KR100406481B1 - 4,6-디클로로-피리미딘제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포화 입체 장애형 아민, 포화 입체 장애형 아민의 하이드로클로라이드 염, 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서, 포스포러스 옥시클로라이드로 4, 6-디하이드록시피리미딘을 처리하는 단계; 및 상기 단계에서 형성된 반응 혼합물로부터 4, 6-디클로로피리미딘을 분리하는 단계를 포함하는, 4, 6-디클로로피리미딘의 제조방법에 관한 것이다.

Description

4, 6-디클로로-피리미딘의 제조 방법{Process for preparing 4,6-dichloro-pyrimidine}
본 발명은 하기 화학식(1)의 4, 6-디하이드록시피리미딘을 하기 화학식(2)의 4, 6-디클로로피리미딘으로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pct00001
[화학식 2]
Figure pct00002
4, 6-디클로로피리미딘은 화학적 중간 물질로서 유용하다(예를 들어 농화학적 산업 분야).
4, 6-디클로로피리미딘은 디메틸아닐린 (Journal Chemical Society (1943), 574 - 575, 및 (1951) 2214 참조) 또는 N,N-디메틸싸이클로헥실아민 (또는 이의 하이드로클로라이드) 또는 트리에틸아민 하이드로클로라이드 (영국 특허 제2287466호 참조)의 존재 하에서 4, 6-디하이드록시피리미딘과 포스포러스 옥시 클로라이드(POCl3) 를 반응시켜 제조될 수 있다고 공지되어 있다. 또한 4, 6-디클로로피리미딘은 적당한 염기의 존재 하에서 4, 6-디하이드록시피리미딘과 포스겐(COCl3)을 반응시켜 제조될 수 있다고 공지되어 있다. (WO 95/29166 참조)
본 발명은 포화 입체 장애형 아민 (saturated hindered amine), 포화 입체 장애형 아민의 하이드로클로라이드 염, 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서, 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하는 단계 및 상기 단계에서 형성된 반응 혼합물로부터 4, 6-디클로로피리미딘을 분리하는 단계를 포함하는, 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법을 제공한다.
포화 입체 장애형 아민은 2차 아민 및 3차 아민, 구체적으로 화학식 R1R2R3N의 아민을 포함하며, 상기 화학식 중, R1, R2및 R3는 독립적으로 C1-10-알킬 (특히, C1-6-알킬) 또는 C3-6싸이클로알킬이거나, 또는 상기 R1및 R2가 결합하여 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하거나 또는, R3가 수소일 수도 있다. 포화 입체 장애형 아민은 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민 (((CH3)2HC)2(CH3CH2)N, Hunig's 염기라고도 함, CAS Registry No. 7087 - 68 - 5), 트리에틸아민, N,N-디이소프로필메틸아민, N,N-디이소프로필이소부틸아민, N,N-디이소프로필-2-에틸부틸아민, N,N-디싸이클로헥실메틸아민, N,N-디싸이클로헥실에틸아민, N-tert-부틸싸이클로헥실아민, N-메틸피롤리딘 또는 N-에틸피페리딘을 포함한다.
상기 화학식(1)의 4, 6-디하이드록시피리미딘은 또한 토토머형(tautomeric form) (A) 및 (B) 로서 존재할 수 있으므로, 본 명세서의 4, 6-디하이드록시피리미딘은 이의 모든 토토머형도 포함한다.
[화학식 A]
Figure pct00003
[화학식 B]
Figure pct00004
불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물들은 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 상기 고리 화합물은 바람직하게는 1 개, 2 개 또는 3 개의 질소 원자를 포함하며, 예를 들어, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸을 포함한다.
본 발명의 제 1 양상에 의하면, 포화 3차 아민 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서, 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하는 것을 포함하는, 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법이 제공된다.
포화 3차 아민은 구체적으로, 화학식 R1R2R3N의 아민으로서, 상기 화학식 중,R1, R2및 R3는 독립적으로 C1-10-알킬 (특히, C1-6-알킬) 또는 R1및 R2결합하여 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성한다. 포화 3차 아민은, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필메틸아민, N,N-디이소프로필이소부틸아민, N,N-디이소프로필-2-에틸부틸아민, N,N-디싸이클로헥실메틸아민, N,N-디싸이클로헥실에틸아민, N-tert-부틸싸이클로헥실아민, N-메틸피롤리딘 또는 N-에틸피페리딘을 포함한다.
알킬 그룹들은 직쇄 또는 분지쇄이며, 다른 언급이 없는 한, C1-6인 것이 바람직하며, 특히 C1-4인 것이 바람직하다. 알킬 그룹의 예로서 메틸, 에틸, iso-프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸 및 tert-부틸이 있다.
싸이클로알킬 그룹은 C3-6이며, C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 싸이클로알킬 그룹의 예로서 싸이클로헥실 및 2-에틸싸이클로헥실이 있다.
본 발명의 제 2 양상에 의하면, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 하이드로클로라이드의 존재 하에서, 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하는 것을 포함하는, 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제 3 양성에 의하면, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에서 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하는 것을 포함하는, 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법이 제공된다.
이하 다른 언급이 없는 한, 포스포러스 옥시클로라이드 : 4, 6-디하이드록시피리미딘의 몰비는 1 : 1 - 10 : 1 (특히, 2 : 1 - 4 : 1)의 범위인 것이 바람직하다.
포화 3차 아민 및 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물의 혼합물이 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 상기 혼합물이 사용되는 경우, 포화 3차 아민 : 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물의 몰비는 100 : 1 - 1 : 10 (특히 100 : 1 - 10 : 1)의 범위인 것이 바람직하다.
포스포러스 옥시클로라이드 : 포화 입체 장애형 아민의 몰비, 포스포러스 옥시클로라이드 : 포화 입체 장애형 아민의 하이드로클로라이드의 몰비, 포스포러스 옥시클로라이드 : 포화 3차 아민 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물의 몰비는 1 : 10 - 10 : 1, 특히 1 : 4 - 4 : 1의 범위인 것이 바람직하다.
