KR100781703B1 - 과옥살산뇨증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 식이성또는 약학 조성물 - Google Patents

과옥살산뇨증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 식이성또는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

과옥살산뇨증 및 이와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 적합한, 스트렙토코커스 써모필러스, 락토바실러스 브레비스, 락토바실러스 액시도필러스, 락토바실러스 플란타룸, 비피도박테리움 인판티스, 비피도박테리움 롱검 및 비피도박테리움 브레베 중 하나 이상의 균주를 포함하는, 사용자에 따라 식이성 또는 약학 조성물의 형태일 수 있는 조성물이 개시되어 있다.

Description

과옥살산뇨증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 식이성 또는 약학 조성물{Dietary or pharmaceutical composition for use for the prevention or treatment of hyperoxaluria}
본 발명은 과옥살산뇨증 및 이와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 조성물의 제조를 위한 세균 종 및/또는 균주(이후에 나타낼 것임)의 용도뿐만 아니라 이에 의해 수득된 조성물에 관한 것이다.
상응하게, 상기 조성물은 목적하는 특정 개인에 따라 발휘하고자 하는 그의 지지 또는 예방 또는 진정한 치료 작용에 따라 식이성 조성물 또는 보조식품 또는 실재 약물의 형태를 취하여 그의 작용을 수행할 수 있다. 이러한 예방 또는 진정한 치료 작용은 과옥살산뇨증 또는 이와 관련된 질환의 위험이 있는 대상자의 장에 상기 세균을 사용하여 콜로니를 형성시키는 것으로부터 유도될 수 있다.
과옥살산뇨증은 뇨 중에 과잉의 옥살레이트(뇨 옥살레이트 >40 ㎎/die)가 존재하는 것으로 이루어진다. 상기 질환은 글리옥실산의 대사를 변경시켜 글리신 대신에 옥살레이트를 형성시키는 유전적 결함에 의해 발병될 뿐만 아니라, 옥살레 이트가 풍부한 식품, 예를 들어 시금치, 코코아, 헤이즐넛, 후추 및 차의 과잉 섭취, 또는 예를 들어 비만 치료약물(예: ORLISTAT)에 의한 치료의 부작용일 수도 있다. 따라서, 뇨 중의 옥살레이트의 존재를 감소시키고 조절할 수 있는 식이성 보충물을 제공하는 것이 유용하다.
과옥살산뇨증은 신결석 형성에 유력한 위험 인자이며 결장으로부터 옥살레이트를 과도하게 흡수하거나 또는 1 차 과옥살산뇨증(PH)에서와 같이 과옥살산뇨증에 의해 야기된 신장 과부하에 의해 발병될 수도 있다.
옥살레이트의 뇨 수준은 칼슘의 뇨 배출이 정상적인 환자에게서조차도 옥살산 칼슘 결석을 형성하는 것과 관련하여 중대한 징후를 구성하는 것으로 보이며, 옥살산 칼슘 결석은 때때로, 엄격하게 감뇨 투석 중이고 소량의 뇨에서조차 옥살레이트 과포화가 있을 수도 있는 신장병의 전력이 없는 환자에게서도 형성될 수 있다.
옥살레이트의 1 일 배출은 뇨 부피, 비타민 C의 흡수, 체중 지수, 및 역으로 칼슘의 섭취와 관련된다.
가벼운 과옥살산뇨증이 있는 특발성 옥살산 칼슘 결석 형성 집단에 대한 서튼과 워커(Sutton and Walker)의 연구는 옥살레이트의 신장 조절에 대한 어떠한 중대한 변경도 입증할 수 없었으며, 가능한 과 흡수 기전에 의해 옥살레이트의 음식물 부담이 증가된다고 결론지었다.
따라서 비-PH 과옥살산뇨증 환자에서, 옥살레이트의 장 과 흡수에 대해 최대의 관심을 기울일 필요가 있을 것이며, 이는 장 과옥살산뇨증과 종종 신 결석의 재 발적 생성에 대한 임상적 그림을 진척시킨다. 실제로, 1968년이래 신결석증은 장 질환 또는 장 절제의 합병증인 것으로 인식되어 왔다.
