KR100748379B1

KR100748379B1 - 습윤성 실리콘 하이드로겔 및 이의 제조방법, 및 당해 실리콘 하이드로겔로부터 제조된 안용 렌즈

Info

Publication number: KR100748379B1
Application number: KR1020027012414A
Authority: KR
Inventors: 터너데이비드시; 메이든애니시; 밴덜란더글라스지; 스테픈로버트비; 러브로버트엔; 포드제임스디; 몰락프랜크에프; 힐그레고리에이; 앨리아잠; 맥케이브케빈피
Original assignee: 존슨 앤드 존슨 비젼 케어, 인코포레이티드
Priority date: 2000-03-22
Filing date: 2001-03-22
Publication date: 2007-08-10
Also published as: KR20030065306A; CN1217969C; WO2001070837A1; CA2404133A1; AR030691A1; EP2258736A1; AU4765601A; BRPI0109443A; BRPI0109443B8; EP2258736B1; CA2404133C; AU2001247656B2; EP1268590A1; EP1268590B1; BRPI0109443B1; JP2003528183A; CN1441814A; TWI229683B; US6367929B1

Abstract

본 발명은 고분자량 친수성 중합체를 실리콘 하이드로겔 단량체 혼합물에 포함시켜 제조한 습윤성 실리콘 하이드로겔에 관한 것이다. 상기 친수성 중합체는 하이드로겔 매트릭스와의 공유결합이 전혀 또는 거의 없이 하이드로겔에 포획되어 있다.

고분자량 친수성 중합체, 하이드로겔, 실리콘 함유 마크로머.

Description

습윤성 실리콘 하이드로겔 및 이의 제조방법, 및 당해 실리콘 하이드로겔로부터 제조된 안용 렌즈{A wettable silicone hydrogel and a method of making the same, and an ophthalmic lens prepared from the silicone hydrogel}

본 발명은 소수성 중합체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 내부 습윤제와 함께 제조될 경우 안용 렌즈(ophthalmic lens)와 같은 생체의학적 장치에 사용하기 적합한 소수성 중합체에 관한 것이다.

생체의학적 장치에 사용하기 위한 물질의 적합성은 그 물질의 습윤성, 및 단백질 및 지질 등과 같은 생물학적 물질과의 접착 또는 반응 경향 등을 종종 포함하는 다수 인자에 좌우된다. 콘택트 렌즈 및 안구내 이식물(intraocular implant)과 같은 안과적 적용에 있어서는, 산소 투과성 또한 중요한 고려 사항이다. 높은 산소 투과성은 일반적으로 높은 습윤성 및 생물질과의 접착 또는 반응에 대한 저항성만큼이나 바람직하다.

실리콘 하이드로겔은 이들의 일반적으로 높은 산소 투과성으로 인해 콘택트 렌즈와 같은 생체의학적 장치를 제조하는 데 특히 바람직한 물질일 수 있다. 그러나, 이의 소수성으로 인해 이로부터 제조된 장치는 습윤화되기 어렵게 된다. 이러한 문제점을 해결하기 위한 한가지 방법은 하이드로겔을 보다 친수성 피복물로 피복하는 것이다. 이로 인해 이의 제조 과정이 보다 복잡하게 된다. 또한, 피복물의 선정은 적절한 피복 점도, 피복 균일성 및 생리학적 성능에 영향을 줄 수 있는 다른 요인들을 결정해야 하므로 어려울 수 있다.

미국 특허공보 제5,219,965호 및 이와 관련된 이후의 일련의 발명들에는 소수성 부분, 친수성 부분, 연쇄 연장제 및 목적물을 제조하기 위해 사용된 단량체 혼합물의 불포화된 말단 그룹을 포함하는 마크로머(macromer)를 포함함으로써 중합성 목적물, 예를 들면 콘택트 렌즈 등의 표면 특성을 개질시키는 방법이 제안되어 있다. 이러한 마크로머에는 분자량이 500 내지 10,000, 가장 바람직하게는 1,000 내지 5,000인 폴리-N-비닐피롤리돈이 포함될 수 있다. 이러한 마크로머는 하이드로겔 내로 중합되어 중합체의 습윤성을 향상시킨다. 그러나, 일반적으로 친수성 피복물을 사용하지 않고서도 하이드로겔로부터 렌즈를 제조할 수 있을 정도의 개선은 아니다. 어떤 경우에든, 렌즈 피복에 대한 필요성 없이 콘택트 렌즈와 같은 생체의학적 제품의 습윤성을 향상시킨다는 것은 당업계에서 상당한 진전으로 여겨질 것이다.

미국 특허공보 제4,045,547호 및 제4,042,552호에는 다량(14.25 내지 35중량%)의 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트)(HEMA)계 콘택트 렌즈 제형으로 중합하는 방법이 제안되어 있다. 중합은 물의 존재와는 상관없이 이루어진다. PVP의 분자량에 대해서는 언급되어 있지 않다.

미국 특허공보 제4,833,196호, 제4,791,175호 및 제4,678,838호는 폴리-N-비닐 락탐을 콘택트 렌즈 제조에 사용된 중합체 속으로 혼입시키는 방법에 관한 것이다. 폴리비닐피롤리돈(PVP)이 바람직한 폴리락탐이다. 저분자량(∼40,000달톤) PVP는, 먼저 PVP를 오존과 반응시켜 하이드로퍼옥시화한 후 이 PVP를 다른 단량체와 중합시킴으로써 렌즈를 형성하기 위해 사용된 단량체와 공유결합된다.

미국 특허공보 제5,198,477호는 저분자량(∼25,000달톤) PVP를 비닐 함유 단량체로부터 제조된 마크로사이클(macrocycle)로부터 원칙적으로 형성된 상호침투성 중합체 네트워크 내에 사용한다. 이 PVP는 상호침투성 네트워크로 가교결합된 것으로 나타난다.

본 발명은 실리콘 하이드로겔 단량체 혼합물 내에 고분자량 친수성 중합체를 포함시킴으로써 제조한 습윤성 실리콘 하이드로겔에 관한 것이다. 친수성 중합체는 이것과 하이드로겔 매트릭스 간의 공유결합이 거의 또는 전혀 없이 하이드로겔에 포획(entrapping)된다.

