TWI286130B

TWI286130B - Method for the production of gamma-keto-acetals

Info

Publication number: TWI286130B
Application number: TW092122698A
Authority: TW
Inventors: Rei Okazaki; Shunshi Kojima
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 2002-08-20
Filing date: 2003-08-19
Publication date: 2007-09-01
Also published as: IL166696A0; CA2496225A1; KR20050056996A; US20050148780A1; US7176323B2; ATE555089T1; CA2496225C; HK1072941A1; AU2003257568A1; WO2004018446A1; EP1544196A4; EP1544196A1; KR100988750B1; BR0313622A; IL166696A; ES2384792T3; TW200404771A; EP1544196B1

Description

1286130 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於r -酮縮醛類之製法。【先前技術】 7 -酮縮醛類（具有後述一般式（A )之化合物）係4-甲基-1，2 -二芳基吡咯衍生物之中間体（特開2000-80078 號），而4-甲基-1，2-二芳基吡咯衍生物已知作爲鎭痛劑（美國特許第5 908 85 8號明細書）係有用的。

(上式中，Ar1表示爲可經取代的芳基、R1及R2分別爲低級烷基，或R1及R2共同形成三亞甲基等。）此r -酮縮醛類之製法，已知有使用硝基甲烷（CH3N〇2) 和鹼基之方法（特開2000-8007 8號）。惟，因硝基甲烷爲易爆裂化合物使用時必須非常注意，因此，利用此法製造 7 -酮縮醛類時，特別是大量製造時，會有操作繁雜等問題。【發明內容】本發明者們硏究r -酮縮醛類之製法的結果發現，藉著使用烯胺衍生物不需使用硝基甲烷，即可以簡便的操作高收率地製造高純度的r -酮縮醛類之方法，而完成本發明。本發明提供 (1 ) 一種含有（1)化合物之製造方法，其係將一般式（2 ) 1286130 〇 ArA^X (2) 式中，Ar表示爲、 C i G芳基或經選自取代基群^的基取代之芳基’取代其一 tx基群α表不爲鹵素原子、〇1-(：6烷基鹵化C i - C 6院基、㉘甚 pi p户片甘 — 匕基、cr c6丨兀氧基、c「C6烷硫基、氫硫基CrC6kSii||基及胺磺醯基等肖，又$示爲齒原子）和〜般式（3 ) H3C-^M^Ra t (3)

Rb (式中’ Ra及Rb爲相同或相異的Cl_ c6烷基、被Cl_ c6 院氧基取代的CV C6烷基、C3- C6環烷基，或Ra及Rb共同形成C4 - C 8亞院基）之化合物在惰性溶劑中進行反應，以酸使其水解，而製造含一般式（4 )

(4) (式中，Ar和前述相同意義。）之化合物，其次，酸的共存下，使含一般式（4)之化合物和含一般式（5) HO-W-OH (5) (式中，W表示爲Crc6亞烷基）之化合物進行反應而製造含一般式（1 )

(式中，Ar及W和前述相同意義）之化合物。 1286130 上述中，較佳之方法爲 (2 ) Αι·爲苯基或經選自取代基群^的基取代之苯基之方法， (3) Ar爲苯基或經選自甲基、甲氧基、乙氧基及甲硫基的基取代之苯基之方法， (4) Ar爲4-甲基苯基、弘甲基苯基、心甲氧基苯基、“ 乙氧基苯基、甲硫基苯基、3，4-二甲基苯基或3，4-二甲氧基苯基之方法。 (5) X爲溴原子或碘原子之方法。 (6) X爲溴原子之方法。 (7 ) Ra及Rb各自爲相同或相異之c2- &烷基、經Cl_ c4 院氧基取代的Cr C5烷基或c4- C6環烷基之方法， (8) Ra及Rb各自爲相同或相異的異丙基、異丁基、異戊基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、八乙氧基乙基、環戊基或環己基之方法， (9) Ra及Rb各自爲異丁基之方法， (10) W爲Cr I直鏈或分支鏈亞烷基之方法， (11) W爲CVC5直鏈亞烷基之方法，及 (12) W爲2 -甲基三亞甲基或2,八二甲基三亞甲基之方法。又，本發明係 (13 ) —般式（2 ) 0

