し、水等で洗浄後、 抽出液を無水硫酸マグネシゥム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又は、 シリカゲル カラムクロマトグラフィーで分離、 精製することができる。 本発明の製法により、 ニトロメタンを使用せず、 簡便な操作で、 高収率で高純度 のァ―ケトァセタール類が得られる。
[発明を実施するための最良の形態] 以下に実施例をあげて、 本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらに限 定されるものではない。
(実施例）
(実施例 1 )
3— （5， 5—ジメチルー 1, 3—ジォキサン一 2—ィル） — 1— (4一エトキシ フエニル） ブタン一 1一オン
窒素気流下、 ァセトニ リル 20 に2—ブロモ— 1— (4一エトキシフエニル） ーェタン一 1—オン 5. 0 k gと N， N—ビス (2—メチルプロピル) — 1一プロ ベニルァミン 5. 1 k gを加え、 約 50でで 1. 5時間撹拌した。 反応混合物に水
20L、 濃硫酸 5. 0 k g、 ネオペンチルダリコール 3. 2 k g及びパラトルエン スルホン酸 0. 5 k gを順次加え、 約 5 で 1. 5時間撹拌した。 室温まで冷却 後、 析出した結晶を濾取し、 目的化合物を白色結晶として 4. 3 k g (収率 71 %) 得た。
i H—核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CDC13) <5ppm:0.71 (s, 3H) , 1.03 (d， J=6.8Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.0Hz, 3H) , 2.42-2.52 (m, 1H), 2.78 (dd， J-16.6Hz, J=8.5Hz, 1H), 3.25 (dd, J=16.6Hz, J=4.6Hz, 1H), 3.41 (dd, J=11.0Hz/ J-3.7Hz, 2H), 3.57-3.63 (m, 2H), 4.10 (q, J=7.0Hz, 2H) , 4.38 (d, J=3.7Hz， 1H), 6.91 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.7Hz, 2H)。
(実施例 2 ) '
3— （5, 5_ジメチルー 1, 3—ジォキサン— 2—ィル） 一 1一 （4—エトキシ フエニル） ブタン一 1一オン
窒素気流下、 ジメチルァセトアミド 1 6mLに 2—プロモー 1一 （4—エトキシ フエニル） 一ェタン一 1一オン 4. 0 と1^, N—ビス (2一メチルプロピル) ― 1—プロべニルァミン 4. 0 gを加え、 50 _ 55°Cで 2時間撹拌した。 反応混合 物にパラトルエンスルホン酸 1. 6 g及びネオペンチルダリコール 2. l gを順次 加え、 50— 60°Cで 3時間反応させた。 水 8 mLを加えた後、 室温まで冷却し、 析出した結晶を濾取し、 目的化合物を白色結晶として 3. 7 g (収率 74 % )得た。 —核磁気共鳴スぺクトルは、実施例 1における1 H—核磁気共鳴スぺクトルと 実質的に同じであった。
(実施例 3 )
3 - (5, 5—ジメチルー 1 , 3—ジォキサン一 2—ィル） ー 1一 （4一エトキシ フエニル) ブタン一 1—オン
窒素気流下、 ジメチルホルムアミド 1 6mLに 2—プロモー 1— (4—エトキシ フエニル） 一ェタン一 1一オン 4. 0 gと N， N—ビス （2—メチルプロピル） 一 1—プロべニルァミン 4. 0 gを加え、 5 0— 5 5°Cで 2時間撹拌した。 反応混合 物にパラトルエンスルホン酸 1. 6 g及びネオペンチルダリコール 2. l gを順次 加え、 5 0— 6 0 で 3時間撹拌した。 水 8 mLを加えた後、 室温まで冷却し、 析 出した結晶を濾取し、 目的化合物を白色結晶として 3. 7 g (収率 7 2 %) 得た。
—核磁気共鳴スぺクトルは、実施例 1における1 H—核磁気共鳴スぺクトルと 実質的に同じであった。
(実施例 4 )
3 - (5， 5—ジメチルー 1 , 3—ジォキサン一 2—ィル） 一 1— (3, 4—ジメ チルフエニル） ブタン一 1一オン
窒素気流下、 ジメチルホルムアミド 9 9 OmLに 2—プロモー 1一 (3， 4—ジ メチルフエニル） 一ェタン _ 1一オン 2 2 0 gと N, N—ビス （2—メチルプロピ ル）一 1一プロべニルァミン 249 gを加え、約 5 0°Cで 2時間撹拌した。約 1 0 °C まで冷却した後、 水 9 9 OmL, ネオペンチルグリコール 1 7 O g及び濃硫酸 1 7 3 gを順次加え、 約 6 0でで 2時間撹拌した。 室温まで冷却後、 析出した結晶を濾 取し、 目的化合物を白色結晶として 2 6 2 g (収率 8 3 %) 得た。