본 발명의 한 측면에서, 고분자량 친수성 중합체는 실리콘 하이드로겔 매트릭스에 포획된다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 고분자량 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 고분자량 친수성 중합체의 분자량(Mw)은 100,000 내지 500,000달톤, 바람직하게는 약 300,000달톤 이상이다.

본 발명의 또 다른 추가의 측면에서, 안용 렌즈는 본 발명의 실리콘 하이드로겔로부터 제조된다.

본원에 사용된 용어 "단량체"는 중합될 수 있는 저분자량 화합물(즉, 전형적으로 수평균 분자량 700 미만) 및 중분자량 내지 고분자량 화합물 또는 중합체를 의미하며, 때로는 추가 중합을 할 수 있는 관능성 그룹을 함유하는 거대단량체(macromonomer)(즉, 전형적으로 수평균 분자량이 700 보다 크다)를 의미한다. 그러므로, 용어 "실리콘 함유 단량체" 및 "친수성 단량체"는 단량체, 거대단량체 및 예비중합체(prepolymer)를 포함하는 것으로 이해한다.

"실리콘 함유 단량체"는 단량체, 마크로머 또는 예비중합체에 2개 이상의 [-Si-O-] 반복 단위를 함유하는 것이다. 바람직하게는, 전체 Si 및 부착된 O는 실리콘 함유 단량체의 총 분자량의 20중량% 초과, 보다 바람직하게는 30중량% 초과의 양으로 실리콘 함유 단량체에 존재하는 것이다. 본 발명의 바람직한 실리콘 함유 단량체는 다음 구조를 갖는다.

위의 화학식 1에서,

R⁵¹은 H 또는 CH₃이고,

q는 1 또는 2이며,

각 q에 대해, R⁵², R⁵³ 및 R⁵⁴는 독립적으로 에틸, 메틸, 벤질, 페닐 또는 Si-O 반복단위를 1 내지 100개 포함하는 1가 실록산 쇄이고,

p는 1 내지 10이며,

r은 (3-q)이고,

X는 O 또는 NR⁵⁵이며(여기서, R⁵⁵는 H 또는 탄소수 1 내지 4의 1가 알킬 그룹이다),

a는 0 또는 1이고,

L은 바람직하게는 탄소수 2 내지 5의 2가 결합 그룹이며, 이것은 임의로 에테르 또는 하이드록실 그룹을 포함할 수 있으며, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 쇄이다.

본 발명의 실리콘 하이드로겔을 형성하기 위해 사용될 수 있는 위의 화학식 1의 실리콘 함유 단량체의 예로는 메타크릴옥시프로필비스(트리메틸실록시)메틸실란, 메타크릴옥시프로필펜타메틸디실록산, (3-메타크릴옥시-2-하이드록시프로필옥시)프로필비스(트리메틸실록시)메틸실란이 있다. 바람직한 실리콘 함유 단량체에는 모노메타크릴옥시알킬 말단화 폴리디메틸실록산("mPDMS"), 예를 들면 하기 화학식 2에 나타난 화합물을 들 수 있다.

위의 화학식 2에서,

b는 0 내지 100이고,

R₅₇은 헤테로원자를 포함할 수 있는 어떠한 C_1-10 지방족 또는 방향족 그룹이라도 될 수 있으며, 단, R₅₇은 Si와 결합되는 부위에서는 관능화되지 않는다.
C_3-8 알킬 그룹은 바람직하게는 부틸 그룹이며, 특히 2급 부틸 그룹이 가장 바람직하다. R₅₆은 에틸렌계 불포화 잔기, 바람직하게는 단일 중합성 비닐 그룹이다. 보다 바람직하게는 메타크릴 잔기이지만, 아크릴 또는 스티렌 잔기 또는 기타 유사한 잔기도 가능하다.

바람직하게는 화학식 1의 실리콘 함유 단량체가 추가의 실리콘 함유 단량체와 결합하여 본 발명의 소프트 콘택트 렌즈를 형성한다. 메타크릴옥시프로필트리스(트리메틸실록시)실란(TRIS), 미국 특허공보 제4,711,943호에 기재된 TRIS의 아미드 유사체 및 미국 특허공보 제5,070,215호에 기재된 비닐카바메이트 또는 카보네이트 유사체가 이와 관련하여 또한 사용하기에 적합하다. 사실, 실리콘 하이드로겔을 제조하는 데 유용한 어떠한 공지된 실리콘 함유 단량체라도 위의 화학식 1의 실리콘 함유 단량체와 함께 사용하여 본 발명의 소프트 콘택트 렌즈를 형성할 수 있다. 본 발명의 목적에 유용한 많은 실리콘 함유 단량체는 1997년 10월 9일자로 출원되고 본원에 참고자료로 삽입된 미국 특허원 제08/948,128호에 개시되어 있다. 위의 화학식 1의 실리콘 함유 단량체와 배합하여 본 발명의 실리콘 하이드로겔을 형성할 수 있는 다른 단량체의 몇몇 예로는 '실리콘 하이드로겔 중합체(Silicone Hydrogel Polymers)'를 발명의 명칭으로 하는, 밴덜란(Vanderlaan) 등에 의해 1998년 3월 2일자로 출원되고 본원에 참고자료로 삽입된 미국 특허원 제09/033,348호에 개시된 하이드록시알킬아민 관능성 실리콘 함유 단량체를 들 수 있다. 하기 구조의 블록 또는 랜덤 단량체를 포함하는 선형 또는 분지형 하이드록시알킬아민 관능성 단량체가 사용될 수 있다.

위의 화학식 3에서,

n은 0 내지 500이고,

m은 0 내지 500이며,

(n+m)은 10 내지 500, 보다 바람직하게는 20 내지 250이고,

R², R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 알콜, 에스테르, 아민, 케톤, 카복실산 또는 에테르 그룹으로 추가로 치환될 수 있는 1가 알킬 또는 아릴 그룹이며, 바람직하게는 치환되지 않은 1가 알킬 또는 아릴 그룹이고,

R¹, R³ 및 R⁸은 독립적으로 알콜, 에스테르, 아민, 케톤, 카복실산 또는 에테르 그룹으로 추가로 치환될 수 있는 1가 알킬 또는 아릴 그룹, 바람직하게는 치환되지 않은 1가 알킬 또는 아릴 그룹이거나, 화학식 4의 니트로 함유 구조이며,
단, 하나 이상의 R¹, R³ 및 R⁸은 화학식 4에 따른다.

