KR19980701747A - 4, 6-디클로로-피리미딘 제조 방법 - Google Patents

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KR19980701747A
KR19980701747A KR1019970705143A KR19970705143A KR19980701747A KR 19980701747 A KR19980701747 A KR 19980701747A KR 1019970705143 A KR1019970705143 A KR 1019970705143A KR 19970705143 A KR19970705143 A KR 19970705143A KR 19980701747 A KR19980701747 A KR 19980701747A
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말리페디 비자야 쿠마리
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Abstract

본 발명은 포화 입체 장애인(hindered) 아민, 포화 입체 장애인 아민의 하이드로클로라이드 염, 또는 불포화성 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물의 존재하 포스포러스 옥시클로라이드 4, 6-디하이드록시피리미딘을 처리하는 단계 ; 및 상기와 같이 형성된 반응 혼합물로부터 4, 6-디하이드록시피리미딘을 분리시키는 단계를 포함하는 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법에 관한다.

Description

4, 6-디클로로-피리미딘 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 4, 6-디하이드록시피리미딘 (1)을 4, 6-디클로로피리미딘(2)으로 전환시키는 방법에 관한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
4, 6-디클로로피리미딘은 화학적 중간 물질로서 유용하다. [예를 들어 농화학적 산업 분야]
4, 6-디클로로피리미딘은 디메틸아닐린 [Journal Chemical Society (1943), 574-575, 및 (1951) 2214] 또는 N, N-디메틸싸이클로헥실아민[또는 이의 하이드로클리라이드] 또는 트리에틸아민 하이드록클로라이드 [GB 2287466 참조]의 존재하 4, 6-디하이드록시피리미딘과 포스포러스 옥시 클로라이드(POCl3)를 반응시켜 제조될 수 있다는 것을 공지된 사실이다. 또한 4, 6-디클로로피리미딘은 적당한 염기의 존재하 4, 6-디하이드로피리미딘과 포스겐(COCl3)을 반응시켜 제조될 수 있다는 것은 공지된 사실이다.[WO 95/29166 참조]
본 발명은 포화 입체 장애인 아민(saturated hindered amine), 포화 입체 장애인 아민의 하이드로클로라이드 염, 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물의 존재하, 포스포러스 옥시클로라이드로 4, 6-디하이드록시피리미딘을 처리시킨후, 이와 같은 형성된 반응 혼합물로부터 4, 6-디클로로피리미딘을 분리시키는 것을 포함하는 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법을 제공한다.
포화 입체 장애인 아민은 2차 및 3차 아민, 구체적으로 화학식 R1R2R3N[식중, R1, R2및 R3는 독립적으로 C1-10-알킬(특히 C1-6-알킬)이거나 또는 C3-6싸이클로알킬이거나 또는 R1및 R2는 서로 합쳐져서 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하거나 또는, R3는 수소일 수도 있음.]인 아민을 포함한다. 포화 입체 장애인 아민은 예를 들어, N, N-디이소프로필렌메틸아민 [((CH3)2HC)2(CH3HC2)N, 때로는 Huning 염기라고 일컬어짐, CAS Registry No. 7087-68-5], 트리에틸아민, N, N-디이소프로틸메틸아민, N, N-디이소프로필이소부틸아민, N, N-디이소프로필-2-에틸부틸아민, N, N-디싸이클로헥실메틸아민, N, N-디싸이클로헥실에틸아민, N-tert-부틸 사이클로헥실아민, N-메틸피롤리딘 또는 N-에틸피페리딘을 포함한다.
4, 6-디하이드록시피리미딘(1)은 또한 호변 이성질 형태(A) 및 (B)로서 존재하며 4, 6-디하이드록시피리미딘으로 칭하여지는 것들은 모두 이의 호변성 이성질 형태를 포함한다.
[화학식 A]
[화학식 B]
불포화 5-원 질소 함유 고리들은 C1-6알킬로 치환하거나 또는 치환되지 않는다. 상기 고리는 바람직하게는 N1, N2또는 N3이며 예를 들어 이미다졸, 피라졸, 1, 2, 3-트리아졸 또는 1, 2, 4-트리아졸이 있다.
본 발명의 제1양상에 의하면 포화 3차 아민 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물의 존재하 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하는 것을 포함하는 4, 6-디클로로피리미딘 제조 방법을 제공한다.
포화 3차 아민은 구체적으로 화학식 R1R2R3N[식중, R1, R2및 R3는 독립적으로 C1-10-알킬(특히 C1-6-알킬)이거나 또는 R1및 R2는 서로 합쳐져서 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성함]의 아민이다. 포화 3차 아민은 예를 들어, N, N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N, N-디이소프로필메틸아민, N, N-디이소프로필이소부틸아민, N, N-디이소프로필-2-에틸부틸아민, N, N-디싸이클로헥실메틸아민, N, N-디싸이클로에틸아민, N-tert-부틸싸이클로헥실아민, N-메틸피롤리딘 또는 N-에틸피페리딘을 포함한다.
알킬 그룹들은 직쇄 또는 분지쇄이며, 그렇지 않으면 C1-6인 것이 바람직하며, 특히 C1-4인 것이 바람직하다. 예들로서는 메틸, 에틸, iso-프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸 및 tert-부틸이 있다.
싸이클로알킬 그룹은 C3-6이며 C1-6알킬로 임의 치환된다. 예들로서는 싸이클로헥실 및 2-에틸싸이클로헥실이 있다.
본 발명의 제2양상에 의하면 N, N-디이소프로필에틸아민 또는 N, N-디이소프로필에틸아민 하이드로클로라이드의 존재하 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하는 것을 포함하는 4, 6-디클로로피리미딘 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제3양상에 의하면 N, N-디이소프로필에틸아민의 존재하 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하는 것을 포함하는 4, 6-디클로로피리미딘 제조 방법을 제공한다.
특정화되지 않은 경우, 포스포러스 옥시클로라이드 : 4, 6-디하이드록 시피리미딘의 몰비는 1 : 1-10 : 1(특히 2 : 1-4 : 1의 범위)의 범위내인 것이 바람직하다.