옥살레이트의 증가된 장 흡수(장 과옥살산뇨증(EHO)이라 칭함)는 2 가지 이상의 기전에 따른다. 첫 번째 것은 병에 걸리거나 절제된 회장에서의 담즙 염의 흡수불량과 관련되며, 이는 담즙 염 결핍과 지방의 흡수불량을 일으킨다. 음식물 중의 대부분의 옥살레이트는 칼슘에 결합되어 있으며 거의 흡수되지 않으나, 불량하게 흡수된 지방은 관내 칼슘과 결합하여 옥살레이트에 결합하는 양을 감소시키며 옥살레이트의 흡수를 증가시킨다. EHO의 두 번째 기전은 불량하게 흡수된 지방산과 답즘 염에 의해 야기되며 추정상 관내 칼슘 감소에 의해 야기된 결장의 내피 폐색성 접합부의 변이에 의해 더욱 악화되는, 옥살레이트에 대한 결장의 투과성 증가와 관련된다. 이러한 과옥살산뇨증은 지방루의 정도와 관련되며, <30 ㎝의 회장 절제 시 비정상적이다. 결장 옥살레이트를 대사하는 세균(옥살로박터 포르미게네스(Oxalobacter formigenes))의 감소 수뿐만 아니라 불량하게 흡수된 담즙 염에 의한 상기 세균의 억제도 마찬가지로 EHO의 원인이 될 수 있다. 마지막으로, 과옥살산뇨증은 장기적으로 비 경구성 영양섭취를 하고 또한 결장절제 및 경구 경로에 의한 섭취량이 최소인 환자에게서도 발견될 수 있으며, 이는 추정 상 외래 옥살레이트의 증가된 합성에 기인한다.
옥살레이트는 드물게 수용성이나, 뇨는 결정화 억제제의 존재를 통해 과포화될 수 있다. 뇨 부피의 감소와 상기 억제제 수준의 감소가 겸해진 과옥살산뇨증은 신결석에 걸리기 쉽게 한다.
옥살레이트의 실질성 신장 침착은 급성 또는 만성 신장 기능부전을 갖는 간질성 신장염과 신석회화증을 유발시킬 수 있다.
옥살산 칼슘 결석이 있는 환자의 치료는 복잡하며 이를 하기에 개시한다.
1 단계
하루 3 ℓ의 뇨 배출을 위한 액체 섭취의 증가;
옥살레이트가 적은 식사(시금치, 대황, 사탕무, 헤이즐넛, 차, 콜라, 초콜릿, 밀기울, 딸기는 피한다);
저지방 식사(50 g/일);
칼슘 보충(1 내지 2 g/일);
콜레스티라민 섭취(1일 4회, 4 g);
2 단계(1 단계의 치료에도 불구하고 결석이 재발하는 경우)
뇨의 알칼리화와 시트레이트 보충(예를 들어, 시트르산 칼륨, 시트르산 나트륨=30 mEq 베이스, 1일 4회);
마그네슘 보충(뇨 수준의 보정을 위해서);
알로퓨리놀 섭취(300 ㎎/일, 결석이 뇨산을 함유하는 경우).
옥살레이트의 생물학적인 위장 조작에 대한 가능성은 1955년이래 소 반추위의 내용물 및 후속적으로 다른 초식동물 대장의 혼합된 세균군에 의한 옥살레이트의 파괴에 대한 기록으로부터 공지되었다.
알리슨(Allison)은 1985년에 인간뿐만 아니라 다른 동물들의 대장에 사는 옥살로박터 포르미게네스의 옥살레이트에 대한 특이적인 분해 효과를 언급하였다.
보다 최근에, 이토(Ito)는 에우박테리움 렌툼(Eubacterium lentum) WIH-1을 사용하여 생체 외에서 식품 중의 옥살레이트 함량을 감소시킴을 입증하였다.
후속적으로, 낭포성 섬유증 환자에서 과옥살산뇨증의 위험 인자로서 옥살로박터 포르미게네스의 부재가 제안되었다.