ArA^X (2) (式中，Ar表示爲CiQ芳基或經選自取代基群^的基取代之CV Ch芳基，取代基群α表示爲鹵素原子、Cr q烷 1286130 基、鹵化c6烷基、經基、cv c6烷氧基、c6烷硫基、氫硫基、CrC6烷基磺醯基及胺磺醯基等群，X表示爲鹵原子）和含有一般式（3) H3Cv^N^Ra ^ ⑶ (式中，Ra及Rb爲相同或相異的CV C6烷基、經C6 垸氧基取代的CrC6烷基、c3_c6環烷基，或^及Rb共同形成C8亞院基）之化合物在惰性溶劑中進行反應，以酸使其水角军，而製造含一般式（4)

(4) 化合物；及酸的共存般式（5 ) 下， (式中，ΑΓ和前述相同意義）$ 使含一般式（4s) 入 4 )之化合物和含_ (式中’ w袠示爲製造一般式（工） HO-W-OH (5) C 1- c 6亞垸基）之化合物進行反應而 (式中

之工程，含一般式（7) [式中代之

Ar

C6^ ，Ar表示爲 C6_ C14 芳荽，

Cl0芳基或經選自取代基群α的基取代基群α 衣不爲鹵素原子、cv c6烷 1286130 基、鹵化C厂c6烷基、羥基、C丨· c 6烷氧基、氫硫基、C!- c6烷基磺醯基及胺磺醯基等群基（較理想的γ爲胺基）]的化合物之製法 (14)將含有一般式（2) αΛ^χ (2) (式中’Ar表示爲C6-C1G芳基或經選自取代之C6-C14芳基，取代基群α表示爲鹵素基、鹵化C6烷基、羥基、C6烷氧基代基、氫硫基、C!- C6烷基磺醯基及胺磺醯爲鹵原子）和一般式（3) H3C^^N^a ^ (3) (式中，1^及Rb爲相同或相異各自爲CVC 烷氧基取代的（V c6烷基、c3- c6環烷基，形成C4- c8亞烷基）之化合物在惰性溶劑C 酸使其水解，而製造含一般式（4 ) C J - C 6院硫基、，γ爲甲基或胺，及代基群α的基取原子、CV C6烷 :、C i - C 6院基硫基等群，X表示 6烷基、經C i - C 6 或Ra及Rb共同 3進行反應，以

0 (式中’ Ar和前述相同意義）之化合物，下’使含一般式（4 )之化合物和含一般式 HO-W-OH (5) (式中’ W表示爲CVC6亞烷基）之化合？造一般式（1 ) ;次，酸的共存 (5 ) 進行反應，製 -10 - 1286130 ? 9H3

(式中，Ar&w和前述相同意義），又使一般式（1)的化合物和含一般式（6) Y-S 0^

[式中’ Y表示爲甲基或胺基（較理想的γ爲胺基）。]之化合物進行反應，製造含一般式（7 )

[式中’ Ar表示爲C6- C1G芳基或經選自取代基群α的基取代之C6-C14芳基，取代基群α表示爲鹵素原子、（^-(：6烷基、鹵化CV C6烷基、羥基、Cl_ c6烷氧基、Ci_ C6烷硫基、氫硫基、（^-(：6烷基磺醯基及胺磺醯基等群，γ爲甲基或胺基（較理想的Y爲胺基）]的化合物之製法。本發明中特別使用的「CrCi。芳基」、「鹵素原子」、「CV C6烷基」、「鹵化Cr C6烷基」、「CV c6烷氧基」、厂匸1-〇6烷硫基」、「（：1-(：6烷基磺醯基」、「（：3-0：6環烷基」、「C4- C8亞烷基」及「CV C6亞烷基」等之定義分別如下。