상기 4, 6-디하이드록시피리미딘과 포화 입체 장애형 아민의 몰비, 4, 6-디하이드록시피리미딘과 포화 입체 장애형 아민의 하이드로클로라이드의 몰비, 4, 6-디하이드록시피리미딘과 포화 3차 아민의 몰비 또는 4, 6 - 디하이드록시피리미딘과 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물의 몰비는 1 : 5 - 5 : 1의 범위인 것이 바람직하다.
4, 6-디하이드록시피리미딘 : 포스포러스 옥시클로라이드 : [포화 입체 장애형 아민 또는 포화 입체 장애형 아민의 하이드로클로라이드]의 몰비는 (0.8 - 1.2) : (2 - 2.5) : (1.8 - 2.2) 의 범위, 특히 약 1 : (2 - 2.5) : 2인 것이 바람직하다.
본 방법은 용매 또는 용매 혼합물의 존재 하에서 수행될 수 있다. 염소화된 용매들 (이를 테면, 디클로로메탄 또는 클로로벤젠), 포화 탄화수소 또는 불포화 탄화수소류 [이를 테면, 방향족 용매 (예를 들면, 톨루엔 또는 크실렌), 직쇄 탄화수소 또는 분지쇄 탄화수소 (예를 들면, 펜탄 또는 헥산), 또는 알킬로 선택적으로 치환된 C5-7싸이클로알칸 (예를 들면, 싸이클로헥산, 싸이클로펜탄 또는 메틸싸이클로헥산), 에테르 (이를 테면, tert-부틸메틸에테르, 글라임, 디글라임, 트리글라임, 테트라하이드로퓨란 또는 디메톡시에탄)] 또는 비양성자성 극성 용매 [이를 테면, 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴)] 가 바람직하다. 용매 혼합물은 예를 들어, 아세토니트릴 및 디클로로메탄의 혼합물을 포함한다. 그러나, 본 발명의 방법은 용매의 비존재 하에서도 수행될 수 있다.
이와는 달리, 과량의 포스포러스 옥시클로라이드 또는 포화 3차 아민 (이를 테면, N,N-디이소프로필에틸아민)이 사용되는 경우에는 상기 포화 3차 아민이 용매로서 사용될 수 있다.
본 방법은 20 - 140℃, 특히 25 - 120℃ (이를 테면, 40 - 100℃ 또는 40 - 120℃), 구체적으로 60 - 90℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제 4 양상에 의하면, 4, 6-디하이드록시피리미딘과 포화 입체 장애형 아민 (바람직하게는, 포화 3차 아민)의 혼합물에 포스포러스 옥시클로라이드를 첨가하는 것을 포함하는, 4, 6-디클로로피리미딘의 제조방법이 제공된다.
4, 6-디하이드록시피리미딘, 포스포러스 옥시클로라이드 및 포화 입체 장애형 아민, 포화 입체 장애형 아민의 하이드로클로라이드 염, 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 또는 이들의 혼합물을 혼합하면, 반응 혼합물이 생성된다.
본 발명의 제 5 양상에 의하면, 포스포러스 옥시클로라이드를 4, 6-디하이드록시피리미딘과 포화 입체 장애형 아민 또는 그 하이드로클로라이드 [특히, 포화 3차 아민 (N,N-디이소프로필에틸아민)] 의 혼합물과 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 25 - 120℃ (이를 테면, 40 - 90℃), 구체적으로 60 - 90℃ 의 온도에서 가열하는 것을 포함하는, 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법에 사용된 성분의 함량은 전술한 몰비의 범위에 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제 6 양상에 의하면, 포화 입체 장애형 아민 (구체적으로, 포화 3차 아민 (특히 Hunig's 염기)) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리의 화합물 또는 이들의 혼합물에 포스포러스 옥시클로라이드와 4, 6-디하이드록시피리미딘을 동시에 가하는 것을 포함하는, 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법에 사용된 성분의 함량은 전술된 몰비 범위에 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제 7 양상에 의하면, 포스포러스 옥시클로라이드에 Hunig's 염기 중의 4, 6-디하이드록시피리미딘 슬러리를 첨가하는 것을 포함하는, 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법에 사용된 성분의 함량은 전술된 몰비의 범위에 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제 8 양상에 의하면, Hunig's 염기와 포스포러스 옥시클로라이드의 혼합물에 4, 6-디하이드록시피리미딘을 첨가하는 것을 포함하는, 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법에 사용된 성분의 함량은 전술된 몰비의 범위에 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제 9 양상에 의하면, 4, 6-디하이드록시피리미딘과 포스포러스 옥시클로라이드의 혼합물에 Hunig's 염기를 첨가하는 것을 포함하는, 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법에 사용된 성분의 함량은 전술된 몰비의 범위인 것이 바람직하다.
본 발명의 제 10 양상에 의하면, 포화 입체 장애형 아민 [이를 테면, 포화 3 차 아민 (특히 Hunig's 염기) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 또는 이들의 혼합물의 존재 및 촉매로서 N,N-디메틸포름아미드의 선택적인 존재 하에서, 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드와 포스겐의 혼합물로 처리하는 것을 포함하는, 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법이 제공된다. 상기 포스포러스 옥시클로라이드 : 포스겐의 몰비는 2 : 1 - 1 : 100 (특히, 2 : 1 - 1 : 40, 예를 들면 1 : 1 - 1 : 10)인 것이 바람직하다. 포스포러스 옥시클로라이드와 포스겐의 혼합물이 본 발명의 방법에서 사용되는 경우, 포스포러스 옥시클로라이드 : 4, 6-디하이드록시피리미딘의 몰비는 10 : 1 - 1 : 100 (이를 테면, 2 : 1 - 1 : 100)인 것이 바람직하다. 4, 6-디하이드록시피리미딘 : 포화 입체 장애형 아민의 몰비, 4, 6-디하이드록시피리미딘 : 포화 3차 아민의 몰비 또는 4, 6-디하이드록시피리미딘 : 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물의 몰비는 1 : 5 - 5 : 1의 범위인 것이 바람직하다.