포화 3차 아민 및 불포화 5-원 질소 함유 고리의 혼합물은 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 사용되는 경우, 포화 3차 아민 : 분포화 5-원 질소 함유 고리의 몰비는 100 : 1-1 : 10(특히 100 : 1-10 : 1)의 범위내인 것이 바람직하다.
포스포러스 옥시클로라이드 : 포화 입체 장애인 아민, 포스포러스 옥시클로라이드 : 포화 입체 장애인 아민 하이드로클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 : 포화 3차 아민 또는 포스포러스 옥시클로라이드 : 불포화 5-원 질소 함유 고리의 몰비는 1 : 10-10 : 1, 특히 1 : 4-4 : 1의 범위내인 것이 바람직하다.
상기 4, 6-디하이드록시피리미딘 : 포화 입체 장애인 아민, 4, 6-디하이드록시피리미딘 : 포화 입체 장애인 아민 하이드로클로라이드, 4, 6-디하이드록시피리미딘 : 포화 3차 아민 또는 4, 6-디하이드록시피리미딘 : 불포화 5-원 질소 함유 고리의 몰비는 1 : 5-5 : 1의 범위내에 있는 것이 바람직하다.
4, 6-디하이드록시피리미딘 : 포스포러스 옥시클로라이드 : [포화 입체 장애인 아민 또는 포화 입체 장애인 아민 하이드로클로라이드]의 몰비는 (0.8-1.2) : (2-2.5) : (1.8-2.2)의 범위내, 특히 약 1 : (2-2.5) : 2의 범위내인 것이 바람직하다.
본 방법은 용매 또는 용매 혼합물의 존재하에서 수행될 수 있다. 염소화된 용매들(디클로로메탄 또는 클로로벤젠과 같은), 포화된 또는 불포화된 탄화수소 [방향족 용매(예를 들어 톨루엔 또는 크실렌), 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소(예를 들어 펜탄 또는 헥산), 또는 ,임의로 알킬 치환된 C5-7싸이클로알칸(예를 들어 싸이클로헥산, 싸이클로펜탄 또는 메틸싸이클로헥산), 에테르(tert-부틸메틸에테르, 글라임, 디글라임, 트리글라임, 테트라하이드로퓨란 또는 디메톡시에탄과 같은] 또는 비양성자성 극성 용매 [니트릴(예를 들어 아세토니트릴과 같은)]가 바람직하다. 용매 혼합물에는 예를 들어, 아세토니트릴 및 디클로로메탄의 혼합물을 포함한다. 그러나, 본 발명의 방법은 용매가 존재하지 않아도 수행될 수 있다. 이와는 달리, 사용할 때, 과량의 포스포러스 옥시클로라이드 또는 포화된 3차 아민(N, N-디이소프로필에틸아민과 같은)이 용매로서 사용될 수 있다.
본 방법은 온도 범위 20∼140℃, 특히 25∼120℃(40∼100℃ 또는 40∼120℃와 같은), 구체적으로 60∼90℃에서 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제4양상에 의하면 포스포러스 옥시클로라이드를 4, 6-디하이드록시피리미딘 및 포화 입체 장애인 아민(바람직하게는 포화 3차 아민)의 혼합물에 가하는 것을 포함하는 4, 6-디클로로피리미딘 제조방법을 제공한다.
4, 6-디하이드록시피리미딘, 포스포러스 옥시클로라이드 및 포화된 입체 장애인 아민, 포화 입체 장애인 아민의 탄화수소 염, 또는 불포화된 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물을 경우 반응 혼합물이 생성된다.
본 발명의 제5양상에 의하면 포스포러스 옥시클로라이드를 4, 6-디하이드록시피리미딘 및 포화 입체 장애인 아민의 혼합물 또는 이들의 하이드로클로라이드 [특히 포화 3차 아민(N, N-디이소프로필에틸아민과 같은)]와 반응시킨후 상기 반응 혼합물을 25∼120℃(40∼90℃와 같은), 구체적으로 60∼90℃의 범위내의 온도로 가열시키는 것을 포함하는 4, 6-디클로로피리미딘 제조 방법을 제공한다. 상기 방법에 사용된 성분들의 양은 상기된 몰비 이내인 것이 바람직하다.
본 발명의 제6양상에 의하면 포화 입체 장애인 아민[구체적으로 포화 3차 아민(특히 Hunig 염기) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물에 포스포러스 옥시클로라이드 및 4, 6-디하이드록시피리미딘을 동시에 가하는 것을 포함하는 4, 6-디클로로피리미딘 제조방법을 제공한다. 상기 방법에 사용된 성분들의 몰비는 상기된 몰비의 범위내인 것이 바람직하다.
본 발명의 제7양상에 의하면 Hunig 염기내 4, 6-디하이드록시피리미딘 슬러리를 포스포러스 옥시클로라이드에 가하는 것을 포함하는 4, 6-디클로로피리미딘 제조 방법을 제공한다. 상기 방법에 사용된 성분들의 양은 상기된 바와 같은 몰비의 범위내인 것이 바람직하다.
본 발명의 제8양상에 의하면 4, 6-디하이드록시피리미딘을 Hunig 염기 및 포스포로서 옥시클로라이드의 혼합물에 가하는 것을 포함하는 4, 6-디클로로피리미딘 제조 방법을 제공한다. 상기 방법에 사용된 성분들의 양은 상기된 바와 같은 몰비의 범위내인 것이 바람직하다.
본 발명의 제9양상에 의하면 Hunig 염기를 4, 6-디하이드록시피리미딘 및 포스포러스 옥시클로라이드의 혼합물에 가하는 것을 포함하는 4, 6-디클로로피리미딘 제조 방법을 제공한다. 상기 방법에 사용된 성분들의 양은 상기된 바와 같은 몰비의 범위내인 것이 바람직하다.