Ar的定義中「C6- C1G芳基」及「經選自取代基群α的基取代之CV C1G芳基」的「（V Cl()芳基」部分係指苯基或萘 1286130 基’較理想爲苯基。又，上述「C Γ rfc 、 6 1G方基」亦可爲c3- CIQ環烷基（較理㊉爲C5_ C6㈣基）和縮環，議5_茚滿基。

Ar的疋義中「經選自取代基群α的基取代之芳」較k爲經进自取代基群^的丨〜彳個基取代之ci()芳 ^，更理想爲經選自取代基群α的1〜3個基取代之Clc 方基，取理想爲經選自取代基群α的丨〜2個基取代之芳基。取代基群α及X的定義中「鹵素原子」係指氟原子、氯$ 原子、漠原子或腆原子。較理想的取代基群^爲氟原子、氯原子或溴原子，又以氟原子或氯原子更理想。較理想的 χ爲溴原子或碘原子，又以溴原子特別理想。取代基群a、Ra及Rb的定義中rCl_c6烷基」且^及 Rb的定義中「經C6烷氧基取代的Cl- C6烷基」的烷基部分係指如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊

基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、 2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、 2,3-二甲基丁基或2_二乙基丁基等直鏈或分支鏈烷基，較理想的取代基群α係C i _ C4直鏈或分支鏈烷基，更理想爲甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，又以甲基、乙基或丙基特別理想，以甲基最理想。較理想的Ra及Rb係C2- C5 直鏈或分支鏈烷基，更理想爲乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或異戊基，又以異丙基、異丁基或異戊基特別理想， -12- 1286130 以異丁基最理想。取代基群α的定義中「鹵化Cl- C6烷基」係指上述「Cl_ h院基」的1個或2個以上的氫原子被上述「鹵素原子」取代之基，較理想爲鹵化C } - C4烷基，更理想爲三氟甲基、〜氣甲基、一氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2,2, 二氣乙基、2,2,2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基或2,2 -一溴乙基，更理想爲三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基或氟甲基，以三氟甲基最理想。

取代基群α的定義中「C6烷氧基」及Ra及Rb的定義中「經C6烷氧基取代的C6烷基」的烷氧基部分係指氧原子鍵結在上述「C]_ c6烷基」之基，較理想爲 C4直鏈或分支鏈烷氧基，更理想爲甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基，又以甲氧基、乙氧基或丙氧基特別理想。最理想的取代基群α係乙氧基。

取代基群α的定義中「C! - C6烷基硫代基」係指硫原子鍵結在上述「C6烷基」之基，較理想爲C4直鏈或分支鏈烷基硫代基，更理想爲甲基硫代基、乙基硫代基、丙基硫代基、異丙基硫代基或丁基硫代基，又以甲基硫代基、乙基硫代基或丙基硫代基特別理想。取代基群α的定義中「C6烷基磺醯基」係指磺醯基 (一 S〇2 —）鍵結在上述「C ! - C 6烷基」之基，較理想爲C ,-C4直鏈或分支鏈烷基磺醯基，更理想爲甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基或丁基磺醯基，又以甲基磺醯基、乙基磺醯基或丙基磺醯基特別理想，最理想爲甲基磺醯基。 -13- 1286130