i H—核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CDC13) δρρηι:0.71 (s， 3H), 1.03 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.18 (s， 3H), 2.31 (s, 6H) , 2.43-2.53 (m, 1H), 2.81 (dd, J=16.8Hz， J=8.5Hz, 1H), 3.26 (dd, J=16.7Hz, J=4.8Hz, 1H), 3.41 (dd, J=ll.1Hz, J=4.3Hz, 2H), 3.58-3.63 (m， 2H), 4.39 (d， J=3.4Hz, 1H), 7. 0 (d, J-7.6Hz, 1H), 7.72 (d, J-7.6HZ, 1H), 7.76 (s， 1H)。 (実施例 5 )
3 - (5， 5—ジメチルー 1, 3—ジォキサン一 2—ィル） 一 1一 （3， 4ージメ チルフエニル) ブタン一 1—オン
窒素気流下、 ァセトニトリル 25mLに 2—ブロモ— 1一 （3， 4—ジメチルフ ェニル） 一ェタン— 1—オン 6. 2 gと N， N—ビス (2一メチルプロピル) - 1 一プロぺニルァミン 6. 8 gを加え、 約 50°Cで 4時間撹拌した。 約 まで冷 却した後、 水 25mL、 ネオペンチルグリコール 4. 3 g、 濃硫酸 6. 2 g及びパ ラトルエンスルホン酸 0. 62 gを加え、 約 6 Otで 1時間撹拌した。 室温に冷却 後、 析出した結晶を濾取し、 目的化合物を白色結晶として 6. 6 g (収率 84%) 得た。
—核磁気共鳴スぺクトルは、実施例 4における1 H—核磁気共鳴スぺクトルと 実質的に同じであった。
[産業上の利用の可能性]
本発明の製法により、 ニトロメタンを使用せず、 簡便な操作で、 高収率で高純度 のァ―ケトァセタール類が得られる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （2) ん X (2)
(式中、 A rは C6— C10ァリール基、 又は置換基群 aから選択される基で置換さ れた C6— C14ァリール基を示し、 置換基群 αはハロゲン原子、 C2— C6アルキル 基、 ハロゲン化 Ci— Ceアルキル基、 水酸基、 Ci— C6アルコキシ基、 Ci— Ce アルキルチオ基、 メルカプト基、 Ci一 C6アルキルスルホニル基及ぴスルファモイ ル基からなる群を示し、 Xはハロゲン原子を示す。） と一般式 （3)
H3 ^N R
(3)
R
(式中、 1 3及び1113は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 〇1ー〇6ァルキル基、 Ci-C 6アルコキシで置換された C i— C 6アルキル基、 又は C 3— C 6シクロアル キル基を示すか、 或いは、 Ra及び Rbは、 一緒になつて、 C4一 C8アルキレン基を 示す。） を有する化合物とを不活性溶媒中で反応させ、 酸で加水分解させて、 一般式
(4)
Figure imgf000020_0001
(式中、 A rは前記と同意義を示す。） を有する化合物を製造し、 次いで、 酸の存在 下、 一般式 （4) を有する化合物と一般式 （5)
HO-W-OH (5)
(式中、 Wは Ci一 C6アルキレン基を示す。） を有する化合物とを反応させること を特徴とする、 一般式 （1)
(1)
Figure imgf000020_0002
(式中、 A r及び Wは前記と同意義を示す。） を有する化合物の製造方法。
2. A rがフエニル、 又は置換基群 αから選択される基で置換されたフエニルで ある、 特許請求の範囲第 1項に記載された方法。
3. A rがフエニル基、 又はメチル、 メトキシ、 エトキシ及びメチルチオから選 択される基で置換されたフエニル基である、 特許請求の範囲第 1項に記載された方 法。
4. A rが 4—メチルフエニル、 3—メチルフエニル、 4—メトキシフエ二ル、 4—エトキシフエニル、 4ーメチルチオフエニル、 3， 4ージメチルフエニル又は 3, 4ージメ卜キシフエニル基である、 特許請求の範囲第 1項に記載された方法。
5. Xが臭素原子又はヨウ素原子である、 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択 されるいずれか一項に記載された方法。
6. Xが臭素原子である、 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか 一項に記載された方法。
