JPH06510811A - ぬれ性のシリコーンヒドロゲル組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ぬれ性の／リコーンヒドロゲル組成物および方法良肌立責１ この出願は、１９９１年９月１２日出願の同時係属出願第０７７７５８゜６４７ 号の一部継続出願である。

明細書 本発明は、生体医学デバイス、特にコンタクトレンズの製造に有用な改良された ポリマー性のシリコーン含有ヒドロゲル組成物に関する。

ヒドロゲルは、生体医学デバイスの調製のために望ましい材料であり、そして、 ヒドロキシアルキルアクリレートまたはメタクリレートが対応するジエステルで 架橋された水和ポリマー（ポリ　２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ＨＥＭ Ａとして知られている）を含有するヒドロゲルを開示した、少なくともＩＦｉｃ ｈｔｅｒｌｅらの米国特許第３．２２０．９６０号以来、公知である。

ヒドロゲルは、平衡状態において水を含有する水和架橋された重合性の系である 。ヒドロゲルの物理的特性は、広範囲で変化し得、そして、大部分がその水含有 量により決定される。ヒドロゲルは優れた生体適合性を示すので、生体医学デバ イス、特にコンタクトレンズのためのヒドロゲルの使用には、広範な利益がある 。

コンタクトレンズの分野では、適切な特性を有する材料を得るために、多様なフ ァクターが組み合わされている。酸素透過性、ぬれ性、材料強度および安定性は 、有用な最終生産物であるコンタクトレンズを得るために、注意深くバランスを とらなければならないほんのい（つかのファクターである。

角膜はもっばら空気との接触によって酸素の供給を受けるので、良好な酸素透過 性はいずれのコンタクトレンズ材料においても重大な特性である。

ある架橋したポリマー性の材料が水和され得、そして、その水含有量を保持させ 得ることは、当該分野で明らかになっている。さらに、架橋したヒドロゲルポリ マーから得られたコンタクトレンズ内水含有量が高くなると、レンズを通して角 膜への酸素透過性がより大きくなるこ七が、発見された。

高い水含有ヒドロケルは、時々、所望しない機械特性を示す。例えば、このよう なヒドロゲルは、加水分解的に安定なレンズに容易には形成されない。さらに、 このような材料は、時々、不十分な引っ張り強さの結果として、破れまたは他の 引き裂きを生した。必要とされるのは、耐久性があり、高いぬれ性がある高い酸 素透過材料である。ぬれ性が重要である、というのは、もしレンズに充分なぬれ 性がなければ、滑り性を保持せず、それ故、眼の上で快適に装着され得ない。最 適のコンタクトレンズは、優れた酸素ｉ３過性だけてな（、優れた涙液ぬれ性を 有する。

／リコーノ含有材料が実際的なコンタクトレンズ材料として試みられ、そして非 常に良好な酸素透過性および耐久性を示した。しかしながら、はとんどの／リコ ーン含有材料は、疎水性が高く、それ故、十分にぬれ性でない。さらに、これら の疎水性が、これらのンリフーン含有ポリマーがら製造されるコンタクトレンズ を装着した際に不快な結果になる、増大した沈着物の問題を生じ得ると考えられ る。

それ故、生体医学デバイス、例えばコンタクトレンズ、に最適なヒドロゲル材料 は、理想的な剛性、高い酸素透過性、および高度のぬれ性を有する。

九胛旦！１ 本発明によれば、／リコーン含有ヒドロゲル、そしてさらに特定すれば、ウレタ ンプレポリマー性ヒドロゲルおよびエチレン性末端ポリ／口牛サンヒドロゲルな どのとドロゲルの表面ぬれ性は、少な（とも１種のエチレン性不飽和二塩基酸モ ノマーまたはそれに対応する無水物モノマーをモノマーミックス中に添加するこ とにより、顕著に増加し得る。これらの親水性二塩基酸モノマーは、主として疎 水性のシリコーン含有モノマーおよびプレポリマーと反応し、高いぬれ性のヒド ロゲルを生成すると考えられる。

さらに、本発明によれば、工程ａ）エチレン性不飽和二塩基酸または酸無水物と 少なくとも１種の７リコーン含有プレポリマーとを組み合わせて、モノマーミッ クスとすること、および工程ｂ）上記工程ａ）で得られるモノマーミックスを硬 化させてシリコーン含有ヒドロゲル組成物を形成すること、を包含するぬれ性／ リコー／含有ヒドロゲル組成物の作成方法が開示される。

免弧Δ１冊友説旦 本発明はヒドロゲル、特にコンタクトレンズなどの生体医学的な用途に好適な理 想的な剛性を有するシリコーン含有ヒドロゲルのぬれ性の改良に関する。

本発明のシリコーン含有ヒドロゲルは、エチレン性不飽和二塩基酸またはそれに 対応する酸無水物が、シリコーン含有モノマーまたはプレポリマーと共にモノマ ーミックス中に存在することにより、改良されたぬれ性を示す。

シリコーンヒドロゲル（すなわち、シリコーンを含有するヒドロゲル）は、通常 、少な（とも１種のシリコーン含有モノマーと少なくとも１種の親水性モノマー とを含有する混合物の重合により調製される。／リコーン含有モノマーまたは親 水性モノマーのいずれも、架橋剤（複数の重合可能な官能基を有するモノマーと して定義される架橋剤）として作用し得、あるいは独立した架橋剤が用いられ得 る。

