CN103450094B

CN103450094B - 一种4,6-二氯嘧啶的纯化方法

Info

Publication number: CN103450094B
Application number: CN201310418559.1A
Authority: CN
Inventors: 丁永良; 刘佳; 李静; 郑道敏; 吴传隆; 姚如杰; 张飞; 屈洋; 游欢; 李朝全
Original assignee: Chongqing Unisplendour Chemical Co Ltd
Current assignee: Chongqing Unisplendour Chemical Co Ltd
Priority date: 2013-09-13
Filing date: 2013-09-13
Publication date: 2015-08-26
Anticipated expiration: 2033-09-13
Also published as: CN103450094A

Abstract

本发明提供一种4,6-二氯嘧啶的纯化方法为：提供经三氯氧磷氯化法得到的含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物；将所述含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物冷却后，与有机溶剂混合，萃取得到有机相；将所述有机相洗涤、除水、浓缩后，冷却结晶，得到纯净的4,6-二氯嘧啶。本发明首先将含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物用有机溶剂进行萃取，避免了反应混合物中的三氯氧磷和二氯代磷酸与水接触，从而操作容易控制，安全性好。萃取后，催化剂及含磷副产物未被破坏，可以回收再利用，为含磷副产物的综合利用提供了可能性，避免了环境污染。而且，本发明的纯化方法产品收率高。实验结果表明，本发明4,6-二氯嘧啶的收率为94%以上。

Description

一种4,6-二氯嘧啶的纯化方法

技术领域

本发明涉及4,6-二氯嘧啶的合成领域，特别涉及4,6-二氯嘧啶的纯化方法。

背景技术

4,6-二氯嘧啶是合成磺胺类药物及杀菌剂嘧菌酯的重要中间体。其制备方法可分为三氯氧磷氯化法和固体光气氯化法。其中三氯氧磷氯化法的步骤为：将4,6-二羟基嘧啶和三氯氧磷在叔胺作用下反应，得到含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物；所述混合物经过纯化，得到纯净的4，6-二氯嘧啶。

所述纯化方法主要有两种。第一种纯化方法为：将含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物减压蒸馏，回收过量的三氯氧磷后，倾入冰水中，用有机溶剂萃取，干燥脱水，回收有机层，得到4,6-二氯嘧啶。第二种纯化方法为：将含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物，低温下加氢氧化钠中和，再用水蒸气蒸馏，离心、洗涤、干燥后得到纯净的4,6-二氯嘧啶。

但是，这两种纯化方法在实际生产中存在很多问题，如（1）反应混合物中含有少量未除尽的三氯氧磷及大量的二氯代磷酸，其与水解发生反应并大量放热，将反应混合物直接导入冰水中，容易发生剧烈反应而且不易控制，因此操作困难，工业化难度大；（2）采用低温下氢氧化钠中和也存在放热量大，反应难控制的问题，而且反应过程中析出大量无机盐，搅拌困难、设备损坏率高，能耗高。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种4,6-二氯嘧啶的纯化方法，容易控制，操作简便安全。

本发明提供了一种4,6-二氯嘧啶的纯化方法，包括以下步骤：

（A）提供经三氯氧磷氯化法得到的含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物；

（B）将所述含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物冷却后，与有机溶剂混合，萃取得到有机相；

（C）将所述有机相洗涤、浓缩后，冷却结晶，得到纯净的4,6-二氯嘧啶。

优选的，所述步骤（B）中，所述有机溶剂为芳烃、卤代芳烃或卤代烷烃。

优选的，所述步骤（B）中，所述有机溶剂为甲苯、氯苯或二氯甲烷。

优选的，所述步骤（B）中，所述冷却后的温度为25℃以下。

优选的，所述步骤（B）中，所述含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物与有机溶剂的质量比为1:（2～8）。

优选的，所述步骤（B）具体为：

将所述含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物冷却后，与有机溶剂混合，萃取后，再加入有机溶剂进行二次萃取，合并两次得到的有机相。