따라서 장 과옥살산뇨증은 음식물 중의 칼슘 함량이 감소된 경우와 같이 찌꺼기 옥살레이트의 증가된 용해도 및 생체이용률 또는 증가된 점막 투과성을 통한 옥살레이트의 과도한 장 흡수의 결과이다. 옥살로박터 포르미게네스의 부재는 치료의 견지에서 중요한 새로운 병태 생리학적 기전을 더 할 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 하기의 세균들이 옥살레이트의 존재 하에서 성장하고/하거나 옥살레이트를 분해시킬 수 있음을 발견하였다: 스트렙토코커스 써모필러스(Streptococcus thermophilus), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 액시도필러스(acidophilus), 락토바실러스 플란타룸(plantarum), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 롱검(longum) 및 비피도박테리움 브레베(breve).
따라서, 본 발명은 과옥살산뇨증 및 이와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 식이성 및/또는 약학 조성물의 제조를 위한 하기 세균들 중 하나 이상의 균주의 용도를 제공한다: 스트렙토코커스 써모필러스, 락토바실러스 브레비스, 락토바실러스 액시도필러스, 락토바실러스 플란타룸, 비피도박테리움 인판티스, 비피 도박테리움 롱검 및 비피도박테리움 브레베.
바람직하게는, 락토바실러스 브레비스 균주는 부다페스트 조약 하에 1998년 2월 6일 수탁 번호 DSM 11988번으로 DSM(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germany)에 기탁된 락토바실러스 브레비스 CD2의 균주, 또는 그의 변이주 및 유도체이다.
보다 특히, 과옥살산뇨증 및 이와 관련된 질환들로는 장 과옥살산뇨증, 신장 옥살산 칼슘 결석증, 장 염증성 질병으로 인한 과옥살산뇨증, 신장 기능 부전, 방광 결석증, 과옥살산뇨증으로 인한 심장병, 낭성 섬유증 및 여성외음부통이 있다.
본 발명의 용도는 수의학 분야의 용도를 포함한다.
본 발명에 따라, 식이성 및/또는 약학 조성물은 상기 세균들을 사용하여 과옥살산뇨증 또는 과옥살산뇨증으로 인한 질환, 또는 신장 옥살산 칼슘 결석증으로 인한 질환의 위험이 있는 대상자의 장에 콜로니를 형성시킬 수 있다.
또한 본 발명은 하기 세균들 중 하나 이상의 균주를 포함하는 식이성 또는 약학 조성물을 제공한다: 스트렙토코커스 써모필러스, 락토바실러스 브레비스, 락토바실러스 액시도필러스, 락토바실러스 플란타룸, 비피도박테리움 인판티스, 비피도박테리움 롱검 및 비피도박테리움 브레베.
본 발명의 하나의 실시태양에 따라, 스트렙토코커스 써모필러스 균주를 락토바실러스 브레비스, 락토바실러스 액시도필러스 및 락토바실러스 플란타룸 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 락토바실러스 균주와 배합시킨다. 바람직하게는, 락토바실러스 브레비스 균주는 부다페스트 조약 하에 1998년 2월 6일 수탁 번호 DSM 11988번으로 DSM(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germany)에 기탁된 락토바실러스 브레비스 CD2의 균주, 또는 그의 변이주 및 유도체이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에 따라, 스트렙토코커스 써모필러스 균주를 비피도박테리움 인판티스, 비피도박테리움 롱검 및 비피도박테리움 브레베 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 비피도박테리움 균주와 배합시킨다. 이 경우에, 바람직하게는, 혼합물 중의 비피도박테리움 인판티스, 비피도박테리움 롱검 및 비피도박테리움 브레베 간의 농도 비는 조성물 g 당 CFU로 표현하여 1:1:1이 바람직하다.
바람직한 실시태양에 따라, 스트렙토코커스 써모필러스와 락토바실러스 속 세균간의 농도 비는 조성물 g 당 CFU로 표현하여 1000:1 내지 1:1000이며, 반면에 스트렙토코커스 써모필러스와 비피도박테리움 속 세균 또는 비피도박테리움 속 세균 혼합물간의 농도비는 조성물 g 당 CFU로 표현하여 1000:1 내지 1:1000이다.
상기 세균의 총 농도는 조성물 g 당 106 내지 1012 CFU가 바람직하다.