当業者には自明であるように、公知のいかなるシリコーン含有モアマーも、本発 明のシリコーンヒドロゲルを形成するための本発明の方法に用い得る。モノマー 混合物に添加されるモノマーは、モノマーまたはプレポリマーであり得る。「プ レポリマー」とは、重合可能な基を有する、中程度の分子量の、反応中間体ポリ マーである。従って、用語「シリコーン含有モノマー」および「親水性モノマー 」はプレポリマーを包含すると解される。このようなモノマーの例は米国特許第 ４．１３６．２５０号；　４，１５３．６４１号：　４，７４０，５３３号；　 ５，０３４．４６１号；および５．０７０．２１５号に見いだされ得る。

本発明のシリコーン含有ヒドロゲルに取り込まれ得る付加的な架橋剤はポリビニ ルモノマー、典型的にはジまたはトリビニルモノマーを包含し、最も一般には２ 価エチレングリコール、トリエチレングリコール、ブチレンゲリコール、ヘキサ ノ−１，６−ジオールのジまたはトリ　（メタ）アクリレート類、チオ−ジエチ レングリコール−ジアクリレートおよびメタクリレート；ネオペンチルグリコー ルジアクリレート；トリメチロールプロパントリアクリレートなど；Ｎ、Ｎ’− ジヒドロキ／エチレン−ビスアクリルアミドおよび−ビスメタクリルアミド類が 包含され；ジアリルフタレートおよびトリアリルンアヌレートなどのジアリル化 合物もまた包含され；ジビニルベンゼン；エチレングリコールジビニルエーテル ；およびポリオール、例えばトリエタノールアミン、グリセロール、ペンタエリ スリトール、フチレンゲリコール、マンニトール、およびソルビトール、の（メ タ）アクリレートエステル類が包含される。さらに、具体例としては、Ｎ、Ｎ− メチレノ−ビス＝（メタ）アクリルアミド、スルホン化ジビニルベンゼン、およ びノビニルスルホンが包含される。ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートと 不飽和イソシアネートとの反応生成物もまた有用であり、例えば、米国特許第４ ゜９５４、５８７号に開示されているような、２−ヒドロキシエチルメタクリレ ートと２−イノノアナトエチルメタクリレート（ＩＥＭ）との反応生成物である 。

他の公知の架橋剤は、米国特許第４．１９２．８２７号に記載されているような ポリニーチル−ビスウレタン−ジメタクリレート類、およびポリエチレングリコ ール、ポリプロピレングリコールおよびポリテトラメチレングリコールと２−イ ソンアナトエチルメタクリレート（ＩＥＭ）またはｍ−イソプロペニル−α、ω −ツメチルベンジルイソシアネート（ｍ−ＴＭＩ）との反応により得られる架橋 剤、および米国特許第４．４８６．５７７号および４．６０５．７１２号に記載 されているようなポリンクキサン−ビスウレタン−ジメタクリレート類である。

さらに他の公知の架橋剤は、ポリビニルアルコール、エトキシル化ポリビニルア ルコールまたはポリビニルアルコール−エチレン共重合体とＩＥＭまたはｍ　− Ｔ　Ｍ　Ｉなどのビニルイソシアネー１４ｉ０．　１〜１０モル％との反応生成 物である。

本発明により意図される、適切なシリコーン含有プレポリマーの好ましいひとつ のクラスは、式（１）で表されるかさ高いボリア０キサニルアルキル（メタ）ア クリレートここで、 Ｘは、０またはＮＲであり； 各Ｒは、独立して、水素またはメチルであり；そして各Ｒ１は、独立して、低級 アルキル基またはフェニル基であり；そして ｆは、ｌまたは３〜ｌＯである。

このようなかさ高いモノマーには、メタクリ口キ７プ口ピルトリス（トリメチル シロキン）ンラン、ペンタメチルジシロキサニルメチルメタクリート、トリス（ トリメチルシロキン）メタクリロキノブロビルンラン、フェニルテトラメチルジ ンロキサニルエチルアセテート、およびメチルジ（トリメチルシロキン）メタク リロキシメチルンランが包含される。

シリコーン含有プレポリマーのより好ましいクラスは、式（ＩＩ）で表されるポ リ（オルガノ７０キサン）プレポリマーＡは、アクリル酸またはメタクリル酸の エステルまたはアミドのような活性不飽和基であり； 各Ｒ２〜Ｒ６は、独立して、１〜１８個の炭素原子を有し、炭素原子間にエーテ ル結合を有し得る、１価の炭化水素ラジカルまたはハロゲン置換の１価の炭化水 素ラジカルからなる群がら選択され； ｎは、０、または１またはｌより大きい整数である。

／リコーン含有モノマーのより好ましいクラスは、次のンキーム表示ヲ有するモ ノマーであり： （１）　Ｅ（＊Ｄ＊Ａ”＊Ｄ＊Ｇ）ａ＋Ｄ＊Ａ”Ｄ会Ｅ’；　または（ｒＶ）　 Ｅ（會り會Ｇ會Ｄ＊Ａ１１）ａ会り會Ｇ＊Ｄ嚢Ｅｌｔここで、 Ｄは、６〜３０個の炭素原子を有する、アルキルジラジカル、アルキルンクロア ルキルジラジカル、シクロアルキルジラジカル、アリールジラジカルまたはアル キルアリールジラジカルを表し。