Ra及Rb的定義中「c3- C6環烷基」係指環丙基、環丁基、環戊基或環己基，較理想爲C 4 - C 6環烷基，更理想爲環戊基或環己基。

Ra及Rb共同形成「c4- c8亞烷基」係指四亞甲基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基、丨，^二甲基亞乙基、五亞甲基、1，1-二甲基三亞甲基、2,2_二甲基三亞甲基、丨，2_二甲基二亞甲基、六亞甲基、2 -甲基五亞甲基、七亞甲基、或2,4-二甲基五亞甲基’較理想爲C6直鏈或分支鏈亞 k基’更理想爲四亞甲基或五亞甲基，又以四亞甲基特別理想。 ⑺的定義中「C】-C6亞烷基」係指亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、卜甲基三亞甲基、2 -甲基三亞甲基、1，卜二甲基亞乙基、五亞甲基、丨，卜二甲基三亞甲基、2,2-二甲基三亞甲基、丨，2-二甲基三亞甲基或六亞甲基等直鏈或分支鏈亞烷基，較理想爲c3_ C5直鏈或分支鏈亞燒基’更理想爲三亞甲基、2_甲基三亞甲基或2,2_二甲基三亞甲基，又以2,2_二甲基三亞甲基特別理想。

Ar、X、W及取代基群α分別表示爲上述定義般的基，其中較理想的基如下所示。〜較理想的Ar舄苯基、或經選自取代基群α的基取代之本基更理想爲苯基、或甲基、甲氧基、乙氧基及經選自甲硫基的基取代之苯基，其中以甲基、甲氧基、乙氧基及經選自甲硫基的基取代之苯基較佳，又以4_甲基苯基、3-甲基苯基（甲氧基苯基、4 -乙氧基苯基、4_甲硫苯基、3,4· 一甲基苯基或3,仁二甲氧基苯基，最理想爲4•乙氧 1286130 基苯基或3,4-二甲基苯基。較理想的X爲溴原子或碘原子，以溴原子特別理想。較理想的W爲C1 2 3· C4直鏈或分支鏈亞烷基，更理想爲 C3_C：4直鏈亞烷基，其中以三亞甲基、2_甲基三亞甲基或 2,2 -一甲基一亞甲基更佳，最理想爲2,2 -二甲基三亞甲基。較理想的取代基群α爲Cl- C4烷基、（V C4烷氧基及 Ο5 院硫基組成’ 更理想爲甲基、甲氧基、乙氧基及甲硫基組成，又以甲基及乙氧基特別理想。【實施方式】〔發明的實施型態〕本發明的r -酮縮醛類之製法，以下列的方法進行。 (3)