본 발명의 제 11 양상에 의하면, 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리한 후, 상기 반응 혼합물에 포스포러스 펜타클로라이드를 첨가하는 것을 포함하는 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법으로서, 포화 입체 장애형 아민 (이를 테면, 포화 3차 아민 (특히, Hunig's 염기) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 수행되는, 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 방법이 수행되는 동안, 포스포러스 옥시클로라이드는 4, 6-디하이드록시피리미딘을 염소화시키면서 포스포러스 잔류물 (residue)로 남는다. 상기 잔류물을 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드와 염소의 혼합물과 반응시킴으로써, 상기 잔류물들은 포스포러스 옥시클로라이드로 다시 전환될 수 있다 (예를 들면, 미국 특허 제3845194호 및 WO 94/14774에 기술된 사항 참조)
그러므로, 본 발명의 제 12 양상에 의하면, 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리한 후, 이 반응 혼합물에 포스포러스 트리클로라이드와 염소의 혼합물을 첨가하는 것을 포함하는 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법으로서, 포화 입체 장애형 아민 [이를 테면, 포화 3차 아민 (특히, Hunig's 염기)] 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 수행되는, 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제 13 양상에 의하면 ;
(a) 포화 입체 장애형 아민 [포화 3차 아민 (특히, Hunig's 염기)], 포화 입체 장애형 아민의 하이드로클로라이드 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서, 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하는 단계 ; (b) 4, 6-디클로로피리미딘을 상기 반응 혼합물로부터분리하는 단계 ; 및 (c) 이 반응 혼합물의 포스포러스 잔류물을 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드와 염소의 혼합물로 처리하여 포스포러스 옥시클로라이드를 재생성시키는 단계를 포함하는, 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제 14 양상에 의하면 ;
(a) 포화 3차 아민 (특히, Hunig's 염기) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서, 4, 6-디하이드록시 피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하는 단계 ; (b) 4, 6-디클로로피리미딘을 이 반응 혼합물로부터 분리하는 단계 ; 및 (c) 이 반응 혼합물의 포스포러스 잔류물을 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드와 염소의 혼합물로 처리하여, 포스포러스 옥시클로라이드를 재생성시키는 단계를 포함하는, 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제 15 양상에 의하면 ;
(a) 포화 입체 장애형 아민, 포화 입체 장애형 아민의 하이드로클로라이드 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서, 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하는 단계 ; (b) 상기 단계(a)에서 형성된 혼합물을 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드와 염소의 혼합물로 처리하는 단계 ; (c) 상기 단계(b)에서 형성된 혼합물에 4, 6-디하이드록시피리미딘 및 포화 입체 장애형 아민, 포화 입체 장애형 아민의 하이드로클로라이드 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 또는 이들의 혼합물을 첨가하는 단계 ;및 (d) 4, 6-디클로로피리미딘을 상기 반응 혼합물로부터 분리하는 단계를 포함하는, 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제 16 양상에 의하면 ;
(a) 포화 입체 장애형 아민, 포화 입체 장애형 아민의 하이드로클로라이드 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서, 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하는 단계 ; (b) 상기 단계(a)에서 형성된 혼합물을 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드와 염소의 혼합물로 처리하는 단계 ; (c) 상기 단계(b)에서 형성된 혼합물에 4, 6-디하이드록시피리미딘 및 포화 입체 장애형 아민, 포화 입체 장애형 아민의 하이드로클로라이드 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 또는 이들의 혼합물을 첨가하는 단계 ; (d) 상기 단계(b) 및 단계(c)를 1회 이상 (특히 2, 3 또는 4회) 선택적으로 반복 실시하는 단계 ; 및 (e) 4, 6-디클로로피리미딘을 상기 반응 혼합물로부터 분리하는 단계를 포함하는, 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제 17 양상에 의하면, 반응 초기에는 반응 혼합물에 1당량 미만 (예를 들면, 약 0.5 당량) 의 포스포러스 옥시클로라이드를 사용하고, 포스포러스 옥시클로라이드를 재생성시키는 동안에 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드와 염소의 혼합물 (바람직하게는 포스포러스 트리클로라이드와 염소의 혼합물)을 첨가하는, 전술한 바와 같은 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제 18 양상, 특히 본 발명의 방법이 용융물로서 수행되는 경우, 4, 6-디클로로피리미딘은 직접 추출법 (direct extraction technique) 즉, 반응 혼합물로부터 직접 추출해내는 기법 (예를 들어, 향류 추출(counter-current) 과 같은 직접 추출법) 으로써, 상기 반응 혼합물로부터 분리된다. 상기 직접 추출법은 60 - 90℃의 온도 범위 (특히, 약 80℃)와 같은 고온에서 수행되는 것이 바람직하다. 이러한 직접 추출법에 적당한 용매는, 상기 반응에서 생성된 포스포러스 잔류물을 용해시키지 않는 용매이어야 하고, 증류에 의하여 4, 6-디클로로피리미딘과 용이하게 분리될 수 있는 비등점을 가진 용매이어야 한다. 적당한 용매는 포화 탄화수소 또는 불포화 탄화수소 [이를 테면, 방향족 용매 (예를 들면, 톨루엔 또는 크실렌), 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소(예를 들면, 펜텐, 헥산 또는 헵탄), 또는 알킬로 선택적으로 치환된 C5-7싸이클로알칸 (예를 들면, 싸이클로헥산, 싸이클로펜탄 또는 메틸싸이클로헥산)], 에테르 (이를 테면, 메틸tert-부틸에테르), 할로겐화된 방향족 용매 [이를 테면, 할로벤젠 (예를 들면, 클로로벤젠 또는 플루오르벤젠)]를 포함한다.
적당한 용매를 선택하면, 양질의 4, 6-디클로로피리미딘을 반응 혼합물로부터 직접 분리할 수 있다. 바람직한 용매에는 포화 탄화수소[이를 테면, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 (예를 들면, 펜탄, 헥산 또는 헵탄), 또는 알킬로 선택적으로 치환된 C5-7싸이클로알칸 (예를 들면, 싸이클로헥산, 싸이클로펜탄 또는 메틸싸이클로헥산)]이 있다. 상기 용매는 메틸싸이클로헥산인 것이 특히 바람직하다.