위의 화학식 4에서,

R⁹는 -(CH₂)_s-와 같은 2가 알킬 그룹이고,

s는 1 내지 10, 바람직하게는 3 내지 6, 가장 바람직하게는 3이며,

R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 H이거나 알콜, 에스테르, 아민, 케톤, 카복실산 또는 에테르 그룹으로 추가로 치환될 수 있는 1가 알킬 또는 아릴 그룹이거나, 화학식 5의 구조를 갖는다.

위의 화학식 5에서,

R¹⁴는 H이거나 아크릴로일, 메타크릴로일, 스티릴, 비닐, 알릴 또는 N-비닐 락탐을 포함하는 1가 중합성 그룹, 바람직하게는 H 또는 메타크릴로일이고,

R¹⁶은 H이거나 알콜, 에스테르, 아민, 케톤, 카복실산 또는 에테르 그룹으로 추가로 치환될 수 있는 1가 알킬 또는 아릴 그룹이거나 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 스티릴, 비닐, 알릴 또는 N-비닐 락탐을 포함하는 중합성 그룹, 바람직하게는 알콜 또는 메타크릴레이트로 치환된 알킬이며,

R¹², R¹³ 및 R¹⁵는 독립적으로 H, 또는 알콜, 에스테르, 아민, 케톤, 카복실산 또는 에테르로 추가로 치환될 수 있는 1가 알킬 또는 아릴이거나, R¹² 및 R¹⁵ 또는 R¹⁵ 및 R¹³은 함께 결합되어 환 구조를 형성할 수 있으며, 단 단량체 상에 수 개 이상의 화학식 4 그룹이 중합성 그룹을 포함한다.
R¹², R¹³ 및 R¹⁵는 바람직하게는 H이다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 실리콘 하이드로겔은 또한 친수성 단량체를 포함할 수 있다. 본 발명의 하이드로겔 중합체를 제조하기 위해 임의로 사용된 친수성 단량체는 선행 하이드로겔 제조 기술분야에 개시된 임의의 공지된 친수성 단량체일 수 있다. 이러한 양태에 사용된 바람직한 친수성 단량체는 아크릴 또는 비닐 함유 단량체이다. 이러한 친수성 단량체는 그 자체가 가교결합제로 사용될 수 있다. 용어 "비닐형" 또는 "비닐 함유" 단량체는 비닐 그룹(-CH=CH₂)을 함유하는 단량체를 의미하며 일반적으로 고도로 반응성이다. 이러한 친수성 비닐 함유 단량체는 비교적 쉽게 중합되는 것으로 알려져 있다. "아크릴형" 또는 "아크릴 함유" 단량체는 아크릴 그룹(CH₂=CRCOX)을 함유하는 단량체로(여기서, R은 H 또는 CH₃이고, X는 O 또는 N이다), 이는 쉽게 중합되는 것으로 알려져 있으며, 예를 들면 N,N-디메틸 아크릴아미드(DMA), 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 글리세롤 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 메타크릴아미드, 폴리에틸렌글리콜 모노메타크릴레이트, 메타크릴산 및 아크릴산이다.

본원 발명의 실리콘 하이드로겔 내로 삽입될 수 있는 친수성 비닐 함유 단량체는 N-비닐 락탐과 같은 단량체(예로, N-비닐 피롤리돈(NVP), N-비닐-N-메틸 아세트아미드, N-비닐-N-에틸 아세트아미드, N-비닐-N-에틸 포름아미드, N-비닐 포름아미드)를 포함하며, NVP가 바람직하다.

본 발명에 사용될 수 있는 다른 친수성 단량체는 중합성 이중 결합을 함유하는 관능성 그룹으로 치환시킨 하나 이상의 말단 하이드록실 그룹을 갖는 폴리옥시에틸렌 폴리올을 포함한다. 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 에톡실화 알킬 글루코사이드 및 에톡실화된 비스페놀 A를 들 수 있는 데, 이들은 1몰 당량 이상의 말단-캡핑(capping) 그룹, 예를 들면 이소시아네이토에틸 메타크릴레이트("IEM"), 메타크릴산 무수물, 메타크릴로일 클로라이드, 비닐벤조일 클로라이드 등과 반응하여 결합 잔기, 예를 들면 카바메이트 또는 에스테르 그룹을 통해 폴리에틸렌 폴리올과 결합된 하나 이상의 말단 중합성 올레핀성 그룹을 갖는 폴리에틸렌 폴리올을 제조한다.

추가의 예로는 미국 특허공보 제5,070,215호에 개시된 친수성 비닐 카보네이트 또는 비닐 카바메이트 단량체, 미국 특허공보 제4,910,277호에 개시된 친수성 옥사졸론 단량체 및 폴리덱스트란을 들 수 있다. 다른 적합한 친수성 단량체는 당업자에게 명백할 것이다.

본 발명의 중합체에 삽입될 수 있는 보다 바람직한 친수성 단량체는 예를 들 면, N,N-디메틸 아크릴아미드(DMA), 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 글리세롤 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 메타크릴아미드, N-비닐피롤리돈(NVP), 폴리에틸렌글리콜 모노메타크릴레이트, 메타크릴산 및 아크릴산과 같은 친수성 단량체를 들 수 있는 데, DMA가 가장 바람직하다.

본 발명의 실리콘 하이드로겔을 형성하기 위해 사용되는 반응 혼합물 중에 존재할 수 있는 다른 단량체는 자외선 흡수 단량체, 반응성 염료(tint) 등을 들 수 있다. 또 다른 가공 보조제, 예를 들면 이형제 또는 습윤제가 또한 반응 혼합물에 첨가될 수 있다.