1) H3cv^vN-Ra

Rb 〇

(2) 2) H30+ 第1 a工程

1 2 (上述式中，Ar、Ra、Rb、X及W和上述的意義相同） 3 工程1 a係於惰性溶劑中，含鹼或不含鹼的情況下使苯 4 使用的惰性溶劑例如戊烷、己烷或庚烷等之脂肪族座 5 醯甲基鹵化物（2 )和烯胺化合物（3 )進行反應，其次在反應混合物中添加酸使進行水解，製造二氧代化合物（4 ) 之工程。 1286130 類；苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、三氯甲院、四氯化碳或二氯乙烷等鹵化烴；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第二丁醇、異丁醇或第三丁醇等醇類；N，N_二甲基乙醯胺或二甲亞楓等非質子性極性溶劑；乙腈等腈類；或乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類，較理想爲非質子性極性溶劑或腈類，又以N，N-二甲基乙醯胺或乙腈特別理想。使用的鹼例如吡啶、甲基吡啶、4 - ( N，N -二甲胺）吡啶、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基哌啶等有機胺，較理想爲三乙胺、三丁胺或二異丙基乙胺。反應溫度爲—30°C〜20(TC (較理想爲〇°C〜100°C )，反應時間依反應溫度等而異，一般爲3 0分鐘〜3 0小時（較理想爲1小時〜20小時）。苯醯甲基鹵化物（2 )和烯胺化合物（3 )的附加反應結束後，藉著在反應混合物中添加酸而生成二氧代化合物 (4 )。使用的酸例如氯化氫、氫溴酸、硫酸、過氯酸或磷酸等無機酸；或乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、對甲苯基磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸等有機酸，較理想爲硫酸、氯化氫或對甲苯基磺酸。反應結束後，依據常法從反應混合物中收取目標化合物。例如將反應混合物冷卻使析出結晶，或適宜地中和，若存有不溶物時則進行過濾去除後添加水，以甲苯等非混合的有機溶劑進行萃取，以水等淸洗，再以無水硫酸鎂等使萃取液乾燥後，蒸留去除溶劑後可製得。 -16- 1286130 製得的化合物依需求，根據常法例如矽膠管柱層進行分離、純化。又，本工程中製得的二氧代化合物（4 )亦可不而使用於其次的工程（工程1 b )。工程1 b係於惰性溶劑（使用和工程1 a相同的惰和酸（使用和工程1 a相同的酸）的共存下，使二章物（4 )和二醇化合物進行反應製造化合物（1 )之反應溫度一般爲一 70 °C〜100 °C，較理想爲—30 °C 反應時間一般爲1 0分鐘〜2 0小時，較理想爲3 0分時。反應結束後，依據常法從反應混合物中收取目| 物。例如將反應混合物冷卻使析出結晶，或適宜地与存有不溶物時則進行過濾去除後添加水，以甲苯等的有機溶劑進行萃取，以水等淸洗，再以無水硫酸萃取液乾燥後，蒸留去除溶劑後可製得。製得的化合物依需求，根據常法例如矽膠管柱層進行分離、純化。本發明的方法的起始原料化合物（2 )、化合物化合物（5 )係眾知的化合物，化合物（2 )及化合係如US 5 908 8 5 8中所揭示。使用上述製造的化合物（1 )，藉由進行下述的製造4 -甲基-1，2 -二芳基吡咯衍生物（7)。 ί析法可經純化性溶劑） ^代化合工程。〜60〇C ° 鐘〜2小雲化合 3和，若_ 非混合鎂等使 ^析法可 (3)及物（3 ) 反應可 -17- 1286130

(式中’ Ar及W表示和上述相同意義，γ表示爲甲基或胺基。）第2工程係於惰性溶劑中，含酸或不含酸的情況下，使化合物（1 )和苯胺化合物（6 )進行脫水縮合而閉環，製

造1，2-二芳基吡咯化合物（7)之工程。使用的溶劑無特別的限制，不阻礙反應、對起始物質有一定程度的溶解之溶劑即可，例如己烷、庚烷或石油醚等脂肪族烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、三氯甲烷.、四氯化碳或二氯乙烷等鹵化烴；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類；甲醇、乙醇、丙醇、異