본 발명에 따라, 상기 조성물은 더욱 또한 하기 물질들을 함유하거나 또는 이와 함께 투여될 수 있다:
-장 강에서 옥살레이트와 결합할 수 있는 물질, 특히 콜레스티라민(예를 들어 0.5 내지 4 g/die) 및 해산(marine origin)의 유기 하이드로콜로이드,
-비타민, 특히 B6(예를 들어 20 내지 200 ㎎/die) 및 C(예를 들어 0.1 내지 2 g/die),
-산화 마그네슘(예를 들어 50 내지 600 ㎎/die),
-칼슘(예를 들어 0.5 내지 2 g/die),
-알로퓨리놀(예를 들어 50 내지 300 ㎎/die),
-효소, 젖산균, 호르몬 및 이뇨제, 면역조절제, 항암제, 지질, 뇨 알칼리화제, 뇨 산성화제, 포화 및 불포화 지방산 및 인지질,
-부작용으로서 과옥살산뇨증을 일으키는 약물, 예를 들어 비만증 치료제(예: ORLISTAT).
일반적으로는 상기 조성물을 과립, 정제, 캡슐, 좌제 형태로 또는 장 관장에 의해 경구 또는 강 내 경로 또는 고위관장법에 의해 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 과옥살산뇨증 또는 이로부터 발생하는 질환의 위험이 있는 대장사의 장에 콜로니를 형성시키기에 충분한 양의, 스트렙토코커스 써모필러스, 락토바실러스 브레비스, 락토바실러스 액시도필러스, 락토바실러스 플란타룸, 비피도박테리움 인판티스, 비피도박테리움 롱검 및 비피도박테리움 브레베 중에서 선택된 세균 중 하나 이상의 균주를 함유하는, 초콜릿, 코코아, 아스파라거스, 토마토, 드링크/액체, 시금치, 호두, 헤이즐넛, 섬유질, 시리얼, 감자, 차 및 땅콩 버터 기재 식품을 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 과옥살산뇨증 또는 이로 인해 발생하는 질환의 위험이 있는 대상자에게 청구의 범위 제 4 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 조성물 0.5 내지 4 g/die를 투여함으로써 과옥살산뇨증 및 이와 관련된 질환을 예방 및/또 는 치료하는 방법을 제공한다.
이와 관련하여 “대상자”는 일반적으로 인간 및 동물, 특히 가축, 스포츠용 동물 및 애완동물을 포함한다.
실시예 1
순수한 배양물
하기의 실험에 락토바실러스 브레비스, 락토바실러스 액시도필러스, 락토바실러스 플란타룸, 비피도박테리움 인판티스 및 스트렙토코커스 써모필러스를 사용하였다.
상기 균주들을 모두 냉장 환경 하에서 동결건조시켜 보관하였다. 비피도박테리움 인판티스를 MRS 브로쓰(DIFCO) + 0.5% 글루코스에서 배양하고, CO2 및 H2 분위기 하에 개스 팩(Gas Pak)에서 37 ℃에서 혐기적으로 배양했으며, 락토바실러스 액시도필러스와 락토바실러스 플란타룸은 MRS(DIFCO) 브로쓰에서 37 ℃에서 18 시간 동안 배양하고, 락토바실러스 브레비스는 MRS(DIFCO) 브로쓰에서 30 ℃에서 18 시간 동안 배양하고, 스트렙토코커스 써모필러스는 MI7(DIFCO) 브로쓰 + 0.5% 락토오즈에서 37 ℃에서 18 시간 동안 배양하였다.