7. 1 3及び1¾13が、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 C2— C5アルキル基、 C 丄ー C4アルコキシで置換された C2— C5アルキル基、 又は C4—〇6シクロアルキ ル基である、 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか一項に記載され た方法。
8. 1 3及び1^13が、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 イソプロピル、 イソプチ ル、 イソペンチル、 2—メトキシェチル、 3—メトキシプロピル、 2—エトキシェ チル、 シクロペンチル又はシクロへキシル基である、 請求の範囲第 1項乃至第 6項 から選択されるいずれか一項に記載された方法。
9. R a及び Rbがそれぞれイソブチル基である、 請求の範囲第 1項乃至第 6項か ら選択されるいずれか一項に記載された方法。
10. Wが、 C3— C5直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である、 請求の範囲第 1 項乃至第 9項から選択されるいずれか一項に記載された方法。
1 1. Wが、 C3— C5直鎖アルキレン基である、 請求の範囲第 1項乃至第 9項か ら選択されるいずれか一項に記載された方法。
12. Wが、 2一メチルトリメチレン又は 2， 2—ジメチルトリメチレン基であ る方法である、 請求の範囲第 1項乃至第 9項から選択されるいずれか一項に記載さ れた方法。
13. 一般式 （2)
Figure imgf000022_0001
(式中、 A rは C6— Ci。ァリール基、 又は置換基群 aから選択される基で置換さ れた C6— C14ァリール基を示し、 置換基群 aはハロゲン原子、 Ci— C6アルキル 基、 ハロゲン化 Ci一 C6アルキル基、 水酸基、 Ci— C6アルコキシ基、 Ci— C6 アルキルチオ基、 メルカプ卜基、 Ci-C 6アルキルスルホニル基及びスルファモイ ル基からなる群を示し、 Xはハロゲン原子を示す。） と一般式 （3)
H3C-^-N^Ra (3)
Rb
(式中、 Ra及び Rbは、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 Ci— C6アルキル基、 C i一 C 6アルコキシで置換された d— C 6アルキル基、 又は C3—じ6シクロアル キル基を示すか、 或いは、 Ra及び Rbは、 一緒になつて、 C4一 C8アルキレン基を 示す。） を有する化合物とを不活性溶媒中で反応させ、 酸で加水分解させて、 一般式 (4)
Figure imgf000023_0001
(式中、 A rは前記と同意義を示す。） を有する化合物を製造する工程；及び 酸の存在下、 一般式 （4) を有する化合物と一般式 （5)
HO-W-OH (5)
(式中、 Wはじェ一 C6アルキレン基を示す。） を有する化合物とを反応させて一般 式 （1)
(1)
Figure imgf000023_0002
(式中、 A r及び Wは前記と同意義を示す。） を製造する工程
を包含することを特徴とする、 一般式 （7)
（7)
Figure imgf000023_0003
[式中、 A rは C6— C10ァリール基、 又は置換基群 αから選択される基で置換さ れた C6— C 14ァリール基を示し、 置換基群 αはハロゲン原子、 Ci— C6アルキル 基、 ハロゲン化 C — C 6アルキル基、 水酸基、 Ci— C6アルコキシ基、 C — C6 アルキルチオ基、 メルカプト基、 C！― C 6アルキルスルホニル基及びスルファモイ ル基からなる群を示し、 Yは、 メチル又はアミノ基を示す （Yは、 好適には、 アミ ノ基である）。] を有する化合物の製造方法。
14. 一般式 （2)
0
,χ (2)
Ar人
(式中、 A rは C6— C10ァリール基、 又は置換基群 αから選択される基で置換さ れた C6— C 14ァリール基を示し、 置換基群《はハロゲン原子、 Ci— C6アルキル 基、 ハロゲン化 C i一 C6アルキル基、 水酸基、 Ci— C6アルコキシ基、 Ci一 C6 アルキルチオ基、 メルカプト基、 Ci— Ceアルキルスルホニル基及びスルファモイ ル基からなる群を示し、 Xは八ロゲン原子を示す。） と一般式 （3)
Figure imgf000024_0001
(式中、 Ra及び Rbは、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 Ci— Ceアルキル基、 C！一 C 6アルコキシで置換された C！ - C 6アルキル基、 又は C 3— C 6シクロアル キル基を示すか、 或いは、 Ra及び Rbは、 一緒になつて、 C4— C8アルキレン基を 示す。） を有する化合物とを不活性溶媒中で反応させ、酸で加水分解させて、 一般式
(4)
Figure imgf000024_0002