丙醇或丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲酸、乙酸或丙酸等有機酸；或以水，這些可單獨一種使用或使用數種的混合液。較理想爲醇-水類混合溶劑，更理想爲使用丙醇及水的混合溶劑。使用的酸例如鹽酸或硫酸等無機酸類；或乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯基磺酸或三氟甲磺酸等有機酸類；較理想爲有機酸類。更理想爲乙酸或對甲苯基磺酸，又以對甲苯基磺酸特別理想。酸的用量爲0.01當量〜50當量，較理想爲0.05當量〜20當量，更理想爲0.1當量〜10當量。苯胺化合物（6 )之用量係相對於1當量的化合物（1 ) 約爲1當量〜1 0當量，較理想爲1當量〜3當量。 -18- 1286130 反應溫度依使用的溶劑而異，一般爲〇〜200 °C ’較理想爲室溫〜1 5 0 °C。反應時間依反應溫度等而異，通常爲1 〇分鐘〜48小時，較理想爲30分鐘〜15小時。又，亦可在進行反應的同時去除反應中生成的水，即使不進行這類的操作反應仍可充分地進行。上述各反應結束後，依據常法從反應混合物中收取目標化合物。例如適宜地中和反應混合物，或若存有不溶物時藉由過濾去除不溶物後，添加水以乙酸乙酯等非混合的有機溶劑進行萃取’以水等淸洗，再以無水硫酸鎂等使萃取液乾燥，蒸留去除溶劑後可製得。製得的化合物依需求，根據常法例如再結晶、再沉澱、或矽膠管柱層析法可進行分離、純化。依據本發明的製法，不需使用硝基甲烷，以簡便的操作即可高效率地製得高純度的T -酮縮醛類。〔實施本發明之最佳型態〕舉出下列的實例更具體地說明本發明，惟本發明不受限於這些實例。 (實例1 ) 3-(5,5-二甲基-丨，3_二噁烷基）-丨_(4_乙氧基苯基）丁烷-1 -酮在氮氣下’將5.〇kg的2-溴-1-(4-乙氧基苯基）-乙烷-1-酮和5.11^的1^-雙（2-甲基丙基）-1-丙烯胺加入201^ 乙臆中，約50°C下攪拌ι·5小時。反應混合物中依序添加 2 0L水、5.0kg濃硫酸、3 2kg新戊二醇及〇.5kg對甲苯基磺 1286130 酸，約50°C下攪拌1.5小時。冷卻至室溫後過濾取出析出之結晶，製得目標化合物4.3kg (收率71% )的白色結晶。 ]H-核磁共振光譜（400MHz，CDC13 ) δ ppm·· 0.71( s，3H )，1 .03 (d，J = 6.8Hz, 3H)，1·18 ( s, 3H)，1·44 ( t, J = 7.0Hz， 3H)，2.42-2.52 (m，1H)，2.78( dd，J=16.6Hz，J = 8.5Hz，1H)，3.25 (dd，J=16.6Hz，J = 4.6Hz，1H), 3.41( dd，J=11.0Hz，J = 3.7Hz， 2H )，3·57-3·63 ( m，2H )，4· 10 ( q，J = 7.0Hz，2H )，4.38 ( d， J = 3.7Hz，lH)，6.91( d，J = 8.7Hz，2H) ,7.96( d，J = 8.7Hz,2H)。 (實例2 ) 3-(5,5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基）-1-(4-乙氧基苯基）丁院-1 -嗣在氮氣下，將4.0kg的2 -溴-1-( 4 -乙氧基苯基）-乙院-卜酮和4.0kg的N，N-雙（2-甲基丙基）-卜丙烯胺加入16mL 二甲基乙醯胺中，50-55 °C下攪拌2小時。反應混合物中依序添加1.6g對甲苯基磺酸及2.1g新戊二醇，50-60°C下反應3小時。冷卻至室溫後過濾取出析出之結晶，製得目標化合物3.7g (收率74% )的白色結晶。核磁共振光譜係和實例1中的1H-核磁共振光譜相同。 (實例3 ) 3-(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基）-1-( 4 -乙氧基苯基）丁烷-1 -酮在氮氣下’將4· 0kg的2-溴-1-(4-乙氧基苯基）-乙烷-1-酮和4.0kg的Ν,Ν-雙（2-甲基丙基）-1-丙烯胺加入16mL 二甲基甲醯胺中’ 50-55 °C下攪拌2小時。反應混合物中依 -20- 1286130 序添加1.6g對甲苯基磺酸及2.1g新戊二醇，5 0- 60 °C下攪手半3小時。加入的水後冷卻至室溫後過濾取出析出之結晶’製得目標化合物3.7g (收率72% )的白色結晶。亥磁共振光譜係和實例}中的！H_核磁共振光譜相同。 (實例〇 3-(5,5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基）-1-(3，4-二甲基苯基）丁烷-1-酮在氮氣下，將220g的2-溴-1- ( 3,4-二甲基苯基）-乙烷 -1·酮和249g的N，N-雙（2-甲基丙基）-1-丙烯胺加入990mL · 二甲基甲醯胺中，約50°C下攪拌2小時。冷卻至大約10°C 後，依序添加990mL水、170g新戊二醇及173g濃硫酸，約60 °C下攪拌2小時。冷卻至室溫後過濾取出析出之結晶，製得目標化合物262g (收率83% )的白色結晶。核磁共振光譜（400MHz，CDC13) 5 ppm: 0.71( s，3H)，1.03 (d，J = 6.8Hz，3H)，1·18 ( s，3H) ,2.31 ( s，6H)，2·43-2.53 (m, 1H )，2.81 ( dd，J=16.8Hz，J = 8.5Hz，1H )，3.26 ( dd，