본 발명의 렌즈를 형성하는 데 사용되는 중합체 혼합물은 상기에 언급한 친수성 단량체 외에 하나 이상의 고분자량 친수성 중합체를 포함한다. 친수성 중합체는 내부 습윤제로서 작용한다. 즉, 이들은 이들이 삽입된 하이드로겔에 상당히 개선된 습윤성을 부여한다. 바람직하게는, 이것은 통상적으로 우수한 생리학적 친화성을 위해 소수성 피막을 필요로 하는 소수성 하이드로겔에서, 이를 피막 없이도 형성시켜 예를 들면 눈 표면 등과 여전히 우수한 생리학적 친화성을 가질 수 있을 정도로 발생된다. 그러나, 폴리아크릴산과 같은 친수성 피막 역시 필요하다면 하이드로겔의 표면에 사용될 수 있다. 이 경우, 습윤제를 내부에 삽입시킨 하이드로겔은 조직과 하이드로겔 내의 소수성 도메인(domain) 간의 접촉을 감소시킴으로써 (이러한 습윤제 없이 피복된 렌즈에 비해) 하이드로겔의 생리학적 친화성을 향상시킨다.

내부 습윤제로서 유용한 친수성 중합체로는 폴리아미드, 폴리락탐, 폴리이미드 및 폴리락톤을 들 수 있다. 바람직하게는 이들은 수소결합 수용체이므로 수성 환경에서, 물과의 수소 결합으로 인해 효과적으로 보다 친수성이 된다. 어떤 경우에든, 물의 존재없이 소수성 하이드로겔 매트릭스 내에 친수성 중합체를 삽입하면 실리콘과 같은 소수성 중합체와의 친화성이 촉진된다. 뒤이은 물과의 접촉시(즉, 수화), 이는 실리콘을 습윤성이 되게 한다.

바람직하게는 이러한 친수성의 중합성 습윤제는 중합체 골격에 삽입된 사이클릭 잔기를 갖는 선형 중합체이다. 이러한 사이클릭 잔기는 보다 바람직하게는 사이클릭 아미드 또는 이미드 사이클릭 잔기이다. 바람직하게는, 중합체의 이러한 부류는 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐이미다졸이나, 폴리디메틸아크릴아미드와 같은 중합체 역시 이러한 용도로 유용하다. 폴리비닐피롤리돈이 가장 바람직한 친수성의 중합성 습윤제이다.

본 발명의 습윤제로서 유용한 친수성 중합체는 높은 평균 분자량(50,000달톤 이상, 바람직하게는 100,000 내지 500,000달톤)을 갖는다. 보다 바람직한 분자량 범위는 300,000 내지 400,000이며, 320,000 내지 370,000의 범위가 가장 바람직하다. 친수성 중합체의 분자량은 또한 문헌[참조: N-Vinyl Amide Polymers by E.S.Barabas in Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, Second edition, Vol. 17, pp198-257, John Wiley & Sons, Inc.]에 기재되어 있는 바와 같은 운동학적 점도 측정(kinematic viscosity measurements)을 기초로 하여 소위 K-값으로 표현될 수 있다. 이러한 방식으로 표현될 경우, 46 내지 100의 K-값을 갖는 친수성 중합체가 바람직하다. 친수성 중합체는 습윤제(예로, PVP) 약 1 내지 15중량%가 최종 하이드로겔 제제에 존재하는 정도의 양으로 사용된다. 바람직하게는, 3 내지 8%가 최종 하이드로겔 제제에 존재할 것이다. 이러한 중합체는, 본원에 기재된 방식으로 하이드로겔 매트릭스의 일부로서 제조될 경우, 하이드로겔과의 상당한 공유결합 없이 본 발명의 하이드로겔 제제 내에 삽입될 수 있다. 상당한 공유결합 부재라는 것은 다소의 공유결합이 존재할 수 있더라도, 이는 하이드로겔 매트릭스 내에 습윤제를 보유하기에는 중요하지 않다는 것을 의미한다. 부수적인 공유결합이 아무리 존재하더라도, 그 자체로 하이드로겔 매트릭스 내에 습윤제를 보유할 수 있을 정도로 충분하지는 않다. 대신, 습윤제와 하이드로겔과의 결합을 계속 유지시키는 가장 주된 효과는 포획이다. 본 발명에 있어, 중합체가 하이드로겔 매트릭스내에 물리적으로 보유되었을 때, 이 중합체는 "포획"된 것이다. 이는 하이드로겔 중합체 매트릭스내에서 습윤제 중합체 쇄가 얽혀서 이루어진다. 그러나, 반데르발스 힘, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 정전기 유도 및 수소 결합 또한 어느 정도 이러한 포획에 기여할 수 있다.

본 발명의 하이드로겔은 마크로머를 제조한 후 이 마크로머를 단량체 혼합물의 다른 성분들과 중합함으로써 가장 잘 제조된다. 본원에서 사용된 용어 "마크로머"는 하나 이상의 아크릴 또는 메타크릴 물질과 하나 이상의 실록산의 그룹 전이 중합{Group Transfer Polymerization(GTP)}에 의해 형성된 예비중합체를 의미한다. 이러한 용도에 유용한 메타크릴레이트 또는 아크릴레이트는 하이드록실 잔기를 전체 마크로머 제형에 기여할 수 있다. 그러므로, 마크로머의 전체 제형에 유익하지 않더라도, 메틸 메타크릴레이트는 유일한 (메트)아크릴레이트 성분으로써 그 자체가 본 발명의 마크로머 형성에 충분하다. 그러나, 하이드록시 메타크릴레이트와 함께 존재하면 (메트)아크릴레이트 성분으로써 충분할 것이다. 본 발명의 바람직한 마크로머는 하이드록시 메타크릴레이트 또는 아크릴레이트, 트리메틸실록산 및 폴리디메틸실록산의 GTP 반응 생성물을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 마크로머는 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 메틸 메타크릴레이트(MMA), 메타크릴옥시프로필트리스(트리메틸실록시)실란(TRIS) 및 모노-메타크릴옥시프로필 말단화 모노-부틸 말단화 폴리디메틸실록산(mPDMS)의 GTP 반응 생성물이다. 가장 바람직하게는, HEMA 18 내지 21몰(보다 더욱 바람직하게는 약 19.1)을 MMA 약 2 내지 3몰(보다 더욱 바람직하게는 약 2.8), TRIS 약 7 내지 9몰(보다 더욱 바람직하게는 약 7.9) 및 mPDMS 2.5 내지 4.5(보다 더욱 바람직하게는 약 3.3몰)과 배합시키는 것이다. 마크로머의 GTP 제형은 디부틸틴 디라우레이트를 촉매로 사용하여 3-이소프로페닐-α,α-디메틸벤질 이소시아네이트 1몰당 2몰의 상기 언급한 물질의 배합물을 반응시킴으로써 완성된다. 이러한 반응은 전형적으로 약 60 내지 120℃에서 약 2 내지 10시간 동안 수행된다.