Ｇは、１〜４０＠の炭素原子を有し、そして主鎖中にエーテル、千オまたはアミ ン結合を含有し得るアルキルジラジカル、シクロアルキルジラジカル、アルキル ／クロアルキルジラジカル、アリール／う／カルまたはアルキルアリールジラジ カルを表し。

★は、ウレタン結合またはウレイド結合を表し；ａは、少なくとも】てあり； 八−は、式（Ｖ）の二価のポリマー性ラジカルを表し：ここで、Ｒ９およびｓｌ は、独立して、１〜１０個の炭素原子を有し、炭素原子間にエーテル結合を含有 し得るアルキルまたはフルオル置換アルキル基を表し； ｍは、少なくとも１であり；そして Ｐは、重量４００〜ｉｏ、　ｏｏｏの部分を提供し；ＥおよびＥｏは、独立して 、式（Ｖｌ）で表される重合可能な不飽和有機ラジカルを表し： ’＋１＋て、Ｒ＋′は、１〜１０個の炭素原子を有する二価アルキレフラノカル を表し； Ｒ１−！は、ＨまたはＣＨ３を表し； Ｒｌ　３は、Ｈｌ（Ｃ＋〜Ｃ６）アルキルラジカル、または、Ｙが−０−１−３ −または−ＮＨ−てあり、モしてＲＩ５が１〜１２個の炭素原子を有するアルキ ルラジカルである一ＣＯ−Ｙ−Ｒ′５基であり；Ｘは、−〇〇−または−ｏｃｏ −テあり；Ｚは、−〇−または−ＮＨ−であり； Ａｒは、６〜３０個の炭素原子を有する芳香族ラジカルを表し； Ｗは、０〜６であり； Ｘは、０または１てあり； ｙは、０または１であり；そして Ｚは、０またはｌである。

好ましいウレタンモノマーは、式（■）で表され：コ Ｒ”は、イノ／アネート基を除去した後のジイソシアネートの／ラジカルてあり 、そして最も好ましくはイソホロンジイソ／アネートのシラ／カルてあり、そし てτ、ｐおよびａは上記て定義されたものと同一である。好ましくは、ｍおよび ａの合計は、３または４てあり、そしてより好ましくは、ａは１てあり、そして ｍは３または４である。好ましくは、ｐは、少なくとも３゜である。

本発明のぬれ性の７リコーン含有ヒドロゲルが、コンタクトレンズ用途に用いら れる際に種々のタイプのヒドロゲルコンタクトレンズを生成し得ることは意図さ れる。当該分野で理解されるように、ヒドロゲルコンタクトレンズは、一般には 、ＤＫ値が２０　ｘ　１０＝’ｃｍ’　Ｘ　ｃｍ／秒ｘ　ｃ＋ｎ２Ｘ　ｍｍＨｇ 　（またはＤＫ単位）より大きい、好ましくは、６０　ＤＫより大きい酸素透過 性を有するべきである。それらは、ＡＳＴＭ試験方法Ｄ　１９３８を用いた測定 では、５〜４００　ｇ／ｍｍ２の範囲、好ましくは、２０　ｇ／ｍｍ２より大き い弾性のヤング率を有するべきである。それらの水含有量は、１０〜８０％の間 、そして好ましくは、２０〜６０％の間にあるべきである。し／ズぬれ性の目安 である接触角は、８０変より小さくあるべき、そして好ましくは、４０度より小 さくあるへきである。

本発明は、さらに、外科器具、心臓バルブ、血管代用品、子宮内器具、膜および 他のフィルム、隔膜、カテーテル、マウスガード、義歯ライナー、眼内器具およ び特にコンタクトレンズのような生体医学的デバイスに用いられ得る物品を提供 する。

用語「生体医学的な用途に使用される有形物品」または［生体医学的デバイス］ は、本明細書中で開示されている材料が、それ自身を生体組織、血液、および粘 膜と長期間の接触に適する生理化学特性を有することを意味する。

さらに、　「（メタ）アクリレート」または［（メタ）アクリルアミド」のよう な記号は、任意のメチル置換を表すために本明細書中で用いられる。従って、例 えば、メチル（メタ）アクリレートはメチルアクリレートおよびメチルメタクリ レート両方を包含し、モしてＮ−アルキル（メタ）アクリルアミドはＮ−アルキ ルアクリルアミドおよびＮ−アルキルメタクリルアミドを包含する。

用語「二塩基酸」は、当業者に理解されるように、それぞれ１個の水素原子を提 供する基を含有する化合物を表わす。

上記二塩基酸化合物およびそれらの立体構造的に可能な無水形態の２つの酸基の 存在は、メタクリル酸のような通常の一塩基酸と比較して、反応へ提供される必 要なモル量を半分に減少させる。これは、ヒドロゲルの特性はポリマー性ミック スに用いる置換基のモル量が少し増加しても激しく影響されるので、重要である 。例えば、ぬれ性の視点からは、１０重量％を越える酸の濃度が好ましいかもし れないが、このようなａ度は、生成したヒドロゲルの他の性質に悪影響を与え得 る。

得られたポリマー性フィルムは、濁りなどの好ましくない光学的特性を有し得る 。二塩基酸が使用される際は、該ポリマー性混合物において同等の効果を得るの に用いられる一塩基酸量の重量％の半分のみが必要とされる。