이와 같은 직접 추출법 후 남은 잔류물을 적당량의 수산화나트륨 수용액 또는 수산화칼륨 수용액과 혼합하면, 본 방법에 사용된 포화 입체 장애형 아민 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 또는 이들의 혼합물을 유리시켜 표준 기법을 사용하여 이를 분리해 낼 수 있다. 포화 입체 장애형 아민 (특히, Hunig's 염기)을 본 발명의 방법에 사용할 경우, 그 잔류물을 뜨거운 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액에 첨가하여 그 잔류물이 첨가되는 동안 열발생원이 사용되어 포화 입체 장애형 아민이 수성 혼합물 외부로 끓어나올 수 있도록 한다 (즉, 혼합물 외부로 증류되도록 한다).
본 발명의 제 19 양상에 의하면, 반응 혼합물을 물과 유기 용매 [특히, 방향족 용매 (예를 들면, 톨루엔 또는 크실렌), 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 (예를 들면, 펜탄 또는 헥산), 또는 알킬로 선택적으로 치환된 C5-7싸이클로알칸 (예를 들면, 싸이클로헥산, 싸이클로펜탄 또는 메틸싸이클로 헥산)]의 혼합물과 반응 혼합물을 혼합한 다음, 적당한 염기 (알카리 금속 또는 알카리 토금속 하이드록시드 또는 카보네이트, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 수용액을 첨가하여 1 - 5 의 pH 를 유지하면서 4, 6-디클로로피리미딘을 반응 혼합물로부터 분리시킨다. 일단 잔류성 포스포러스 옥시클로라이드, 또는 이들의 부산물을 가수 분해시킨 다음, 상기 혼합물의 pH 를 3 - 5로 조절하여, 4, 6-디클로로피리미딘을 이 유기 용매로부터 회수한다.
본 발명의 방법에 사용된 포화 입체 장애형 아민 (바람직하게는, 포화 3차아민) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물은 회수되어 재사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 반응 혼합물을 물과 혼합하고 (바람직하게는, 적당한 염기 (예를 들면, 알카리 금속 또는 알카리 토금속 하이드록시드 또는 카보네이트, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 의 수용액을 첨가하여 1 - 5의 pH를 유지함), 상기 수성 상의 pH를 8 - 14, 바람직하게는 9 - 12로 조절 [수용성 염기(예를 들어 알카리 또는 알카리 토금속 하이드록시드 또는 카보네이트, 예를 들어 소듐 또는 포타슘 하이드록시드) 를 가하여] 한 다음 하기 a), b) 또는 c)의 단계를 수행함으로써, 포화 입체 장애형 아민 (바람직하게는, 포화 3차 아민 (특히, N,N-디이소프로필에틸아민)) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물을 반응 혼합물로부터 수거할 수 있다;
a) 포화 입체 장애형 아민 (바람직하게는, 포화 3차 아민) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 및 4, 6-디클로로피리미딘을 유기 용매 [특히, 방향족 용매 (예를 들면, 톨루엔 또는 크실렌), 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 (예를 들면, 펜탄 또는 헥산), 또는 알킬로 선택적으로 치환된 C5-7싸이클로알칸 (예를 들면, 싸이클로헥산, 싸이클로펜탄 또는 메틸싸이클로헥산)]로 추출함으로써, 포화 입체 장애형 아민 (바람직하게는, 포화 3차 아민 (특히, N,N-디이소프로필에틸아민)) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물을 반응 혼합물로부터 수거할 수 있다. 이후, 추출된 상기 아민 또는 질소 함유 고리 화합물 및 4, 6-디클로로피리미딘을 증류하여 분리시킬 수 있다; 또는
b) 상기 포화 입체 장애형 아민 (바람직하게는, 포화 3차 아민) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물이 액체이며 실질적으로 물과 불혼화성인 경우 (예를 들면, N,N-디이소프로필에틸아민이 사용되는 경우), 4, 6-디클로로피리미딘 및 포화 입체 장애형 아민 (바람직하게는, 포화 3차 아민) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물을 pH 가 조절된 수성 상으로부터 분리시킴으로써, 포화 입체 장애형 아민 (바람직하게는, 포화 3차 아민 (특히, N,N-디이소프로필에틸아민)) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물을 반응 혼합물로부터 수거할 수 있다. 이러한 조건에서, 상기 분리된 아민 또는 질소 함유 고리 화합물은 일정량의 4, 6-디클로로피리미딘을 포함할 수 있을 것이다. 상기 성분들은 종래의 기술을 사용하여 분리될 수 있다; 또는
c) 포화 입체 장애형 아민 (바람직하게는, 포화 3차 아민) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물이 적당한 비점을 갖는 경우, 상기 포화 입체 장애형 아민 (바람직하게는, 포화 3차 아민) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 및 4, 6-디클로로피리미딘을 pH 가 조절된 수성 상으로부터 증류시킴으로써, 포화 입체 장애형 아민 (바람직하게는, 포화 3차 아민 (특히, N,N-디이소프로필에틸아민)) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물을 반응 혼합물로부터 수거할 수 있다.
다음의 실시예들로써 본 발명을 기술하고자 한다. 실시예중, 약자 hplc 는 고압 액체 크로마토그래피 (high pressure liquid chromatography)를 의미한다.
실시예 1
얼음/물 수조로 냉각시키고, 질소 분위기 하에서 교반된 N,N-디이소프로필에틸아민 (23.1 g, 30.6 ml, 178 mmol) 중 4, 6-디하이드록시피리미딘 (10.0 g, 89.2 mmol) 현탁액에, 10분에 걸쳐 포스포러스 옥시클로라이드 (34.2 g, 20.8 ml, 223 mol) 를 수 회로 나누어 첨가하였다. 상기 포스포러스 옥시클로라이드를 모두 첨가한 후, 이 혼합물을 5 ℃ 에서 5분 동안 교반시키고 실온까지 가온 (15분 동안) 시킨 다음, 60℃까지 가온시켰다(상기 혼합물이 약 60 ℃ 에 도달하였을 경우, 상당량의 열이 발생되어 반응 온도가 120 ℃ 까지 상승하면, 열공급원을 제거하여 온도가 60 ℃ 가 되도록 한다.). 2시간 후 (가열 시작한 때로부터), 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음/물 내에 붓은 다음 교반한 후, 디클로로메탄 (100 ml) 으로 추출하고, 다시 디클로로메탄 (2 × 80ml) 으로 추출하였다. 회수된 유기 추출물을 물 (3 × 70ml)로 세척한 후, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공 하에서 용매를 증발시켜 (회전식 증발기 사용), 암갈색 고체로서 4, 6-디클로로피리미딘을 얻었다. (12.3 g; 90 중량 %)
30 % 수산화나트륨 수용액 (60 ml)을 이용하여 상기 회수된 수성 추출물 및 세척액의 pH를 14로 조절한 후, 디클로로메탄 (3 × 70ml )으로 추출하였다. 회수된 유기 추출물을 물 (2 × 70ml) 로 세척한 후, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공 하에서 용매를 증발시켜, 담황색 액체로서 18.5 g의 N,N-디이소프로필에틸아민을 얻었다.