하이드로겔은 다음과 같은 반응 혼합물(때때로 "단량체 혼합물"로 언급함)을 반응시킴으로써 제조된다: 마크로머; 실리콘 함유 단량체, 임의의 친수성 중합체(습윤제 제외) 가교결합제, 및 고분자량 친수성 중합체(습윤제). 단량체 혼합물은 물의 부재하, 유기 희석제의 존재 또는 부재하에 반응된다. 하이드로겔은 이러한 반응 혼합물의 반응 생성물의 수화에 의해 완성된다. 바람직하게는, 실록산은 Si_7-9 모노메타크릴옥시 말단화 폴리디메틸 실록산 및 트리메틸실록시 실란을 포함한다. 보다 바람직하게는, 단량체 혼합물은 마크로머, Si_7-9 모노메타크릴옥시 말단화 폴리디메틸 실록산; 메타크릴옥시프로필 트리스(트리메틸실록시)실란, "TRIS"; 디메틸 아미드, "DMA"; 하이드록시에틸 메타크릴산, "HEMA"; 트리에틸렌글리콜디메타크릴레이트, "TEGDMA", 폴리비닐피롤리돈, "PVP"; 첨가제 및 광개시제를 포함한다.

배합된 실리콘 함유 단량체의 바람직한 범위는 반응 혼합물(단량체 혼합물 + 마크로머) 중의 반응성 성분의 약 5 내지 100중량%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 90중량%이고, 가장 바람직하게는 약 15 내지 80중량%이다. 존재할 경우, 본 발명의 임의의 친수성 단량체의 바람직한 범위는 반응 혼합물 중의 반응성 성분의 약 5 내지 80중량%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 60중량% 및 가장 바람직하게는 약 20 내지 50중량%이다. 고분자량 친수성 중합체(습윤제)의 바람직한 범위는 1 내지 15중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 10중량% 및 가장 바람직하게는 5 내지 8중량%이다. 희석제의 바람직한 범위는 총 반응 혼합물의 약 0 내지 70중량%, 보다 바람직하게는 약 0 내지 50중량% 및 가장 바람직하게는 약 0 내지 20중량%이다. 필요한 희석제의 양은 반응성 성분의 성질 및 상대량에 따라 달라진다.

가장 바람직하게는, 반응 혼합물은 가장 바람직한 마크로머(상기 언급됨); Si_7-9 모노메타크릴옥시 말단화 폴리디메틸 실록산(∼28중량%); 메타크릴옥시프로필 트리스(트리메틸실록시)실란, "TRIS"(∼14중량%); 디메틸 아미드, "DMA"(∼26중량%); 하이드록시 에틸 메타크릴산, "HEMA"(∼5%); 트리에틸렌글리콜디메타크릴레이트, "TEGDMA"(∼1%), 폴리비닐피롤리돈, "PVP"(∼5%)를 포함하며, 나머지는 소량의 첨가제와 광개시제를 포함한다. 가장 바람직하게는, 중합은 20%(완결된 단량체와 희석제 블렌드의 중량%)의 디메틸 3-옥탄올 희석제의 존재하에 수행된다.

바람직하게는 중합 촉매가 반응 혼합물에 포함된다. 중합 촉매로는 적당하게 상승된 온도에서 유리 라디칼을 생성시키는 화합물, 예를 들면, 라우로일 퍼옥사이드, 벤조일 퍼옥사이드, 이소프로필 퍼카보네이트, 아조비스이소부티로니트릴 등이거나, 중합 촉매는 광개시제 시스템, 예를 들면 방향족 α-하이드록시 케톤 또는 3급 아민 및 디케톤일 수 있다. 광개시제 시스템의 대표적인 예로는 1-하이드록시사이클로헥실 페닐 케톤, 2-하이드록시-2-메틸-1-페닐-프로판-1-온, 비스(2,6-디메톡시벤조일)-2,4,4-트리메틸펜틸 포스핀 옥사이드(DMBAPO) 및 캄포르퀴논 및 에틸-4-(N,N-디메틸아미노)벤조에이트의 배합물을 들 수 있다. 촉매는 촉매적으로 유효한 양, 예를 들면 반응성 단량체 100중량부당 약 0.1 내지 2중량%로 반응 혼합물에 사용된다. 반응 혼합물의 중합은 사용되는 중합 개시제에 따라 열, 가시광선, 자외선 또는 다른 수단을 적절히 선택하여 개시될 수 있다. 다른 방법으로, 개시는 예를 들면, 저전압 전자선을 사용하여 광개시제 없이도 수행될 수 있다. 그러나, 광개시제가 사용되는 경우, 바람직한 개시제는 1-하이드록시사이클로헥실 페닐 케톤과 비스(2,6-디메톡시벤조일)-2,4,4-트리메틸펜틸 포스핀 옥사이드(DMBAPO)의 배합물이며 중합 개시의 가장 바람직한 수단은 가시광선이다.