二塩基酸の濃度の好ましい範囲は、ポリマー性ヒドロゲルミックスの約０５重量 ％〜約１０重量％であり、そしてより好ましくは、約２重量％〜約５重量％であ る。

本発明の得られたヒドロケルは、外科移植物、血管、人工形に硬化され得る。代 表的なフリーラジカル鶴′！Ｉｉ合間始剖は、尿管、人工乳房組織および生体外 で体液と接触させる膜、例えば、腎透析装置および人工心肺装置などのための膜 のような種々の生体医学的なテバイス用の優れた材料として非常に有望である。

血液は、例えば、人工物の表面と接触するとき、容易かつ迅速に損害されること が知られている。血液と共に使用する人工器官および装置には、血液に対し抗血 栓性および非溶血性である合成表面の設計が必要である。

さらに、現時点ては、正確なメカニズムが、完全にはわかっていないが、これら 親水性の二官能性または二塩基性カルボン酸モノマーは、通常、疎水性シリコー ン含有モノマーの高い疎水性に関係し、そしてこれによって引き起こされると考 えられる沈着問題を低減すると見られる。

本発明により意図されるシリコーン含有モノマーの好ましい２つのクラスは、ウ レタン含有プレポリマー、およびエチレン性末端のポリシロキサン含有モノマー であり、例えば、最も好ましくは、α、ω−ビス（メタクリロキシブチル）ポリ ノロキサン（Ｍ２Ｄ２５）である。本発明のエチレン性不飽和二塩基カルボン酸 含有モノマー（または対応する無水物含有モノマー）は、好ましくは、イタコン 酸、マレイン酸またはそれらの無水物、およびフマル酸であり、そして最も好ま しくは、イタコン酸およびマレイン酸およびそれらの無水物である。

本発明で使用されるモノマーミックスは、通常にエチレン性不飽和化合物の重合 に用いられるＵＶ重合、または熱重合、またはそれらの組合せのような従来の方 法により容易に型の本発明のポリマーは　スビソ本、ｉ二、・／／／蒔／　ｍｌ 　！ばｌη過酸化アセタール、過酸化ラウロイル、過酸化デカノイル、過酸化ス テアロイル、過酸化ベンゾイル第三ブチルペルオキ／ビバレート、ベルオキシジ カルボネートなどのような有機過酸化物である。全モノマー混合物の約０．０１ 〜１重量％の濃度で用いられる。代表的なＵＶ重合開始剤は、当該分野に公知の もの、例えば、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ダロキ ュア（Ｄａｒｏｃｕｒｅ）　１１７３．１１６４．２２７３．１１１６．２９５ ９．３３３１　（ＥＭ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）およびイルガキュア（Ｉｇｒａ ｃｕｒｅ）　６５１および＋８４　（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）である。

本発明の架橋剤と他のコモノマーとの重合は、希釈剤の存在下で実行される。次 いで、この重合生成物はゲル状になる。

希釈剤が非水系である場合、該希釈剤はゲルから除去され、そして当業者に公知 の抽出および水和プロトコールを用いて水と置換されなければならない。

希釈剤が存在しない場合にも、重合が実行でき、キセロゲルを生成する。これら のキセロゲルは、次いで、当業者に公知のように水和され得、ヒドロゲルを形成 する。

本発明のコポリマーには、上記重合開始剤のほか、当業者にとって明らかな他の モノマーも包含され得る。例えば、上Ｊ己モノマーミックス（こは、Ｎ−ヒ゛ニ ルピロリドンおよびＮ、Ｎ−ジメチルアクリルアミドのような付加的な親水性モ ノマー、着色剤、またはコンタクトレンズの分野で公知のＵＶ−吸収剤および強 化剤が包含され得る。

国特許第３．４０８．４２９号および第３．４９６．２５４号に開示される）、 キャスト成形法（米国特許第４゜８８４．４５９号および第４．１９７．２６６ 号）、またはコンタクトレンズを製造する他の公知の方法により、コンタクトレ ンズに形成され得る。重合は、スピニング成形、または所望のコンタ、クトレン ズ形状に対応する静止成形（ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ　ｍｏｌｄ）のいずれかにお いて行われ得る。

このレンズは、必要な場合、さらに機械的仕上げに供することができる。重合は また、適切な型または容器でも行われ得、ボタン、プレートまたはロッドを形成 し、それらは、その後、加工され得（例えば、旋盤またはレーザーによってカッ トまたは研磨される）、所望の形状を有するコンタクトレンズを提供する。

本発明のヒドロゲルは、酸素透過性、加水分解安定性、生物学的不活性および透 明性を有する。本発明に従って用いられるモノマーおよびプレポリマーは、容易 に重合され、酸素の透過ができ、光学上町るく、強固で親水性のある三次元ネッ トワークを形成する。

本発明によって得られるポリマーから製造されたコンタクトレンズの相対的な柔 らかさまたは硬さは、活性不飽和基でエンドキャップされたポリシロキサンブレ ポリマーの分子量を低減、または増加すること、あるいはコモノマーの百分率を 変化させることにより、調節され得る。一般的に、エンドキャップ単位に対する ボリア０キサン単位の比率が増加すると、材料の柔らかさは増加する。

さらに、現時点では、正確なメカニズムは、完全にはわかっていないが、本発明 の親水性エチレン性不飽和二塩基酸モノマーは、表面の接触角を著しく減少させ る。これは、当業者にとって高いぬれ性が存在する明らかな指標である。得られ た二塩基酸またはその無水物で処理されるシリコーン含有ヒドロゲルは、容認し 得る範囲内で予測できない程加水分解に安定であり、そして容認し得るレベルの 沈着物のみを集める。