실시예 2
얼음/물 수조로 냉각시키고, 질소 분위기 하에서 교반된 N,N-디이소프로필에틸아민 (23.1 g, 30.6 ml, 178 mmol) 중 4, 6-디하이드록시피리미딘 (10.0 g, 89.2mmol) 현탁액에 포스포러스 옥시클로라이드 (34.2 g, 20.8 ml, 223 mmol) 를 수 회로 나누어 첨가하였다. 상기 포스포러스 옥시클로라이드를 모두 첨가한 후, 냉각 수조를 치우고 상기 혼합물을 25 ℃로 가온 [15 분에 걸쳐] 하였다. 이 혼합물을 가열하여 온도를 60 ℃로 올렸다 (오일조의 온도가 55 ℃에 도달하였을 때 상당량의 열이 발생하여 온도가 128 ℃로 되었다.) 반응 온도를 60 ℃로 떨어드린 후, 105 분 더 계속 가열하였다. (총 가열 시간 = 2시간) 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물 (약 100 ml) 에 부은 후, 디클로로메탄 (120 ml) 으로 추출하고, 다시 디클로로메탄 (2×80ml) 으로 추출하였다.
회수한 유기 추출물을 물 (3 × 70ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 하에서 용매를 증발시켜, 암갈색 고체로서 4, 6-디클로로피리미딘 14.67 g 을 얻었다.
30%의 수산화나트륨 수용액을 이용하여 수거된 수성 추출물 및 세척물의 pH를 9 로 조절한 다음, 증류시켜 (140 ℃의 수조 , 85 - 100℃에서 증류) 21 ml의 N,N-디이소프로필에틸아민을 얻었다. 증류 용액의 pH는 14로 조절하고 (pH 6 만큼 하강시킴) 계속 증류시켜 (89 - 100 ℃) N,N-디이소프로필에틸아민 수 부를 추가로 얻었다 [순도 80 %의 N,N-디이소프로필에틸아민의 총 수율 = 31 ml].
실시예 3
4, 6-디하이드록시피리미딘 (5.0 g, 44.6 mmol), 이미다졸 (6.07 g, 89.2 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (20 ml) 의 혼합물을 질소 분위기 및 약 65℃ 하에서 3시간 동안 교반시켰다. [1 시간 후 대부분의 고체가 용해되었음] 이후 상기 혼합물을 실온 (이 온도에서 상기 혼합물은 반고체 상태임)까지 냉각시킨 후, 디클로로메탄(15 ml) 을 첨가하여, 유동성 슬러지를 얻은 다음, 이를 얼음/물 중에 부어 15분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(3 × 80ml)으로 추출한 후, 회수된 유기 추출물은 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 용매를 증발시켜, 옅은 황색 고체로서 4, 6-디클로로피리미딘 (6.18 g)을 얻었다.
실시예 4
질소 분위기 및 실온에서 5분에 걸쳐 포스포러스 옥시클로라이드 (26.7 g, 16.26 ml, 174 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (23.0 g, 31.0 ml, 175 mmol)에 첨가하였다. 상기 포스포러스 옥시클로라이드를 모두 첨가한 후, 이 혼합물을 5분 동안 더 교반시켰다. 4, 6-디하이드록시피리미딘 (10.0 g, 87.6 mmol)을 서서히 즉, 5분에 1 g 정도로 방출하여, 상기 4, 6-디하이드록시피리딘의 첨가가 종결될 무렵, 반응 혼합물의 온도가 약 65℃가 되도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 65℃로 상승시켰는데, 이 때 10분 동안 약간의 발열이 있어 약 75 ℃ 로 온도가 증가되었으나, 이는 5분 이내에 65℃로 떨어진다 (가열 시작에서부터), 3시간 경과 (가열 시작으로부터) 후, 이 반응 혼합물을 40 ℃ 로 냉각시킨 후, 얼음 /물 (200 ml) 에 부어 교반한 다음, 디클로로메탄(3 × 150ml) 으로 추출하였다. 회수된 유기 추출물을 물(3 × 100 ml) 로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하에서 용매를 증발 (회전식 증발기) 증발시켜, 옅은 갈색 고체로서 4, 6-디클로로피리미딘을 얻었다. (12.18 g)
실시예 5
질소 분위기 및 75 - 80 ℃ 의 온도에서 메틸싸이클로헥산 (25 g, 1.96 g 의 4, 6-디클로로피리미딘 함유) 중 포스포러스 옥시클로라이드 (74.7 g) 와 N,N-디이소프로필에틸아민 (57.19g) 의 혼합물에, 4, 6-디하이드록시피리미딘 (25.0 g)을 약 50분 동안 수 회에 나누어 (즉, 1 회당 1 - 2.5 g 씩) 첨가하여, 반응 혼합물의 온도는 75 - 90 ℃ 를 유지하도록 하였다 (발열 반응). 상기 4, 6-디하이드록시피리미딘을 모두 첨가한 후, 이 반응 혼합물의 온도를 2 시간 동안 75 - 80 ℃ 로 유지하였다.