본 발명의 제10양상에 의하면 포화 입체 장애인 아민[포화 3차 아민(특히 Hunig 염기) 또는 불포화된 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물, 임의적으로는 촉매로서 N, N-디메틸포름아미드의 존재하 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드 및 포스포겐의 혼합물로 처리하는 것을 포함하는 본 발명은 4, 6-디클로로피리미딘 제조방법을 제공한다. 포스포러스 옥시클로라이드 : 포스포겐의 비율은 2 : 1-1 : 100(특히 2 : 1-1 : 40, 예를 들어 1 : 1-1 : 10)인 것이 바람직하다. 포스포러스 옥시클로라이드 및 포스겐의 혼합물이 본 발명의 방법에 사용되는 경우, 포스포러스 옥시클로라이드 : 4, 6-디하이드록시피리미딘의 몰비는 10 : 1-1 : 100(2 : 1-1 : 100과 같은)의 범위인 것이 바람직하다. 4, 6-디하이드록시피리미딘 : 포화 입체 장애인 아민, 4, 6-디하이드록시피리미딘 : 포화 3차 아민, 4, 6-디하이드록시피리미딘 : 불포화 5-원 질소 함유 고리의 몰비는 1 : 5-5 : 1의 범위인 것이 바람직하다.
본 발명의 제11양상에 의하면, 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리시킨후 상기 반응 혼합물에 포스포러스 펜타클로라이드를 가하는 것을 포함하는 것으로서, 포화 입체 장애인 아민[포화 3차 아민(특히 Hunig 염기) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물의 존재하 수행되는, 4, 6-디클로로피리미딘 제조 방법을 제공한다.]
본 발명의 방법을 수행하는 동안에는 포스포러스 옥시클로라이드가 4, 6-디하이드록시피리미딘을 염소화시킴으로써 포스포러스 잔류물을 얻을 수 있다. 상기 잔류물들을 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드 및 염소의 혼합물과 반응시키면 상기 잔류물들은 도로 포스포러스 옥시클로라이드로 전환될 수 있다.[예를 들어, US 3845194 및 WO 94/14774에 기술된 사항 참조]
그러므로, 본 발명의 제12양상에 의하면 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리한 후 포스포러스 트리클로라이드 및 염소의 혼합물을 반응 혼합물에 가하는 것을 포함하며, 포화된 입체 장애인 아민[포함된 3차 아민(특히 Hunig 염기)과 같은] 또는 불포화성 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물의 존재하 수행되는, 4, 6-디클로로피리미딘 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제13양상에 의하면 ; (a) 포화된 입체 장애인 아민[포화 3차 아민(특히 Hunig 염기)과 같은], 포화 입체 장애인 아민 하이드로클로라이드 또는 불포화된 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물의 존재하 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하는 단계 ; (b) 4, 6-디클로로피리미딘을 상기 반응 혼합물로부터 분리시키는 단계 ; 및 (c) 상기 포스포러스 잔류물을 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드 및 염소의 혼합물로 처리하여 상기 반응 혼합물로부터 포스포러스 옥시클로라이드를 재생성시키는 단계를 포함하는 4, 6-디클로로피리미딘 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제14양상에 의하면 ; (a) 포화된 3차 아민(특히 Hunig 염기) 또는 불포화된 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물의 존재하 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하는 단계 ; (b) 4, 6-디클로로피리미딘을 상기 반응 혼합물로부터 분리시키는 단계 ; 및 (c) 상기 포스포러스 잔류물을 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드 및 염소의 혼하물로 처리하여 상기 반응 혼합물로부터 포스포러스 옥시클로라이드를 재생성시키는 단계를 포함하는 4, 6-디클로로피리미딘 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제15양상에 의하면 ; (a) 포화 입체 장애인 아민, 포화 입체 장애인 아민 하이드로클로라이드 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물의 존재하 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하는 단계 ; (b) 단계 (a)에서 형성된 혼합물을 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드 및 염소의 혼합물로 초리하는 단계 ; (c) 4, 6-디하이드록시피리미딘 및 포화 입체 장애인 아민, 포화 입체 장애인 아민 하이드로클로라이드 또는 불포화성 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물을 단계 (b)에서 형성된 혼합물에 가하는 단계 ; 및 (d) 4, 6-디클로로피리미딘을 상기 반응 혼합물로부터 분리시키는 단계를 포함하는 상기된 바와 같은 방법을 제공한다.
본 발명의 제16양상에 의하면 ; (a) 포화 입체 장애인 아민, 포화 입체 장애인 아민 하이드로클로라이드 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물의 존재하 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하는 단계 ; (b) 단계 (a)에서 형성된 혼합물을 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드 및 염소의 혼합물로 처리하는 단계 ; (c) 4, 6-디하이드록시피리미딘 및 포화 포화 입체 장애인 아민, 포화 입체 장애인 아민 하이드로클로라이드 또는 불포화성 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물을 단계 (b)에서 형성된 혼합물에 가하는 단계 ; (d) 단계 (b) 및 단계 (c)를 1회 이상(특히 2, 3 또는 4회) 임의로 반복 실시하는 단계 ; 및 (e) 4, 6-디클로로피리미딘을 상기 반응 혼합물로부터 분리시키는 단계를 포함하는 상기된 바와 같은 방법을 제공한다.
본 발명의 제17양상에 의하면 상기한 바와 같이, 처음에 반응 혼합물에 포스포러스 옥시클로라이드가 1당량 미만 사용되고, 포스포러스 옥시클로라이드를 재생성시키기 위하여 상기 과정동안 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드 및 염소의 혼합물(바람직하게는 포스포러스 트리클로라이드 및 염소의 혼합물)을 가하는, 4, 6-디클로로피리미딘 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제18양상, 특히 본 발명의 방법이 용융물로서 수행되는 경우, 4, 6-디클로로피리미딘은 직접 추출 기술(direct extraction technique) 즉, 상기 반응 혼합물로부터 직접 추출해내는 기술[예를 들어 향류 추출(counter-current)]로써 상기 반응 혼합물로부터 분리된다. 상기 직접 추출법은 60∼90℃의 온도 범위(특히 약 80℃)와 같은 고온에서 수행되는 것이 바람직하다. 이러한 직접 추출법에 적당한 용매는 상기 반응에 의하여 생성된 포스포러스 잔류물들에 적당하지 않은 용매로서, 이의 비등점은 증류에 의하여 상기 용매와 4, 6-디클로로피리미딘이 용이하게 분리될 수 있는 온도이어야 한다. 적당한 용매에는 포화 또는 불포화 탄화수소[방향족 용매(예를 들어 톨루엔 또는 크실렌과 같은), 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소(예를 들어 펜텐, 헥산 또는 헵탄), 또는 임의로 알킬 치환된 C5-7싸이클로알칸(예를 들어 싸이클로헥산, 싸이클로펜탄, 또는 메틸싸이클로헥산)과 같은], 에테르(메틸 tert-부틸에테르), 할로겐화된 방향족 용매[할로벤젠(예를 들어 클로로벤젠 또는 플루오로벤젠)과 같은]를 포함한다. 적당한 용매를 선택하면 고급 4, 6-디클로로피리미딘을 반응 혼합물로부터 직접 분리할 수 있다. 바람직한 용매에는 포화 탄화수소 [직쇄 또는 분지쇄 탄화수소(예를 들어 펜탄, 헥산 또는 헵탄), 또는 임의적으로 알킬 치환된 C5-7싸이클로알칸(예를 들어 싸이클로헥산, 싸이클로펜탄 또는 메틸싸이클로헥산)과 같은]가 있다. 상기 용매는 메틸싸이클로헥산인 것이 특히 바람직하다.