(式中、 A rは前記と同意義を示す。） を有する化合物を製造し、 次いで、 酸の存在 下、 一般式 （4) を有する化合物と一般式 （5)
HO-W-OH (5)
(式中、 Wは Ci— C6アルキレン基を示す。） を有する化合物とを反応させて一般 式 （1) ,
Figure imgf000024_0003
(式中、 A r及び Wは前記と同意義を示す。） を製造し、 更に、 一般式 （1) の化合 物と一般式 （6)
Figure imgf000024_0004
[式中、 Yは、 メチル又はアミノ基を示す （Yは、 好適には、 アミノ基である）。] 有する化合物とを反応させて、 一般式 （7)
Figure imgf000025_0001
[式中、 A rは C6— C10ァリール基、 又は置換基群 αから選択される基で置換さ れた C6— C 14ァリール基を示し、 置換基群 αはハロゲン原子、 Ci— C6アルキル 基、 ノ\ロゲン化 Ci一 C6アルキル基、 水酸基、 Ci— C6アルコキシ基、 Ci— C6 アルキルチオ基、 メルカプト基、 C！― C 6アルキルスルホニル基及びスルファモイ ル基からなる群を示し、 Yは、 メチル又はアミノ基を示す （Yは、 好適には、 アミ ノ基である）。] を有する化合物を製造する方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008020617A1 (fr) * 2006-08-18 2008-02-21 Daiichi Sankyo Company, Limited Procédé de production d'un acétophénone bromé

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0799823A1 (en) 1996-04-05 1997-10-08 Sankyo Company Limited 1,2-Diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US5935990A (en) 1996-12-10 1999-08-10 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
JP2000080078A (ja) 1998-07-08 2000-03-21 Sankyo Co Ltd ４―メチル―１，２―ジアリ―ルピロ―ル類の製造法及びその合成中間体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19647395A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acetalen oder Ketalen
JPH11180871A (ja) * 1997-09-26 1999-07-06 Sankyo Co Ltd １，２−ジフェニルピロール誘導体を含有する医薬

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0799823A1 (en) 1996-04-05 1997-10-08 Sankyo Company Limited 1,2-Diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US5935990A (en) 1996-12-10 1999-08-10 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
JP2000080078A (ja) 1998-07-08 2000-03-21 Sankyo Co Ltd ４―メチル―１，２―ジアリ―ルピロ―ル類の製造法及びその合成中間体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KHANNA I.K. ET AL.: "1,2-Diarylpyrroles as potent and selective inhibitors of cyclooxygenase-2", J. MED. CHEM., vol. 40, 1997, pages 1619 - 1633, XP002059990 *
MARCH J.: "Advanced Organic Chemistry", 1985, pages: 789, XP002973399 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008020617A1 (fr) * 2006-08-18 2008-02-21 Daiichi Sankyo Company, Limited Procédé de production d'un acétophénone bromé

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