배지
옥살산 암모늄(BDH) 10 mM 및 20 mM 함유 배양 배지를 제조하기 위해서, 기 본 배지(프로테오즈 펩톤 No. 3(DIFCO) 10 g + 효모 추출물(DIFCO) 5 g + 트윈 '80(DIFCO) 1 ㎖ + KH2PO4(BDH) 2 g + 아세트산 나트륨(BDH) 5 g + 시트르산 이수소 암모늄(MERCK) 2 g + MgSO4·7H2O(MERCK) 0.05 g + MnSO4(MERCK) 0.05 g + 500 ㎖로 만들기에 적당한 물을 배합하고 121 ℃에서 15 분간 멸균시켰다) 10 ㎖에 0.45 ㎛의 필터로 멸균시킨 하기의 당과 옥살산 암모늄 용액 10 ㎖을 가하였다:
엘 액시도필러스, 엘 플란타룸 및 엘 브레비스에 대해서
1A: 옥살산 암모늄 20 mM + 글루코스(BDH) 40 g/ℓ
1B: 옥살산 암모늄 40 mM + 글루코스 40 g/ℓ
에스 써모필러스에 대해서
2A: 옥살산 암모늄 20 mM + 글루코스 40 g/ℓ + 락토오즈(DIFCO) 10 g/ℓ
2B: 옥살산 암모늄 40 mM + 글루코스 40 g/ℓ + 락토오즈 10 g/ℓ
비 인판티스에 대해서
3A: 옥살산 암모늄 20 mM + 글루코스 50 g/ℓ
3B: 옥살산 암모늄 40 mM + 글루코스 50 g/ℓ
혼합 후에, A 표지된 샘플은 옥살산 암모늄 10 mM을 함유하는 반면, B 표지된 샘플은 옥살산 암모늄 20 mM을 함유한다.
이어서 배양 브로쓰에 새로운 배양액을 10%로 접종하고 이를 상술한 각 균주에 대해 적합한 조건 하에서 배양하였다.
각각의 증식된 브로쓰 배양액에 대해서, 적합한 조건, 특히 하기와 같은 조 건 하에서 배양 배지 중에 함유된 미생물의 수를 카운트하였다:
-비 인판티스, 아가 HHD(HI Media Laboratories) 중에서 37 ℃에서 3 일간 혐기적으로 배양시킴;
-엘 액시도필러스, 아가 MRS(DIFCO) 중에서 37 ℃에서 3 일간 혐기적으로 배양시킴;
-엘 플란타룸 및 엘 브레비스, 아가 MRS(DIFCO) 중에서 37 ℃에서 3 일간 혐기적으로 배양시킴;
-에스 써모필러스, 아가 MI7(DIFCO)중에서 37 ℃에서 2 일간 배양시킴.
옥살산의 측정
샘플 제조
브로쓰 배양액을 90 ℃에서 15 분간 저온 살균하고, 이어서 5000 rpm에서 10 분간 원심분리시키고, 마지막으로 상등액을 0.45 ㎛ 필터로 여과하였다.
방법
옥살산 함량을 상기 산에 대해 특이적인 “옥살산” 키트(Boehringer Mannheim)로 측정하였다. 분석을 340 ㎚에서 분광광도계(Perkin Elmer-Lambda 5)로 수행하였다.
결과
하기 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 균주들은 모두 일반적으로 옥살산 암모늄 10 mM의 존재 하에서 발육하는 반면, 20 mM의 농도는, 특히 엘 액시도필러스와 에스 써모필러스의 경우 미생물의 생육을 부분적으로 억제한다.
그러나, 세균 발육과 옥살레이트의 분해 간에는 상관관계가 없는 것으로 보인다. 따라서, 엘 플란타룸과 엘 브레비스는 현저한 생육을 나타낸다하더라도 옥살레이트의 분해를 거의 일으키지 않는다.
한편으로, 엘 액시도필러스와 에스 써모필러스는 20 mM의 옥살산 암모늄의 존재 하에서 생육의 감소에도 불구하고 두 농도 모두에서 옥살레이트를 분해시킨다. 마지막으로 비 인판티스는 매우 양호한 분해 활성을 나타내며 어느 농도에서도 옥살레이트에 의해 억제되지 않는다.
Figure 112001030288501-pct00003
실시예 2
사례
정보에 입각한 동의 후에, 과옥살산뇨증 환자 7 명에게 스트렙토코커스 써모필러스를 3 주간 하루에 6 g 경구 투여하고, 옥살산뇨를 0 시간째 및 3 주 후에 24 시간 측정하였다.
뇨 중 옥살레이트를 임상 화학에 사용되는 표준 방법에 의해 측정하고 24 시간의 기간 동안 수거된 뇨 중의 옥살레이트의 ㎎으로 나타내었다.
3 주 후에, 옥살산혈증 결과는 하기와 같았다:
Figure 112001030288501-pct00002
뇨 중 옥살레이트 수준이 높은 환자에서 상기 치료가 옥살레이트 수준을 현저하게 감소시켰음은 분명하다.