이후 반응 혼합물을 물 (125 ml) 에 용해시켰다. (발열 반응 ; 수성층의 온도는 30 ℃ 이상임)
상기 용해된 반응 혼합물을 물 (125 ml) 및 메틸싸이클로헥산 (90 g, 2.3 g의 4, 6-디클로로피리미딘을 함유함) 의 교반된 혼합물에 첨가하였고, 온도는 얼음을 첨가하여 40 - 50 ℃ 사이로 유지하였다. 수산화칼륨 수용액 (50 %w/w) 을 첨가하여 상기 반응으로부터 얻은 혼합물의 pH 를 5 - 5.5 로 조절하였다. 상기 혼합물을 20 분 동안 교반시켰더니, 유기층 (메틸싸이클로헥산) 은 뜨거워지면서 수성층으로부터 분리되었다. 상기 유기층으로부터 용매를 증류시켜, 4, 6-디클로로피리미딘 (30.96 g) 을 얻었다.
메틸싸이클로헥산 (25 g) 을 수성 층에 가하였더니, 2 개의 층 시스템을 형성되었다. 수산화칼륨 수용액 (50 % w/w) 을 첨가하고, 수성층의 pH가 9 - 10.5 가 되도록 교반하였다. 이때 상당량의 N,N-디이소프로필에틸아민이 유기층 상부에 형성되었다.
실시예 6
62 ℃에서 포스포러스 옥시클로라이드 (76.1 g, 0.496 mol) 중 4, 6-디하이드록시피리미딘 (26.06 g, 0.226 mol) 의 교반된 현탁액에, 25 분에 걸쳐서 70 - 78 ℃ 의 온도를 유지하면서 N,N-디이소프로필아민 (58.6 g, 0.451 mol) 을 적가하였다. 상기 N,N-디이소프로필아민을 모두 첨가한 후, 이 혼합물을 교반하면서 85 ℃ 까지 가열하였다. 2시간 경과 후, 이 혼합물을 메틸싸이클로헥산 (3 × 300 ml)으로 추출하였다.
회수된 유기 추출물은 4, 6-디클로로피리미딘 (30.15 g) 을 함유하였다.
실시예 7
80 ℃ 에서 메틸싸이클로헥산 (100 g) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (230 g, 1.75 mol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (298.5 g, 1.93 mol) 의 교반된 혼합물에, 80 - 92 ℃ 의 온도를 유지하면서 70 분에 걸쳐 4, 6-디하이드록시피리미딘 (100 g) 을 적가하였다. 상기 4, 6-디하이드록시피리미딘을 모두 첨가한 후, 80 - 84 ℃ 의 온도를 유지하면서, 2 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 물(500 g) 과 메틸싸이클로헥산 (260 g) 의 혼합물에 용해시켰다. 47 % 의 수산화나트륨 수용액을 이용하여, 이 혼합물의 pH를 1 - 5 로 유지시키고, 60 ℃ 이하의 온도를 유지시켰다. 포스포러스 옥시클로라이드를 가수 분해시킨 후, 47 %의 수산화나트륨 수용액을 사용하여, pH를 4.5 로 조절하였으며, 온도를 80 ℃ 로 상승시켜, 수성층을 분리시키고 회수하였다 (N,N-디이소프로필에틸아민을 회수하기 위해서임). 분석 결과, 유기층은 22.21 % 의 4, 6-디클로로피리미딘을 포함하는 것으로 밝혀졌다.
수성층을 메틸싸이클로헥산 (100 g) 과 혼합한 후, 47 % 수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH 를 10 으로 조절하여 결과로 생성된 혼합물을 교반하면서 80℃ 까지 가열하였다. 교반을 중지한 다음, 상기 혼합물을 방치하여 두었다. 수성층을 버리고, 유기층을 물 (2 × 200 ml)로 세척하였다. 분석 결과, 상기 유기층은 N,N-디이소프로필에틸아민 (65.6 %) 을 함유하고 있는 것으로 밝혀졌다.
실시예 8
질소 분위기 하에서, 포스포러스 옥시클로라이드 (15.2 g, 99 mmol)에 4, 6-디하이드록시피리미딘 (5 g, 45 mmol) 을 첨가하고 교반시켰다.
이 슬러리를 65 ℃ 까지 가열한 후, 온도를 80 ℃ 미만으로 유지하기 위하여 N,N-디이소프로필에틸아민 (Hunig 염기, 11.6 g, 90 mmol) 을 적가하였다. 상기 N,N-디이소프로필에틸아민을 모두 첨가한 후, 반응 혼합물을 90 분 동안 80℃ 에서 가열하였다. 포스포러스 펜타클로라이드 (18.7 g, 90 mmol) 한 번에 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 30 분 동안 80 ℃ 에서 교반시켰다. 그 결과 얻은 갈색 액체에 4, 6-디하이드록시피리미딘 (10 g, 90 mmol)을 한 번에 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (23.3 g, 180 mmol) 을 적가하였으며, 온도는 80 ℃ 이하로 유지되도록 하였다. 상기 N,N-디이소프로필에틸아민을 모두 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 90분 동안 가열하였다. 포스포러스 펜타클로라이드 (37.5 g, 180 mmol) 을 한 번에 더 첨가한 다음 그 결과 얻어진 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물에 4, 6-디하이드록시피리미딘 (20 g, 180 mmol)을 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (46.5 g, 360 mmol) 을 적가하였다. 상기 N,N-디이소프로필에틸아민을 모두 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 90 분 동안 교반시켰다.
이후 고온의 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 메틸사이클로헥산 (3 × 300 g) 으로 추출하였다. 이 추출물을 회수하여, 진공 하에서 용매를 제거하여, 옅은 갈색 고체로서 4, 6-디클로로피리미딘을 얻었다. (32.8 g, 70 %)
실시예 9
pH 를 9 이상으로 유지하기 위하여 70 ℃ 에서 소듐 하이드록시드 수성 용액 (pH 10 - 12) 에 포스포러스 / N,N-디이소프로필에틸아민 잔류물 (약 148 g, 15 g 씩, 실시예 8 에 적용된 조건과 유사한 조건 하에서 수행되는 방법으로 얻어진 잔류물임) 및 47 % 수산화나트륨을 순차적으로 가하였다. 상기와 같은 첨가 조건에서 발열하는 성질로 인하여, 외부로부터 열이 공급되지 않아도 상당량의 N,N-디이소프로필에틸아민이 배취로부터 증류될 수 있었다. 오일 배취를 사용하면 상기 증류 반응이 촉진될 수 있다 (헤드 온도는 100 ℃ 를 계속 유지함). 상기 혼합된 증류물 (물 / N,N-디이소프로필에틸아민) 을 방치하여 하부 수성층이 분리되도록 하여, 이를 버리고 N,N-디이소프로필에틸아민을 얻었다.