J=16.7Hz, J = 4.8Hz, 1H )，3.4 1 ( d d，J = 1 1 · 1 H z，J = 4 · 3 H z， 2H )，3.5 8 - 3.63 ( m，2H )，4.39 ( d，J = 3.4Hz，lH )，7.20 ( d， J = 7.6Hz, 1H ) ,7.72 ( d，J = 7.6Hz，lH )，7.76 ( s，lH )。 (實例5 ) 3- ( 5,5 -二甲基-1,3·二噁烷-2-基）-1- ( 3，4-二甲基苯基）丁烷-1-酮在氮氣下，將6.2g的2 -溴-1-( 3，4 -二甲基苯基）-乙院 -1-酮和6.8g的N，N-雙（2-甲基丙基）-卜丙烯胺加入25mL 乙腈中，約50 °C下攪拌4小時。冷卻至大約l〇°C後，依序 - 21 - 1286130 添加25mL水、4.3g新戊二醇、6.2g濃硫酸及0.62g對甲苯基磺酸，約60 °C下攪拌1小時。冷卻至室溫後過濾取出析出之結晶，製得目標化合物6.6g(收率84% )的白色結晶。 iH-核磁共振光譜係和實例4中的1核磁共振光譜相同。〔產業上利用之可能性〕依據本發明的製法，不需使用硝基甲烷，以簡便的操作即可高效率地製得高純度的7 -酮縮醛類。 -22-

Claims

1286130 拾、申請專利範圍： L —種含一般式（1)化合物之製造方法，

〔（式中，Ar及W和下述相同意義）〕其特徵係將一般式（2) Ar^x (2) (式中，Ar表示爲Cr C1G芳基或經選自取代基群α的基取代之（：6-014芳基’取代基群α爲表示鹵素原子、Cl-C6 烷基、鹵化c6烷基、羥基、c!- C6烷氧基、Cr c6 烷硫基、氫硫基、c i - c 6烷基磺醯基及胺磺醯基等群，x 表示爲鹵原子）和含有一般式（3) H3C^^:Ra ⑶ R (式中，Ra及Rb各自爲相同或相異的C6烷基、經 C6烷氧基取代的C6烷基或C3- C6環烷基，或Ra 及Rb共同形成c4- c8亞烷基）之化合物在惰性溶劑中進行反應，以酸使其水解，而製造含一般式（4 )

Η ⑷ (式中，A r和前述相同意義）之化合物，其次，酸的共存下，使含一般式（4)之化合物和含一般式（5) HO-W-OH (5) -23- l286l3〇 (式中’ W表示爲Ci-q亞烷基）之化合物進行反應而製造出含一般式（1)之化合物。 a如申請專利範圍第丨項之方法，其中Ar爲苯基或經選自取代基群α的基取代之苯基。 ^•如申請專利範圍第丨項之方法，其中Ar爲苯基或經選自甲基、甲氧基、乙氧基及甲硫基的基取代之苯基。 4·如申請專利範圍第丨項之方法，其中Ar爲4-甲基苯基、甲基苯基、4-甲氧基苯基、4_乙氧基苯基、4-甲基硫苯基、3, 4-二甲基苯基或3, 4-二甲氧基苯基。 5·如申請專利範圍第丨至4項中任一項之方法，其中X爲溴原子或碘原子。 6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其中X爲溴原子。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中Ra及 Rb各自爲相同或相異的C2- C5烷基、經C4烷氧基取代的（V C5烷基或C4- C6環烷基。 8·如申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中V及 Rb各自爲相同或相異的異丙基、異丁基、異戊基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、環戊基或環己基。 9.如申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中R a及 Rb各自爲異丁基。 10·如申請專利範圍第1至9項中任一項之方法，其中W爲 C3~ 〇5直鏈或分支鏈亞烷基。 11如申請專利範圍第1至9項中任一項之方法，其中W爲 -24- 1286130 c3- c5直鏈亞烷基。 12·如申請專利範圍第i至9項中任一項之方法，其中w爲 2 -甲基二亞甲基或2,2-二甲基三亞甲基。 13. —種含一般式（7)化合物之製造方法，