이와같은 직접 추출법을 수행한 후 잔류하는 잔류물을 적당량의 소듐 또는 포타슘 하이드록시드의 수성 용액과 혼합시키면 본 방법에 사용된 포화된 입체 장애인 아민 또는 불포화된 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물을 유리시킬 수 있으며 표준적인 기술을 사용하여 이를 분리해 낼 수 있다. 포화 입체 장애인 아민(특히 Hunig 염기)이 본 발명의 방법에 사용될 경우, 포화 입체 장애인 아민을 수성 혼합물로부터 끓여내기 위하여 사용될 수 있는(즉, 상기 혼합물로부터 증류시키는 것) 잔류물을 가하는 동안 열이 발생할 때, 고온의 소듐 또는 포타슘 하이드록시드에 상기 잔류물을 가하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제19양상에 의하면 반응 혼합물을 물 및 유기 용매[특히 방향족 용매(예를 들어 톨루엔 크실렌), 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소(예를 들어 펜탄 또는 헥산), 또는 임의로 알킬 치환된 C5-7싸이클로알칸(예를 들어 싸이클로헥산, 싸이클로펜탄 또는 또는 메틸싸이클로 헥산)]의 혼합물로 추출하고 적당한 염기(알카리 또는 알카리 토금속 하이드록시드 또는 카보네이트, 예를 들어 소듐 또는 포타슘 하이드록시드와 같은)의 수성 용액을 가하여 pH는 1∼5의 범위에 유지시키면서 4, 6-디클로로피리미딘을 반응 혼합물로부터 분리시킨다. 일단 잔류성 포스포러스 옥시클로라이드, 또는 이들의 부산물을 가수 분해시키고, 상기 혼합물의 pH는 3∼5의 범위로 맞추어 유기 용매로부터 4, 6-디클로로피리미딘 로피리미딘을 회수한다.
포화 입체 장애인 아민(바람직하게는 포화 3차 아민) 또는 본 발명의 방법에 사용된 불포화 5-원 질소 함유 고리는 재회수되어 재사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응 혼합물을 물과 혼합시키고[바람직하게는 적당한 염기(예를 들어 알카리 또는 알카리 토금속 하이드록시드 또는 카보네이트, 예를 들어 소듐 또는 포타슘 하이드록시드)의 수성 용액을 가하여 pH를 1∼5로 유지시킴], 상기 수성 상의 pH는 8∼14, 바람직하게는 9∼12의 범위내로 맞춘후 [수용성 염기(예를 들어 알카리 또는 알카리 토금속 하이드록시드 또는 카보네이트, 예를 들어 소듐 도는 포타슘 하이드록시드)를 가하여] ; a) 포화 입체 장애인 아민(바람직하게는 포화 3차 아민) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 및 4, 6-디클로로피리미딘을 유기 용매 [특히 방향족 용매(예를 들어 톨루엔 또는 크실렌), 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소(예를 들어 펜탄 또는 헥산), 또는 임의로 알킬 치환된 C5-7싸이클로알칸(예를 들어 싸이클로헥산, 싸이클로펜탄 또는 메틸싸이클로헥산)]로 추출시키는 단계. 이후 상기 추출된 아민 또는 질소 함유고리 및 4, 6-디클로로피리미딘을 증류로 분리시킬 수 있다; 또는 b) 상기 포화 입체 장애인 아민(바람직하게는 포화 3차 아민) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리가 액체이며 실질적으로 물과 불혼화성인 경우, (예를 들어 N, N-디이소프로필에틸아민이 사용되는 경우), 4, 6-디클로로피리미딘 및 포화 입체 장애인 아민(바람직하게는 포화 3차 아민) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리를 pH가 맞추어진 수성상으로부터 분리시키는 단계. 상기 성분들은 종래의 기술을 사용하여 분리될 수 있다. ; 또는 포화 입체 장애인 아민(바람직하게는 포화 3차 아민) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리가 적당한 비등점을 갖는 경우, 상기 포화 입체 장애인 아민(바람직하게는 포화 3차 아민) 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 및 4, 6-디클로로피리미딘을 pH가 맞추어진 수성 상으로부터 증류시키는 단계들을 수행하여 상기 포화 입체 장애인 아민[바람직하게는 포화 3차 아민(특히 N, N-디이소프로필에틸아민)] 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리를 상기 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다.
다음의 실시예들로써 본 발명을 기술하고자 한다. 실시예중 약자 hplc는 고압 액체 크로마토그래피(high pressure liquid chromatography)를 의미한다.
[실시예 1]
질소 대기하 얼음/물 수조로 냉각시킨 N, N-디이소프로필에틸아민(23.1g, 30.6ml, 178mmol)내 4, 6-디하이드록시피리미딘(10.0g, 89.2mmol)의 교반된 현탁액에 10분에 걸쳐 포스포러스 옥시클로라이드(34.2g, 20.8ml, 223mmol) 수 부를 가하였다. 전부 가한후 상기 혼합물을 5℃에서 5분 동안 교반시키고 실온에서 상승시킨후(15분에 걸쳐) 60℃로 가열시켰다. [상기 혼합물이 약 60℃에 도달하였을 경우, 상당량의 열이 발생되어 반응 속도가 120℃까지 상승하였다.] 2시간후(가열 시작한 때로부터) 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물 내에 붓고 교반시킨후 100ml의 디클로로메탄으로 추출한후 다시 2×80ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 혼합된 유기 추출물을 물(3×70ml)로 세척한 후, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공하에서 용매를 증발시켰더니(회전식 증발기 사용) 암갈색 고체인 4, 6-디클로로피리미딘을 얻었다(12.3g ; 90 중량 %).