本明細書中に開示の得られた上記ポリマーおよびコポリマーは、損傷されず、水 中で煮沸することおよび／またはオートクレーブにかけることができ、それによ って、滅菌が達成される。従って、開示されているポリマーおよびコポリマーか ら形成された物品は、例えば、外科において生体組織または粘膜に適する物品が 必要されるときに用いられ得る。

以下の実施例は、本発明の局面をさらに例示するのみに用いられ、そして本発明 を限定するように解釈されるべきてない。

大１■引上 ポリウレタンモノマーミックスの−１コントロール以下を含有する処方物を調製 した：イソホロンジイソシアネート、ジエチレングリコール、分子量３０００の ポリンロキサノジオールおよび２−ヒトクキ／エチルメタクリレートから誘導さ れたウレタンプレポリマー３５部；３−メタクリロキシプロピルトリス（トリメ チルシロキン）シラン、（トリス）、３５部；Ｎ、Ｎ−ジメチルアクリルアミド 、３０部；ｎ−ヘキサノール、４０部；ベンゾインメチルエーテル、０．２部。

次いで、得られた透明なミックスをＵＶ硬化してフィルムにするか、または１． ２ミクロンフィルターを通して透明ガラスバイアルに濾過し、これをレンズ注型 に用いた。

実Ｊ１阿」工 二基　モノマー　ボリウレ　ンモノマーミックスの一上記モノマーミックスに、 マレイン酸、イタコン酸またはフマル酸２部を加えて、モノマーミックスを実施 例１と同様に調製した。

支胤拠ユ フ　モノマー　ポリウレ　ンモノマーミ　クスの−１上記モノマーミツクスに、 無水イタコン酸２部を加えて、モノマーミックスを実施例１と同様に調製した。

支癒且ま Ｍ２Ｃ，−モノマーミックスの−７ α、ω−ビス（メタクリロキンブチル）ポリシロキサン（Ｍ２Ｄ２５）を１．３ −ビス（４−メタクリワキ／ブチル）ジンロキサンと１．１．３、３．５．５− へ牛すメチルトリンロキサンとを１８３３のモル比で反応させて調製し、これと 、トリス（ＴＲＩＳ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、溶媒（ヘ キサノール）、および開始剤（Ｄａｒｏｃｕｒｅ−１１７３、ＥＭ　Ｉｎｄｕｓ ｔｒｉｅｓ）とを、以下の重量比で配合した。

ＤＭＡ　４０ ローヘキサノール　４０ Ｄａｒｏｃｕｒｅ−１１７３０，２ 大ＪＬ列」− モノマーを　るＭ２Ｃ・ミックス イタコン酸２部を、実施例４のモノマー混合物に加えた。

実ＪＬＩ号」− モノマーミックスのフィルム　＋１ 実施例１〜５て得られた処方物を、ガラスプレートの間に置き、２時間Ｕｖ下で 硬化させた。ガラスからフィルムを取り外した後、これをエタノールで１６時間 抽出し、次ＬＭで水中で４時間煮沸し、ｐＨ７，４の緩衝食塩水中に入れた。次 いて、このヒドロゲルフィルムを、機械的特性、酸素透過性、接触角、およびそ の池について、特性を明らかにした。

支流上１− ヒドロゲル　の ２部のエチレン性不飽和二塩基カルボン酸と組み合わせたコントロールポリウレ タンフィルムの特性の比較を、以下に記載した。

４佐　互利」　■ｎ鼓　ひ豆量 水含量％　２４　３４　３６ 酸素透過率（ＤＫ）　１００　８１　８９モノ′スラス　ｇ／ｌｌ１ｍ２　１０ ０　１５０　１１０引裂き強さ　１５　７　１３ 二塩基酸カルホン酸モノマーを含有する処方物は、水含有量がより高くなるが、 他の物理的特性は事実上影響されなかった。

実新ｌ引１ ７　テスト 硬化フィルムは、溶媒（エタノール）で抽出し、真空乾燥を行った後、厚さ２５ ０ミクロンで３０ｍｇの重量のディスクにカットした。これらを乾燥中に計量し 、１２個のバイアル中のｐＨ７゜４の緩衝食塩水中に浸Ｉ貴し、密封した。平衡 後、次いでフィルムを８０℃のオーブン中に置いた。３つのバイアルを、３．５ ．７、および１４日後に取り出し、乾燥重量および水含有量を重量測定により測 定した。加水安定度は、１４日でのテスト後の重量損失％として記録した。重量 損失が低いことが最も望ましい。実験的に、得られたヒドロゲルについて、７％ またはそれ以下の重量損失を有するヒドロゲルが安定していると見なされること が決定された。フントロールヒドロゲルフィルムと、二塩基酸２部で改変したも のとの加水安定度データを加水分解１４日 の重量損失％　０．９　３．５　３，８　１１．５これらの結果は、２部のイタ コン酸およびマレイン酸を含有するヒドロゲルフィルムが安定であると考えられ ることを示す。比較してみると、メタクリル酸を含有する処方物から誘導された ヒドロゲルは加水分解に安定でない。