Claims (18)

  1. 과옥살산뇨증, 신장 기능 부전, 방광 결석증, 과옥살산뇨증으로 인한 심장병, 낭성 섬유증 및 여성외음부통 중에서 선택된 질환의 예방 및 치료를 위한 약학 또는 수의학 조성물 제조를 위한
    세균 균주로서
    (a) 스트렙토코커스 써모필러스(Streptococcus thermophilus)와,
    (b) 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 액시도필러스(acidophilus), 락토바실러스 플란타룸(plantarum), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 롱검(longum) 및 비피도박테리움 브레베(breve) 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상의 세균 균주
    의 혼합물을 포함하는 세균 배합 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 락토바실러스 브레비스 균주는 부다페스트 조약 하에 1998년 2월 6일 수탁 번호 DSM 11988번으로 DSM(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germany)에 기탁된 락토바실러스 브레비스 CD2의 균주인 세균 배합 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 혼합물 중의 비피도박테리움 인판티스, 비피도박테리움 롱검 및 비피도박테리움 브레베의 농도 비가 조성물 g 당 CFU로 표현하여 1:1:1인 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 스트렙토코커스 써모필러스와 락토바실러스 균주의 농도 비가 조성물 g 당 CFU로 표현하여 1000:1 내지 1:1000인 세균 배합 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 스트렙토코커스 써모필러스와 비피도박테리움 균주의 농도비가 조성물 g 당 CFU로 표현하여 1000:1 내지 1:1000인 세균 배합 조성물.
  6. 세균 균주로서
    (a) 스트렙토코커스 써모필러스와,
    (b) 락토바실러스 브레비스, 락토바실러스 액시도필러스, 락토바실러스 플란타룸, 비피도박테리움 인판티스, 비피도박테리움 롱검 및 비피도박테리움 브레베 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상의 세균 균주
    의 혼합물을 포함하며,
    상기 락토바실러스 브레비스 균주가 부다페스트 조약 하에 1998년 2월 6일 수탁 번호 DSM 11988번으로 DSM(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germany)에 기탁된 락토바실러스 브레비스 CD2의 균주인 것을 특징으로 하는 장 과옥살산뇨증, 신장 옥살산 칼슘 결석증, 장 염증성 질병으로 인한 과옥살산뇨증, 신장 기능 부전, 방광 결석증, 과옥살산뇨증으로 인한 심장병, 낭성 섬유증 및 여성외음부통 중에서 선택된 질환의 예방 및 개선용 식이성 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 투여용량이 0.5 내지 4 g/die인 세균 배합 조성물.
  8. 과옥살산뇨증, 신장 기능 부전, 방광 결석증, 과옥살산뇨증으로 인한 심장병, 낭성 섬유증 및 여성외음부통 중에서 선택된 질환의 예방 및 개선을 위한 식이성 조성물 제조를 위한
    세균 균주로서
    (a) 스트렙토코커스 써모필러스(Streptococcus thermophilus)와,
    (b) 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 액시도필러스(acidophilus), 락토바실러스 플란타룸(plantarum), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 롱검(longum) 및 비피도박테리움 브레베(breve) 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상의 세균 균주
    의 혼합물을 포함하는 세균 배합 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 락토바실러스 브레비스 균주는 부다페스트 조약 하에 1998년 2월 6일 수탁 번호 DSM 11988번으로 DSM(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germany)에 기탁된 락토바실러스 브레비스 CD2의 균주인 세균 배합 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 혼합물 중의 비피도박테리움 인판티스, 비피도박테리움 롱검 및 비피도박테리움 브레베의 농도 비가 조성물 g 당 CFU로 표현하여 1:1:1인 조성물.
  11. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 스트렙토코커스 써모필러스와 락토바실러스 균주의 농도 비가 조성물 g 당 CFU로 표현하여 1000:1 내지 1:1000인 세균 배합 조성물.
  12. 제 8 항에 있어서, 스트렙토코커스 써모필러스와 비피도박테리움 균주의 농도비가 조성물 g 당 CFU로 표현하여 1000:1 내지 1:1000인 세균 배합 조성물.
  13. 제 8 항에 있어서, 투여용량이 0.5 내지 4 g/die인 세균 배합 조성물.
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