优选的，所述步骤（C）中，所述洗涤的方法为：将所述有机相依次经过质量浓度为5%～15%氢氧化钠溶液的洗涤和水洗涤。

优选的，所述步骤（C）中，所述除水的方法为共沸除水。

优选的，所述步骤（A）具体为：

将4,6-二羟基嘧啶和三氯氧磷在三乙胺作用下反应，得到含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物。

与现有技术相比，本发明提供的4,6-二氯嘧啶的纯化方法为：提供经三氯氧磷氯化法得到的含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物；将所述含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物冷却后，与有机溶剂混合，萃取得到有机相；将所述有机相洗涤、浓缩后，冷却结晶，得到纯净的4,6-二氯嘧啶。本发明首先将含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物用有机溶剂进行萃取，避免了反应混合物中的三氯氧磷和二氯代磷酸与水接触，从而操作容易控制，安全性好。萃取后，催化剂及含磷副产物未被破坏，可以回收再利用，为含磷副产物的综合利用提供了可能性，避免了环境污染。而且，本发明的纯化方法产品收率高。实验结果表明，本发明4,6-二氯嘧啶的收率为94%以上。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

本发明实施例公开了一种4,6-二氯嘧啶的纯化方法，包括以下步骤：

本发明的纯化方法是从三氯氧磷氯化法制备的含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物中分离提纯得到纯净的4,6-二氯嘧啶。

按照本发明，首先提供经三氯氧磷氯化法得到的含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物。具体方法为：将4,6-二羟基嘧啶和三氯氧磷在三乙胺作用下反应，得到含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物。优选的，将4,6-二羟基嘧啶和三氯氧磷混合，控温40～80℃之间滴加三乙胺，滴加完毕后，升温至110～120℃保温反应，至4,6-二羟基嘧啶含量低于1%时停止反应，得到含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物。

得到所述含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物后，将所述含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物冷却，优选冷却至25℃以下，然后与有机溶剂混合，萃取得到有机相。在有机相中，含有4,6-二氯嘧啶，而催化剂及其他含磷的副产物不进入到有机相中。所述有机溶剂优选为可与水共沸的有机溶剂，更优选为芳烃、卤代芳烃或卤代烷烃，最优选为甲苯、氯苯或二氯甲烷。所述含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物与有机溶剂的质量比优选为1:（2～8），更优选为1：（3～6）。为了使萃取更完全，优选将有机溶剂分批加入，进行多次萃取，然后将多次萃取的有机相进行合并。所述过程具体优选为：将所述含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物冷却后，与有机溶剂混合，萃取后，再次加入有机溶剂进行二次萃取，合并两次得到的有机相。

按照本发明，得到有机相后，将所述有机相洗涤、浓缩后，冷却结晶，得到纯净的4,6-二氯嘧啶。所述洗涤的方法优选为：将所述有机相依次经过质量浓度为5%～15%氢氧化钠溶液的洗涤和水洗涤。所述洗涤使用的碱溶液和水比较少，产生的废水量也比较少，废水容易处理。所述除水的方法优选为共沸除水。经过洗涤和除水后的有机相仅含有4,6-二氯嘧啶和有机溶剂。经过洗涤和除水后的有机相进行浓缩、冷却结晶，4,6-二氯嘧啶以固体形式析出，优选再经过过滤、干燥，即可得到纯净的4,6-二氯嘧啶。

本发明首先将含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物用有机溶剂进行萃取，避免了反应混合物中的三氯氧磷和二氯代磷酸与水接触，从而操作容易控制，安全性好。萃取后，催化剂及含磷副产物未被破坏，可以回收再利用，为含磷副产物的综合利用提供了可能性，避免了环境污染。而且，本发明的纯化方法产品收率高。实验结果表明，本发明4,6-二氯嘧啶的收率为94%以上。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的4,6-二氯嘧啶的纯化方法进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

实施例1

在一装有回流冷凝器、温度计、搅拌器、恒压滴液漏斗的四口瓶中，加入22.8g、含量98%的4,6-二羟基嘧啶（0.2mol）和62.3g、含量99%的三氯氧磷（0.402mol），控温50～65℃之间滴加40.8g，含量99%的三乙胺（0.4mol），滴加完毕后升温至120℃，保温反应2小时，HPLC分析4,6-二羟基嘧啶含量为0.5%、4,6-二氯嘧啶含量为98.8%，反应结束。