支立五ユ リゾチーム　みテスト このテストは、５００ｐｐｍのりゾチームを含む襟準緩衝化生理食塩水（５グラ ム）を入れたバイアル中で、既知の重量（通常３０〜４０ｍｇ）のヒドロゲルフ ィルムを７日間攪拌することにより行った。溶液中に残留しているリゾチームの 量をＵＶ分光法により測定し、リゾチーム取り込みを、対照としてポリ（ヒドロ キシエチルメタクｌル−ト）ヒドロゲルフィルムを用いて、ヒドロゲルフィルム １ミリグラム当りのりゾチームの量（マイクログラム）として記録した。コノト ロールヒドロゲルフィルム、および二塩基酸２部で改変したヒドロゲルフィルム のりゾチーム取り込みの比較を以下に示す。

高レベルのり７チーム取り込みは、コンタクトレンズにおいては望ましくない。

このような取り込みは視力の鋭敏性を低下させ、反対側の眼に生理学上の副作用 を生じ得る。ぬれ性を改良するためにイオン性モノマーをシリコーン含有ヒドロ ゲルに加えることが望ましいが、リゾチーム取り込みレベルは低いレベルである べきである。

支Ｉ匠上立 接−触」■比定 実施例１および２の処方物から調製したフィルムの表面の接触角を固定泡沫（ｃ ａｐｔｉｖｅ　ｂｕｂｂｌｅ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）により測定した。フィルム を緩衝化生理食塩水溶液中に＋ｌＩし、空気の泡をフィルムの下面に接触させた 。レンズおよび泡表面の交差により作られた角度をゴニオメータ−を用いて測定 した。接触角が低いことにより、親水性、すなわちフィルム表面ぬれ性が高いこ とが示される。コントロールヒドロゲルフィルムの接触角と、その二塩基酸で改 変したものの接触角との比較を下に示す。

この結果は、エチレン性不飽和二塩基カルボン酸およびそれらの無水物を含有す る化合物のイオン性が得られたシリコ−７含有ヒドロゲルのぬれ性を改良するこ とを示す。

支柵史上上 ボリウレ　ンレンズの　リ　づ 実施例１および２に記載の組成物のポリウレタンモノマーミ、クスを、孔サイズ が１２ミクロンの使い捨てフィルターを通して濾過し、無菌化バイアル中に入れ た。不活性窒素雰囲気下でアプリケーターを通して、６０〜９０ｕｌのミックス を無菌化プラスチック型（レンズの前表面に対する）に注入し、次いて第２のプ ラスチック型（レンズの後表面を形成する）を被覆した。次いて、型を圧縮し、 紫外線（４２００マイクロワツト・ｃｍ’）の存在下で９０分間硬化させた。型 を機械的に開き、エタノール水の入ったビーカーに入れた。１０〜５０分内でレ ンズを型から外した。次いてレンズを４８時間エタノール抽出し、蒸留水中で４ 時間煮沸し、表面上の品質および寸法について検査した。検査に合格したレンズ を眼上評価（ｏｎ−ｅｙｅ　ｅｖａｌｕａｔ　１ｏｎ）の前にリン酸緩衝化生理 食塩水中で加熱殺菌した。

犬美１主 塩１弓り価 実施例１１に記載の注型成形レンズを６人の被験者で評価した。各テストにおい て、一方の眼にポリ（ＨＥＭＡ）コントロールレンズを装着腰他方の眼にテスト レンズを装着した。レンズは、装着の最低１時間後、最適には６時間後、ぬれ性 および表面付着性について分析した。ぬれ性評定尺度は０〜４で表し、０は涙液 膜により前表面の３分の２が全く濡れていないことを示し、４は完全に濡れてい ることを示す。沈着物の度合もまたＯ〜４で表し、０は表面沈着物が全くないこ とを示し、４は直径０．５ｍｍまたはそれ以上の複数の沈着物が生じていること を示す。実施例１に従って調製したコントロール処方物から製造されたレンズに ついての結果は、装着１時間後のぬれ性が２０であり、沈着性が１．６であった 。イタコン酸２部を含むレンズについては、その結果は、装着６時間後のぬれ性 評定が３０であり、沈着性評価が０３であった。この結果から、イタコン酸を含 むレンズは、優れたぬれ性および抗沈着性を有し、臨床的に高い割合で受け入れ られ得る。