실시예 10
질소 분위기 하에서 포스포러스 옥시클로라이드 (74.58 g, 0.48 mol) 및 4, 6-다하이드록시피리미딘 (25.0 g, 0.22 mol) 의 혼합물을 55 - 60 ℃로 가온시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (Hunig's 염기) (56.92 g, 0.438 mol) 을 상기 혼합물의 온도를 약 74 ℃ 로 유지시키는 속도로 첨가하였다. (약 1 시간) 그 결과 얻어진 암갈색 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 90 분 동안 가열한 다음, 메틸싸이클로헥산 (200 ml) 을 첨가하여 15 - 20분 동안 계속 교반하였다. 메틸싸이클로헥산 층을 분리한 후, 200ml 메틸사이클로헥산을 2 회 사용하여 추출 과정을 반복 실시하였다.
회수된 유기 추출물을 증발, 건조 (회전식 증발기) 시켜, 회백색 고체인 4, 6-디클로로피리미딘을 얻었다. (34.0g, 순도 97.2 %, 수율 100 %)
상기 추출 잔류물을 50 ℃ 로 냉각시킨 후, 10 분 동안 포스포러스 펜타클로라이드 (62.41 g, 0.285 mol) 를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분 동안 가열한 후, 실온에서 밤새도록 교반시키고, 진공 증류시켜 (55 ℃, 150 mmHg 에서 90 ℃, 50 mmHg 까지) 포스포러스 옥시클로라이드 (56.52g, 순도 83%) 를 얻었다.
실시예 11
실온 및 질소 분위기 하에서, N,N-디이소프로필에틸아민 (11.5 g, 82.9 mmol) 중 4, 6-디하이드록시피리미딘 (5.0 g, 44.6 mmol) 의 교반된 현탁액에 포스포러스 옥시클로라이드 (6.8 g, 4.2 ml, 44.6 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 20 분 동안 방치하여 점성의 암갈색 액체가 형성되도록 하였다. 포스포러스 펜타클로라이드 (4.6 g, 22.3 mmol) 을 2 회로 나누어 첨가한 후, (5 분 간격으로) 상기 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 90 분 동안 교반시켰다. 그 결과 형성된 점성의 오일을 약 35 ℃ 로 냉각시킨 후, 얼음 / 물 (400 ml) 에 붓고 ; 이 플라스크를 물 및 디클로로메탄 (각각 20 ml) 으로 헹구었다. 회수된 냉각물 및 세척물을 디클로로메탄 120 ml 로 추출한 후, 다시 2 × 80 ml 의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물은 회수하여, 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 용매를 증발시켜, 오렌지색 / 갈색 고체 (6.85 g) (강도 95.7 %, 수율 98.6%) 인 4, 6-디클로로피리미딘을 얻었다.
실시예 12
질소 분위기 및 실온에서 포스포러스 옥시클로라이드 (4.39 g, 29 mmol) 에 Hunig's 염기의 하이드로클로라이드 (4.18 g, 25 rmmol) 를 한 번에 첨가하였다. 이 혼합물을 80 ℃ 로 가열시켰더니 투명한 점성의 혼합물이 생성되었다. 4, 6-디하이드록시피리미딘 (1.4 g, 13 mmol) 를 3 회로 나누어 첨가한 후, 그 결과 형성된 혼합물을 80 ℃ 에서 2시간 30분 동안 교반시켰다. 메틸싸이클로헥산 (25ml) 를 첨가한 후, 이 혼합물을 20 분 동안 (80 ℃) 격렬하게 교반시킨 후, 분리하였다. 메틸싸이클로헥산 25 ml 을 2 회 추가로 첨가하여 상기 방법을 반복 실시하였다. 유기 추출물을 회수하고, 진공 하에서 증발시켜, 백색의 무정형 고체 (1.23 g) (강도 96.6 %, 수율 62 %)인 4, 6-디클로로피리미딘을 얻었다.
질소 분위기 하 및 80℃ 에서, 메틸싸이클로헥산 추출 후 남아있는 상기 잔류물과 포스포러스 옥시클로라이드 (4.13g, 26mmol) 의 교반된 혼합물에 4, 6-디하이드록시피리미딘 (1.37 g, 12 mmol) 을 한 번에 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 3시간 30 분 동안 80℃ 에서 교반시킨 후, 메틸싸이클로헥산 (25ml) 를 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반시켰더니 층으로 분리되었다. (80 ℃) 상기 반응물을 25 ml 의 메틸싸이클로헥산으로 2 회 추출시켰다 (각각 80 ℃ 에서 20분 동안 교반시킨 후 분리하였음). 상기 유기 추출물을 회수한 후, 진공하에서 증발시켜, 백색 고체 (1.07 g) (강도 95.8 %, 수율 55 %)인 4, 6-디클로로퍼리미딘을 얻었다.
실시예 13
4, 6-디하이드록시피리미딘 (25 g) 및 포스포러스 옥시클로라이드(74.6) 를, 기계적 교반기, 온도계, 환류 응축기 (세척기에 장착되어 있음) 및 압력 조절 적하 깔때기 (질소 블리드로 조절됨) 가 장착된 250 ml 3-가지 플라스크 (3-necked flask)에 충전한 후, 상기 혼합물을 60℃ 까지 가열하였다. Hunig's 염기 (57.0 g)를 적하 깔때기에 충전시킨 후, 반응 온도를 80 - 85 ℃ 로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 상기 Hunig's 염기를 모두 첨가한 후, 반응 혼합물을 80 - 85 ℃ 에서 2시간동안 방치하였다. 이 혼합물을 쟈켓으로 감싼 분리 깔때기에 옮겨 메틸싸이클로헥산(300 g) 과 혼합하였다. 상기 2개의 층을 70 - 80℃ 에서 분리시킨 후, 하부층을 메틸싸이클로헥산(300 g)으로 2회 더 추출하였다. 4, 6-디클로로피리미딘의 수율은 30.2 g (89.5 %) 였다.