将反应混合物冷却至25℃，加入150mL甲苯，搅拌20min，静置，分相，下层再加入100mL甲苯，搅拌20min，静置，分相，合并有机相，依次用20mL10%氢氧化钠溶液和50mL水洗涤，有机相转入带搅拌、冷凝管、和分水器的圆底烧瓶中，加热连续蒸出体系中的水至无水蒸出，冷却，共得无色4,6-二氯嘧啶甲苯溶液235.1g，4,6-二氯嘧啶含量12.2%，收率96.2%。上述溶液浓缩回收甲苯170g，冷却至0℃，保温2h，过滤，干燥得白色固体25.1g，HPLC分析含量99.5%。

实施例2

在一装有回流冷凝器、温度计、搅拌器、恒压滴液漏斗的四口瓶中，加入4,6-二羟基嘧啶（22.8g，含量98%，0.2mol）和三氯氧磷（62.3g，含量99%，0.402mol），控温40-45℃之间滴加三乙胺（40.8g，含量99%，0.4mol），滴加完毕后升温至120℃，保温反应2小时，HPLC分析4,6-二羟基嘧啶含量为0.3%、4,6-二氯嘧啶含量为99.5%，反应结束。

将反应混合物冷却至25℃，加入120mL二氯甲烷，搅拌20min，静置，分相，下层再加入60mL二氯甲烷，搅拌20min，静置，分相，合并有机相，依次用20mL10%氢氧化钠溶液和50mL水洗涤，有机相转入带搅拌、冷凝管、和分水器的圆底烧瓶中，加热连续蒸出体系中的水至无水蒸出，冷却，共得无色4，6-二氯嘧啶二氯甲烷溶液257g，4,6-二氯嘧啶含量11.35%，收率97.8%。

上述溶液浓缩回收二氯甲烷210g，冷却至0℃，保温2h，过滤，干燥得白色固体26.4g，HPLC分析含量99.3%。

实施例3

在一装有回流冷凝器、温度计、搅拌器、恒压滴液漏斗的四口瓶中，加入4,6-二羟基嘧啶（22.8g，含量98%，0.2mol）和三氯氧磷（62.3g，含量99%，0.402mol），控温40-45℃之间滴加三乙胺（40.8g，含量99%，0.4mol），滴加完毕后升温至110℃，保温反应2小时，HPLC分析4,6-二羟基嘧啶含量为0.6%、4,6-二氯嘧啶含量为98.7%，反应结束。

将反应混合物冷却至25℃，加入130mL氯苯，搅拌20min，静置，分相，下层再加入70mL氯苯，搅拌20min，静置，分相，合并有机相，依次用20mL10%氢氧化钠溶液和50mL水洗涤，有机相转入带搅拌、冷凝管、和分水器的圆底烧瓶中，加热连续蒸出体系中的水至无水蒸出，冷却，共得无色4，6-二氯嘧啶氯苯溶液244g，4,6-二氯嘧啶含量11.55%，收率94.7%。

上述溶液浓缩回收氯苯198g，冷却至0℃，保温2h，过滤，干燥得白色固体24.9g，HPLC分析含量99.6%。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims

1.一种4,6-二氯嘧啶的纯化方法，包括以下步骤：

(A)将4,6-二羟基嘧啶和三氯氧磷在三乙胺作用下反应，得到含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物；

(B)将所述含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物冷却后，与有机溶剂混合，萃取得到有机相；所述冷却后的温度为25℃以下；所述有机溶剂为芳烃、卤代芳烃或卤代烷烃；

(C)将所述有机相洗涤、浓缩后，冷却结晶，得到纯净的4,6-二氯嘧啶。

2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤(B)中，所述有机溶剂为甲苯、氯苯或二氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤(B)中，所述含有4,6-二氯嘧啶的反应混合物与有机溶剂的质量比为1:(2～8)。

4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤(B)具体为：

5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤(C)中，所述洗涤的方法为：将所述有机相依次经过质量浓度为5％～15％氢氧化钠溶液的洗涤和水洗涤。