통상적으로, 반응 혼합물을 경화한 후, 형성된 중합체를 용매로 처리하여 희석제(사용될 경우) 또는 다른 소량의 미반응 성분을 제거하고 중합체를 수화하여 하이드로겔을 형성한다. 사용된 용매는 물(생리 식염수와 같은 수용액)일 수 있거나, 본 발명의 하이드로겔을 제조하기 위해 사용된 희석제(사용될 경우)의 용해도 특성 및 임의의 잔여 미중합된 단량체의 용해도 특성 등에 따라, 먼저 사용되는 용매는 유기 액체, 예를 들면 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 또는 이의 혼합물 등이거나, 하나 이상의 이러한 유기 액체와 물의 혼합물일 수 있으며, 이어서 순수한 물(또는 생리 식염수)로 추출하여 물로 팽윤된 상기 단량체의 중합체를 포함하는 실리콘 하이드로겔을 제조한다. 중합체의 수화후에 형성된 실리콘 하이드로겔은 바람직하게는 실리콘 하이드로겔 총 중량의 10 내지 55중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 50중량%, 가장 바람직하게는 25 내지 45중량%의 물을 포함한다. 이들 실리콘 하이드로겔은 콘택트렌즈 또는 안구내 렌즈, 바람직하게는 소프트 콘택트 렌즈를 제조하는 데 특히 적합하다.

회전주조법(spincasting)이나 고정 주조법(static casting)을 포함하는 콘택트 렌즈 제조시 반응 혼합물의 성형에 대한 여러가지 공정이 공지되어 있다. 회전주조법은 미국 특허공보 제3,408,429호 및 제3,660,545호에 개시되어 있으며, 고정 주조법은 미국 특허공보 제4,113,224호 및 제4,197,266호에 개시되어 있다. 본 발명의 중합체를 포함하는 콘택트 렌즈를 제조하기 위한 바람직한 방법은 실리콘 하이드로겔을 직접 성형하는 것으로 이는 경제적이고 수화된 렌즈의 최종 형태를 정확하게 조절할 수가 있게 된다. 이 방법에 있어서, 반응 혼합물을 최종 목적하는 실리콘 하이드로겔의 형태를 갖는 금형에 놓고 이로써 최종 목적하는 생성물의 적절한 형태로 중합체를 제조한다. 이어서, 이러한 중합체 혼합물을 임의로 용매로 처리한 다음 물로 처리하여 본래 성형된 중합체 제품의 크기 및 형태와 매우 유사한 최종 크기 및 형태를 갖는 실리콘 하이드로겔을 제조한다. 이 방법은 콘택트 렌즈를 형성하는 데 사용될 수 있으며, 본 발명의 참고자료로 삽입된 미국 특허공보 제4,495,313호, 제4,680,336호, 제4,889,664호 및 제5,039,459호에 또한 기재되어 있다. 실리콘 하이드로겔을 제조한 후, 필요하다면 렌즈를 친수성 피복물로 피복할 수 있다. 친수성 피복물을 렌즈에 가하는 몇가지 방법이 미국 특허공보 제3,854,982호, 제3,916,033호, 제4,920,184호, 제5,002,794호, 제WO 91/04283호, 및 유럽 특허원 제93810399호를 포함하여 당업계에 개시되어 있다.

본 발명의 반응 혼합물은 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들면 진탕(shaking) 또는 교반을 사용하여 형성할 수 있으며, 상기 기술한 방법으로 중합체성 제품 또는 장치를 제조하는 데 사용할 수 있다. 몇몇의 단량체 반응 혼합물에 대해, 성분의 상 분리를 방지하기 위해, 실온보다 약간 높은 온도, 예를 들면 30 내지 40℃ 또는 심지어 80℃ 정도의 고온, 또는 실온 이하의 온도, 예를 들면 0 내지 10℃에서 반응 혼합물을 중합하는 것이 바람직하다.

본 발명의 실리콘 하이드로겔은 높은 산소 투과성을 갖는다. 이들은 폴라로그래피법(polarographic method)으로 측정한 O₂ Dk 값이 40 내지 300barrer이다. 산소 투과성에 대한 폴라로그래피법 측정은 다음과 같이 이루어진다. 렌즈를 센서위에 올려놓은 후 상부를 메쉬 지지체로 덮는다. 렌즈를 통해 확산되는 산소를 4mm 직경의 금 캐소드와 은 환 애노드로 구성된 폴라로그래피 산소 센서를 사용하여 측정한다. 기준값은 이 방법을 사용하여 시판되고 있는 콘택트 렌즈에 대해 측정된 값들이다. 바슈 앤드 롬(Baush & Lomb) 사로 부터 제조된 밸라필콘(Balafilcon) A 렌즈의 측정치는 약 79barrer이다. 에타필콘(Etafilcon) 렌즈의 측정치는 20 내지 25barrer이다.

실시예에서는 하기 약어가 사용된다:

TRIS 3-메타크릴옥시프로필트리스(트리메틸실록시)실란

DMA N,N-디메틸아크릴아미드

THF 테트라하이드로푸란

TMI 디메틸 메타-이소프로페닐 벤질 이소시아네이트

HEMA 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트

MMA 메틸 메타크릴레이트

TBACB 테트라부틸 암모늄-m-클로로벤조에이트

mPDMS 분자량 800-1000의 모노메타크릴옥시프로필 말단화 폴리디메틸

실록산

3M3P 3-메틸-3-프로판올

Norbloc 2-(2'-하이드록시-5-메타크릴일옥시에틸페닐)-2H-벤조트리아졸

CGI 1850 1-하이드록시사이클로헥실 페닐 케톤과 비스(2,6-디메톡시

벤조일)-2,4,4-트리메틸펜틸 포스핀 옥사이드의 1:1(중량) 블렌드

PVP 폴리(N-비닐 피롤리돈)