하부층을 반응기로 되돌려 보낸 후, 포스포러스 펜타클로라이드 (89.6 g) 을 첨가하였다. 4, 6-디하이드록시피리미딘 (50 g) 및 Hunig's 염기 (114 g) 를 사용하여 본 실시예의 첫 번째 단락을 반복 실시하였다. 3 × 600 g 의 양으로 메틸싸이클로헥산을 첨가하였다는 것을 제외하고는, 본 실시예의 첫 번째 단락과 동일한 방식으로 상기 반응 혼합물을 추출하였다. 4, 6-디클로로피리미딘의 수율은 42.92 g (64 %) 였다.
하부층 절반을 반응기로 되돌려 보낸 후, 포스포러스 펜타클로라이드 (89.6 g) 를 첨가하였다. 4, 6-디하이드록시피리미딘 (50 g) 및 Hunig's 염기 (114 g)를 사용하여, 본 실시예의 첫 번째 단락의 방법을 반복실시하였다. 3 × 600 g 만큼의메틸싸이클로헥산을 사용하였다는 것을 제외하고는 본 실시예의 첫 번째 단락과 동일한 방식으로 상기 반응 혼합물을 추출하였다. 4, 6-디클로로피리미딘의 수율은 34.87 g 였다.
실시예 14
실시예 13의 첫번째 단락의 방법 조건을 사용하여, 4, 6-디하이드록시피리미딘 (10 g), 포스포러스 옥시클로라이드 (29.84 g) 및 Hunig's 염기를 접촉시켰다. Hunig's 염기를 모두 첨가한 지 30분 경과하였때, 포스포러스 펜타클로라이드 (37.2 g) 를 첨가하였다. 4, 6-디하이드록시피리미딘 (20 g) 및 Humig's 염기 (45.6 g) 를 첨가한 결과 생성된 혼합물을 30분동안 교반시켰다. 4, 6-디하이드록시피리미딘 (40 g) 및 Hunig's 염기 (91.2 g) 를 첨가한 후, 포스포러스 펜타클로라이드 (74.4 g)를 가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 70 - 75 ℃ 에서 2 시간 30분 동안 교반시킨 후, 메틸싸이클로헥산 (3 × 300 g) 으로 추출하였다.
상기 추출물을 회수하여, 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하였다.
용매를 증류시켜, 백색 고체로서 4, 6-디클로로피리미딘 (45.2 g. 42.6%) 을 얻었다. 메틸싸이클로헥산 증류물은 4, 6-디클로피리미딘 (14.5 g, 16 %) 을 추가로 함유하였다.

Claims (11)

  1. 화학식 R1R2R3N의 포화 3차 아민, 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서, 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 25 - 120℃ 의 온도 범위에서 처리하는 단계 및 용매를 사용하여 직접 추출법으로 상기 단계에서 생성된 반응 혼합물로부터 4, 6-디클로로피리미딘을 분리하는 단계를 포함하며, 상기 화학식 R1R2R3N 에서, R1, R2및 R3는 독립적으로 C1-10알킬이거나 또는 R1및 R2는 결합하여 피페리딘 고리 또는 피롤리딘 고리를 형성하고, 상기 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물은 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 이미다졸, 피라졸, 1, 2, 3-트리아졸 또는 1, 2, 4-트리아졸 고리를 포함하며, 상기 포스포러스 옥시클로라이드 : 상기 4, 6-디하이드록시피리미딘의 몰비는 1 : 1 - 10 : 1 이고 상기 포스포러스 옥시클로라이드 : 상기 포화 3차 아민 또는 상기 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물의 몰비는 1 : 10 - 10 : 1 인 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 직접 추출법이 향류 추출법(counter-current extraction technique) 인 것을 특징으로 하는 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 직접 추출법에서 사용된 용매가 포화 탄화수소인 것을 특징으로 하는 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 직접 추출 후 남은 잔류물을 적당량의 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액과 혼합하여, 사용된 포화 3차 아민 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 또는 이들의 혼합물을 유리시키는 것을 특징으로 하는 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, N,N-디이소프로필에틸아민 [((CH3)2CH)2(CH3CH2)N]의 존재 하에서 상기 4, 6-디하이드록시피리미딘을 상기 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 4, 6-디하이드록피리미딘 : 상기 포스포러스 옥시클로라이드 : 상기 포화 3차 아민의 몰비가 (0.8 - 1.2) : (2 - 2.5) : (1.8 - 2.2) 의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 N,N-디이소프로필에틸아민과 상기 포스포러스 옥시클로라이드의 혼합물에 상기 4, 6-디하이드록시피리미딘을 첨가하는 것을 포함하는것을 특징으로 하는 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 4, 6-디하이드록시피리미딘과 상기 포스포러스 옥시클로라이드의 혼합물에 상기 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 포화 3차 아민 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 얻은 반응 혼합물로부터 4, 6-디클로로피리미딘을 분리하는 단계; 및
    (c) 상기 단계 (b)에서 생성된 잔류물을 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드와 염소의 혼합물로 처리하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 포화 3차 아민 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 형성된 혼합물을 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드와 염소의 혼합물로 처리하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)에서 생성된 혼합물에 4, 6-디하이드록시피리미딘 및 포화 3차 아민 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 화합물 또는 이들의 혼합물을 더 첨가하는 단계;
    (d) 상기 단계 (b)와 상기 단계 (c)를 1 회 이상 선택적으로 반복 실시하는 단계; 및
    (e) 상기 반응 혼합물로부터 4, 6-디클로로피리미딘을 분리하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 반응이 개시될 때에는 반응 혼합물에 1 당량 미만의 포스포러스 옥시클로라이드를 사용하고, 상기 방법의 단계 (b)에서 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드와 염소의 혼합물을 첨가하여 포스포러스 옥시클로라이드를 재생시키는 것을 특징으로 하는 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법.
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