상기 혼합된 수성 추출물 밀 세척액을 30% 수성 소듐 하이드록시드 용액(60ml)으로 pH를 14로 맞춘후 디클로로메탄(3×70ml)으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물은 물(2×70ml)로 세척시킨 후, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 용매는 진공하에서 증발시켰더니 담황색 액체인 18.5g의 N, N-디이소프로필에틸아민을 얻었다.
[실시예 2]
질소 대기하 얼음/물 수조로 냉각시킨 N, N-디이소프로필에틸아민(23.1g, 30.6ml, 178mmol) 내 4, 6-디하이드록시피리미딘(10.0g, 89.2mmol)의 교반된 현탁액에 포스포러스 옥시클로라이드(34.2g, 20.8ml, 223mmol) 수 부를 가하였다. 전부 가한후 냉각 수조를 치우고 상기 혼합물을 25℃로 가열[15분에 걸쳐]시켰다. 가열시켜 온도를 60℃로 올렸다. [오일조의 온도가 55℃에 도달하였을 때 상당량의 열이 발생하여 온도가 128℃로 되었다.] 반응 온도를 60℃로 하강시킨후 105분 동안 계속해서 가열시켰다. [총 가열 시간=2시간] 상기 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 얼음물(약 100ml)에 부은후 디클로로메탄(120ml)으로 추출시킨후 다시 디클로로메탄(2×80ml)으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 물(3×70ml)로 세척시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시킨후 용매를 진공하에서 증발시켰더니 암갈색 고체의 4, 6-디클로로피리미딘 14.67g을 얻었다.
혼합된 수성 추출물 및 세척물의 pH를 30%수성 소듐 하이드록시이드로 pH 9로 맞춘후 증류시켜(140℃의 수조, 85∼100℃에서 증류) 21ml의 N, N-디이소프로필렌에틸아민을 얻었다. 증류 용액의 pH는 pH 14로 맞추고(pH 6으로 하강시킴) 계속해서 증발시켰더니(89∼100℃) N, N-디이소프로필렌아민 수 부를 추가로 얻었다. [순도 80%의 N, N-디이소프로필렌에틸아민의 총 수율=31ml]
[실시예 3]
4, 6-디하이드록시피리미딘(5.0g, 44.6mmol), 이미다졸(6.07g, 89.2mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드(20ml)의 혼합물을 질소 대기하에서 3시간 동안 약 65℃에서 교반시켰다. [1시간 후 대부분의 고체가 용해되었음] 이후 상기 혼합물을 실온(반고체 상태인 온도)으로 냉각시킨후, 디클로로메탄(15ml)을 가하였더니 얼음/물 내에 부은후 15분 동안 교반시켜 얻어진 유동성 슬러지를 얻었다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(3×80ml)으로 추출한 후, 혼합된 유기 추출물은 마그네슘 설페이트로 건조시키고 상기 용매는 진공하에서 증발시켰더니 담황색 고체인 4, 6-디클로로피리미딘(6.18g)을 얻었다.
[실시예 4]
질소 대기하 실온에서 5분에 걸쳐 포스포러스 옥시클로라이드(26.7g, 16.26ml, 174mmol)를 N, N-디이소프로필에틸아민(23.0g, 31.0ml, 175mmol)에 가하였다. 모두 가한후 혼합물을 5분 동안 더 교반시켰다. 4, 6-디하이드록시피리미딘(10.0g, 87.6mmol)을 서서히 즉, 5분에 1g정도로 방류시키고 거의 다 가한후 반응 혼합물의 온도는 약 65℃로 맞추었다. 상기 반응 혼합물을 65℃로 상승시켰는데 10분 동안 약간의 발열이 있었으며 이로써 온도를 약 75℃로 상승시켰으며, 5분 이내에 온도를 65℃로 하강시켰다. (가열하기 시작한지) 3시간 경과후 반응 혼합물을 40℃로 냉각시킨 후, 얼음/물(200ml)에 붓고 교반시킨후 디클로로메탄(3×150ml)으로 추출시켰다. 혼합된 유기 추출물은 물(3×100ml)로 세척시킨 후, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 용매는 진공하(회전식 증발기) 증발시켰더니 암갈색 고체인 4, 6-디클로로피리미딘을 얻었다(12.18g).
[실시예 5]
질소 대기하 75∼80℃의 온도에서 메틸싸이클로헥산(25g, 1.96g의 4, 6-디클로로피리미딘 함유) 및 포스포러스 옥시클로라이드(74.7g)의 혼합물에 4, 6-디하이드록시피리미딘(25.0g)을 약 50분에 걸쳐 적가[즉 1∼2.5g/부]하였으며, 반응 혼합물의 온도는 75∼90℃의 범위내로 유지시켰다.[발열반응] 모두 가한후 반응 혼합물을 2시간 동안 75∼80℃로 유지시켰다. 이후 반응 혼합물을 약(125ml)에 용해시켰다.[발열 반응 ; 수성층 온도는 30℃ 이상]
용해된 반응 혼합물을 물(125㎖) 및 메틸싸이클로헥산[90g, 2.3g의 4, 6-디클로로피리미딘로 함유하는]의 교반된 혼합물에 가하고 상기 물질을 가하는 동안, 온도는 얼음을 가하는 40∼50℃사이로 유지시켰다. 수성 포타슘 하이드록시드 용액(50% w/w)을 가하여 결과로 얻어진 혼합물의 pH를 5∼5.5로 맞추었다. 상기 혼합물을 20분동안 교반시켰더니 유기층(메틸싸이클로헥산)은 뜨거워지면서 수성층으로부터 분리되었다. 상기 유기층으로부터 용매를 증류시켰더니 4, 6-디클로로피리미딘(30.96g)을 얻었다.
메틸싸이클로헥산(25g)을 수성층에 가하였더니 2개의 층 시스템이 형성되었다. 수성 포타슘 하이드록시드(50% w/w)를 가하고 수성층의 pH가 9∼10.5의 범위기 될 때까지 교반시켰다. 이때 상당량의 N, N-디이소프로필렌에틸아민이 유기층 상부에 형성되었다.