IPA 이소프로필 알콜

실시예 1 마크로머 제조

1-트리메틸실록시-1-메톡시-2-메틸프로펜 191.75g을 N₂ 대기하에 14℃에서 THF 중의 TBACB 1M 용액 13.75ml, 비스(디메틸아미노)메틸실란 30.0g, p-크실렌 61.39g, 메틸 메타크릴레이트 154.28g 및 THF 4399.78g 중의 2-(트리메틸실록시)에틸 메타크릴레이트 1892.13g의 용액에 첨가하였다. THF(0.40M)중의 TBACB 30ml을 260분에 걸쳐 추가 첨가하였으며, 이 동안, 반응 혼합물을 발열되게 한 후 30℃로 냉각시켰다. 2-(트리메틸실록시)에틸 메타크릴레이트를 첨가하고 60분 후, 2-(트리메틸실록시)에틸 메타크릴레이트 467.56g, mPDMS 3636.6g, TRIS 3673.84g 및 비스(디메틸아미노)메틸실란 20.0g을 첨가하고 이 혼합물을 발열되게 한 후 2시간 동안 30℃로 냉각시켰다. 이어서, 비스(디메틸아미노)메틸실란 100g, 메틸 메타크릴레이트 154.26g 및 2-(트리메틸실록시)에틸 메타크릴레이트 1892.13g의 용액을 첨가하고 이 혼합물을 다시 발열되게 하였다. 2시간 후, 무수 THF 2갤런을 첨가하고, 용액을 34℃로 냉각시킨 후 물 439.69g, 메탄올 740.6g 및 디클로로아세트산 8.8g을 첨가하였다. 이 혼합물을 4.5시간 동안 110℃의 오일 욕에서 가열하면서 환류하고, 휘발 성분을 증기 온도가 110℃에 도달할 때까지 물 제거를 도울 수 있도록 톨루엔을 첨가하면서 135℃에서 증류 제거하였다.

반응 플라스크를 110℃까지 냉각시키고 TMI 443g 및 디부틸주석 디라우레이트 5.7g의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 3.5시간 동안 반응시킨 후 30℃까지 냉각시켰다. 톨루엔을 감압하에 증발시켜 회백색의 무수 왁스상 반응성 마크로머를 수득하였다. 마크로머의 이론적 OH 함량은 1.69mmol/g이다.

실시예 2 내지 14

콘택트 렌즈를 실시예 1로부터 제조한 마크로머 및 표 1에 제시된 다른 성분의 블렌드로부터 75℃에서 가시광선으로 경화시킨면서 제조하였다(희석제를 제외한 모든 성분은 반응성 성분의 중량%로 주어지며, 희석제의 경우는 최종 단량체-희석제 블렌드의 중량%로서 주어진다). 사용된 PVP는 ICN 바이오메디칼즈, 인코포레이티드(ICN Biomedicals, Inc.) 사로부터 제조되어 "폴리비닐피롤리돈 (POLYVINYLPYRROLIDONE)(PVP K90)"으로 시판되고 있다. 경화후, 금형을 개방하고, 렌즈를 물과 에탄올의 1:1 블렌드 속으로 옮긴 다음 에탄올로 세척하여 임의의 잔여 단량체와 희석제를 제거하였다. 최종적으로 렌즈를 생리적 붕산염 완충 염수에서 평형화시켰다.

1. 평형 함수량(Equilibrium water content)

2. Barrer로 표현된 엣지 보정된(edge corrected) 산소 투과율

3. Barrer로 표현된 비엣지 보정된 산소 투과율

4. 윌헬미(Wilhelmy) 발란스를 사용하여 생리학적 붕산염-완충 염수를 사용하여 측정한 동적 접촉각

실시예 15 습윤성

PVP(ICN 바이오메디칼즈, 인코포레이티드로부터 제조된 K90) 8(중량)%, 실시예 1로부터 수득한 마크로머 20%, mPDMS 28.5%, TRIS 8.0%, HEMA 5.0%, DMA 26%, TEGDMA 1.5%, Norbloc 2.0% 및 CGI 1850 1.0%의 블렌드 및, 블렌드에서 희석제로서 3M3P 37.5%(총 단량체/희석제 블렌드 기준)로부터 실시예 2의 공정에 따라 렌즈를 제조했다. 임상 연구에서 이 렌즈를 착용하였으며 습윤하고 편안하다는 것을 발견하였다. 상기 렌즈(n=10개의 눈)를 예측가능한 아큐브(ACUVUE^®)(n=12개의 눈) 대조군과 비교하였으며 상기 렌즈가 100% 습윤성이라는 것을 발견하였고(착용하고 있는 동안 어떠한 비-습윤점도 발견되지 않았다), 렌즈앞 누막 비침해 최루 시간(PLTF-NIBUT)은 7.1±2.7이고 아큐브는 12.7±4.7로 유사하며, 50포인트 규모의 편안함은 44.3±4.5이고 아큐브는 46.8±2.8이었다.

실시예 16 (비교) K-값 29 내지 32 PVP의 추출

분자량 40,000의 PVP(시그마 케미칼즈 제조, 평균 몰중량 10,000, K값(고유 점도) 29 내지 32) 20(중량)%, 실시예 1로부터 수득한 마크로머 12%, TRIS 20%, HEMA 39%, DMA 3%, TEGDMA 3% 및 DAROCUR 1173 1%의 블렌드 및, 블렌드에 희석제로서 헥산올 50%(총 단량체/희석제 블렌드 기준)로부터, 초기 추출없이 렌즈를 금형으로부터 제거하는 것을 제외하고는 실시예 2의 과정에 따라 콘택트 렌즈를 제조하였다. 각 렌즈의 중량을 측정하였으며 물 또는 메탄올 5.0ml에서 추출하고, 추출물을 시간 함수로 분석했다. 표 2에서의 결과는 비교적 저분자량 PVP가 메탄올 내의 중합체 매트릭스로부터 확산되어 나온다는 것을 나타내고 있다. 대략 모든 PVP가 2시간 후에 없어졌다. 그러나, 물에서, PVP는 렌즈 매트릭스로부터 완전히 손실되지는 않았다. 확산은 24시간 후에 평형에 도달하였으며, PVP의 추가 이탈은 관찰되지 않았다.

메탄올에서 세척된 렌즈를 붕산염으로 완충된 염수에 놓았다. 붕산염으로 완충된 염수를 사용하여 측정한 이들 렌즈의 동적 접촉각은 104°전진이고 41°후진이었으며, 이러한 비교적 저분자량 PVP는 알콜 추출에 견딜수 있을 정도로 충분히 중합체 매트릭스에 보유되지는 않는 것을 나타낸다.

K-값 29 내지 32 PVP의 추출

초음파를 이용한 PVP 추출(전체중 %)*
시간(hr)	메탄올에서	물에서
0.25	71	14
0.50	78	16
1.00	87	29
1.50	95	35
2.00	93	41
3.00	108	51
18.00	114	72
24.00	114	82
27.50	106	80
43.00	114	79
48.00	107	80

* 값은 이 실험에 대한 표준 실험 다양성으로 인해 100%를 초과할 수 있다.