本発明の多くの改変および変更が、本明細書の教示の光学分野で、当業者に可能 である。従って、本発明は、請求の範囲内で、本明細書中の特定の記載以上に実 施され得ることが理解される。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. １．ぬれ性のシリコーン含有ヒドロゲル組成物を製造する方法であって、以下の （ａ）および（ｂ）の工程を包含する方法：（ａ）エチレン性不飽和二塩基酸ま たはその無水物と、少なくとも１種のシリコーン含有モノマーとを合わせてモノ マーミックスとする工程； （ｂ）工程（ａ）で得られたモノマーミックスを硬化させ、シリコーン含有ヒド ロゲル組成物を形成する工程。
2. ２．前記シリコーン含有モノマーが、ウレタン含有プレポリマーである、請求項 １に記載の方法。
3. ３．前記シリコーン含有モノマーが、エチレン性末端のポリシロキサン含有プレ ポリマーである、請求項１に記載の方法。
4. ４．前記二塩基酸が、マレイン酸、イタコン酸およびフマル酸からなる群より選 択される、請求項１に記載の方法。
5. ５．前記無水物が、無水マレイン酸および無水イタコン酸からなる群より選択さ れる、請求項１に記載の方法。
6. ６．前記シリコーン含有モノマーが以下の式で表されるポリ（有機シロキサン） プレポリマーである請求項１に記載の方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、 Ａは、アクリル酸またはメタクリル酸のエステルまたはアミドのような活性化不 飽和基であり； 各Ｒ３〜Ｒ６は、独立して、１〜１８個の炭素原子を有し、炭素原子間にエーテ ル結合を有し得る１価の炭化水素ラジカルまたはハロゲン置換の１価の炭化水素 ラジカルからなる群より選択され； Ｒ７は、１〜２２個の炭素原子を有する二価の炭化水素ラジカルであり；そして ｎは、０、または１または１より大きい整数である。
7. ７．前記シリコーン含有モノマーが、以下の式を有するかさ高いポリシロキサニ ルアルキル（メタ）アクリル系モノマーである請求項１に記載の方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、 Ｘは、０またはＮＲであり； 各Ｒは、独立して、水素またはメチルであり；そして各Ｒ１は、独立して、低級 アルキル基またはフェニル基であり；そして ｆは、１、または３〜１０である。
8. ８．前記かさ高いポリシロキサニルアルキル（メタ）アクリレートモノマーが、 メタクリロキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン、ペンタメチルジ シロキサニルメチルメタクリレート、トリス（トリメチルシロキシ）メタクリロ キシプロピルシラン、フェニルテトラメチルジシロキサニルエチルアセテート、 およびメチルジ（トリメチルシロキシ）メタクリロキシメチルシランからなる群 より選択される、請求項７に記載の方法。
9. ９．前記シリコーン含有モノマーが、以下のスキーム表示を有するウレタン含有 プレポリマーである請求項１に記載の方法： Ｅ（★Ｄ★Ａ′′★Ｄ★Ｇ）ａ★Ｄ★Ａ′′★Ｄ★Ｅ′；またはＥ（★Ｄ★Ｇ★ Ｄ★Ａ′′）ａ★Ｄ★Ｇ★Ｄ★Ｅ′；ここで、 Ｄは、６〜３０個の炭素原子を有するアルキルジラジカル、アルキルシクロアル キルジラジカル、シクロアルキルジラジカル、アリールジラジカルまたはアルキ ルアリールジラジカルを表し； Ｇは、１〜４０個の炭素原子を有し、そして主鎖中にエーテル、チオまたはアミ ン結合を含有し得るアルキルジラジカル、シクロアルキルジラジカル、アルキル シクロアルキルジラジカル、アリールジラジカルまたはアルキルアリールジラジ カルを表し； ★は、ウレタン結合またはウレイド結合を表し；ａは、少なくとも１であり； Ａは、以下の式の二価の重合性のラジカルを表し：▲数式、化学式、表等があり ます▼ ここで、ＲｓおよびＲｓ′は、独立して、１〜１０個の炭素原子を有し、炭素原 子間にエーテル結合を含有し得るアルキルまたはフルオル置換アルキル基を表し ； ｍは、少なくとも１であり；そして Ｐは、重量４００〜１０，０００の部分を提供し；ＥおよびＥ′は、独立して、 以下の式で表される重合可能な不飽和有機ラジカルを表し： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ１４は、１〜１０個の炭素原子を有する二価アルキレンラジカルを表 し； Ｒ１２は、ＨまたはＣＨ２を表し； Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルラジカル、またはＹが−Ｏ−、−Ｓ−ま たは−ＮＨ−であり、そしてＲ１５が１〜１２個の炭素原子を有するアルキルラ ジカルである−ＣＯ−Ｙ−Ｒ１５基であり；Ｘは、−ＣＯ−または−ＯＣＯ−で あり；Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり； Ａｒは、６〜３０個の炭素原子を有する芳香族ラジカルを表し； ｗは、０〜６であり； ｘは、０または１であり； ｙは、０または１であり；そして ｚは、０または１である。
10. １０．前記ウレタン含有プレポリマーが以下の式で表される請求項９に記載の方 法： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ１６は、イソシアネート基を除去した後のジイソシアネートのジラジ カルであり、そしてｍ、ｐおよびａは上記で定義されたものと同一である。
11. １１．エチレン性不飽和二塩基酸またはその無水物およびシリコーン含有モノマ ーを含有する、シリコーン含有ヒドロゲル組成物。
12. １２．前記シリコーン含有モノマーが、ウレタン含有プレポリマーである、請求 項１１に記載のヒドロゲル。
13. １３．前記シリコーン含有モノマーが、エチレン性末端のポリシロキサン含有プ レポリマーである、請求項１１に記載のヒドロゲル。
14. １４．前記二塩基酸が、マレイン酸、イタコン酸およびフマル酸からなる群より 選択される、請求項１１に記載のヒドロゲル。
15. １５．前記無水物が、無水マレイン酸および無水イタコン酸からなる群より選択 される、請求項１１に記載のヒドロゲル。