[실시예 6]
62℃에서 포스포러스 옥시클로라이드(76.1g, 0.496mol) 내 4, 6-디하이드록시피리미딘(26.06g, 0.226mol)의 교반된 현탁액에 25분에 걸쳐서 온도를 70∼78℃로 유지시키면서 N, N-디이소프로필렌아민(58.6g, 0.451mol)을 적가하였다. 모두 가한 후, 상기 혼합물을 85℃까지 가열한 후 교반시켰다. 2시간 경과후 상기 혼합물을 메틸싸이클로헥산(3×300ml)으로 추출시켰다. 혼합된 유기 추출물은 4, 6-디클로로피리미딘(30.15g)을 함유하였다.
[실시예 7]
80℃에서 메틸싸이클로헥산(100g)내 N, N-디이소프로필에틸아민(230g, 1.75mol) 및 포스포러스 옥시클로라이드(298.5g, 1.93mol)의 교반된 혼합물에, 온도를 80∼92℃로 유지시키면서 70분에 걸쳐 4, 6-디하이드록시피리미딘(100g)을 적가하였다. 모든 가한후, 온도를 80∼84℃로 유지시키면서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 물(500g) 및 메틸싸이클로헥산(260g)의 혼합물에 용해시켰다. 47% 수성 소듐 하이드록시드 용액을 사용하여 pH는 pH 1∼5로 유지시키고, 온도는 60℃이하로 유지시켰다. 포스포러스 옥시클로라이드를 가수 분해시킨후 47%수성 소듐 하이드록시드를 사용하여 pH는 pH 4.5로 맞추었으며, 온도는 80℃로 상승시켰고 수성층을 분리 및 보유(N, N-디이소프로필에틸아민 회수용)시켰다. 분석 결과, 유기층은 22.21%의 4, 6-디클로로피리미딘이라는 것을 밝혔다.
수성층을 메틸싸이클로헥산(100g)과 혼합시킨후, 47%수성 쇼듐 하이드록시드 용액으로 pH 10으로 맞추고 결과로 생성된 혼합물은 80℃로 가열시켜 교반하였다. 교반을 멈추고 상기 혼합물을 방치하여 두었다. 수성층을 방류하고 유기층을 물(2×200ml)로 세척하였다. 분석 결과 상기 유기층은 N, N-디이소프로필에틸아민(65.6%)을 함유하고 있다는 것을 밝혀내었다.
[실시예 8]
질소 대기하 포스포러스 옥시클로라이드(15.2g, 99mmol)에 4, 6-디하이드록시피리미딘(5g, 45mmol)을 가하고 교반시켰다. 슬러리를 65℃로 가열한후 온도를 80℃미만으로 유지시키기 위하여 N, N-디이소프로필에틸아민(Hunig 염기, 11.6g, 90mmol)을 적가하였다. 모두 가한후, 반응 혼합물을 90분 동안 80℃로 가열시켰다. 포스포러스 펜타클로라이드(18.7g, 90mmol) 1부를 가한후 반응 혼합물을 30분 동안 80℃에서 교반시켰다. 결과의 갈색 액체에 4, 6-디하이드록시피리미딘(10g, 90mmol) 1부를 가한후 N, N-디이소프로필에틸아민(23.3g, 180mmol)을 적가하였으며 온도는 80℃이하로 유지시켰다. 모두 가한후, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 이하로 가열시켰다. 반응 혼합물에 4, 6-디하이드록시피리미딘(20g, 180mmol)을 가한후 N, N-디하이드록시피리미딘(46.5g, 360mmol)을 적가하였다. 모두 가한후, 반응 혼합물을 80℃에서 90분 동안 교반시켰다.
이후 고온의 반응 혼합물을 80℃에서 메틸싸이클로헥산(3×300g)으로 추출시켰다. 추출물을 혼합시킨 후 용매를 진공하에서 제거하였더니 암갈색 고체인 4, 6-디클로로피리미딘을 얻었다(32.8g, 70%).
[실시예 9]
pH를 9이상으로 유지시키기 위하여 70℃에서 소듐 하이드록시 수성 용액(pH 10∼12)에 포스포러서/N, N-디이소프로필에틸아민 잔류물(약 148g, 15g씩, 잔류물은 실시예 8에 적용된 조건과 유사한 조건하에서 수행되는 방법으로 얻어짐) 및 47% 소듐 하이드록시드를 순차적으로 가하였다. 부가시 발열하는 성질로 인하여, 외부에서 가열하지 않고서도 배취로부터 상당량의 N, N-디이소프로필에틸아민이 증류될 수 있다. 상기 증류를 완결시키기 위하여(여전히 온도는 100℃로 유지) 오일 배취를 사용하였다. 상기 혼합된 증류물(물/N, N-디이소프로필에틸아민)을 방치시켰더니 물층인 저층이 분리되었으며 N, N-디이소프로필에틸아민을 얻기 위하여 제거하였다.
[실시예 10]
질소 대기하 포스포러스 옥시클로라이드(74.58g, 0.48mol) 및 4, 6-디하이드록시피리미딘(25.0g, 0.22mol)의 혼합물을 55∼60℃로 가온시킨후 N, N-디이소프로필에틸아민(Hunig 염기)(56.92g, 0.438mol)을 온도를 약 74℃로 유지시키는 속도로 가하였다(약 1시간). 결과로 얻어진 암갈색 반응 혼합물을 80℃에서 90분 동안 가열하였으므로 메틸 싸이클로헥산(200ml)을 가하고 계속해서 15∼20분 동안 교반하였다. 메틸싸이클로헥산 층을 분리시킨후 200ml 메틸싸이클로헥산 수부를 사용하여 추룰 과정을 반복 실시하였다. 혼합된 유기 추출물을 증발시켜 건조(회전식 증발기)시켰더니 회백색 고체인 4, 6-디클로로피리미딘을 얻었다(34.0g, 순도 97.2%, 수율 100%).