실시예 17 K-값 80 내지 100 PVP의 추출

분자량 360,000의 PVP(시그마 케미칼즈 제조, 평균 몰중량 360,000, K값(고유 점도) 80 내지 100) 8(중량)%, 실시예 1로부터 수득한 마크로머 20%, mPDMS 35%, HEMA 5%, DMA 26%, TEGDMA 2%, Norbloc 2% 및 CGI 1850 2%의 블렌드 및, 블렌드에 희석제로서 3M3P 35%(총 단량체/희석제 블렌드 기준)로부터, 초기 추출없이 렌즈를 금형으로부터 제거하는 것을 제외하고는 실시예 2의 과정에 따라 콘택트 렌즈를 제조하였다. 각 렌즈의 중량을 측정하였으며 물 또는 IPA 10.0ml에서 추출하고, 추출물을 시간 함수로 분석했다. 표 3에서의 결과는 격렬한 유기 용매 추출 후에도 고분자량 PVP는 대부분 렌즈에 보유됨을 나타낸다.

K-값 80 내지 100 PVP의 추출

초음파를 이용한 PVP 추출(총%)*
시간(hr)	IPA중	수중
0.17	14	17
0.33	20	21
0.58	13	21
0.92	20	21
1.08	23	21
1.5	21	22
2.00	22	23
2.50	21	23
3.00	20	23

실시예 17 먼지 부착 분석, 가공 용이성

PVP(시그마 케미칼즈 제조, 평균 몰중량 360,000, K값(고유 점도) 80 내지 100) 5(중량)%, 실시예 1로부터 수득한 마크로머 18%, mPDMS 28%, TRIS 14%, HEMA 5%, DMA 26%, TEGDMA 1%, Norbloc 2% 및 CGI 1850 1%의 블렌드 및, 블렌드에 희석제로서 3,7-디메틸-3-옥탄올 20%(총 단량체/희석제 블렌드 기준)로부터 실시예 2의 과정에 따라 렌즈를 제조하였다. 이들 렌즈 중 하나를 붕산염으로 완충된 염수내에서 가정용 먼지를 분산시키면서 흔든 후 10초간 디지탈 세정기로 세척한 후 콤퍼레이터(comparator)로 측정했다. 표면에 부착된 먼지의 양은 PVP없이 제조된 유사하게 처리된 렌즈에 부착된 양의 약 25% 이하였다. 또한, PVP로 제조된 렌즈는 다른 렌즈, 유리 및 플라스틱 표면에 훨씬 덜 달라붙기 때문에 가공동안 취급이 보다 용이하다는 것을 발견하였다.

Claims

실리콘 하이드로겔 단량체 혼합물(a)과 폴리아미드, 폴리락탐, 폴리이미드, 폴리락톤 및 폴리덱스트란으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 분자량 50,000dalton 이상의 고분자량 친수성 중합체(b)와의 반응 생성물을 포함하며, 친수성 중합체가 내부에 포획(entrapping)되어 있는 습윤성 실리콘 하이드로겔.
제1항에 있어서, 친수성 중합체가 단독중합체인 하이드로겔.
제1항에 있어서, 친수성 중합체가 2개 이상의 상이한 단량체를 배합하여 제조한 공중합체인 하이드로겔.
삭제
제1항에 있어서, 친수성 중합체가 이의 주쇄 전체에 사이클릭 잔기를 포함하는 하이드로겔.
제1항에 있어서, 친수성 중합체가 폴리비닐피롤리돈인 하이드로겔.
제6항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈의 수평균 분자량이 약 50,000 이상인 하이드로겔.
제6항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈의 수평균 분자량이 약 80,000 이상인 하이드로겔.
제6항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈의 수평균 분자량이 약 100,000 이상인 하이드로겔.
폴리아미드, 폴리락탐, 폴리이미드, 폴리락톤 및 폴리덱스트란으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 분자량 50,000dalton 이상의 고분자량 친수성 중합체를 실리콘 하이드로겔 단량체 혼합물에 첨가함으로써 제조되고, 친수성 중합체가 실리콘 하이드로겔 단량체 혼합물로부터 형성된 하이드로겔 내에 포획되어 있는 안용 렌즈(ophthalmic lens).
제10항에 있어서, 상당량의 하이드록실 함량을 갖는 마크로머가 단량체 혼합물 일부를 포함하는 안용 렌즈.
제10항에 있어서, 친수성 중합체가 단독중합체인 안용 렌즈.
제10항에 있어서, 친수성 중합체가 2개 이상의 상이한 단량체를 배합하여 제조한 공중합체인 안용 렌즈.
삭제
제10항에 있어서, 친수성 중합체가 폴리비닐피롤리돈인 안용 렌즈.
제15항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈의 수평균 분자량이 50,000 이상인 안용 렌즈.
제15항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈의 수평균 분자량이 80,000 이상인 안용 렌즈.
제15항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈의 수평균 분자량이 100,000 이상인 안용 렌즈.
실리콘 하이드로겔 단량체 혼합물을 중합 조건하에 폴리아미드, 폴리락탐, 폴리이미드, 폴리락톤 및 폴리덱스트란으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 분자량 50,000dalton 이상의 고분자량 친수성 중합체와 배합하는 단계(a) 및

내부에 친수성 중합체가 포획된 실리콘 하이드로겔을 회수하는 단계(b)를 포함하는, 실리콘 하이드로겔의 제조방법.
제19항에 있어서, 단량체 혼합물이 상당한 하이드록실 함량을 갖는 마크로머를 포함하는 방법.
제19항에 있어서, 친수성 중합체가 단독중합체인 방법.
제19항에 있어서, 친수성 중합체가 2개 이상의 상이한 단량체를 배합하여 제조한 공중합체인 방법.
삭제
제19항에 있어서, 친수성 중합체가 폴리비닐피롤리돈인 방법.
제24항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈의 수평균 분자량이 약 50,000 이상인 방법.
제24항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈의 수평균 분자량이 약 80,000 이상인 방법.
제24항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈의 수평균 분자량이 약 100,000 이상인 방법.
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