[式中，Ar表示爲Cr C1Q芳基或經選自取代基群α的基取代之Cr CM方基’取代基群α爲表示鹵素原子、- c6 院基、鹵化c! - C 6院基、經基、c ! - C 6院氧基、c「C 6院硫基、氯硫基、C 1 - C 6院基礦釀基及胺擴醢基等群，γ爲甲基或胺基（較佳之γ爲胺基）] 其特徵係包含將一般式（2)

(式中，Ar表示爲C]()芳基或經選自取代基群α的基取代之C6-Cl4芳基’取代基群α爲表示鹵素原子、C,-C6烷基、鹵化C6院基、經基、C6烷氧基、CV C6 烷硫基、氫硫基' (V C6《完基礦釀基及胺磺釀基等群’ X 爲表示画原子）和含有一般式（3) H3C\^^N，Ra (3) Rb (式中，Ra及Rb各自爲相同或相異的C6烷基、經 c · c院氧基取代的Q烷基或（V C6環烷基，或R; 及Rb共同形成C8亞院基）之化合物在惰性溶劑中進 -25- 1286130 行反應，以酸使其水解，而製造含一般式（4 ) I

Ο (式中’ A r和則述相同意義）之化合物之步驟；及酸的共存下’使含一般式（4)之化合物和含一般式（5) HO-W.〇h (5) (式中’ W表示爲CrC6亞烷基）之化合物進行反應，而製造出一般式（1 )

(式中，Ar及W和即述相同意義）之步驟。 14. 一種含一般式（7)化合物之製造方法，

[式中，Ar表示爲CV C1G芳基或經選自取代基群α的基_ 取代之C6- CM芳基，取代基群α爲表示鹵素原子、C6 院基、鹵化cv c6院基、經基、q院氧基、Ci_ C6 烷硫基、氫硫基、C6烷基磺醯基及胺磺醯基等群，γ 爲甲基或胺基（較佳之γ爲胺基> 1 其特徵係一般式（2) A人 X (2) -26- 1286130 c6烷基、鹵化c「烷硫基、氫硫基、爲表示鹵原子）和 (式中，Ar表示基取代之C 6 - C i 4 爲C6- cu芳基方基，取代基g 院基、經3 烷基磺含有一般式1 或經選自取代基群α的〖^爲表示鹵素原子、（：1_ ^、〔！-0：6烷氧基、CrG 醯基及胺磺醯基等群，X 3 ) H3CN^V .Ra ^ (3) (式中 Ra及Rb各自爲相同或 c i - C 6院氧基取代的及Rb共同形成C4- e 行反應，以酸使其水 ci-。6 烷 8亞烷基）解，而製相異的CV C6烷基、經或C3-C6環烷基，或Ra · :化合物在惰性溶劑中進 i含一般式（4 )

(4) (式中，Ar和前述相同意義）；存下，使含一般式（4)之化合 HO-V/-OH (式中’ w表示爲Cl- c6亞烷製造一般式（1 ) 匕化合物，其次，酸的共物和含一般式（5 ) (5) ;)之化合物進行反應，φ

義），又使一般式（1 ) (式中，Ar及W和前述相同意的化合物和含一般式（6 )

-27- i i1286130 [式中，Y爲表示甲基或胺基（較佳之Y爲胺基）]之化合物進行反應，而製造出含一般式（7)之化合物。

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