상기 추출 잔류물을 50℃로 냉각시킨 후 10분에 걸쳐서 포스포러스 펜타클로라이드(62.41g, 0.285mol)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열한 후, 실온에서 밤새도록 교반시킨후 진공 g하에서 증류시켰더니(55℃, 150mmHg 90℃까지, 50mmHg) 포스포러스 옥시클로라이드(56.52g, 순도 83%)를 얻었다.
[실시예 11]
실온 및 질소 대기하, N, N-디이소프로필에틸아민(11.5g, 82.9mmol) 내 4, 6-디하이드록시피리미딘(5.0g, 44.6mmol)의 교반된 현탁액에 포스포러스 옥시클로라이드(6.8g, 4.2ml, 44.6mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 점성의 암갈색 액체가 형성되는 시간인 20분 동안 60℃에 방치시켰다. 포스포러스 펜타클로라이드(4.6g, 22.3mmol) 2부를 가한후(5분 간격으로) 상기 반응 혼합물을 80℃에서 90분 동안 교반시켰다. 겨로가로 형성된 점성의 오일을 약 35℃로 냉각시킨 후 얼음/물(400ml)에 부은후 ; 상기 플라스크를 물 및 디클로로메탄(각각 20ml)으로 헹구었다. 혼합된 냉각물 및 세척물을 디클로로메탄 120ml로 추출한 후 다시 2×80ml로 추출하였다. 유기 추출물은 혼합시키고, 물로 세척시킨후 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 용매는 진공하 증발시켰더니 오렌지색/갈색 고체(6.85g)(강도 95.7%, 수율 98.6%)인 4, 6-디클로로피리미딘을 얻었다.
[실시예 12]
질소 대기하 실온에서 포스포러스 옥시클로라이드(4.39g, 29mmol)에 Hunig 염기 하이드로클로라이드 1부(4.18g, 25mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 80℃로 가열시켰더니 투명한 점성의 혼합물이 생성되었다. 4, 6-디하이드록시피리미딘(1.4g, 13mol) 3부를 5분 간격으로 가한후 결과로 형성된 혼합물을 80℃에서 2시간 30분 동안 교반시켰다. 메틸싸이클로헥산(25ml)를 가한후, 본 혼합물을 20분 동안(80℃) 격렬하게 교반시킨후 분리하였다. 수 부의 메틸싸이클로헥산 25ml를 2회 추가로 가하여 상기 방법을 반복 실시하였다. 유기 추출물을 혼합시킨 후 진공하에서 증발시켰더니 백색의 무정형 고체(1.23g)(강도 96.6%, 수율 62%)인 4, 6-디클로로피리미딘을 얻었다.
질소 대기하 80℃에서, 메틸싸이클로헥산 추출후 남아 있는 상기 잔류물의 교반된 혼합물에 1부의 4, 6-디하이드록시피리미딘(1.37g, 12mmol)내 포스포러스 옥시클로라이드(4.13g, 26mmol)를 가하였다. 메틸싸이클로헥산(25ml)를 가한후, 결과로 얻어진 혼합물을 3시간 30분 동안 80℃에서 교반시켰다. 1시간 동안 계속해서 교반시켰더니 상기 층들이 분리되었다. 상기 반응물을 25ml의 메틸싸이클로헥산 2부 이상으로 추출시켰다. [각각 80℃에서 20분 동안 교반시킨 후 분리하였음.] 상기 유기 추출물을 혼합시킨후 진공하에서 증발시켰더니 백색 고체(1.07g)(강도 95.8%, 수율 55%)인 4, 6-디클로로피리미딘을 얻었다.
[실시예 13]
4, 6-디하이드록시피리미딘(25g) 및 포스포러스 옥시클로라이드(74.6)를 물리적 교반기, 온도 조절기, 환류 응축기(세척기에) 및 압력 평형화 적하 깔때기(질소를 적하시키는)가 장착된 250ml들이 3-가지 플라스크(3-necked flask)에 충전시킨후 상기 혼합물을 60℃로 가열시켰다. Hunig 염기(57.0g)을 적하 깔때기에 충전시킨후 반응 온도를 80∼85℃의 범위로 유지시키면서 서서히 가하였다. 모두 가한후 반응 혼합물을 80∼85℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 쟈켓이 장착된 분리 깔때기에 이전시킨후 메틸싸이클로헥산(300g)과 혼합시켰다. 상기 2개의 층을 70∼80℃에서 분리시킨후 하부층을 메틸싸이클로헥산(300g)으로 2번 더 추출시켰다. 4, 6-디클로로피리미딘의 수율은 30.2g(89.5%)였다.
하부층을 반응기로 되돌려 보낸 후 포스포러스 펜타클로라이드(89.6g)을 가하였다. 4, 6-디하이드록시피리미딘(50g) 및 Hunig 염기(114g)를 사용하여 본 실시예의 첫 번째 단락을 반복 실시하였다. 3×600g만큼의 메틸싸이클로헥산을 가하였다는 것을 제외하고 동일한 방식으로 상기 반응 혼합물을 추출하였다. 4, 6-디클로로피리미딘의 수율은 42.92g(64%)였다.
하부층 절반을 반응기로 되돌려 보낸후 포스포러스 펜타클로라이드(89.6g)를 가하였다. 4, 6-디하이드록시피리미딘(50g) 및 Hunig 염기(114g)를 사용하여 본 실시예의 첫 번째 단락의 방법을 반복실시하였다. 3×600g 만큼의 메틸싸이클로헥산을 사용하엿다는 것을 제외하고 동일한 방식으로 상기 반응 혼합물을 추출하였다. 4, 6-디클로로피리미딘 수율은 34.87g였다.
[실시예 14]
실시예 13의 첫 번째 단락의 방법 조건을 사용하여, 4, 6-디하이드록시피리미딘(10g),포스포러스 옥시슬로라이드(29.84g) 및 Hunig 염기를 접촉시켰다. Hunig 염기를 가한후 30분 경과하여 포스포러스 펜타클로라이드(37.2g)을 가하였다. 4, 6-디하이드록시피리미딘(20g) 및 Hunig 염기(45.6g)을 가한후 결과로 생성된 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 4, 6-디하이드록시피리미딘(40g) 및 Hunig 염기(91.2g)을 가한후 포스포러스 펜타클로라이드(74.4g)를 가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 70∼75℃에서 2시간 30분 동안 교반시킨후 메틸싸이클로헥산(3×300g)으로 추출하였다. 상기 추출물을 혼합시킨 후, 수성 소듐 비카보네이트 용액으로 세척시킨후 물로 세척하였다. 용매를 증류시켰더니 백색 고체인 4, 6-디클로로피리미딘(45.2g, 42.6%)을 얻었다. 메틸싸이클로헥산 증류물은 4, 6-디클로로피리미딘(14.5g, 16%)을 추가로 함유하였다.