16. １６．前記シリコーン含有モノマーが以下の式で表されるポリ（有機シロキサン ）プレポリマーである請求項１１に記載のヒドロゲル： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ａは、アクリル酸またはメタクリル酸のエステルまたはアミドのような活性化不 飽和基であり； 各Ｒ２〜Ｒ６は、独立して、１〜１８個の炭素原子を有し、炭素原子間にエーテ ル結合を有し得る１価の炭化水素ラジカルまたはハロゲン置換の１価の炭化水素 ラジカルからなる群より選択され； Ｒ７は、１〜２２個の炭素原子を有する二価の炭化水素ラジカルであり；そして ｎは、０、または１または１より大きい整数である。
17. １７．前記シリコーン含有モノマーが、以下の式を有するかさ高いポリシロキサ ニルアルキル（メタ）アクリル系モノマーである請求項１１に記載のヒドロゲル ：▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、 Ｘは、０またはＮＲであり； 各Ｒは、独立して、水素またはメチルであり；そして各Ｒ１は、独立して、低級 アルキル基またはフェニル基であり；そして ｆは、１または３〜１０である。
18. １８．前記かさ高いポリシロキサニルアルキル（メタ）アクリル系モノマーが、 メタクリロキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン、ペンタメチルジ シロキサニルメチルメタクリレート、トリス（トリメチルシロキシ）メタクリロ キシプロピルシラン、フェニルテトラメチルジシロキサニルエチルアセテート、 およびメチルジ（トリメチルシロキシ）メタクリロキシメチルシランからなる群 より選択される、請求項１７に記載のヒドロゲル。
19. １９．前記シリコーン含有モノマーが、以下のスキーム表示を有するウレタン含 有プレポリマーである請求項１１に記載のヒドロゲル： Ｅ（★Ｄ★Ａ′′★Ｄ★Ｇ）ａ★Ｄ★Ａ′′★Ｄ★Ｅ′；またはＥ（★Ｄ★Ｇ★ Ｄ★Ａ′′）ａ★Ｄ★Ｇ★Ｄ★Ｅ′；ここで、 Ｄは、６〜３０個の炭素原子を有するアルキルジラジカル、アルキルシクロアル キルジラジカル、シクロアルキルジラジカル、アリールジラジカルまたはアルキ ルアリールジラジカルを表し； Ｇは、１〜４０個の炭素原子を有し、そして主鎖中にエーテル、チオまたはアミ ン結合を含有し得るアルキルジラジカル、シクロアルキルジラジカル、アルキル シクロアルキルジラジカル、アリールジラジカルまたはアルキルアリールジラジ カルを表し； ★は、ウレタン結合またはウレイド結合を表し；ａは、少なくとも１であり； Ａ′′は、以下の式の二価の重合性ラジカルを表し：▲数式、化学式、表等があ ります▼ ここで、ＲｓおよびＲｓ′は、独立して、１〜１０個の炭素原子を有し、炭素原 子間にエーテル結合を含有し得るアルキルまたはフルオル置換アルキル基を表し ； ｍは、少なくとも１であり；そして Ｐは、重量４００〜１０，０００の部分を提供し；ＥおよびＥ′は、独立して、 以下の式で表される重合可能な不飽和有機ラジカルを表し： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ１４は、１〜１０個の炭素原子を有する二価アルキレンラジカルを表 し； Ｒ１２は、ＨまたはＣＨ２を表し； Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルラジカル、またはＹが−Ｏ−、−Ｓ−ま たは−ＮＨ−であり、そしてＲ１５が１〜１２個の炭素原子を有するアルキルラ ジカルである−ＣＯ−Ｙ−Ｒ１５基であり；Ｘは、−ＣＯ−または−ＯＣＯ−で あり；Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり； Ａｒは、６〜３０個の炭素原子を有する芳香族ラジカルを表し； ｗは、０〜６であり； ｘは、０または１であり； ｙは、０または１であり；そして ｚは、０または１である。
20. ２０．前記ウレタン含有プレポリマーが以下の式で表される請求項１９に記載の ヒドロゲル： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ１５は、イソシアネート基を除去した後のジイソシアネートのジラジ カルであり、そしてｍ、ｐおよびａは上記で定義されたものと同一である。
21. ２１．前記シリコーン含有モノマーがα，ωビス（メタクリロキシブチル）ポリ シロキサンであり、そして前記エチレン性不飽和二塩基カルボン酸含有モノマー およびそれに対応する酸無水物含有モノマーがイタコン酸および無水イタコン酸 からなる群より選択される、請求項１１に記載のヒドロゲル。
22. ２２．前記シリコーン含有モノマーがα，ωビス（メタクリロキシブチル）ポリ シロキサンであり、そして前記エチレン性不飽和二塩基カルボン酸含有モノマー およびそれに対応する酸無水物含有モノマーがマレイン酸および無水マレイン酸 からなる群より選択される、請求項１１に記載のヒドロゲル。
23. ２３．前記シリコーン含有モノマーがα，ωビス（メタクリロキシブチル）ポリ シロキサンであり、そして前記エチレン性不飽和二塩基カルボン酸含有モ／マー がフマル酸である、請求項１１に記載のヒドロゲル。
24. ２４．前記シリコーン含有モノマーがウレタン含有プレポリマーであり、前記エ チレン性不飽和二塩基カルボン酸含有モノマーおよびそれに対応する酸無水物含 有モノマーがイタコン酸および無水イタコン酸からなる群より選択される、請求 項１１に記載のヒドロゲル。
25. ２５．前記シリコーン含有モノマーがウレタン含有プレポリマーであり、そして 前記エチレン性不飽和二塩基カルボン酸含有モノマーおよびそれに対応する酸無 水物含有モノマーがマレイン酸および無水マレイン酸からなる群より選択される 、請求項１１に記載の方法。
26. ２６．前記シリコーン含有モノマーがウレタン含有プレポリマーであり、そして 前記エチレン性不飽和二塩基カルボン酸含有モノマーがフマル酸である、請求項 １１に記載の方法。
27. ２７．請求項１１に記載のヒドロゲル組成物から形成される生体医学的なデバイ ス。
28. ２８．請求項１１に記載のヒドロゲル組成物から形成されるコンタクトレンズ。