Claims (15)

  1. 포화 입체 장애인(hindered) 아민, 포화 입체 장애인 아민의 하이드로클로라이드 염, 또는 불포화성 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물의 존재하, 포스포러스 옥시클로라이드로 4, 6-디하이드록시피리미딘을 처리하는 단계 ; 및 상기와 같이 형성된 반응 혼합물로부터 4, 6-디클로로피리미딘을 분리시키는 단계를 포함하는 4, 6-디클로로피리미딘의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 포화 3차 아민 또는 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물의 존재하, 포스포러스 옥시클로라이드로 4, 6-디하이드록시피리미딘을 처리하는 것을 포함하는 4, 6-디클로로피리미딘의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, N, N-디이소프로필에틸아민 [((CH3)2CH)2(CH3CH2)N]의 존재하, 4, 6-디하이드록시피리미딘을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하는 단계를 포함하는 방법.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 4, 6-디하이드록시피리미딘 : 포스포러스 옥시클로라이드 : [포화 입체 장애인 아민 또는 포화 입체 장애인 아민 하이드로클로라이드]의 몰비가 (0.8∼1.2) : (2∼2.5) : (1.8∼2.2)의 범위에 있는 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, Hunig 염기 및 포스포러스 옥시 클로라이드의 혼합물에 4, 6-디하이드록시피리미딘을 가하는 것을 포함하는 방법.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, Hunig 염기를 4, 6-디하이드록시피리미딘 및 포스포러스 옥시클로라이드의 혼합물에 가하는 것을 포함하는 방법.
  7. 상기 항들줄 어느 한항에 있어서,
    (a) 포화 입체 장애인 아민, 포화 입체 장애인 아민 하이드로클로라이드 또는 불포화성 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물의 존재하, 포스포러스 옥시클로라이드로 4, 6-디하이드록시피리미딘을 처리하는 단계 ;
    (b) 상기 반응 혼합물로부터 4, 6-디클로로피리미딘을 분리시키는 단계 ; 및
    (c) 상기와 같이 생성된 잔류물을 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드 몇 염소의 혼합물로 처리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  8. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항 또는 제6항에 있어서,
    (a) 포화 입체 장애인 아민, 포화 입체 장애인 아민 하이드클로라이드 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물의 존재하, 포스포러스 옥시클로라이드로 4, 6-디하이드록시피리미딘을 처리하는 단계 ;
    (b) 단계 (a)로부터 생성된 혼합물을 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드 및 염소의 혼합물로 처리하는 단계 ;
    (c) 4, 6-디하이드록시피리미딘 및 포화 입체 장애인 아민, 포화 입체 장애인 아민 하이드로클로라이드 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물을 단계 (b)에서 생성된 혼합물에 가하는 단계 ;
    (d) 단계 (b) 및 단계 (c)를 2번 이상 임의로 반복 실시하는 단계 ; 및 (e) 4, 6-디클로로피리미딘을 반응 혼합물로부터 분리시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  9. 상기 항들중 어느 한항에 있어서, 처음에 반응 혼합물에 1당량 미만의 포스포러스 옥시클로라이드를 사용하고, 포스포러스 옥시클로라이드를 재생성시키기 위한 방법을 수행하는 동안 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드 및 염소의 혼합물을 가하는 방법.
  10. 상기 항들중 어느 한항에 있어서, 상기 반응 혼합물로부터 직접 추출 기술( diredt extraction techinique)로 4, 6-디클로로피리미딘을 분리시키는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 향류 추출법(counter-current extraction technique)을 사용하는 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 추출에 사용된 용매가 포화탄화 수소인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 직접 추출후 남은 잔류물을 적당량의 소듐 또는 포타슘 하이드록시드의 수성 용액과 혼합시킨 후, 본 방법에 사용된 포화 입체 장애인 아민 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 또는 이들의 혼합물을 유리시키는 방법.
  14. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항 또는 제6항에 있어서,
    (i) 적당한 염기의 수성 용액을 가하여 pH를 1∼5의 범위로 유지시키면서 물 및 유기 용매의 혼합물로 반응 혼합물을 습윤시키는 단계 ; (ⅱ) 일단 혹종의 잔류하는 포스포러스 옥시클로라이드, 또는 이들의 부산물을 가수 분해시키고, 상기 혼합물의 pH를 3∼5의 범위로 맞추는 단계 ; (ⅲ) 4, 6-디클로로피리미딘을 상기 유기 용매로부터 회수하는 단계
    에 의하여 반응 혼합물로부터 4, 6-디클로로피리미딘을 분리시키는 방법.
  15. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항 또는 제6항에 있어서,
    (i) 상기 반응 혼합물을 물과 혼합하는 단계 ;
    (ⅱ) 상기 수성 상의 pH를 8∼14의 범위내로 맞추는 단계; 및
    a. 유기 용매로 포화 입체 장애인 아민 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리 및 4, 6-디클로로피리미딘을 추출하는 단계.
    또는
    b. 상기 포화 입체 장애인 아민 또는 불포화 5-원 질소 함유고리가 액체이며 실질적으로 물과 불혼화성인 경우, pH를 갖춘 수성상으로부터 4, 6-디클로로피리미딘 및 포화 입체 장애인 아민 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리를 분리시키는 단계 ;
    또는
    c. 포화 입체 장애인 아민 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리가 적당한 비점을 가지는 경우, pH를 맞춘 수성 상으로부터 4, 6-디클로로피리미딘 및 불포화 5-원 질소 함유 고리 또는 포화 입체 장애인 아민(바라직하게는 포화 3차 아민)을 증류시키는 단계
    에 의하여 본 방법에 사용된 4, 6-디클로로피리미딘 및 포화 입체 장애인 아민 또는 불포화 5-원 질소 함유 고리를 회수할 수 있는 방법.
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